【発明の詳細な説明】
ペルフルオロアルキル含有のオリゴマー化合物、その製造方法およびＮＭＲ診断
法におけるその使用
本発明は、請求の範囲で特徴付けられている対象、つまり新規のペルフルオロ
アルキル含有オリゴマー化合物、該化合物を含有する医薬品、その製造方法およ
び1Ｈ−ＮＭＲ−診断法および−分光分析法、Ｘ線診断法、放射線診断法におけ
る造影剤として、ならびに放射線治療薬としての使用に関する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、今日、広く使用されている医学的な診断のインビボ
造影のために利用される方法であり、これにより体液中のプロトンの磁気特性の
瘍を含む）を描出することができる。このために例え
メータの影響により（例えば緩和時間Ｔ1およびＴ2）、その結果生じる画像のコ
ントラスト増大をもたらすか、もしくはこれらの画像を初めて読み取り可能にす
る。特に常磁性イオンの錯体、例えばガドリニウム含有錯体（例えばMagnevist( R)
）は、常磁性イオンの効果に基づいて、適用のための緩和時間を短縮する。緩
和時間の短縮の基準は、ｍＭ-1・ｓｅｃ-1で記載されるリラクシビティ(Relaxiv
ity)である。
常磁性イオン、例えばＧｄ3+、Ｍｎ2+、Ｃｒ3+、Ｆｅ3+およびＣｕ2+は、遊離
の形で溶液として投与することができない。というのもこれらは極めて毒性だか
らである。これらのイオンをインビボの適用にとって適切にするために、通例こ
れらを錯体にするが、このことはＥＰ００７１５６４Ａ１号に初めて記載されて
いる（アミノポリカルボン酸、例えばジエチレントリアミン−五酢酸［ＤＴＰＡ
］との錯化）。Ｇｄ−ＤＴＰＡ−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩は、商品名
Magnevist(R)で公知であり、かつ特にヒトの脳および腎臓における腫瘍の診断の
ために適用される。
フランス特許第２５３９９９６号に記載されているＧｄ−ＤＯＴＡのメグルミ
ン塩（１，４，７，１０−テトラカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカンのガドリニウム−ＩＩＩ−錯体）は、核スピン断層撮影法に
おいて同様に極めて有利であることが実証されており、かつ商品名Dotatem(R)で
登録されたもう１つの造影剤である。
しかしこれらの造影剤は、すべての適用ケースにとって満足に使用できるもの
ではない。現代の造影法である核スピン断層撮影法（ＭＲＩ）およびコンピュー
ター断層撮影法（ＣＴ）のために現在臨床的に使用されている造影剤、例えばMa
gnevist(R)、Pro Hance(R)、Ultravist(R)およびOmniscan(R)は、体のすべての
細胞外スペース（脈管内スペースおよび間質中）に分布
する。
しかし特に血管の描出のために、脈管スペース（血管スペース）中での適用の
際に脈管中のみに分布し、ひいてはこれをマーキングする造影剤が望ましい（い
わゆる血液プール剤(blood-pool-agents)）。
これの問題を、マクロ分子または生体分子に結合する錯体形成剤の使用により
解決することが試みられた。これまでこれによる成功は極めて限定的である。
従って例えばＥＰ００８８６９５Ａ１およびＥＰ０１５０８４４Ａ１に記載さ
れている錯体中の常磁性中心の数は、満足のいく造影にとっては十分ではない。
必要とされる金属イオンの数を、巨大分子である生体分子中に錯化単位を複数
導入することにより増加させると、これはこの生体分子の親和性および／または
特異性の許容することのできない損傷と結びついている［J．Nucl．Med．24，11
58(1983)］。
血管造影法のための巨大分子の造影剤、例えばアルブミン−Ｇｄ−ＤＴＰＡは
、Radiology 1987;162:205に記載されている。しかしアルブミン−Ｇｄ−ＤＴＰ
Ａは、ラットにおける静脈内注射の２４時間後に肝臓組織中での富化を示し、こ
れは投与量のほぼ３０％である。さらに、２４時間後に投与量の約２０％が排出
されたにすぎない。
巨大分子のポリリジン−Ｇｄ−ＤＴＰＡ（ＥＰ０２３３６１９Ａ１）は、同様
に血液プール剤として使用
することができる。しかしこの化合物は、製造により条件づけられて異なった大
きさの分子の混合物からなる。ラットにおける排出試験の際に、この巨大分子は
変化することなく糸球体濾過により腎臓を経由して排出されることが判明した。
しかし合成により条件づけられて、ポリリシン−Ｇｄ−ＤＴＰＡは巨大分子もま
た含有しており、該分子の大きさは糸球体濾過の際に腎臓の毛管を通過すること
ができず、ひいては体内に残留するほどである。
炭水化物をベースとする巨大分子の造影剤、例えばデキストランもまた記載さ
れている（ＥＰ０３２６２２６Ａ１）。該化合物の欠点は、該化合物が通例信号
をわずか約５％増大するのみの常磁性カチオンを有していることである。
従って本発明の課題は、前記の欠点を有しておらず、かつ特に1Ｈ−ＮＭＲ診
断法の際により高いプロトンリラクシビティを示し、ひいては信号強度の増大の
際に、投与量の減少を可能にする新規の造影剤を提供することである。さらに該
造影剤は安定しており、良好な認容性を有し、かつ特に器官特異的な特性を有し
ており、その際一方では調査するべき器官中でのその保持はわずかな配量で疑い
の余地のない診断のために必要な画像数を得るために十分であるべきであり、し
かし他方では引き続きできる限り迅速かつ十分に体からの金属の完全な排出を保
証するべきである。
本発明の課題は、一般式Ｉ：
Ａ−ＲF （Ｉ）
［式中、
Ａは、直接またはリンカーを介して環状の骨格鎖の窒素原子に結合している２
〜６個の金属錯体を含有する分子部分であり、かつ
ＲFは、式−ＣnＦ2nＥの直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖であり
、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素
原子を表し、かつｎは、４〜３０の数を表す］のペルフルオロアルキル含有オリ
ゴマー化合物において、分子部分Ａが以下の構造：［式中、
ｑは、０、１、２または３の数であり、
Ｋは、錯形成剤または金属錯体または有機および／または無機塩基またはアミ
ノ酸またはアミノ酸アミドのこれらの塩を表し、
Ｘは、ペルフルオロアルキル基への直接結合、フェ
ニレン基またはＣ1〜Ｃ10−アルキレン鎖を表し、該基は場合により１〜１５個
の酸素原子、１〜５個の硫黄原子、１〜１０個のカルボニル基、１〜１０個の（
ＮＲ）基、１〜２個のＮＲＳＯ2基、１〜１０個のＣＯＮＲ基、１−ピペリジン
基、１〜３個のＳＯ2基、１〜２個のフェニレン基を有するか、または場合によ
り１〜３個の基ＲFにより置換されており、その際Ｒは、水素原子、フェニル基
、ベンジル基またはＣ1〜Ｃ15−アルキル基を表し、該基は場合により１〜２個
のＮＨＣＯ基、１〜２個のＣＯ基、１〜５個の酸素原子を有し、かつ場合により
１〜５個のヒドロキシ基、１〜５個のメトキシ基、１〜３個のカルボキシ基、１
〜３個のＲF基により置換されており、
Ｙは、直接結合または一般式ＩＩまたはＩＩＩ：の鎖であり、その際、
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ベンジル基またはＣ1〜Ｃ7−アルキル基であ
り、該基は場合によりカルボキシ基、メトキシ基またはヒドロキシ基で置換され
ており、
Ｚは、直接結合、５個までのグリコール単位を有するポリグリコールエーテル
基であるか、あるいは一般式ＩＶ：
−ＣＨ（Ｒ2）− （ＩＶ）
（式中、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ7−カルボン酸、フェニル基、ベンジル基または−（Ｃ
Ｈ2）1 〜5−ＮＨ−Ｋ−基である）の分子部分であり、
αは、骨格鎖の窒素原子への結合を表し、βは、錯形成剤または金属錯体Ｋへ
の結合を表し、
かつ変数ｋおよびｍは、０〜１０の自然数を表し、かつｌは、０または１を表
し、かつその際、
Ｇは、ＣＯ基またはＳＯ2基である］を有することを特徴とするペルフルオロ
アルキル含有オリゴマー化合物により解決される。
これらの化合物は、市販の1Ｈ−ＮＭＲ造影剤であるMagnevist(R)、Dotarem(R )
、Omniscan(R)およびPro Hance(R)と比較して、意外なほど高いプロトン−リラ
クシビティを有している(ここではＴ1−リラクシビティに関する値は３．５〜４
．９［ｍＭ-1・ｓｅｃ-1、３９℃、０．４７Ｔ］であり、この点に関しては例２
８の前の大１表を参照のこと)。
その他に本発明による化合物は、血管の病気の認識および位置決定のために著
しく適切である。というのも脈管内スペースでの適用の際に専ら該脈管内のみに
分布するからである。本発明による化合物は、核スピン断層撮影法を用いて血行
のよい組織を血行の悪い組織から境界付け、ひいては虚血を診断することを可能
にする。梗塞した組織もまた、本発明による造影剤を適用すると、その貧血に基
づいて、周辺の健康な組織または虚血性の組織から境界づけることができる。こ
のことは、例えば心筋梗塞を虚血から区別するために特に重要である。
従来血液プール剤として使用された巨大分子の化合物、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ
−ポリリジンに対して、本発明による化合物は、同様により高いＴ1−レラクシ
ビティを有し、ひいてはＮＭＲ造影の際の信号強度の増大により優れている。該
化合物はその他に血管中でのより長い保持率を有するので、比較的少量の配量（
例えば体重１ｋｇあたりＧｄ≦５０μモル）でも適用することができる。しかし
特に本発明による化合物は、迅速かつ十分完全に体外に排出される。
さらに本発明による化合物は高められた血管透過性を有する領域、例えば腫瘍
中で富化することが明らかになった。該化合物は組織の潅流についての描出を可
能にし、組織中の血液容量を決定し、血液の緩和時間もしくは密度を選択的に短
縮し、かつ血管の透過性を
画像により描出する可能性を与える。このような生理学的情報は、例えばＧｄ−
ＤＴＰＡ（Magnevist(R)）のような細胞外造影剤によっては得られない。この観
点から現代の造影法である核スピン断層撮影法およびコンピュータ断層撮影法の
場合の使用分野が生じる。悪性腫瘍のより具体的な診断、細胞増殖抑制性、消炎
性または血管拡張性の治療の際の早期の治療コントロール、低潅流性の領域（例
えば心筋層中）の早期発見、血管の病気の際の血管造影法および（無菌または感
染性）炎症の認識および診断である。
さらに、本発明の化合物は血液プール剤として適切であるのみではなく、リン
パ特異的ＮＭＲ造影剤（リンパ管造影剤）として有利に使用することができるこ
とが判明した。
リンパ節の描出は、癌患者の場合、転移の発病の早期的な認識のために中心的
に重要である。本発明による造影剤は、拡大していないリンパ節（２ｃｍ未満）
における小さな転移を、悪性の発病を有していないリンパ節過形成から区別する
ことを可能にする。その際に、該造影剤を脈管内に、または間質および／または
皮内投与することができる。間質／皮内適用は、該物質が直接散乱する病巣（例
えば原発腫瘍）から相応するリンパ経路を経由して潜在的に該当する、局所的な
リンパ節ステーション(Lymphknotenstationen)に輸送されるという利点を有する
。同様にわずかな投与量で
リンパ節内での造影剤の高い濃度を達成することができる。
本発明による化合物は、間接的なＮＭＲ−リンパ管造影法における造影剤によ
り所望される前提条件、つまり良好な局所相容性、注入箇所からの急速な搬出、
全組織体からの良好かつ十分に完全な排出という条件をすべて満足する。さらに
該化合物は、複数のリンパ節ステーションを経由した高い富化を示し、ひいては
関連した診断的な描出を可能にする。例えばモルモットモデルでは、皮下投与（
体重１ｋｇあたり２．５〜１０μモル、後足の足指間の腔への注入）後に複数の
リンパ節ステーション（膝窩、鼠径部、腸骨窩）を経由した高い富化を示すこと
ができた。特に適切な場合、例えば第二（鼠径部）および第三（腸骨窩）ステー
ション中で、それぞれ≧２００もしくは≧３００μモル／ｌのガドリニウム濃度
が得られた。通常、本発明による化合物を用いて１０００μモル／ｌまでのリン
パ節濃度が得られる。
ヒトの場合、本発明による化合物を、局所的に（皮下もしくは該当する組織へ
の直接経皮的に）注入することができる。その都度の注入容量０．２〜１ｍｌで
検査するべき範囲（例えば腫瘍）の周囲にグループ化した複数の注入箇所（丘斑
(Quaddeln)）も可能である。その際、全注入容量は決して５ｍｌを越えるべきで
はない。このことは、調製において７５〜１００ミリ
モル／ｌの金属濃度が存在していなくてはならず、ひいては体重１ｋｇあたり５
〜１０μモルの潜在的な臨床的投与量をこの容量で適用することができることを
意味する。適用箇所は、特定のリンパ排出領域が、ここに分類される組織（例え
ば婦人科のまたは直腸腫瘍の場合）から特異的に着色するか、または未知の排出
領域が特定の外傷（可能な治療的介入のための範囲、例えばメラノーマまたは乳
ガンの場合）であるべきかどうかに依存する。
ＮＭＲ−造影のために、化合物の富化が生じる標準的なリンパ節組織中で、少
なくとも４０μモル／ｌおよび最高で２５００μモル／ｌのガドリニウム濃度が
必要である。造影は（注入箇所および組織に応じて）本発明による化合物の注入
の３０分後または４〜６時間まで行うことができる。本発明によるガドリニウム
錯体の化合物を用いて、特にリンパ節組織の水分のプロトンのＴ1−緩和時間に
影響を与えることができるので、Ｔ1−により数値が決定された配列は、リンパ
節ステーションのＮＭＲ増大を検出するために最良の状態にある。リンパ節は極
めて頻繁に脂肪組織中に埋め込まれており、かつ該組織はそのような配列上に極
めて高い信号強度を有しているので、脂肪を抑制する測定法が提供される。Ｔ1
により数値決定された脂肪を抑制する測定配列を有する化合物中の常磁性ガドリ
ニウム錯体は、超常磁性酸化鉄粒子の製剤に対して、該錯
体がより高い空間的分解、より少ない歪み人工物（感受性人工物に基づいて）お
よびより短い撮影時間を有するＮＭＲ画像を可能にするという大きな利点を有す
る。
リンパ節のポジティブなマーキング（つまり信号の増大）を行うので、比較の
ための造影剤を用いないＮＭＲ撮影は、もはや必ずしも必要ではなく、かつ患者
あたりの全検査時間を短縮することができる。本発明による新規の一般式Ｉのペ
ルフルオロアルキル含有オリゴマー化合物の中で、ｑが変数１を表す化合物は有
利である。
アルキレン鎖の意味での分子部分Ｘとして、例えば以下の構造が挙げられる： その際、γはＧに、およびδはＲFに結合し、Ｒは水素原子、フェニル基、ベ
ンジル基またはＣ1〜Ｃ15−アルキル基を表し、該基は場合により１〜２個のＮ
ＨＣＯ基、１〜２個のＣＯ基、１〜５個の酸素原子を含有し、かつ場合により１
〜５個のヒドロキシ基、１〜５個のメトキシ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜
３個のＲF基により置換されていてもよい。
有利な分子部分Ｘは、１〜１０個のＣＨ2ＣＨ2Ｏまたは１〜５個のＣＯＣＨ2
ＮＨ基を有するアルキレン鎖である。
Ｘに関して、直接結合ならびに以下の構造： が特に有利である。
分子部分Ｙとして以下の構造が挙げられる：
有利な分子部分Ｙは直接結合ならびに以下の構造である：
錯形成剤もしくは金属錯体は以下の構造を有する：
錯形成剤もしくは金属錯体は以下の構造を有する： その際、
●Ｒ4は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４
２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物であり、
●Ｒ5は、水素原子あるいは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和Ｃ1〜Ｃ30
−アルキル鎖であり、該鎖は場合により１〜５個のヒドロキシ基、１〜３個のカ
ルボキシ基または１個のフェニル基により置換されており、および／または場合
により１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基または１個のフェニレンオキ
シ基により中断されており、
●Ｒ6は、水素原子、直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−アルキル基、フェニル
基またはベンジル基であり、
●Ｒ7は、水素原子、メチル基またはエチル基であり、該基は場合によりヒドロ
キシ基またはカルボキシ基により置換されており、
●Ｕは、場合により１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個の
フェニレンオキシ基、１〜
３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、１〜２個のヒドラジド基、１
〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ基、１個の尿素基、１個のチ
オ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基、１〜２個のエステル基、１
〜１０個の酸素基、１〜５個の硫黄基および／または１〜５個の窒素原子を含有
し、および／または場合により１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト
基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１
〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステル基および／または１〜３個
のアミノ基により置換された、直鎖状、分枝鎖状、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ2 0
−アルキレン基であり、その際場合により含有されているフェニレン基は１〜
２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基または１〜２個のヒドロキシ基によ
り置換されていてもよく、
●Ｔは、−ＣＯ−β基、−ＮＨＣＯ−β基または−ＮＨＣＳ−β基を表し、その
際βはＹへの結合箇所を表す。
有利な置換基Ｒ5として以下のものが挙げられる：水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジル基、フェニル基、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
Ｈ−、−ＣＨ2ＯＨ−、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ−、−ＣＯＯＨ−、−ＣＨ2ＣＨＯＨ
ＣＨ2ＯH−、−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3−、−ＣＨ2ＯＣＨ3−、−ＣＨ2−
Ｏ
−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ基である。
有利な置換基Ｒ6として以下のものが挙げられる：水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジル基およびフェニル基。
有利な置換基Ｒ7として以下のものが挙げられる：水素原子、メチル基、エチ
ル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ−、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基。
有利にはＵが表すＣ1〜Ｃ10−アルキレン鎖は、以下の基を含有する：
および／または基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨにより置換されている。
Ｕの例として以下の基が挙げられる：
Ｋの例として以下の構造が挙げられる：
その際、最初に挙げられている５つのものが有利である。
ＲFは、−ＣnＦ2nＥ鎖を表し、その際Ｅは、末端のＦ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原
子、Ｉ原子またはＨ原子を表し、有利にはＦ原子を表し、かつｎは、４〜３０、
有利には６〜１２の数を表す。有利なＲF−鎖は、以下のものである：
−Ｃ6Ｆ13、−Ｃ8Ｆ17、−Ｃ10Ｆ21および−Ｃ12Ｆ25。
本発明による薬剤がＮＭＲ診断法のためのものである場合、錯塩の中心イオン
は常磁性でなくてはならない。これは特に原子番号２１〜２９、４２、４４およ
び５８〜７０の元素の２価また３価のイオンである。適切なイオンは例えばクロ
ム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（
ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（
ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）
イオンである。その極めて強力な磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩ
Ｉ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、
ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、マンガン（ＩＩ）
イオンおよび鉄（ＩＩＩ）イオンが特に有利である。
本発明による薬剤がＸ線診断法のためのものである場合、Ｘ線の十分な吸収を
達成するために、原子番号がより大きい元素から中心イオンを誘導しなくてはな
らない。この目的のために、２１〜２９、３９、４２、４４、５７〜８３の原子
番号の元素の中心イオンを有する生理学的に認容性の錯塩を含有する診断薬が適
切であることが判明した。これは例えばランタン（ＩＩＩ）イオンおよび上記の
ランタニド系列のイオンで
ある。
残りの酸の水素原子、つまり中心イオンにより置換されなかったものは、場合
により完全に、または部分的に無機および／または有機塩基、アミノ酸またはア
ミノ酸アミドのカチオンにより置き換えられてもよい。
適切な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ
オン、マグネシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の適切
なカチオンは、特に第一級、第二級または第三級アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ンおよび特にＮ−メチルグルカミンである。アミノ酸の適切なカチオンは例えば
リジン、アルギニンおよびオルニチンのカチオンならびにさもなければ酸性また
は中性のアミノ酸のアミドである。
一般式Ｉの本発明による化合物の製造は、一般式Ｉ’：
Ａ’−ＲF （Ｉ’）
［式中、Ａ’は基：を表し、かつＫ’はＲ4が水素原子またはカルボキシ保護基を表すＫを表す］
の化合物を、場合により存在する保護基の分離後に、自体公知の方法で原子番号
２０〜３２、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくと
も１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ場合により引き続きこうして
得られた錯化合物中にまだ存在する酸の水素原子を完全にまたは部分的に、無機
および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換
することにより行う。
Ｋが、テトラアザマクロ環を表す場合、本発明による化合物の合成は、一般式
Ｉ”：
の化合物と、錯体Ｖ’またはＶＩ’：［式中、Ｔ’は、−Ｃ*Ｏ−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−または−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
基を表し、かつ−Ｃ*Ｏは、活性化カルボキシル基を表す］とを反応させて行う
ことができるが、ただしその際、置換基Ｒ4の少なくとも２個（２価の金属の場
合）もしくは３個（３価の金属の
場合）は、上記の元素の金属イオン等価物を表し、かつ所望の場合、別のカルボ
キシル基が無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドとこれ
らとの塩の形で存在している。
活性化カルボニル基Ｃ*Ｏの例として、酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル
および酸塩化物が挙げられる。
Ｒ4が、酸保護基を表す場合、低級アルキル基、低級アリール基およびアラル
