DE19907588A1 - New C-21 modified epothilone derivatives useful for treating e.g. cancer and other proliferative diseases and inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis - Google Patents

New C-21 modified epothilone derivatives useful for treating e.g. cancer and other proliferative diseases and inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis

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DE19907588A1
DE19907588A1 DE1999107588 DE19907588A DE19907588A1 DE 19907588 A1 DE19907588 A1 DE 19907588A1 DE 1999107588 DE1999107588 DE 1999107588 DE 19907588 A DE19907588 A DE 19907588A DE 19907588 A1 DE19907588 A1 DE 19907588A1
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Gerhard Hoefle
Nicole Glaser
Thomas Leibold
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    • C07D493/04Ortho-condensed systems

Abstract

C-21 Modified epothilone derivatives (I) are new. C-21 Modified epothilone derivatives of formula (I) are new. P-Q = C=C or an epoxide; G = a group of formula (i) or (ii); R = H or optionally substituted alkyl; R<1> = a group of formula (iii)-(viii); R<2> = a group of formula (ix); G<1> = H, halo, CN or optionally substituted alkyl; G<2> = H or optionally substituted alkyl; G<3> = O, S or NZ<1>; G<4> = H, optionally substituted alkyl, OZ<2>, NZ<2>Z<3>, Z<2>C=O, Z<4>SO2 or optionally substituted glycosyl; G<5> = halo, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z<1>)3<+> or heteroaryl; G<6> = H, optionally substituted alkyl, CF3, OZ<5>, SZ<5> or NZ<5>Z<6>; G<7> = CZ<7> or N; G<8> = H, halo, optionally substituted alkyl, OZ<10>, SZ<10> or NZ<10>Z<11>; G<9> = O, S, NH-NH or N=N; G<10> = N or CZ<12>; G<11> = NH2, alkyl or aryl (all optionally substituted); Z<1>, Z<6>, Z<9>, Z<11> = H, optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl; Z<2> = H, optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl or heterocyclyl; Z<3>, Z<5>, Z<8>, Z<10> = H, alkyl, acyl or aryl (all optionally substituted); Z<4> = optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or heterocyclyl; Z<7> = H, halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, OZ<8>, SZ<8> or NZ<8>Z<9> and Z<12> = H, halo, optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl; provided that when R<1> is (iii), G<1> and G<2> cannot be H, G<3> is not O and G<4> is not H or Z<2>C=O. Z = CO. An Independent claim is included for the preparation of a compound of formula (Ia).

Description

Hintergrund der Erfindung. Background of the Invention.

Epothilone sind makrocyclische Lactone mit nützlichen antifungischen und cytotoxischen Eigenschaften. Epothilones are macrocyclic lactones with useful antifungal and cytotoxic properties. Ihre Wirkung beruht wie bei Taxol® auf einer Stabilisierung der Microtubuli in deren Folge insbesondere Tumor- und andere sich rasch teilende Zellen gehemmt werden. Their action is based as Taxol® on a stabilization of microtubules which resulted in particular tumors and other rapidly dividing cells are inhibited. Typische Epothilone tragen eine Methylthiazolyl-Seitenkette, eine 12,13-Doppelbindung (C, D), ein 12,13-Epoxid (A, B) und an C-12 ein Proton (A, C) oder eine Methylgruppe (BD), vergleiche z. Typical epothilones carry a methylthiazolyl side chain, a 12,13-double bond (C, D), a 12,13-epoxide (A, B) and C-12 proton (A, C) or a methyl group (BD), compare, for example. B. Review Angew. B. Review Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153. Chem. 1998, 110, 2120-2153.

Gegenstand der Erfindung The invention

Gegenstand der Erfindung sind Epothilon-Derivate I-III, in denen die Wasserstoff- Atome der C-21 Methylgruppe teilweise oder vollständig durch andere Gruppen G1 bis G10 substituiert sind. The invention relates to epothilone derivatives I-III in which the hydrogen atoms of the C-21 methyl group are partially or completely substituted by other groups G1 to G10. Dabei kann R ein Wasserstoff oder Methyl, AB eine C,C- Doppelblndung oder ein Epoxid sein. In this case, R is hydrogen or methyl, a C AB, C Doppelblndung or an epoxide be.

