DE19907588A1 - C-21 Modifizierte Epothilone - Google Patents

C-21 Modifizierte Epothilone

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Nicole Glaser
Thomas Leibold
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Abstract

Die Erfindung betrifft in C21-Stellung modifizierte Epothilone, Verfahren zur ihrer Herstellung und antifungische und therapeutische Mittel, die diese Epothilone enthalten.

Description

Hintergrund der Erfindung.
Epothilone sind makrocyclische Lactone mit nützlichen antifungischen und cytotoxischen Eigenschaften. Ihre Wirkung beruht wie bei Taxol® auf einer Stabilisierung der Microtubuli in deren Folge insbesondere Tumor- und andere sich rasch teilende Zellen gehemmt werden. Typische Epothilone tragen eine Methylthiazolyl-Seitenkette, eine 12,13-Doppelbindung (C, D), ein 12,13-Epoxid (A, B) und an C-12 ein Proton (A, C) oder eine Methylgruppe (B D), vergleiche z. B. Review Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153.
Gegenstand der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Epothilon-Derivate I-III, in denen die Wasserstoff- Atome der C-21 Methylgruppe teilweise oder vollständig durch andere Gruppen G1 bis G10 substituiert sind. Dabei kann R ein Wasserstoff oder Methyl, A-B eine C,C- Doppelblndung oder ein Epoxid sein.
G1 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen
G2 = H, C1-C4-AlkylO
G3 = O, S, NZ1
G4 = H, C1-C4-Alkyl, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2-, Glycosyl
G5 = Halogen, N3, NCS
G6 = H, C1-C4-Alkyl, CF3, OZ5, SZ5, NZ5Z6
G7 = CZ7, N
G8 = H, C1-C4-Alkyl, OZ10, SZ10, NZ10Z11, Halogen
G9 = O, S, -N-N-
G10 = N, CZ12
Z1 = H, C1-C4-Alkyl
Z2 = H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl
Z3 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z4 = CH3, CF3, p-Toluoyl
Z5 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z6 = H, C1-C4-Alkyl
Z7 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen, OZ8, SZ8, NZ8Z9
Z8 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z9 = H, C1-C4-Alkyl
Z10 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl
Z11 = H, C1-C4-Alkyl
Z12 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen
Funktionalisierung von C-21
Ausgehend von ungeschützten 3,7-Hydroxy oder z. B. TMS-ge­ schützten Epothilonen A-C (1) können über die N-Oxide 2 die 21-Hydroxyepothilone 4 erhalten werden (WO 98/38 192)). Die N- Oxide 2 ergeben bei der Umsetzung mit Säurehalogeniden und Ba­ sen, bevorzugt p-Toluolsulfonsäurehalogeniden und 2,6-Lutidin die 21-Halogenepothilone 3.Desoxygenierung der Epoxide 4 nach bekannten Methoden liefert die 21-Hydroxyepothilone C und D (5).
Alternativ können 4 und 5 durch Biotransformation (21-Hydroxy­ lierung) von Epothilonen A-D mit Hilfe von z. B. Sorangium ce11ulosum Stämmen (WO 98/22 461) erhalten werden. Die 3,7-OH geschützten oder nicht geschützten Epothilone 3, 4, 5 (vgl. WO 97/19 086) dienen im folgenden zur Herstellung der Derivate vom Strukturtyp I-III.
a) i) Aktivierung z. B. TosX, Pyridin; ii) Substitution z. B. NaN3
b) R1HaI, Base; c) Lindlar-Kat., H2, EtOH.
a) MnO2; b) CH2N2 c) Wittig oder analoge Reaktion; d) CrCl2, CHX3; e)BuLi, RX;
f)Me2SOCH2; g) RMgX οr RLi; h) MnO2; i) R1MgX oder R1Li; k) H2NR: I) HCN
a) THF/H2O 9 : 1, Ag2O; b) CH2N2, Ethylacetat; c) xs R1MgHal
d) R2Hal, Base; e) Chlorformiat, Et3N, R1NH2, THF; f) P4O10
a) R3RCOX, Base; b) MnO2; c) H2NR3; d) R1MgX oder R1Li; e) 1) H2NOpTos,
2) NH3(fl.); f) reduktive Aminierung; g) R3X, Base; h) Ag2O; i) siehe g)
Synthese von 21-Amino-Fpothilonen 9 Beispiel 21-Amino-Epothilon B (R = CH3, G1 = C2 = G4 = Z1 = H, G3 = NZ1) in Formel Ia
18.0 mg Lindlar-Katalysator werden unter II2-Atmosphäre in 500 µl Ethanol suspendiert und abgesättigt. Es werden dann 15.9 mg (29.0 µmol) 21-Azido-Epothilon B, gelöst in einem Ethanol-Methanol-Gemisch, zugegeben. Nachdem 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Suspension über Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgespült. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über PSC (Laufmittel: CH2,Cl2-Methanol 90 : 10), wobei 12.3 mg (81%) 21-Amino-Epothilon B und 1 mg (6%) Edukt erhalten wurden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs, 17-H}, 7.05 (s. 19-H), 4.15 (s, 21-H2); HRMS (DCI): C27H42N2O6S : [M+H+] ber. 522.2764, gef. 522.2772.
