CN110407887A - 含正四价铁或锰配离子的配合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含正四价铁或锰配离子的配合物、其制备方法及其应用。该配合物的结构通式如下所示：其中：Re表示Fe4+离子或Mn4+离子；R为氢、C1～C4的脂肪烃基；M为Fe2+/3+、Mn2+、Gd3+中的一种或者两种；n=3～8。本发明所述化合物用作医用磁共振成像造影剂，与现有造影剂相比，其具有水溶性，可解决现有造影剂的水溶性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一类笼状构筑基块稳定的含正四价铁或锰配离子的配合物、其制备方法及其应用。
背景技术
磁共振成像(MRI)是一种无创的非电离形式的成像手段，可为生物体提供解刨、生理以及分子信号。磁共振成像具有足够的穿透深度，足以对整个人体进行成像，其空间分辨率取决于磁场强度，最低可达10μm，且能够从任意方位断层，从三维空间角度观察人体。虽然磁共振成像在无造影剂的情况下也可以对生物体进行解剖学研究，但如果要得到分子信息，鉴于仪器灵敏度不够高，还是需要造影剂。
目前世界上所用的造影剂大多是常规价态的Fe、Mn和Gd化合物，且这些化合物都难溶于水，有一定的颗粒大小，有时难于到达指定成像的部位。MRI 灵敏度与信号检测的机制相关，因为我们通常在外加磁场下测量水分子中质子的弛豫率，磁共振信号强弱取决于水含量以及水质子弛豫时间。总之，造影剂要能够溶于水且能够增加质子或电子的弛豫时间。因而，寻找水溶性的磁共振成像造影剂的研究不仅对基础研究有重要的意义，同时也为医学诊疗试剂的创制提供了一个新的方向。而本发明需要解决的技术问题是寻找水溶性的Fe、Mn和Gd化合物，应用于生物体磁共振成像，从而起到精准诊疗的作用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含正四价铁或锰配离子的配合物。
本发明的目的之二在于提供该配合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供该配合物作为磁共振成像的造影剂的应用。
为达到上述目的，本发明采用如下设计思想：本发明通过对现有磁共振成像造影剂的结构与成像效果研究，认为笼状构筑基块稳定的含正四价铁或锰离子的配合物可作为水溶性造影剂。正四价铁或锰离子具有高的自旋，笼状构筑基块外围有较多的氧原子，易溶于水。所以，本发明利用笼状构筑基块稳定的正四价铁 /锰配离子为基本结构单元，采用对其结构修改与修饰，发现修改后的化合物在磁共振成像方面表现出，较好的成像效果，这不仅有助于铁/锰基磁共振成像造影剂的进一步研究，而且为一类水溶性新诊疗试剂的创制提供了方向。具体反应机理：
根据上述设计思想，本发明采用如下技术方案：
一类含正四价铁或锰配离子配合物，其特征在于该配合物的结构通式如下所示：
其中：Re表示Fe4+离子或Mn4+离子；R为氢、C1～C4的脂肪烃基；M为Fe2+/3+、 Mn2+、Gd3 +中的一种或者两种；n＝3～8。
上述的配合物的结构通式：Mx[Fe/Mn(L-6R)]y(X为1或2或3；y为1或2 或3)。
上述的R为C1～C4的烷基。
一种制备上述的含正四价铁或锰配离子配合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将草酰二肼、Fe2+/3+或Mn2+盐、脂肪族醛和碱3～5:1:6～10:4～7的摩尔比溶于水中，在15～70℃的温度下搅拌，氧气环境中，反应过夜，然后经抽滤，酸化，结晶制得配离子；