G 1 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, Halogen G 1 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen
G 2 = H, C 1 -C 4 -AlkylO G 2 = H, C 1 -C 4 -AlkylO
G 3 = O, S, NZ 1 G 3 = O, S, NZ 1
G 4 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, OZ 2 , NZ 2 Z 3 , Z 2 C=O, Z 4 SO 2 -, Glycosyl G 4 = H, C 1 -C 4 alkyl, OZ 2, NZ 2 Z 3, Z 2 C = O, Z 4 SO 2 -, glycosyl
G 5 = Halogen, N 3 , NCS G 5 = halogen, N3, NCS
G 6 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, CF 3 , OZ 5 , SZ 5 , NZ 5 Z 6 G 6 = H, C 1 -C 4 alkyl, CF 3, OZ 5, SZ 5, NZ 5 Z 6
G 7 = CZ 7 , N G 7 = CZ 7, N
G 8 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, OZ 10 , SZ 10 , NZ 10 Z 11 , Halogen G 8 = H, C 1 -C 4 alkyl, OZ 10, SZ 10, NZ 10 Z 11, halogen
G 9 = O, S, -NN- G 9 = O, S, -NN-
G 10 = N, CZ 12 G 10 = N, CZ 12
Z 1 = H, C 1 -C 4 -Alkyl Z 1 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 2 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, Phenyl, Naphthyl Z 2 = H, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, naphthyl
Z 3 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Acyl Z 3 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 4 = CH 3 , CF 3 , p-Toluoyl Z 4 = CH 3, CF 3, p-toluoyl
Z 5 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Acyl Z 5 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 6 = H, C 1 -C 4 -Alkyl Z 6 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 7 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, Halogen, OZ 8 , SZ 8 , NZ 8 Z 9 Z 7 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen, OZ 8, SZ 8, NZ 8 Z 9
Z 8 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Acyl Z 8 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 9 = H, C 1 -C 4 -Alkyl Z 9 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 10 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Alkyl Z 10 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl
Z 11 = H, C 1 -C 4 -Alkyl Z 11 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 12 = H, C 1 -C 4 -Alkyl, Halogen Z 12 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen

Funktionalisierung von C-21 Functionalization of C-21

Ausgehend von ungeschützten 3,7-Hydroxy oder z. Starting from the unprotected 3,7-hydroxy or, for example. B. TMS-ge schützten Epothilonen AC (1) können über die N-Oxide 2 die 21-Hydroxyepothilone 4 erhalten werden (WO 98/38 192)). B. TMS-protected epothilones AC ge (1) can be obtained via the N-oxides of 2, the 21-Hydroxyepothilone 4 (WO 98/38 192)). Die N- Oxide 2 ergeben bei der Umsetzung mit Säurehalogeniden und Ba sen, bevorzugt p-Toluolsulfonsäurehalogeniden und 2,6-Lutidin die 21-Halogenepothilone 3.Desoxygenierung der Epoxide 4 nach bekannten Methoden liefert die 21-Hydroxyepothilone C und D (5). The N-oxides 2 result from the reaction with acid halides and Ba sen, preferably p-Toluolsulfonsäurehalogeniden and 2,6-lutidine 21-Halogenepothilone 3.Desoxygenierung 4 of the epoxides according to known methods yields the 21-Hydroxyepothilone C and D (5).

