DE19948650A1 - Galenische Formulierungen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung beschreibt galenische Formulierungen, welche perfluoralkylhaltige Farbstoffmoleküle und andere perfluoralkylhaltige Substanzen enthalten. Die neuen Formulierungen sind unter anderem als Kontrastmittel für die Nahinfrarotdiagnostik geeignet.
Description
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der galenischen Formulierungen, welche
insbesondere als Kontrastmittel zur Darstellung der Lymphknoten eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,
nämlich neue galenische Formulierungen, welche perfluoralkylhaltige Farbstoffmoleküle
und andere perfluoralkylhaltige Substanzen enthalten.
Maligne Tumoren metastasieren gehäuft in regionale Lymphknoten, wobei auch
mehrere Lymphknotenstationen beteiligt sein können. So werden
Lymphknotenmetastasen in etwa 50-69% aller Patienten mit malignen Tumoren
gefunden (Elke, Lymphographie, in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische
Diagnostik in Klinik und Praxis, Band IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496,
1984). Die Diagnose eines metastatischen Befalls von Lymphknoten ist im Hinblick
auf die Therapie und Prognose maligner Erkrankungen von großer Bedeutung. Mit den
modernen bildgebenden Methoden (CT, US und MRT) werden lymphogene
Absiedlungen von malignen Tumoren nur unzureichend erkannt, da zumeist nur die
Größe sowie die Form des Lymphknotens als Diagnosekriterium herangezogen werden
kann. Damit sind kleine Metastasen in nicht-vergrößerten Lymphknoten (< 2 cm) nicht
von Lymphknotenhyperplasien ohne malignen Befall zu unterscheiden (Steinkamp et
al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver
Lymphknotenvergrößerung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol. diagn.
33: 158, 1992).
Es wäre wünschenswert, Lymphknoten mit metastatischem Befall und hyperplastische
Lymphknoten mit Hilfe spezifischer Kontrastmittel zu unterscheiden. Dabei könnte
das Kontrastmittel intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden (s. a. Siefert,
H. M. et al., Lymphology 13, 150-157, 1980). Die Applikation interstitiell/intrakutan
hat den Vorteil, daß die Substanz direkt vom streuenden Herd (z. B. Primärtumor)
durch die entsprechenden Lymphwege in die potentiell betroffenen, regionalen
Lymphknotenstationen transportiert wird. Gleichfalls kann mit einer geringen Dosis
eine hohe Konzentration des Kontrastmittels in den Lymphknoten erreicht werden.
Solche interstitiell zu verabreichenden Marker werden vor allem in der
nuklearmedizinischen Beurteilung verwendet (mittels radioaktiver Partikel wie z. B.
198Au-Kolloid). Nuklearmedizinische Methoden haben aber nur eine sehr
ungenügende räumliche Auflösung, im Unterschied zur Kernspintomographie mit ihrer
hohen räumlichen Auflösung im Bereich von Bruchteilen von Millimetern. Die direkte
Röntgen-Lymphographie (Injektion einer öligen Kontrastmittelsuspension in ein
präpariertes Lymphgefäß) ist eine nur noch selten benutzte, invasive Methode, die nur
wenige Lymphabflußstationen darstellen kann. Experimentell werden in
Tierexperimenten auch fluoreszenzmarkierte Dextrane verwendet, um nach deren
interstitiellen Applikation den Lymphabfluß beobachten zu können. Allen
gebräuchlichen Markern für die Darstellung von Lymphwegen und Lymphknoten nach
interstitieller/intrakutaner Applikation ist also gemein, daß es sich um Substanzen mit
partikulärem Charakter ("particulates", z. B. Emulsionen und
Nanokristallsuspensionen) oder große Polymere handelt (s. a. WO 90/14 846). Die
bisher beschriebenen Zubereitungen erwiesen sich jedoch aufgrund ihrer mangelnden
lokalen und systemischen Verträglichkeit sowie ihrer geringen Lymphgängigkeit, die
eine unzureichende diagnostischen Effizienz bedingt, zumeist für die indirekte
Lymphographie als ungeeignet.
Insgesamt besteht daher ein großer Bedarf an lymphspezifischen Kontrastmitteln mit
geeigneten pharmazeutischen sowie pharmakologischen Eigenschaften. Bei den
pharmazeutischen Eigenschaften stehen zunächst die möglichst hohe
Kontrastmittelbeladung sowie eine ausreichende Stabilität im Vordergrund. Bei den
pharmakologischen Eigenschaften steht neben einer diagnostisch relevanten und
möglichst gleichmäßigen Lymphanreicherung über mehrere (bzw. bei intravenöser
Applikation über alle) Lymphstationen hinweg vor allem eine rasche und vollständige
Ausscheidung des Kontrastmittels, zur Vermeidung einer unnötigen Belastung des
Gesamtorganismus, im Vordergrund. Darüber hinaus müssen entsprechende
Zubereitungen über eine ausreichende lokale und akute Verträglichkeit verfügen.
Hinsichtlich der Anwendung in der radiologischen Praxis ist neben einer möglichst
einfachen Anwendbarkeit entsprechender Zubereitungen deren rascher
"Wirkungseintritt" von zentraler Bedeutung. So sollte möglichst bereits innerhalb
weniger Stunden nach der Kontrastmittelapplikation eine Bildgebung möglich sein.
Kontrastmittel, die zur Darstellung der Lymphknoten in der Kernspintomographie
geeignet sind, werden in der deutschen Offenlegungsschrift DE 196 03 033 beschrieben.
Dort sind perfluoralkylhaltige Metallkomplexe offenbart, die bevorzugt als
Lymphographika eingesetzt werden (siehe Abb. 1 der DE 196 03 033). In der
deutschen Offenlegungsschrift DE 197 29 013 werden ähnliche Metallkomplexe
beschrieben, die insbesondere als blood-pool-agents geeignet sind.
In der internationalen Anmeldung WO 96/17628 ist ein Verfahren zur In-vivo-
Diagnostik mittels NIR-Strahlung beschrieben. Derartige diagnostische Verfahren
befinden sich zur Zeit in der Entwicklung: Die in diesem Dokument beschriebenen
Kontrastmittel sind nicht zur Darstellung der Lymphknoten geeignet. Es besteht daher
ein Bedarf an geeigneten lymphspezifischen Kontrastmitteln für diese neuen
Diagnoseverfahren.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue galenische Formulierungen zur Verfügung zu
stellen, die als Kontrastmittel insbesondere für die Darstellung der Lymphknoten in den
obengenannten neuen Diagnostizierverfahren geeignet sind und die die genannten
pharmazeutischen und pharmakologischen Anforderungen erfüllen.
Diese Aufgabe wird durch die galenischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung
gelöst.
Die neuen galenischen Formulierungen enthalten perfluoralkylhaltige Farbstoffmoleküle,
die als Kontrastmittel in der Nahinfrarotdiagnostik eingesetzt werden können. Die
Farbstoffe erfüllen bestimmte photophysikalische und chemische Anforderungen. Sie
besitzen hohe Absorptionskoeffizienten und hohe Fluoreszenzquantenausbeuten, um ein
effektives Signal auch bei geringsten Gewebekonzentrationen zu erzeugen. Die
Absorptionsmaxima überdecken frei wählbar einen weiten spektralen Bereich. Für die
Detektion in tieferen Gewebeschichten (mehrere Zentimeter unter der Oberfläche) ist der
Spektralbereich zwischen 600 und 900 nm essentiell, während für oberflächliche
Detektion Absorptionswellenlängen von 400 bis 600 nm ausreichen. Weiter besitzen die
Farbstoffe eine hohe chemische Stabilität und Photostabilität.
Das wesentliche Problem bei Nutzung von Licht zur Fluoreszenzanregung ist die
begrenzte Eindringtiefe des Lichtes, die im VIS im Submillimeterbereich liegt, im NIR
jedoch Zentimeter betragen kann. Hinsichtlich der Eindringtiefe unproblematisch sind
Detektionsverfahren in oberflächlichen Gewebeerkrankungen, sowie weichen Geweben.
Da eine Vielzahl von Gewebeveränderungen (z. B. Brusttumoren, Hauttumoren,
Lymphknotenveränderungen) oberflächlich lokalisiert sind, bieten sich optische
Diagnoseverfahren zusätzlich zu den konventionellen Methoden an, um eine
Gewebedifferenzierung anhand unterschiedlicher Absorptions- und Fluoreszenzmuster
durchzuführen. Die ausgeprägte Lichtstreuung, die mit wachsender Gewebedicke
zunehmend an Einfluß gewinnt, verringert dabei sowohl die Auflösung als auch den
Kontrast eines optischen Bildes. Farbstoffe, die als sog. optische Kontrastmittel
eingesetzt werden und sich in den zu detektierenden Geweben anreichern, können
prinzipiell zu einer Erhöhung des diagnostisches Wertes optischer Detektionsverfahren
führen, in dem sie die Absorption des Gewebes erhöhen und mit der
farbstoffspezifischen Fluoreszenz ein zusätzliches Meßsignal liefern, das über einem
geringen Gewebehintergrund mit hoher Sensitivität beliebig oft detektiert werden kann.
Bevorzugt sind Farbstoffe aus den folgenden Klassen:
- - Polymethinfarbstoffe, wie z. B. Cyaninfarbstoffe, Squariliumfarbstoffe, Croconiumfarbstoffe, Oxonolfarbstoffe, Merocyaninfarbstoffe, Kryptocyaninfarbstoffe;
- - Xanthinfarbstoffe, wie z. B. Fluorescein und Rhodamin und dessen Derivate
- - Heteroaromatische, kationische Farbstoffe, wie z. B. Oxazine, Phenoxazine, Thiazine, Phenothiazine
Die neuen perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I
Rf-L-A (1)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30
Kohlenstoffatomen darstellt, L für einen Linker und A für ein Farbstoffmolekül steht.
Der Linker L ist eine direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte
Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder mehreren -OH,
-COO-, -SO3-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls durch eine oder
mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-, -SO2-, -NH-, -NR-
Gruppen oder ein Piperazin unterbrochen ist, wobei R für einen C1- bis C10-Alkylrest
steht, welcher gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert und/oder
durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist.
Das Farbstoffmolekül A ist ein Farbstoff aus der Klasse der Polymethinfarbstoffe,
Xanthinfarbstoffe oder der heteroaromatischen, kationischen Farbstoffe. Bevorzugt ist
das Farbstoffmolekül A ein Cyaninfarbstoff, Sqariliumfarbstoff, Croconiumfarbstoff,
Oxonolfarbstoff, Merocyaninfarbstoff, Kryptocyaninfarbstoff, Fluoresceinfarbstoff,
Rhodaminfarbstoff, Oxazinfarbstoff, Phenoxazinfarbstoff, Thiazinfarbstoff oder
Phenothiazinfarbstoff. Besonders bevorzu ist das Farbstoffmolekül A ein Molekül
gemäß der allgemeinen Formel II:
worin
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht, wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht, wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
und worin B für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln VII bis XII steht:
wobei R1 und R2 eine C1-C4-Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte,
verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder
Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte
zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die
C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0
bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen
substituiert ist,
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1- C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C10-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1- C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C10-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
Besonders bevorzugte perfluoralkylhaltige Farbstoffmoleküle enthalten einen
Perfluoralkylrest Rf mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Linker L, welcher aus einer
C1-C10-Alkylgruppe besteht, die ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder eine oder
mehrere -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-Gruppen enthält, worin R für einen C1-
C5-Alkylrest steht, welcher mit ein oder mehreren OH-Gruppen substituiert sein kann,
und als Farbstoffmolekül einen Cyaninfarbstoff. Unter den Cyaninfarbstoffen sind
Indocarbocyaninfarbstoffe, Indodicarbocyaninfarbstoffe und
Indotricarbocyaninfarbstoffe bevorzugt. Besonders bevorzugte Farbstoffinoleküle sind
die folgenden Verbindungen:
worin
p für 1, 2 oder 3,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen 4-Sulfobutyl-, 3-Sulfopropyl-, 2- Sulfoethyl-, 3-Methyl-3-sulfopropyl-, Methyl-, Ethyl- oder Propylrest stehen, und
R3 für Wasserstoff, für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen Methyl-, Ethyl- oder einen C3-C6-Alkylrest, der von 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 1 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, oder für einen Poly(oxyethylen)glykolrest mit 2 bis 30 -CH2CH2O-Einheiten stehen.
p für 1, 2 oder 3,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen 4-Sulfobutyl-, 3-Sulfopropyl-, 2- Sulfoethyl-, 3-Methyl-3-sulfopropyl-, Methyl-, Ethyl- oder Propylrest stehen, und
R3 für Wasserstoff, für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen Methyl-, Ethyl- oder einen C3-C6-Alkylrest, der von 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 1 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, oder für einen Poly(oxyethylen)glykolrest mit 2 bis 30 -CH2CH2O-Einheiten stehen.
