DE60133626T2 - Hydrophile zyaninfarbstoffe - Google Patents
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Description
- Diese Anmeldung ist eine "Continuation-in-Part" der Anmeldung mit der fortlaufenden Nummer 09/484,319, die am 18. Januar 2000 eingereicht wurde.
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen von Cyaninfarbstoff-Biokonjugaten mit bioaktiven Molekülen zur Diagnose und Therapie, insbesondere zur Sichtbarmachung und Detektion von Tumoren.
- Hintergrund der Erfindung
- Zurzeit werden verschiedene Farbstoffe, die Licht im sichtbaren Bereich und im nahen Infrarotbereich des elektromagnetischen Spektrums absorbieren und emittieren, wegen ihrer Biokompatibilität, ihres hohen molaren Extinktionskoeffizienten und/oder ihrer hohen Fluoreszenzquantenausbeuten für verschiedene biomedizinische Applikationen verwendet. Die hohe Empfindlichkeit der optischen Modalität in Verbindung mit Farbstoffen als Kontrastmittel entspricht der bei der Nuklearmedizin und ermöglicht die Sichtbarmachung von Organen und Geweben ohne die unerwünschte Wirkung ionisierender Strahlung.
- Cyaninfarbstoffe mit starker Absorption und Emission im nahen Infrarotbereich (NIR-Bereich) sind besonders geeignet, weil biologische Gewebe in diesem Bereich optisch durchlässig sind (B. C. Wilson, Optical properties of tissues. Encyclopedia of Human Biology, 1991, 5, 587–597). Beispielsweise wurde Indocyaningrün, das im NIR-Bereich absorbiert und emittiert, zum Monitoring von Herzzeitvolumen, hepatischen Funktionen und Blutkreislauf der Leber verwendet (Y. -L. He et al., Measurement of blond volume using indocyanine green measured with pulse-spectrometry: Its reproducibility and reliability. Critical Care Medicine, 1998, 26 (8), 1446–1451; J. Caesar et al., The use of Indocyanine green in the measurement of hepatic blond flow and as a test of hepatic function. Clin. Sci. 1961, 21, 43–57), und seine funktionalisierten Derivate wurden zur Konjugation von Biomolekülen für diagnostische Zwecke verwendet (R. B. Mujumdar et al., Cyanine dye labeling reagents: Sulfoindocyanine succinimidyl esters. Bioconjugate Chemistry, 1993, 4 (2), 105–111;
US-Patent Nr. 5,453,505 ;WO 98/48846 WO 98/22146 WO 96/17628 WO 98/48838 - Ein Hauptnachteil bei der Verwendung von Cyaninfarbstoffderivaten ist das Potenzial für hepatobiliäre Toxizität, die eine Folge der raschen Clearance dieser Farbstoffe durch die Leber ist (G. R. Cherrick et al., Indocyanine green: Observations an its physical properties, plasma decay, and hepatic extraction. J. Clinical Investigation, 1960, 39, 592–600). Dies hängt mit der Neigung von Cyaninfarbstoffen zusammen, in Lösung Aggregate zu bilden, die von Kupfferzellen in der Leber aufgenommen werden könnten.
- Verschiedene Versuche, diesem Problem vorzubeugen, waren nicht sehr erfolgreich. Typischerweise wurden Konjugate mit hydrophilen Peptiden, Polyethylenglykol oder Oligosacchariden verwendet, diese führten jedoch zu Produkten, die lange im Kreislauf verbleiben und schließlich doch noch von der Leber entfernt werden. Eine weitere große Schwierigkeit mit den zur Zeit verwendeten Cyanin- und Indocyaninfarbstoffsystemen besteht in den beschränkten Möglichkeiten, große Änderungen bei den Absorptions- und Emissionseigenschaften dieser Farbstoffe zu induzieren. Es wurden Versuche unternommen, verschiedene Heteroatome und cyclische Gruppen in die Polyenkette dieser Farbstoffe einzubauen (L. Strekowski et al., Substitution reactions of a nucleofugal group in hetamethine cyanine dyes. J. Org. Chem., 1992, 57, 4578–4580; N. Narayanan und G. Patonay, A new method for the synthesis of heptamethine cyanine dyes: Synthesis of new near infrared fluorescent labels. J. Org. Chem., 1995, 60, 2391–2395;
US-Patent Nr. 5,732,104 ;5,672,333 ; und5,709,845 ), die resultierenden Farbstoffsysteme zeigen jedoch keine großen Unterschiede in Absorptions- und Emissionsmaxima, besonders jenseits 830 nm, wo fotoakustische diagnostische Applikationen sehr empfindlich sind. Sie besitzen außerdem einen hervortretenden hydrophoben Kern, der die Aufnahme durch die Leber steigert. Außerdem besitzen die meisten Cyaninfarbstoffe nicht die Fähigkeit, Starburst-Dendrimere zu bilden, die bei biomedizinischen Applikationen nützlich sind. - Zur Tumordetektion eignen sich viele herkömmliche Farbstoffe wegen ihrer hochtoxischen Wirkung sowohl auf normale als auch anomale Gewebe für in vitro-Applikationen. Anderen Farbstoffen fehlt die Spezifität für bestimmte Organe oder Gewebe, und sie müssen folglich an bioaktive Träger wie Proteine, Peptide, Kohlenhydrate und dergleichen gebunden werden, um die Farbstoffe zu bestimmten Regionen im Körper zu transportieren. Über die Verwendung von Nahinfrarot-Farbstoffen und -Farbstoff-Biomolekül-Konjugaten wurden verschiedene Untersuchungen veröffentlicht (G. Patonay und M. D. Antoine, Near-infrared Fluorogenic Labels: New Approach to an Old Problem, Analytical Chemistry, 1991, 63: 321A–327A und darin zitierte Literatur; M. Brinkley, A Brief Survey of Methods for Preparing Protein Conjugates with Dyes, Haptens, and Cross-Linking Reagents, Perspectives in Bioconjugate Chemistry, 1993, S. 59–70, C. Meares (Hrsg.), ACS Publication, Washington, DC, J. Slavik, Fluorescent Probes in Cellular and Molecular Biology, 1994, CRC Press, Inc.;
US-Patent Nr. 5,453,505 ;WO 98/48846 WO 98/22146 WO 96/17628 WO 98/48838 - Von besonderem Interesse ist das Targeting von Tumorzellen mit Antikörpern oder anderen großen Proteinträgern wie Transferrin als Transportvehikel (A. Becker et al., "Transferrin Mediated Tumor Delivery of Contrast Media for Optical Imaging and Magnetic Resonance Imaging", Biomedical Optics meeting, January 23–29, 1999, San Jose, CA). Ein solcher Ansatz wurde häufig bei nuklearmedizinischen Applikationen verwendet. Sein Hauptvorteil ist der Erhalt der Gewebespezifität eines Trägers, da das Molekülvolumen des Farbstoffs deutlich geringer ist als das des Trägers. Dieser Ansatz unterliegt jedoch insofern einigen schwerwiegenden Einschränkungen, als die Diffusion hochmolekularer Biokonjugate zu Tumorzellen sehr ungünstig ist und außerdem durch den positiven Nettodruck bei soliden Tumoren kompliziert wird (R. K. Jain, Barriers to Drug Delivery in Solid Tumors, Scientific American, 1994, 271: 58–65. Außerdem neigen viele Farbstoffe im Allgemeinen und Cyaninfarbstoffe im Besonderen dazu, in wässrigen Medien Aggregate zu bilden, die zu Fluoreszenzquenching führen.