Synthese der 21-Azido-Epothilone 7 Beispiel 21-Azido-Epothilon B (R=CH3, G1=G2=H, G5=N3) in Formel Ib
In eine Lösung von 32.6 mg (62.3 µmol) Epothilon F in 400 µl DMF werden 20.2 µl (93.5 µmol) Diphenylphosphorylazid und 16.7 µl (112.2 µmol) DBU gegeben. Es wird 30 min bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Hochvakuum abgezogen. Die Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Laufmittel: MTBE)/Hexan 1 : 2 + +1% Methanol), wobei 20.3 mg (60%) 21-Azido-Epothilon B erhalten wurden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21.H2); HRMS (DCl): C27H40N4O6S: [M-]ber. 549.2747, gef. 549.2768.
Synthese von 21-Acylamino-Epothilonen 10 Beispiel 21-n-Propionylamino-Epothilon A (R=H, G1=G2H, G3=NZ1, Z1=H, G4=Z2C=O, Z2=Et) in Formel Ia
70.0 µl (500.0 µmol) Triethylamin werden in 250 µl abs. THF gelöst und mit Eiswasser auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 52.5 µl (400.0 µmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben. Nach ca. 5 min werden 25.0 µl (334.1 µmol) Propionsäure zugetropft und weitere 10-15 min gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und der Niederschlag abzentrifugiert. 46.7 µl des Überstands werden in eine Lösung aus 13.2 mg (26.0 µmol) 21-Amino-Epothilon A in 250 µl abs. THF und 5.4 µl (39,0 µmol) Triethylamin gegeben. Nach 20 min wird der Rohansatz über PSC (Laufmittel: CH2CL2/MeOH 90 : 10) gereinigt. Es wurden 11.2 mg (76%) 2l-Amino- Epothilon A-propionamid erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.57 (bs, 17-H), 7.07 (s. 19-H), 2.28 (q, 2'-H2), 1.18 (3'-H 3), 6.29 (t, NH); HR-MS (EI): C29H44N2O7S: ber. 564.2869, gef. 564.2854.
Synthese von 21-Acyloxy-Epothilonen 6 Beispiel 21-Pentanoyloxy-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=n-Bu) in Formel Ia
Zu einer Lösung von 20 mg (39 µmol) Epothilon A-N-Oxid in 100 µl CH2Cl2 wurden 83.0 µl (419 µmol) Valeriansäureanhydrid und 20.0 µl (172 µmol) 2,6-Lutidin gegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 30 min bei 75°C gerührt, vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: CH3CN/H2O 50 : 50) ergab 9 mg (40%) Epothilon E-21-valeriant.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6,60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H2), 3.62 (t, 2'-H2), 1.6-1.7 (m, 3'-H2), 1.3-1.4 (m, 4'-H2, 1.3-1.4 (m, 4'-H2), 0.91 (t, 5'-H3). C31N47NO8S: ber. 593.3022, gef. 593.3007.
Beispiel 21-naphthoyloxy-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=Naph) in Formel Ia
21 mg (41 µmol) Epothilon A-N-Oxid wurden in 80 µl CH2Cl2 gelöst und mit 10 µl (86 µmol) 2,6-Lutidin und 82.0 µl (129 µmol) 2-Naphthoylchlorid-Lösung (300 mg/ml CH2Cl2) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 10 min bei 75°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: l-Butylmethylether/Haxan 1 : 2 mit 1% Methanol) gereinigt. Die Trennung lieferte 8 mg (29%) Epothilon E-21-naphthoylat.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19 (s. 19-H), 5.67 (s. 21-H2), 8.09 (dd, 3'-H), 7.96 (d, 4'-H), 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H), 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H), 8.67 (s, 9'-H); HRMS (DCI): C37H45NO8S: [M-] ber. 663.2866, gef. 663.2877.