Weiter enthalten die erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen andere
perfluoralkylhaltige Verbindungen, z. B. perfluoralkylhaltige Metallkomplexe.
Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe und ihre Herstellung wurden bereits in den
deutschen Offenlegungsschriften DE 196 03 033, DE 197 29 013 und WO 97/26 017
beschrieben. Diese perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe sind Verbindungen der
allgemeinen Formel XIV
Rf-M (XIV)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30
Kohlenstoffatomen darstellt und M ein Molekülteil ist, das 1-6 Metallkomplexe
enthält.
Das Molekülteil M steht beispielsweise für eine Gruppe L-M1, wobei L für einen
Linker und M1 für einen Metallkomplex mit einem offenkettigen oder cyclischen
Chelatoren steht, welcher als Zentralatom ein Atom der Ordnungszahlen 21-29, 39, 42,
44 oder 57-83 enthält. Der Linker L ist dabei eine direkte Bindung, eine
Methylengruppe, eine -NHCO-Gruppe, eine Gruppe
wobei p1 die Zahlen 0 bis 10, q und u unabhängig voneinander die Zahlen
0 oder 1 und
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine -CH2-OH-Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-C15-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3 Sauerstoffatome, 1 bis 2 < CO-Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C1-C4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen,
oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2-C30- Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NR1-Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein Piperazin, eine -CONR1-Gruppe, eine -NR1CO-Gruppe, eine -SO2-Gruppe, eine -NR1-CO2-Gruppe, 1 bis 2-CO-Gruppen, eine Gruppe
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine -CH2-OH-Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-C15-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3 Sauerstoffatome, 1 bis 2 < CO-Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C1-C4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen,
oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2-C30- Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NR1-Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein Piperazin, eine -CONR1-Gruppe, eine -NR1CO-Gruppe, eine -SO2-Gruppe, eine -NR1-CO2-Gruppe, 1 bis 2-CO-Gruppen, eine Gruppe
oder 1 bis 2 gegebenenfalls
substituierte Aryle enthält und/oder durch diese Gruppen unterbrochen ist,
und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit
1 bis 3 -OR1-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-COR1-Gruppen, 1 bis 2 -CONHR1-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)p-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, wobei
R1, RF und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine C2-C10-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoff atome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist.
1 bis 3 -OR1-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-COR1-Gruppen, 1 bis 2 -CONHR1-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)p-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, wobei
R1, RF und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine C2-C10-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoff atome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist.
Der Metallkomplex M1 steht dabei für die folgenden Metallkomplexe:
- - einen Komplex der allgemeinen Formel XV
in der R3, Z1 und Y unabhängig voneinander sind und R3 die Bedeutung von R1 hat oder -(CH2)m-L-RF bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und L und RF die o. g. Bedeutung haben, Z1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 39, 42, 44 oder 57-83 bedeutet,
Y -OZ1 oder
bedeutet, wobei Z1, L, RF und R3 die o. g. Bedeutungen haben. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XVI
in der R3 und Z1 die oben genannten Bedeutungen aufweisen und R2 die Bedeutung von R1 hat. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XVII
in der Z1 die oben genannte Bedeutung hat. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XVIII
in der Z1 die oben genannte Bedeutung hat und o und q für die Ziffern 0 oder 1 stehen und die Summe o + q = 1 ergibt. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XIX
in der Z1 die oben genannte Bedeutung hat. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XX
in der Z1 und Y die oben genannten Bedeutungen haben. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXI
in der R3 und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben und R2 die o. g. Bedeutung von R1 hat. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXII
in der R3 und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXIII
in der R3 und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXIV
in der Z1 p und q die oben genannte Bedeutung haben und R2 die Bedeutung von R1 hat. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXV
in der L, RF und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben. - - einen Komplex der allgemeinen Formel XXVI
in der Z1 die oben genannte Bedeutung hat.
Derartige Verbindungen und deren Herstellung sind in der deutschen
Offenlegungsschrift DE 196 03 033 A1 und in der Internationalen Patentanmeldung
WO 97/26017 beschrieben.
Weiter kann das Molekülteil M gemäß Formel XIV die folgende Struktur aufweisen:
wobei
q1 eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht,
X eine direkte Bindung zur Perfluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine C1-C10-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1-15 Sauerstoff-, 1-5 Schwefelatome,
1-10 Carbonyl-, 1-10 (NR)-, 1-2 NRSO2-, 1-10 CONR-, 1 Piperidin-, 1-3 SO2-, 1-2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1-3 Reste RF substituiert ist, worin R für ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine C1-C15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1-2 NHCO-, 1-2 CO-Gruppen, 1-5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-5 Methoxy-, 1-3 Carboxy-, 1-3 RF-Reste substituiert ist
Y1 eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel XXVII oder XXVIII ist:
q1 eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht,
X eine direkte Bindung zur Perfluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine C1-C10-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1-15 Sauerstoff-, 1-5 Schwefelatome,
1-10 Carbonyl-, 1-10 (NR)-, 1-2 NRSO2-, 1-10 CONR-, 1 Piperidin-, 1-3 SO2-, 1-2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1-3 Reste RF substituiert ist, worin R für ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine C1-C15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1-2 NHCO-, 1-2 CO-Gruppen, 1-5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-5 Methoxy-, 1-3 Carboxy-, 1-3 RF-Reste substituiert ist
Y1 eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel XXVII oder XXVIII ist:
worin
R1a ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C7 Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe,
Z1 eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein
Molekülteil der allgemeinen Formel XXIX ist
R1a ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C7 Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe,
Z1 eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein
Molekülteil der allgemeinen Formel XXIX ist
-CH(R2a) (XXIX)
worin R2a eine C1-C7-Carbonsäure, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe
oder eine -(CH2)1-5-NH-K-Gruppe ist,
α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, β die Bindung zum Komplexbildner oder Metallkomplex K darstellt,
und in der die Variablen k und m für natürliche. Zahlen zwischen 0 und 10 und 1 für 0 oder 1 stehen,
und wobei
G eine CO- oder SO2-Gruppe ist.
α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, β die Bindung zum Komplexbildner oder Metallkomplex K darstellt,
und in der die Variablen k und m für natürliche. Zahlen zwischen 0 und 10 und 1 für 0 oder 1 stehen,
und wobei
G eine CO- oder SO2-Gruppe ist.
Derartige Verbindungen und deren Herstellung sind in der deutschen
Offenlegungsschrift DE 197 29 013 A1 beschrieben.
Weiter kann das Molekülteil A gemäß allgemeiner Formel I für eine Gruppe L1-M2
stehen, worin L1 für einen Linker und M2 für einen Metallkomplex steht. Der Linker L1
ist dabei ein Molekülteil gemäß allgemeiner Formel XXX
worin
N ein Stickstoffatom darstellt,
A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder
gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 -OR4-Gruppen, mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C1-C7-Alkylrestes, oder -B1- RF bedeutet,
B1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NH-CO- Gruppen, 1-5 -CO- NH- Gruppen, durch eine (gegebenenfalls durch eine COOH-Gruppe substituierte) Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome,
1-2 -N(B2)-SO2- Gruppen, und/oder 1-2 -SO2-N(B2)- Gruppen mit B2 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH-Gruppe, eine N(B2)-SO2- Gruppe, oder eine -SO2-N(B2)- Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF, bedeutet,
und worin a die Bindung zum Metallkomplex M2 und b die Bindung zur Perfluoralkylgruppe RF darstellt.
N ein Stickstoffatom darstellt,
A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder
gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 -OR4-Gruppen, mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C1-C7-Alkylrestes, oder -B1- RF bedeutet,
B1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NH-CO- Gruppen, 1-5 -CO- NH- Gruppen, durch eine (gegebenenfalls durch eine COOH-Gruppe substituierte) Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome,
1-2 -N(B2)-SO2- Gruppen, und/oder 1-2 -SO2-N(B2)- Gruppen mit B2 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH-Gruppe, eine N(B2)-SO2- Gruppe, oder eine -SO2-N(B2)- Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF, bedeutet,
und worin a die Bindung zum Metallkomplex M2 und b die Bindung zur Perfluoralkylgruppe RF darstellt.
Der Metallkomplex M2 steht dabei für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel
XXXI
wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der
Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83,
R1 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C7-Alkylgruppe, eine
Benzylgruppe, eine Phenylgruppe, -CH2OH oder -CH2-OCH3,
U für den Rest L, wobei aber L und U unabhängig voneinander gleich
oder verschieden sein können, stehen.
Derartige Verbindungen und deren Herstellung werden in der deutschen
Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 199 14 101.0 sowie in den nachfolgenden
Beispielen beschrieben.
Besonders bevorzugt sind Metallkomplexe, bei denen das Zentralatom ein
Gadoliniumatom (Ordnungszahl 64) ist. Metallkomplexe mit cyclischen Chelatoren sind
gegenüber denen mit offenkettigen Chelatoren bevorzugt.
Besonders bevorzugte Gadoliniumkomplexe sind der Gadoliniumkomplex von 10-[1-
Methyl-2-oxo-3-aza-5 -oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-
tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe WO 97/26 017,
Beispiel 33),
der Gadoliniumkomplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 2),
1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-carboxylatomethyl)-10-(N-1-methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan- 1,8-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluor-tridecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 197 29 013, Beispiel 1),
1,4,7-Tris{1,4,7-tris[(N-carboxylatomethyl)]-10-[N-1-methyl-3-aza-2,5-dioxopentam- 1,5-diyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-[2-(N-ethyl-N- perfluoroctylsulfonyl)-amino]-acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 197 29 013, Beispiel 12),
der Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza- 7(perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 1),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3-dihydroxy propyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10- tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säu re-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,12,15- pentaoxa)-hexadexyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]- amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
sowie 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(5-hydroxy- 3-oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele).
der Gadoliniumkomplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluorheptadecyl]-1,4,7- tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 2),
1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-carboxylatomethyl)-10-(N-1-methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan- 1,8-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluor-tridecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 197 29 013, Beispiel 1),
1,4,7-Tris{1,4,7-tris[(N-carboxylatomethyl)]-10-[N-1-methyl-3-aza-2,5-dioxopentam- 1,5-diyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-[2-(N-ethyl-N- perfluoroctylsulfonyl)-amino]-acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 197 29 013, Beispiel 12),
der Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza- 7(perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 1),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3-dihydroxy propyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10- tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säu re-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,12,15- pentaoxa)-hexadexyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]- amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele),
sowie 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(5-hydroxy- 3-oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex (Herstellung siehe Beispiele).
Statt der perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe können auch andere perfluoralkylhaltige
Verbindungen in den erfindungsgemäßen galenischen Formulierungen enthalten sein.
Derartige Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII
Rf-L2-G1 (XXXII)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30
Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und G1 für eine hydrophile Gruppe
steht.
