DE102005008309A1 - Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone - Google Patents

Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration <10·-3· mol/l und einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm aufweist, und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilon-Derivat, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.

Description

  • Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände: pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration von < 10-3 mol/l und einen hydrodynamischen Durchmesser (2Rh) von > 1 nm aufweist, und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilonderivat enthalten, und ihre Verwendung zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren, insbesondere durch intravenöse Applikation.
  • Die Tumortherapie sieht sich mit einer Reihe von Problemen konfrontiert, die zum größten Teil daher rühren, dass die gewählte Therapiemodalität nicht allein auf den Tumor und dessen Metastasen gerichtet ist, sondern in der Regel auch das umliegende Normalgewebe in Mitleidenschaft zieht. Die unvermeidbare Schädigung des Normalgewebes, das den Tumor umgibt, oder des Gesamtorganismus erlaubt in vielen Fällen nicht, die zur Tumorheilung hinreichenden Substanz- oder Strahlendosen zu verabreichen. Die Strahlentherapie kann durch physikalische Maßnahmen zwar auf den Tumor fokussiert werden, jedoch lässt sich das umliegende Gewebe nicht völlig aus dem Strahlenfeld heraushalten. Ähnliche Argumente gelten für die lokale Applikation von Zytostatika wie Epothilonen und Epothilon-Derivaten.
  • Vergleichbare Komplikationen ergeben sich auch in der Chemotherapie durch unzureichende Tumorspezifität der Verbindungen. In der Vergangenheit wurden eine Reihe von Transportmechanismen (z.B. Vehikel) untersucht, die Chemotherapeutika zielgerichtet in den Tumor eintragen sollen. In der Patentanmeldung WO 97/30969 sind beispielsweise pharmazeutische Mittel beschrieben, die eine fluoralkylhaltige Verbindung enthalten. Durch den thixotropen Charakter dieser Verbindungen kommt es nach lokaler, intravasaler Applikation zur Ausbildung eines örtlich begrenzten, vorübergehenden Gefäßverschlusses (Embolisation). In der Anmeldung wird weiter offenbart, dass die Zusammensetzungen Zusätzefür die interventionelle Radiologie oder für die Tumortherapie, z.B. Chemotherapeutika (insbesondere Cytostatika, z.B. 5-Fluorouracil, Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C) enthalten können. Durch die Kombination (Embolisationsmittel und Chemotherapeutikum) wird erreicht, dass das Therapeutikum langsam über einen längeren Zeitraum aus dem Embolus freigesetzt wird (Chemoembolisation).
  • Diese Methode hat jedoch den Nachteil, dass der Tumor nur lokal adressiert werden kann, da die Zusammensetzungen sofort am Ort der Applikation einen Verschluss des Gefäßes (Embolus) verursachen. Das in der Zusammensetzung enthaltende Cytostatikum diffundiert dann auch nur lokal am Ort des Verschlusses in das benachbarte Gewebe. Die zielgenaue, lokale Applikatiion erfordert die Einbringung eines Katheters selektiv in das tumorversorgende Blutgefäß. Aufgrund der hohen Viskosität der Zusammensetzungen müssen diese unter hohem Druck appliziert werden. Dies ist daher eine stark invasive Behandlungsmethode, die für den Patienten sehr belastend und mit dem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen verbunden ist.
  • Darüber hinaus hat die Methode den Nachteil, dass der therapeutische Effekt nur lokal – in der Nähe des Embolus- eintreten kann, und somit einerseits Tumormetastasen nicht erfasst werden und andererseits die Gefahr besteht, dass der Embolus nicht genau am Tumor gebildet wird und die Therapie daher den Tumor nur ungenügend erreicht.
  • Des weiteren erfordert die Methode das Vorhandensein eines hinreichend großen, den Tumor mit Blut versorgenden, Gefäßes, um eine Kathetisierung überhaupt zu ermöglichen. Dies schränkt die Auswahl der mit dieser Methode behandelbaren Tumorarten stark ein, im wesentlichen wird dieses Verfahren daher nur zur Behandlung von Lebertumoren angewandt.
  • Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, die einerseits eine hohe Wirksamkeit und Spezifität gegenüber Tumoren aufweisen, alle Regionen des Körpers adressieren und daher auch Fernmetastasen behandeln, und gleichzeitig für den Patienten möglichst schonend sind, insbesondere hinsichtlich der Applikation der pharmazeutischen Mittel.. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Es wurde gefunden, dass überraschenderweise pharmazeutische Mittel, die mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration von < 10-3 mol/l und einen hydrodynamischen Durchmesser (2Rh) von > 1 nm aufweist, und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilonderivat enthalten, zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren sehr gut geeignet sind.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eine überraschend hohe Wirksamkeit zur Tumorbekämpfung zeigen (siehe Tumortherapie Versuche 1 bis 16), und gleichzeitig entscheidende Vorteile bei Applikation und Verteilung zeigen: die Mittel sind Lösungen von vergleichsweise niedriger Viskosität (Beispiel 1), die sich aufgrund der systemischen (intravenösen) Applikation im ganzen Körper verteilen können (Beispiel 2) und somit auch Fernmetastasen adressieren können. Diese intravenöse Gabe (nicht-invasiv) hat im Vergleich zur Applikation über Katheter (wie sie für die Mittel die in WO 97/30969 offenbart werden, notwendig ist) deutliche Vorteile für den Patienten hinsichtlich der Belastung.
