DE10010984A1

DE10010984A1 - Verfahren zur Herstellung von Oxazolin-Verbindungen

Info

Publication number: DE10010984A1
Application number: DE10010984A
Authority: DE
Inventors: Jin Kyu Park; Kyung Seok Choi; Han Won Lee; Sung Ki Seo; Won Hun Ham; Chang Young Oh; Kee Young Lee; Yong Hyun Kim; Min Sung Park
Original assignee: Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-23
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2002-01-17
Also published as: CN1315321A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung, die leicht chemisch in eine beta-Amino-alpha-hydroxysäure oder eine gamma-Amino-beta-hydroxysäure umgewandelt wird. Das Verfahren umfaßt die Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (4) unter Verwendung von alpha-Aminosäure. Die hergestellte Verbindung (4) wird einer intramolekularen Cyclisierung unterzogen, um eine Oxazolin-Verbindung der Formel (3) herzustellen. Die Oxazolin-Verbindung (3) wird an der Vinylgruppe mit RuCl¶3¶ oder NaIO¶4¶ oxidiert, um eine Oxazolin-Verbindung der Formel (1) herzustellen, die leicht chemisch in eine beta-Amino-alpha-hydroxysäure umgewandelt wird. Alternativ kann die Oxazolin-Verbindung (3) auch mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan so behandelt werden, daß die Hydroxygruppe am Ende der Vinylgruppe der Oxazolin-Verbindung (3) eingeführt wird. Die eingeführte End-Hydroxygruppe wird mit RuCl¶3¶ oder NaIO¶4¶ oxidiert, um eine Oxazolin-Verbindung der Formel (2) herzustellen, die leicht chemisch in eine gamma-Amino-beta-hydroxysäure umgewandelt wird. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung, die leicht chemisch in β-Amino-α-hydroxysäure (im weiteren "β-a-α-h") oder γ-Amino-β- hydroxysäure (im weiteren "γ-a-β-h") umgewandelt werden kann, die eine starke pharmako logische Aktivität zeigen.

β-a-α-h und γ-a-β-h sind wegen einer Vielzahl pharmakologischer Wirkungen als sehr nützli che Verbindungen von großem Interesse. Beispiele für diese Verbindungen schließen (2R, 3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin der folgenden Formel I, die eine Seitenkette von Taxol ist, das als ein Antikrebsmittel nützlich ist, (2S, 3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäure der folgenden Formel II, die eine Nicht-Leucin-Einheit von Bestastatin ist, das immunmodulie rende, Antikrebs- und Antipilzwirkungen zeigt, Statin der folgenden Formel III, das ein ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-Hemmer ist, und 4-Amino-3-hydroxy-5- phenylpentansäure, das ein Analog von Statin ist, dargestellt durch die folgende Formel IV, ein.

Es wurden viele Verfahren zur Herstellung von β-a-α-h und γ-a-β-h offenbart. Die Herstel lung von (2R, 3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin, das eine Seitenkette von Taxol ist, wurde beschrieben in Tetrahedron Letters., 1994, 35, 2845-2848, 1994, 35, 9289-9292, J. Org. Chem., 1994, 59, 1238-1240 und J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 7824-7825. Überdies haben David et al., in Tetrahedron Letters, 1994, 26, 4483-4484, über die Herstellung einer Oxazo lin-Verbindung berichtet, die leicht chemisch in (2R, 3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin umge wandelt werden kann.

Überdies wurde die Herstellung von (2S, 3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäure, die eine Nicht-Leucin-Einheit von Bestatin ist, in Tetrahedron Letters, 1995, 36, 909-912; Tetra hedron Letters, 1994, 35, 6123-6126; und Tetrahedron Letters, 1993, 34, 7557-7560, offen bart.

Zusätzlich wurden die Darstellungen von Statin, dargestellt durch die obige Formel III, und von 4-Amino-3-hydroxy-5-phenylpentansäure, dargestellt durch die obige Formel IV, in J. Org. Chem., 1997, 62, 2292-2297; J. Org. Chem., 1995, 60, 6248-6249; U.S.-Patent No. 4,803,292; und Tetrahedron Letters, 190, 31, 7359-7362, beschrieben.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung zur Verfügung, die leicht chemisch in β-a-α-h oder γ-a-β-h umgewandelt werden kann, die eine starke pharmakologische Aktivität zeigen. Für das Ausgangsmaterial in diesem Verfah ren wird eine α-Aminosäure verwendet, wie etwa Alanin, Valin, Leucin, Cystein, Cyclohe xylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylglycin, p-Hydroxyphenylglycin, Phenylalanin oder p- Hydroxyphenylalanin. Überdies wird die resultierende Verbindung, nachdem das Ausgangs material mehreren Reaktionsschritten unterworfen worden ist, einer intramolekularen Cycli sierungsreaktion unterworfen, bei der eine Palladium-Verbindung als ein Katalysator verwen det wird, um die Oxazolin-Verbindung herzustellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine α-Aminosäure, wie etwa Alanin, Valin, Leucin, Cystein, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylglycin, p-Hydroxyphenylglycin, Phe nylalanin oder p-Hydroxyphenylalanin, als das Ausgangsmaterial verwendet, um eine Ver bindung herzustellen, die durch die folgende Formel (4) dargestellt ist.

Anschließend wird die Verbindung der Formel (4) einer intramolekularen Cyclisierungsreak tion unterworfen, wobei eine Palladium-Verbindung als ein Katalysator verwendet wird, um eine Oxazolin-Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (3) dargestellt ist.

Die hergestellte Oxazolin-Verbindung der Formel (3) wird anschließend an der Vinylgruppe mit RuCl₃ und NaIO₄ oxidiert, um eine Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel (1) her zustellen, die leicht chemisch in eine β-Amino-α-hydroxysäure umgewandelt wird.

Alternativ wird die hergestellte Oxazolin-Verbindung der Formel (3) mit 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan so behandelt, daß eine Hydroxygruppe am Ende der Vinylgruppe der Oxazolin-Verbindung (3) eingeführt wird. Die eingeführte Hydroxygruppe wird anschlie ßend mit RuCl₃ und NaIO₄ oxidiert, um eine Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel (2) herzustellen, die leicht chemisch in eine γ-Amino-α-hydroxysäure umgewandelt wird.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht aus der Darstellung einer Verbindung der Formel (4), die mit Palladium reagieren kann, unter Verwendung von α-Aminosäure als dem Ausgangsmaterial, und der Darstellung der Oxazolin-Verbindung der Formel (1) oder (2) durch eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion der Verbindung (4) unter Verwendung einer Palladium-Verbindung als einem Katalysator.

Die Darstellung einer Verbindung der Formel (4), die mit Palladium reagieren kann, wird durchgeführt, wie im folgenden Reaktionsschema I angegeben:

wobei R Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, Thiomethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Phenylmethyl oder p-Hydroxyphenylmethyl ist, LAH Lithium aluminiumhydrid (Li(AlH₄)) ist, THF Tetrahydrofuran ist, DMSO Dimethylsulfoxid ist, DMAP Dimethylaminopyridin ist, DIBAL Diisobutylaluminiumhydrid ist, Bz Benzoyl ist und X Acetat, Benzoat oder Carbonat ist oder Halogenid, wie etwa Cl, Br oder I.

Die Darstellung der Oxazolin-Verbindung der Formel (4) wird unter Bezugnahme auf das Reaktionsschema I nunmehr detaillierter beschrieben werden.