Der Linker L2 ist eine direkte Bindung, eine -SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder
verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder
mehreren -OH, -COO--, -SO3-Gruppensubstituiert sein kann und/oder gegebenenfalls
ein oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -SO2-,
-PO4 --, -NH-, -NR"-Gruppen, einen Arylring oder ein Piperazin enthält, wobei R" für
einen C1- bis C20-Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome
enthalten kann und/oder mit -COO- oder SO3-Gruppen substituiert sein kann. Die
hydrophile Gruppe G1 steht für ein Mono- oder Disaccharid, eine oder mehrere
benachbarte -COO- oder -SO3-Gruppen, eine Dicarbonsäure, eine Isophthalsäure, eine
Picolinsäure, eine Benzolsulfonsäure, eine Tetrahydropyrandicarbonsäure, eine 2,6-
Pyridindicarbonsäure, ein quartäres Ammoniumion, eine Aminopolycarbonsäure, eine
Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure, eine Aminopolyethylenglycolgruppe, eine SO2-
(CH2)2-OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei Hydroxylgruppen
oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens zwei Glycoleinheiten,
wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder -OCH3-Gruppe terminiert sind.
Derartige Substanzen sind bereits bekannt (siehe z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 36, No.
4, pp. 539-542, 1995). Die Synthese einiger dieser Verbindungen wird detailliert in den
nachfolgenden Beispielen beschrieben. Bevorzugt werden solche Verbindungen
verwendet, die als hydrophile Gruppe G1 ein Monosaccharid enthalten.
Besonders bevorzugte perfluoralkylhaltige Verbindungen enthalten einen
Perfluoralkylrest Rf mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Linker L2, welcher eine -
SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20
Kohlenstoffatomen darstellt, die wiederum ein oder mehrere -O-, -CO-, -CONH-,
-NHCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -SO2-Gruppen oder ein Piperazin enthält, worin R" die
oben angegebene Bedeutung hat, und ein Monosaccharid als hydrophile Gruppe G1.
Es ist auch möglich, galenische Formulierungen mit drei Komponenten herzustellen und
diese als Kontrastmittel zur Darstellung der Lymphknoten zu benutzen. Derartige
Formulierungen sind detailliert in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Substanzmischungen können in einem Lösungsmittel gelöst
vorliegen. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser. Der Anteil der perfluoralkylhaltigen
Farbstoffmoleküle beträgt zwischen 0.1 und 10 mol% bezogen auf die Gesamtmenge an
perfluoralkylhaltigen Substanzen, bevorzugt zwischen 1 und 10 mol%. Bevorzugt sind
Mischungen aus perfluoralkylhaltigen Farbstoffmolekülen und anderen
perfluoralkylhaltigen Verbindungen, bei denen die Perfluoralkylketten eine Länge von 6
bis 12 Kohlenstoffatomen haben. Besonders bevorzugt sind Mischungen, bei denen
sowohl die perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle als auch die anderen
perfluoralkylhaltigen Verbindungen eine Perfluoralkylkette mit 8 Kohlenstoffatomen
aufweisen.
Die neuen galenischen Formulierungen zeigen überraschende Vorteile bei ihrer
Verwendung als Kontrastmittel. Galenische Formulierungen, bestehend aus
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmolekülen und anderen perfluoralkylhaltigen Substanzen,
sind in breiter Vielfalt herstellbar. Diese Formulierungen eignen sich zur
Fluoreszenzdetektion und visuell erfaßbaren Anfärbung von Lymphknoten nach
interstitieller oder intravenöser Applikation.
Gegenüber den bereits bekannten Kontrastmitteln zur Darstellung der Lymphknoten
zeigen sie eine verbesserte Verträglichkeit und eine nahezu vollständige Ausscheidung.
Weiter ist auch die lokale Verträglichkeit höher als bei den bisher bekannten
Kontrastmitteln, und gleichzeitig zeigen die neuen Formulierungen eine höhere
Organspezifität. Die Anreicherung in den Lymphknoten ist höher als bei den bekannten
Kontrastmitteln für die Lymphographie. Wenn gleichzeitig perfluoralkylhaltige
Farbstoffmoleküle und perfluorhaltige Metallkomplexe verwendet werden, ist es
möglich, nacheinander verschiedene diagnostische Verfahren anzuwenden. Neben der
Nahinfrarotdiagnostik kann auch z. B. Computer- oder Kernspintomographie
durchgeführt werden.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Lymphknoten eine charakteristische Färbung
annehmen. Dies erlaubt zusätzlich zur NIR-Diagnostik eine intraoperative
Fluoreszenzdiagnostik der Lymphknotenmorphologie und Lymphbahnendurchgängigkeit
sowie eine fluoreszenzgestützte Entnahme von Biopsien. Besonders wichtig ist dabei die
fluoreszenzgestützte Detektion des sogenannten Sentinel-Lymphknotens. Der Sentinel-
Lymphknoten ist der erste Lymphknoten, der die Lymphe eines Tumorareals drainiert
und somit auch der erste Lymphknoten, der bei einem Metastasenbefall von
Lymphknoten betroffen ist.
Die fluoreszenzgestützte Detektion dieser Lymphknoten erfolgt sehr viel einfacher als
z. B. die Detektion mit Hilfe von Radiopharmaka, weil der Nachweis von
Röntgenstrahlung immer schwieriger ist als eine unmittelbare Detektion der
Fluoreszenzstrahlung. Zudem sind die angefärbten Lymphknoten visuell auszumachen,
da die Lymphknoten bei entsprechender Dosierung der erfindungsgemäßen
Verbindungen auch eine charakteristische Färbung annehmen können.
Die Farbstoffmoleküle werden in Anlehnung an literaturbekannte Methoden hergestellt
und dann mit Perfluoralkylderivaten gekoppelt. Bevorzugt sind Farbstoffe aus o. g.
Klassen, die Carboxylgruppen oder Isothiocyanatgruppen enthalten. Besonders
bevorzugt sind solche Farbstoffe, die Carboxylgruppen enthalten, welche nach
Aktivierung mittels gängiger Reagenzien mit Aminogruppen enthaltenden
Perfluoralkylderivaten unter Bildung einer Amidgruppe umgesetzt werden.
Literatur zur Synthese von Polymethinfarbstoffen: Bioconjugate Chem. 4, 105-111,
1993; Bioconjugate Chem. 7, 356-62, 1996; Bioconjugate Chem. 8, 751-56, 1997;
Cytometry 10, 11-19, 1989 und 11, 418-30, 1990; J. Heterocycl. Chem. 33, 1871-6,
1996; J. Org. Chem. 60, 2391-5. 1995; Dyes and Pigments 17, 19-27, 1991, Dyes and
Pigments 21, 227-34, 1993; J. Fluoresc. 3, 153-155, 1993; Anal. Biochem. 217, 197-204,
1994; US 4981977; US 5688966; US 5808044; WO 97/42 976; WO 97/42 978;
WO 98/22 146; WO 98/26 077; EP 0 800 831.
Die Herstellung der galenischen Formulierungen erfolgt dadurch, daß die
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle (Komponente A) und die anderen
perfluoralkylhaltigen Substanzen (Komponente B) eingewogen und in einem geeigneten
Lösungsmittel gelöst werden. Ein besonders gut geeignetes Lösungsmittel ist Wasser.
Wie oben bereits erwähnt, beträgt der Anteil der perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle
zwischen 1 und 10 mol% bezogen auf die Gesamtmenge an perfluoralkylhaltigen
Substanzen. Die Konzentration der Lösung beträgt vorzugsweise zwischen 0.1 mmol/L
und 20 mmol/L bezogen auf den Farbstoff. Dieser Lösung werden dann übliche
galenische Zusätze wie z. B. Pufferlösungen und das Ca-Salz des Komplexbildners im
Überschuß zugegeben. Bei 10 bis 100°C werden die Lösungen stark gerührt. Alternativ
können die Lösungen bei 10 bis 100°C in einem Ultraschallbad behandelt werden. Eine
weitere Alternative besteht darin, daß man die Lösungen mit Mikrowellen behandelt.
Bei Stoffen, die sich als Einzelkomponenten nicht in Wasser lösen, erweist es sich als
vorteilhaft, einen Lösungsvermittler wie Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol) oder ein
anderes mit Wasser mischbares Lösungsmittel zuzusetzen und dieses dann langsam
abzudestillieren. Die Destillation kann unter Vakuum erfolgen. Der Rückstand wird
anschließend in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Es ist auch möglich, jede
Komponente für sich in jeweils einem Lösungsmittel getrennt zu lösen, dann
zusammenzufügen und wie oben weiterzuverfahren.
Derart hergestellte Lösungen lassen sich gefriertrocknen. Die gefriergetrockneten
Lösungen lassen sich erneut in Wasser lösen und behalten überraschenderweise ihre
vorteilhaften Eigenschaften bei. Dies erlaubt eine lange Lagerzeit des Wirkstoffes.
Beim Einsatz als Kontrastmittel für die Darstellung der Lymphknoten werden die
wäßrigen Lösungen der perfluoralkylhaltigen Substanzen (in einer Konzentration von
zwischen 0,1 mmol/L und 20 mmol/L bezogen auf den Farbstoff, s. o.) durch
interstitielle/intrakutane oder intravenöse Injektion an einer oder mehreren
Injektionsstellen appliziert. Das Applikationsvolumen beträgt in Abhängigkeit von der
Spezies und der Applikationsform zwischen 0,1 ml und 30 ml, die applizierte Dosis liegt
vorzugsweise zwischen 0,1 µmol/kg und 10 µmol/kg Körpergewicht, bezogen auf den
Farbstoff.
Nach Injektion der galenischen Formulierung wird Licht aus dem entsprechenden
Spektralbereich zur elektronischen Anregung des verwendeten Farbstoffes in das
Gewebe eingestrahlt. Das reflektierte Anregungslicht oder die vom Farbstoff emittierte
Fluoreszenzstrahlung wird registriert. Bevorzugt sind die Methoden, bei denen das
Gewebe großflächig bestrahlt und die Fluoreszenzstrahlung örtlich aufgelöst durch
Aufnahme mit einer CCD-Kamera dargestellt wird oder die abzubildenden
Gewebeareale mit einem Lichtleiter abgerastert und die erhaltenen Signale rechnerisch in
ein synthetisches Bild umgesetzt werden. Dabei kann die Fluoreszenz spektral und/oder
phasenselektiv sowie stationär und/oder zeitaufgelöst detektiert und ausgewertet werden.
Die erhaltenen Fluoreszenzbilder können simultan mit Weißlichtbildern erzeugt werden
und zur Datenauswertung in einer Abbildung übereinander dargestellt werden. Im Fall
der intraoperativen Diagnostik kann zusätzlich zur Fluoreszenzdetektion die Anfärbung
visuell beobachtet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie auf diese beschränken zu
wollen.
Die Synthese erfolgt generell ausgehend von 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H
indolenin und 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-5-carboxy-3H indolenin (Cytometry 10,
11-19, 1989, Talanta 39, 505-510, 1992).
1,2 g (4,1 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H-indolenin und 1,0 g (3,9 mmol)
Malonaldehyd-bis-phenylimin-hydrochlorid werden in 15 ml Essigsäureanhydrid 30 min
bei 120°C gerührt und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemp. abgekühlt.
Anschließend werden nacheinander 1,4 g (4,2 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-5-
carboxy-3H-indolenin, 1,2 g (14,6 mmol) wasserfreies Natriumacetat, 15 ml
Essigsäureanhydrid und 6 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf
120°C erhitzt, die Reaktionslösung abgekühlt und mit 100 ml Ether versetzt. Der
ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Es erfolgt eine chromatographische Reinigung an
RP-Kieselgel EUROPREP 60-30 C 18 (Knauer), 60A, 20-45 µ (Eluens: Wasser/MeOH,
Stufengradient von 0% auf 70% MeOH). Die produktenthaltenden Fraktionen werden
am Rotationsverdampfer vom Methanol befreit und anschließend lyophilisiert,
Ausbeute: 1,8 g (66%), blaues Lyophilisat.