Beispiel 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E (R=G1=G2=II, G3=O, G4=Z3C=O, Z3=3',6'-Dioxahexyl
100,0 µl (880.0 µmol) 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure in 1,6 ml THF lösen. Anschließend werden 137.6 µl (880.0 µmol) 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und 134.9 µl (968.0 µmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein farbloser Niederschlag bildet. Die Reaktionslösung wird zentrifugiert und 119.5 µl des Überstands werden zu einer Lösung von 23.2 mg (45.7 µmol) Epothilon E in 400 µl THF gegeben. Anschließend werden 8.4 mg (45.7 µmol Dimethylaminopyridin zugegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 2% Methanol). Es konnten 14.7 mg (52%) 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E isoliert werden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 5.42 (s, 21-H2), 4.52 (s, 2'-H2), 3.74 (m, 3'-H2), 3.58 (m, 4'-H2), 3.37 (s, 5'-H3); HRMS (DCI): C31H47NO10S; [M+H+] ber. 626.2999, gef. 626.2975.
Synthese von 21-Sulfonyloxy-Epothilonen 6 und 21-Halogen-Epothilonen 2 Beispiel 21-Tosyloxy-Epothilon A und 21-Chlor-Epothilon A (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z4SO2, Z4=p-Toluoyl und R=G1=G2=H, G5=Cl) in Formel Ia bzw. Ib
23.0 mg (45.2 µmol) Epothilon E werden in 50 µl Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 54.4 mg (285.0 µmol) Tosylchlorid und 56.5 µl (333.0 µmol) Hünig- Base gegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Reinigung durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether 1 : 2 + 1.5% Methanol) wurden 4.7 mg (16%) 21-Tosyloxy-Epothilon A und 16.2 mg (68%) 21-Chlor- Epothilon A erhalten.
21-Tosylon-Epothilon A
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s. 19-H), 5.29 (s, 21-H2), 7.82 (d, 2',6'-H), 7.34 (dm, 3',5-H), 2.44 (s, 7'-H3).
21-Chlor-Epothilon
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H2). HRMS (DCl): C26H38NO6S: [M+H+] ber. 528.2187, gef. 528.2154.
Synthese von substituierten Methylenderivaten 15 Beispiel 20-(2-propenyl)-Epothilon A: (R=H, G6=G8=Z7=H, G7=CZ7) in Formel IIa
50.0 mg Instand-Ylid (Fa. Fluka) werden mit 17.0 mg Methylphosphoniumbromid versetzt und in 500 µl abs. THF suspendiert. Der Ansatz wird für 2-3 min ins Ultraschallbad gestellt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Hat die Reaktionslösung ein leuchtend gelbe Farbe, wird die Suspension in eine Lösung aus 15.2 mg (30.0 µmol) A-Aldehyd in 100 µl abs. THF getropft. Nach 1 h wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Eine Trennung des Rohgemisches erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 1% Methanol). Es konnten 1.7 mg (11%) 21-Methylen- Epothilon A isoliert werden.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'-Hb), 5,55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C27H39NO6S: [M+H+] ber. 506.2576, gef. 506.2598.
Synthese von Epothilon-20-carbaldehyde 13 Beispiel Epothilon A-21-aldehyd (G6=H, G9=O) in Formel IIb
Es wurden 58.0 mg (114 µmol) Epothilon E in 1 ml CH2Cl2 gelöst. In Abständen von 10 min wurden dreimal 295 mg (3.4 mmol) Braunstein zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 40 min wurde das Mangandioxid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene gebracht und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan mit 3% Methanol) gereinigt. Es wurden 36 mg (62%) Epothilon A-21-aldehyd erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H), HRMS (DCI): C26H32NO7S: [M+H2] ber. 508.2369, gef. 508.2367.
Beispiel Epothilon A-20-carbonsäuremethylester (G6=OZ5, Z5=Me, G9=O) in Formel IIb
8.0 mg (16 µmol) Epothilon A-21-aldehyd wurden in 300 µl eines THF/Wasser-Gemisches (9 : 1) gelöst und mit 24,0 mg (194 µmol) Silber(I)-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 0.1% Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Überschuß an Diazomethan versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels, erfolgte eine Reinigung des Rohproduktes durch präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol), wobei 2.5 mg (30%) Epothilon A-21-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3: δ = 6.73 (bs, 17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H3), HRMS (DCI): C27H39NO8S: [M + H+) ber. 537.2396, gef. 537.2408.