Für die Darstellung der Verbindung der Formel (4) werden 2,0 bis 3,0 Äquivalente α- Aminosäure bei einer Temperatur von 60 bis 100°C für 6 bis 10 Stunden gerührt, um Ami noalkohol zu ergeben, zu dem 1,0 bis 1,5 Äquivalente Di-tert.-butylbicarbonat anschließend zugegeben werden. Die resultierende Mischung wird bei einer Temperatur von 40 bis 60°C für 6 bis 10 Stunden gerührt, um N-tert.-Butyloxycarbonylaminoalkohol zu erhalten.

Anschließend wird der erhaltene N-tert.-Butyloxycarbonylaminoalkohol mit 1,0 bis 2,0 Äqui valenten Oxalylchlorid, 1,1 bis 2,1 Äquivalenten Dimethylsulfoxid und 4,0 bis 8,0 Äquiva lenten Diisopropylethylamin bei einer Temperatur von -78°C für 1 Stunde umgesetzt, um Aldehyd zu erhalten. Als nächstes wird das erhaltene Aldehyd mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten Lithiumchlorid, 1,0 bis 1,5 Äquivalenten Trimethylphosphonoacetat und 1,0 bis 1,5 Äquiva lenten Diisopropylethylamin für 1 bis 24 Stunden in der Gegenwart von wasserfreiem Aceto nitril als Lösungsmittel umgesetzt, um α,β-ungesättigten Ester herzustellen.

Im Anschluß hieran wird der hergestellte α,β-ungesättigte Ester mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten Bortrifluorid-Diethyletherat und 3,0 bis 4,0 Äquivalenten Diisobutylaluminium bei einer Temperatur von -60 bis -78°C für 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt, um Allylalkohol her zustellen.

Anschließend wird der hergestellte Allylalkohol mit einer Lösung von 2 N bis 4 N HCl in Ethylacetat bei Raumtemperatur für 1 bis 3 Stunden umgesetzt, gefolgt von einer Reaktion mit 0,95 bis 1,05 Äquivalenten Benzoylchlorid, um N-Benzoylallylalkohol herzustellen. Weiter wird der Allylakohol im hergestellten N-Benzoylallylalkohol in eine Abgangsgruppe umgewandelt, wie mit dem Symbol X in Reaktionsschema I angegeben.

Als Abgangsgruppe wird Acetat, Benzoat, Carbonat oder Halogenid verwendet. Das Acetat, Benzoat oder Carbonat wird hergestellt mit 1,0 bis 1,2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid bzw. Methylchlorformiat. Das Halogenid wird hergestellt mit 1,0 bis 2,0 Äquivalenten Methansulfonylhalogenid, 0,1 bis 0,5 Äquivalenten Dimethylaminopyridin und 1,0 bis 2,0 Äquivalenten Triethylamin.

Die Darstellung der Oxazolin-Verbindung der Formel (1) oder (2) wird durchgeführt, wie im folgenden Reaktionsschema II angegeben:

wobei R Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, Thiomethyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Phenylmethyl oder p-Hydroxyphenylmethyl ist, 9-BBN 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan ist, THF Tetrahydrofuran ist, Pd(Ph₃)₄ Tetrakistriphenylphosphin palladium ist und X Acetat, Benzoat oder Carbonat ist oder Halogenid, wie etwa Cl, Br oder I.

Die Darstellung der Oxazolin-Verbindung der Formel (1) oder (2) wird nunmehr unter Be zugnahme auf das Reaktionsschema II detaillierter beschrieben.

Eine für die Darstellung der Oxazolin-Verbindung der Formel (3) aus der Verbindung der Formel (4) brauchbare Base ist 1,0 bis 2,0 Äquivalente Natriumhydrid oder 2,0 bis 3,0 Äqui valente Calciumcarbonat. Wenn Natriumhydrid als die Base verwendet wird, wird die Ver bindung der Formel (4) in Methylenchlorid als einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 30 bis 40°C für 24 bis 48 Stunden gerührt, um die Verbindung der Formel (3) zu erhalten. Wenn andererseits Calciumcarbonat als eine Base verwendet wird, wird die Verbindung der Formel (4) in Acetonitril als einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 120°C für 2 bis 12 Stunden gerührt, um die Verbindung der Formel (3) zu erhalten.

Für die Darstellung der Verbindung der Formel (2) aus der Verbindung der Formel (3) wird die Verbindung der Formel (3) zusammen mit 0,02 bis 0,2 Äquivalenten Rutheniumchlorid, 4,5 bis 8,5 Äquivalenten Natriumbicarbonat und 4,5 bis 6,5 Äquivalenten Natriumperiodat bei Raumtemperatur für 24 bis 72 Stunden gerührt. Ein beim Rühren verwendetes Lösungsmittel ist ein Mischlösungsmittel aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1 bis 2 : 2 : 3 (v/v)), das in einer Menge von 1 bis 20 ml relativ zu einem mmol der Verbindung der Formel (3) eingesetzt wird.

Die Darstellung der Verbindung der Formel (1) aus der Verbindung der Formel (3) besteht aus einer Hydroborierung und einer anschließenden Oxidation. Für die Hydroborierung wird, nachdem die Verbindung der Formel (3) mit 2 bis 6 Äquivalenten 9-BBN bei Raumtempera tur für 12 bis 36 Stunden umgesetzt worden ist, die resultierende Verbindung mit Ethylalko hol, 6 N NaOH oder H₂O₂ behandelt, um einen primären Alkohol zu erhalten. Der erhaltene Alkohol wird anschließend oxidiert, um die Verbindung der Formel (1) herzustellen. Für die Oxidation wird der erhaltene Alkohol zusammen mit 0,02 bis 0,16 Äquivalenten Ruthenium chlorid, 4,5 bis 8,5 Äquivalenten Natriumbicarbonat und 4,5 bis 6,5 Äquivalenten Natrium periodat bei Raumtemperatur für 12 bis 24 Stunden gerührt. Ein beim Rühren verwendetes Lösungsmittel ist ein Mischlösungsmittel aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1 bis 2 : 2 : 3 (v/v)), das in einer Menge von 1 bis 20 ml relativ zu einem mmol der Verbindung der Formel (3) eingesetzt wird.

Obgleich die Palladium-Verbindung, die als ein Katalysator in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, oben als Tetrakistriphenylphosphinpalladium angegeben ist, ist es auch möglich eine Verbindung zu verwenden, die, als einen Liganden, Tributylphosphinpalladium, Tri-o-tolylphosphinpalladium, Tri-p-tolylphosphinpalladium oder Tris(dibenzyliden)dipalla dium aufweist.

Obgleich eine Mischung aus Palladiumacetat (Pd(OAc₂)) oder Palladiumchlorid (PdCl₂) mit Triphenylphosphin (Ph₃P) ebenfalls als ein Katalysator verwendet werden kann, der zu einer herausragenden Reaktivität führt, ist es am bevorzugtesten, Tetrakistriphenylphosphinpalladi um als Katalysator zu verwenden.

Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele be schrieben werden. Es sei jedoch angemerkt, daß die Beispiele nur erläuternden Zwecken die nen und die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen.

Beispiel 1 Synthese von N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycinol

4,55 g (120 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (Li(AlH₄)) wurde in 210 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden 9,07 g (60 mmol) (S)-(+)-Phenylglycin langsam zugege ben. Nach der Zugabe von (S)-(+)-Phenylglycin wurde die Mischung bei 90°C für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander 7,3 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 9,1 ml H₂O zugegeben und anschließend für 5 Minuten gerührt.

Am Ende des Rührens wurde eine Lösung aus 14,40 g (66 mmol) Di-tert.-butylbicarbonat und 200 mg (1,64 mmol) Dimethylaminopyridin in 80 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei 90°C für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine Natriumsulfat(Na₂SO₄)-Schicht filtriert und anschließend mit Methylenchlorid viermal gewaschen.