Alternativ können 4 und 5 durch Biotransformation (21-Hydroxy lierung) von Epothilonen AD mit Hilfe von z. Alternatively, 4 and 5 by biotransformation (21-hydroxylation) of epothilones AD with the aid of z. B. Sorangium ce11ulosum Stämmen (WO 98/22 461) erhalten werden. B. Sorangium ce11ulosum strains (WO 98/22 461) are obtained. Die 3,7-OH geschützten oder nicht geschützten Epothilone 3, 4, 5 (vgl. WO 97/19 086) dienen im folgenden zur Herstellung der Derivate vom Strukturtyp I-III. The 3,7-OH protected or unprotected epothilone 3, 4, 5 (see FIG. WO 97/19 086) are used below for the preparation of compounds of the structural type I-III.

a) i) Aktivierung z. a) i) activation z. B. TosX, Pyridin; B. TosX, pyridine; ii) Substitution z. ii) substitution of z. B. NaN 3 B. NaN 3
b) R 1 HaI, Base; b) R 1 Hal, base; c) Lindlar-Kat., H 2 , EtOH. c) Lindlar cat., H 2, EtOH.

a) MnO 2 ; a) MnO 2; b) CH 2 N 2 c) Wittig oder analoge Reaktion; b) CH 2 N 2 c) Wittig reaction or analog; d) CrCl 2 , CHX 3 ; d) CrCl 2, CHX 3; e)BuLi, RX; e) BuLi, RX;
f)Me 2 SOCH 2 ; f) Me 2 SOCH 2; g) RMgX οr RLi; g) RMgX οr RLi; h) MnO 2 ; h) MnO 2; i) R 1 MgX oder R 1 Li; i) R 1 MgX or R 1 Li; k) H 2 NR: I) HCN k) H 2 NR: I) HCN

a) THF/H 2 O 9 : 1, Ag 2 O; a) THF / H 2 O 9: 1, Ag 2 O; b) CH 2 N 2 , Ethylacetat; b) CH 2 N 2, ethyl acetate; c) xs R 1 MgHal c) xs R 1 MgHal
d) R 2 Hal, Base; d) R 2 Hal, base; e) Chlorformiat, Et 3 N, R 1 NH 2 , THF; e) chloroformate, Et 3 N, R 1 NH 2, THF; f) P 4 O 10 f) P 4 O 10

a) R 3 RCOX, Base; a) R 3 RCOX, base; b) MnO 2 ; b) MnO 2; c) H 2 NR 3 ; c) H 2 NR 3; d) R 1 MgX oder R 1 Li; d) R 1 MgX or R 1 Li; e) 1) H 2 NOpTos, e) 1) H 2 NOpTos,
2) NH 3 (fl.); 2) NH3 (fl.); f) reduktive Aminierung; f) reductive amination; g) R 3 X, Base; g) R 3 X, base; h) Ag 2 O; h) Ag 2 O; i) siehe g) i) see g)

Synthese von 21-Amino-Fpothilonen 9 Synthesis of 21-amino-9 Fpothilonen Beispiel example 21-Amino-Epothilon B (R = CH 3 , G 1 = C 2 = G 4 = Z 1 = 21-amino-epothilone B (R = CH 3, G 1 = C 2 = G = Z 1 = 4 H, G 3 = NZ 1 ) in Formel Ia H, G 3 = NZ 1) in formula Ia

18.0 mg Lindlar-Katalysator werden unter II 2 -Atmosphäre in 500 µl Ethanol suspendiert und abgesättigt. 18.0 mg of Lindlar catalyst are suspended II 2 atmosphere in 500 ul ethanol and saturated. Es werden dann 15.9 mg (29.0 µmol) 21-Azido-Epothilon B, gelöst in einem Ethanol-Methanol-Gemisch, zugegeben. There are then 15.9 mg (29.0 .mu.mol) of 21-azido-epothilone B, dissolved in an ethanol-methanol mixture, was added. Nachdem 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Suspension über Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgespült. After stirred for 30 min at room temperature, the suspension is filtered through Celite and rinsed with ethyl acetate. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. The organic phase is freed of solvent and dried under high vacuum. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über PSC (Laufmittel: CH 2 ,Cl 2 -Methanol 90 : 10), wobei 12.3 mg (81%) 21-Amino-Epothilon B und 1 mg (6%) Edukt erhalten wurden. Purification of the crude product via PSC (eluent: CH 2 Cl 2 -methanol 90: 10), 12.3 mg (81%) of 21-amino-epothilone B and 1 mg (6%) of starting material were obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.58 (bs, 17-H}, 7.05 (s. 19-H), 4.15 (s, 21-H 2 ); HRMS (DCI): C 27 H 42 N 2 O 6 S : [M+H + ] ber. 522.2764, gef. 522.2772. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3). Δ = 6.58 (bs, 17-H}, 7.05 (s 19-H), 4.15 (s, 21-H 2); HRMS (DCI): C 27 H 42 N 2 O 6 S: [M + H +] over 522.2764, found 522.2772...