  • Darüber hinaus wurde gefunden, dass Fluoralkylverbindungen, die beispielsweise in den Patentanmeldungen WO 02/14309 und WO 97/30969 beschrieben werden, die Fähigkeit besitzen, die Lösung hydrophober Substanzen, z B Epothilone, in wässrigen Systemen zu vermitteln und entsprechend ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, d.h. ohne dass sich dabei ihr Verteilungsverhalten wesentlich ändert, zu transportieren. Die entstehenden Strukturen haben einen kleineren hydrodynamischen Durchmesser als beispielsweise Liposomen und werden nur zu einem geringen Anteil vom MPS in Leber und Milz abgefangen. Das Therapeutikum (z.B. natürliche oder synthetische Epothilone bzw. Epothilonderivate) wird mit Hilfe der fluoralkylhaltigen Verbindung an den Zielort (Tumor) transportiert und weist dort eine längere Verweildauer auf. Die mizellare Verkapselung führt zu einer erhöhten Stabilität der Epothilone im wässrigen Milieu. Den lokalen Therapieeffekt (Tumorkontrolle, partielle oder komplette Tumorremission) kann man ohne erneute Applikation eines Diagnostikums mit dem entsprechenden radiologischen Verfahren verfolgen, da sich dessen lange Verweildauer über einen Chemotherapiezyklus erstreckt. Somit erfüllt der fluoralkylhaltige Metallkomplex mehrere Funktionen: Kontrastmittel in der Bildgebung für die Darstellung des Tumors, Carrier für das Epothilone zum Wirkort (Tumor) und Kontrastmittel für die Therapiekontrolle.
  • In der bildgebenden Diagnostik stehen nur wenige Substanzen zur Verfügung, die eine direkte Tumoranreicherung zeigen. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die o.g. fluoralkylhaltigen Metallkomplexe bevorzugt in Tumoren akkumulieren und dort lange verweilen. Als paramagnetische Verbindungen eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel daher ebenfalls sehr gut zur bildgebenden Diagnostik von Tumoren (Beispiel 2, 1).
  • Es hat sich nun überraschenderweise herausgestellt, dass gerade diese Substanzen mit langen Verweilzeiten im Tumor auch gut mit Therapeutika, insbesondere natürliche oder synthetische Epothilone bzw. Epothilonderivate beladen werden können und einerseits als Vehikel für die Tumoranreicherung geeignet sind und andererseits hervorragend zur intravenösen Applikation und Adressierung von Metastasen geeignet sind. Sie können damit die therapeutische Wirkung auf den Tumor und im Körper vorhandenen Metastasen fokussieren, können einfach und unkompliziert intravenös appliziert werden und es besteht durch die Verteilung im Körper nicht die Gefahr dass der Tumor nicht erreicht wird.
  • Die therapeutische Effektivität der erfindungsgemäßen Mittel kann durch Röntgen- oder andere Strahlen verstärkt werden, die eine Akkumulation oder Freisetzung der Wirksubstanz im Tumor verursachen, oder deren Wirkung erhöhen. (Solberg TD, Iwamoto KS, Norman A. Calculation of radiation dose enhancement factors for dose enhancement therapy of brain tumours. Phys Med Biol. (1992), 37:439-443).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestehend aus mindestens einer fluoralkylhaltigen Verbindung und mindestens einem natürlichen oder synthetischen Epothilon bzw. Epothilonderivat haben üblicherweise einen hydrodynamischen Durchmesser von ≥1 nm. Besonders sind erfindungsgemäß solche fluoralkylhaltigen Metallkomplexe geeignet, deren 2Rh ≥2 nm beträgt, bevorzugt ≥ 3 nm.. Der hydrodynamische Durchmesser wird durch dynamische Photokorrelationsspektroskopie bestimmt. Die kritische Mizellbildungskonzentration (CMC) beträgt bei den erfindungsgemäßen Substanzen üblicherweise < 103 mol/l, in besonders geeigneten Fällen < 10-4 mol/l, und in ganz besonders geeigneten Fällen < 10-5 mol/l. Die Bestimmung der CMC wird in H.-D. Dörfler „Grenzflächen und Kolloidchemie"; Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokio; VSH 1994 beschrieben.
    •
  • Als Epothilone bzw. Epothilonderivate können beispielsweise die in DE 19907588 , WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US 6204388 , US 6387927 , US 6380394 , US 02/52028, US 02/58286, US 02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323, WO 02/8440 genannten Verbindungen verwendet werden.
  • Bevorzugt verwendbares Epothilone oder Epothilonderivate sind in Anspruch 50 beschrieben. Besonders bevorzugt verwendbares Epothilone und epothilonderivate sind in Tabelle 2 beschrieben.
  • In DE100 41470A1 , DE 199 21 086A1 und DE 199 23 001A1 werden Epothilone und Epothilone-Derivate zur Kombinationstherapie mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Substanzklassen vorgeschlagen, wie beispielsweise Platinkomplexe, z.B. Cisplatin. Eine Kombinationstherapie bedeutet hier jedoch die zeitlich getrennte Gabe von zwei therapeutisch aktiven Prinzipien; d.h. zwei Monotherapien werden nebeneinander durchgeführt: in diesem Falle die Behandlung mit einem Cytostatikum (Epothilon bzw. Epothilon-Derivat) einerseits, und andererseits mit der cytotoxischen Substanz Cisplatin, die an DNA bindet und somit vor allem schnell wachsende Zellen tötet.