Im Anschluß an das Waschen wurde die organische Phase unter verringertem Druck konzen triert und anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 10,49 g (74% Ausbeute) N- tert.-Butyloxycarbonylphenylglycinol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,43 (s, 9H), 3,82 (br s, 2H), 4,77 (br s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,1, 57,6, 67,6, 80,7, 127,3, 128,4, 129,5, 140,1, 156,8

Beispiel 2 Synthese von N-tert.-Butyloxycarbonylphenylalaninol

4,55 g (120 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (Li(AlH₄)) wurden in 210 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden 9,91 g (60 mmol) (S)-(+)-Phenylalanin vorsichtig zugege ben. Nach Zugabe von (S)-(+)-Phenylalanin wurde die Mischung unter Rückfluß bei 90°C für 6 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander 7,3 ml 10%ige wäßrige Na triumhydroxidlösung und 9,1 ml H₂O zugegeben und anschließend für 5 Minuten gerührt.

Am Ende des Rührens wurde eine Lösung aus 14,40 g (66 mmol) Di-tert.-butylbicarbonat und 200 mg (1,64 mmol) Dimethylaminopyridin in 80 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde unter Rückfluß bei 70°C für 6 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine Natriumsulfat(Na₂SO₄)-Schicht filtriert und anschließend mit Methylenchlorid viermal gewaschen.

Im Anschluß an das Waschen wurde die organische Phase unter verringertem Druck konzen triert und anschließend aus Methylenchlorid-Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 11,31 g (75% Ausbeute) N-tert.-Butyloxycarbonylphenylalaninol erhalten wurden.
¹N-NMR (CDCl₃) δ 1,39 (s, 9H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 10,8 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,8 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,86 (br s, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 37,5, 53,7, 64,2, 79,7, 126,5, 128,5, 129,3, 137,8, 156,1

Beispiel 3 Synthese von N-tert.-Butylcarbonylleucinol

4,55 g (120 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (Li(AlH₄)) wurden in 210 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Anschließend wurden 7,87 g (60 mmol) (S)-(+)-Leucin vorsichtig zugegeben. Nach Zugabe von (S)-(+)-Leucin wurde die Mischung unter Rückfluß bei 90°C für 6 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander 7,3 ml 10%ige wäßrige Natriumhy dridlösung und 9,1 ml H₂O zugegeben und anschließend für 5 Minuten gerührt.

Am Ende des Rührens wurde eine Lösung aus 14,40 g (60 mmol) Di-tert.-butylbicarbonat und 200 mg (1,64 mmol) Dimethylaminopyridin in 80 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde unter Rückfluß bei 70°C für 6 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine Natriumsulfat(Na₂SO₄)-Schicht filtriert und anschließend mit Methylenchlorid viermal gewaschen.

Im Anschluß an das Waschen wurde die organische Phase unter verringertem Druck konzen triert und anschließend durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wo durch 8,74 g (67% Ausbeute) N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycinol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,39 (dd, 6H), 1,31 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,664 (m, 1H), 2,56 (br s, 1H), 3,50 (dd, J = 10,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,58 (br s, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,9, 23,7, 25,5, 29,1, 41,3, 51,7, 67,2, 80,3, 157,2

Beispiel 4 Synthese von 2-N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino-3-cyclohexyl-1-propanol

2 g (10,3 mmol) (S)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol, 2,26 g (10,3 mmol) Natriumhydro gencarbonat (NaHCO₃) und 2,6 g (31 mmol) Di-tert.-butylbicarbonat wurden in 50 ml Methanol suspendiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt.

Am Ende der Reaktion wurde das Produkt filtriert, unter verringertem Druck konzentriert, um Methanol, ein Lösungsmittel, zu entfernen. Als nächstes wurde das Konzentrat mit 30 ml Diethylether verdünnt und anschließend filtriert. Im Anschluß an die Filtration wurde die or ganische Phase unter verringertem Druck konzentriert und anschließend durch Säulenchro matographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wodurch 2,42 g (91% Ausbeute) 2-N-(tert.- Butyloxycarbonyl)-amino-3-cyclohexyl-1-propanol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,84-0,96 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 8H), 1,64 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,78 (d, 1H), 3,49 (dd, J = 10,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,57 (br s, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,8, 27,0, 27,2, 29,0, 33,6, 34,4, 34,9, 39,8, 51,0, 67,4, 80,3, 157,3

Beispiel 5 Synthese von Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)-amino-4-phenyl-2-butenoat

1,05 ml (12,0 mmol) Oxalylchlorid wurden zu 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 0,91 ml (12,8 mmol) Dimethylsulfoxid zugegeben. Als nächstes, nachdem die resultierende Mischung bei -78°C für 5 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktionstemperatur auf -60°C er höht und eine Suspension von 1,88 g (7,8 mmol) N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycinol in 25 ml Methylenchlorid-Dimethylsulfoxid (24 : 1) wurde anschließend zugegeben.

Nachdem die Reaktionstemperatur auf -35°C erhöht worden war, wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt, 8,36 ml (48,0 mmol) Diisopropylethylamin über 5 Minuten tropfenweise zugegeben und anschließend für 10 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurden 40 ml H₂O zugegeben. Als nächstes wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl gewaschen und anschließend mit 20 ml Salzlö sung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzen triert und dann in der anschließenden Reaktion ohne Reinigung verwendet.

397 mg (9,4 mmol) Lithiumchlorid wurden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,5 ml (9,4 mmol) Trimethylphosphonoacetat, 1,36 ml (7,8 mmol) Diisopropylethylamin und Aldehyd, hergestellt, wie oben beschrieben, nacheinander zugegeben und anschließend für 24 Stunden gerührt.

Am Ende des Rührens wurden zum resultierenden Material 100 ml H₂O zugegeben. Es wurde mit 50 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, mit 50 ml 1N HCl zweimal gewaschen und an schließend zweimal mit 50 ml Salzlösung, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Diethylether-Petrolether umkristallisiert, wodurch 1,83 g (83%) Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)-amino-4- phenyl-2-butenoat erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,44 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 4,97 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,99 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 29,0, 52,4, 56,2, 80,9, 121,8, 127,9, 128,9, 129,7, 139,9, 148,1, 155,5, 167,3

Beispiel 6 Synthese von Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)amino-5-phenyl-2-pentenoat

1,05 ml (12,0 mmol) Oxalylchlorid wurden zu 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 0,91 ml (12,8 mmol) Dimethylsulfoxid zugegeben. Als nächstes, nachdem die resultierende Mischung bei -78°C für 5 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktionstemperatur auf -60°C er höht und eine Suspension von 1,96 g (7,8 mmol) N-tert.-Butyloxycarbonylphenylalaninol in 25 ml Methylenchlorid-Dimethylsulfoxid (24 : 1) wurde anschließend zugegeben.

Nachdem die Reaktionstemperatur auf -35°C erhöht worden war, wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt. Es wurden tropfenweise über 5 Minuten 8,36 ml (48,0 mmol) Diisopropyl amin zugegeben und anschließend wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Nachdem die Reak tionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurden 40 ml H₂O zugegeben. Als nächstes wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl gewaschen und anschließend mit 20 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert und unter verrin gertem Druck konzentriert und dann in der anschließenden Reaktion ohne Reinigung verwen det.

397 mg (9,4 mmol) Lithiumchlorid wurden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,5 ml (9,4 mmol) Trimethylphosphonoacetat, 1,36 ml (7,8 mmol) Diisopropylethylamin und Aldehyd, hergestellt wie oben beschrieben, nacheinander zugegeben und anschließend für 24 Stunden gerührt.