- Daher besteht ein Bedarf an Farbstoffen, die Farbstoffaggregation in Lösung verhindern könnten, eine Neigung zur Bildung von Dendrimeren haben, in der Lage sind, jenseits von 800 nm zu absorbieren oder zu emittieren, gewünschte fotophysikalische Eigenschaften besitzen und mit gewebespezifischem Targetingpotenzial ausgestattet sind.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen von niedermolekularen Biomolekül-Farbstoffkonjugaten zur Verbesserung der Tumordetektion und Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen. Die erfinderischen Zusammensetzungen erhalten die Fluoreszenzeffizienz der Farbstoffmoleküle, aggregieren in Lösung nicht, bilden Starburst-Dendrimere, sind in der Lage, Licht im nahen Infrarotbereich (jenseits 800 nm) zu absorbieren oder zu emittieren und können gewebespezifisch gemacht werden.
- Bei einer Ausführungsform umfasst die erfinderische Zusammensetzung Cyaninfarbstoffe der allgemeinen Formel 1Formel 1 wobei W3 und X3 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind.
- Bei einer zweiten Ausführungsform umfasst die erfinderische Zusammensetzung Cyaninfarbstoffe der allgemeinen Formel 2Formel 2 wobei W4 und X4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A2 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B2, C2 und D2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1 R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A2, B2, C2 und D2 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a4 und b4 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R45 bis R57 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind.
- Bei einer dritten Ausführungsform umfasst die erfinderische Zusammensetzung Cyaninfarbstoffe der allgemeinen Formel 3Formel 3 wobei W5 und X5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A3 eine Einfachoder eine Doppelbindung ist; B3, C3 und D3 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1 R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A3, B3, C3 und D3 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a5 unabhängig 0 bis 5 ist; R1 bis R4 und R58 bis R66 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind.
- Bei einer vierten Ausführungsform umfasst die erfinderische Zusammensetzung Cyaninfarbstoffe der allgemeinen Formel 4Formel 4 wobei W6 und X6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CR1R2, -O-, -NR3q, -S- und -Se; Y6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b- CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4 und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A4 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B4, C4 und D4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1 R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A4, B4, C4 und D4 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a6 unabhängig 0 bis 5 ist; R1 bis R4 und R67 bis R79 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH oder -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind.
- Die Erfindung wird im Lichte der folgenden Figuren, der detaillierten Beschreibung und der Beispiele besser verständlich.
- Kurze Beschreibung der Figuren
- Die Akte dieses Patents enthält wenigstens eine in Farbe ausgeführte Zeichnung. Kopien dieses Patents mit farbigen Zeichnungen werden vom Patent- und Markenamt auf Anforderung und Zahlung der erforderlichen Gebühr bereitgestellt.
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1 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von Biscarbonsäurecyaninfarbstoffen. -
2 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von Tetracarbonsäurecyaninfarbstoffen. -
3 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von Polyhydroxycarbonsäurefarbstoffen. -
4 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von nicht aggregierenden Cyaninfarbstoffen. -
5 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von bei langen Wellenlängen absorbierenden Farbstoffen. -
6 zeigt den Reaktionsweg für die Synthese von Cyaninfarbstoff-Biokonjugaten. -
7A –F zeigen Darstellungen 2 Minuten und 30 Minuten nach Injektion von Indocyaningrün (ICG) in Ratten mit verschiedenen Tumoren. -
8A –B zeigen einen Vergleich der Aufnahme von ICG (8A ) und Cytate 1 (8B ) bei Ratten mit dem azinären Pankreaskarzinom (CA20948). -
9A –B zeigen Darstellungen von Ratten mit dem azinären Pankreaskarzinom (CA20948) 45 Minuten (9A ) und 27 Stunden (9B ) nach Injektion von Cytate 1. -
10 ist eine Darstellung einzelner Organe von einer Ratte mit azinärem Pankreaskarzinom (CA20948) etwa 24 Stunden nach Injektion von Cytate 1. -
11 ist eine Darstellung mit Bombesinat bei einer einen AR42-J-Tumor tragenden Ratte 22 Stunden nach Injektion. -
12 ist das Clearanceprofil von Cytate 1 im Blut einer normalen Ratte. -
13 ist das Clearanceprofil von Cytate 1 im Blut einer Ratte mit Pankreastumor. -
14 ist das Clearanceprofil von Cytate 2 im Blut einer normalen Ratte. -
15 ist das Clearanceprofil von Cytate 2 im Blut einer Ratte mit Pankreastumor. -
16 ist das Clearanceprofil von Cytate 4 im Blut einer normalen Ratte. - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Farbstoffe der Formeln 1 bis 4 umfassen, bieten bedeutende Vorteile gegenüber den zurzeit im Stand der Technik beschriebenen Farbstoffen. Diese erfindungsgemäßen Farbstoffe bilden Starburst-Dendrimere, die eine Aggregation in Lösung verhindern, indem sie geordnete intramolekulare und intermolekulare hydrophobe Wechselwirkungen verhindern, und sie besitzen zahlreiche Bindungsstellen proximal zum Farbstoffchromophor, die die Bildung bioaktiver Moleküle erleichtern. Ein starres und ausgedehntes Chromophorgerüst erhöht ihre Fluoreszenzquantenausbeute und erweitert ihre maximale Absorption auf jenseits 800 nm. Die Konjugation von Biomolekülen an diese Farbstoffe ist leicht machbar.
- Die erfinderischen Biokonjugate der vorliegenden Erfindung nützen ferner die symmetrische Natur der Cyanin- und Indocyaninfarbstoffstrukturen aus, indem sie ein bis zehn Targetinggruppen für den Rezeptor in enger Nachbarschaft nebeneinander aufnehmen, so dass die Rezeptorbindung aufgrund eines cooperativen Effekts stark erhöht wird. Dementsprechend wurden verschiedene Cyaninfarbstoffe mit ein oder mehreren Targetingdomänen hergestellt und in vivo auf biologische Aktivität getestet.
- Die erfinderischen Farbstoff-Biokonjugate der Formeln 1 bis 4 eignen sich für verschiedene biomedizinische Applikationen. Diese beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, tomografische Aufnahmen von Organen, Überwachung von Organfunktionen, Koronarangiografie, Fluoreszenzendoskopie, Detektion, Bildgebung und Therapie von Tumoren, lasergestützte gesteuerte Chirurgie, fotoakustische Verfahren und Sonofluoreszenzverfahren.