b.将步骤a所得配离子与Fe2+/3+、Mn2+和Gd3+盐中的一种或两种按1:10～100 的摩尔比溶于水溶液中，在3～25℃下恒温保持64～96小时，过滤，去离子水洗涤，得到黑色块状晶体，即得到含正四价铁或锰配离子配合物。
一种根据上述的含正四价铁或锰配离子配合物作为造影剂在医用磁共振成像中的应用。
本发明的目的是提供一种水溶性含笼状构筑基块稳定的正四价铁/锰配离子的化合物及磁共振成像应用，成像结果表明：化合物能在较低浓度的水溶液中表现出较强的成像效果。
本发明的实质性的特点可从下述的实施例得以体现，但它不应视为对本发明作任何限制。
附图说明
图1为本发明实施例1中配合物H2[Fe(L-6H)]·4H2O的晶体结构示意图；
图2为本发明实施例2中配合物H2[Mn(L-6H)]·5H2O的晶体结构示意图；
图3为本发明实施例3中双核化合物的晶体结构示意图；
图4为本发明实施例4中三核化合物的晶体结构示意图；
图5为本发明实施例5中四核化合物的晶体结构示意图；
图6为本发明实施例6中五核化合物的晶体结构示意图；
图7为本发明实施例7中一维化合物的晶体结构示意图；
图8为本发明实施例8中化合物的磁共振成像的r1和r2弛豫率示意图和本发明实施例8中化合物的核磁共振成像的T1加权成像示意图。
具体实施方式
实施例1：H2[Fe(L-6H)]·4H2O的合成
将称取的0.36克草酰二肼(3mmol)用100ml去离子水溶解并在油浴锅内搅拌加热至50℃恒温，往溶液中加入可溶性的铁金属盐(1mmol)。待溶液呈黑棕色后加入0.2克片状NaOH(5mmol)和0.68ml 37％的甲醛溶液(9mmol)。过夜并抽滤，得到墨绿色滤液，加入1.5ml37％盐酸溶液(18mmol)，静置过夜，得到黑色块状晶体。将得到的晶体，用无水乙醇洗涤并干燥，产率为54％，结构如附图1所示。元素分析按C12H22O10N12Fe(550.266)计算值(％):C,26.20； H,4.030；N,30.55。测试值(％):C,25.60；H,4.346；N,30.22。IR(KBr,cm-1):3405s,3006w,2943w,1640s,1432w,1378w,1205w,1172w,1059w,998w,946w,910w, 842w,792w,744w,654w。
实施例2：H2[Mn(L-6H)]·5H2O的合成
将称取的0.36克草酰二肼(3mmol)用100ml去离子水溶解并在油浴锅内搅拌加热，在50℃的环境下在溶液中加入可溶性的锰金属盐(1mmol)。待溶液呈黑棕色后加入0.2克片状NaOH(5mmol)和0.68ml 37％的甲醛溶液(9mmol)。过夜并抽滤，得到墨绿色滤液，加入1.5ml 37％盐酸溶液(18mmol)，静置过夜，得到黑色块状晶体。将得到的晶体，用无水乙醇洗涤并干燥，产率为31％，结构如附图2所示。元素分析按C12H24O11N12Mn(567.372)计算值(％):C,25.40； H,4.264；N,29.63。测试值(％):C,25.93；H,4.378；N,29.64。IR(KBr,cm-1):3401s, 2951w,1630s,1440w,1360w,1201w,1184w,1041w,1002w,951w,912w,845w, 792w,738w,632w。
实施例3：双核化合物的合成，具体包括以下步骤：
a.将实施例1中的正四价铁化合物溶于去离子水中，得到配体溶液；
b.将可溶性的Mn(II)金属盐溶于去离子水中，得到盐溶液；
c.将配体溶液和盐溶液冷却到5℃；
d.按照配离子与金属盐的摩尔比为1:10～100，将冷却后的配离子溶液和盐溶液混合；在3～5℃下恒温保持64～96小时，过滤，少量去离子水洗涤，得到黑色块状晶体，即为目标化合物。
所述化合物Mn(H2O)4[Fe(L-6H)]·11H2O属于单斜晶系，P-1空间群，具有双核结构；晶胞参数：α＝83.618°,β＝ 72.720°,γ＝82.124°,F＝1022。