Am Ende des Rührens wurden zum resultierenden Material 100 ml H₂O zugegeben. Es wurde mit 50 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, mit 50 ml 1N HCl zweimal gewaschen und an schließend zweimal mit 50 ml Salzlösung, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Diethylether-Petrolether umkristallisiert, wodurch 2,07 g (87% Ausbeute) Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)amino- 5-phenyl-2-pentenoat erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,40 (s, 9H), 2,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,86 (dd, J = 15,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 15,6 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,16-7,33 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 40,8, 51,6, 53,7, 80,0, 120,7, 126,9, 128,6, 129,4, 136,3, 147,9, 154,9, 166,6

Beispiel 7 Synthese von Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)-amino-6-methyl-2-heptenoat

1,05 ml (12,0 mmol) Oxalylchlorid wurden zu 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt, und anschließend wurde 0,91 ml (12,8 mmol) Dimethylsulfoxid zugegeben. Als nächstes wurde, nachdem die resultierende Mischung bei -78°C für 5 Minuten gerührt worden war, die Reaktionstemperatur auf -60°C erhöht und eine Suspension von 1,70 g (7,8 mmol) N-tert.-Butyloxycarbonylleucinol in 25 ml Methylenchlorid-Dimethylsulfoxid (24 : 1) wurde anschließend zugegeben.

Nachdem die Reaktionstemperatur auf -35°C erhöht worden war, wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt, 8,36 ml (48,0 mmol) Diisopropylethylamin wurden tropfenweise über 5 Minuten zugegeben und anschließend wurde für 10 Minuten weitergerührt. Nachdem die Re aktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurden 40 ml H₂O zugegeben. Als nächstes wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1 N HCl gewaschen und anschlie ßend mit 20 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert, unter verrin gertem Druck konzentriert und dann in der anschließenden Reaktion ohne Reinigung verwen det.

Am Ende des Rührens wurden zum resultierenden Material 100 ml H₂O zugegeben. Es wurde mit 50 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, mit 50 ml 1N HCl zweimal gewaschen und an schließend zweimal mit 50 ml Salzlösung, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 8 : 1) gereinigt, wodurch 1,52 g (72% Ausbeute) Methyl-4-(N-tert.- butyloxycarbonyl)-amino-6-methyl-2-heptenoat erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,94 (dd, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,45 (br s, 1H), 5,92 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,2, 22,7, 24,7, 28,3, 43,8, 49,8, 51,6, 80,3, 120,0, 149,2, 155,1, 166,8

Beispiel 8 Synthese von Methyl-4-(N-tert.-butyloxycaronyl)-amino-5-cyclohexyl-2- pentenoat

1,07 ml (12,0 mmol) Oxalylchlorid wurden zu 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mi schung wurde auf eine Temerperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 4,17 ml (23,5 mmol) Dimethylsulfoxid zugegeben. Als nächstes wurde, nachdem die resultierende Mischung bei -78°C für 5 Minuten gerührt worden war, die Reaktionstemperatur auf -60°C erhöht und eine Suspension von 2,42 g (9,4 mmol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-amino-3- cyclohexyl-1-propanol in 25 ml Methylenchlorid-Dimethylsulfoxid (24 : 1) wurde anschlie ßend tropfenweise in einem Zustand zugegeben, in dem die Suspension in 10 ml Methylen chlorid gelöst war.

Nachdem die Reaktionstemperatur auf -35°C erhöht worden war, wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt, es wurden 6,56 ml (47,0 mmol) Diisopropylethylamin über 5 Minuten trop fenweise zugegeben und anschließend wurde für 10 Minuten weitergerührt. Nachdem die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht worden war, wurden 16 ml H₂O zugegeben. Als nächstes wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl gewaschen und anschlie ßend mit 20 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und dann in der anschließenden Reaktion ohne Reinigung verwen det.

478 mg (11,2 mmol) Lithiumchlorid und 1,83 ml (11,2 mmol) Trimethylphosphonoacetat wurden in 50 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,41 ml (9,4 mmol) 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en und Aldehyd, hergestellt wie oben beschrieben und gelöst in 20 ml Acetonitril, nacheinander zugegeben und anschließend für 24 Stunden gerührt.

Am Ende des Rührens wurden zum resultierenden Material 20 ml H₂O zugegeben, es wurde mit 50 ml Ethylacetat zweimal extrahiert, mit 20 ml 1N HCl zweimal gewaschen und an schließend zweimal mit 50 ml Salzlösung, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 8 : 1) gereinigt, wodurch 2,04 g (70% Ausbeute) Methyl-4-(N-tert.- butyloxycarbonyl)-amino-5-cyclohexyl-2-pentenoat erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,90-0,96 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 8H), 1,64 (s, 9H), 1,71 (m, 1H), 1,78 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,37 (br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 5,92 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,0, 26,1, 26,4, 28,3, 32,4, 32,9, 33,4, 42,4, 51,5, 51,8, 77,4, 119,9, 149,3, 152,1, 166,8

Beispiel 9 Synthese von 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-4-phenyl-2-buten-1-ol

29,1 g (100 mmol) Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)amino-4-phenyl-2-butenoat wurden zu 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 13,5 ml (100 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat trop fenweise zugegeben. Als nächste wurde die resultierende Mischung bei -78°C für 30 Minuten gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 200 ml (300 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid in 1,5 mol Toluol zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde zur gerührten Mischung eine Lösung von 5 M Essigsäure in 230 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Anschlie ßend wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht und 500 ml einer wäßrigen Lösung von 3 M Weinsäure wurden zugegeben. Im Anschluß hieran wurde die organische Phase isoliert, die Wasserphase mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen und anschließend mit der organischen Phase vereinigt. Anschließend wurde die resultierende organische Phase mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend mit 500 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ether-Petrolether umkristallisiert, wodurch man 23,4 g (89% Ausbeute) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)-amino-4-phenyl-2-buten-1-ol er hielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,44 (s, 9H), 4,19 (dd, J = 5,0H, J = 1,0 Hz, 2H), 4,90 (br s, 1H), 5,30 (br s, 111), 5,81 (dt, J = 15,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 29,1, 56,5, 63,6, 80,5, 127,6, 128,3, 129,4, 131,1, 132,0, 142,0, 155,7

Beispiel 10 Synthese von 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5-phenyl-2-penten-1-ol

30,5 g (100 mmol) Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)amino-5-phenyl-2-pentenoat wurden zu 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 13,5 ml (100 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat trop fenweise zugegeben. Als nächstes wurde die resultierende Mischung bei -78°C für 30 Minu ten gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 200 ml (300 mmol) Diisobutylaluminium hydrid in 1,5 mol Toluol zugeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde zur gerührten Mischung eine Lösung von 5M Essigsäure in 230 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. An schließend wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht und 500 ml einer wäß rigen Lösung von 3M Weinsäure wurden zugegeben. Im Anschluß hieran wurde die organische Phase isoliert, die Wasserphase wurde mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und an schließend mit der organischen Phase vereinigt. Anschließend wurde die resultierende organi sche Phase mit 500 ml einer gesättigter einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend mit 500 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Ether-Petrolether um kristallisiert, wodurch man 25,5 g (92% Ausbeute) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5- phenyl-2-penten-1-ol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,39 (s, 9H), 2,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,09 (br s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,54 (br s, 1H), 5,69 (m, 2H), 7,16-7,32 (m, 5H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 41,6, 56,0, 62,7, 79,5, 126,4, 128,3, 129,5, 129,7, 131,4, 137,3, 155,2

Beispiel 11 Synthese von 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-6-methyl-2-hepten-1-ol