1,2 g (4,1 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H-indolenin und 1,1 g (3,9 mmol)
Glutaconaldehyd-dianilhydrochlorid werden in 15 ml Essigsäureanhydrid 30 min bei 120
°C gerührt und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemp. abgekühlt. Anschließend
werden 1,4 g (4,2 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-5-carboxy-3H indolenin, 1,2 g
(14,6 mmol) wasserfreies Natriumacetat, 15 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Essigsäure
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 120°C erhitzt, die nun blaue Lösung
abgekühlt und mit 100 ml Ether versetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in
Beispiel 1 beschrieben, Ausbeute: 1,8 g (60%), blaues Lyophilisat.
Die Synthese erfolgt generell ausgehend von 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H
indolenin und 1,2,3,3-tetramethyl-5-carboxy-3H-indolium iodid (Cytometry 10, 11-19,
1989, Talanta 39, 505-510, 1992).
1,2 g (4,1 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H-indolenin und 1,0 g (3,9 mmol)
Malonaldehyd-bis-phenylimin-hydrochlorid werden in 15 ml Essigsäureanhydrid 30 min
bei 120°C gerührt und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemp. abgekühlt.
Anschließend werden nacheinander 1,6 g (4,6 mmol) 1,2,3,3-tetramethyl-5-carboxy-3H
indolium iodid, 1,2 g (14,6 mmol) wasserfreies Natriumacetat, 15 ml Essigsäureanhydrid
und 6 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 120°C erhitzt, die
nun blaue Lösung abgekühlt und mit 100 ml Ether versetzt. Der ausgefallene Feststoff
wird abfiltriert. Es erfolgt eine chromatographische Reinigung an RP-Kieselgel
EUROPREP 60-30 C18 (Knauer), 60A, 20-45 µ (Eluens: Wasser/MeOH, Stufengradient
von 30% auf 90% MeOH). Die produktenthaltenden Fraktionen werden am
Rotationsverdampfer vom Methanol befreit und anschließend lyophilisiert, Ausbeute:
0,9 g (42%), blaues Lyophilisat.
1,2 g (4,1 mmol) 1-(4-Sulfobutyl)-2,3,3-trimethyl-3H-indolenin und 1,1 g (3,9 mmol)
Glutaconaldehyd-dianilhydrochlorid werden in 15 ml Essigsäureanhydrid 30 min bei 120°C
gerührt und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemp. abgekühlt. Anschließend
werden 1,6 g (4,6 mmol) 1,2,3,3-tetramethyl-5-carboxy-3H-indolium iodid, 1,2 g (14,6
mmol) wasserfreies Natriumacetat, 15 ml Essigsäureanhydrid und 6 ml Essigsäure
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 120°C erhitzt, die Reaktionslösung
abgekühlt und mit 100 ml Ether versetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in
Beispiel 3 beschrieben, Ausbeute: 1,4 g (62%), blaues Lyophilisat.
Die Synthese erfolgt aus 1 bzw. 2 durch Aktivierung der Carbonsäure und Umsetzung
mit 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecylamin (5) zu 7 und 8, sowie durch
Umsetzung mit N-(2,3-Dihydroxvpropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa
perfluortridecyl)-amin (6) zu 9 und 10. Die Synthese von 5 und 6 ist in DE 199 14 101
beschrieben.
Ein Lösung von 0,5 mmol des Farbstoffes 1 bzw. 2 und 0,1 g (1,0 mmol) Triethylamin in
20 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 0,5 mmol TBTU in 10 ml
Dimethylformamid versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine
Lösung von 0,29 g (0,55 mmol) 5 und 0,6 mmol Triethylamin in 5 ml
Dimethylformamid zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemp. gerührt.
Nach Zugabe von 50 ml Hexan/50 ml Ethylacetat wird der ausgefallene Feststoff
abfiltriert und chromatographisch an RP-Kieselgel LiChroprep® RP-8 (Merck), 40-63 µ
(Eluens: Wasser/MeOH, Stufengradient von 20% auf 80% MeOH) gereinigt;
Ausbeuten: 0,42 g (71%) 7, 0,45 g (75%) 8.
Ein Lösung von 0,5 mmol des Farbstoffes 1 bzw. 2 und 0,1 g (1,0 mmol) Triethylamin in
20 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 0,5 mmol TBTU in 10 ml
Dimethylformamid versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine
Lösung von 0,37 g (0,65 mmol) 6 in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und das
Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Hexan/50 ml
Ethylacetat wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und chromatographisch an RP-
Kieselgel LiChroprep® RP-8 (Merck), 40-63 µ (Eluens: Wasser/MeOH, Stufengradient
von 20% auf 80% MeOH). gereinigt; Ausbeuten: 0,40 g (63%) 9, 0,43 g (67%) 10.
Die im Beispiel ausgeführte Synthese erfolgt aus 3 bzw. 4 durch Aktivierung der
Carbonsäure und Umsetzung mit 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa
perfluortridecylamin (5) zu 11 und 12, sowie durch Unsetzung mit N-(2,3-
Dihydroxypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amin (6) zu
13 und 14.
Ein Lösung von 0,5 mmol des Farbstoffes 3 bzw. 4 und 0,1 g (1,0 mmol) Triethylamin in
20 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 0,5 mmol TBTU in 10 ml
Dimethylformamid versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine
Lösung von 0,29 g (0,55 mmol) 5 und 0,6 mmol Triethylamin in 5 ml
Dimethylformamid zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemp. gerührt.
Nach Zugabe von 100 ml Hexan wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und
chromatographisch an RP-Kieselgel LiChroprep® RP-8 (Merck), 40-63 µ (Eluens:
Wasser/MeOH, Stufengradient von 30% auf 90% MeOH). gereinigt; Ausbeuten: 0,25 g
(48%) 11, 0,35 g (66%) 12.
Ein Lösung von 0,5 mmol des Farbstoffes 1 bzw. 2 und 0,1 g (1,0 mmol) Triethylamin in
20 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 0,5 mmol TBTU in 10 ml
Dimethylformamid versetzt und 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird eine
Lösung von 0,37 g (0,65 mmol) 6 in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und das
Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Hexan wird
der ausgefallene Feststoff abfiltriert und chromatographisch an RP-Kieselgel
LiChroprep® RP-8 (Merck), 40-63 µ (Eluens: Wasser/MeOH, Stufengradient von 20%
auf 80% MeOH) gereinigt; Ausbeuten: 0,39 g (70%) 13, 0,41 g (72%) 14.
Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise durch Umsetzung mit beschriebenen
Perluoralkylderivaten erhalten:
118 mg (100 µmol) 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl
piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
(Herstellung siehe WO 97/26 017, Beispiel 33) werden zusammen mit 1 µmol, 2 µmol, 5
µmol bzw. 10 µmol 7 bis 14 in 50 ml Wasser 20 min im Ultraschallbad gelöst.
Anschließend wird eine Dialyse zur Abtrennung freien Farbstoffes durchgeführt
(Amicon-Zelle, Cut-off 10000, Dialysevolumen 5 × 100 ml). Die Produktlösung wird
mit Wasser auf ein Volumen von 5 ml (20 mmol/l an 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-
5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-
tetraazacyclododecan) eingestellt.
Neben 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-
pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan wurden folgende Gd-
Komplexperfluoralkylderivate zur Herstellung der galenischen Formulierungen
verwendet:
- - Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluorheptadecyl]- 1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 2)
- - Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7- (perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan (Herstellung siehe DE 196 03 033, Beispiel 1)
- - 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säu re-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
10 g (15,88 mmol) vom Gadoliniumkomplex der 10-[1-(carboxymethylcarboa
moyl)-ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure und 1,35 g (31,76
mmol) Lithiumchlorid und 3,66 g (31,76 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden bei
60°C in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man kühlt auf 15°C ab und gibt 3,51 (17
mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 5 Stunden bei 15°C. Zur
Abtrennung des Harnstoffes wird die Lösung filtriert. Zum Filtrat gibt man 8,63 g
(15,88 mmol) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecylamin,
Hydrochlorid und 5,06 g (50 mmol) Triethylamin zu und rührt 12 Stunden bei
Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 1500 ml Diethylether/100 ml Aceton und
rührt 30 Minuten. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und an Kieselgel RP-18
chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Tetrahydrofuran/ Acetonitril/Wasser).
Ausbeute: 13,86 g (78% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers
Wassergehalt: 9,3%.
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 33,28; H 3,42; N 7,51; F 28,87; Gd 14,05;
gefunden:
C 33,12; H 3,61; N 7,37; F 28,69; Gd 13,89.
berechnet:
C 33,28; H 3,42; N 7,51; F 28,87; Gd 14,05;
gefunden:
C 33,12; H 3,61; N 7,37; F 28,69; Gd 13,89.
- - 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)- amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
Zu 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecansäure in 300
ml Dichlormethan gibt man 8,90 g (70 mmol) Oxalylchlorid und rührt 12 Stunden
bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C zu einer Lösung aus 5,47 g (60
mmol) 2,3-Dihydroxypropylamin und 6,07 g (60 mmol) Triethylamin, gelöst in
200 ml Dichlormethan getropft. Man rührt 3 Stunden bei 0°C, anschließend 6 Stunden
bei Raumtemperatur. Man gibt 300 ml 5%ige aqu. Salzsäure zu und rührt 15
Minuten gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an
Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol = 15 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 29,70 g (87% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 30,32; H 2,20; N 2,36; F 54,35;
gefunden:
C 30,12; H 2,41; N 2,18; F 54,15.
Ausbeute: 29,70 g (87% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 30,32; H 2,20; N 2,36; F 54,35;
gefunden:
C 30,12; H 2,41; N 2,18; F 54,15.
30 g (48,8 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel a werden in 300 ml Tetra
hydrofuran gelöst und 50 ml 10 M Borandimethylsulfid (in Tetrahydrofuran) zuge
geben. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt und 300
ml Methanol zugetropft, anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 10%iger aqu.
Salzsäure aufgenommen und 8 Stunden bei 60°C gerührt. Man dampft im Vakuum
zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5%iger aqu. Natronlauge auf und
extrahiert 3 Mal mit je 300 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück
stand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).
Ausbeute: 24,07 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 31,05; H 2,61; N 2,41; F 55,66;
gefunden:
C 31,91; H 2,78; N 2,33; F 55,47.
Ausbeute: 24,07 g (85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 31,05; H 2,61; N 2,41; F 55,66;
gefunden:
C 31,91; H 2,78; N 2,33; F 55,47.
10 g (15,88 mmol) vom Gadoliniumkomplex der 10-[1-(carboxymethylcarbo
amoyl)-ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure und 1,35 g (31,76
mmol) Lithiumchlorid werden bei 60°C in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man
kühlt auf 15°C ab und gibt 9,21 (15,88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel b
zu. Man rührt 10 Minuten und gibt dann 7,42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-1-
ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zu. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt die Lösung in eine Mischung aus 200 ml Aceton/1300 ml
Diethylether und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den
ausgefallenen Niederschlag ab, löst ihn in einer Mischung aus wenig
Ethanol/Wasser und chromatographiert an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient
aus Tetrahydrofuran/Acetonitril/Wasser).
Ausbeute: 16,09 g (85% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt: 6,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,26; H 3,64; N 7,05; F 27,10; Gd 13,19;
gefunden:
C 34,12; H 3,83; N 6,91; F 26,88; Gd 12,93.
Ausbeute: 16,09 g (85% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt: 6,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,26; H 3,64; N 7,05; F 27,10; Gd 13,19;
gefunden:
C 34,12; H 3,83; N 6,91; F 26,88; Gd 12,93.
- - 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(5-hydroxy-3- oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
Zu 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecansäure in 300
ml Dichlormethan gibt man 8,90 g (70 mmol) Oxalylchlorid und rührt 12 Stunden
bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C zu einer Lösung aus 6,25 g (60
mmol).