  • Es wurde in den Dokumenten jedoch nicht vorgeschlagen, die fluoralkylhaltigen Metallkomplexe der vorliegenden Erfindung mit Epothilonen in einem einzigen Präparat als Formulierung für Epothilone zu vereinigen. Die fluoralkylhaltigen Metallkomplexe zeichnen sich eben durch besonders gute Verträglichkeit aus und haben selbst keine Antitumorwirkung.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 7 bis 10 eingesetzt. Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 97/26017 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich *gezeigt, dass diese Verbindungen auch zusammen mit Epothilonen bzw. Epothilon-Derivaten zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren sehr gut geeignet sind. Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden die Metallkomplexe 1-4, 6 und 11-13 (vgl. auch Tabelle 1) eingesetzt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen solche der allgemeinen Formel Ia gemäß der Ansprüche 11 bis 20 eingesetzt. Diese Verbindungen sind bekannt und in WO 99/01161 beschrieben. Ihre Verwendung gemäß vorliegender Erfindung wurde bisher noch nicht beschrieben. Von diesen Verbindungen kommt ganz besonders bevorzugt der Metallkomplex 14 (vgl. Tabelle 1) zur Anwendung.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß den Ansprüchen 21 bis 28, der allgemeinen Formel Ic gemäß den Ansprüchen 29 bis 35 und der allgemeinen Formel Id gemäß den Ansprüchen 36 bis 43 eingesetzt werden. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind in DE 100 40 380 (WO 02/13874) beschrieben.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische und diamagnetische fluoralkylhaltige Substanzen enthalten Vorzugsweise liegen die paramagnetischen und diamagnetischen Substanzen in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst vor.
  • Als paramagnetische fluoralkylhaltige Verbindungen können in den Formulierungen erfindungsgemäß alle vorstehend genannten Metallkomplexe der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und/oder Id eingesetzt werden.
  • Die diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen sind solche gemäß den Ansprüchen 45 bis 49; sie sind ebenfalls – genau wie die oben genannten galenischen Formulierungen – in der Patentanmeldung DE 100 40 380 (WO 02/13874) beschrieben.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass als ganz besonders bevorzugte Verbindungen die in Tabelle 1 aufgeführten Gadoliniumkomplexe 1-16 die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen.
  • Sowohl die erfindungsgemäßen paramagnetischen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id als auch die erfindungsgemäßen Formulierungen aus paramagnetischen und diamagnetischen fluoralkylhaltigen Substanzen eignen sich in hervorragender Weise zusammen mit Epothilonen bzw. Epothilon-Derivaten zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren.
  • Der Ausdruck „Metallionenäquivalent" wie in den Ansprüchen verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein Äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd3+ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd3+ entspricht dem Metallionenäquivalent R1 in Formel (III) (siehe Anspruch 7) wenn das Metall Gadolinium ist.
  • Bevorzugte Verhältnisse Fluorkomplex: Epothilonmolekül sind 100:1 bis 1:1, besonders bevorzugt sind die Verhältnisse 20:1 bis 5:1.
  • In einer besonders bevorzugte Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel intravenös appliziert.
  • Die Erfindung betrifft daher erfindungsgemäße pharmazeutischen Mittel zur intravenösen Applikation. In einer bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der Therapie von Tumoren verwendet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der bildlichen Darstellung von Tumoren verwendet, insbesondere bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments oder Diagnostikums für die intravenöse Applikation. In einer bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der Therapie von Tumoren verwendet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der bildlichen Darstellung von Tumoren verwendet, insbesondere bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können weiterhin in Kombination mit einer zusätzlichen Strahlentherapie für die Therapie von Tumoren verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren, dadurch gekennzeichnet dass die erfindungsgemäßen Mittel dem Patienten in einer pharmazeutisch effektiven Menge intravenös appliziert werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur bildgebenden Darstellung von Tumoren, dadurch gekennzeichnet dass die erfindungsgemäßen Mittel dem Patienten intravenös appliziert werden und der in dem Mittel enthaltene Metallkomplex im Körper mittels eines geeigneten Systems detektiert wird, wobei eine lokale Erhöhung des Signals die Anwesenheit des Tumors anzeigt. Die Detektion kann, abhängig von dem im Metallkomplex enthaltenen Metallion z.B. durch MRI oder CT erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die bildgebende Darstellung von Tumoren zur Therapieverlaufskontrolle von Tumoren eingesetzt. In diesem Fall wird zu Beginn der Tumor-Behandlung und/oder während der Tumor-Behandlung und/oder nach Abschluss der Tumor-Behandlung mindestens zwei Mal das Verfahren zur bildgebenden Darstellung von Tumoren angewendet und das Ergebnis der späteren Detektion mit der/den früheren Detektion(en) verglichen. Somit kann der Verlauf der Therapie überwacht werden.
  • Figuren
  • 1: 1 zeigt ein MR Schnittbild (axial) 24 h (a), 192 h (b), sowie 336 h (c) nach iv-Applikation von 200 μmol Gd/kg Körpergewicht der Formulierung aus Beispiel 1, F1-E (T: Tumor; N: Tumornekrose).