27,1 g (100 mmol) Methyl-4-(N-tert.-butyloxycarbonyl)amino-6-methyl-2-heptenoat wurden zu 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 13,5 ml (100 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat trop fenweise zugegeben. Als nächstes wurde die resultierende Mischung bei -78°C für 30 Minu ten gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 200 ml (300 mmol) Diisobutylaluminium hydrid in 1,5 mol Toluol tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde zur ge rührten Mischung eine Lösung von 5M Essigsäure in 230 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur erhöht und 500 ml einer wäßrigen Lösung von 3M Weinsäure wurden zugegeben. Im Anschluß hieran wurde die organische Phase isoliert, die Wasserphase wurde mit 200 ml Methylenchlorid ge waschen und anschließend mit der organischen Phase vereinigt. Anschließend wurde die re sultierende organische Phase mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend mit 500 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrock net, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch 20,4 g (84% Ausbeute) 4-(N- tert.-Butyloxycarbonyl)amino-6-methyl-2-hepten-1-ol erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89 (dd, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,61 (m, 1H), 4,11 (t, 3H), 4,38 (br s, 1H), 5,55-5,60 (m, 1H), 5,71-5,77 (m, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,4, 22,7, 24,7, 28,4, 44,7, 50,1, 63,1, 79,7, 129,0, 133,0, 155,3

Beispiel 12 Synthese von 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-2-penten-1-ol

2,04 g (6,5 mmol) von 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-2-pentenoat wurden zu 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und anschließend wurden 0,88 ml (7,1 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat tropfen weise zugegeben. Als nächstes wurde die resultierende Mischung bei -78°C für 30 Minuten gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 13,0 ml (19,5 mmol) Diisobutylaluminiumhy drid in 1,5 mol Toluol zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde zur gerührten Mischung eine Lösung von 5M Essigsäure in 14 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Die Re aktionstemperatur wurde anschließend auf Raumtemperatur erhöht und 55 ml einer wäßrigen Lösung von 3M Weinsäure wurden zugegeben. Im Anschluß hieran wurde die organische Phase isoliert, die Wasserphase wurde mit 60 ml Methylenchlorid gewaschen und anschlie ßend mit der organischen Phase vereinigt. Anschließend wurde die resultierende organische Phase mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und an schließend mit 50 ml Salzlösung, mit Magnesiumsulfat (MgSO₄) getrocknet, filtriert und un ter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch man 1,59 g (86% Ausbeute) 4-(N-tert.- Butyloxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-2-penten-1-ol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87 (m, 2H), 1,14-1,31 (m, 8H), 1,41 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,71 (d, 1H), 4,11 (br s, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 5,59-5,61 (m, 1H), 5,70-5,76 (m, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,1, 26,2, 26,4, 28,4, 33,0, 33,4, 34,1, 43,3, 49,2, 63,1, 77,4, 128,8, 133,1, 153,0

Beispiel 13 Synthese von 4-(N-Benzoyl)amino-4-phenyl-1-acetoxy-2-buten

2,6 g (10 mmol) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-4-phenyl-2-buten-1-ol wurden zu einer Lösung von 10 ml 3 N HCl in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 20 ml H₂O wurde die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die Wasserphase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit 20 ml Me thylenchlorid zweimal extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert, und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 1,17 g (72% Ausbeute) 4-Amino-4-phenyl-2-buten-1-ol erhielt. Als nächstes wurden zum Produkt 20 ml Methylenchlorid zugegeben, auf 0°C abge kühlt und anschließend 0,83 ml (7,17 mmol) Benzoylchlorid und 1,0 ml (7,17 mmol) Trie thylamin zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurden zur Mischung 0,68 ml (7,17 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,58 ml (7,58 mmol) Pyridin zugegeben und anschließend wurde für 24 Stunden weitergerührt. Nachdem zur gerührten Lösung 20 ml H₂O zugegeben worden wa ren, wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1 N HCl, 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 20 ml Salzlösung gewaschen, filtriert und an schließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Methylenchlo rid-Hexan umkristallisiert, wodurch man 2,17 g (98%) 4-(N-Benzoyl)amino-4-phenyl-1- acetoxy-2-buten erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,08 (s, 3H), 4,63 (dt, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 5,82 (dt, J = 15,5 Hz, J = 6,0 Hz, 2H) 5,89 (dd, J = 8,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H) 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,54 (m, 8H), 7,79-7,81 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 21,6, 55,2, 64,8, 126,8, 127,7, 127,9, 128,6, 129,3, 129,6, 132,4, 134,1, 134,9, 141,0, 167,1, 171,4

Beispiel 14 Synthese von 4-(N-Benzoyl)amino-5-phenyl-1-acetoxy-2-penten

2,77 g (10 mmol) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5-phenyl-2-penten-1-ol wurden zu einer Lösung von 10 ml 3 N HCl in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 20 ml H₂O wurde die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die Wasserphase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit 20 ml Me thylenchlorid zweimal extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 1,35 g (76% Ausbeute) 4-Amino-5-phenyl-2-penten-1-ol erhielt. Als nächstes wurden zum Produkt 20 ml Methylenchlorid zugegeben, auf 0°C abge kühlt und anschließend 0,88 ml (7,62 mmol) Benzoylchlorid und 1,06 ml (7,62 mmol) Trie thylamin zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurden zur Mischung 0,72 ml (7,62 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,62 ml (7,62 mmol) Pyridin zugegeben und anschließend wurde für 24 Stunden weitergerührt. Nachdem zur gerührten Lösung 20 ml H₂O zugegeben worden wa ren, wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl, 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 20 ml Salzlösung gewaschen, filtriert und an schließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Methylenchlo rid-Hexan umkristallisiert, wodurch man 2,43 g (99%) 4-(N-Benzoyl)amino-5-phenyl-1- acetoxy-2-penten erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,05 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 6, J = 1, J = 1,5 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,71 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 15,5 Hz, J5,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,49 (m, 8H), 7,68-7,69 (m, 2H);
¹³C-NMR(CDCl₃) δ 20,9, 41,0, 51,3, 64,1, 117,9, 125,1, 126,8, 128,5, 128,6, 129,5, 131,5, 133,8, 134,4, 136,8, 166,7, 170,6

Beispiel 15 Synthese von 4-(N-Benzoyl)amino-6-methyl-1-acetoxy-2-hepten

2,4 g (10 mmol) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-6-methyl-2-hepten-1-ol wurden zu einer Lösung von 10 ml 3N HCl in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 20 ml H₂O wurde die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die Wasserphase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit 20 ml Me thylenchlorid zweimal extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 1,07 g (75% Ausbeute) 4-Amino-6-methyl-2-hepten-1-ol erhielt. Als nächstes wurden zum Produkt 20 ml Methylenchlorid zugegeben, auf 0°C abge kühlt und anschließend 0,83 ml (7,17 mmol) Benzoylchlorid und 1,0 ml (7,17 mmol) Trie thylamin zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurden zur Mischung 0,68 ml (7,17 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,58 ml (7,17 mmol) Pyridin zugegeben und anschließend wurden für 24 Stunden weitergerührt. Nachdem zur gerührten Lösung 20 ml H₂O zugegeben worden wa ren, wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl, 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 20 ml Salzlösung gewaschen, filtriert und an schließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchro matographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1)gereinigt, wodurch man 2,11 g (98%) 4-(N- Benzoyl)amino-6-methyl-1-acetoxy-2-hepten erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,97 (dd, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,56 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,77-7,79 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,9, 22,3, 22,8, 24,9, 44,2, 48,9, 64,3, 124,4, 126,8, 128,5, 131,5, 134,5, 135,2, 166,6, 170,6