5-Hydroxy-3-oxa-pentylamin und 6,07 g (60 mmol) Triethylamin, gelöst in 200 ml
Dichlormethan getropft. Man rührt 3 Stunden bei 0°C, anschließend 6 Stunden bei
Raumtemperatur. Man gibt 300 ml 5%ige aqu. Salzsäure zu und rührt 15 Minuten
gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Laufmittel: Dichlormethan/Aceton = 15 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 32,20 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 31,54; H 2,65; N 2,30; F 53,01;
gefunden:
C 31,61; H 2,84; N 2,14; F 52,85.
Ausbeute: 32,20 g (92% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 31,54; H 2,65; N 2,30; F 53,01;
gefunden:
C 31,61; H 2,84; N 2,14; F 52,85.
30 g (49,24 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel a werden in 300 ml Tetra
hydrofuran gelöst und 31 ml 10 M Borandimethylsulfid (in Tetrahydrofuran) zuge
geben. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluß. Es wird auf 0°C abgekühlt und 200
ml Methanol zugetropft, anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 10%iger aqu.
Salzsäure aufgenommen und 10 Stunden bei 50°C gerührt. Man dampft im Vakuum
zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5%iger aqu. Natronlauge auf und
extrahiert 3 Mal mit je 300 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück
stand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlorme
than/2-Propanol = 20 : 1).
Ausbeute: 26,09 g (89% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 32,28; H 3,05; N 2,35; F 54,25;
gefunden:
C 32,12; H 3,21; N 2,18; F 54,09.
Ausbeute: 26,09 g (89% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 32,28; H 3,05; N 2,35; F 54,25;
gefunden:
C 32,12; H 3,21; N 2,18; F 54,09.
10 g (15,88 mmol) vom Gadoliniumkomplex der 10-[1-(carboxymethylcarbo
amoyl)-ethyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure und 1,35 g (31,76
mmol) Lithiumchlorid werden bei 60°C in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man
kühlt auf 15°C ab und gibt 9,45 (15,88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel b
zu. Man rührt 10 Minuten und gibt dan 7,42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-1-
ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zu. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gießt die Lösung in eine Mischung aus 200 ml Aceton /1300 ml
Diethylether und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den
ausgefallenen Niederschlag ab, löst ihn in einer Mischung aus wenig
Ethanol/Wasser und chromatographiert an Kieselgel RP-18 (Laufmittel: Gradient
aus Tetrahydrofuran/Acetonitril/Wasser).
Ausbeute: 16,10 g (84% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers
Wassergehalt: 5,7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,83; H 3,84; N 6,96; F 26,76; Gd 13,03;
gefunden:
C 34,65; H 3,96; N 6,84; F 26,62; Gd 12,91.
Ausbeute: 16,10 g (84% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers
Wassergehalt: 5,7%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34,83; H 3,84; N 6,96; F 26,76; Gd 13,03;
gefunden:
C 34,65; H 3,96; N 6,84; F 26,62; Gd 12,91.
Auf analoge Weise, wie in der Literatur beschrieben [M. L. Wolfrom und A. Thompson in
Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L. Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller,
Eds.), Academic Press, New York, Vol.11, 53, pp. 211-215, (1963)] liefert die
Umsetzung von 150 g (832.5 mmol) α,β-D-Mannopyranose mit einem Gemisch aus
1500 ml absolutem Pyridin und 1500 ml Essigsäureanhydrid nach Aufarbeitung 315 g
(96,7%) der oben genannten Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines viskosen
und farblosen Öls. Durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung der so erhaltenen
Titelverbindung konnte das α zu β-Verhältnis beider Anomeren mit 4 : 1 bestimmt
werden. Auf eine Trennung der α,β-Anomeren der oben genannten Titelverbindung kann
zur Durchführung der nachfolgenden Reaktionsschritte verzichtet werden.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,21; H 5,68;
gefunden:
C 49,12; H 5,78.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,21; H 5,68;
gefunden:
C 49,12; H 5,78.
Auf analoge Weise, wie in der Literatur für die Synthese von Aryl Glycopyranosiden
beschrieben [J. Conchie und G. A. Levvy in Methods in Carbohydrate Chemistry (R. L.
Whistler, M. L. Wolfrom and J. N. BeMiller, Eds.), Academic Press, New York, Vol. II,
90, pp. 345-347, (1963)] führt die Umsetzung von 156,2 g (400 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel Aa) als a,β-Anomerengemisch mit 67 ml (400 mmol) 6-
Hydroxy-hexansäureethylester und 60,8 ml (520 mmol) Zinn-IV-chlorid in insgesamt
600 ml 1,2-Dichlorethan nach säulenchromatographischer Aufreinigung (Eluent: Hexan/
Essigsäureethylester 2 : 1) zur Bildung von 100,05 g (51% d. Th.) der oben genannten
Titelverbindung als farbloses und viskoses Öl. Durch 1H-NMR-spektroskopische
Untersuchung der so erhaltenen Titelverbindung konnte gezeigt werden, daß es sich bei
der oben genannten Titelverbindung ausschließlich um das reine α-Anomere handelt.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 52,94; H 6,77;
gefunden:
C 52,80; H 6,78.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 52,94; H 6,77;
gefunden:
C 52,80; H 6,78.
Eine gerührte Suspension von 141,0 g (289 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel
Ab) in 200 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur und unter gleichzeitigem kräftigen
Rühren portionsweise mit insgesamt 238,5 (4,26 mol) fein gepulvertem
Kaliumhydroxydpulver versetzt. Zur Erhöhung der Rührfähigkeit wird das
Reaktionsgemisch mit weiteren 200 ml Dioxan versetzt und die so erhaltene Suspension
im Anschluß zur Siedehitze erhitzt und bei dieser Temperatur mit insgesamt 372 ml
(3,128 mol) Benzylbromid über einen Zeitraum von zwei Stunden tropfenweise versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden bei 110°C gefolgt von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zum Zwecke der Aufarbeitung in
insgesamt 2,5 Liter Eiswasser langsam eingegossen und die Wasserphase im Anschluß
vollständig mit Diethylether extrahiert. Nach dem Waschen der so erhaltenen Etherphase
und dem anschließenden Trocknen der selbigen über Natriumsulfat wird vom Salz
abgesaugt und der Diethylether im Vakuum abgezogen. Überschüssiges Benzylbromid
wird anschließend im Ölpumpenvakuum quantitativ bei einer Ölbadtemperatur von 180°C
aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der so erhaltene, harzig-ölige Rückstand
wird an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 10) als Eluent
gereinigt.
Ausbeute: 172,2, g (91,0% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung in Form eines farblosen und äußerst viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 75,68; H 7,16;
gefunden:
C 75,79; H 7,04.
Ausbeute: 172,2, g (91,0% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung in Form eines farblosen und äußerst viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 75,68; H 7,16;
gefunden:
C 75,79; H 7,04.
In 1200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 100 g (134 mmol) der in Beispiel Ac)
beschriebenen Säure sowie 13.5 g (134 mmol) Triethylamin gelöst. Nach dem Abkühlen
auf -15°C tropft man unter Rühren eine Lösung von 18.45 g (135 mmol) Chlorameisen
säureisobutylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam hinzu, wobei die
Innentemperatur -10°C nicht überschreitet. Nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten
bei -15°C tropft man eine Lösung von 165.5 g (134 mmol) 1-Amino-1H,1H,2H,2H-
perfluorodecan und 13.5 g (134 mmol) Triethylamin in 250 ml trockenem
Tetrahydrofuran bei -20°C hinzu. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei -15°C
sowie zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 300 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie einmal mit 500 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase
über Natriumsulfat wird vom Salz abgesaugt und der Essigsäureethylester im Vakuum
abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von
Dichlormethan/Hexan/2-Propanol (10 : 5 : 1) als Eluent gereinigt.
Ausbeute: 143,8 g (86,9% d. Th.)
Elementaranalyse:
berechnet:
C 57,38; H 4,98; N 1,13; F 26,15;
gefunden:
C 57,30; H 5,44; N 1,01; F 26,25.
Ausbeute: 143,8 g (86,9% d. Th.)
Elementaranalyse:
berechnet:
C 57,38; H 4,98; N 1,13; F 26,15;
gefunden:
C 57,30; H 5,44; N 1,01; F 26,25.
40,0 g (32,38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel Ad) werden in 750 ml 2-Propanol
gelöst und mit 2,0 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) versetzt. Die Reaktionslösung
wird für 12 Stunden bei 22°C und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert.
Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird in 300 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und aus der so
erhaltenen Produktlösung erhält man durch Versetzen mit insgesamt 1000 ml
Diethylether nach dem Absaugen des ausgefallenen Feststoffes 21,52 g (88,0% d. Th.)
der oben genannten Titelverbindung als farbloses und kristallines Pulver mit dem
Zersetzungsschmelzpunkt von 88,5°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 36,01; H 5,92; N 1,75; F 40,34;
gefunden:
C 36,07; H 6,08; N 1,76; F 40,66.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 36,01; H 5,92; N 1,75; F 40,34;
gefunden:
C 36,07; H 6,08; N 1,76; F 40,66.
100 µmol 6-[1-O-α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl)-amid werden in 0,5 ml Ethanol angelöst,
anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und 1, 2, 5 und 10 mol% der Farbstoffe 7 bis 14
in fester Form zugegeben. Nach 1 h Behandlung im Ultraschallbad erfolgt eine Dialyse
wie in Beispiel 13 beschrieben.
Neben 6-[1-O-α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl)-amid können folgende Monosaccharid
perfluoralkylderivate I-III zur Herstellung von galenischen Formulierungen verwendet
werden:
In 800 ml eines Gemisches aus Terahydrofuran/Acetonitril (Mischungsverhältnis 7 : 3)
werden 74,59 g (100 mmol) der in Beispiel Ac) beschriebenen Säure sowie 10,11 g
(100 mmol) Triethylamin gelöst. Anschließend wird bei Raumtemperatur tropfenweise
mit 500 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 58.0 g (102.0 mmol) 1-Perfluoroctyl
sulfonylpiperazin; 10,11 g (100 mmol) Triethylamin und 16.84 g (110 mmol) 1-
Hydroxybenzotriazol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei -5°C mit
einer Lösung von 22,7 g (110 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 100 ml
Tetrahydrofuran, versetzt und anschließend bei -5°C noch für zwei weitere Stunden
gerührt. Nach dem Auftauen der Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur weitere 12
Stunden gerührt; vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das erhaltene
Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 600
ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit je 300 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung sowie zweinmal mit je 300 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird vom Salz abgesaugt
und der Essigsäureethylester im Vakuum abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand
wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Aceton/2-Propanol (16 : 2 : 1) als
Eluent gereinigt.
Ausbeute: 113,01 g (79,8% d. Th.) eines farblosen und viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 58,52; H 4,27; N 1,98; S 2,26; F 22,80;
gefunden:
C 58,42; H 4,41; N 1,80; S 2,28; F 23,02.
Ausbeute: 113,01 g (79,8% d. Th.) eines farblosen und viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 58,52; H 4,27; N 1,98; S 2,26; F 22,80;
gefunden:
C 58,42; H 4,41; N 1,80; S 2,28; F 23,02.
50 g (35,30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel Ia) werden in einer Mischung
bestehend aus 500 ml 2-Propanol und 50 ml Wasser gelöst und 2 g Palladiumkatalysator
(10% Pd auf Aktivkohle) hinzugegeben. Man hydriert für 12 Stunden bei Raumtempe
ratur. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein
gedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und das Reaktionsprodukt
durch Versetzen mit insgesamt 800 ml Diethylether zur Fällung gebracht. Nach dem
Absaugen des so erhaltenen Feststoffs wird dieser im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 29,51 g (99% d. Th.) eines amorphen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 34,13; H 3,46; N 3,32; S 3,80; F 38,23;
gefunden:
C 34,28; H 3,81; N 3,25; S 3,80; F 38.01.