若将实施例2中的正四价锰化合物替换实施例1中的正四价铁化合物，同时将可溶性的Mn(II)金属盐换成可溶性的Fe(II)/Gd(III)金属盐，可以得到与本实施例中的Mn(H2O)4[Fe(L-6H)]·11H2O晶体结构类似的化合物(如附图3所示)，化学式可表示为M(H2O)4[Fe/Mn(L-6H)]·11H2O(M＝Mn2+、Fe2+)和 Gd(H2O)6[Fe/Mn(L-6H)]·NO3。
实施例4：三核化合物的合成
称取0.05mmol的实施例1中的H2[Fe(L-6H)]·4H2O和0.038克乙酸铵(0.5 mmol)溶解在10ml的去离子水中，搅拌过滤，倒入干净的烧杯。称取0.075mmol 可溶性的Mn(II)金属盐溶解在4ml的去离子水溶液中，并倒入盛有配体的烧杯中，静置，三四天后，出现黑色块状晶体(NH4)2Mn(H2O)2[Fe(L-6H)]2(产率45 ％)。IR(KBr,cm-1)：3342s，3002w，2939w,1592s,1430w,1373w,1260w,1204w, 1168w,1059w,993w，946w,912w,844w,790w,744w,656w。
若将实施例2中的正四价锰化合物替换实施例1中的正四价铁化合物，同时将可溶性的Mn(II)金属盐换成可溶性的Fe(II)/Fe(III)/Gd(III)金属盐，可以得到与本实施例中的(NH4)2Mn(H2O)2[Fe(L-6H)]2晶体结构类似的化合物(如附图4所示)，化学式可表示为(NH4)2M(H2O)2[Fe/Mn(L-6H)]2(M＝Mn2+、Fe2+)和 (NH4)M(H2O)2[Fe/Mn(L-6H)]2(M＝Fe3+,Gd3 +)。
实施例5：四核化合物的合成
称取0.05mmol的实施例1中的H2[Fe(L-6H)]·4H2O溶解在10ml的去离子水中，搅拌过滤，倒入干净的烧杯。称取0.1mmol的可溶性的Mn(II)金属盐溶解在4ml的去离子水溶液中，并倒入盛有配体的烧杯中，静置，三天后，出现黑色块状晶体[Mn(H2O)2]2[Fe(L-6H)]2(产率65％)。IR(KBr,cm-1)：3007s,2943w, 1613s,1430w,1372w,1259w,1204w,1172w,1059w,997w，946w,911w,844w,789w, 744w,655w。
若将实施例2中的正四价锰化合物替换实施例1中的正四价铁化合物，同时将可溶性的Mn(II)金属盐换成可溶性的Fe(II)/Fe(III)/Gd(III)金属盐，可以得到与本实施例中的[Mn(H2O)2]2[Fe(L-6H)]2晶体结构类似的化合物(如附图5所示)，化学式可表示为[M(H2O)2]2[Fe/Mn(L-6H)]2(M＝Mn2+、Fe2+)， [Gd(H2O)6]2[Fe/Mn(L-6H)]2·2NO3和[Fe(H2O)3]2(O)[Fe/Mn(L-6H)]2。
实施例6：五核化合物的合成
称取0.05mmol的实施例1中的H2[Fe(L-6H)]·4H2O和0.3mmol可溶性的 Mn(II)金属盐溶解在10ml的去离子水中，搅拌过滤，倒入干净的烧杯，静置，七天后，出现黑色长条状晶体Mn3(H2O)10[Fe(L-6H)]2·2NO3(产率30％)。IR(KBr, cm-1)：3436s,2942w,1614s,1432w,1374w,13739w,1204w,1173w,1057w,993w， 948w,911w,842w,782w,742w,655w。