Beispiel 16 Synthese von 4-(N-Benzoyl)amino-5-cyclohexyl-1-acetoxy-2-penten

1,5 g (5,3 mmol) 4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-2-penten-1-ol wurden zu einer Lösung von 10 ml 3 N HCl in Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 20 ml H₂O wurde die Mischung mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die Wasserphase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit 20 ml Methylenchlorid zweimal extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringer tem Druck konzentriert, wodurch man 0,75 g (78% Ausbeute) 4-Amino-5-cyclohexyl-2- penten-1-ol erhielt. Als nächstes wurden zum Produkt 20 ml Methylenchlorid zugegeben, auf 0°C abgekühlt und anschließend 0,49 ml (4,29 mmol) Benzoylchlorid und 0,6 ml (4,29 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurden zur Mischung 0,52 ml (6,43 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,81 ml (8,58 mmol) Pyridin zugegeben und anschließend wurde für 24 Stunden weitergerührt. Nachdem zur gerührten Lösung 20 ml H₂O zugegeben worden waren, wurde die organische Phase isoliert, mit 20 ml 1N HCl, 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 20 ml Salzlösung gewaschen, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säu lenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch man 1,20 g (90% Ausbeute) 4-(N-Benzoyl)amino-5-cyclohexyl-1-acetoxy-2-penten erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87-1,02 (m, 2H), 1,10-1,26 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,83 (d, 1H), 2,06 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,77 (m, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 21,7, 26,8, 26,9, 27,1, 33,6, 34,2, 35,0, 43,5, 48,9, 65,0, 124,9, 127,5, 129,3, 132,2, 135,2, 136,1, 167,3, 171,4

Beispiel 17 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-vinyloxazol

Zu 927 mg (3 mmol) 4-(N-Benzoyl)amino-4-phenyl-1-acetoxy-2-buten wurden nacheinander 50 ml Acetonitril, 930 mg (6 mmol) Kaliumcarbonat und 172 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphe nylphosphinpalladium (Pd(PPh₃)₄) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß bei 70°C bei 24 Stunden erhitzt und anschließend an Luft auf Raumtemperatur abgekühlt. Hiernach wurde die abgekühlte Mischung durch ein Cellite-Schicht filtriert, unter verringertem Druck konzentriert, durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, wodurch man 546 mg (73% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-vinyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,88 (dd, J = 7,0, 8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,09 (ddd, J = 7,0, 10,5, 17,5 Hz, 1H), 7,31-7,53 (m, 8H), 8,08 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 76,8, 89,2, 118,6, 127,4, 128,3, 128,4, 129,1, 129,2, 129,5, 132,3, 136,6, 142,4, 164,7

Beispiel 18 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyl-5-vinyloxazol

120 mg (60%ige Dispersion, 3 mmol) Natriumhydrid wurden in Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 970 mg (3 mmol) 4-(N-Benzoyl)amino-5- phenyl-1-acetoxy-2-penten in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C langsam tropfenweise zugege ben, gefolgt von 172 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh₃)₄). Die Mischung wurde bei 35°C für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend an Luft auf Raumtemperatur abgekühlt. Hiernach wurde die abgekühlte Mischung durch eine Kieselsäu reschicht filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, unter verringertem Druck destilliert wird durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, wodurch man 616 mg (73% Ausbeute, 91% Diasteromerenüberschuß) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2- phenyl-5-vinyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,79 (dd, J = 7,5, 13 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 5,5, 13 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J = 5,5, 7,0, 7,5 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 6,5, 7,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, 2H), 5,72 (ddd, 1H), 7,22-7,51 (m, 8H), 7,97-8,01 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 42,2, 74,5, 84,6, 116,5, 126,5, 128,3, 128,4, 129,2, 129,5, 131,3, 136,2, 137,5, 163,0

Beispiel 19 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-5-vinyloxazol

120 mg (60%ige Dispersion, 3 mmol) Natriumhydrid wurden in 30 ml Methylenchlorid sus pendiert. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 895 mg (3 mmol) 4-(N- Benzoyl)amino-6-methyl-1-acetoxy-2-hepten in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C langsam trop fenweise zugegeben, gefolgt von 172 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh₃)₄). Die Mischung wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Hiernach wurde das resultierende Material durch eine Kieselsäureschicht filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid ge waschen, unter verringertem Druck destilliert und durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wodurch man 515 mg (75% Ausbeute, 91% Diastereo merenüberschuß) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-5-vinyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (dd, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 9,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 7,0, 1H), 5,25 (d, J = 10,5 HZ, 1H), 5,39 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,96 (ddd, J = 16,0 Hz, J = 10,5 Hz, J = 7,0 Hz), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,6, 22,9, 25,0, 45,2, 70,8, 86,3, 117,1, 128,0, 1284, 128,3, 131,2, 136,5, 162,4

Beispiel 20 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl-5-vinyl oxazol

65 mg (60%ige Dispersion, 2,73 mmol) Natriumhydrid wurden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 900 mg (2,73 mmol) 4-(N- Benzoyl)amino-5-cyclohexyl-1-acetoxy-2-penten in 10 ml Methylenchlorid bei Raumtempe ratur langsam tropfenweise zugegeben, gefolgt von 312 mg (0,27 mmol) Tetrakistriphenyl phosphinpalladium (Pd(PPh₃)₄). Die Mischung wurde bei 40°C für 24 Stunden gerührt. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material durch eine Kieselsäureschicht filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, unter verringertem Druck destilliert und anschließend durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wodurch man 528 mg (72% Ausbeute, 91% Diastereomerenüberschuß) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2- phenyl-5-vinyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,95-0,98 (m, 2H), 1,21-1,28 (m, 5H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,64-1,72 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 7,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,96 (ddd, J = 17,0 Hz, J = 10,0 Hz, J = 7,0 Hz), 7,38- 7,48 (m, 3H), 7,95-7,97 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,2, 26,5, 26,6, 33,3, 33,5, 34,3, 43,7, 70,1, 86,3, 117,0, 128,23, 128,25, 128,26, 131,2, 136,4, 162,4

Beispiel 21 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyloxazol-5-carbonsäure

30 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 364 mg (1,5 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-vinyloxazol zugegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zur Mischung wurden 819 mg (9,75 mmol) Natriumbicarbo nat und 1,76 g (17,25 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben und anschließend wurde für 5 Minuten gerührt. Als nächstes wurden etwa 3 mg Rutheniumchlorid als Katalysator zuge geben, gefolgt von Rühren für 2 Tage. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Mate rial mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserschicht mit 1N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 317 mg (75 % Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyloxazol-5-carbonsäure erhielt. Zum erhalte nen Produkt wurden 20 ml Diethylether zugegeben und anschließend tropfenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wo durch man 330 mg (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-oxazol-5-carbonsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,87 (s, 3H), 4,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,31-7,57 (m, 8H), 8,09-8,12 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 53,5, 75,4, 83,9, 127,2, 127,5, 128,8, 129,2, 129,4, 129,6, 132,7, 141,8, 164,7, 171,4

Beispiel 22 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyloxazol-5-carbonsäure

30 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 395 mg (1,5 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyl-5-vinyloxazol zugegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zur Mischung wurden 819 mg (9,75 mmol) Natriumbi carbonat und 1,76 g (17,25 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben und anschließend Wurde für 5 Minuten gerührt. Als nächstes wurden etwa 3 mg Rutheniumchlorid als Kataly sator zugegeben, gefolgt von Rühren für 2 Tage. Am Ende der Reaktion wurde das resultie rende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasser schicht mit 1 N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 317 mg (75% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyloxazol-5- carbonsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 20 ml Diethylether zugegeben und an schließend tropfenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter ver ringertem Druck konzentriert, wodurch man 330 mg (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2- phenyloxazol-5-carbonsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,89 (dd, J = 7,1 Hz, 13,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,1 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,57 (dd, J = 6,1 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,13-7,43 (m, 8H), 7,88-7,90 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 41,5, 52,4, 72,7, 79,5, 126,7, 127,0, 128,3, 128,4, 128,5, 129,6, 131,6, 136,6, 163,2, 170,8

Beispiel 23 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-oxazol-5-carbonsäure

30 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 392 mg (1,5 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-5-vinyl-oxazol zugegeben, wäh rend bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zur Mischung wurden 819 mg (9,75 mmol) Natri umbicarbonat und 1,76 g (17,25 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben und anschlie ßend für 5 Minuten gerührt. Als nächstes wurden etwa 3 mg Rutheniumchlorid als Katalysa tor zugesetzt, gefolgt von Rühren für 2 Tage. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1 N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 286 mg (77% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-oxazol-5-carbonsäure erhielt.