キル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス−（ｐ−ニトロフェ
ニル）−メチル基ならびにトリアルキルシリル基が該当する。
場合により所望の保護基の分離は、当業者に公知の
Houben-Weyl、第ＸＶ／１巻、第４版、１９７４、第３１５頁を参照）により、
例えば加水分解、水素化分解、温度０℃〜５０℃での水性アルコール溶液中での
エステルのアルカリ性鹸化、鉱酸を用いた、またはｔ−ブチルエステルの場合、
トリフルオロ酢酸を用いた酸性の鹸化によって行う。
所望の金属イオンの導入は、例えばドイツ特許出願公開第３４０１０５２号に
開示されている方法で、原子番号２０〜３２、３７〜３９、４２〜４４、５７〜
８３の元素の金属酸化物または金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物
または硫酸塩）を水および／または低級アルコール（例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノール）中に溶解させるか、または懸濁させ、かつ錯形成
リガンドの水溶液または懸濁液と反応させ、かつ引き続き、所望の場合には、存
在する酸基の酸の水素原子を無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミ
ノ酸アミドのカチオンにより置換することにより行う。
所望の金属イオンの導入は、一般式Ｉ’の段階で、または構造部分Ｋの結合の
前、つまり錯体Ｖ’またはＶＩ’の製造の段階で行うことができる。
この場合、中和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムま
たはカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／
または例えば特に第一級、第二級および第三級アミン、例えばエタノールアミン
、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルグル
カミンの有機塩基、ならびに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニンおよび
オルニチンまたは本来中性または酸性のアミノ酸のアミド、例えばグリシンアミ
ドを用いて行う。
中性の錯化合物の製造のため、例えば中和点を達成するために水溶液または懸
濁液中の酸性の錯塩に所望の量の塩基を添加してもよい。引き続き得られる溶液
を真空中で蒸発乾固させることができる。形成された中性塩を水と混和可能な溶
剤、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）
、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンなど）の添加により沈殿させ、かつこうして容易
に単離することができ、かつ良好に精製することができる結晶を得ることはしば
しば有利である。所望の塩基をすでに錯形成の間に反応混合物に添加し、かつこ
のことによりプロセス工程を節約することは特に有利であることが判明した。
酸性の錯化合物が複数の遊離の酸基を有している場合、対イオンとして無機カ
チオンも有機カチオンも有している中性の混合塩を製造することはしばしば有利
である。
これは例えば水性懸濁液または溶液中の錯形成リガンドと、中心イオンを提供
する元素の酸化物または塩および中和のために必要とされる量の半分の有機塩基
と反応させ、形成された錯塩を単離し、該塩を所望の場合には精製し、かつ次い
で完全な中和のために必要とされる量の無機塩基を添加することにより行うこと
ができる。塩基の添加の順序は逆でもよい。
こうして得られた錯体の精製は、場合により酸または塩基の添加によりｐＨ値
をｐＨ６〜８、有利には約７に調整後に、有利には適切な孔径を有する膜（例え
ばAmicon(R)ＹＭ１、Amicon(R)ＹＭ３）を用いた限外濾過、適切なSephadex(R)
ゲルでのゲル濾過により、あるいはシリカゲルまたは逆相材料を用いたＨＰＬＣ
により行う。
中性の錯化合物の場合、オリゴマー錯体をアニオン交換体、例えばＩＲＡ６７
（ＯＨ型）を介して、および場合により付加的にカチオン交換体、例えばＩＲＣ
５０（Ｈ+型）を介してイオン成分の分離を行うことがしばしば有利である。
一般式Ｉ’の化合物の合成、つまり式Ｉ”の化合物への錯形成剤の結合は、一
般式Ｉ”の化合物への一般式Ｋ’の金属錯体のカップリングのように文献から公
知の方法、例えばＵＳ−５，１３５，７３７号、H．Takalo et al.，Bioconjuga
te Chem．1994，5，278、EＰ０４３０８６３号、ＥＰ０３３１６１６号、ＷＯ９
６／０１６５５号、ＥＰ０２７１１８０号、ＵＳ−Ｎ５，３６４，６１３号、Ｗ
Ｏ９５／１７４５１号およびＷＯ９６／０２６６９号に記載されている方法と同
様にして行う。これは溶剤、例えば水、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、ＤＭＳＯ、ピリジン、エタノール／水、エタノール／アセトニトリル、
ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、低級アルコール、テトラメチル尿素、Ｎ−メチル
ピロリドン、ポリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルア
セトアミド、ホルムアミド、１，２−ジクロロエタン
または可能であれば、水とこれらとの混合物中で、温度−１０℃〜１００℃、有
利には０〜５０℃、特に有利には室温で、５分〜７２時間、有利には１〜２４時
間、特に有利には１〜１４時間以内に、場合により有機または無機塩基、例えば
芳香族または脂肪族アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物、−炭酸塩または−炭酸水素塩および第四級アンモニウムヒドロキシドの添
加下で実施する。例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
リン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、ルテジン
、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチル
イミダゾール、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩が
挙げられる。反応は当業者に公知の緩衝液中で、有利にはｐＨ８〜１１、特に有
利にはｐＨ８．５〜９で行うこともできる、ｐＨ値の保持は有利にはｐＨスタッ
トの使用により行う。
金属錯体を用いてカップリングを行う場合、溶剤として有利にはジメチルスル
ホキシドを使用する。この場合、塩、例えば塩化リチウム、臭化ナトリウム、臭
化リチウムおよびヨウ化リチウムを溶解性促進添加剤として使用することが特に
有利であることが判明した
。
現場で活性化したカルボキシル基を用いてカップリングを実施すると、当業者
に公知のカップリング反応試薬、例えばＤＣＣＩ、ＥＥＤＱ、スターブ(Staab)
反応試薬、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＴＤＢＴＵ、ＨＢＴＵ（例えばFour
nic-Zaluski et al.，J，Med．Chem．1996，39，2596;Houben-Weyl、第ＸＶ／２
巻、パートＩＩ、１９７４;Y.M．Angell et al.，Tetrahedron Letters 1994，3 5
，5981;L．A．Carpino et al.，J．Chem．Soc．Commun．1994，201;H-O Kim et
al.，Tetrahedron Letters 1995，36，6013;D．Papaioannou et al.，Tetrahed
ron Letters，1995，36,5187，G．Stemple et al.，Bioorg．Med．Letters 1996
，6，55を参照のこと）を使用することができる。
出発物質として使用される活性化錯体もしくは錯形成剤Ｖ’、ＶＩ’、ＶＩＩ
’、ＶＩＩＩ’およびＶＩＩＩ’ａ：
は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる：
ＶＩＩＩ’およびＶＩＩＩ’ａは、例えばＥＰ２６３０５９号、
ＶＩＩ’は、例えばＤＥ１９５０７８２２号、ＤＥ１９５８０８５８号、ＤＥ
１９５０７８１９号、
Ｖ’およびＶＩ’は、例えばＵＳ−５，０５３，５０３号、ＷＯ９６／０２６
６９号、ＷＯ９６／０１６５５号、ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ２５５４７１号
、ＵＳ−５，２７７，８９５号、ＥＰ０２３２７５１号、ＵＳ−４，８８５，３
６３号を参照されたい。
一般式Ｉ”の出発物質は、一般式ＩＡ：
［式中、Ｓｇは、アミノ保護基を表す］の化合物から得られる。
アミノ保護基として当業者に公知のベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基
、ベンジル基、ホルミル基、４−メトキシベンジル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基、フタロイル基、１，２−オキサゾリン、トシルジチアス
クシノイル基、アリルオキシカルボニル基、スルフェート基、ペント−４−エン
カルボニル基、２−クロロアセトキシメチル（もしくは−エチル）ベンゾイル基
、テトラクロロフタロイル基、アルキルオキシカルボニル基が挙げられる（Th．
W．Greene，P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed．
John Wiley and Sons(1991)，p.309-385;E．Meinjohnanns et al.，J．Chem．So
c．Pekin Trans 1，1995，405;U．Ellensik et al.，Carbohydrate Research 28 0
，1996，251;R．Madsen et al.，J．Org．Chem．60
，1995，7920;R.R．Schmidt，Tetrahedron Letters 1995，5343）。
保護基の分離は、当業者に公知の方法により（例えWeyl，BdXV/1，第４版、１９７４、第３１５頁を参照のこと）、例えば加水分解
、水素化分解、温度０℃〜５０℃での水性アルコール溶液中でのアルカリ金属を
用いたエステルのアルカリ性鹸化、鉱酸またはＢｏｃ基の場合にはトリフルオロ
酢酸を用いた酸性の鹸化によって行う。
保護された一般式ＩＡの大環状化合物の製造は、般式ＩＢ：
の化合物のアシル化により、一般式ＩＣ：
Ｎｕ−Ｇ−Ｘ−ＲＦ （ＩＣ）
［式中、Ｎｕは、脱離基を表す］の、所望の置換基を導入する基体を用いて行う
ことができる。
脱離基として有利には以下の基：
Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ｌ,−ＯＴｓ，−ＯＭｓ，ＯＨ，
を使用する。
反応は水および有機溶剤、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール
、ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ホルムアミドまたはジクロロメタンの混合物中で実施する。
水、イソプロパノールおよびジクロロメタンからなる三元混合物が有利である。
反応は、−１０℃〜１００℃、有利には０℃〜３０℃の温度範囲で実施する。
酸捕捉剤として無機および有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、これらの炭酸塩または炭酸
水素塩、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムを使用する。
ＮｕがＯＨ基である場合、当業者に公知のカップリ
ング反応試薬、例えばＤＣＣＩ、ＥＥＤＱ、スターブ(Staab)反応試薬、ＢＯＰ
、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＴＤＢＴＵ、ＨＢＴＵ（例えばFournic-Zaluski et a
l.，J，Med．Chem．1996，39，2596;Houben-Weyl、第ＸＶ／２巻、パートＩＩ、
１９７４;Y.M．Angell et al.，Tetrahedron Letters 1994，35，5981;L．A．Ca
rpino et al.，J．Chem．Soc．Commun．1994，201;H-O Kim et al.，Tetrahedro
n Letters 1995，36，6013;D．Papaioannou et al.，Tetrahedron Letters，199
5，36，5187，G．Stemple et al.，Bioorg．Med．Letters 1996，6，55を参照の
こと）を使用することができる。
前記のアシル化反応のための原料として必要な化合物ＩＢの製造は、ＤＥ−Ｏ
Ｓ１９５４９２８６号に記載されている。
一般式ＩＣの化合物の合成は、当業者に公知の方法により行い、かつ実施例中
に十分に記載されている。
一般式ＩＡの大環状化合物の合成のもう１つの可能性は、一般式ＩＥ：の化合物を、一般式ＩＤ：
Ｎｕ−Ｙ−Ｓｇ （ＩＤ）
の文献から公知の化合物と、当業者に公知の方法で、例えばＩＢとＩＣとの反応
の際に記載されているように反応させることである。
一般式ＩＥの前記の化合物は、一般式ＩＦ：
の化合物からのアミノ保護基の分離により得られ、該化合物は一般式ＩＧの文献
から公知の化合物から得られるものである。
これらは上記のＩＢとＩＣとの反応と同様の、一般式ＩＣの基体を用いたアシ
ル化により得られる。
本発明による薬剤の製造は、自体公知の方法で、本発明による錯化合物を、場
合により製剤学で通例の添加剤の添加下に、水性媒体中に懸濁させるか、または
溶解させ、かつ引き続き該懸濁液または溶液を場合により殺菌することにより行
う。適切な添加剤は例えば
生理学的に懸念のない緩衝液（例えばトロメタミン(Tromethamin)、錯形成剤ま
たは弱い錯体の添加剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による
金属錯体に相応するＣａ−オリゴマー錯体）または、必要であれば、電解質、例
えば塩化ナトリウムまたは、必要であれば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸
である。
腸内もしくは非経口投与またはその他の目的のために、水または生理食塩水中
の本発明による薬剤の懸濁液または水溶液が所望される場合、これらを製剤学に
おいて通例の助剤（例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニット）および
／または界面活性剤（例えばレシチン、Tween(R)、Myrj(R)）および／または味
の矯正のための香料（例えばエーテル油）１種以上と混合する。
原則として本発明による薬剤を錯体の単離なしで製造することもまた可能であ
る。いずれの場合にも、本発明による錯体が実質的に錯化した毒性の作用を有す
る金属イオンを含有していないようにキレート形成を実施することに特別な注意
を払わなくてはならない。
これは例えばカラーインジケータ、例えばキシロールオレンジを用いて製造プ
ロセス中のコントロール滴定により保証することができる。従って本発明は、錯
化合物およびこれらの塩の製造方法にも関する。最終的な安全性として単離した
錯体の生成が残る。
本発明による薬剤は、有利には錯体０．１μモル〜１モル／ｌを含有し、かつ
通例、０．０００１〜５ｍモル／ｋｇの量で配量される。該薬剤は直腸および非
経口の適用のためのものである。本発明による錯化合物は以下のものに適用する
：
１．原子番号２１〜２９、３９、４２、４４および５７〜８３を有する元素の
イオンを有するこれらの錯体の形でＮＭＲ診断法およびＸ線診断法のため、
２．原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４３、４９、６２、６４
、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体とこれらの錯体の形で放射
線診断法および放射線治療のために。
本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性に関す
る多種多様な前提条件を満足する。例えば該薬剤は、経口または非経口適用の後
で信号強度の増大により、核スピン断層撮影法を用いて得られた画像をその描出
力において改善するために著しく適切である。さらに該薬剤は、体に対してでき
る限りわずかな負荷となるために必要な高い作用および検査の非浸入性の特性を
保持するために必要な良好な相容性を有している。
本発明による薬剤の良好な水溶性およびわずかな浸透圧モル濃度により、高濃
度の溶液を製造し、従って代表的な境界値における循環の体積負荷を保持し、か
つ体液による希釈を調製することが可能になる。さら
に本発明による薬剤はインビトロでの高い安定性を有しているのみではなく、意
外なほど高いインビボ安定性をも有しているので、錯体中で共有結合していない
、自体毒性のイオンの放出または交換を、新しい造影剤が完全に再び排出される
時間内に、極めて緩慢に行うにすぎない。
一般に本発明による薬剤を、ＮＭＲ診断薬として適用するために０．０００１
〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇの量で投与す
る。適用の詳細は、例えばH.J．Weinmann et al.，Am．J．of Roentgenology 14 2
，619(1984)において議論されている。
器官特異的なＮＭＲ診断薬の特に低い配量（体重１ｋｇあたり１ｍｇ未満）は
、例えば腫瘍および心筋梗塞の検出のために使用することができる。
さらに本発明による錯化合物は、感受性試薬として、およびシフト反応試薬と
してインビボＮＭＲ分光分析のために使用することことができる。
本発明による薬剤は、その有利な放射性の特性および該薬剤中に含有されてい
る錯化合物の良好な安定性に基づいて、放射線診断薬としても適切である。その
適用および配量の詳細は、例えばRadiotracers for Medical Applications，CRC
-Press，Boca Raton，Floridaに記載されている。
放射性同位体を用いたもう１つの造影法は、陽電子
を放出する同位体、例えば43Ｓｃ、44Ｓｃ、52Ｆｅ、55Ｃｏおよび68Ｇａを使用
する、陽電子射出断層撮影法である（Heiss，W.D.;Phelps，M．E.;Positron Emi
ssion Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York
1983）。
本発明による化合物は、意外なことに血液脳関門のない領域における悪性およ
び良性の腫瘍の区別のためにも適切である。
該化合物は、完全に体から排出され、ひいては良好に認容性であることにより
優れている。
本発明による物質が悪性腫瘍に到達するので（健康な組織への拡散はないが、
腫瘍血管からの高い透過性）、該物質は、悪性腫瘍の放射線治療も支持すること
ができる。これは使用される同位体の量および種類によってのみ相応する診断法
から区別される。この場合の目的は、できる限りわずかな射程を有するエネルギ
ーの大きい短波の放射線による腫瘍細胞の破壊である。このために錯体中に含有
されている金属（例えば鉄またはガドリニウム）の、イオン化放射線（例えばＸ
線）または中性子線との相互作用を利用する。この作用により局所的な照射量は
、金属錯体が存在する場所（例えば腫瘍）において著しく高くなる。悪性の組織
中で同一の照射量を発生させるために、このような金属錯体を適用すると健康な
組織に対する放射性負荷を著しく減少させ、ひいては患者に対して負荷となる副
作用を回避することができる。従って本発明による化合物は、悪性腫瘍の放射線
治療の際の放射線感受性物質としても適切である（例えばメスバオアー効果の利
用または中性子捕獲療法の際に）。適切なβ−放射性イオンは、例えば46Ｓｃ、47
Ｓｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａおよび90Ｙである。わずかな半減期を有する適
切なα−放射性イオンは例えば211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉおよび214Ｂｉであり
、その際212Ｂｉは、有利である。適切な光子および電子放射性イオンは158Ｇｄ
であり、これは157Ｇｄから中性子捕獲により得られる。
本発明による薬剤がR.L．Mills et al.(Nature Vol．336(1988),p.787)により
提案されている放射線療法の変法のためのものである場合、中心イオンはメスバ
オアー同位体、例えば57Ｆｅまたは151Ｅｕから誘導しなくてはならない。
本発明による治療薬のインビボ適用の際、該薬剤を適切な担体、例えば血清ま
たは生理食塩水と共に、およびその他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン
と一緒に投与することができる。この場合、配量は細胞の障害の種類、使用され
る金属イオンおよび造影法の種類に依存する。
本発明による治療薬は、非経口、有利には静脈内に適用する。
放射線治療薬の適用の詳細は、例えばR.W．Kozak et al.，TIBTEC、１９８６
年１０月、２６２において議
論されている。
本発明による薬剤は、レントゲン造影剤として著しく適切であり、その際、ヨ
ウ素含有の造影剤から公知の、生化学的−薬理学的な調査におけるアナフィラキ
シ−様の反応の徴候が認識されないことにより特に優れている。該薬剤は特にデ
ジタルサブトラクション技術のための比較的高い管応力(Rohrspannungen)の範囲
で特に貴重である。
一般に本発明による薬剤はＸ線造影剤としての適用のために例えばメグルミン
−ジアトリゾエートと同様に０．１〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．２５〜１
ミリモル／ｋｇの量で配量する。
レントゲン造影剤の適用の詳細は、例えばBarke，R
rk(1977)において議論されている。
全体として、診断および治療のための医薬において新規の可能性を開く新規の
化合物を合成することができる。
以下の例により本発明の対象を詳細に説明する：
その際、以下の略号を使用する：
ａ）ＤＴＰＡ−一無水物−エチルエステル： ｂ）ｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ−ブチルエステル：
例１
ａ)２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカン酸
−ｔ−ブチルエステル
６０％の苛性カリ溶液１００ｍｌ／トルエン５０ｍｌ中の１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２
Ｈ−ペルフルオロデカン−１−オール１０ｇ（２１．５５ミリモル）とテトラブ
チルアンモニウムハイドロゲンサルフェート０．７３ｇ（２．１５ミリモル）と
からなる混合物に、強撹拌下に０℃でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１０．５
１ｇ（５３．９ミリモル）を滴加した。０℃で１時間撹拌した。トルエン２００
ｍｌを添加し、水相を分離し、かつその都度５０ｍｌのトルエンで２回抽出した
。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ヘキサン／ジ
クロロメタン／アセトン＝２０：１０：１）。
収量：無色の粘性油状物９．７２ｇ（理論値の７８％）。
元素分析：
計算値：Ｃ３３．２３、Ｈ２．６１、Ｆ５５．８５
測定値：Ｃ３３．０９、Ｈ２．７８、Ｆ５５．７１
ｂ)２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカン酸
例１ａ）からの表題化合物９．０ｇ（１５．５６ミリモル）を、トリフルオロ
酢酸１８０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で一夜撹拌した。真空下で蒸発乾固させ
た。残留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。
収量：無色の固体７．８０ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６０、Ｈ１．３５、Ｆ６１．８５
測定値：Ｃ２７．４８、Ｈ１．４９、Ｆ６１．６６
ｃ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
トルエン４００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（＝環