若将实施例2中的正四价锰化合物替换实施例1中的正四价铁化合物，同时将可溶性的Mn(II)金属盐换成可溶性的Fe(II)金属盐，可以得到与本实施例中的 Mn3(H2O)10[Fe(L-6H)]2·2NO3晶体结构类似的化合物(如附图6所示)，化学式可表示为M3(H2O)10[Fe/Mn(L-6H)]2·2NO3(M＝Mn2+、Fe2+)。
实施例7：一维化合物的合成
称取0.05mmol的实施例1中的H2[Fe(L-6H)]·4H2O溶解在10ml的去离子水中，搅拌过滤，倒入干净的烧杯。称取0.04mmol的金属盐溶解在4ml的去离子水溶液中，并倒入盛有配体的烧杯中，静置，十天后，出现黑色块状晶体 [Mn(H2O)2]2[Fe/Mn(L-6H)]2。IR(KBr,cm-1)：3007s,2943w,1613s,1430w,1372w, 1259w,1204w,1172w,1059w,997w，946w,911w,844w,789w,744w,655w。
若将实施例2中的正四价锰化合物替换实施例1中的正四价铁化合物，同时将可溶性的Mn(II)金属盐换成可溶性的Fe(II)/Gd(III)金属盐，可以得到与本实施例中的[Mn(H2O)2]2[Fe/Mn(L-6H)]2晶体结构类似的化合物(如附图7所示)，化学式可表示为[M(H2O)2]2[Fe/Mn(L-6H)]2(M＝Mn2+、Fe2+)和 [Gd(H2O)6]2[Fe/Mn(L-6H)]2·2NO3。
实施例8：本发明所述化合物的磁共振成像测试：
经过测试，发现本发明所述的化合物关于磁共振成像的数据差距不大，所以以实施例3中的化合物Mn(H2O)4[Fe(L-6H)]·11H2O为例。
将化合物按照0.02mM，0.04mM，0.06mM，0.08mM，0.1mM的浓度梯度配置成水溶液，取1.5ml于PE管中。采用0.5T核磁共振仪测定纵向弛豫时间(T1)、横向弛豫时间(T2)，T1的弛豫率(r1)和T2弛豫率(r2)分别以配合物浓度为横坐标，1/T1、1/T2为纵坐标拟合而得。T1加权成像参数为：TR＝500ms， TE＝20ms，220×320matrices，82×120mm，220Hz/Px，层厚为3mm。
通过弛豫分析如附图8所示，样品的r1＝7.65mM-1s-1，r2＝36.02mM-1s-1，r2/r1＝4.71。由于r2/r1值较低以及横向弛豫时间T2与纵向弛豫时间T1均不高，样品属于T1磁共振成像造影剂。
根据上述结果，我们对不同浓度的样品做了T1磁共振加权成像，如附图8 所示。通过观察图像，可以发现随着样品浓度的增大成像逐渐变亮，且变化很明显。结合弛豫分析结果，样品确实属于T1磁共振成像造影剂。
实施例9：Na2[Fe(L-6R)]的合成
将称取的0.36克草酰二肼(3mmol)用100ml去离子水溶解并在油浴锅内搅拌加热至50℃恒温，往溶液中加入可溶性的铁金属盐(1mmol)。待溶液呈黑棕色后加入0.2克片状NaOH(5mmol)和0.83ml 37％的乙醛溶液(9mmol)。过夜并抽滤，得到墨绿色滤液，旋蒸得到深绿色粉末，用氯仿和乙醇多次清洗，风干。将得到的粉末溶解在10ml的70℃的蒸馏水中，过滤，将滤液静置于4℃的环境中，过夜过滤得到深绿色粉末为化合物Na2[Fe(L-6Me)]。IR(KBr,cm-1)： 3342s，3002w，2960w，2939w,2870w，1592s,1430w,1380w 1376w,1260w,1204w,1167w,1059w,993w，946w,912w,844w,790w,744w,655w。
若将0.65ml正丙醛溶液(9mmol)替换本实施例中的0.83ml37％的乙醛溶液可得到化合物Na2[Fe(L-6Et)]。IR(KBr,cm-1):3405s,3006w,2960w，2943w, 2870w，1640s,1432w,1378w,1204w,1171w,1059w,998w,946w,910w,842w, 792w,744w,654w。