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
  • Beispiele
  • Die nachfolgend aufgeführte Tabelle gibt eine Aufzählung der Metall-Komplexe die bevorzugt für eine Herstellung einer Formulierung verwendet werden. Tabelle 1: Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Gd-Metallkomplexe zur Herstellung von Epothilon-Formulierungen
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
  • Die nachfolgend angegebene Tabelle gibt eine Übersicht der in den vorliegenden Beispielen verwendeten Epothilone A-N: Tabelle 2: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Epothilone
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    •
  • Beispiel 1:
  • Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel
  • x mmol Epothilon (Tab. 2) werden in 50 μl Ethanol (40 °C) gelöst und in y ml einer Gadolinium-Komplex-Lösung (Komplex Nr.) aus z mmol Gd/l der Verbindung aus Tabelle 1 überführt.
  • An der Eintropfstelle bildet sich spontan ein weißer Schleier, der nach kurzem Schütteln verschwindet. Es liegt eine klare Lösung vor. Tabelle 3: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Formulierungen von Epothilonen mit fluorkettenhaltigen Gd-Komplexen
    Figure 00150001
    Figure 00160001
  • Beispiel 2:
  • Tumor-Darstellung unter Verwendung der Formulierung aus Beispiel 1, F1-E
  • Tumorinokulation: Auf nu/nu Nacktmäusen wurde durch Inokulation von A549 Zellen (4 × 106 Zellen/30 μl Vollmedium) ein humaner nicht kleinzelliger Lungentumor subkutan im Bereich des rechten Femurmuskels induziert. Der langsam wachsende Tumor erreichte ca. 4 Wochen nach der Tumorinduktion Reiskorngröße. Zu diesem Zeitpunkt wurde mit Bildgebung begonnen.
  • MR Bildgebung: (Siemens 1.5 T. SE-Sequenz, TR/TE 400/15 ms, α 90°, axial, 7 Schichten). Aufnahmen des Tumors vor (baseline) sowie 5, 10, 20 min, 24, 96, 192 und 336 h nach intravenöser (iv) Applikation von 200 μmol Gd/kg Körpergewicht der Formulierung aus Beispiel 1, F1-E. Exemplarische Schnittbilder sind in 1 gezeigt. Die Schnittbilder der 1 zeigen die starke Anreicherung (homogenes Enhancement) der Formulierung im Tumor zum Zeitpunkt 24 h p.i., sowie deren langsame Abnahme im weiteren Zeitverlauf bei gleichzeitiger Zunahme der Signalintensität in der Tumornekrose.
  • Beispiel 3:
  • Formulierungen der pharmazeutischen Mittel mit erhöhtem Epothilon-Gehalt
  • x mmol Epothilon (Tab. 2) werden in 50 μl Ethanol (40 °C) gelöst und in y ml einer Gadolinium-Komplex-Lösung aus z mmol Gd/l der Verbindung aus Tabelle 1 (Komplex-Nr.) überführt. Nach kurzem Schütteln entsteht eine klare homogene Lösung. Tabelle 4: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Formulierungen von Epothilonen mit fluorkettenhaltigen Gd-Komplexen (erhöhter EPO-Anteil)
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Beispiel 4:
  • Tumortherapie-Beispiele unter Verwendung der Formulierungen aus Beispiel 1 und 3
  • A549 Lungentumoren wurden auf Nacktmäusen induziert (4 × 106 Zellen/30 μl Vollmedium). Tiergewichte und Tumorfläche/Volumen wurden bestimmt, dabei wurden die Tumorfläche oder das Tumorvolumen (anhand eines Rotationsellipsoids) berechnet. Länge und Breite des Tumors wurden mit einem Messschieber gemessen. Nach Erreichen von Erbsengröße wurde die Behandlung begonnen.
    • Beispielhafte Beschreibung der verwendeten Formulierungen und Dosierungen (Erläuterungen zu den Angaben in Tabelle 4):
  • Testlösungen:
    • (a) 20 mmol Gd/l der Gd-Komplex-Verbindung wie in Beispiel 1 oder 3 (als Vergleichs-Lösung = Blindwert) genannt
    • (b) 1,5 mmol/l des Epothilons wie in Beispiel 1 oder 3 genannt, in wässriger Hydroxypropyl-β-cyclodextrin-Lösung (Stand der Technik) (Zur Herstellung der Formulierungen zum Stand der Technik siehe WO 99/07692 und WO 00/49021)
    • (c) Formulierung aus Beispiel 1 oder 3 (erfindungsgemäße Formulierung)
  • Dosierungen:
    • (a) 100 μmol Gd/kg Körpergewicht
    • (b) 11 μmol/kg oder 18 μmol/kg Körpergewicht
    • (c) 100 μmol Gd/kg + 11 (oder 18) μmol Epothilon/kg Körpergewicht (entspricht Verhältnis in Formulierμng aus Beispiel 1 oder 3).
  • Die Tiergewichte und Tumorgrößen wurden über einen Zeitraum von 20 Tagen nach intravenöser Applikation gemessen.