状化合物）１０ｇ（５８ミ
リモル）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グリシン−Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル５３．３３ｇ（１７４ミリモル）およびトリエチルアミン
１７．６０ｇ（１７４ミリモル）を添加し、かつ環流下で１２時間加熱した。真
空下で蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌ中に取り、かつ有機相
を５％炭酸ナトリウム水溶液を用いて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
により乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてク
ロマトグラフィー処理した（溶離剤：酢酸エチルエステル／エタノール＝２０：
１）。
元素分析：
計算値：Ｃ６１．２０、Ｈ６．３５、Ｎ１３．１５
測定値：Ｃ６１．０３、Ｈ６．４８、Ｎ１３．０２
ｄ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル−］１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフル
オロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２６．８２ミリモル）および例１ｂ）から
の表題化合物２８．０ｇ（５３．６３ミリモル）をジメチルホルムアミド２００
ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン１３．２６ｇ（５３．６３ミリモル）を添加した。室温で２
４時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロ
マトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物２８．１６ｇ（理論値の８４％）
元素分析：
計算値：Ｃ４８．０５、Ｈ４．１９、Ｎ７．８４、Ｆ２５．８４、
測定値：Ｃ４７．９１、Ｈ４．３８、Ｎ７．７１、Ｆ２５．６７
ｅ）１，４，７−トリス−［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）
−１，４，７，１０−テトラアザビシクロドデカン、トリヒドロブロミド
例１ｄ）からの表題化合物２０ｇ（１６ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中に溶解
させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素２００ｍｌからなる６０℃の溶液に滴加
した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテル
１５００ｍｌを徐々に滴加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２００ｍｌ
を用いて２回洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収率：クリーム色の結晶質固体１６．５７ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ２８．６４、Ｈ３．４２、Ｎ８．９９、Ｆ２９．６２、Ｂｒ２１．９
９
測定値：Ｃ２８．５１、Ｈ３．６０、Ｎ８．７２、Ｆ２９．４１、Ｂｒ２１．６
５
ｆ）１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−（Ｎ−１−メチ
ル−２−オキソ−３−アザ−４−カルボキシ−ブチル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカンのＧｄ−錯体
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，
４，７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン７７ｇ（１０３．１ミリモル）を、トリフルオロ酢酸５００ｍｌ中
に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌した。蒸発乾固させ、残留物を水３００ｍｌ
中に取り、かつ該溶液を、Reillex(R)４２５ＰＶＰを充填したカラムに添加した
。水を用いて溶離した。生成物含有フラクションを合し、かつ蒸発乾固させ、残
留物をメタノール／アセトンから再結晶させた。
収量：無色の吸湿性固体４４．０４ｇ（理論値の８４％）
含水量：６．５％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ４７．９９、Ｈ６．９９、Ｎ１４．７３
測定値：Ｃ４７．８３、Ｈ７．１２、Ｎ１４．５５
水４００ｍｌ中に溶解した上記で得られたテトラ酸４０ｇ（８４．１２ミリモ
ル）に、酸化ガドリニウム１５．２７ｇ（４２．０６ミリモル）を添加し、かつ
９０℃に３時間加熱した。蒸発乾固させ（真空）、かつ残留物を９０％エタノー
ル水溶液から再結晶させた。結晶を吸引濾過し、エタノールで１回、次いでアセ
トンおよび最後にジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空炉中１３０℃で乾燥させ
た（２４時間）。
収量：無色の結晶質粉末５０．５３ｇ（理論値の９３％）
含水率：２．５％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．２４、Ｈ４．８０、Ｎ１１．１２、Ｇｄ２４．９７
測定値：Ｃ３６．３５、Ｈ４．９５、Ｎ１０．９８、Ｇｄ２４．８０
ｇ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−（Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソオクタン−
１，８−ジイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体
｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ
−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ
−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体１５．７４ｇ（２５ミリモル
）、臭化ナトリウム２．５７ｇ（２５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシン
イミド５．７５ｇ（５０ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍ
ｌ中に溶解させた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
１０．３２ｇ（５０ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こう
して製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例
１ｅ）に記載されている表題化合物３ｇ（２．７５ミリモル）およびトリエチル
アミン５．０６ｇ（５０ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌
した。引き続き得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、
沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素か
ら濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜（カットオフ／１０
００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子成分から精製した。引き続き透析残留物
を凍結乾燥させた。
収量：６．４２ｇ（理論値の８７％）
Ｈ2Ｏ含有率：１０．１％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３７．１３、Ｈ４．５１、Ｎ１１．４８、Ｆ１２．０３、Ｇｄ１７．
５７
測定値：Ｃ３７．０１、Ｈ４．７１、Ｎ１１．２３、Ｆ１１．８４、Ｇｄ１７．
３８
例２
１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０
−（Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソ−オクタン−１
，８−ジイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｄｙ−錯体｝
−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−
トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｇ）からの表題化合物１０ｇ（３．７２ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶
解させ、かつシュウ酸１．５２ｇ（１６．８６ミリモル）を添加した。６０℃で
８時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ沈殿したシュウ酸ガドリニウムを濾別した
。濾液に酸化ジスプロシウム２．０８ｇ（５．５８ミリモル）を添加し、かつ９
０℃に５時間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８を用いて
（溶離剤：アセトニトリル／水の勾配）クロマトグラフィー処理した。
収率：ガラス様の固体８．７４ｇ（理論値の８７％）
含水量：９．３％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ３６．９２、Ｈ４．４８、Ｎ１１．４１、Ｆ１１．９６、Ｄｙ１８．
０５
測定値：Ｃ３６．８１、Ｈ４．６２、Ｎ１１．３５、Ｆ１１．８１、Ｄｙｌ７．
８４
例３
１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０
−（Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソ−オクタン−１
，８−ジイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｆｅ−錯体｝
−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−
トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｇ）からの表題化合物１０ｇ（３．７２ミリモル）を、水２００ｍｌ中に
溶解させ、かつシュウ酸１．５２ｍｇ（１６．８６ミリモル）を添加した。８０
℃で８時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ沈殿したシュウ酸ガドリニウムから濾
別した。濾液に鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート３．９３ｇ（１１．１６ミリ
モル）を添加し、かつ９０℃に５時間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、かつ残留
物をＲＰ−１８を用いて（溶離剤：アセトニトリル／水の勾配）クロマトグラフ
ィー処理した。
収率：ガラス様の固体７．１７ｇ（理論値の８１％）
含水率：７．５％
元素分析（無水の物質に対して）：
計算値：Ｃ４１．８８、Ｈ５．０８、Ｎ１２．９４、
Ｆ１３．５７、Ｆｅ７．０８
測定値：Ｃ４１．６５、Ｈ５．２１、Ｎ１２．７５、Ｆ１３．４１、Ｆｅ６．９
３
例４
ａ）１，４，７−トリス−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７−テトラア
ザシクロドデカン（≒トリ−Ｚ−環状化合物）３０ｇ（５２．２０ミリモル）お
よび５４．５１ｇ（１０４．４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ
中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリン２５．８２ｇ（１０４．４ミリモル）を添加した。室温で２４時
間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマト
グラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール＝２０：１）
。
収量：無色の粘性油状物４４．５ｇ（理論値の７９％）
元素分析：
計算値：Ｃ４８．９９、Ｈ４．０２、Ｎ５．１９、Ｆ２９．９４
測定値：Ｃ４８．７５、Ｈ４．２１、Ｎ５．０３、Ｆ
２９．７５
ｂ）１−（Ｎ−Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリ
デカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例４ａ）からの表題化合物３０ｇ（２７．８１ミリモル）をメタノール５００
ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（Ｐｄ１０％／Ｃ）５ｇを添加した。室
温で一夜水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させた。
収量：無色のガラス様固体１８．８１ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ３５．５１、Ｈ３．７３、Ｎ８．２８、Ｆ４７．７５
測定値：Ｃ３５．４０、Ｈ３．９１、Ｎ８．１４、Ｆ４７．５３
ｃ）１，４，７−トリス［１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル］−
１０−（Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジ
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体］−１０−
（２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロートリデカノイ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３
−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−
三酢酸のＧｄ錯体１６．７５ｇ（２５．６１ミリモル）および臭化ナトリウム２
．７８ｇ（２７ミリモル）を５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解
させた。室温に冷却後、２−エトキシ−１−エトキシ−カルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリン１２．３７ｇ（５０ミリモル）および例４ｂ）中に記載されてい
る表題化合物３ｇ（２．７５ミリモル）を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引
き続き得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を
吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、かつＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜
（カットオフ／１０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子量成分から精製した。
残留物を引き続き凍結乾燥させた。
収量：９．７０ｇ（理論値の８７％）
Ｈ2Ｏ含有率：８．９％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．８２、Ｈ４．３７、Ｎ１０．６０、Ｇｄ１８．７８、Ｆ１２．
８６
測定値：Ｃ３６．７０、Ｈ４．１８、Ｎ１０．４５、Ｇｄ１８．６１、Ｆ１２．
７１
例５
ａ)２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカン
酸−ｔ−ブチルエステル
６０％の苛性カリ溶液１００ｍｌ／トルエン５０ｍｌ中の１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２
Ｈ,−ペンタフルオロドデカ
ン−１−オール１２．１６ｇ（２１．５５ミリモル）およびテトラブチルアンモ
ニウムハイドロゲンサルフェート０．７３ｇ（２．１５ミリモル）からなる混合
物に、強撹拌下に０℃でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１０．５１ｇ（５３．
９ミリモル）を添加した。０℃で１時間撹拌した。トルエン２００ｍｌを添加し
、水相を分離し、かつその都度５０ｍｌのトルエンを用いて２回抽出した。合し
た有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物を
シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ヘキサン／ジクロロ
メタン／アセトン＝２０：１０：１）。
収率：無色の粘性油状物１１．４２ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．３７、Ｈ２．３１、Ｆ６０．９８
測定値：Ｃ２９．２８、Ｈ２．４３、Ｆ６０．８１
ｂ)２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロペンタデカン酸
例５ａ）からの表題化合物９．０ｇ（１５．５６ミリモル）をトリフルオロ酢
酸１８０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で一夜撹拌した。真空下で蒸発乾固させた
。残留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。収量：無色の固体９．２９
ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２７．０３、Ｈ１．１３、Ｆ６４．１２
測定値：Ｃ２６．９１、Ｈ１．２４、Ｆ６４．０１
ｃ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル−］−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフ
ルオロペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｃ）からの表題化合物２０ｇ（２６．８２ミリモル）および例５ｂ）から
の表題化合物３３．３５ｇ（５３．６ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン１３．２６ｇ（５３．６ミリモル）を添加した。室温で２
４時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロ
マトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物２９．３３ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．２６、Ｈ３．８８、Ｎ７．２６、Ｆ２９．５５
測定値：Ｃ４６．１３、Ｈ３．６８、Ｎ７．３１、Ｆ２９．４４
ｄ）１，４，７−トリス−［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,
５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン、トリヒドロブロミド
例５ｃ）からの表題化合物１５ｇ（１１．１１ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中
に溶解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液
を滴加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下でジエチルエ
ーテル１５００ｍｌを徐々に滴加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２０
０ｍｌを用いて２回洗浄し、かつ真空炉（６０℃）中で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体１２．７ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２８．２５、Ｈ３．１３、Ｎ８．２４、Ｆ３３．５２、Ｂｒ２０．１
４
測定値：Ｃ２８．１４、Ｈ３．２４、Ｎ８．１３、Ｆ３３．３８、Ｂｒ２０．０
１
ｅ）１，４，７−トリス−１１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）
−１０−（Ｎ−１−メチル−３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソオクタン
−１，８−ジイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体
｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ
−ペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ錯体１５．７４ｇ（２５ミリモル）、臭化ナトリウム２．５７
ｇ（２５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．７５ｇ（５０ミリ
モル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させた。室温に冷
却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ミリモル
）を添加し、かつ６０分間、予備活性化した。こうして製造したＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例５ｄ）に記載されている表題
化合物３．２７ｇ（２．７５ミリモル）およびトリエチルアミン５．０６ｇ（５
０ミリモル）の溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁
液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥さ
せ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩ
ＣＯＭ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ／１０００Ｄａ)により脱塩し、かつ
低分子成分から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥した。
収量：６．７４ｇ（理論値の８８％）
Ｈ2Ｏ含有率：６．８％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．６６、Ｈ４．３４、Ｎ１１．０７、Ｆ１４．３３、Ｇｄ１６．
９４
測定値：Ｃ３６．４９、Ｈ４．４２、Ｎ１１．０１、Ｆ１４．２１、Ｇｄ１６．
８１
例６
ａ）１，４，７−トリス（Ｎ−３，６，９−カルボキシメチル−１２−アザ−１
１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザ−テトラデカン−１，１４−ジカル
ボン酸−モノアミド）−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オ
キサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の例１ｅ）からの表題化合物５ｇ（４．５９
ミリモル）およびピリジン５０ｇに、ＤＴＰＡ−一無水物−エチルエステル１０
．４３ｇ（２７．５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン１ｇ（
８．１９ミリモル）を添加した。５０℃で２４時間撹拌した。真空下で蒸発乾固
させ、残留物を水２００ｍｌ中に取り、かつ２Ｎ苛性ソーダ溶液を用いてｐＨ１
３にした。室温で６時間撹拌した。１０％塩酸水溶液を用いてｐＨ２に調整し、
かつ該溶液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)に