Ausbeute: 29,51 g (99% d. Th.) eines amorphen Feststoffes
Elementaranalyse:
berechnet:
C 34,13; H 3,46; N 3,32; S 3,80; F 38,23;
gefunden:
C 34,28; H 3,81; N 3,25; S 3,80; F 38.01.
Zu einer gerührten Suspension von 20.16 g (700 mmol; 80%ig in Mineralöl)
Natriumhydrid in 150 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei Raumtemperatur insgesamt
24,0 g (108,5 mmol) 2-Acetamido-2-deoxy-α,β-D-glucopyranose, gelöst in 500 ml
absolutem Dimethylsulfoxid, tropfenweise hinzu. Anschließend läßt man noch 120
Minuten bei Raumtemperatur nachrühren und tropft dann 159,5 g (1,26 mol)
Benzylchlorid hinzu. Die so erhaltene Reaktionslösung wird im Anschluß für weitere 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung
langsam in 1,5 Liter Eiswasser eingegossen und anschließend erschöpfend mit
Diethylether extrahiert. Die vereingten Diethyletherphasen werden im Anschluß zweimal
mit je 600 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie zweimal mit je 800 ml
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird
vom Salz abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der verbleibende
ölige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan
(1 : 5) als Eluent gereinigt.
Ausbeute: 48,68 g (73,6% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung in Form eines
viskosen und farblosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 70,92; H 6,45; N 6,89;
gefunden:
C 71,43; H 6,44; N 7,02.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 70,92; H 6,45; N 6,89;
gefunden:
C 71,43; H 6,44; N 7,02.
b) 1-O-Benzyl-3,4,6-tri-O-benzyl-2-amino-2-deoxy-α,β-D-glucopyranose
30.0 g (49,2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel IIa) werden in einer Mischung aus
750 ml Methanol und 215 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur mit
insgesamt 440 ml (49,2 mmol) einer 0,112 molaren wässrigen Perchlorsäurelösung
tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionslösung noch 10
Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die so erhaltene, nun homogene,
Reaktionslösung wird im Anschluß im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Durch
Versetzen des verbleibenden öligen Rückstandes mit einer Mischung aus gleichen Teilen
Hexan und Dichlormethan wird dieser zur Kristallisation gebracht. Das kristalline
Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei
Raumtemperatur getrocknet.
Ausbeute: 27,08 g (86% d. Th.) an oben genannter Titelverbindung in Form ihres Perchlorates, welches als farblose, kristalline Verbindung vorliegt.
Schmelzpunkt: 180,5-181,5°C
Elementaranalyse:
berechnet:
C 63,68; H 5,98; N 2,19; Cl 5.54;
gefunden:
C 63,43; H 6,04; N 2,02; Cl 5.71.
Ausbeute: 27,08 g (86% d. Th.) an oben genannter Titelverbindung in Form ihres Perchlorates, welches als farblose, kristalline Verbindung vorliegt.
Schmelzpunkt: 180,5-181,5°C
Elementaranalyse:
berechnet:
C 63,68; H 5,98; N 2,19; Cl 5.54;
gefunden:
C 63,43; H 6,04; N 2,02; Cl 5.71.
In 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 20,8 g (35,6 mmol) der 2-[N-Ethyl-N-
perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsäure sowie 3,60 g (35,6 mmol) Triethylamin gelöst.
Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf -15°C bis -20°C tropft man bei dieser
Temperatur unter Rühren eine Lösung von 4,92 g (35,6 mmol) Chlorameisen
säureisobutylester in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam hinzu, wobei die
Zutropfgeschwindigkeit so zu wählen ist, daß eine Innentemperatur von -10°C nicht
überschritten wird. Nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten bei -15°C tropft man
anschließend eine Lösung von 22,78 g (35,6 mmol) des Perchlorats (Titelverbindung
aus Beispiel IIb) und 3,60 g (35,6 mmol) Triethylamin, in 100 ml trockenem Tetrahydro
furan bei -20°C langsam hinzu. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei -15°C
sowie zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 250 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie einmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase
über Natriumsulfat wird vom Salz abgesaugt und der Essigsäureethylester im Vakuum
abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von
Essigsäureethylester/Hexan (1 : 5) als Eluent gereinigt.
Ausbeute: 33,3 g (84,6% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als farbloses und
stark viskoses Öl
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,92; H 3,92; N 2,53; F 29,18; S 2,90;
gefunden:
C 49,99; H 4,11; N 2,69; F 29,22; S 3,01.
Ausbeute: 33,3 g (84,6% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als farbloses und
stark viskoses Öl
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,92; H 3,92; N 2,53; F 29,18; S 2,90;
gefunden:
C 49,99; H 4,11; N 2,69; F 29,22; S 3,01.
20,0 g (18,06 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel IIc) werden in 250 ml 2-Propanol
gelöst und mit 1,5 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) versetzt. Die Reaktionslösung
wird für 12 Stunden bei 22°C und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert.
Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird in 300 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und aus der so
erhaltenen Produktlösung erhält man durch Versetzen mit 750 ml einer Mischung aus
gleichen Teilen Diethylether und Essigsäureethylester nach dem Absaugen des
ausgefallenen Feststoffes 12,65 g (93,8% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung
als farbloses und kristallines Pulver. Die oben genannte Titelverbindung liegt als α/β-
Anomerengemisch vor, wobei das Verhältnis bezüglich der beiden möglichen Anomeren
durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchungen zu ca. 1 : 1,2 bestimmt wurde.
Demnach handelt es sich bei der Titelverbindung um ein fast annähernd gleichverteiltes
α/β-Anomerengemisch.
Schmelzpunkt: 132,5-133°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 28,97; H 2,57; N 3,75; F 43,27; S 4,30;
gefunden:
C 29,09; H 2,56; N 3,84; F 43,36; S 4,42.
Schmelzpunkt: 132,5-133°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 28,97; H 2,57; N 3,75; F 43,27; S 4,30;
gefunden:
C 29,09; H 2,56; N 3,84; F 43,36; S 4,42.
Auf analoge Weise, wie zur Synthese der Titelverbindung Aa) beschrieben, liefert die
Umsetzung von 100 g (555,0 mmol) α-D-Glucopyranose mit einem Gemisch aus
1000 ml absolutem Pyridin und 1000 ml Essigsäureanhydrid nach Aufarbeitung und
Umkristallisation aus 95%igem wässrigem Ethanol 190,6 g (88,0%) der oben
genannten Titelverbindung als farblose und kristalline Verbindung. Durch 1H-NMR
spektroskopische Untersuchung der so erhaltenen Titelverbindung konnte das α zu β-
Verhältnis von beiden möglichen Anomeren mit 98 : 2 bestimmt werden. Demnach
handelt es sich bei der Titelverbindung um das ausschließlich α-konfigurierte Anomere.
Schmelzpunkt: 110,5°C
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,21; H 5,68;
gefunden:
C 49,24; H 5,68.
Schmelzpunkt: 110,5°C
Elementaranalyse:
berechnet:
C 49,21; H 5,68;
gefunden:
C 49,24; H 5,68.
Auf analoge Weise, wie bei der Synthese der Titelverbindung aus Beispiel Ab)
beschrieben, liefert die Umsetzung von 130,0 g (332,8 mmol) der Titelverbindung aus
Beispiel IIIa) mit 55.8 ml (332,8 mmol) 6-Hydroxy-hexansäureethylester und 50,6 ml
(520 mmol) Zinn-IV-chlorid in 500 ml 1,2-Dichlorethan nach
säulenchromatographischer Aufreinigung (Eluent : Hexan/Essigsäureethylester 2 : 1)
101,85 g (62,4% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung als farbloses und viskoses
Öl. Nach 1H-NMR-spektroskopischer Untersuchung der Titelverbindung konnte anhand
der Größe der Kopplungskonstanten von J1,2 = 8,8 Hz eindeutig auf das Vorliegen der β-
Konfiguration am anomeren Zentrum geschlossen werden, welche zudem die einzig
vorliegende Konfiguration am Anomeriezentrum darstellt. Somit konnte die oben
genannte Titelverbindung nur in Form des β-konfigurierten Anomeren dargestellt
werden.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 52,94; H 6,77;
gefunden:
C 52,77; H 6,70.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 52,94; H 6,77;
gefunden:
C 52,77; H 6,70.
Eine gerührte Suspension von 100,0 g (204,96 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel
IIIb) in 150 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur und unter gleichzeitigem, kräftigen
Rühren portionsweise mit insgesamt 169,14 g (3,02 mol) fein gepulvertem
Kaliumhydroxydpulver versetzt. Zur Erhöhung der Rührfähigkeit wird das
Reaktionsgemisch mit weiteren 150 ml Dioxan versetzt und die so erhaltene Suspension
im Anschluß zur Siedehitze erhitzt und bei dieser Temperatur mit insgesamt 264 ml
(2,218 mol) Benzylbromid über einen Zeitraum von zwei Stunden tropfenweise versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden bei 110°C gefolgt von 12 Stunden bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zum Zwecke der Aufarbeitung in insgesamt
2,0 Liter Eiswasser langsam eingegossen und die Wasserphase im Anschluß vollständig
mit Diethylether extrahiert. Nach dem Waschen der so erhaltenen Etherphase und dem
anschließenden Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird vom Salz
abgesaugt und der Diethylether im Vakuum abgezogen. Überschüssiges Benzylbromid
wird anschließend im Ölpumpenvakuum quantitativ bei einer Ölbadtemperatur von
180°C aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der so erhaltene, verbleibende ölige
Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 10)
als Eluent gereinigt.
Ausbeute: 128,8 g (84,3% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung in Form eines farblosen und äußerst viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 75,68; H 7,16;
gefunden:
C 75,66; H 7,23.
Ausbeute: 128,8 g (84,3% d. Th.) der oben genannten Titelverbindung in Form eines farblosen und äußerst viskosen Öls
Elementaranalyse:
berechnet:
C 75,68; H 7,16;
gefunden:
C 75,66; H 7,23.
In 825 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 68,5 g (91,79 mmol) der in Beispiel IIIc)
beschriebenen Säure sowie 9,25 g (91,79 mmol) Triethylamin gelöst. Nach dem
Abkühlen der Reaktionslösung auf -15°C bis -20°C tropft man bei dieser Temperatur
unter Rühren eine Lösung von 12,64 g (92,5 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in
150 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam hinzu, wobei die Zutropfgeschwindigkeit so
zu wählen ist, daß eine Innentemperatur von -10°C nicht überschritten wird. Nach einer
Reaktionszeit von 15 Minuten bei -15°C tropft man anschließend eine Lösung von
46.40 g (91,79 mmol) 1H,1H,2H,2H-heptadecafluoro-1-(2-aminoethyoxy)-decan und
9,25 g (91,79 mmol) Triethylamin, als Lösung in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei
-20°C langsam hinzu. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei -15°C sowie zwei
Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockne
eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 250 ml Essigsäureethylester
aufgenommen und zweimal mit je 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie einmal mit 400 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase
über Natriumsulfat wird vom Salz abgesaugt und der Essigsäureethylester im Vakuum
abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von
Dichlormethan/Hexan/2-Propanol (10 : 5 : 1) als Eluent gereinigt.
Ausbeute: 104,7 g (92,4% d. Th.) der o. g. Titelverbindung als farbloses und stark
viskoses Öl
Elementaranalyse:
berechnet:
C 57,38; H 4,98; N 1,13; F 26,15;
gefunden:
C 57,27; H 5,09; N 1,11; F 26,08.
Ausbeute: 104,7 g (92,4% d. Th.) der o. g. Titelverbindung als farbloses und stark
viskoses Öl
Elementaranalyse:
berechnet:
C 57,38; H 4,98; N 1,13; F 26,15;
gefunden:
C 57,27; H 5,09; N 1,11; F 26,08.
40,0 g (32,38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel IIId) werden in 750 ml 2-Propanol
gelöst und mit 2,0 g Palladium-Katalysator (10% Pd/C) versetzt. Die Reaktionslösung
wird für 12 Stunden bei 22°C und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert.