  • Die nachfolgend angegebene Tabelle 4 gibt die verwendeten Dosierungen der Tumor-Therapie-Versuche 1-16 wieder Tabelle 4
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  • Ergebnisse der Tumor-Therapie-Versuche
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 1
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00220002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00230001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 2
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00230002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00240001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 3
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00240002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00250001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 4
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00250002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00260001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 5
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00260002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00270001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 6
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00270002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00280001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 7
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00280002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00290001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 8
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00290002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00300001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 9
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00300002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00310001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 10
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00310002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00320001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 11
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00320002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00330001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 12
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00330002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00340001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 13
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00340002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00350001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 14
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00350002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00360001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 15
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00360002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00370001
  • Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 16
  • In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2). Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00370002
    Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag 0, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
    Figure 00380001
  • Zusammenfassung der Ergebnisse der Tumor-Therapie-Versuche
  • Es zeigt sich, daß die vorliegenden neuen erfinderischen Formulierungen eindeutige Vorteile gegenüber dem Stand der Technik (EPO allein) besitzen, das heißt eine signifikante Verzögerung des Tumor-Wachstums bewirken. Dieser Vorteil ist statistisch signifikant (p<0,001, t-Test).
  • Auch die höheren Dosen werden sehr gut toleriert, was für die gute Verträglichkeit dieser Formulierungen spricht.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Substanzen hervorragend zur intravenösen Applikation geeignet. Durch die intravenöse Gabe der niederosmolaren Lösungen wird der Körper des Patienten nur wenig belastet.

Claims (58)

  1. Pharmazeutische Mittel für die intravenöse Anwendung, enthaltend a) mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der als Metall ein Ion der Elemente der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44, 57-70 oder 83 enthält und der eine kritische Mizellbildungskonzentration <10-3 mol/l und einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm aufweist und b) mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilon-Derivat, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
  2. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe verwendet werden, deren Mizellbildungskonzentration <10-4 mol/l ist.
  3. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren Mizellbildungskonzentration <10-5 ist.
  4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser ≥ 2 nm ist.
  5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser ≥ 3 nm ist.
  6. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der fluoralkylhaltige Metallkomplex als Metall ein paramagnetisches Ion der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 58-70 enthält.
  7. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen der allgemeinen Formel I RF-L-K Iworin RF eine fluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht, L eine direkte Bindung, eine Methylengruppe, eine -NHCO-Gruppe, eine Gruppe
    Figure 00400001
    wobei p die Zahlen 0 bis 10, q und u unabhängig voneinander die Zahlen 0 oder 1 und Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine -CH2-OH-Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-C15-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3 Sauerstoffatome, 1 bis 2 -C(O)- Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C1-C4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen, eine Gruppe -SO3H- bedeuten, oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2-C30- Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NRa-Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein Piperazin, eine -CONRa-Gruppe, eine -NRaCO-Gruppe, eine -SO2-Gruppe, eine -NRa-CO2-Gruppe, 1 bis 2 -CO-Gruppen, eine Gruppe -CO-NH-T-N(Ra)-SO2-RF oder 1 bis 2 gegebenenfalls substituierte Aryle enthält und/oder durch diese Gruppen unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 -ORa-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-CORa-Gruppen, 1 bis 2 -CONHRa-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)p-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, wobei Ra, RF und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine C2-C10-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist, K für einen Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, und zwar für einen Komplex der allgemeinen Formel II
    Figure 00410001
    in der Rc, R1 und B unabhängig voneinander sind und Rc die Bedeutung von Ra hat oder -(CH2)m-L-RF bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und L und RF die o.g. Bedeutung haben, R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44, 58-70 oder 83 bedeutet, wobei mindestens zwei R1 ein Metallionenäquivalent bedeuten, B -OR1 oder
    Figure 00420001
    bedeutet, wobei R1, L, RF und Rc die o. g. Bedeutungen haben, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel III
    Figure 00420002
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen aufweisen und Rb die Bedeutung von Ra hat oder für einen Komplex der allgemeinen Formel IV
    Figure 00430001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplex der allgemeinen Formel V
    Figure 00430002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und o und q für die Ziffern O oder 1 stehen und die Summe o + q = 1 ergibt, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel VI
    Figure 00430003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplex der allgemeinen Formel VII
    Figure 00440001
    in der R1 und B die oben genannten Bedeutungen haben oder für einen Komplex der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00440002
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und Rb die o.g. Bedeutung von Ra hat. oder für einen Komplex der allgemeinen Formel IX
    Figure 00450001
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel X
    Figure 00450002
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel XI
    Figure 00450003
    in der R1, p und q die oben genannte Bedeutung haben und Rb die Bedeutung von Ra hat. oder für einen Komplex der allgemeinen Formel XII
    Figure 00460001
    in der L, RF und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel XIII
    Figure 00460002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, eingesetzt werden.
  8. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden, in der L für α-CH2-β α-CH2CH2-β α-(CH2)s-β s = 3 - 15 α-CH2-O-CH2CH2-β α-CH2-(O-CH2-CH2-)t-β t = 2 - 6, α-CH2-NH-CO-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β
    Figure 00470001
    α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β
    Figure 00470002
    α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β α-NHCO-CH2-CH2-β α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β α-NH-CO-β α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β α-NH-CO-CH2-β α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β α-N(C2H5)-SO2-β α-N(C6H5)-SO2-β α-N(C10H21)-SO2-β α-N(C6H13)-SO2-β α-N(C2H4OH)-SO2-β α-N(CH2COOH)-SO2-β α-N(CH2C6H5)-SO2-β α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β α-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-β steht und worin α die Bindungsstelle zum Metallkomplex K und β die Bindungsstelle zum Fluorrest darstellt.
  9. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, in der n in der Formel -CnF2nE für die Zahlen 4-15 steht und/oder E in dieser Formel ein Fluoratom bedeutet.