- Spezielle Ausführungsformen, um einige der oben erwähnten biomedizinischen Applikationen zu erfüllen, sind nachfolgend angegeben. Die neuen Farbstoffe der vorliegenden Erfindung werden nach Verfahren hergestellt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Sie sind in den
1 –5 dargestellt. -
1 veranschaulicht das Syntheseschema für Biscarbonsäurecyaninfarbstoffe, wobei A = CH2 oder CH2OCH2; R = COOH; R' = COOH, NHFmoc; CO2t-Bu; SO3-; R1 = R2 = H (Formel 1) oder R1, R2 = kondensiertes Phenyl (Formel 2). -
2 veranschaulicht das Syntheseschema für Tetracarbonsäurecyaninfarbstoffe, wobei A = CH2 oder CH2OCH2; R1 = R2 = H (Formel 1) oder R1, R2 = kondensiertes Phenyl (Formel 2). -
3 veranschaulicht das Syntheseschema für Polyhydroxycarbonsäurecyaninfarbstoffe. -
4 veranschaulicht das Syntheseschema für nicht aggregierende Cyaninfarbstoffe. -
5 veranschaulicht das Syntheseschema für Cyaninfarbstoffe, die zur Absorption bei langen Wellenlängen abgestimmt werden können. - Bei einer Ausführungsform haben die erfinderischen Biokonjugate die Formel 1, wobei W3 und X3 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, C((CH2)aNH2)2, C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehnd aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1 R2 und -CR1; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 3 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Bei einer zweiten Ausführungsform haben die erfinderischen Biokonjugate die allgemeine Formel 2, wobei W4 und X4 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, -C((CH2)aNH2)2, C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A2 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B2, C2 und D2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A2, B2, C2 und D2 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a4 und b4 unabhängig 0 bis 3 sind; R1 bis R4 und R45 bis R57 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Bei einer dritten Ausführungsform haben die erfinderischen Biokonjugate die allgemeine Formel 3, wobei W5 und X5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, -C((CH2)aNH2)2, -C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B3, C3 und D3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A3, B3, C3 und D3 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a5 0 bis 3 ist; R1 bis R4 und R58 bis R66 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Bei einer vierten Ausführungsform haben die erfinderischen Biokonjugate die allgemeine Formel 4, wobei W6 und X6 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, -C((CH2)aNH2)2, -C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-NR3R4, und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A4 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B4, C4 und D4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A4, B4, C4 und D4 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a6 0 bis 3 ist; R1 bis R4 und R67 bis R79 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Konjugation der erfinderischen Farbstoffe an Peptide oder Biomoleküle durch Syntheseverfahren an fester Phase oder in Lösung.
6 veranschaulicht das Syntheseschema für Biokonjugate, die die Cyaninfarbstoffen der1 –5 enthalten, durch automatisierte Peptidsynthese an einem festen Träger, wobei A = CH2 oder CH2OCH2; R1 = R2 = H (Formel 1) oder R1, R2 = kondensiertes Phenyl (Formel 2); AA = Aminosäuren; R = CONH-Peptid; R' = R (Biskonjugat) oder COOH (Monokonjugat); P = fester Träger; P = Anwesenheit oder Fehlen hängt von der Definition von R' ab. - Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zum Verhindern von Fluoreszenzquenching. Es ist bekannt, dass Cyaninfarbstoffe im Allgemeinen in wässrigen Medien Aggregate bilden, was zu Fluoreszenzquenching führt. Wo die Anwesenheit eines hydrophoben Kerns in den Farbstoffen zu Fluoreszenzquenching führte, stellte die Zugabe eines biokompatiblen organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise 1–50% Dimethylsulfoxid (DMSO), die Fluoreszenz wieder her, indem es die Aggregation verhinderte, und ermöglichte die Sichtbarmachung von Organen in vivo.
- Die erfinderischen Farbstoff-Biomolekül-Konjugate werden für optische tomografische, endoskopische, fotoakustische und Sonofluoreszenzapplikationen zur Detektion und Behandlung von Tumoren und anderen Anomalitäten verwendet.
- Farbstoff-Biomolekül-Konjugate werden auch zur lokalen Therapie verwendet. Dies lässt sich erreichen, indem man ein Porphyrin oder ein anderes fotodynamisches therapeutisches Mittel an ein Biokonjugat bindet, Licht einer geeigneten Wellenlänge einstrahlt, um das Mittel zu aktivieren, und die Anomalität detektiert und/oder behandelt.
- Die erfinderischen Konjugate können auch zur Detektion der Anwesenheit von Tumoren und anderen Anomalitäten verwendet werden, indem man das Blutclearance-Profil der Konjugate überwacht, zur lasergestützten gesteuerten Chirurgie zur Detektion kleiner Mikrometastasen, beispielsweise von Somatostatin Subtyp 2(SST-2)-positiven Tumoren, bei Laparoskopie und zur Diagnose von atherosklerotischen Plaques und Blutgerinseln.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können zu diagnostischen und therapeutischen Zusammensetzungen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Diese Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge des Farbstoffs zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen, die für die jeweilige Verabreichungsart geeignet sind. Beispielsweise enthalten parenterale Formulierungen vorteilhaft das erfinderische Mittel in einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension. Parenterale Zusammensetzungen können zur systemischen Verabreichung direkt oder gemischt mit einem großen Volumen parenteraler Zusammensetzung injiziert werden. Solche Lösungen können auch pharmazeutisch verträgliche Puffer und, gegebenenfalls, Elektrolyte wie Natriumchlorid enthalten.
- Formulierungen zur enteralen Verabreichung können, wie dem Fachmann allgemein bekannt, stark variieren. Im Allgemeinen sind solche Formulierungen Flüssigkeiten, die eine wirksame Menge des erfinderischen Mittels in wässriger Lösung oder Suspension enthalten. Solche enteralen Zusammensetzungen können gegebenenfalls Puffer, Tenside, thixotrope Mittel und dergleichen enthalten. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können auch Geschmacksstoffe und andere Zusätze enthalten, um ihre organoleptischen Eigenschaften zu verbessern.
- Die diagnostischen Zusammensetzungen werden in Dosen verabreicht, die effektiv sind, um die gewünschte Verbesserung zu erreichen. Solche Dosen können stark schwanken, abhängig von dem jeweils eingesetzten Farbstoff, den darzustellenden Organen oder Geweben, den verwendeten bildgebenden Geräten und dergleichen. Die diagnostischen Zusammensetzungen der Erfindung werden in üblicher Weise verwendet. Die Zusammensetzungen können einem Patienten, üblicherweise einem Warmblüter, entweder systemisch oder lokal an das darzustellende Organ oder Gewebe gegeben werden, und dann erfolgt das Bildgebungsverfahren an dem Patienten.
- Die erfinderischen Zusammensetzungen und Verfahren stellen einen wichtigen Ansatz zur Synthese und Verwendung neuer Cyanin- und Indocyaninfarbstoffe mit einer Vielzahl fotophysikalischer und chemischer Eigenschaften dar. Die Kombination stellt auch einen wichtigen Ansatz für die Verwendung kleiner Moleküle als Targetinggruppen dar, um Tumore mittels optischer Verfahren darzustellen. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, die lediglich der Veranschaulichung dienen und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
- BEISPIEL 1
- Synthese von Bis(ethylcarboxymethyl)indocyanin-Farbstoff (
1 , R1, R2 = kondensiertes Phenyl; A = CH2, n = 1 und R = R' = CO2H) - Eine Mischung aus 1,1,2-Trimethyl-[1H]-benz[e]indol (9,1 g, 43,58 mmol) und 3-Brompropansäure (10,0 g, 65,37 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (40 ml) wurde 12 Stunden bei 110°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der erhaltene rote Rückstand wurde abfiltriert und mit einer Mischung von Acetonitril:Diethylether (1:1) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was 10 g (64%) hellbraunes Pulver lieferte. Ein Teil dieses Feststoffs (6,0 g, 16,56 mmol), Glutaconaldehyddianilmonohydrochlorid (2,36 g, 8,28 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (2,93 g, 21,53 mmol) in Ethanol (150 ml) wurden 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 40 ml 2 N wässrige HCl zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde abzentrifugiert und der Überstand abgegossen. Dieses Verfahren wurde so lange wiederholt, bis der Überstand nahezu farblos wurde. Zu dem festen Rückstand wurden etwa 5 ml einer Mischung von Wasser:Acetonitril (3:2) gegeben, und es wurde lyophilisiert, was 2 g dunkelgrüne Plättchen ergab. Die Reinheit der Verbindung wurde mit 1H-NMR und Flüssigchromatografie-Massenspektroskopie (LC-MS) ermittelt.