Synthese der 21-Azido-Epothilone 7 Synthesis of 21-azido-epothilones 7 Beispiel example 21-Azido-Epothilon B (R=CH 3 , G 1 =G 2 =H, G 5 =N 3 ) in Formel Ib 21-azido-epothilone B (R = CH 3, G 1 = G 2 = H, G 5 = N 3) in formula Ib

In eine Lösung von 32.6 mg (62.3 µmol) Epothilon F in 400 µl DMF werden 20.2 µl (93.5 µmol) Diphenylphosphorylazid und 16.7 µl (112.2 µmol) DBU gegeben. In a solution of 32.6 mg (62.3 .mu.mol) epothilone F in 400 ul of DMF (112.2 .mu.mol) of DBU added 20.2 .mu.l (93.5 .mu.mol) of diphenylphosphoryl azide and 16.7 ul. Es wird 30 min bei 50°C gerührt. It is stirred for 30 min at 50 ° C. Das Lösungsmittel wird am Hochvakuum abgezogen. The solvent is removed under high vacuum. Die Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Laufmittel: MTBE)/Hexan 1 : 2 + +1% Methanol), wobei 20.3 mg (60%) 21-Azido-Epothilon B erhalten wurden. Purification via preparative HPLC (eluent: MTBE) / hexane 1: 2 + 1% methanol) to give 20.3 mg (60%) of 21-azido-epothilone B were obtained.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21.H 2 ); 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6:59 (bs, 17-H), 7:04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21.H 2); HRMS (DCl): C 27 H 40 N 4 O 6 S: [M - ]ber. HRMS (DCI): C 27 H 40 N 4 O 6 S: [M -] calc. 549.2747, gef. 549.2747, found. 549.2768. 549.2768.

Synthese von 21-Acylamino-Epothilonen 10 Synthesis of 21-acylamino-epothilones 10 Beispiel example 21-n-Propionylamino-Epothilon A (R=H, G 1 =G 2 H, G 3 =NZ 1 , Z 1 =H, G 4 =Z 2 C=O, Z 2 =Et) in Formel Ia 21-n-propionylamino-epothilone A (R = H, G 1 = G 2 H, G 3 = NZ 1, Z 1 = H, G = 4 Z 2 C = O, Z 2 = Et) in formula Ia