Anschließend filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der
verbleibende Rückstand wird in 300 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und aus der so
erhaltenen Produktlösung erhält man durch Versetzen mit insgesamt 1000 ml
Diethylether und nachfolgendem Absaugen des ausgefallenen Feststoffes 22,05 g (90,2
% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses und kristallines Pulver mit einem
Zersetzungsschmelzpunkt von 122-124°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 36,01; H 5,92; N 1,75; F 40,34;
gefunden:
C 36,07; H 6,08; N 1,76; F 40,66.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 36,01; H 5,92; N 1,75; F 40,34;
gefunden:
C 36,07; H 6,08; N 1,76; F 40,66.
Die Darstellung wurde analog der allgemeinen Vorschrift von Beispiel 14 unter
Verwendung verschiedener Anteile 6-[1-O-α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl)-amid und 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-
oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyclododecan, sowie von jeweils 5 mol% der Farbstoffe 7 bis 14
durchgeführt. Dabei wurde 6-[1-O-α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-
1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl)-amid in Ethanol angelöst, mit einer
Lösung von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-
yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan in Wasser versetzt
und nach Zugabe von Farbstoff das Gemisch im Ultraschallbad behandelt und wie in
Beispiel 13 verfahren.
Die Bestimmung der Absorptionsmaxima und Extinktionskoeffizienten erfolgte mittels
eines Lambda 2-Spektrometers (Fa. Perkin-Elmer). Die Fluoreszenzeigenschaften
wurden am SPEX-Fluorolog (Fa. Instruments S. A., Photomultiplier Hamamatsu PM928,
Anregung 350 W Xenon-Lampe) ermittelt. Die Bestimmung der
Fluoreszenzquantenausbeute erfolgte relativ zu Indocyaningrün (ϕ = 13% in DMSO)
durch Anregung bei 585 nm (Farbstoffe mit p = 2) bzw. 685 nm (Farbstoffe mit p = 3),
jeweils von Lösungen der Konzentration 2 µM an Farbstoff, und Korrektur mit der
spektralen Empfindlichkeit von Lampe und Detektor.
Die gemäß der Vorschriften von Beispiel 13 bis 15 hergestellten galenischen
Formulierungen werden nach gängigen Methoden gefriergetrocknet. Die 10610 00070 552 001000280000000200012000285911049900040 0002019948650 00004 10491 blau gefärbten
Lyophilisate werden 5 Tage bei Raumtemperatur gelagert, anschließend in 5-10 ml
Wasser durch Schütteln resuspendiert und wie oben beschrieben einer Dialyse
unterworfen. Der Farbstoffgehalt nach Dialyse wurde photometrisch bestimmt betrug in
allen Fällen 96-99% bezogen auf den Gehalt vor Gefriertrocknung und
Resuspendierung.
Die bildgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierungen wurden in vivo
in Meerschweinchen untersucht. Dazu wurde eine Formulierung interstitiell/intrakutan
appliziert und die Anreicherung in regionalen Lymphknoten in einem Zeitraum von 0 bis
120 Minuten beobachtet. Die Fluoreszenz der Substanzen wurde durch Bestrahlung der
Tiere mit Nahinfrarot-Licht der Wellenlänge 740 nm, das mit einem Nd : YAG Laser
erzeugt wurde, angeregt. Die Fluoreszenzstrahlung wurde bei einer Wellenlänge von
< 800 nm durch eine intensivierte CCD-Kamera detektiert und die Fluoreszenzbilder
digital gespeichert.
Fig. 1 zeigt Nahinfrarot-Fluoreszenzbilder eines Meerschweinchens nach
interstitieller/intrakutaner Applikation von Formulierungen mit 5 mol% Farbstoff 8/95
mol% 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-
pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan. Es wurden 0,1 ml einer
Stammlösung mit 1 mmol/L 8 in eine Hautfalte zwischen den Zehen der rechten hinteren
Extremität injiziert, die Endkonzentration betrug 0,3 µmol/kg 8.
A: Ventrale Ansicht, 120 min nach Applikation, der rechte hintere Fuß des Tieres wurde bei der Aufnahme abgedeckt, da die Injektionsstelle ein starkes Fluoreszenzsignal aufwies.
B: Rechtslaterale Ansicht, 117 min nach Applikation, das rechte hintere Bein des Tieres wurde bei der Aufnahme abgedeckt, da die Injektionsstelle ein starkes Fluoreszenzsignal aufwies.
A: Ventrale Ansicht, 120 min nach Applikation, der rechte hintere Fuß des Tieres wurde bei der Aufnahme abgedeckt, da die Injektionsstelle ein starkes Fluoreszenzsignal aufwies.
B: Rechtslaterale Ansicht, 117 min nach Applikation, das rechte hintere Bein des Tieres wurde bei der Aufnahme abgedeckt, da die Injektionsstelle ein starkes Fluoreszenzsignal aufwies.
Nach Abschluß der interstitiellen Nahinfrarot-Lymphographie wurden die regionalen
Lymphknoten im Bereich der Applikationsstelle präpariert. Es wurde beobachtet, daß
diese Lymphknoten infolge der Akkumulation der erfindungsgemäßen Substanz eine
grüne Färbung aufwiesen. Diese Färbung kann für die intraoperative Diagnostik zur die
Identifizierung der ableitenden Lymphknoten eines bestimmten Gewebebereiches und
zur Abgrenzung der Lymphknoten vom umliegenden Gewebe genutzt werden.
Fig. 2 zeigt zwei inguinale Lymphknoten von Meerschweinchen nach
interstitieller/intrakutaner Applikation einer Formulierung mit 5 mol% Farbstoff 8/95
mol% 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-
pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (A, B) sowie einen
Lymphknoten eines unbehandelten Meerschweinchens ex vivo (C). Eine Formulierung
mit 5 mol% des Farbstoffs 8 führte nach interstitieller Applikation zu einer deutlich
sichtbaren Grünfärbung der Lymphknoten.
Die Lokalisation der erfindungsgemäßen Formulierungen in Lymphknoten wurde
fluorezenzmikroskopisch an Gefrierschnitten der Lymphknoten untersucht. Dazu wurden
die Lymphknoten nach der Lymphographie präpariert und bei -80°C tiefgefroren. An
einem Gefriermikrotom wurden Schnitte von 5 µm Dicke hergestellt. Die Auswertung
erfolgte an einem Zeiss Axiovert 135-Fluoreszenzmikroskop, das mit einem Cy 7-
(Anregungsfilter HQ 710/70 nm, Emissionsfilter 810/90 nm, Strahlteiler 750 nm LP)
ausgestattet war. Von allen Präparaten wurden Weißlicht- und Fluoreszenzbilder mit
einer CCD-Kamera (Princeton Instruments RTE/CCD-576) aufgenommen und digital
gespeichert.
Fig. 3 zeigt eine Hellfeld- (1a) und eine Nahinfrarot-Fluoreszenzaufnahme (1b) eines
Gefrierschnittes aus einem poplietalen Meerschweinchen-Lymphknoten vier Stunden
nach interstitieller Applikation einer Formulierung mit 5 mol% Farbstoff 8/95 mol%
10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-
1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan. Zum Vergleich sind
Aufnahmen eines Kryoschnittes aus einem poplietalen Lymphknoten eines
unbehandelten Meerschweinchens im Hellfeld (2a) und in Nahinfrarot-Fluoreszenz (2b)
gezeigt. Lymphknoten aus Meerschweinchen die eine interstitielle/intrakutane Injektion
der Formulierung erhalten hatten, zeigten eine ausgeprägte Fluoreszenz im nahinfraroten
Wellenlängenbereich, wohingegen die Lymphknoten unbehandelter Tiere keine
Fluoreszenz aufwiesen.
Aufnahmeparameter:
Hellfeld: Objektiv 2,5x, Belichtung 0,02 sec, keine Akkumulation, Tubusvergrößerung 0,6.
NIR: Objektiv 2,5×, Belichtung 1 sec, Akkumulation 5×, Tubusvergrößerung 0,6, Cy7- Filtersatz.
Aufnahmeparameter:
Hellfeld: Objektiv 2,5x, Belichtung 0,02 sec, keine Akkumulation, Tubusvergrößerung 0,6.
NIR: Objektiv 2,5×, Belichtung 1 sec, Akkumulation 5×, Tubusvergrößerung 0,6, Cy7- Filtersatz.
Von der Substanz wurden 0,2 ml einer Lösung, die 0,5 mmol/L Farbstoff 8 und 9,5
mmol/L 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-
pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan enthielt, intravenös in
eine Schwanzvene der Ratte appliziert. Fünf Stunden nach Applikation wurden die
Lymphknoten präpariert und ein Fluoreszenzbild aufgenommen. Die Fluoreszenz der
Substanzen wurde durch Bestrahlung der Lymphknoten mit Nahinfrarot-Licht der
Wellenlänge 740 nm, das mit einem Nd : YAG Laser erzeugt wurde, angeregt. Die
Fluoreszenzstrahlung wurde bei einer Wellenlänge von < 800 nm durch eine
intensivierte CCD-Kamera detektiert und die Fluoreszenzbilder digital gespeichert.
Fig. 4 zeigt ein Fluoreszenzbild von Lymphknoten 5 Stunden nach intravenöser
Applikation einer Formulierung mit 5 mol% Farbstoff 8 und 95 mol% 10-[1-Methyl-2-
oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-
tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan. Gezeigt sind die axillaren (a, a'),
inguinalen (b, b') und poplitealen (c, c') Lymphknoten des Tieres. Alle Lymphknoten
zeigten ein deutliches Fluoreszenzsignal.
Es wurden 0,1 ml einer Formulierung, die 1 mmol/L Farbstoff 8 und 19 mmol/L6-[1-O-
α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-
perfluortridecyl)-amid enthielt, interstitiell in eine Hautfalte zwischen den Zehen der
rechten hinteren Extremität appliziert. Fünf Stunden nach Applikation wurde das
Versuchstier getötet und ventral eröffnet. Anhand des Fluoreszenzbildes lassen sich
Lymphknoten in situ lokalisieren und Lymphbahnen darstellen. Die Identifizierung der
Lymphknoten in situ ist auch visuell, durch eine grüne Färbung, die nach interstitieller
Applikation der Formulierung hervorgerufen wird, möglich. Die Fluoreszenz der
Substanzen wurde durch Bestrahlung des ventral eröffneten Tieres mit Nahinfrarot-Licht
der Wellenlänge 740 nm, das mit einem Nd : YAG Laser erzeugt Wurde, angeregt. Die
Fluoreszenzstrahlung wurde bei einer Wellenlänge von < 800 nm durch eine
intensivierte CCD-Kamera detektiert und die Fluoreszenzbilder digital gespeichert.
Fig. 5 zeigt ein Fluoreszenzbild einer ventral eröffneten Ratte 5 Stunden nach
interstitieller Applikation einer Formulierung mit 5 mol% Farbstoff 8 und 95 mol%
Mannose in eine Hautfalte zwischen den Zehen der rechten hinteren Extremität. Der
axillare und der inguinale Lymphknoten sowie eine verbindende Lymphbahn sind
aufgrund eines Fluoreszenzsignals dargestellt.
Von der Substanz wurden 0,1 ml einer Lösung, die 1 mmol/L Farbstoff 8 und 19 mmol/L
6-[1-O-α-D-mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-
perfluortridecyl)-amid enthielt, interstitiell in eine Hautfalte zwischen den Zehen der
rechten hinteren Extremität des Tieres appliziert. Fünf Stunden nach Applikation wurden
die Lymphknoten der rechten und linken Körperseite präpariert und ein Fluoreszenzbild
aufgenommen. Die Fluoreszenz der Substanzen wurde durch Bestrahlung der
Lymphknoten mit Nahinfrarot-Licht der Wellenlänge 740 nm, das mit einem Nd : YAG
Laser erzeugt wurde, angeregt. Die Fluoreszenzstrahlung wurde bei einer Wellenlänge
von < 800 nm durch eine intensivierte CCD-Kamera detektiert und die Fluoreszenzbilder
digital gespeichert.