- BEISPIEL 2
- Synthese von Bis(pentylcarboxymethyl)indocyanin-Farbstoff (
1 , R1, R2 = kondensiertes Phenyl; A = CH2, n = 4 und R = R' = CO2H) - Eine Mischung aus 1,1,2-Trimethyl-[1H]-benz[e]indol (20 g, 95,6 mmol) und 6-Bromhexansäure (28,1 g, 144,1 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (250 ml) wurde 12 Stunden bei 110°C erhitzt. Die grüne Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der gebildete braune feste Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Nach Waschen des Feststoffs mit 1,2-Dichlorbenzol und Diethylether wurde das erhaltene braune Pulver (24 g, 64%) unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ein Teil dieses Feststoffs (4,0 g, 9,8 mmol), Glutaconaldehyddianil-Monohydrochlorid (1,4 g, 5 mmol) und Natriumacetat-Trihydrat (1,8 g, 12,9 mmol) in Ethanol (80 ml) wurden eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 20 ml 2 N wässrige HCl zu dem Rückstand gegeben. Die Mischung wurde abzentrifugiert und der Überstand wurde abgegossen. Dieses Verfahren wurde so lange wiederholt, bis der Überstand nahezu farblos wurde. Zu dem festen Rückstand wurden etwa 5 ml einer Mischung von Wasser:Acetonitril (3:2) gegeben, und es wurde lyophilisiert, was etwa 2 g dunkelgrüne Plättchen ergab. Die Reinheit der Verbindung wurde mit 1H-NMR und IC-MS ermittelt.
- BEISPIEL 3
- Synthese von Bisethylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (
1 , R1 = R2 = H; A = CH2, n = 1 und R = R' = CO2H) - Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 1,1,2-Trimethylindol als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
- BEISPIEL 4
- Synthese von Bis(hexaethylenglykolcarboxymethyl)indocyanin-Farbstoff (
1 , R1 = R2 = kondensiertes Phenyl; A = CH2OCH2, n = 6 und R = R' = CO2H) - Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass m-Bromhexaoxyethylenglykolpropiolsäure anstelle von Brompropansäure verwendet wurde und die Umsetzung in 1,2-Dimethoxypropan durchgeführt wurde.
- BEISPIEL 5
- Synthese von Bisethylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (
2 , R1 = R2 = kondensiertes Phenyl; A = CH2 und n = 0 - Eine Lösung von 50 ml Dimethylformamid und Benzylbromacetat (16,0 g, 70 mmol) wurde in einem 100 ml-Dreihalskolben gerührt. Es wurde festes Kaliumbicarbonat (7,8 g, 78 mmol) zugegeben. Der Kolben wurde mit Argon gespült und mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurde über fünf Minuten eine Lösung aus Ethanolamin (1,9 g, 31 mmol) und 4 ml Dimethylformamid getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung eine Stunde bei 0°C gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 100 ml Methylenchlorid und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die Methylenchloridphase wurde erneut mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde im Wasserstrahlvakuum bei etwa 35°C abgezogen, und das restliche Dimethylformamid wurde unter Vakuum bei etwa 45°C abgezogen. Das Rohmaterial wurde über Nacht bei Raumtemperatur an einer Vakuumanlage belassen.
- Dann wurde das Rohmaterial bei Raumtemperatur in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurde Triphenylphosphin (8,91 g, 34 mmol) zugegeben und unter Rühren gelöst. Man begann mit Argon zu spülen, und die Mischung wurde mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Das N-Bromsuccinimid (6,05 g, 34 mmol) wurde über zwei Minuten zudosiert. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter Vakuum abgezogen und lieferte ein violettes Öl. Dieses Öl wurde mit 200 ml Ether unter konstantem manuellem Rühren verrührt. Dabei wurde das Öl sehr dick. Die Etherlösung wurde abdekantiert und das Öl mit 100 ml Ether verrührt. Die Etherlösung wurde abdekantiert und das Öl erneut mit einer 100 ml-Portion Ether verrührt. Der Ether wurde abdekantiert und man ließ die vereinigte Etherlösung etwa zwei Stunden stehen, um das Triphenylphosphinoxid auskristallisieren zu lassen. Die Etherlösung wurde von den Kristallen abgegossen und der Feststoff mit 100 ml Ether gewaschen. Das Volumen der vereinigten qEtherextrakte wurde unter Vakuum eingeengt, bis ein Volumen von etwa 25 ml erhalten worden war. Dies wurde über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Zu der kalten Mischung wurde Ether (10 ml) gegeben, die dann zum Suspendieren des Feststoffs gemischt wurde. Die Mischung wurde durch eine Säule mit 45 g Silicagel laufen gelassen und mit Ether eluiert, und es wurden 75 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wie mittels Dünnschichtchromatografie bestimmt, wurden zusammengegeben, und der Ether wurde unter Vakuum abgedampft. Dies lieferte 10,1 g Rohprodukt. Das Material wurde mit Hexan an Silicagel flashchromatografiert, wobei auf 9:1 Hexan:Ether gewechselt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zusammengegeben und die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Dies lieferte 7,4 g (57% Ausbeute) reines Produkt.
- Eine Mischung aus 10% Palladium auf Kohle (1 g) und einer Lösung des Benzylesters (10 g) in 150 ml Methanol wurde zwei Stunden bei 25 psi hydrogenolysiert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, was ein viskoses Öl in quantitativer Ausbeute lieferte.
- Die Umsetzung des Bromids mit 1,1,2-Trimethyl-[1H]-benz[e]indol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
- BEISPIEL 6
- Bis(ethylcarboxymethyldihydroxy)indocyanin-Farbstoff (
3 ) - Die Hydroxyindolverbindung lässt sich leicht nach einem bekannten Verfahren herstellen (P. L. Southwick et al., One pot Fischer synthesis of (2,3,3,-trimethyl-3-H-indol-5-yl)-acetic acid derivatives as intermediates for fluorescent biolabels. Org. Prep. Proced. int. Briefs, 1988, 20 (3), 279–284). Umsetzung von p-Carboxymethylphenylhydrazinhydrochlorid (30 mmol, 1 Äquiv.) und 1,1-Bis(hydroxymethyl)propanon (45 mmol, 1,5 Äquiv.) in Essigsäure (50 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten und unter Rückfluss für eine Minute liefert (3,3-Dihydroxymethyl-2-methyl-3-H-indol-5-yl)-essigsäure als festen Rückstand. Die Umsetzung von 3-Brompropyl-N,N-bis(carboxymethyl)amin, das wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt wurde, mit dem Indolintermediat und anschließende Umsetzung des Indolintermediats mit Glutaconaldehyddianil-Monohydrochlorid (siehe Beispiel 1) ergibt das gewünschte Produkt.
- BEISPIEL 7
- Synthese von Bis(propylcarboxymethyl)indocyanin-Farbstoff (
4 ) - Das Zwischenprodukt 2-Chlor-1-formyl-3-hydroxymethylencyclohexan wurde wie in der Literatur beschrieben hergestellt (G. A. Reynolds und K. H. Drexhage, Stable heptamethine pyrylium dyes that absorb in the infrared. J. Org. chem., 1977, 42 (5), 885–888). Gleiche Volumenteile (jeweils 40 ml) Dimethylformamid (DMF) und Dichlormethan wurden gemischt und die Lösung wurde in einem Aceton-Trockeneisbad auf –10°C abgekühlt. Zu der kalten DMF-Lösung wurde unter Argonatmosphäre Phosphoroxychlorid (40 ml) in Dichlormethan getropft, und anschließend wurden 10 g Cyclohexanon zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen und 12 Stunden bei 4°C aufbewahrt. Nach Filtration wurden etwa 8 g gelbes Pulver erhalten. Kondensation des cyclischen Dialdehyds mit dem Indolintermediat erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Weitere Funktionalisierung des Farbstoffs mit Bisisopropylidenacetal-geschütztem Monosaccharid erfolgte nach dem literaturbeschriebenen Verfahren (J. H. Flanagan et al., Near infrared heavy-atommodified fluorescent dyes for base-calling in DNA-sequencing application using temporal discrimination. Anal. Chem., 1998, 70 (13), 2676–2684).