若将0.81ml正丁醛溶液(9mmol)替换本实施例中的0.83ml37％的乙醛溶液可得到化合物Na2[Fe(L-6Pr)]。IR(KBr,cm-1)：3007s,2961w，2943w,1613s, 1430w,1380w,1372w,1259w,1204w,1172w,1059w,997w，946w,912w,844w, 789w,743w,655w。
实施例10：Na2[Mn(L-6R)]的合成
将称取的0.36克草酰二肼(3mmol)用100ml去离子水溶解并在油浴锅内搅拌加热至50℃恒温，往溶液中加入可溶性的锰金属盐(1mmol)。待溶液呈黑棕色后加入0.2克片状NaOH(5mmol)和0.83ml 37％的乙醛溶液(9mmol)。过夜并抽滤，得到墨绿色滤液，旋蒸得到深绿色粉末，用氯仿和乙醇多次清洗，风干。将得到的粉末溶解在10ml的70℃的蒸馏水中，过滤，将滤液静置于4℃的环境中，过夜过滤得到深绿色粉末为化合物Na2[Mn(L-6Me)]。IR(KBr,cm-1)： 3001w，2960w，2940w,2871w，1592s,1430w,1380w 1376w,1260w,1204w,1167w,1059w,993w，945w,912w,847w,790w,744w,655w。
若将0.65ml正丙醛溶液(9mmol)替换本实施例中的0.83ml37％的乙醛溶液可得到化合物Na2[Mn(L-6Et)]。IR(KBr,cm-1):3407s,3006w,2960w，2943w, 2870w，1640s,1432w,1378w,1205w,1171w,1060w,998w,946w,910w,842w, 792w,745w,654w。
若将0.81ml正丁醛溶液(9mmol)替换本实施例中的0.83ml37％的乙醛溶液可得到化合物Na2[Mn(L-6Pr)]。IR(KBr,cm-1)：3030s,2959w，2943w,1613s, 1430w,1379w,1372w,1259w,1204w,1172w,1059w,994w，946w,912w,844w, 789w,743w,655w。
Claims (5)
1.一类含正四价铁或锰配离子配合物，其特征在于该配合物的结构通式如下所示：
其中：Re表示Fe4+离子或Mn4+离子；R为氢、C1～C4的脂肪烃基；M为Fe2+/3+、Mn2+、Gd3+中的一种或者两种；n=3～8。
2.根据权利要求1所述的含正四价铁或锰配离子配合物，其特征在于所述的配合物的结构通式：Mx[Fe/Mn(L-6R)]y (X为1或2或3；y为1或2或3)。
3.根据权利要求1所述的含正四价铁或锰配离子配合物，其特征在于所述的R为C1～C4的烷基。
4.一种制备根据权利要求1、2或3中任一项所述的含正四价铁或锰配离子配合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将草酰二肼、Fe2+/3+或Mn2+盐、脂肪族醛和碱按3～5:1:6～9:4～6的摩尔比溶于水中，15～60℃搅拌下，氧气环境中，反应过夜，然后抽滤，酸化，结晶制得配离子；
b.将步骤a所得配离子与Fe2+/3+、Mn2+和Gd3+盐中的一种或两种按1:10~100的摩尔比溶于水溶液中，在3~25℃下恒温保持64~96小时，过滤，去离子水洗涤，得到黑色块状晶体，即得到含正四价铁或锰配离子配合物。
5.一种根据权利要求11、2或3中任一项所述的含正四价铁或锰配离子配合物作为造影剂在医用磁共振成像中的应用。
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