より透析し、低分子成分を精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：８．２４ｇ（理論値の９１％）
Ｈ2Ｏ含有率：７．５％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ４１．３８、Ｈ４．９５、Ｎ１１．３６、Ｆ１６．３６
測定値：Ｃ４１．２８、Ｈ５．０７、Ｎ１１．２９、Ｆ１６．２７
ｂ）１，４，７−トリス（Ｎ−３，６，９−カルボキシメチル−１２−アザ−１
１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザ−テトラデカン−１，１４−ジカル
ボン酸−１４−モノアミド）、Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩）−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水２００ｍｌ中に溶解した例６ｂ）からの表題化合物５ｇ（２．５３ミリモル
）に、酢酸ガドリニウム２．５４ｇ（７．５９ミリモル）を添加した。引き続き
６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、２Ｎの苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨ
７．２に調整し、かつ該溶液を限外濾過膜ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１(カットオフ
１０００Ｄａ、６回の導通)で透析した。限外濾過膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：６．０８ｇ（理論値の９６％）
含水率：９．１％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ３２．６４、Ｈ３．４２、Ｎ８．９６、Ｆ
１２．９１、Ｇｄ１８．８５、Ｎａ２．７６
測定値：Ｃ３２．４７、Ｈ３．５７、Ｎ８．９０、Ｆ１２．８４、Ｇｄ１８．６
７、Ｎａ２．５５
例７
ａ）１，４，７−トリス｛（Ｎ−３，６，、９−カルボキシメチル−１２−アザ
−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザ−テトラデカン−１，１４−ジ
カルボン酸−１４−モノアミド）｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,
５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の例５ｄ）からの表題化合物５．４６ｇ（４
．５９ミリモル）およびピリジン５０ｇに、ＤＴＰＡ−一無水物−エチルエステ
ル１０．４３ｇ（２７．５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
１ｇ（８．１９ミリモル）を添加した。５０℃で２４時間撹拌した。真空下で蒸
発乾固させ、残留物を水２００ｍｌ中に取り、かつ２Ｎの苛性ソーダ溶液を用い
てｐＨ１３にした。室温で６時間撹拌した。１０％塩酸水溶液を用いてｐＨ２に
調整し、該溶液を限外濾過膜ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１（カットオフ１０００Ｄ
ａ）で透析して、低分子成分から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥した。
収量：８．８５ｇ（理論値の９３％）
Ｈ2Ｏ含有率：６．３％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ４０．５５、Ｈ４．１７、Ｎ１０．８１、Ｆ１９．２４
測定値：Ｃ４０．４１、Ｈ４．８５、ＮＩ１０．７４、Ｆ１９．１１
ｂ）１，４，７−トリス［（Ｎ−３，６，９−カルボキシメチル−１２−アザ−
１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザ−テトラデカン−１，１４−ジカ
ルボン酸−１４−モノアミド）、Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩）−１０−（Ｎ−
２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカノイ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水２００ｍｌ中に溶解した例７ａ）からの表題化合物５．２５ｇ（２．５３ミ
リモル）に、酢酸ガドリニウム２．５４ｇ（７．５９ミリモル）を添加した。引
き続き６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、２Ｎの苛性ソーダ水溶液を用い
てｐＨ７．２に調整し、かつ該溶液を限外濾過膜ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１(カッ
トオフ１０００Ｄａ、６回の導通)で透析した。限外濾過膜の内容物を凍結乾燥
した。
収量：６．４２ｇ（理論値の９７％）
含水率：１０．１％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ３２．１６、Ｈ３．７４、Ｎ８．５７、Ｆ１５．２６、Ｇｄ１８．０
４、Ｎａ２．６４
測定値：Ｃ３２．０１、Ｈ３．９３、Ｎ８．６１、Ｆ１５．１０、Ｇｄ１７．９
１、Ｎａ２．４３
例８
ａ）１，４，７−トリス１３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチ
ル）−６−［Ｎ−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−
３，６，９−トリアザウンデカン二酸−ｔ−ブチルエステル｝−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド３００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル１７ｇ（２７．５４ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキシスク
シンイミド６．３４ｇ（５５．１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド１１．３７ｇ（５５．１ミリモル）を添加し、かつ該温度で１時
間撹拌した。引き続き室温で３時間撹拌した。該溶液に例１ｅ）からの表題化合
物５ｇ（４．５９ミリモル）およびトリエチルアミン１１．１３ｇ（１１０ミリ
モル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、かつ残留
物をジクロロメタン５００ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿素から濾別し、
かつ濾液を５％炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを用いて２回洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシ
リカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール＝２０：１）
収量：無色の粘性油状物９．８４ｇ（理論値の８１％）
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ５２．６４、Ｈ７．３５、Ｎ８．４７、Ｆ１２．２０
測定値：Ｃ５２．５１、Ｈ７．４５、Ｎ８．３８、Ｆ１２．０７
ｂ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，３，６−トリス（カルボキシラトメチル）−
６−［Ｎ−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−３，６
，９−トリアザウンデカン−１，１１−二酸、Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩｝−
１０−（２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデ
カノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａ）からの表題化合物９ｇ（３．４ミリモル）をトリフルオロ酢酸２００
ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させた。残
留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨ４
に調整した。引き続き酸化ガドリニウム１．８５ｇ（５．１ミリモル）を添加し
、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を
用いてｐＨ７．２にした。
該溶液に活性炭３ｇを添加し、室温で１時間撹拌し、かつ濾過した。濾液を限外
濾過膜に充填し、かつ透析した（ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１（カットオフ１００
０Ｄａ）。溶性珪フッ化物が１０μＳの導電性を達成するまで透析した。次いで
限外濾過膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：無色の非晶質粉末７．９１ｇ（理論値の９３％）
含水率：７．９％
元素分析（無水の物質で計算）
計算値：Ｃ３２．６４、Ｈ３．４２、Ｎ８．９６、Ｆ１２．９１、Ｇｄ１８．８
５、Ｎａ２．７６
測定値：Ｃ３２．４８、Ｈ３．５５、Ｎ８．８７、Ｆ１２．８０、Ｇｄ１８．７
９、Ｎａ２．４８
例９
ａ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
メチル）−６−［Ｎ−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル
］−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−二酸−ｔ−ブチルエステル｝
−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−
トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル１５．５
４ｇ（２５．２０ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．８ｇ
（５０．４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．
４ｇ（５０．４ミリモル）を添加し、かつ該温度で１時間撹拌した。引き続き室
温で３時間撹拌した。該溶液に例５ｄ）からの表題化合物５ｇ（４．２ミリモル
）およびトリエチルアミン１１．１３ｇ（１００ミリモル）を添加した。室温で
２４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、かつ残留物をジクロロメタン３００
ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液を５％炭酸ナトリ
ウム水溶液１５０ｍｌを用いて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより
乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマト
グラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の粘性油状物９．７６ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５３．０６、Ｈ７．２８、Ｎ８．３９、Ｆ１２．０９
測定値：Ｃ５２．９０、Ｈ７．４１、Ｎ８．２７、Ｆ１２．９３
ｂ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，９−ビス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−６
−［Ｎ−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−３，６，
９−トリアザウンデカン−１−カルボキシラト−１１−酸、Ｇｄ錯体、ナトリウ
ム塩｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフル
オロ−ペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例９ａ）からの表題化合物９ｇ（３．３７ミリモル）をトリフルオロ酢酸２０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させた。
残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨ
４に調整した。引き続き酸化ガドリニウム１．８３ｇ（５．０６ミリモル）を添
加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、かつ１０％苛性ソーダ水溶
液を用いてｐＨ７．２にした。該溶液に活性炭３ｇを添加し、室温で１時間撹拌
し、かつ濾過した。濾液を限外濾過膜に充填し、かつ透析した（ＡＭＩＣＯＮ(R )
ＹＭ−１（カットオフ１０００Ｄａ）。溶性珪フッ化物が１０μＳの導電性を
達成するまで透析した。次いで限外濾過膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：無色の非晶質粉末８．２４ｇ（理論値の９４％）
含水率：１０．１％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３２．３１、Ｈ３．２９、Ｎ８．６１、Ｆ１５．３３、Ｇｄ１８．１
３、Ｎａ２．６５
測定値：Ｃ３２．２１、Ｈ３．４２、Ｎ８．５９、Ｆ１５．２４、Ｇｄ１８．０
３、Ｎａ２．２４
例10
ａ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
メチル）−６−［Ｎ−（２−オキソ）−メチル］−３，６，９−トリアザウンデ
カン−１，１１−二酸−ｔ−ブチルエステル｝−１０−(Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４
Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル)−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル２７．３５ｇ（４４．３５ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド１０．２１ｇ（８８．７ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１８．３０ｇ（８８．７ミリモル）を添加し、かつ該温
度で１時間撹拌した。引き続き室温で３時間撹拌した。該溶液に例４ｂ）からの
表題化合物５ｇ（７．３９ミリモル）およびトリエチルアミン１７．９１ｇ（１
７７ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、
残留物をジクロロメタン４００ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿素から濾別
し、かつ濾液を５％炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌを用いて２回洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物
をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／
メタノール＝２０：１）
収量：無色の粘性油状物１６．６５ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ５３．３７、Ｈ７．４９、Ｎ７．３５、Ｆ１３．０５
測定値：Ｃ５３．２８、Ｈ７．６１、Ｎ７．２７、Ｆ１２．９６
ｂ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，３，９−トリス（カルボキシラトメチル）−
６−［Ｎ−（２−オキソ）−メチル］−３，６，９−トリアザウンデカン−１−
カルボキシラト−１１−酸、Ｇｄ錯体、ナトリウム塩｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２
Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１０ａ）からの表題化合物９ｇ（３．６４ミリモル）をトリフルオロ酢酸２
００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させた
。残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を用いてｐ
Ｈ４に調整した。引き続き酸化ガドリニウム１．９８ｇ（５．４６ミリモル）を
添加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、かつ１０％苛性ソーダ水
溶液を用いてｐＨ７．２にした。該溶液に活性炭３ｇを添加し、室温で１時間撹
拌し、かつ濾過した。濾液を限外濾過膜に充填し、かつ透析した（ＡＭＩＣＯＮ(R)
ＹＭ−１（カットオフ１０００Ｄａ）。溶性珪フッ化物が１０μＳの導電性
を達成するまで透析した。次いで限外濾過膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：無色の非晶質粉末８．０５ｇ（理論値の９５％）
含水率：６．９％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３１．９５、Ｈ３．２９、Ｎ７．８１、Ｆ１３．８６、Ｇｄ２０．２
４、Ｎａ２．９６
測定値：Ｃ３１．８８、Ｈ３．４１、Ｎ７．７２、Ｆ１３．７４、Ｇｄ２０．１
１、Ｎａ２．７３
例１１
ａ）１，４，７−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１０−Ｎ−（２Ｈ
,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカノイル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例５ｂ）からの表題化合物２１．６５ｇ（３４．８ミリモル）および１，４，
７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン１０ｇ（１７．４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌ
中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリン８．６１ｇ（３４．８ミリモル）を添
加した。室温で２４時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカ
ゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロ
パノール＝２０：１）。
収量：無色の粘性油状物１７．０２ｇ（理論値の８３％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．８７、Ｈ３．６８、Ｎ４．７５、Ｆ３３．８４
測定値：Ｃ４６．６３、Ｈ３．８４、Ｎ４．６１、Ｆ３３．７２
ｂ）１−Ｎ−（２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−
ペンタデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１１ａ）からの表題化合物２０ｇ（１６．９７ミリモル）をメタノール４０
０ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒３ｇ（Ｐｄ１０％／Ｃ）を添加した。
室温で一夜水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させた。
収量：無色のガラス様固体１３．１７ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０３、Ｈ３．２５、Ｎ７．２２、Ｆ５１．３８
測定値：Ｃ３３．９１、Ｈ３．４２、Ｎ７．１１、Ｆ５１．２４
ｃ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス［（Ｎ−カルボキシラトメチル）
］−１０−［Ｎ−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジ
イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−（
Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−ペンタデカ
ノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ錯体４０．５５ｇ（６４．４ミリモル）および臭化ナトリウム
６．６３ｇ（６４．４ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド５００ｍｌ
中に溶解させた。室温に冷却後、例１１ｂ）に記載されている表題化合物１０．
０ｇ（１２．８８ミリモル）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１
，２−ジヒドロキノリン３１．９ｇ（１２９ミリモル）を添加した。室温で一夜
撹拌した。引き続き得られた懸濁液に、完全に沈殿するまで十分なアセトンを添
加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、かつＡＭＩＣＯＭ(R)ＹＭ
−１限外濾過膜(カットオフ／１０００Ｄａ)により脱塩し、かつ低分子成分から
精製した。引き続き残留物を凍結乾燥した。
収量：３０．６１ｇ（理論値の９１％）
Ｈ2Ｏ含有率：１１．４％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．３３、Ｈ４．２１、Ｎ１０．１９、Ｆ１５．２８、Ｇｄ１８．
０６
測定値：Ｃ３６．１８、Ｈ４．４０、Ｎ１０．０３、Ｆ１５．１７、Ｇｄ１７．
９１
例１２
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ−酢酸−ｔ
−ブチルエステル
Ｎ−エチルペルフルオロオクチルスルホンアミド２０ｇ（３７．９４ミリモル
）および炭酸カリウム１５．７３ｇ（１１３．８ミリモル）を、アセトン２００
ｍｌ中に懸濁させ、かつ６０℃でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１４．８０ｇ
（７５．８７ミリモル）を滴加した。６０℃で３時間撹拌した。塩を濾別し、か
つ濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ヘキサン／ジクロロメタの／アセトン＝１０：１０：１
）。生成物含有フラクションの蒸発後に、メタノール／エーテルから残留物を再
結晶させた。
収量：無色のワックス状固体２１．６６ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．９６、Ｈ２．５１、Ｆ５０．３６、Ｎ２．１８、Ｓ５．００
測定値：Ｃ２９．８１、Ｈ２．７０、Ｆ５０．１５、Ｎ２．３０、Ｓ４．８３
ｂ）Ｎ−エチル−（ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ−酢酸
例１２ａ）からの表題化合物２０ｇ（３１．１８ミリモル）をトリフルオロ酢
酸２００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で一夜撹拌した。真空下で蒸発乾固させた
。残留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。
収量：無色の結晶質固体１７．３４ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ２４．６３、Ｈ１．３８、Ｆ５５．１９、Ｎ２．３９、Ｓ５．４８
測定値：Ｃ２４．４８、Ｈ１．５０、Ｆ５５．０１、Ｎ２．１７、Ｓ５．５９
ｃ）１，４，７−トリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−１０−［２−（Ｎ
−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，