- BEISPIEL 8
- Synthese von Bis(ethylcarboxymethyl)indocyanin-Farbstoff (
5 ) - Diese Farbstoffe wurden wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Diese Farbstoffe absorbieren im Infrarotbereich. Das typische in
5 gezeigte Beispiel besitzt ein berechnetes Absorptionsmaximum bei 1036 nm. - BEISPIEL 9
- Synthese von Peptiden
- Das nachfolgend beschriebene Verfahren ist für die Synthese von Octreotat. Die Aminosäuresequenz von Octreotat ist: D-Phe-Cys'-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys'-Thr (SEQ ID NO: 1), wobei Cys' eine intramolekulare Disulfidbindung zwischen zwei Cysteinaminosäuren anzeigt. Andere Peptide dieser Erfindung wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, in manchen Fällen mit leichten Modifikationen.
- Das Octapeptid wurde durch eine automatisierte Festphasenpeptidsynthese mit Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) hergestellt, wobei ein handelsübliches Peptidsynthesegerät von Applied Biosystems (Modell 432A SYNERGY-Peptidsynthesegerät) verwendet wurde. Die erste Peptidkartusche enthielt Wang-Harz, das bereits mit Fmoc-Thr im 25 μmol-Maßstab beladen war. Nachfolgende Kartuschen enthielten Fmoc-geschützte Aminosäuren mit Seitenkettenschutzgruppen für die folgenden Aminosäuren: Cys(Acm), Thr(t-Bu), Lys(Boc), Trp(Boc) und Tyr(t-Bu). Die Aminosäurekartuschen wurden in das Peptidsynthesegerät gesetzt, und das Produkt wurde vom C-Terminus zum N-Terminus synthetisiert. Die Kopplungsreaktion erfolgte mit 75 μmol der geschützten Aminosäuren in Gegenwart von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU)/N-Hydroxybenzotriazol (HOBt). Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 20% Piperidin in Dimethylformamid abgespalten. Nach Abschluss der Synthese wurde die Thiolgruppe mit Thalliumtrifluoracetat cyclisiert, und das Produkt wurde mit einer Mischung zum Spalten, die Trifluoressigsäure (85%):Wasser (5%):Phenol (5%):Thioanisol (5%) enthielt, sechs Stunden lang vom festen Träger abgespalten. Das Peptid wurde mit t-Butylmethylether präzipitiert und mit einer Mischung von Wasser:Acetonitril (2:3) lyophilisiert. Das Peptid wurde durch HPLC gereinigt und mit IC/MS analysiert.
- Octreotid, D-Phe-Cys'-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys'-Thr-OH (SEQ ID NO: 2), in dem Cys' eine intramolekulare Disulfidbindung zwischen zwei Cysteinaminosäuren anzeigt, wurde nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
- Bombesinanaloge wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt, außer dass keine Cyclisierung mit Thalliumtrifluoracetat erforderlich war. Entschützung der Seitenkette und Abspaltung vom Harz erfolgten mit jeweils 50 μl Ethandithiol, Thioanisol und Wasser und 850 μl Trifluoressigsäure. Es wurden zwei Analoge hergestellt: Gly-Ser-Gly-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (SEQ ID NO: 3) und Gly-Asp-Gly-Gin-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 (SEQ ID NO: 4).
- Cholecystokinin-Octapeptidanaloge wurden wie für Octreotat beschrieben ohne den Cyclisierungsschritt hergestellt. Es wurden drei Analoge hergestellt: Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 5); Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 6); und D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 7), wobei Nie Norleucin ist.
- Ein Neurotensinanalog, D-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu (SEQ ID NO: 8), wurde wie für Octreotat beschrieben ohne den Cyclisierungsschritt hergestellt.
- BEISPIEL 10
- Synthese von Peptid-Farbstoff-Konjugaten (
6 ) - Das nachfolgend beschriebene Verfahren ist für die Synthese von Octreotat-Cyaninfarbstoff-Konjugaten, ein ähnliches Verfahren wird jedoch auch für die Synthese anderer Peptid-Farbstoff-Konjugate verwendet.
- Octreotat wurde wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, das Peptid wurde aber nicht vom festen Träger abgespalten und die N-terminale Fmoc-Gruppe von Phe blieb erhalten. Die Thiolgruppe wurde mit Thalliumtrifluoracetat cyclisiert, und das Phe wurde entschützt, um das freie Amin freizusetzen. Bisethylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (53 mg, 75 μmol) wurde zu einem Aktivierungsreagens gegeben, das aus einer 0,2 M-Lösung von HBTU/HOBt in DMSO (375 μl) und einer 0,2 M-Lösung von Diisopropylethylamin in DMSO (375 μl) bestand. Die Aktivierung war in etwa 30 Minuten abgeschlossen, und das harzgebundene Peptid (25 μmol) wurde zu dem Farbstoff gegeben. Die Kupplungsreaktion erfolgte drei Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde abfiltriert und der feste Rückstand wurde mit DMF, Acetonitril und THF gewaschen. Nach Trocknen des grünen Rückstands wurde das Peptid vom Harz abgespalten, und die Seitenkettenschutzgruppen wurden mit einer Mischung aus 85% Trifluoressigsäure, 2,5% Wasser, 2,5% Thioanisol und 2,5% Phenol abgespalten. Das Harz wurde abfiltriert und das Farbstoff-Peptid-Konjugat wurde mit kaltem t-Butylmethylether (MTBE) präzipitiert und dann in einer Mischung von Acetonitril:Wasser (2:3) gelöst und lyophilisiert. Das Produkt wurde über HPLC gereinigt, was den monoOctreotat-Bisethylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (Cytate 1, 80%) und den bisOctreotat-Bisethylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (Cytate 2, 20%) lieferte. Das monoOctreotat-Konjugat wird gegenüber dem Biskonjugat nahezu ausschließlich erhalten (>95%), wenn man die Reaktionszeit auf zwei Stunden verringert. Dies führt jedoch auch zu einer unvollständigen Umsetzung, und das freie Octreotat muss sorgfältig von dem Farbstoffkonjugat abgetrennt werden, um Sättigung der Rezeptoren durch das nicht mit dem Farbstoff konjugierte Peptid zu vermeiden.
- Octreotat-Bispentylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff wurde wie oben beschrieben mit einigen Modifikationen hergestellt. Bispentylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (60 mg, 75 μmol) wurde zu einem Aktivierungsreagens gegeben, das aus einer 0,2 M-Lösung von HBTU/HOBt in DMSO (400 μl) und einer 0,2 M-Lösung von Diisopropylethylamin in DMSO (400 μl) bestand. Die Aktivierung war nach etwa 30 Minuten abgeschlossen, und das harzgebundene Peptid (25 μmol) wurde zu dem Farbstoff gegeben. Die Umsetzung erfolgte drei Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde abfiltriert und der feste Rückstand wurde mit DMF, Acetonitril und THF gewaschen. Nach Trocknen des grünen Rückstands wurde das Peptid vom Harz abgespalten, und die Seitenkettenschutzgruppen wurden mit einer Mischung aus 85% Trifluoressigsäure, 2,5% Wasser, 2,5% Thioanisol und 2,5% Phenol abgespalten. Das Harz wurde abfiltriert und das Farbstoff-Peptid-Konjugat wurde mit kaltem t-Butylmethylether (MTBE) präzipitiert und dann in einer Mischung von Acetonitril:Wasser (2:3) gelöst und lyophilisiert. Das Produkt wurde über HPLC gereinigt, was Octreotat-1,1,2-trimethyl-[1H]-benz[e]indolpropansäure-Konjugat (10%), monoOctreotat-Bispentylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (Cytate 3, 60%) und bisOctreotat-Bispentylcarboxymethylindocyanin-Farbstoff (Cytate 4, 30%) lieferte.