  10. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Verbindungen eingesetzt werden: – Gadolinium-Komplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11, 12,12, 13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadecafluorheptacecyl]-1,4, 7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroctyl)-piperazin-1-yl}-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctyl-sulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H, 6H,6H-perfluor-tetradecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11, 12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-henicosafluor-nonadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-11-aza-11-(perfluoroctylsulfonyl)-tridecyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan, – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)-8-phenyl-octyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  11. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia A-RF (Ia)worin • A ein Molekülteil ist, der 2 - 6 Metallkomplexe enthält, die direkt oder über einen Linker an ein Stickstoffatom einer ringförmigen Gerüstkette gebunden sind und • RF eine fluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4 - 30 steht, wobei das Molekülteil A die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00500001
    wobei • q1 eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist, • K für einen Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, • X eine direkte Bindung zur Fluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine C1-C10-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1-15 Sauerstoff-, 1-5 Schwefelatome, 1-10 Carbonyl-, 1-10 (NRd)-, 1-2 -NRd-SO2-, 1-10 CO-N(Rd)-, 1 Piperidin-, 1-3 SO2-, 1-2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1-3 Reste RF substituiert ist, worin Rd für ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine C1-C15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1-2 NHCO-, 1-2 CO-Gruppen, 1-5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-5 Methoxy-, 1-3 Carboxy-, 1-3 RF-Reste substituiert ist • V eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel IIa oder IIIa ist:
    Figure 00510001
    worin • Re ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C7 Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe, • W eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein Molekülteil der allgemeinen Formel IVa ist -CH(Rh)- (IVa) worin Rh ein C1-C7-Carbonsäurerest, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine -(CH2)1-5-NH-K-Gruppe ist, • α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, β die Bindung zum Metallkomplex K darstellt, • und in der die Variablen k und m für natürliche Zahlen zwischen 0 und 10 und I für 0 oder 1 stehen, und wobei • D eine CO- oder SO2-Gruppe ist, eingesetzt werden.
  12. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der q1 die Zahl 1 ist.
  13. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der der Molekülteil X eine Alkylenkette ist, die 1-10 -CH2CH2O- oder 1-5 – COCH2NH-Gruppen enthält, eine direkte Bindung oder eine der folgenden Strukturen
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    wobei γ an D und δ an RF bindet.
  14. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der V ein Molekülteil mit einer der folgenden Strukturen ist
    Figure 00530002
  15. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der K einen Komplex der allgemeinen Formel Va, VIa, VIIa oder VIIIa darstellt
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    wobei • R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44 58-70 oder 83 ist, wobei mindestens zwei R1 ein Metallionenäquivalent bedeuten, • R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C30-Alkylkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 Hydroxy-, 1-3 Carboxy- oder 1 Phenylgruppe(n) und/oder gegebenenfalls durch 1-10 Sauerstoffatome, 1 Phenylen- oder 1 Phenylenoxy-gruppe unterbrochen ist • R6 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C1-C7-Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest ist, • R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy- oder Carboxy-gruppe, • U3 eine gegebenenfalls 1-5 Imino-, 1-3 Phenylen-, 1-3 Phenylenoxy-, 1-3 Phenylenimino-, 1-5 Amid-, 1-2 Hydrazid-, 1-5 Carbonyl-, 1-5 Ethylenoxy-, 1 Harnstoff-, 1 Thioharnstoff-, 1-2 Carboxyalkylimino-, 1-2 Estergruppen, 1-10 Sauerstoff-, 1-5 Schwefel- und/oder 1-5 Stickstoffatome enthaltende und/oder gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-2 Mercapto- 1-5 Oxo-, 1-5 Thioxo-, 1-3 Carboxy-, 1-5 Carboxyalkyl-, 1-5 Ester- und/oder 1-3 Aminogruppen substituierte, geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Alkylengruppe ist, wobei die gegebenenfalls enthaltenen Phenylengruppen durch 1-2 Carboxy-, 1-2 Sulfon- oder 1-2 Hydroxygruppen substituiert sein können • T1 für eine -CO-β, -NHCO-β oder -NHCS-β-Gruppe steht, wobei β die Bindungsstelle an V darstellt.
  16. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die für U3 stehende C1-C20-Alkylenkette die Gruppen -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O-enthält und/oder durch die Gruppen -COOH, -CH2COOH substituiert ist.
  17. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass U3 für eine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-gruppe steht.
  18. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der K eine der folgenden Strukturen aufweist:
    Figure 00570001
  19. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in der die Fluoralkylkette RF -C6F13, -C8F17, -C10F21 oder -C12F25 ist.
  20. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Gadolinium-Komplex von 1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-(carboxylatomethyl)-10-[N-1-methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan-1,8-diyl))-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-[N-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluortridecanoyl]- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan eingesetzt wird.
  21. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
    Figure 00580001
    worin K einen einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIb
    Figure 00580002
    wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44, 58-70 oder 83, wobei mindestens zwei R1 ein Metallionenäquivalent bedeuten, R2 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C7-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe, -CH2OH oder -CH2-OCH3, U2 für den Rest L1, wobei aber L1 und U2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können, steht, bedeutet, A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 – OR9-Gruppen, mit Rg in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C1-C7-Alkylrestes, oder -L1-RF bedeutet, L1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NH-COGruppen, 1-5 -CO-NH- Gruppen, durch eine gegebenenfalls durch eine COOH-Gruppe substituierte Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome, 1-2 -N(B1)-SO2- Gruppen, und/oder 1-2 -SO2-N(B1)- Gruppen mit B1 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH-Gruppe, eine N(B1)-SO2- Gruppe, oder eine -SO2-N(B1)- Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF, bedeutet und RF einen geradkettigen oder verzweigten fluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE, wobei n für die Zahlen 4-30 steht und E für ein endständiges Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom oder ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, und gegebenenfalls vorhandene Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Amino-säureamide vorliegen können, eingesetzt werden.