70.0 µl (500.0 µmol) Triethylamin werden in 250 µl abs. 70.0 .mu.l (500.0 .mu.mol) of triethylamine in 250 ul abs. THF gelöst und mit Eiswasser auf 0°C gekühlt. THF and cooled with ice water to 0 ° C. Zu dieser Lösung werden 52.5 µl (400.0 µmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben. 52.5 .mu.l (400.0 .mu.mol) methyl chloroformate are added to this solution. Nach ca. 5 min werden 25.0 µl (334.1 µmol) Propionsäure zugetropft und weitere 10-15 min gerührt. 25.0 .mu.l After about 5 min (334.1 .mu.mol) of propionic acid was added dropwise and stirred for another 10-15 min. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und der Niederschlag abzentrifugiert. The mixture is then warmed to room temperature and the precipitate removed by centrifugation. 46.7 µl des Überstands werden in eine Lösung aus 13.2 mg (26.0 µmol) 21-Amino-Epothilon A in 250 µl abs. 46.7 .mu.l of the supernatant is 21-amino-epothilone A in abs a solution of 13.2 mg (26.0 .mu.mol) in 250 .mu.l. THF und 5.4 µl (39,0 µmol) Triethylamin gegeben. THF and 5.4 ul (39.0 .mu.mol) of triethylamine. Nach 20 min wird der Rohansatz über PSC (Laufmittel: CH 2 CL 2 /MeOH 90 : 10) gereinigt. (: CH 2 CL 2 / MeOH 90: 10 eluent) of the crude batch over PSC After 20 min cleaned. Es wurden 11.2 mg (76%) 2l-Amino- Epothilon A-propionamid erhalten. There are (76%) 2l-amino-epothilone A-propionamide obtained 11.2 mg.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.57 (bs, 17-H), 7.07 (s. 19-H), 2.28 (q, 2'-H 2 ), 1.18 (3'-H 3 ), 6.29 (t, NH); 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.57 (bs, 17-H), 7.07, 2.28 (q, 2'-H2), 1.18 (3'-H 3 (s 19-H). ), 6.29 (t, NH); HR-MS (EI): C 29 H 44 N 2 O 7 S: ber. 564.2869, gef. HR-MS (EI): C 29 H 44 N 2 O 7 S: calc. 564.2869, obs. 564.2854. 564.2854.

Synthese von 21-Acyloxy-Epothilonen 6 Synthesis of 21-acyloxy-epothilones 6 Beispiel example 21-Pentanoyloxy-Epothilon E (R=G 1 =G 2 =H, G 3 =O, G 4 =Z 2 C=O, Z 2 =n-Bu) in Formel Ia 21-pentanoyloxy-epothilone E (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 2 C = O, Z 2 = n-Bu) in formula Ia

Zu einer Lösung von 20 mg (39 µmol) Epothilon AN-Oxid in 100 µl CH 2 Cl 2 wurden 83.0 µl (419 µmol) Valeriansäureanhydrid und 20.0 µl (172 µmol) 2,6-Lutidin gegeben. To a solution of 20 mg (39 .mu.mol) epothilone AN-oxide in 100 ul CH 2 Cl 2 (419 .mu.mol) of valeric anhydride and 20.0 .mu.l (172 .mu.mol) of 2,6-lutidine added 83.0 .mu.l. Der Reaktionsansatz wurde für 30 min bei 75°C gerührt, vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. The reaction mixture was stirred for 30 min at 75 ° C, freed from the solvent and dried under high vacuum. Die Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: CH 3 CN/H 2 O 50 : 50) ergab 9 mg (40%) Epothilon E-21-valeriant. Purification of the crude by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: CH 3 CN / H 2 O 50: 50) gave 9 mg (40%) of epothilone E-21 valeriant.

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6,60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H 2 ), 3.62 (t, 2'-H 2 ), 1.6-1.7 (m, 3'-H 2 ), 1.3-1.4 (m, 4'-H 2 , 1.3-1.4 (m, 4'-H 2 ), 0.91 (t, 5'-H 3 ). C 31 N 47 NO 8 S: ber. 593.3022, gef. 593.3007. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5:35 (s, 21-H 2), 3.62 (t, 2 ' -H 2), 1.6-1.7 (m, 3'-H 2), 1.3-1.4 (m, 4'-H 2, 1.3-1.4 (m, 4'-H 2), 0.91 (t, 5'- H 3) C 31 N 47 NO 8 S:. calc. 593.3022, found 593.3007..