- BEISPIEL 11
- Formulierung von Peptid-Farbstoff-Konjugaten in Dimethylsulfoxid (DMSO)
- Die Farbstoff-Peptid-Konjugate sind in Wasser schlecht löslich und erfordern die Zugabe von Solubilisierungsmitteln und Cosolvenzien. Die Zugabe von 1–20%igem wässrigem Ethanol zu den Konjugaten quenchte die Fluoreszenzintensität in vitro teilweise, und die Fluoreszenz wurde in vivo vollständig gequencht (das Konjugat wurde durch die Charge Coupled Device (CCD)-Kamera nicht detektiert). Die Zugabe von 1–50%igem DMSO stellte die Fluoreszenzintensität der Konjugate in vitro und in vivo entweder wieder her oder erhöhte sie. Die Farbstofffluoreszenz blieb über eine Woche lang intensiv. Die DMSO-Formulierungen wurden von den für diese Erfindung verwendeten Versuchstieren gut toleriert.
- BEISPIEL 12
- Darstellung von duktalem Pankreasadenokarzinom (DSL 6A) mit Indocvaningrün (ICG)
- Um die Wirksamkeit von zur Tumordetektion entwickelten Kontrastmitteln in Tiermodellen festzustellen, wurde eine Apparatur zur nichtinvasiven in vivo-Fluoreszenzdarstellung verwendet. Es wurde eine LaserMax Inc.-Laserdiode mit einer Nominalwellenlänge von 780 nm und einer Nominalleistung von 40 mW verwendet. Der Detektor war eine CCD-Kamera Modell RTE/CCD-1317-K/2 von Princeton Instruments mit einem 10 mm F2-Objektiv von Rodenstock (Bestandsnr. 542.032.002.20). Vor das CCD-Aufnahmeobjektiv wurde ein 830 nm-lnterferenzobjektiv (CVI Laser Corp., Teile-Nr. F10-830-4-2) gesetzt, so dass nur von dem Kontrastmittel emittiertes Fluoreszenzlicht aufgenommen wurde. Üblicherweise wurde vor Injektion des Kontrastmittels eine Aufnahme des Tieres gemacht. Diese Aufnahme wurde anschließend von den Aufnahmen nach Injektion subtrahiert (Pixel für Pixel). Die Hintergrundsubtraktion erfolgte jedoch nie, wenn das Tier einmal vom Probenbereich entfernt worden war und später für Aufnahmen mehrere Stunden nach Injektion zurückgebracht wurde.
- DSL 6A-Tumoren wurden im linken Flankenbereich von männlichen Lewis-Ratten durch Einbau von Material aus einem soliden (Donor)-Implantat induziert, und die Tumoren waren nach etwa 14 Tagen tastbar. Die Tiere wurden durch intramuskuläre Injektion mit 0,8 ml/kg Xylazin:Ketamin:Acepromazin, 1,5:1,5:0,5, anästhesiert. Der Bereich des Tumors (linke Flanke) wurde rasiert, um den Tumor und die umgebende Oberfläche zu exponieren. Eine 21 G-Butterflykanüle, die mit einem Absperrhahn und zwei Spritzen versehen war, die heparinisierte Kochsalzlösung enthielten, wurde in die laterale Schwanzvene der Ratte gesetzt. Vor Verabreichung des ICG über die Butterflyapparatur wurde die Durchlässigkeit der Vene geprüft. Jedes Tier erhielt 500 μl einer Lösung von 0,42 mg/ml ICG in Wasser.
-
7A –B sind Tumordarstellungen zwei Minuten (7A ) und 30 Minuten (7B ) nach Bolusinjektion von 0,5 ml einer wässrigen Lösung von ICG (5,4 μM). Tetracarbonsäurecyaninfarbstoffe wurden wie in2 gezeigt synthetisiert, wobei A = CH2 oder CH2OCH2, R1 = R2 = H (Formel 1) oder R1, R2 = kondensiertes Phenyl (Formel 2). - Die Figuren sind Falschfarbenaufnahmen von Fluoreszenzintensität, gemessen zu den angegebenen Zeitpunkten, wobei die Darstellungen auf den Tumor und einen kleinen umliegenden Bereich beschränkt sind. Wie gezeigt ist die Farbstoffintensität im Tumor 30 Minuten nach ICG-Injektion deutlich vermindert.
- BEISPIEL 13
- Darstellung von Prostatakarzinom (R3327-H) mit Indocyaningrün (ICG)
- Das bildgebende Gerät und das verwendete Verfahren sind in Beispiel 12 beschrieben. Prostatatumoren (Dunning R3327-H) wurden im linken Flankenbereich von jungen männlichen Kopenhagen-Ratten mit einem soliden Implantat induziert. Diese Tumoren wuchsen sehr langsam, und tastbare Massen traten 4–5 Monate nach Implantation auf.
7C –D sind Aufnahmen einer Ratte mit einem induzierten Prostatakarzinomtumor (R3327-H), dargestellt zwei Minuten (7C ) und 30 Minuten (7D ) nach Injektion. - Die Figuren sind Falschfarbenaufnahmen von Fluoreszenzintensität, gemessen zu den angegebenen Zeitpunkten, wobei die Darstellungen auf den Tumor und einen kleinen umliegenden Bereich beschränkt sind. Wie gezeigt ist die Farbstoffintensität in dem Tumor 30 Minuten nach ICG-Injektion deutlich vermindert.
- BEISPIEL 14
- Darstellung von azinärem Rattenpankreaskarzinom (CA20948) mit Indocyaningrün (ICG)
- Das bildgebende Gerät und das verwendete Verfahren sind in Beispiel 12 beschrieben. Azinäres Rattenpankreaskarzinom, das den SST-2-Rezeptor exprimierte (CA20948), wurde mittels solidem Implantat im linken Flankenbereich induziert, und tastbare Massen wurden neun Tage nach Implantation gefunden. Die 2 und 30 Minuten nach Injektion erhaltenen Darstellungen sind in
7E –F gezeigt.7E –F sind Aufnahmen einer Ratte mit einem induzierten azinären Pankreaskarzinom (CA20948), das den SST-2-Rezeptor exprimiert, dargestellt 2 Minuten (7E ) und 30 Minuten (7F ) nach Injektion. - Die Figuren sind Falschfarbenaufnahmen von Fluoreszenzintensität, gemessen zu den angegebenen Zeitpunkten, wobei die Darstellungen auf den Tumor und einen kleinen umliegenden Bereich beschränkt sind. Wie gezeigt ist die Farbstoffintensität in dem Tumor 30 Minuten nach ICG-Injektion deutlich vermindert und fehlt was vollständig.
- BEISPIEL 15
- Darstellung von azinärem Rattenpankreaskarzinom (CA20948) mit Cytate 1
- Das bildgebende Gerät und das verwendete Verfahren sind in Beispiel 12 beschrieben, außer dass jedes Tier 500 μl einer Lösung von 1,0 mg/ml Cytate 1 in einer Lösung von 25% Dimethylsulfoxid in Wasser erhielt.