Beispiel Epothilon A-21-methylketon (G6=Me, G9=O) und 21-Epoxi-Epothilon in Formel IIb
10 mg Epothilon A-21-aldehyd (19.7 µmol) werden in 200 µl CH2Cl2 gelöst , mit einem Überschuß Diazomethan in Ether versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wird der Reaktionsansatz eingeengt und mittels PSC (Kieselgel 60, Laufmittel: CH2Cl2/Methanol 95 : 5) getrennt. Es wurden 4.5 mg (44%) 20-Acetoxyl-Epothilon-A und 1.9 mg (19%) 21- Epoxi-Epothilon A erhalten.
20-Acetonyl-Epothilon A
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H3).
20-Epoxi-ethyl-Epothilon
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'- Ha), 3,23 (dd, 1'-Hb).
Synthese von 21-Imino-Epothilon 22 Typisches Beispiel Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim (R=G6=H, G7=N, G8=OZ10, Z10=Me) in Formel IIa
Zu einer Lösung von 25 mg (49 µmol) Epothilon A-21-aldehyd in 200 µl Methanol wurden 10.0 µl (124 µmol) Pyridin und 113 µl (54.0 µmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid- Lösung (40 mg/ml) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsansatzes für 1 h bei Raumtemperatur wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert und mit Na2SO4 getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol). Es wurden 9 mg (36%) E- und 7 mg (27%) Z- Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim erhalten.
E-Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H3). Z-Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'- H3).
HRMS (DCI): C27H40N2O7S: [M + H+] ber. 537.2634, gef. 537.2637.
Biologische Charakterisierung der Epothilonderivate Cytostatische Aktivität
Die Epothilonderivate hemmen das Wachstum von Säugerzellkulturen, auch von Zellinien, die gegen andere Cytostatika resistent sind.
Wachstumshemmung transformierter Zellen der Maus und humaner Karzinom- und Leukämie-Zellinien

Claims (45)

1. Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest oder ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom,
G2 ein H-Atom oder einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest,
G3 ein O-Atom, ein S-Atom oder einen NZ1-Rest mit
Z1 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G4 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, ein OZ2-Rest, ein NZ2Z3-Rest, ein Z2C = 0-Rest, ein Z4SO2''-Rest oder ein Glycosyl-Rest mit
Z2 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, oder einen Naphthylrest,
Z3 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z4 als einem CH3-, CF3- oder p-Toluoyl-Rest.
2. Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest,
G2 ein H-Atom oder einen AIkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, und
G5 ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom, einen N3-Rest oder einen NCS-Rest.
3. Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, oder einen CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest,
G7 ein CZ7-Rest oder ein N-Atom mit
Z7 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem C1-, Br- oder I-Atom, einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest, oder einem OZ8-, SZ8- oder NZ6Z9-Rest mit
Z8 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z9 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G8 ein H- oder Halogen-Atom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I- Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4 = Alkylrest, oder ein OZ10-, SZ10- oder NZ10Z11-Rest mit
Z10 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z11 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkylrest.
4. Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, oder ein CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Acylrest, und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G9 ein O- oder S-Atom oder ein -N=N-Rest.