Zum erhaltenen Produkt wurden 20 ml Diethylether zugegeben und anschließend tropfenwei se 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzen triert, wodurch man 302 mg (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-oxazol-5- carbonsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,00 (dd, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,35 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 8H), 7,96-8,00 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 22,5, 22,8, 25,0, 45,8, 52,5, 70,5, 81,1, 127,2, 128,4, 128,5, 131,6, 162,5, 171,2

Beispiel 24 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl-oxazol-5- carbonsäure

30 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 350 mg (1,3 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl-5-vinyl-oxazol zugege ben, während man bei Raumtemperatur rührte. Zur Mischung wurden 819 mg (9,75 mmol) Natriumbicarbonat und 1,76 g (17,25 mmol) Natriumperiiodat (NaIO₄) zugegeben und an schließend für 5 Minuten gerührt. Als nächstes wurden etwa 3 mg Rutheniumchlorid als Ka talysator zugesetzt, gefolgt von Rühren für 2 Tage. Am Ende der Reaktion wurde das resultie rende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 278 g (75% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl-oxazol-5-carbonsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 20 ml Diethylether zugegeben und anschließend trop fenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 290 mg (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl oxazol-5-carbonsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,95-1,05 (m, 2H), 1,12-1,34 (m, 6H), 1,47-1,84 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (dd, J = 6,6 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,96-8,00 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,2, 26,5, 26,6, 33,2, 33,5, 34,3, 44,4, 52,5, 69,9, 81,2, 128,4, 128,5, 131,2, 136,4, 165,2, 171,7

Beispiel 25 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-(2-hydroxyethyl)oxazol

Zu 249 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-vinyloxazol wurden 10 mg Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 6 ml (3,0 mmol) 9-Borabicylco[3.3.1]nonan (0,5 M in THF). Die Mischung wurde anschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende der Reaktion wurden zum resultierenden Material nacheinander 2 ml Ethanol, 0,65 ml 6N NaOH und 1,3 ml H₂O₂ zugegeben, für 30 Minuten gerührt und anschließend zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 10 ml Salz lösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, wodurch man 222 mg (83% Ausbeute) (4S-trans)-4,5- Dihydro-2,4-diphenyl-5-(2-hydroxyethyl)oxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,05 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,66 (m, J = 4,9 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26-7,52 (m, 8H), 8,02-8,04 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 38,0, 59,5, 75,8, 85,4, 126,7, 127,6, 127,8, 128,4, 128,5, 128,8, 131,7, 141,9, 163,9

Beispiel 26 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-2- phenyloxazol

Zu 63 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyl-5-vinyloxazol wurden 10 mg Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 6 ml (3,0 mmol) 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF). Die Mischung wurde anschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende der Reaktion wurden zum resultierenden Material nacheinander 2 ml Ethanol, 0,65 ml 6N NaOH und 1,3 ml H₂O₂ zugegeben, für 30 Minuten gerührt und anschließend mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 10 ml Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck kon zentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) ge reinigt, wodurch man 231 mg (82% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-5-(2- hydroxyethyl)-2-phenyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,52 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 9,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,63(m, 2H), 4,18 (m, J = 5,0 Hz, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,55 (m, J = 6,5 Hz), 7,23-7,50 (m, 8H), 7,93-7,95 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 38,7, 42,5, 60,0, 74,1, 82,6, 127,4, 128,5, 128,9, 129,0, 129,1, 130,1, 132,1, 138,3, 163,7

Beispiel 27 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-5-(2-hydroxyethyl)-4-isobutyl-2-phenyl oxazol

Zu 229 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyl-5-vinyloxazol wurden 10 mg Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 6 ml (3,0 mmol) 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF). Die Mischung wurde anschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende der Reaktion wurden zum resultierenden Material nacheinander 2 ml Ethanol, 0,65 ml 6 N NaOH und 1,3 ml H₂O₂ zugegeben, für 30 Minuten gerührt und anschließend zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 10 ml Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie, (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wodurch man 161 mg (65% Ausbeute) (4S-trans)-4,5- Dihydro-5-(2-hydroxyethyl)-4-isobutyl-2-phenyloxazol erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (d, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,92-7,94 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,4, 23,6, 25,6, 38,8, 46,1, 60,4, 71,1, 83,7, 128,7, 128,9, 129,0, 131,9, 163,0

Beispiel 28 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-5-(2-hydroxyethyl)-2- phenyloxazol

Zu 269 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyl-5-vinyloxazol wurden 10 mg Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 6 ml (3,0 mmol) 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF). Die Mischung wurde anschließend für 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende der Reaktion wurden zum resultierenden Material nacheinander 2 ml Ethanol, 0,65 ml 6N NaOH und 1,3 ml H₂O₂ zugegeben, für 30 Minuten gerührt und anschließend zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit 10 ml Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulen chromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch man 210 mg (78% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-5-(2-hydroxyethyl)-2-phenyloxazol erhielt
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,95-1,00 (m, 2H), 1,15-1,31 (m, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,61 (m, 111), 1,65-1,98 (m, 8H), 3,88 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,92-7,94 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,9, 27,3, 34,2, 34,3, 35,0, 38,8, 44,8, 60,4, 70,5, 83,8, 128,7, 128,9, 129,0, 131,9, 163,0

Beispiel 29 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyloxazol-5-essigsäure

10 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 267 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-(2-hydroxyethyl)oxazol zugegeben.

Anschließend wurden zur Mischung 546 mg (6,50 mmol) Natriumbicarbonat und 1,18 g (5,50 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Als nächstes wurden 33,2 mg Rutheniumchlorid als Katalysator zugesetzt, gefolgt von Rühren für 24 Stun den. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material mit 20 ml Diethylether extra hiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 275 mg (97% Ausbeute) (4S-trans)-4,5- Dihydro-2,4-diphenyl-oxazol-5-essigsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 10 ml Diethylether zugesetzt und anschließend tropfenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 286 mg (4S-trans)-4,5- Dihydro-2,4-diphenyl-oxazol-5-essigsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,81 (dd, J = 5,6 Hz, J = 15,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,91 (m, J = 5,6 Hz, 6,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26-7,54 (m, 8H), 8,03-8,05 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 39,8, 52,0, 75,3, 83,2, 126,7, 127,3, 127,9, 128,4, 128,6, 128,8, 131,7, 141,4, 163,8, 170,2

Beispiel 30 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyloxazol-5-essigsäure

10 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 281 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-2-phenyloxazol zugege ben. Anschließend wurden zur Mischung 546 mg (6,50 mmol) Natriumbicarbonat und 1,18 g (5,50 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Als nächstes wurden 33,2 mg Rutheniumchlorid als Katalysator zugesetzt, gefolgt von Rühren für 24 Stunden. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und anschlie ßend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 289 mg (98% Ausbeute) (4S-trans)-4,5- Dihydro-4-benzyl-2-phenyl-oxazol-5-essigsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 10 ml Diethylether zugegeben und anschließend tropfenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 303 mg (98% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-benzyl-2-phenyloxazol-5-essigsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,32 (dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 8,0 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 8,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,21 (m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,78 (m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,50 (m, 8H), 7,92-7,94 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 40,6, 42,2, 52,6, 73,7, 80,4, 127,3, 128,2, 129,0, 129,3, 130,2, 132,2, 138,0, 163,7, 170,9