- Azinäres Rattenpankreaskarzinom, das den SST-2-Rezeptor exprimierte (CA20948), wurde mittels solidem Implantat im linken Flankenbereich induziert, und tastbare Massen wurden 24 Tage nach Implantation gefunden. Darstellungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach Injektion erhalten. Aufnahme in den Tumor wurde nach zwei Minuten beobachtet, war jedoch bis etwa fünf Minuten nicht maximal.
-
8A –B zeigen einen Vergleich der Aufnahme von ICG und Cytate 1 nach 45 Minuten in Ratten mit der CA20948-Tumorzelllinie. Nach 45 Minuten war das ICG größtenteils entfernt (8A ), während das Cytate 1 noch intensiv ist (8B ). Diese Farbstofffluoreszenz blieb in dem Tumor mehrere Stunden nach Injektion intensiv. - BEISPIEL 16
- Darstellung von azinärem Rattenpankreaskarzinom (CA20948) mit Cytate 1 im Vergleich zur Darstellung mit Indocyaningrün
- Die optische Darstellung von drei verschiedenen Tumorlinien mit Indocyaningrün (ICG) erfolgte mit einer CCD-Kamera. Zwei der Linien, DSL 6/A (Pankreas) und Dunning R3327H (Prostata), zeigten eine zeitlich langsame Perfusion des Mittels in den Tumor, und für beide wurden vernünftige Aufnahmen erhalten. Die dritte Linie, CA20948 (Pankreas), zeigte nur eine schwache, aber transiente Perfusion, die nur 30 Minuten nach Injektion verschwunden war. Dies wies darauf hin, dass es im Vergleich mit den beiden anderen Tumorlinien keine unspezifische Lokalisation von ICG in dieser Linie gab, was eine unterschiedliche Gefäßarchitektur dieses Tumortyps vermuten lässt (siehe
7A –F). Die ersten beiden Tumorlinien (DSL 6/A und R3327H) sind nicht so stark vaskularisiert wie CA20948, die auch reich an Somatostatin (SST-2)-Rezeptoren ist. Folglich sind die Detektion und die Retention eines Farbstoffs in diesem Tumormodell gute Kennzahlen für rezeptorvermittelte Spezifität. - Von Octreotat ist bekannt, dass es Somatostatin (SST-2)-Rezeptoren ansteuert, und folglich wurden Cyano-Octreotate (Cytate 1 und Cytate 2) hergestellt. Cytate 1 wurde an dem Lewis-CA20948-Rattenmodell getestet. Mittels der CCD-Kamera wurde die Lokalisation dieses Farbstoffs in dem Tumor (durch Pfeil angezeigt) 45 Minuten nach Injektion beobachtet (
9A ). 27 Stunden nach Injektion erfolgte eine erneute Bildgebung mit dem Tier (9B ). Die Tumorvisualisierung erfolgte ohne Probleme (durch Pfeil angezeigt), was die Spezifität dieses Mittels für die SST-2-Rezeptoren in der CA20948-Tumorlinie zeigt. - Etwa 24 Stunden nach Cytate 1-Verabreichung wurden einzelne Organe entnommen und dargestellt. Wie in
10 gezeigt, wurde eine hohe Aufnahme von Cytate 1 in Pankreas, Nebennieren und Tumorgewebe beobachtet, während Herz, Muskel, Milz und Leber deutlich geringere Aufnahme zeigten. Diese Daten korrelieren gut mit radiomarkiertem Octreotat im gleichen Modellsystem (M. de Jong et al. Cancer Res. 1998, 58, 437–441). - BEISPIEL 17
- Darstellung von azinärem Rattenpankreaskarzinom (AR42-J) mit Bombesinat
- Die AR42-J-Zelllinie leitet sich von exokrinem azinärem Rattenpankreaskarzinom ab. Sie lässt sich in kontinuierlicher Kultur züchten oder in vivo in athymischen nackten Mäusen, SCID-Mäusen oder in Lewis-Ratten halten. Diese Zelllinie ist für in vitro-Rezeptorassays besonders attraktiv, da bekannt ist, dass sie eine Vielzahl von Hormonrezeptoren einschließlich Cholecystokinin (CCK), epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), Hypophysen-Adenylatcyclase aktivierendem Peptid (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Peptide, PACAP), Somatostatin (SST-2) und Bombesin exprimiert.
- Bei diesem Modell wurde männlichen Lewis-Ratten solides Tumormaterial in ähnlicher Weise wie für das CA20948-Rattenmodell beschrieben implantiert. Tastbare Massen traten sieben Tage nach Implantation auf, und Bildgebungsstudien wurden 10–12 Tage nach Implantation an Tieren durchgeführt, wenn die Masse etwa 2–2,5 g erreicht hatte.
-
11 ist eine Bombesinatdarstellung bei einer Ratte mit einem AR42-J-Tumor, wie in Beispiel 16 beschrieben, 22 Stunden nach Injektion von Bombesinat. Wie in11 gezeigt, wurde eine spezifische Lokalisierung des Biokonjugats in dem Tumor beobachtet (durch Pfeil angezeigt). - BEISPIEL 18
- Monitoring des Blutclearance-Profils von Peptid-Farbstoff-Konjugaten
- Ein Laser mit geeigneter Wellenlänge zur Anregung des Farbstoffchromophors wurde in ein Ende eines faseroptischen Bündels gerichtet, und das andere Ende wurde einige Millimeter entfernt vom Ohr einer Ratte positioniert. Ein zweites faseroptisches Bündel wurde ebenfalls nahe dem gleichen Ohr positioniert, um das emittierte Fluoreszenzlicht zu detektieren, und das andere Ende wurde zur Datenerfassung in die Optik und Elektronik geleitet. Ein Interferenzfilter (IF) in der Sammeloptik wurde verwendet, um emittiertes Fluoreszenzlicht der geeigneten Wellenlänge für das Farbstoffchromophor zu selektieren.
- Bei diesen Untersuchungen wurden Sprague-Dawley- oder Fischer-344-Ratten verwendet. Die Tiere wurden mit Urethan anästhesiert, das mittels intraperitonealer Injektion in einer Dosis von 1,35 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Nachdem die Tiere den gewünschten Anästhesierungsgrad erreicht hatten, wurde eine 21 G-Butterflykanüle mit 12"-Verschlauchung in die laterale Schwanzvene von jedem Tier eingesetzt und mit heparinisierter Kochsalzlösung gespült. Die Tiere wurden auf ein Heizkissen gesetzt und während der gesamten Untersuchung warm gehalten. Das linke Ohrläppchen wurde an einem Glasobjektträger befestigt, um Bewegung und Vibration zu verringern.
- Einfallendes Laserlicht von der Faseroptik wurde auf das befestigte Ohr zentriert. Dann wurde die Datenerfassung begonnen, und vor Verabreichung des Testmittels wurde ein Hintergrundmesswert für die Fluoreszenz erhalten. Was Cytate 1 oder 2 betrifft, so wurde das Peptid-Farbstoff-Konjugat dem Tier durch eine Bolusinjektion, üblicherweise 0,5 bis 2,0 ml, in die laterale Schwanzvene verabreicht. Dieses Verfahren wurde mit mehreren Farbstoff-Peptid-Konjugaten an normalen und tumortragenden Ratten wiederholt. Repräsentative Profile als ein Verfahren zum Monitoring der Blutclearance des Peptid-Farbstoff-Konjugats in normalen und tumortragenden Tieren sind in
12 –16 gezeigt. Die Daten wurden mit einem üblichen Sigmaplot-Softwareprogramm für ein Ein-Kompartiment-Modell analysiert. - Bei Ratten, die mit Cytate 1 oder 2 behandelt worden waren, stieg das Fluoreszenzsignal rasch auf einen Spitzenwert. Das Signal fiel dann als Funktion der Zeit ab, wenn das Konjugat aus dem Blutkreislauf entfernt wurde.