  22. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der R2, R3 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.
  23. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der A1 Wasserstoff, einen C1-C15-Alkylrest, die Reste C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH, CH(OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]u 1CH2OH, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, C2H4CH(OH)CH2OH, (CH2)sCOOH, C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH oder C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei s für die ganzen Zahlen 1 bis 15, t für die ganzen Zahlen 0 bis 13, u1 für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 20 steht, und E für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
  24. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der A1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH, CH2[CH(OH)]yCH2OH, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH, C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei x für die ganzen Zahlen 0 bis 5, y für die ganzen Zahlen 1 bis 6, w für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 15 und E für ein Fluoratom steht, sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
  25. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der L1 α-(CH2)s-β α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, α-CH2-NH-CO-β α-CH2-CH2-NH-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β α-CH2-(CH2-CH2-O)t-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β wobei die Phenylengruppe 1,4 oder 1,3 verknüpft ist α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17β α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β
    Figure 00620001
    α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β α-NHCO-CH2-CH2-β α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β α-NH-CO-β α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β α-NH-CO-CH2-β α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β α-N(C2H5)-SO2-β α-N(C6H5)-SO2-β α-N(C10H21)-SO2-β α-N(C6H13)-SO2-β α-N(C2H4OH)-SO2-β α-N(CH2COOH)-SO2-β α-N(CH2C6H5)-SO2-β α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β α-N-[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β bedeutet, wobei s für die ganzen Zahlen 1 bis 15 und y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
  26. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der L1 α-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, α-CH2-CH2-NH-SO2-β, Bsp. 10 α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β oder α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β bedeutet, wobei y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
  27. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE bedeutet, wobei n für die Zahlen 4 bis 15 steht und E für ein endständiges Fluoratom steht.
  28. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Verbindungen eingesetzt werden: – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N-(3,6,9, 12,15-pentaoxa)-hexadecyl)-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-5-hydroxy-3-oxa-pentyl)-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,15-tetraoxa-12-aza-15-oxo-C17-C26-hepta-decafluor)hexacosyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl]-säure-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
  29. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen mit Zuckerresten der allgemeinen Formel Ic
    Figure 00640001
    in der R einen über die 1-OH- oder 1-SH-Position gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, RF eine fluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht, K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIc steht,
    Figure 00650001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44 58-70 oder 83 bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder -(CH2)7-12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel IIIc
    Figure 00660001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet oder der allgemeinen Formel IVc
    Figure 00660002
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
    Figure 00660003
    Figure 00670001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VIc
    Figure 00670002
    in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VIIc
    Figure 00670003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet oder der allgemeinen Formel VIIIc
    Figure 00680001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, G für den Fall, daß K die Metallkomplexe IIc bis VIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis j) darstellt (a1)
    Figure 00680002
    (a2)
    Figure 00680003
    (b)
    Figure 00690001
    (c)
    Figure 00690002
    (d)
    Figure 00690003
    (e)
    Figure 00690004
    (f)
    Figure 00700001
    (g)
    Figure 00700002
    (h)
    Figure 00710001
    (i)
    Figure 00710002
    (j)
    Figure 00710003
    und G für den Fall, daß K den Metallkomplex VIIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus k) oder l) darstellt, (k)
    Figure 00720001
    (l)
    Figure 00720002
    wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von G zum Rest Y ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt Y -CH2-, δ-(CH2)(1-5)CO-β, β-(CH2)1-5CO-δ, δ-CH2-CHOH-CO-β oder δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und β die Bindungsstelle zum Rest G ist Z für
    Figure 00720003
    γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε, γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε,
    Figure 00720004
    oder γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den fluorierten Rest RF bedeutet und l1, m1 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten und p die ganzen Zahlen 1 bis 4 bedeutet, eingesetzt werden.
  30. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt werden, in der R einen Monosaccharidrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy-Verbindung darstellt, vorzugsweise Glucose, Mannose oder Galactose.
  31. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt werden, in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und/oder E in der Formel -CnF2nE ein Fluoratom bedeutet.
  32. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt werden, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
  33. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt werden, in der Z
    Figure 00730001
    bedeutet, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den fluorierten Rest RF bedeutet und/oder Y δ-CH2CO-β bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und β die Bindungsstelle zum Rest G darstellt.
  34. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt werden, in der U im Metallkomplex K -CH2- oder -C6H4-O-CH2-ω darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  35. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Gadolinium-Komplex von 6-N-[1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid eingesetzt wird.