Beispiel 31 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyloxazol-5-essigsäure

10 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 247 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-5-(2-hydroxyethyl)-2-phenyloxazol zuge geben. Anschließend wurden zur Mischung 546 mg (6,50 mmol) Natriumbicarbonat und 1,18 g (5,50 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Als nächstes wurden 33,2 mg Rutheniumchlorid als Katalysator zugesetzt, gefolgt von Rühren für 24 Stunden. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und anschlie ßend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 227 mg (87% Ausbeute) (4S-trans)-4,5- Dihydro-4-isobutyl-2-phenyloxazol-5-essigsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 10 ml Diethylether zugegegeben und anschließend tropfenweise 1,0 ml Diazomethan. Die resul tierende Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man 240 mg (4S- trans)-4,5-Dihydro-4-isobutyl-2-phenyloxazol-5-essigsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,98 (d, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 7,5 Hz, 16,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,98 (m, J = 5,5 Hz, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,92-7,94 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,5, 25,6, 28,0, 40,6, 52,7, 70,9, 81,6, 128,5, 129,0, 132,0, 162,9, 171,3

Beispiel 32 Synthese von (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyloxazol-5- essigsäure

10 ml einer Mischlösung aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser (1 : 1 : 1) wurden zu 287 mg (1,0 mmol) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-5-(2-hydroxyethyl)-2- phenyloxazol zugegeben. Anschließend wurden zur Mischung 546 mg (6,50 mmol) Natrium bicarbonat und 1,18 g (5,50 mmol) Natriumperiodat (NaIO₄) zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Minuten. Als nächstes wurden 33,2 mg Rutheniumchlorid als Katalysator zugesetzt, gefolgt von Rühren für 24 Stunden. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Material mit 20 ml Diethylether extrahiert. Im Anschluß hieran wurde die Wasserphase mit 1N HCl angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch man 280 mg (93% Ausbeute) (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyloxazol-5-essigsäure erhielt. Zum erhaltenen Produkt wurden 10 ml Diethylether zugegegeben und anschließend tropfen weise 1,0 ml Diazomethan. Die resultierende Mischung wurde unter verringertem Druck kon zentriert, wodurch man 293 mg (4S-trans)-4,5-Dihydro-4-cyclohexylmethyl-2-phenyloxazol- 5-essigsäuremethylester erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89-0,99 (m, 2H), 1,14-1,34 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,55-1,90 (m, 7H), 2,60 (dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 8,0 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,92-7,93 (m, 2H)
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 26,8, 27,2, 33,7, 34,2, 40,6, 44,7, 52,7, 70,2, 81,7, 128,5, 129,0, 132,0, 134,3, 162,9, 171,3

Wie aus der obigen Beschreibung deutlich wird, kann das Verfahren zur Herstellung der Oxa zolin-Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung, als Ausgangsmate rial, einer α-Aminosäure wie etwa Alanin, Valin, Leucin, Cystein, Cyclohexylglycin, Cyclo hexylalanin, Phenylglycerin, p-Hydroxyphenylglycerin, Phenylalanin oder p-Hydroxyphenylalanin durchgeführt werden. Darüber hinaus ermöglicht das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, daß nur ein Stereoisomer selektiv synthetisiert wird bei der Her stellung von (2R, 3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin, das eine Komponente einer Seitenkette von Taxol ist, wodurch man eine wirksame Taxol-Seitenkette und Taxol in einer hohen Rein heit herstellen kann. Zusätzlich wird die Oxazolin-Verbindung, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, leicht chemisch in β-Amino-α-hydroxysäure oder γ-Amino-β-hydroxysäure umgewandelt und kann daher zur Herstellung einer physiologisch wirksamen Substanz verwendet werden.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung, die dargestellt ist durch die fol gende Formel (2), welches die Schritte umfaßt:
daß eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird und durch die folgende Formel (4) dargestellt ist, einer Cyclisierung unterzogen wird, unter Verwendung einer Palladium-Verbindung als Katalysator, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (3) dargestellt ist;
daß die Verbindung der Formel (3) oxidiert wird durch Verwendung einer ersten Oxidati onsmittel und einer Lösung aus 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran als Lö sungsmittel; und
daß die Verbindung der Formel (3) weiter oxidiert wird durch Verwendung eines zweiten Oxidationsmittels und eines Mischlösungsmittels aus Acetoni tril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser, um die durch die folgende Formel (2) dargestellte Oxa zolin-Verbindung zu erhalten:
wobei R Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, Thiomethyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl methyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Phenylmethyl oder p-Hydroxyphenylmethyl ist, Ph ei ne Phenylgruppe ist, X eine Abgangsgruppe darstellt und Acetat, Benzoat, Carbonat oder Halogenid, wie Cl, Br oder I, ist und Bz eine Benzoylgruppe ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (4) gemäß dem folgenden Reaktionsschema unter Verwendung von α-Aminosäure hergestellt wird:
wobei R Methyl, Isopropyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Thiomethyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl methyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Phenylmethyl oder p-Hydroxyphenylmethyl ist, LAH Lithiumaluminiumhydrid (Li(AlH₄)) ist, THF Tetrahydrofuran ist, DMSO Dimethylsulfo xid ist, DIBAL Diisobutylaluminiumhydrid ist, X eine Abgangsgruppe darstellt und Ace tat, Benzoat, Carbonat oder Halogenid, wie Cl, Br oder I, ist und Bz eine Benzoylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Palladium- Verbindung Tetrakisdiphenylphosphinpalladium, eine Verbindung mit Tri butylphosphinpalladium, Tri-o-tolylphosphinpalladium oder Tri-p-tolylphosphinpalladium als einem Liganden oder eine Kombination derselben oder eine Mischung aus Triphenyl phosphin (Ph₃P) mit Palladiumacetat (Pd(OAc)₂) oder Palladiumchlorid (PdCl₂) ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Oxi dationsmittel Natriumhydroxid (NaOH) oder Wasserstoffperoxid (H₂O₂) ist und das zweite Oxidationsmittel Natriumhydrogencarbonat (NaHCO₃) oder Natriumperiodat (NaIO₄) ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die α- Aminosäure Alanin, Valin, Leucin, Cystein, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phe nylglycin, p-Hydroxyphenylglycin, Phenylalanin oder p-Hydroxyphenylalanin ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung, die dargestellt ist durch die fol gende Formel (1), welches die Schritte umfaßt:
daß eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird und durch die folgende Formel (4) dargestellt ist, einer Cyclisierung unterzogen wird, durch Verwendung einer Palladium-Verbindung als Katalysator, um eine Verbindung herzustellen, die durch die folgende Formel (3) dargestellt ist; und
daß die Verbindung der Formel (3) oxidiert wird durch Verwendung eines Oxidations mittels und eines Mischlösungsmittels aus Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser, um die Oxazolin-Verbindung der Formel (1) zu erhalten:
wobei R sec-Butyl, Thiomethyl, Cyclohexylmethyl, p-Hydroxyphenyl, Phenylmethyl oder p-Hydroxyphenylmethyl ist, Ph eine Phenylgruppe ist, X eine Abgangsgruppe darstellt und ein Halogenid, wie Cl, Br oder I, ist und Bz eine Benzoylgruppe ist.