３，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１２ｃ）からの表題化合物１７ｇ（２９．０４ミリモル）および１，４，７
−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン８．３４ｇ（１４．５２ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２００
ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン７．１８ｇ（２９．０４ミリモル）を添加した。室温で２４
時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝２０：１）。
収量：無色の粘性油状物１３．１ｇ（理論値の７９％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．２８、Ｈ３．８８、Ｎ６．１３、Ｆ２８．２８、Ｓ２．８１
測定値：Ｃ４６．１７、Ｈ３．９９、Ｎ６．０４、Ｆ２８．１７、Ｓ２．７４
ｄ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロアセチルスルホニル）−アミノ
］−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１２ｃ）からの表題化合物１２ｇ（１０．５ミリモル）をメタノール２００
ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒２ｇ（Ｐｄ１０％／Ｃ）を添加した。室
温で一夜水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させた。
収量：無色のガラス様固体７．７７ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４８、Ｈ３．５４、Ｎ９．４７、Ｆ４３．６７、Ｓ４．３４
測定値：Ｃ３２．３６、Ｈ３．６１、Ｎ９．３８、Ｆ
４３．５８、ｄ４．２７
ｅ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス［（Ｎ−カルボキシラトメチル）
］−１０−［Ｎ−１−メチル−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５
−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０
−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］アセ
チル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ錯体２９．８ｇ（４７．３３ミリモル）および臭化ナトリウム
４．８４ｇ（４７．３３ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド４００ｍ
ｌ中に溶解させた。室温に冷却後、例１２ｄ）に記載されている表題化合物７ｇ
（９．４７ミリモル）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン１２．１２ｇ（４９ミリモル）を添加した。引き続き得られた
懸濁液に、完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、
乾燥させ、水中に取り、かつＡＭＩＣＯＭ(R)ＹＭ−１限外濾過膜（カットオフ
／１０００Ｄａ）により脱塩し、かつ低分子成分を精製した。引き続き残留物を
凍結乾燥した。
収量：２２．４３ｇ（理論値の９２％）
Ｈ2Ｏ含有率：１０．６％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３５．９２、Ｈ４．３１、Ｎ１０．８８、Ｆ１２．５４、Ｇｄ１８．
３２、Ｓ１．２５
測定値：Ｃ３５．８６、Ｈ４．４０、Ｎ１０．８２、Ｆ１５．４７、Ｇｄ１８．
２８、Ｓ１．１６
例１３
ａ）１０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザ−ブチル］−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
１０−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキソ−３−アザブチル
］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ
−ｔ−ブチルエステル２５ｇ（３６．４５ミリモル）を、トリフルオロ酢酸３０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間撹拌した。蒸発乾固させ、残留物を水３
００ｍｌ中に取り、かつ該溶液をReillex(R)４２５ＰＶＰを充填したカラムに添
加した。水を用いて溶離した。生成物含有フラクションを合し、かつ蒸発乾固さ
せ、残留物をメタノール／アセトンから再結晶させた。
収量：無色の吸湿性固体１５．２４ｇ（理論値の８４％）
含水率：７．３％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ４６．８５、Ｈ６．７７、Ｎ１５．１８
測定値：Ｃ４６．６１、Ｈ６．９５、Ｎ１５．０２
水２００ｍｌ中に溶解した上記の酸１５ｇ（３２．５０ミリモル）に、酸化ガ
ドリニウム５．８６ｇ（１６．２５ミリモル）を添加し、かつ９０℃に３時間加
熱した。蒸発乾固させ（真空）、かつ残留物を９０％エタノール水溶液から再結
晶させた。結晶を吸引濾過し、エタノールで１回、次いでアセトンおよび最後に
ジエチルエーテルを用いて洗浄し、かつ真空炉中１３０℃で乾燥させた（２４時
間）。
収量：無色の結晶質の粉末１８．９２ｇ（理論値の９２％）
含水率：２．７％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３５．１１、Ｈ４．５８、Ｎ１１．３７、Ｇｄ２５．５４
測定値：Ｃ３４．９２、Ｈ４．７１、Ｎ１１．１４、Ｇｄ２５．３３
ｂ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０
−（３，６−ジアザ−２，５，８−トリオキソ−オクタン−１，８−ジイル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体｝−１０−（Ｎ−２
Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１３ａ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザ
ブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
のＧｄ−錯体１６．９４ｇ（２７．５ミリモル）、臭化ナトリウム２．８３ｇ（
２７．５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド６．３３ｇ（５５ミリ
モル）を、５０℃でジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させた。室温に冷
却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１１．３５ｇ（５５ミリモル
）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１ｅ）に記載されている表題
化合物５ｇ（４．５９ミリモル）およびトリエチルアミン１１．１３ｇ（１１０
ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた
懸濁液に、完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、
乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液を
ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ／１０００Ｄａ)を用いて脱塩
し、かつ低分子の成分から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：１１．１６ｇ（理論値の９２％）
Ｈ2Ｏ含有率：９．５％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．３６、Ｈ４．３５、Ｎ１１．６６、
Ｇｄ１７．８５、Ｆ１２．２２
測定値：Ｃ３６．２８、Ｈ４．４２、Ｎ１１．５８、Ｇｄ１７．７５、Ｆ１２．
１４
例１４
ａ）２２Ｆ,２２Ｆ,２２Ｆ,２１Ｆ,２１Ｆ,２０Ｆ,２０Ｆ,１９Ｆ,１９Ｆ,１８
Ｆ,１８Ｆ,１７Ｆ,１７Ｆ,１６Ｆ,１６Ｆ,１５Ｆ,１５Ｆ−ヘプタデカフルオロ
−１２オキサ−ドコサン−カルボン酸−ベンジルエステル
６０％苛性カリ溶液１００ｍｌ／トルエン５０ｍｌ中の１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ
−ペルフルオロドデカノール１０ｇ（２１．５５ミリモル）およびテトラブチル
アンモニウムハイドロゲンサルフェート０．７３ｇ（２．１５ミリモル）からな
る混合物に、強撹拌下に０℃で１１−ブロモウンデカン酸ベンジルエステル１８
．８３ｇ（５３ミリモル）を滴加した。０℃で１時間撹拌した。トルエン２００
ｍｌを添加し、水相を分離し、かつその都度５０ｍｌのトルエンを用いて２回抽
出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ヘキサ
ン／ジクロロメタン／アセトン＝２０：１０：１）。
収量：無色の粘性油状物８．７５ｇ（理論値の５５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４５．５４、Ｈ４．２３、Ｆ４３．７３
測定値：Ｃ４５．４８、Ｈ４．３１、Ｆ４３．６８
ｂ）２２Ｆ,２２Ｆ,２２Ｆ,２１Ｆ,２１Ｆ,２０Ｆ,２０Ｆ,１９Ｆ,１９Ｆ,１８
Ｆ,１８Ｆ,１７Ｆ,１７Ｆ,１６Ｆ,１６Ｆ,１５Ｆ,１５Ｆ−ヘプタデカフルオロ
−１２オキサ−ドコサン−カルボン酸
例１４ａ）からの表題化合物８ｇ（１０．８３ミリモル）をメタノール２００
ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒２ｇ（Ｐｄ１０％／Ｃ）を添加した。室
温で一夜水素添加した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させた。
収量：無色のガラス様固体７．０２ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．９０、Ｈ３．８９、Ｆ４９．８１
測定値：Ｃ３８．７５、Ｈ３．９８、Ｆ４９．７２
ｃ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−（Ｎ−２２Ｆ,２２Ｆ,２２Ｆ,２１Ｆ,２１Ｆ,２０Ｆ,２０Ｆ,１
９Ｆ,１９Ｆ,１８Ｆ,１８Ｆ,１７Ｆ,１７Ｆ,１６Ｆ,１６Ｆ,１５Ｆ,１５Ｆ−ヘ
プタデカフルオロ−１２オキサ−ドコサノイル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン
例１４ｂ）からの表題化合物７ｇ（１０．０８ミリモル）および例１４ｂ）か
らの表題化合物４．０２ｇ（５．４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１００
ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン４．２ｇ（１７ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌
した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフ
ィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物６．１７ｇ（理論値の８３％）
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４９、Ｈ５．１３、Ｎ７．１２、Ｆ２３．４７
測定値：Ｃ５１．３９、Ｈ５．２０、Ｎ７．１９、Ｆ２３．３８
ｄ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−（Ｎ−２２
Ｆ,２２Ｆ,２２Ｆ,２１Ｆ,２１Ｆ,２０Ｆ,２０Ｆ,１９Ｆ,１９Ｆ,１８Ｆ,１８Ｆ
,１７Ｆ,１７Ｆ,１６Ｆ,１６Ｆ,１５Ｆ,１５Ｆ−ヘプタデカフルオロ−１２−オ
キサ−ドコサノイル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、トリヒド
ロブロミド
例１４ｃ）からの表題化合物６ｇ（４．３６ミリモル）を酢酸５０ｍｌ中に溶
解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素５０ｍｌからなる６０℃の溶液に滴加
した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテル
１０００ｍｌを徐々に滴加
した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２００ｍｌを用いて２回、後洗浄し、
かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体４．９３ｇ（理論値の９３％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．５６、Ｈ４．５６、Ｎ８．０６、Ｆ２６．５５、Ｂｒ１９．７
０
測定値：Ｃ３４．４８、Ｈ４．７０、Ｎ８．００、Ｆ２６．４８、Ｂｒ１９．４
６
ｅ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス−（Ｎ−カルボキシラトメチル）
−１０−（Ｎ−４，７−ジアザ−３，６，９−トリオキソ｝−ノナン−２，９−
ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体−１０−（
Ｎ−２２Ｆ,２２Ｆ,２２Ｆ,２１Ｆ,２１Ｆ,２０Ｆ,２０Ｆ,１９Ｆ,１９Ｆ,１８
Ｆ,１８Ｆ,１７Ｆ,１７Ｆ,１６Ｆ,１６Ｆ,１５Ｆ,１５Ｆ−ヘプタデカフルオロ
−１２−オキサ−ドコサノイル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１３．９８ｇ（２２．９ミリモル）、臭化ナトリウム２
．３６ｇ（２２．９ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．２９ｇ
（４６ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させた
。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．４９ｇ（４６
ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１４ｄ）に記載され
ている表題化合物４．５ｇ（３．７ミリモル）およびトリエチルアミン９．３１
ｇ（９２ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き
得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾
過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ
濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ／１０００Ｄａ)を用い
て脱塩し、かつ低分子成分から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：９．７８ｇ（理論値の９４％）
Ｈ2Ｏ含有率：６．８％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３９．３１、Ｈ４．９５、Ｎ１０．９６、Ｆ１１．４９、Ｇｄ１６．
７８
測定値：Ｃ３９．２４、Ｈ５．０２、Ｎ１０．８７、Ｆ１１．４１、Ｇｄ１６．
６９
例１５
ａ）Ｎ−（ヘキシル）−ペルフルオロオクタンスルホンアミド
トリエチルアミン１０．６２ｇ（１０５ミリモル）およびベンジルアミン１０
．１２ｇ（１００ミリモル）の混合物に、８０℃で強力な撹拌下にペルフルオロ
オクタンスルホニルフルオリド５０．２１ｇ（１００ミリモル）を滴加した。８
０℃で２日間撹拌し、反応混合物に水３００ｍｌを添加し、かつ酢酸エチルで３
回抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、かつ
濃縮した。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：
ジクロロメタン／メタノール＝４：１）。
収量：無色の液体４５．５０ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ２８．８３、Ｈ２．４２、Ｎ２．４０．Ｓ５．５０、Ｆ５５．３７
測定値：Ｃ２８．２９、Ｈ２．３９、Ｎ２．４４、ｄ５．５５、Ｆ５５．５０
ｂ）Ｎ−（ヘキシル）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−ペルフルオロ
オクチルスルホンアミド
例１５ａ）からの表題化合物２２．１３ｇ（３７．９４ミリモル）および炭酸
カリウム１５．７３ｇ（１１３．８ミリモル）をアセトン２００ｍｌ中に懸濁さ
せ、かつ６０℃でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１４．８０ｇ（７５．８７ミ
リモル）を滴加した。６０℃で３時間撹拌した。塩を濾別し、かつ濾液を真空下
で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロ
マトグラフィー処理した（溶離剤：ヘキサン／ジクロロメタン／アセトン＝１０
：１０：１）。生成物含有フラクションの気化後に、残留物をメタノール／エー
テルから再結晶させた。
収量：無色のワックス状固体２３．０２ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．３４、Ｈ３．４７、Ｎ２．０１、Ｓ４．６０、Ｆ４６．３１
測定値：Ｃ３４．３１、Ｈ３．６１、Ｎ１．９７、Ｓ４．６５、Ｆ４６．２５
ｃ）Ｎ−（ヘキシル）−（ペルフルオロオクチルスルホンアミド）−アミノ酢酸
例１５ｂ）からの表題化合物２０ｇ（２８．４３ミリモル）をトリフルオロ酢
酸２００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で一夜撹拌した。真空下で蒸発乾固させた
。残留物をメタノール／エーテルから再結晶させた。
収量：無色の結晶質固体１６．７４ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．９６、Ｈ２．５１、Ｎ２．１８、Ｓ５．００、Ｆ５０．３６
測定値：Ｃ２９．８７、Ｈ２．７０、Ｎ２．０５、Ｓ４．８４、Ｆ５０．１７
ｄ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−アセチル］−１０−［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−
ヘキシル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン
例１５ｃ）からの表題化合物１６ｇ（２４．９５ミリモル）および例１ｃ）か
らの表題化合物９．３ｇ（１２．４８ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン３．４６ｇ（１４ミリモル）を添加した。室温で２４時間
撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物１３．５ｇ（理論値の７９％）
元素分析：
計算値：Ｃ４７．３７、Ｈ４．４９、Ｎ８．１８、Ｆ２３．５９、Ｓ２．３４
測定値：Ｃ４７．２９、Ｈ４．５７、Ｎ８．０９、Ｆ２３．４８、Ｓ２．２８
ｅ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−［Ｎ−アセ
チル−（２−アミノ）−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）
］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、トリヒドロブロミド
例１５ｄ）からの表題化合物１０ｇ（７．３０ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中
に溶解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液
に滴下した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエ
ーテル１３００ｍｌを徐々に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル１５
０ｍｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体８．４８ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．７９、Ｈ３．８３、Ｎ９．２６、Ｆ２６．７０、Ｂｒ１９．８
２、Ｓ２．６５
測定値：Ｃ２９．６８、Ｈ３．９５、Ｎ９．２０、Ｆ２６．６２、Ｂｒ１９．７
３、Ｓ２．５８
ｆ）１，４，７−トリス［１．４．７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−（３，６−ジアザ−２，５−ジオキソ−オクタン−１，８−ジイル）−１
，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体］−１０−［２−（Ｎ−
アセチル−（２−アミノ）−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニ
ル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ−錯体１
５．６２ｇ（２４．８ミリモル）、臭化ナトリウム２．５５ｇ（２４．８ミリモ
ル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．７５ｇ（５０ミリモル）を、５０
℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ミリモル）を添加し、か
つ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１５ｅ）に記載されている表題化合物５ｇ（
４．１３ミリモル）およびトリエチルアミン１０．１２ｇ（１００ミリモル）か
らなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁液に完全
に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中
に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R )
ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を用いて脱塩し、かつ低分子成
分から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：１０．６ｇ（理論値の９３％）
Ｈ2Ｏ含有率：１１．０％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．５６、Ｈ４．４２、Ｎ１１．６７、Ｇｄ１７．０９、Ｆ１１．
７０、Ｓ１．１６
測定値：Ｃ３６．４８、Ｈ４．５０、Ｎ１１．６１、
Ｇｄ１６．９８、Ｆ１１．６１、Ｓ１．１３
例１６
ａ）１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０−［Ｎ−（６−ア
ザ−８−ヒドロキシ−３−オキサ−５−オキソ）−ノナン−９−イル−酸］−１
，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体
ホルムアミド１０００ｍｌ中の無水ジグリコール酸２３．２１ｇ（２００ミリ
モル）および１０−［３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１，４，７−ト
リスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリ
ニウム錯体１０２ｇ（１７７．７６ミリモル）からなる溶液に、トリエチルアミ
ン３６ｇ（３５５．５ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌した。該溶液に撹