  36. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen mit polaren Resten der allgemeinen Formel Id
    Figure 00740001
    in der RF eine fluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht, K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IId steht,
    Figure 00750001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44 58-70 oder 83 bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3 -(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -COsteht, oder der allgemeinen Formel IIId
    Figure 00750002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet oder der allgemeinen Formel IVd
    Figure 00760001
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben oder der allgemeinen Formel VdA oder VdB
    Figure 00760002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VId
    Figure 00760003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VIId
    Figure 00770001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, G einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis i) darstellt (a1)
    Figure 00770002
    (a2)
    Figure 00770003
    (b)
    Figure 00780001
    (c)
    Figure 00780002
    (d)
    Figure 00780003
    (e)
    Figure 00790001
    (f)
    Figure 00790002
    (g)
    Figure 00790003
    (h)
    Figure 00790004
    (i)
    Figure 00790005
    wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von G zum Rest R ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt Z für
    Figure 00800001
    γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε, steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den fluorierten Rest Rf bedeutet R einen polaren Rest ausgewählt aus den Komplexen K der allgemeinen Formeln IId bis VIId darstellt, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20, 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen oder den Folsäurerest oder eine über -CO-, SO2- oder eine direkte Bindung an den Rest G gebundene Kohlenstoffkette mit 2-30 C-Atomen bedeutet, geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 – NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 – NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 – SO3H-Gruppen substituiert sein können oder gegebenenfalls substituiert mit 1-8 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen, und l1, m1, p2 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten. eingesetzt werden.
  37. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IId, IIId, VdB oder VIId steht.
  38. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der der polare Rest R die Bedeutung des Komplexes K hat, vorzugsweise der Komplexe K der allgemeinen Formeln IId, IIId, VdA oder VIId.
  39. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der der polare Rest R folgende Bedeutungen hat: -C(O)CH2CH2SO3H -C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH -C(O)CH2OCH2CH2OH -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH -C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH -C(O)CH2CH(OH)CH2OH -C(O)CH2OCH2COOH -SO2CH2CH2COOH -C(O)-C6H3-(m-COOH)2 -C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2 -C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H -C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH -C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH -C(O)CH2SO3H -C(O)CH2CH2COOH -C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH -C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3 -C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H -C(O)CH2OCH(CH2OH)2 -C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2 -C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2 -CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3 vorzugsweise -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
  40. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der der polare Rest R der Folsäurerest ist.
  41. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
  42. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt werden, in der U im Metallkomplex K die Gruppe -CH2- oder -C6H4-O-CH2-ω darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  43. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 36-42, dadurch gekennzeichnet, dass der Gadolinium-Komplex von 2,6-N,N'-Bis[1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin]-amid eingesetzt wird.
  44. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische fluoralkylhaltige Metallkomplexe der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und/oder Id und diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen beinhalten.
  45. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass als diamagnetische perfluoralkyhaltige Substanzen solche der allgemeinen Formel XX verwendet werden: RF-L2-B2 (XX)worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und B2 für eine hydrophile Gruppe steht.
  46. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L2 eine direkte Bindung, eine -SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist, welche mit einer oder mehreren -OH, -COO-, -SO3-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, – CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 -, -NH-, -NR9-Gruppen, einen Arylring oder einen Piperazin-diyl-Rest enthält, wobei R9 für einen C1- bis C20- Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome enthalten kann und/oder mit -COO- oder -SO3-Gruppen substituiert sein kann.
  47. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Gruppe B2 ein Mono- oder Disaccharid-Rest, der optional mit einer oder mehreren benachbarten -COO- oder -SO3 --Gruppen substituiert ist, ein Dicarbonsäure-Rest, ein Isophthalsäure-Rest, ein Picolinsäure-Rest, ein Benzolsulfonsäure-Rest, ein Tetrahydropyrandicarbonsäure-Rest, ein 2,6-Pyridindicarbonsäure-Rest, ein quartärer Ammoniumion-Rest, ein Aminopolycarbonsäure-Rest, ein Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure-Rest, eine Aminopolyethylenglycolgruppe, eine -SO2-(CH2)2-OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei Hydroxylgruppen oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens zwei Glycoleinheiten ist, wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder -OCH3-Gruppe terminiert sind.
  48. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass als diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen Konjugate aus α-, β-, oder γ-Cyclodextrin und Verbindungen der allgemeinen Formel XXI eingesetzt werden: A2-L3-RF (XXI)worin A2 für ein Adamantan-, Biphenyl- oder Anthracenmolekül, L3 für einen Linker und RF für einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen steht; und wobei der Linker L3 eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, welche durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, ein oder mehrere -CO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, CONR10-, -NR10CO-, – NH-, -N(R10)--Gruppen oder einen Piperazin-diyl-Rest unterbrochen sein kann, wobei R10 ein C1-C5-Alkylrest ist.
  49. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass als diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen solche der allgemeinen Formel XXII eingesetzt werden: RF-X1 (XXII)worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und X1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste ist (n ist dabei eine Zahl zwischen 1 und 10):
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
  50. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der folgenden Epothilone enthalten (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo(14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1-chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion.
  51. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der intravenösen Applikation.
  52. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 51 zur Verwendung bei der Therapie von Tumoren.
  53. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 51 zur Verwendung bei der bildlichen Darstellung von Tumoren.
  54. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 53 zur Verwendung bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
  55. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments oder Diagnostikums für die intravenöse Applikation.
  56. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 55 zur Herstellung eines Medikaments für die Therapie von Tumoren.
  57. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 55 zur Herstellung eines Diagnostikums für die bildliche Darstellung von Tumoren.
  58. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 57 zur Herstellung eines Diagnostikums für die Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
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