Fig. 6 zeigt ein Fluoreszenzbild von Lymphknoten 5 Stunden nach interstitieller
Applikation einer Formulierung mit 5 mol% Farbstoff 8 und 95 mol% 6-[1-O-α-D-
mannopyranosyl)-hexansäure N-(3-oxa-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl)-
amid. Gezeigt sind die mandibularen (m, m'), axillaren (a, a'), mesenterialen (mes),
iliacalen (il, il'), inguinalen (in, in'), glutealen (g, g') und poplitealen (p, p')
Lymphknoten des Tieres. Die meisten Lymphknoten der rechten (applizierten)
Körperseite zeigten ein Fluoreszenzsignal wohingegen kein Lymphknoten der linken
Körperseite (jeweils mit ' gekennzeichnet) ein Fluoreszenzsignal aufwies. Die
fluoreszenzmarkierten Lymphknoten waren aufgrund der Substanzakkumulation
grünlich gefärbt.
Claims (30)
1. Galenische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie perfluoralkylhaltige
Farbstoffmoleküle und andere perfluoralkylhaltige Substanzen enthält.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die anderen
perfluoralkylhaltigen Substanzen perfluoralkylhaltige Metallkomplexe sind.
3. Formulierung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierungen
außer den perfluoralkylhaltigen Farbstoffmolekülen und den perfluoralkylhaltigen
Metallkomplexen weitere perfluoralkylhaltige Substanzen enthalten.
4. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle und die anderen perfluoralkylhaltigen
Verbindungen in einem Lösungsmittel gelöst vorliegen.
5. Formulierung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel
Wasser ist.
6. Formulierung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle zwischen 1 und 10 mol% bezogen auf die
Gesamtmenge an perfluoralkylhaltigen Substanzen beträgt.
7. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle in einem Spektralbereich zwischen 400 und
900 nm absorbieren und fluoreszieren.
8. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle Substanzen der allgemeinen Formel I sind:
Rf-L-A (I)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L für einen Linker und A für ein Farbstoffmolekül steht.
Rf-L-A (I)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L für einen Linker und A für ein Farbstoffmolekül steht.
9. Formulierung gemäß Anspruch 8, wobei der Linker L eine direkte Bindung oder eine
geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
darstellt, welche mit ein oder mehreren -OH, -COOH, -SO3-Gruppen substituiert
sein kann und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-,
-NHCO-, -CONR-, -NRCO-, -SO2-, -NH-, -NR-Gruppen oder ein Piperazin
unterbrochen ist, wobei R für einen C1- bis C10-Alkylrest steht, welcher
gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert und/oder durch ein
oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist.
10. Formulierung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbstoffmolekül
A ein Farbstoff aus der Klasse der Polymethinfarbstoffe, Xanthinfarbstoffe oder der
heteroaromatischen, kationischen Farbstoffe ist.
11. Formulierung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbstoffmolekül
A ein Cyaninfarbstoff, Sqariliumfarbstoff, Croconiumfarbstoff, Oxonolfarbstoff,
Merocyaninfarbstoff, Kryptocyaninfarbstoff, Fluorescein, Rhodamin, Oxazin,
Phenoxazin, Thiazin oder Phenothiazin ist.
12. Formulierung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbstoffmolekül
A ein Molekül gemäß Formel II ist:
worin
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht,
wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
und worin B für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln VII bis XII steht:
wobei R1 und R2 eine C1-C4-Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C10-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
worin
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht,
wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
und worin B für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln VII bis XII steht:
wobei R1 und R2 eine C1-C4-Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C10-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
13. Formulierung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe von
Metallkomplexen:
der Gadoliniumkomplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4- perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan,
der Gadoliniumkomplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,2,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluorheptadecyl]- 1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-carboxylatomethyl)-10-(N-1-methyl-3,6-diaza-2, 5,8- trioxooctan-1,8-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,Gd-Komplex}-10-(N- 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluor-tridecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,4,7-Tris{1,4,7-tris[(N-carboxylatomethyl)]-10-[N-1-methyl-3-aza-2,5- dioxopentam-1,5-diyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,Gd-Komplex}-10-[2-(N- ethyl-N-perfluoroctylsulfonyl)-amino]-acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, der Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza- 7(perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-100-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)- amid]-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säu re-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,12,15- pentaoxa)-hexadexyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]- amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
sowie 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(5-hy droxy-3-oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)- amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
der Gadoliniumkomplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4- perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan,
der Gadoliniumkomplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10,10,11,11,12,2,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluorheptadecyl]- 1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-carboxylatomethyl)-10-(N-1-methyl-3,6-diaza-2, 5,8- trioxooctan-1,8-diyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,Gd-Komplex}-10-(N- 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluor-tridecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, 1,4,7-Tris{1,4,7-tris[(N-carboxylatomethyl)]-10-[N-1-methyl-3-aza-2,5- dioxopentam-1,5-diyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,Gd-Komplex}-10-[2-(N- ethyl-N-perfluoroctylsulfonyl)-amino]-acetyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, der Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza- 7(perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-100-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)- amid]-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säu re-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,12,15- pentaoxa)-hexadexyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]- amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex,
sowie 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(5-hy droxy-3-oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)- amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
14. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die weiteren
perfluoralkylhaltigen Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind:
Rf-L2- G1 (XXXII)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und G1 für eine hydrophile Gruppe steht.
Rf-L2- G1 (XXXII)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und G1 für eine hydrophile Gruppe steht.
15. Formulierung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Linker L2 eine
direkte Bindung, eine -SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte
Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder mehreren
-OH, -COO-, -SO3-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder
mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-, -SO2-, -PO4 -,
-NH-, -NR-Gruppen, einen Arylring oder ein Piperazin enthält, wobei R für einen C1-
bis C20-Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome enthalten kann
und/oder mit -COO- oder SO3-Gruppen substituiert sein kann.
16. Formulierung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile
Gruppe G1 für ein Mono- oder Disaccharid, eine oder mehrere benachbarte -COO-
oder -SO3-Gruppen, eine Dicarbonsäure, eine Isophthalsäure, eine Picolinsäure, eine
Benzolsulfonsäure, eine Tetrahydropyrandicarbonsäure, eine 2,6-
Pyridindicarbonsäure, ein quartäres Ammoniumion, eine Aminopolycarbonsäure,
eine Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure, eine Aminopolyethylenglycolgruppe,
eine SO2-(CH2)2-OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei
Hydroxylgruppen oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens
zwei Glycoleinheiten steht, wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder
-OCH3-Gruppe terminiert sind.
17. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Perfluoralkylketten der perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle und der anderen
perfluoralkylhaltigen Verbindungen 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten.
18. Formulierung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die
Perfluoralkylketten jeweils 8 Kohlenstoffatome enthalten.
19. Substanzen der allgemeinen Formel I
Rf-L-A (I)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L für einen Linker und A für ein Farbstoffmolekül aus der Klasse der Polymethinfarbstoffe, Xanthinfarbstoffe oder der heteroaromatischen, kationischen Farbstoffe steht.
Rf-L-A (I)
worin Rf einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L für einen Linker und A für ein Farbstoffmolekül aus der Klasse der Polymethinfarbstoffe, Xanthinfarbstoffe oder der heteroaromatischen, kationischen Farbstoffe steht.
20. Substanzen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Linker L eine
direkte Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu
20 Kohlenstoffatomen darstellt, welche mit ein oder mehreren -OH, -COOH, -SO3-
Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -O-,
-S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR-, -NRCO-, -SO2-, -NH-, -NR-Gruppen
oder ein Piperazin unterbrochen ist, wobei R für einen C1- bis C10-Alkylrest steht,
welcher gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert ist.
21. Substanzen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbstoffmolekül
A ein Cyaninfarbstoff, Sqariliumfarbstoff, Croconiumfarbstoff, Oxonolfarbstoff,
Merocyaninfarbstoff, Kryptocyaninfarbstoff, Fluoresceinfarbstoff,
Rhodaminfarbstoff, Oxazinfarbstoff, Phenoxazinfarbstoff, Thiazinfarbstoff oder
Phenothiazinfarbstoff ist.
22. Substanzen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbstoffmolekül
A ein Molekül gemäß Formel II ist:
worin
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht, wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
und worin B für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln VII bis XII steht:
wobei R1 und R2 eine C1-C4-Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1- C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
worin
D für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln III bis VI steht, wobei die mit einem Stern gekennzeichnete Position die Verknüpfung mit B bedeutet:
und worin B für ein Fragment entsprechend den allgemeinen Formeln VII bis XII steht:
wobei R1 und R2 eine C1-C4-Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1-C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
R3 für einen Rest -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1, -E1 steht,
wobei E1 und E2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4- Sulfoalkylkette, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C1- C50-Alkylkette darstellen, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine oder mehrere aromatische oder gesättigte zyklische C5-C6- oder bizyklische C10-Einheiten formen können, und wobei die C1- C50-Alkylkette gegebenenfalls von 0 bis 15 Sauerstoffatomen und/oder von 0 bis 3 Carbonylgruppen unterbrochen ist und/oder mit 0 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist,
und wobei R4 für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom oder eine verzweigte oder geradkettige C1-C50-Alkylkette steht,
b eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
sowie X und Y unabhängig voneinander O, S, -CH=CH- oder C(CH3)2 bedeuten.
23. Verfahren zur Herstellung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle und die
anderen perfluoralkylhaltigen Verbindungen in einem Lösungsmittel unter starkem
Rühren gelöst werden.
24. Verfahren zur Herstellung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle und die
anderen perfluoralkylhaltigen Verbindungen in einem Lösungsmittel unter
gleichzeitiger Behandlung mit Ultraschall gelöst werden.
25. Verfahren zur Herstellung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle und die
anderen perfluoralkylhaltigen Verbindungen in einem Lösungsmittel unter
gleichzeitiger Behandlung mit Mikrowellen gelöst werden.
26. Verfahren zur Herstellung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die perfluoralkylhaltigen Farbstoffmoleküle in einem
Lösungsmittel gelöst werden, die anderen perfluoralkylhaltigen Verbindungen in
einem anderen Lösungsmittel gelöst werden, beide Lösungen zusammengegeben
werden und eines der beiden Lösungsmittel abdestilliert wird.
27. Feste Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch
Gefriertrocknen einer Lösung hergestellt wird, welche perfluoralkylhaltige
Farbstoffmoleküle und andere perfluoralkylhaltige Substanzen enthält.
28. Verwendung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung
von Kontrastmitteln für die optische Diagnostik, die Fluoreszenzdiagnostik, die
Nahinfrarotdiagnostik, die Kernspintomographie, die Bildgebung unter Verwendung
von Röntgenstrahlen (Röntgen oder Computertomographie) sowie für die
Ultraschallbildgebung.
29. Verwendung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung
von Kontrastmitteln zur Darstellung der Lymphknoten oder des blood-pools.
30. Verwendung von galenischen Formulierungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung
von Mitteln für die intraoperative Diagnostik.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999148650 DE19948650A1 (de) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Galenische Formulierungen |
| EP00250324A EP1088559A3 (de) | 1999-09-29 | 2000-09-28 | Galenische Formulierungen |
| US09/672,051 US6447749B1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-29 | Perfluoro-alkyl containing dye molecules and galencial formulations |
| US10/193,187 US20030095924A1 (en) | 1999-09-29 | 2002-07-12 | Galenical formulations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999148650 DE19948650A1 (de) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Galenische Formulierungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19948650A1 true DE19948650A1 (de) | 2001-07-19 |
Family
ID=7925035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1999148650 Withdrawn DE19948650A1 (de) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Galenische Formulierungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19948650A1 (de) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
-
1999
- 1999-09-29 DE DE1999148650 patent/DE19948650A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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