12 zeigt das Clearanceprofil von Cytate 1 im Blut einer normalen Ratte, verfolgt bei 830 nm nach Anregung bei 780 nm.13 zeigt das Clearanceprofil von Cytate 1 im Blut einer Ratte mit einem Pankreastumor (CA20948), ebenfalls verfolgt bei 830 nm nach Anregung bei 780 nm. -
14 zeigt das Clearanceprofil von Cytate 2 im Blut einer normalen Ratte, und15 zeigt das Clearanceprofil von Cytate 2 im Blut einer Ratte mit einem Pankreastumor (CA20948), verfolgt bei 830 nm nach Anregung bei 780 nm. -
16 zeigt das Clearanceprofil von Cytate 4 im Blut einer normalen Ratte, verfolgt bei 830 nm nach Anregung bei 780 nm. - Es versteht sich, dass die in der Beschreibung gezeigten und beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung nur spezielle Ausführungsformen der Erfinder sind, bei denen es sich um Fachleute handelt, und in keiner Weise einschränkend sind. SEQUENZPROTOKOLL
Claims (21)
- Verbindung der Formelwobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1R2, - R1, Alkyl, NR3 und -C=O; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, C((CH2)aNH2)2, C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 3 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Verbindung nach Anspruch 2, wobei W3 und X3 jeweils C((CH2)OH)2 ist; Y3 -(CH2)2-CONH-Bm ist; Z3 -(CH2)2-CONH-Dm ist; A1 eine Einfachbindung ist; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; a3 und b3 jeweils 1 ist; R29 Galaktose ist; R30 bis R37 jeweils Wasserstoff ist; Bm Octreotat ist; und Dm Bombesin ist.
- Zusammensetzung zur Verwendung bei der Durchführung eines diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens, wobei die Zusammensetzung umfasst: eine wirksame Menge einer Verbindung der Formelwobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -CR1R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff zur Bildung einer Zusammensetzung, Aktivieren der Verbindung mit Licht, und Durchführen des diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens.
- Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, C((CH2)aNH2)2, C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 3 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei W3 und X3 jeweils C((CH2)OH)2 ist; Y3 -(CH2)2-CONH-Bm ist; Z3 -(CH2)2-CONH-Dm ist; A1 eine Einfachbindung ist; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; a3 und b3 jeweils 1 ist; R29 Galaktose ist; R30 bis R37 jeweils Wasserstoff ist; Bm Octreotat ist; und Dm Bombesin (7–14) ist.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–6, wobei das Verfahren Licht einer Wellenlänge im Bereich von 350–1300 nm verwendet.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das diagnostische Verfahren optische Tomografie ist.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das diagnostische Verfahren Fluoreszenzendoskopie ist.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das Verfahren ferner Monitoring eines Blutclearance-Profils der Verbindung mittels eines Verfahrens umfasst, das ausgewählt ist aus Fluoreszenz, Extinktion und Lichtstreuung, wobei Licht einer Wellenlänge im Bereich von 350–1300 nm verwendet wird.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das Verfahren ferner Bildgebung und Therapie umfasst, wobei die Bildgebung und Therapie ausgewählt ist aus Absorptionsmethoden, Lichtstreuungsmethoden, fotoakustischen Methoden und Sonofluoreszenzmethoden.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das Verfahren in der Lage ist, atherosklerotische Plaques und Blutgerinnsel zu diagnostizieren.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das Verfahren lokalisierte Therapie umfasst.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das therapeutische Verfahren fotodynamische Therapie umfasst.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–7, wobei das therapeutische Verfahren lasergestützte gesteuerte Chirurgie zur Detektion von Mikrometastasen umfasst.
- Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4–15, ferner umfassend die Zugabe eines biokompatiblen organischen Lösungsmittels in einer Konzentration von 1 bis 50% zu der Zusammensetzung zum Verhindern von in vivo- oder in vitro-Fluoreszenzquenching.
- Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung in einem Medium gelöst ist, das 1 bis 50% Dimethylsulfoxid umfasst.
- Zusammensetzung umfassend ein Cyaninfarbstoff-Biokonjugat der Formelwobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1 R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wirkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
- Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -C(CH3)2, -C((CH2)aOH)CH3, -C((CH2)aOH)2, -C((CH2)aCO2H)CH3, -C((CH2)aCO2H)2, -C((CH2)aNH2)CH3, C((CH2)3NH2)2, C((CH2)aNR3R4)2, -NR3 und -S-; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, NR3, (CH2)a-CR1R2 und -CR1; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 3 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C5-C12-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C1 0-Polyhydroxyalkyl, C5-C12-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Mono- oder Oligosaccharid, Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid mit 2 bis 30 Aminosäureeinheiten; einem Antikörper, einem Mono- oder Oligosaccharid, einem Glykopeptid, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 10 sind; und b und d unabhängig 1 bis 30 sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei W3 und X3 jeweils C((CH2)OH)2 ist; Y3 -(CH2)2-CONH-Bm ist; Z3 -(CH2)2-CONH-Dm ist; A1 eine Einfachbindung ist; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; a3 und b3 jeweils 1 ist; R29 Galaktose ist; R30 bis R37 jeweils Wasserstoff ist; Bm Octreotat ist; und Dm Bombesin (7–14) ist.
- Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formelwobei W3 und X3 unabhängig ausgewählt aus -CR1 R2, -O-, -NR3, -S- und -Se; Y3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Bm, (CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Bm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; Z3 ausgewählt ist aus -(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)b-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-(CH2)c-NHCO-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Dm, -(CH2)a-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-(CH2)a-NHCO-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-CONH-Dm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-N(R3)-CH2-(CH2OCH2)d-NHCO-Dm und -CH2(CH2OCH2)b-CH2NR3R4; A1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist; B1, C1 und D1 unabhängig ausgewählt sind aus -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR1R2, -CR1, Alkyl, NR3 und -C=O; A1, B1, C1 und D1 zusammen einen 6- bis 12-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 6- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls ein oder mehr Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen bilden können; a3 und b3 unabhängig 0 bis 5 sind; R1 bis R4 und R29 bis R37 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl C5-C20-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C1 0-Polyalkoxyalkyl, C1-C20-Polyhydroxyalkyl, C5-C20-Polyhydroxyaryl, C1-C10-Aminoalkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Saccharid, Peptid, -CH2(CH2OCH2)b-CH2-OH, -(CH2)a-CO2H, -(CH2)a-CONH-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-CONH-Bm, -(CH2)a-NHCO-Bm, -CH2-(CH2OCH2)b-CH2-NHCO-Bm, -(CH2)a-OH und -CH2-(CH2OCH2)b-CO2H; Bm und Dm unabhängig ausgewählt sind aus einem bioaktiven Peptid, einem Protein, einer Zelle, einem Antikörper, einem Antikörperfragment, einem Saccharid, einem Glykopeptid, einem Peptidomimetikum, einem Wirkstoff, einem Wrkstoffmimetikum, einem Hormon, einem Metallchelatbildner, einem radioaktiven oder nichtradioaktiven Metallkomplex und einem echogenen Mittel; a und c unabhängig 1 bis 20 sind; und b und d unabhängig 1 bis 100 sind, zur Verwendung bei der Sichtbarmachung und der Detektion von Tumoren.
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