5. Verbindung der allgemeinen Formel III
worin bedeutet:
G10 ein N-Atom oder einen CZ12-Rest mit
Z12 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem Cl-, Br-- oder I-Atom, oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2
mit einem Säurehalogenid und einer Base zu einer Verbindung der Formel 3 umsetzt, wobei bedeuten:
A-B = CH=C oder CH...C, wobei ... eine C-C-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet,
R = H oder CH3 und
Hal = Cl, Br oder I.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit p-Toluolsulfonsäure-halogenid und 2,6-Lutidin umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel 5 desoxigeniert.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 6 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
aktiviert und danach einer Substitution unterwirft und eine Ver­ bindung der Formel 7 erhält, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 6 besitzen und X N3, N = C = S oder SH bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man mit TosX (X = Hal = Cl, Br oder I) und Pyridin aktiviert und mit NaN3 substituiert.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 3 ge­ mäß Anspruch 6 oder eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutun­ gen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acyl­ rest.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 9,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit X = N3 mit Hilfe eines Lindlar- Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel 9 hydriert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base zu einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei A-B,. R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl­ rest oder C1-C4-Acylrest.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, bei der R1 einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal und einer Verbindung der Formel R2Hal, bei der R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest bedeuten, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel R2Hal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet,
und einer Base zu einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest bedeuten.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 12 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 13 oxidiert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CH2N2 in eine Verbindung der Formel 14 überführt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 15,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Hilfe einer Wittig-Reaktion oder einer analogen Reaktion in eine Verbindung der Formel 15 überführt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, insbesondere einen Phenylrest.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 16,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CrCl2 und einer Verbindung der Formel CHX3 zu einer Verbindung der Formel 16 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und X = Hal (Halogen) C1, Br oder I bedeutet.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 17,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 16 gemäß Anspruch 20 mit BuLi und einer Verbindung der Formel RX, worin X C1, Br oder I bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 17 umsetzt, worin A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R in der Formel RX und am C21- Substituenten einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit (CH3)2SOCH2 zu einer Verbindung der Formel 18 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel R2MgX oder R2Li zu einer Verbindung der Formel 19 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1-4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 20,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 19 gemäß Anspruch 23 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 20 oxidiert, wobei A-B die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1- C4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 21,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit Hilfe einer Verbindung der Formel RlMgX oder RILi zu einer Verbindung der Formel 21 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen, R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 24 besitzt und R1 der Verbindungen der Formeln RIMgX und RILi und am C21-Substituenten jeweils eine Alkyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22a,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22a umsetzt, wobei A-B und R des C12-Atoms die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten OR1 bedeutet, wobei R1 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22b,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22b umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten N(R2)2 bedeutet, wobei R2 ein H-Atom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder eine C1-C4-Acylgruppe.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 23,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit HCN zu einer Verbindung der Formel 23 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 24,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Ag20, vorzugsweise in einem THF/H2O-Ge­ misch, insbesondere im Verhältnis von ca. 9 : 1, zu einer Verbin­ dung der Formel 24 oxidiert, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 6 besitzen.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 25,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29 mit CH2N2, vorzugsweise in Ethylacetat, zu ei­ ner Verbindung der Formel 25 methyliert, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 25 gemäß Anspruch 30 mit xs (Überschuß) RlMgHal zu einer Verbindung der Formel 26 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 27,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 26 gemäß Anspruch 31, mit einer Verbindung der Formel R2Ha1 und ei­ ner Base zu einer Verbindung der Formel 27 acyliert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Al­ kylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R2 eine Acyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 28,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29, mit R1NH2, Chlorformiat und (C2H5)3N, vor­ zugsweise in THF, zu einer Verbindung der Formel 28 umsetzt, wo­ bei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe.
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 29,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 28 gemäß Anspruch 33 mit P4O10 zu einer Verbindung der Formel 29 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 21 gemäß Anspruch 25 mit einer Verbindung der Formel R3X (RCOX mit R = Alkyl- und insbesondere C1-C4-Alkylgruppe) und einer Base zu einer Verbindung der Formel 30 umsetzt, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und R3 eine Acylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 31,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 (i) mit H2NOpTos und danach (ii) in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel 31 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 eine CF3- Gruppe bedeutet.
37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 32,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 31 gemäß Anspruch 36 mit Ag20 zu einer Verbindung der Formel 32 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.
38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 35,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 in an sich bekannter Weise einer reduktiven Aminierung unterwirft, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 6 besitzen.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 36,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 35 gemäß Anspruch 38 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 36 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe.
40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 33,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit einer Verbindung der Formel H2NR3 zu einer Verbindung der Formel 33 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 ein H-Atom, eine RO-Gruppe oder eine R4RN-Gruppe bedeutet und R und R4 je­ weils eine Alkylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Alkyl­ gruppe.
41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 34,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 33 gemäß Anspruch 40 mit RIMgX und gegebenenfalls R2MgX oder mit RILi und gegebenenfalls R2Li zu einer Verbindung der Formel 34 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten.
42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 37,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 34 gemäß Anspruch 41 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 37 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R3 ein H- Atom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, insbesondere eine C1-C4- Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten, wo­ bei in der Formel 37 mindestens einer der Reste R3 kein H-Atom ist.
43. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ver­ bindung ausgehend von einer ihrer Vorstufen gemäß den Ansprüchen 6 bis 41 herstellt.
44. Antifungisches Mittel, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
45. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Zellwachstumsstörungen, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
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