拌下にアセトン８０００ｍｌを滴加し、沈殿した沈殿物を濾別し、アセトンで洗
浄し、かつ真空下で乾燥させた。こうして乾燥させた材料を水２０００ｍｌ中に
溶解させ、かつ２Ｎの塩酸を用いてｐＨ３．２に調整し、引き続き凍結乾燥させ
た。凍結乾燥させた粉末を極めて少量の水に溶解させ、かつＲＰ１８カラムに取
った。水／テトラヒドロフラン（勾配）からなる溶離剤混合物を用いてクロマト
グラフィー処理した。生成物含有フラクションを真空下で蒸発乾固させ、かつ残
留物を２−プロパノールから再結晶させた。１２０℃で真空炉中で（２４時間）
乾燥させた後、表題化合物が無色の結晶質粉末として１００．５４ｇ（理論値の
８２％）得られた。
含水率：３．１％
元素分析（無水の物質に対して）：
計算値：Ｃ３６．５７、Ｈ４．９７、Ｎ１０．１５、Ｇｄ２２．８０
測定値：Ｃ３６．４１、Ｈ５．１２、Ｎ９．９６、Ｇｄ２２．５９
ｂ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−［Ｎ−４，１０−ジアザ−２−ヒドロキシ−５，８，１２−トリオキソ−
７−オキサ−ドデカン−１，１２−ジイル）、Ｇｄ−錯体｝−１０−（Ｎ−２Ｈ
,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１６ａ）に記載されているＧｄ−錯体１９ｇ（２７．５２ミリモル）、臭化
ナトリウム２．８１ｇ（２７．５２ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド３．１７ｇ（２７．５２ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２５
０ｍｌ中に溶解させた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド６．１９ｇ（３０ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こ
うして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の
例１ｅ）に記載されている表題化合物５ｇ（４．５９
ミリモル）およびトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ミリモル）からなる溶液を
添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁液に完全に沈殿するま
で十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶
性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限
外濾過膜（カットオフ１０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子の成分から精
製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：１２．３５ｇ（理論値の９４％）
Ｈ2Ｏ含有率：９．６％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３７．３４、Ｈ４．５８、Ｎ１０．７６、Ｇｄ１６．４８、Ｆ１１．
２８
測定値：Ｃ３７．２５、Ｈ４．７１、Ｎ１０．６０、Ｇｄ１６．３７、Ｆ１１．
１３
例１７
１，４，７−トリス１１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０
−［Ｎ−（４−アザ−２−ヒドロキシ−５，９−ジオキソ−７−オキサ）−ノナ
ン−１，９−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−
錯体｝−１０−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−
トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１６ａ）に記載されているＧｄ−錯体１９ｇ（２７．５２ミリモル）および
臭化ナトリウム２．８３ｇ（２７．５２ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホ
キシド２００ｍｌ中に溶解させた。室温に冷却後、例４ｂ）に記載されている表
題化合物３．１ｇ（４．５９ミリモル）および２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノン９．８９ｇ（４０ミリモル）を添加し、かつ室
温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセト
ンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘ
キシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カット
オフ１０００Ｄａ)を用いて脱塩し、かつ低分子の成分から精製した。引き続き
残留物を凍結乾燥させた。
収量：１１．３７ｇ（理論値の９２％）
Ｈ2Ｏ含有率：８．９％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３７．０４、Ｈ４．５３、Ｎ９．８９、Ｇｄ１７．５３、Ｆ１２．０
０
測定値：Ｃ３６．９５、Ｈ４．６５、Ｎ９．７８、Ｇｄ１７．３７、Ｆ１１．８
７
例１８
ａ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−（Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロ
オクチルスルホニル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１２ｂ）からの表題化合物２０ｇ（３９．４８ミリモル）および例１ｃ）か
らの表題化合物１０．９９ｇ（１４．７４ミリモル）をジメチルホルムアミド２
００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン３．４６ｇ（１４ミリモル）を添加した。室温で２４時間
撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物１６．０６ｇ（理論値の８３％）
元素分析：
計算値：Ｃ４５．７４、Ｈ４．０７、Ｎ８．５３、Ｆ２４．６０、Ｓ２．４４
測定値：Ｃ４５．６８、Ｈ４．１９、Ｎ８．４８、Ｆ２４．４５、Ｓ２．３６
ｂ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−（Ｎ−アセ
チル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、トリヒドロブロミド
例１８ａ）からの表題化合物１０ｇ（７．６２ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中
に溶解させ、かつ酢酸（３
３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液に滴下した。６０℃で１時
間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテル１６００ｍｌを徐々
に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２００ｍｌを用いて２回、後洗
浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体８ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ２７．０８、Ｈ３．３２、Ｎ９．７２、Ｆ２８．００、Ｂｒ２０．７
８、Ｓ２．７８
測定値：Ｃ２６．９４、Ｈ３．４２、Ｎ９．６３、Ｆ２７．９１、Ｂｒ２０．４
６、Ｓ２．７４
ｃ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
メチル）−６−［Ｎ−（３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイ
ル］−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−二酸−ジ−ｔ−ブチルエス
テル｝−１０−［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロ
オクチルスルホニル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル１６．０４ｇ（２６ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキシスク
シンイミド５．９８ｇ（５２ミリモル）およびＮ，Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．７３ｇ（５２ミリモル）を添加し、
かつ該温度で１時間撹拌した。引き続き室温で３時間撹拌した。該溶液に例１８
ｂ）からの表題化合物５ｇ（４．３４ミリモル）およびトリエチルアミン１０．
１２ｇ（１００ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発
乾固させ、残留物をジクロロメタン３００ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿
素から濾別し、かつ濾液を５％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍｌを用いて２回洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させ
た。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロ
ロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の粘性油状物１１．６８ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．２０、Ｈ６．５５、Ｎ１１．３８、Ｆ１１．４０、Ｓ１．１３
測定値：Ｃ４９．１０、Ｈ６．７０、Ｎ１１．３１、Ｆ１１．２９、Ｓ１．０６
ｄ）１，４，７−トリス｛Ｎ−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−６−［
Ｎ−３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン−１，５−ジイル］−３，６，９−
トリアザウンデカン−１−カルボキシラト−１１−酸、Ｇｄ錯体、ナトリウム塩
｝−１０−［Ｎ−アセチル
−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１８ｃ）からの表題化合物１１ｇ（３．８８ミリモル）をトリフルオロ酢酸
２００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ
た。残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を用いて
ｐＨ４に調整した。引き続き酸化ガドリニウム２．１１ｇ（５．８２ミリモル）
を添加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、かつ１０％苛性ソーダ
水溶液を用いてｐＨ７．２にした。該溶液に活性炭２ｇを添加し、室温で１時間
撹拌し、かつ濾過した。濾液を限外濾過膜に充填し、かつ透析した（ＡＭＩＣＯ
Ｎ(R)ＹＭ−１（カットオフ１０００ＤＡ）。溶性珪フッ化物が１０μＳの導電
性を達成するまで透析した。次いで限外濾過膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：無色の非晶質粉末９．６７ｇ（理論値の９７％）
含水率：１０．１％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３１．８４、Ｈ３．３８、Ｎ９．２８、Ｆ１２．５９、Ｓ１．２５、
Ｇｄ２０．２４、Ｎａ２．９６
測定値：Ｃ３１．７０、Ｈ３．５１、Ｎ９．１４、Ｆ
１２．４５、Ｓ１．１６、Ｇｄ２０．１１、Ｎａ２．７３
例１９
１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−１０
−［Ｎ−（４，７−ジアザ−３，６，９−トリオキソ）−ノナン−２，９−ジイ
ル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体｝−１０−［Ｎ
−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロ−オクチルスルホニ
ル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１６．３８ｇ（２６．０ミリモル）、臭化ナトリウム２
．６８ｇ（２６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．９８ｇ（５
２ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させた。室
温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．７３ｇ（５２ミ
リモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例１８ｂ）に記載されて
いる表題化合物５ｇ（４．３４ミリモル）およびトリエチルアミン１０．１２ｇ
（１００ミリモル）からな
る溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁液に完全に沈
殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に取
り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)Ｙ
Ｍ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を用いて脱塩し、かつ低分子成分か
ら精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：１１．０８ｇ（理論値の９３％）
Ｈ2Ｏ含有率：６．８％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．３１、Ｈ４．３７、Ｎ１１．７３、Ｆ１１．７６、Ｓ１．１７
、Ｇｄ１７．１８
測定値：Ｃ３６．２５、Ｈ４．４６、Ｎ１１．６８、Ｆ１１．７０、Ｓ１．１０
、Ｇｄ１７．０９
例２０
ａ）１，４，７−トリス｛Ｎ−［３−アザ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
−５−オキソ］−ペント−５−イル−酸｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,
５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解させたＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−アミノ二酢酸１１．８５ｇ（４４．３５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド９．２８ｇ（４５ミリモル
）を添加し、かつ室温で３時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素から濾
別し、かつ濾液に例４ｂ）からの表題化合物５ｇ（７．３９ミリモル）、トリエ
チルアミン１５．１８ｇ（１５０ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン２００ｍｇを添加した。５０℃に１２時間加熱した。蒸発乾固させ、残留物
を１０％クエン酸水溶液３００ｍｌ中に取り、かつその都度２５０ｍｌのクロロ
ホルムを用いて３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ
、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィ
ー処理した（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝５：１（＋酢酸１％））。
収量：無色の固体８．５２ｇ（理論値の８１％）
計算値：Ｃ４７．２３、Ｈ４．１０、Ｎ６．８８、Ｆ２２．６８
測定値：Ｃ４７．１９、Ｈ４．２１、Ｎ６．７４、Ｆ２２．５７
ｂ）１，４，７−トリス［Ｎ−（３−アザ−５−オキソ）−ペント−５−イル−
酸］−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオ
ロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、トリヒ
ドロブロミド
例２０ａ）からの表題化合物８ｇ（５．６２ミリモル）を酢酸８０ｍｌ中に溶
解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液に滴
加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテ
ル１２００ｍｌを徐々に滴加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル１５０ｍ
ｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体６．７５ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．４０、Ｈ３．４３、Ｎ７．７５、Ｆ２５．５４、Ｂｒ１８．９
６
測定値：Ｃ３０．３１、Ｈ３．５１、Ｎ７．６８、Ｆ２５．４７、Ｂｒ１８．７
４
ｃ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−［Ｎ−（４，７−ジアザ−７−Ｎ−カルボキシメチル−３，６，９−トリ
オキソ）−ノナン−２，９−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン、Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５
Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１９．９２ｇ（３１．６３ミリモル）、臭化ナトリウム
３．２５ｇ（３１．６３ミ
リモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．６４ｇ（３１．６３ミリモル
）を、５０℃でジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解させた。室温に冷却後
、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．５３ｇ（３１．６３ミリモル
）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２０ｂ）に記載されている表
題化合物５ｇ（３．９５ミリモル）およびトリエチルアミン１０．１２ｇ（１０
０ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られ
た懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、
乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液を
ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜（カットオフ１０００Ｄａ）を用いて脱塩
し、かつ低分子の成分から精製した。引き続き残留物を１Ｎの苛性ソーダ溶液を
用いてｐＨ７．２に調整し、凍結乾燥させた。
収量：１０．３９ｇ（理論値の９０％）
Ｈ2Ｏ含有率：１０．１％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．５９、Ｈ４．１４、Ｎ１０．５５、Ｆ１１．０５、Ｇｄ１６．
１５、Ｎａ２．３６
測定値：Ｃ３６．５０、Ｈ４．２８、Ｎ１０．４７、Ｆ１０．９５、Ｇｄ１６．
０３、Ｎａ２．１４
例２１
ａ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アスパ
ラギン酸−ベンジルエステル−４−アミド）］−１０−［Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,
４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデカン
例４ｂ）からの表題化合物５ｇ（７．３９ミリモル）およびＮ−（ベンジル−
オキシカルボニル−アスパラギン酸−１−ベンジルエステル１５．７２ｇ（４４
ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン１９．８ｇ（８
０ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、か
つ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロ
メタン／アセトン＝２０：１）。
収量：無色の粘性油状物９．６４ｇ（理論値の７７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５４．５８、Ｈ４．５２、Ｎ５．７９、Ｆ１９．０６
測定値：Ｃ５４．４８、Ｈ４．６１、Ｎ５．７１、Ｆ１８．９４
ｂ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−アミノ−アスパ
ラギン酸−４−アミド）］−１０−［Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３
−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン
例２１ａ）からの表題化合物８ｇ（４．７２ミリモル）を酢酸８０ｍｌ中に溶
解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液に滴
加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテ
ル１６００ｍｌを徐々に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル１５０ｍ
ｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体５．６７ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．４０、Ｈ３．４３、Ｎ７．７５、Ｆ２５．５４、Ｂｒ１８．９
６
測定値：Ｃ３０．２８、Ｈ３．５１、Ｎ７．６９、Ｆ２５．４７、Ｂｒ１８．８
７
ｃ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−［Ｎ−（４，７−ジアザ−８−カルボキシ−３，６，９−トリオキソ）−
デカン−２，１０−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、
Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩｝−１０−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−
オ
キソ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１４．９４ｇ（２３．７ミリモル）、臭化ナトリウム２
．４４ｇ（２３．７ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７３ｇ
（２３．７ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解さ
せた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド４．８９ｇ（
２３．７ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造し
たＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２１ｂ）に
記載されている表題化合物５ｇ（３．９５ミリモル）およびトリエチルアミン１
０．１２ｇ（１００ミリモル）の溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き
続き得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸
引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、
かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を用
いて脱塩し、かつ低分子成分から精製した。残留物を１Ｎ苛性ソーダ溶液を用い
てｐＨ７．２に調整し、引き続き凍結乾燥させた。
収量：１０．７３ｇ（理論値の９３％）
Ｈ2Ｏ含有率：８．５％
元素分折（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３６．５９、Ｈ４．１４、Ｎ１０．５５、Ｆ１１．０５、Ｇｄ１６．
１５、Ｎａ２．３６
測定値：Ｃ３６．５０、Ｈ４．２３、Ｎ１０．４８、Ｆ１０．９６、Ｇｄ１６．
０７、Ｎａ２．１３
例２２
ａ）１，４，７−トリス［２，６−ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
ヘキサノイル］−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−
ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例４ｂ）からの表題化合物５ｇ（７．３９ミリモル）およびジ−Ｚ−リジン１
５．３３ｇ（３７ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させ
、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１， ２−ジヒドロキノ
リン１１．１３ｇ（４５ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。真空
下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理し
た（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝２５：１）。
収量：無色の粘性油状物１０．３４ｇ（理論値の７５％）
元素分析：
計算値：Ｃ５５．３６、Ｈ５．２４、Ｎ７．５１、Ｆ
１７．３１
測定値：Ｃ５５．２８、Ｈ５．３１、Ｎ７．４３、Ｆ１７．２３
ｂ）１，４，７−トリス（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−１０−Ｎ−２Ｈ
,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ヘキサヒドロブロミド
例２２ａ）からの表題化合物８ｇ（４．２９ミリモル）を酢酸８０ｍｌ中に溶
解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶液に滴
加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテ
ル１６００ｍｌを徐々に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２００ｍ
ｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体５．３８ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．９３、Ｈ５．１７、Ｎ１０．７２、Ｆ２４．７２、Ｂｒ１８．
３４
測定値：Ｃ３４．８７、Ｈ５．２５、Ｎ１０．６５、Ｆ２４．５７、Ｂｒ１８．
１５
ｃ）１，４，７−トリス｛２，６−ビス＜アミノ−［（３−アザ−１，４−ジオ
キソヘキサン−１，５−ジ
イル）−１０−（Ｎ−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−トリス（カルボキシラトメチル）、Ｇｄ錯体］＞−ヘキサノイル｝−１０−
（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノ
イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ヘキサヒドロブロミド
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体２８．９７ｇ（４６ミリモル）、臭化ナトリウム４．７
ｇ（４６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０．５９ｇ（９２ミ
リモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させた。室温に
冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．９８ｇ（９２ミリモ
ル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２２ｂ）に記載されている
表題化合物５ｇ（３．８３ミリモル）およびトリエチルアミン２０．３４ｇ（２
００ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得ら
れた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し
、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液
をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１
０００Ｄａ)を用いて脱塩し、かつ低分子成分から精製した。残留物を１Ｎ苛性
ソーダ溶液を用いてｐＨ７．２に調整し、引き続き凍結乾燥させた。
収量：１６．４９ｇ（理論値の９１％）
Ｈ2Ｏ含有率：１０．２％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３８．５９、Ｈ４．８８、Ｎ１１．８４、Ｆ６．８３、Ｇｄ１９．９
４
測定値：Ｃ３８．５０、Ｈ４．９７、Ｎ１１．６８、Ｆ６．７０、Ｇｄ１９．８
２
例２３
ａ）１，４，７−トリス［Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル
酸−モノアミド）］−１０−［Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキ
サ−ペルフルオロ−トリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解した３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ］グルタル酸１２．４７ｇ（４４．３５ミリモル）に、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド９．２８ｇ（４５ミリモル）を添加し、かつ室温で３時間
撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液に例４ｂ）からの
表題化合物５ｇ（７．３９ミリモル）、トリエチルアミン１５．１８ｇ（１５０
ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン２００ｍｇを添加した。５０
℃に１２時間加熱した。蒸発乾固させ、残留物を１０％クエン酸水溶液３００ｍ
ｌ中に取り、かつその都度２５０ｍｌのクロロホルムを用いて３回抽出した。合
した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。
残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：クロロホル
ム／メタノール＝５：１（＋酢酸１％））。
収量：無色の固体８．５７ｇ（理論値の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ４８．２７、Ｈ４．５３、Ｎ６．６８、Ｆ２２．００
測定値：Ｃ４８．１０、Ｈ４．７１、Ｎ６．４７、Ｆ２１．８１
ｂ）１，４，７−トリス（Ｎ−（３−アミノ−グルタル酸−モノアミド）］−１
０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロ−トリ
デカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２３ａ）からの表題化合物５ｇ（３．４１ミリモル）を酢酸５０ｍｌ中に溶
解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１００ｍｌからなる６０℃の溶液に滴
加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエーテ
ル１０００ｍｌを徐々に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル１００ｍ
ｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）
で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体４．１９ｇ（理論値の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．１８、Ｈ３．７８、Ｎ７．５０、Ｆ２４．７２、Ｂｒ１８．３
５
測定値：Ｃ３２．１０、Ｈ３．９４、Ｎ７．３５、Ｆ２４．５１、Ｂｒ１８．１
４
ｃ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−［Ｎ−（４，７−ジアザ−８−カルボキシメチル−３，６，１０−トリオ
キソ）−デカン−２，１０−ジイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン、Ｇｄ錯体、モノナトリウム塩｝−１０−（Ｎ−２Ｈ,２Ｈ,４Ｈ,４Ｈ,５
Ｈ,５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１１．５７ｇ（１８．４ミリモル）、臭化ナトリウム１
．８９ｇ（１８．４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．１２ｇ
（１８．４ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解さ
せた。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．８０ｇ（
１８．４ミリモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造し
たＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２３ｂ）に
記載されている表題化合物４ｇ（３．０６ミリモル）およびトリエチルアミン４
．０５ｇ（４０ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引
き続き得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を
吸引濾過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し
、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を
用いて脱塩し、かつ低分子成分から精製した。残留物を１Ｎの苛性ソーダ溶液を
用いてｐＨ７．２に調整し、引き続き凍結乾燥させた。
収量：８．６２ｇ（理論値の９５％）
Ｈ2Ｏ含有率：９．６％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３７．２８、Ｈ４．２８、Ｎ１０．４０、Ｆ１０．９０、Ｇｄ１５．
９３、Ｎａ２．３３
測定値：Ｃ３７．１４、Ｈ４．４１、Ｎ１０．２５、Ｆ１０．７３、Ｇｄ１５．
７５、Ｎａ２．１０
例２４
ａ）４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノメチ
ル］−安息香酸メチルエステル
Ｎ−エチルペルフルオロオクチルスルホンアミド２０ｇ（３７．９４ミリモル
）および炭酸カリウム１５．７３ｇ（１１３．８ミリモル）をアセトン２００ｍ
ｌ中に懸濁させ、かつ６０℃で４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（
７５．８７ミリモル）を滴加した。６０℃で３時間撹拌した。塩を濾別し、かつ
濾液を真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィ
ー処理した（溶離剤：ヘキサン／ジクロロメタン／アセトン＝１０：１０：１）
。生成物含有フラクションの蒸発後に、残留物をメタノール／エーテルから再結
晶させた。
収量：無色のワックス状固体２２．８０ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．７９、Ｈ２．０９、Ｆ４７．８２、Ｎ２．０７、Ｓ４．７５
測定値：Ｃ３３．６１、Ｈ２．２８、Ｆ４７．６５、Ｎ２．０１、Ｓ４．６８
ｂ）４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ−メ
チル］−安息香酸
例２４ａ）からの表題化合物２２ｇ（３２．５８ミリモル）を、Ｈ2Ｏ １０
０ｍｌ／エタノール２００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ水酸化ナトリ
ウム４ｇ（１００ミリモル）を添加した。６０℃で５時間加熱した。真空下で蒸
発乾固させ、かつ残留物を５
％塩酸水溶液４００ｍｌ中に取った。その都度２５０ｍｌのジクロロメタンを用
いて２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸
発乾固させ、残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。
収量：無色のワックス状結晶２１．１２ｇ（理論値の９８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．６９、Ｈ１．８３、Ｎ２．１２、Ｆ４８．８４、Ｓ４．８５
測定値：Ｃ３２．４７、Ｈ２．０２、Ｎ２．０２、Ｆ４８．６５、Ｓ４．６８
ｃ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−｛［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）
−アミノメチル］−ベンゾイル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン
例２４ｂ）からの表題化合物２１ｇ（３１．７５ミリモル）および例１ｃ）か
らの表題化合物１１．８６ｇ（１５．９ミリモル）をジメチルホルムアミド２０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン８．６６ｇ（３５ミリモル）を添加した。室温で２４時間
撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフィー処理した（溶離剤
：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物１８．７ｇ（理論値の８５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４８．４２、Ｈ４．１４、Ｎ８．０７、Ｆ２３．２５、Ｓ２．３１
測定値：Ｃ４８．２５、Ｈ４．０２、Ｎ７．９２、Ｆ２３．０４、Ｓ２．１８
ｄ）１，４，７−トリス−［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−10−｛［４−(N
−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノメチル］−ベンゾイ
ル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、トリヒドロブロミド
例２４ｃ）からの表題化合物１０ｇ（７．２ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中に
溶解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１００ｍｌからなる６０℃の溶液に
滴加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエー
テル１６００ｍｌを徐々に滴加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２００
ｍｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体８．５９ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ３１．２６、Ｈ３．４４、Ｎ９．１１、Ｆ
２６．２７、Ｓ２．６１、Ｂｒ１９．５０
測定値：Ｃ３１．１１、Ｈ３．６０、Ｎ９．０２、Ｆ２６．０９、Ｓ２．４８、
Ｂｒ１９．２７
ｅ）１，４，７−トリス｛１，４，７−トリス（Ｎ−カルボキシラトメチル）−
１０−［Ｎ−（４，７−ジアザ−３，６，９−トリオキソ）−ノナン−１，９−
ジイル］−Ｇｄ錯体｝−１０−１４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチ
ルスルホニル）−アミノメチル］−ベンゾイル｝−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体１５．７４ｇ（２５ミリモル）、臭化ナトリウム２．５
７ｇ（２５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド５．７５ｇ（１８．
４ミリモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させた。室
温に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ミ
リモル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２４ｄ）に記載されて
いる表題化合物５ｇ（４．０７ミリモル）およびトリエチルアミン１０．１２ｇ
（１００ミリモル）からなる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き
得られた懸濁液に完全に沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾
過し、乾燥させ、水中に取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ
濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を用いて
脱塩し、かつ低分子成分から精製した。残留物を１Ｎの苛性ソーダ溶液を用いて
ｐＨ７．２に調整し、引き続き凍結乾燥させた。
収量：１０．９１ｇ（理論値の９５％）
Ｈ2Ｏ含有率：９．６％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３７．８８、Ｈ４．３９、Ｎ１１．４２、Ｆ１１．４５、Ｓ１．１４
、Ｇｄ１６．７２
測定値：Ｃ３７．６４、Ｈ４．６１、Ｎ１１．２７、Ｆ１１．２８、Ｓ１．０８
、Ｇｄ１６．５８
例２５
ａ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−Ｎ−［（１１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ウンデカ
ノイル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｃ）からの表題化合物１０ｇ（１３．４１ミリモル）および１１−Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノウンデカン酸８．１０ｇ（２６．８ミリモル
）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン９．８９ｇ（４０ミリモル）を添加した。室温で２４
時間撹拌した。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）。
収量：無色の粘性油状物１８．７ｇ（理論値の８５％）
元素分析：
計算値：Ｃ６３．０２、Ｈ７．４４、Ｎ１０．８９
測定値：Ｃ６２．９０、Ｈ７．６１、Ｎ１０．６３
ｂ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−Ｎ−（１１−アミノウンデカノイル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン
例２５ａ）からの表題化合物１２ｇ（１１．６６ミリモル）を、トリフルオロ
酢酸１８０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で一夜撹拌した。真空下で蒸発乾固させ
た。残留物を２Ｎの苛性ソーダ溶液２００ｍｌ中に取り、かつその都度１５０ｍ
ｌのジクロロメタンを用いて２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムに
より乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグ
ラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１（＋トリエ
チルアミン））。
収量：無色の固体１０．１８ｇ（理論値の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ６３．３４、Ｈ７．３８、Ｎ１２．０６
測定値：Ｃ６３．１５、Ｈ７．５７、Ｎ１１．８４
ｃ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−アセ
チル］−１０−Ｎ−｛ウンデカノイル−＜１１−アミノ−Ｎ−［アセチル−（２
−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］＞｝−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１２ｂ）からの表題化合物１１．７０ｇ（２０ミリモル）およびＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド２．３０ｇ（２０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１０
０ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド４．１３ｇ（２０ミリモル）を添加し、かつ０℃で３０分間、引き続き
室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ例２５ｂ）からの表題化合物１０ｇ
（１０．７６ミリモル）を添加し、引き続きトリエチルアミン４．０５ｇ（４０
ミリモル）を添加し、徐々に室温にした（約４時間）。真空下で蒸発乾固させ、
残留物を塩化メチレン４００ｍｌ中に取り、かつ尿素から濾別した。濾液を塩酸
水溶液（ｐＨ３．０、その都度６００ｍｌ）を用いて３回抽出し、硫酸マグネシ
ウムにより乾燥させ、かつ蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマ
トグラフィー処理した（溶離剤：塩化メチレン／メタ
ノール＝２０：１（＋酢酸２％））。
収量：無色の固体１４．２２ｇ（理論値の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４５、Ｈ５．１４、Ｎ８．６８、Ｆ１７．０１、Ｓ２．２１
測定値：Ｃ５０．２７、Ｈ５．３１、Ｎ８．４９、Ｆ１６．８３、Ｓ２．０７
ｄ）１，４，７−トリス［Ｎ−（２−アミノ）−アセチル］−１０−Ｎ−｛ウン
デカノイル−＜１１−アミノ−Ｎ−［アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ
−ペルフルオロオクチルスルホニル）］＞｝−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン、トリヒドロブロミド
例２５ｃ）からの表題化合物１０ｇ（６．８９ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中
に溶解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素２００ｍｌからなる６０℃の溶液
に滴加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチルエ
ーテル２０００ｍｌを徐々に添加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２０
０ｍｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質固体８．９３ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．２５、Ｈ４．４５、Ｎ９．４３、Ｆ
２４．１６、Ｓ２．４０、Ｂｒ１７．９３
測定値：Ｃ３３．０７、Ｈ４．６８、Ｎ９．３０、Ｆ２４．０３、Ｓ２．１７、
Ｂｒ１７．６８
ｅ）１，４，７−トリス｛Ｎ−［３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルメチル）］−６−［Ｎ−（３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン）−１，５
−ジイル］−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−二酸−ジ−ｔ−ブチ
ルエステル｝−１０−Ｎ−｛ウンデカノイル−＜１１−アミノ−Ｎ−［アセチル
−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］＞｝−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル２７．３５ｇ（４４．３５ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド１０．２１ｇ（８８．７ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１８．３０ｇ（８８．７ミリモル）を添加し、かつ該温
度で１時間撹拌した。引き続き室温で３時間撹拌した。該溶液に例２５ｄ）から
の表題化合物９．８８ｇ（７．３９ミリモル）およびトリエチルアミン１７．９
１ｇ（１７７ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾
固させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿素
から濾別し、かつ濾液を５％炭酸ナトリウム水溶液２
００ｍｌを用いて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、か
つ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処
理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の粘性油状物１９．６７ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．７２、Ｈ７．４９、Ｎ８．７１、Ｆ１１．１６、Ｓ１．１１
測定値：Ｃ５２．６０、Ｈ７．６２、Ｎ８．６０、Ｆ１１．０１、Ｓ１．０４
ｆ）１，４，７−トリス｛Ｎ−［３，９−ビス（Ｎ−カルボキシラトメチル）］
−６−［Ｎ−（３−アザ−２，５−ジオキソ−ペンタン）−１，５−ジイル］−
３，６，９−トリアザウンデカン−１−カルボキシラト−１１−酸、Ｇｄ錯体、
モノナトリウム塩｝−１０−Ｎ−｛ウンデカノイル−＜１１−アミノ−Ｎ−［ア
セチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］
〉｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２５ｅ）からの表題化合物１０．５３ｇ（３．６４ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸２００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾
固させた。残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ
１０％苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨ４に調整した。引き続き酸化ガドリニウム
１．９８ｇ（５．４６ミリモル）を添加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温
に冷却し、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を用いてｐＨ７．２にした。該溶液に活
性炭３ｇを添加し、室温で１時間撹拌し、かつ濾過した。濾液を限外濾過膜に充
填し、かつ透析した（ＡＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１（カットオフ１０００Ｄａ））
。溶性珪フッ化物が１０μＳの導電性を達成するまで透析した。次いで限外濾過
膜の内容物を凍結乾燥した。
収量：無色の非晶質粉末９．５０ｇ（理論値の９５％）
含水率：７．５％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３４．５２、Ｈ３．９２、Ｎ９．１７、Ｆ１１．７５、Ｓ１．１７、
Ｇｄ１７．１６、Ｎａ２．５１
測定値：Ｃ３４．３７、Ｈ４．０８、Ｎ９．０９、Ｆ１１．６９、Ｓ１．０８、
Ｇｄ１７．０５、Ｎａ２．３３
例２６
ａ）１，４，７−トリス｛Ｎ−２，６−［ビス（ベンゾイルオキシカルボニルア
ミノ）］−ヘキサノイル｝−１０−Ｎ−［アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル
−ペルフルオロオクチルスルホニル）］｝−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２１ｄ）からの表題化合物５．４６ｇ（７．３９ミリモル）およびジ−Ｚ−
リジン１５．３３ｇ（３７ミリモル）を、ジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に
溶解させ、かつ０℃で２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリン１１．１３ｇ（４５ミリモル）を添加した。室温で２４時間撹拌した
。真空下で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー
処理した（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝２５：１）。
収量：無色の粘性油状物１１．１２ｇ（理論値の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ５３．５５、Ｈ５．１２、Ｎ７．９９、Ｆ１６．７４、Ｓ１．６６
測定値：Ｃ５３．３７、Ｈ５．３１、Ｎ７．８２、Ｆ１６．５５、Ｓ１．４９
ｂ）１，４，７−トリス｛［Ｎ−（２，６−ジアミノ）−ヘキサノイル］−１０
−［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスル
ホニル）］｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２６ａ）からの表題化合物８．２７ｇ（４．２９ミリモル）を酢酸８０ｍｌ
中に溶解させ、かつ酢酸（３３％）中の臭化水素１５０ｍｌからなる６０℃の溶
液に滴加した。６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し、かつ撹拌下にジエチル
エーテル６００ｍｌを徐々に滴加した。沈殿した沈殿物を濾別し、エーテル２０
０ｍｌを用いて２回、後洗浄し、かつ真空炉中（６０℃）で乾燥させた。
収量：クリーム色の結晶質の固体６．５６ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ２８．３６、Ｈ４．２６、Ｎ９．５７、Ｆ２０．０７、Ｓ１．９９、
Ｂｒ２９．７９
測定値：Ｃ２８．１７、Ｈ４．４１、Ｎ９．４１、Ｆ１９．９２、Ｓ１．８５、
Ｂｒ２９．４５
ｃ）１，４，７−トリス｛Ｎ−ヘキサノイル−２，６−ビス＜アミノ−Ｎ−アセ
チル−２−｛３，９−ビス（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−メチル）−６
−イル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ジ−ｔ−
ブチルエステル］＞｝−１０−［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ
−ペルフルオロオクチルスルホニル）］｝−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解したｓｙｍ−ＤＴＰＡ−テトラ−ｔ
−ブチルエステル５４．７ｇ（８８．７ミリモル）に、０℃でＮ−ヒドロキシス
クシンイミド２０．４２ｇ（１７７．４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド３６
．６ｇ（１７７．４ミリモル）を添加し、かつ該温度で１時間撹拌した。引き続
き室温で３時間撹拌した。該溶液に例２６ｂ）からの表題化合物１１．８９ｇ（
７．３９ミリモル）およびトリエチルアミン３５．４２ｇ（３５０ミリモル）を
添加した。室温で２４時間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロ
メタン８００ｍｌ中に取った。ジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液を５
％炭酸ナトリウム水溶液４００ｍｌを用いて２回洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルを用
いてクロマトグラフィー処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０
：１）
収量：無色の粘性油状物３０．６８ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ５３．２３、Ｈ８．６２、Ｎ９．００、Ｆ７．１６、Ｓ０．７１
測定値：Ｃ５３．０５、Ｈ８．８４、Ｎ８．８１、Ｆ７．０３、Ｓ０．６５
ｄ）１，４，７−トリス｛Ｎ−ヘキサノイル−２，６−ビス＜アミノ−Ｎ−アセ
チル−２−［３，９−ビス（Ｎ−カルボキシラト−メチル）−６−イル−３，６
，９−トリアザウンデカン−１−カルボキシラト−１１−酸、Ｇｄ錯体、モノナ
トリウム塩］＞｝−１０−
［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホ
ニル）］｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２６ｃ）からの表題化合物１６．４３ｇ（３．６４ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で１２時間撹拌した。真空下で蒸発乾
固させた。残留物を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０％苛性ソーダ水溶液を
用いてｐＨ４に調整した。引き続き酸化ガドリニウム３．９６ｇ（１０．９２ミ
リモル）を添加し、かつ７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、かつ１０％苛
性ソーダ水溶液を用いてｐＨ７．２にした。該溶液に活性炭３ｇを添加し、室温
で１時間撹拌し、かつ濾過した。濾液を限外濾過膜に充填し、かつ透析した（Ａ
ＭＩＣＯＮ(R)ＹＭ−１（カットオフ１０００Ｄａ））。溶性珪フッ化物が１０
μＳの導電性を達成するまで透析した。次いで限外濾過膜の内容物を凍結乾燥し
た。
収量：無色の非晶質粉末１４．７６ｇ（理論値の９６％）
含水率：９．５％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ２９．５８、Ｈ４．０６、Ｎ９．６２、Ｆ７．６５、Ｓ０．７６、Ｇ
ｄ２２．３４、Ｎａ３．２７
測定値：Ｃ２９．３９、Ｈ４．２４、Ｎ９．４３、Ｆ
７．４８、ＳＯ．６９、Ｇｄ２２．１７、Ｎａ３．１１
例２７
１，４，７−トリス｛Ｎ−ヘキサノイル−２，６−ビス＜アミノ−Ｎ−アセチル
−２−［アミノプロパノイル−（２−イル）］−［１，４，７−トリス（Ｎ−カ
ルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−
イル、Ｇｄ錯体］＞｝−１０−［Ｎ−アセチル−（２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ
−ペルフルオロオクチルスルホニル）］｝−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン
例１ｆ）に記載されている１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ
−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，
７−三酢酸のＧｄ−錯体２８．９７ｇ（４６ミリモル）、臭化ナトリウム４．７
ｇ（４６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０．５９ｇ（９２ミ
リモル）を、５０℃でジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させた。室温に
冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１８．９８ｇ（９２ミリモ
ル）を添加し、かつ６０分間予備活性化させた。こうして製造したＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル溶液に、水２５ｍｌ中の例２６ｂ）に記載されている
表題化合物６．１６ｇ（３．８３ミリモル）およびトリエチルアミン２０．３４
ｇ（２００ミリモル）から
なる溶液を添加し、かつ室温で一夜撹拌した。引き続き得られた懸濁液に完全に
沈殿するまで十分なアセトンを添加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に
取り、不溶性のジシクロヘキシル尿素から濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ(R)
ＹＭ−１限外濾過膜(カットオフ１０００Ｄａ)を用いて脱塩し、かつ低分子成分
から精製した。引き続き残留物を凍結乾燥させた。
収量：１６．１５ｇ（理論値の９２％）
Ｈ2Ｏ含有率：１１．３％
元素分析（無水の物質で計算）：
計算値：Ｃ３５．１１、Ｈ５．１９、Ｎ１２．５３、Ｓ０．７０、Ｆ７．０５、
Ｇｄ２０．５８
測定値：Ｃ３５．０１、Ｈ５．３２、Ｎ１１．２７、Ｓ０．６４、Ｆ６．９１、
Ｇｄ２０．３９
第１表：
選択された化合物のＴ1−リラクシビティの測定
以下の化合物のリラクシビティを、ミニスペク(Minispec)ｐｃ２０（２０ＭＨ
ｚ、０．４７Ｔ）を用いてヒト血漿中３７℃で測定し、かつ比較物質としてのＧ
ｄ−ＤＴＰＡ−ポリリジンおよびMagnevist(R)と比較した。本発明による物質は
１つより多くの金属原子を有しているので、比較の目的のためのリラクシビティ
を金属原子に規格化した。例２８
モルモットにおけるリンパ節富化
例１９のガドリニウム錯体を、刺激後のモルモット（完全フロイントアジュバ
ント；左右の上腿および下腿中で筋肉内にその都度０．１ｍｌの試験物質の投与
の２週間前）に皮下投与（全ガドリニウム１０μモル／ＫＧｋｇ、後ろ足、ｓ.
ｃ.）した３０分／９０分後に、３つの連続するリンパ節ステーションにおける
リンパ節富化に関して調査した（膝窩、鼠径部、腸骨窩）。この場合、以下の表
に記載した結果が得られた（ＩＣＰ−ＡＥＳを用いたガドリニウム濃度の測定）
：
３ヶ所の連続するリンパ節ステーションにおけるＧｄ−富化［μmol/l］(MW±SD
,n=3)１０μmol/kgの間質適用の３０分後および９０分後 この化合物を用いた達成されたリンパ節蓄積は、同一の配量の場合、細胞外造
影剤（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）を用いて達成された富化を５〜７倍上回る。
例２９
注入箇所での造影金属の保持率
体重１ｋｇあたり全ガドリニウム（例１９）１０μモルのモルモットの足への
皮下投与後に、注入箇所での金属の保持率を種々の時点で調査した。
１０μmol/kgの間質適用後の適用箇所（足）におけるＧｄ富化［投与量の％］
（MW±SD,n=3）
例３０
皮下投与後の造影剤の排出
体重１ｋｇあたり全ガドリニウム（例１９）１０μモルの、モルモットの後ろ
足への皮下投与の後で、適用の７日後、肝臓、腎臓ならびに脾臓中での金属の保
持率を調査した。
１０μmol/kgの間質適用後の肝臓、腎臓、脾臓（７ｄｐ.ｉ.）におけるＧｄ富化
［投与量の％］（MW±SD，n=2）例３１
ラットにおいて結紮した腎臓での静脈内および細胞外造影剤を用いたインビボ比
較（拡散性）のための例
例１ｇに記載されている化合物の血液プール剤としての適性を以下の試験で示
す。
試験動物として体重２５０ｇのオスの(Schering-SPF-)ラット３匹を使用した
。該動物の腎臓血管を結紮し、腎排出を阻止し、かつ仮定される無視できるほど
の排泄物による排出の際、血液から周辺組織への本発明による調剤の拡散性に関
する基準が得られた。動物１匹あたり以下の造影剤溶液０．５ｍｌ（それぞれ１
０ミリモル／ｌ）を静脈内に適用した：例１ｇの化合物（以下では化合物１と呼
ぶ）、脈管内造影剤Ｅｕ−ＤＴＰＡ−アルブミン１（以下では化合物２と呼ぶ）
、および細胞外造影剤Ｄｙ−ＤＴＰＡ（以下では化合物３と呼ぶ）それぞれ１部
ずつからなる混合物。総頸動脈中のカテーテルを介して血液サンプルを以下の時
点で採取した：１５秒、３０秒、４５秒、６０秒、９０秒、３分、５分、１０分
、１５分、ｐ．ｉ．。得られた血液サンプル中で、それぞれ並行してガドリニウ
ム（Ｇｄ）、ユーロピウム（Ｅｕ）およびジスプロシウム（Ｄｙ）の濃度を、原
子発光分光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を用いて測定した。血液スペース内の脈管内
造影剤化合物２（Ｅｕ）の残留割合を１００％として設定した。血液スペース内
に残留している本発明による調剤化合物１（Ｇｄ）および化合物３（Ｄｙ、細胞
外比較物質）の残留割合を同一の動物中で異なったマーキングにより比較し、か
つ百分率により化合物２の濃度と比較した。従ってこれらのデータは脈管内の化
合物の残留に関する記載となる。結果：
図１は、ラットにおける本発明による調剤の血液濃度（μモル／ｌ）をＥ
ｕ−ＤＴＰＡ−ＢＳＡおよびＤｙ−ＤＴＰＡと比較して示している（それぞれ２
０μモル／ｋｇ）。本発明による調剤（化合物１）の間質への拡散は、Ｅｕ−Ｄ
ＴＰＡ−ＢＳＡ（化合物２）と比較して最初の１分間ｐ．ｉ．はごくわずかに早
かったのみであるが、しかしその後の試験経過において明らかに増大した。Ｄｙ
−ＤＴＰＡ（化合物３）と比較して該化合物は全試験時間の間、より遅かった。
特に早期の時点では細胞外造影剤（化合物２）と比較して、明らかにより高い化
合物１の血液濃度が得られた。
脈管腔から周辺組織への本発明による調剤（化合物１）の拡散性は、確かに「
純粋に」脈管内の造影剤（化合物２）と比較してより大きいが、しかし、自由に
拡散する細胞外化合物３と比較すると明らかにわずかである（第２表を参照のこ
と）。この拡散性試験により、本発明による調剤が血管もしくは病的な血管の変
化の診断的な描出（血管造影法）のための血液プール造影剤として特に適切であ
ることが明らかになる。
第２表：血液スペース中に残留している投与量のパーセンテージ
例３２
血液排出動態学
例１ｇの化合物の血液の排出動態学をラット（Han．
Wistar，Schering SPF,体重≒２５０ｇ）で試験した。このために該物質（投与
量：≒体重１ｋｇあたり金属１００μモル）を１回、静脈内に適用（尾静脈によ
る）後に、血中の物質濃度（ＧｄもしくはＤｙの含有率に基づく）を１２０分ｐ
．ｉ．までの時間にわたり、ＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定した。薬物動態パラメ
ータ：分布量（Ｖｓｓ）、全クリアランス（ＣＬｔｏｔ）および排出半減期（ｔ
ｂ）を特殊なコンピュータプログラム（ＴＯＰＦＩＴ ２．０；Thomae，Scheri
トメントの分布モデルを基礎とした。
図２は、ラットにおける物質の１回の静脈内投与後の、血液からのＤｙ−ＤＴ
ＰＡ（投与量：体重１ｋｇあたりＤｙ１０１μモル、ｎ＝３）および例１ｇの化
合物（投与量：体重１ｋｇあたりＧｄ９６μモル、ｎ＝３）の排出（注入した配
量の％）を示している（Haｎ．Wistar，Schering SPF,体重≒２５０ｇ）。
血中のＧｄおよびＤｙ含有率をＩＣＰ−ＡＥＳを用いて測定した。
Ｄｙ−ＤＴＰＡ（Magnevist(R)のジスプロシウム類似体）と比較して、例１ｇ
の化合物は血液からの明らかに遅い排出およびさらにより小さい分布量を示した
。従って、この化合物が意外にも血管中で延長された保持率を有し、かつ従って
「血液プール造影剤」として、例えば血管の描出のために適切な技術を用いて、
および意想外に高いリラクシビティ（ｒ1,Plasma：≒１９．５［１*ミリモル-1*
ｓ-1］）に基づいてここでもまた体重１ｋｇあたりＧｄ≦５０μモルの比較的少
量の配量が適切であり得る。
例３３
血液排出動態学
例１９の化合物の血液の排出動態学をラット（Han．Wistar，Schering SPF,体
重≒２５０ｇ）で試験した。このために該物質（投与量：体重１ｋｇあたり金属
１００μモル）を１回、静脈内に適用（尾静脈による）後に、血中の物質濃度（
金属の含有率に基づく）を１２０分ｐ．ｉ．までの時間にわたり、ＩＣＰ−ＡＥ
Ｓを用いて測定した。薬物動態パラメータ：分布量（Ｖｓｓ）、全クリアランス
（ＣＬｔｏｔ）および排出半減期（ｔｂ）を特殊なコンピュータプログラム（Ｔ
用いて計算し、その際、２つのコンパートメントの分布モデルを基礎とした。
図３は、ラット（Han．Wistar，Schering SPF,体重≒２５０ｇ）における物質
の１回の静脈内投与後の、血液からのＤｙ−ＤＴＰＡ（投与量：体重１ｋｇあた
りＤｙ１０１μモル、ｎ＝３）および例１９の化合物（投与量：体重１ｋｇあた
りＧｄ９６μモル、ｎ＝３）の排出（注入した投与量の％）を示している（Han
．Wistar，Schering SPF,体重≒２５０ｇ）。血中のＧｄおよびＤｙ含有率をＩ
ＣＰ−ＡＥＳを用いて測定した。
Ｄｙ−ＤＴＰＡ（Magnevist(R)のジスプロシウム類似体）と比較して、例１９
の化合物は血液からの明らかにより遅い排出およびさらにより小さい分布量を示
した。従って、この化合物が意外にも血管中で延長された保持率を有し、かつ従
って「血液プール造影剤」として、例えば血管の描出のために適切な技術を用い
て、および意想外に高いリラクシビティ（ｒ1,Plasma：≒１９．５［１*ミリモ
ル-1*ｓ-1］）に基づいてここでもまた体重１ｋｇあたりＧｄ≦５０μモルの比
較的少量の投与量が適切であり得る。
例３４
造影剤支持されたＭＲ血管造影
造影剤支持されたＭＲ血管造影のための調査を、実験用のＭＲＴシステム（Ｓ
ＩＳＣＯ ＳＩＳ ８５、２．０ Tesla）で３Ｄ ＦＬＡＳＨ技術（１０／２．
６／４０°）を用いて実施した。
血管の描出のための造影剤の効果を決定するために、麻酔（Rompun(R)+Keｔav
et(R)、１＋１、ｖ／ｖ；体重１ｋｇあたり１ｍｌ、ｉ．ｖ．）したラット（Han
．Wistar;体重≒２００ｇ）をＭＲ−断層撮影法により調査した。
図４は、この実験の画像を示している。ＭＩＰ(maximal intensity projectio
n)画像を、例１ｇからの物質の適用前（左）および５０μモル／ｋｇ（中央）も
しくは１００μモル／ｋｇ（右）の１回の静脈内適用直後に、３Ｄ ＦＬＡＳＨ
実験から算出した。
造影剤の適用前に、血管は全く認識できなかった（左）。１回の静脈内適用後
に血管中での顕著な信号増大および正常組織に対する明らかな対比を認識するこ
とができる（中央および右）。
適用後の血管内での顕著な信号増大が確認され、これは数多くの血管の描出を
可能にする。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ
Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ
，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ
Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ヴォルフガング シュレッカー
ドイツ連邦共和国 ベルリン フリーデル
シュトラーセ 50
(72)発明者 ハンス−ヨアヒム ヴァインマン
ドイツ連邦共和国 ベルリン ヴェストホ
ーフェナー ヴェーク 23
(72)発明者 トーマス フレンツェル
ドイツ連邦共和国 ベルリン パウル―シ
ュナイダー―シュトラーセ 41
(72)発明者 ベルント ミッセルヴィッツ
ドイツ連邦共和国 グリーニッケ ハット
ヴィッヒシュトラーセ 61
(72)発明者 ヴォルフガング エーベルト
ドイツ連邦共和国 マーロウ エルンスト
―テールマン―プラッツ ２