Beispiel example 21-naphthoyloxy-Epothilon E (R=G 1 =G 2 =H, G 3 =O, G 4 =Z 2 C=O, Z 2 =Naph) in Formel Ia 21-naphthoyloxy-epothilone E (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 2 C = O, Z 2 = Naph) in formula Ia

21 mg (41 µmol) Epothilon AN-Oxid wurden in 80 µl CH 2 Cl 2 gelöst und mit 10 µl (86 µmol) 2,6-Lutidin und 82.0 µl (129 µmol) 2-Naphthoylchlorid-Lösung (300 mg/ml CH 2 Cl 2 ) versetzt. 21 mg (41 .mu.mol) epothilone AN-oxide were dissolved in 80 .mu.l 2 Cl 2 CH with 10 .mu.l (86 .mu.mol) of 2,6-lutidine and 82.0 .mu.l (129 .mu.mol) of 2-naphthoyl chloride solution (300 mg / ml CH 2 Cl 2) was added. Der Reaktionsansatz wurde 10 min bei 75°C gerührt. The reaction mixture was stirred for 10 min at 75 ° C. Das Rohgemisch wurde durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: l-Butylmethylether/Haxan 1 : 2 mit 1% Methanol) gereinigt. The crude mixture was purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: 1% methanol 2: l-butyl methyl ether / Haxan 1). Die Trennung lieferte 8 mg (29%) Epothilon E-21-naphthoylat. The separation yielded 8 mg (29%) of epothilone E-21 naphthoylat.

1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ):δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19 (s. 19-H), 5.67 (s. 21-H 2 ), 8.09 (dd, 3'-H), 7.96 (d, 4'-H), 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H), 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H), 8.67 (s, 9'-H); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): (s. 19-H) (s. 21-H2) δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19, 5.67, 8:09 (dd, 3'-H ), 7.96 (d, 4'-H), 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H), 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H ), 8.67 (s, 9'-H); HRMS (DCI): C 37 H 45 NO 8 S: [M - ] ber. 663.2866, gef. HRMS (DCI): C 37 H 45 NO 8 S:. [M -] via 663.2866, obs. 663.2877. 663.2877.

Beispiel example 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E (R=G 1 =G 2 =II, G 3 =O, G 4 =Z 3 C=O, Z 3 =3',6'-Dioxahexyl 21- (3 ', 6'-dioxaheptanoyl) -Epothilon E (R = G 1 = G 2 = II, G 3 = O, G 4 = Z 3 C = O, Z 3 = 3', 6'-Dioxahexyl

100,0 µl (880.0 µmol) 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure in 1,6 ml THF lösen. 100.0 .mu.l (880.0 .mu.mol) of 2- (2-methoxyethoxy) acetic acid dissolved in 1.6 ml of THF. Anschließend werden 137.6 µl (880.0 µmol) 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und 134.9 µl (968.0 µmol) Triethylamin zugegeben. Subsequently, 137.6 .mu.l (880.0 .mu.mol) of 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride and 134.9 ul (968.0 .mu.mol) of triethylamine. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein farbloser Niederschlag bildet. The mixture is stirred for 1 h at room temperature during which a colorless precipitate forms. Die Reaktionslösung wird zentrifugiert und 119.5 µl des Überstands werden zu einer Lösung von 23.2 mg (45.7 µmol) Epothilon E in 400 µl THF gegeben. The reaction solution is centrifuged and 119.5 ul of the supernatant (45.7 .mu.mol) of epothilone E added to a solution of 23.2 mg in 400 .mu.l of THF. Anschließend werden 8.4 mg (45.7 µmol Dimethylaminopyridin zugegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 2% Methanol). Es konnten 14.7 mg (52%) 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E isoliert werden. Subsequently, 8.4 mg (45.7 .mu.mol dimethylaminopyridine are added and stirred for 20 min at room temperature The crude product is purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent:. T-butyl methyl ether / hexane. 1: 2 + 2% methanol) There were 14.7 mg (52 %) 21- ( ', 6'-dioxaheptanoyl) -Epothilon e can be isolated. 3

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 5.42 (s, 21-H 2 ), 4.52 (s, 2'-H 2 ), 3.74 (m, 3'-H 2 ), 3.58 (m, 4'-H 2 ), 3.37 (s, 5'-H 3 ); 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 5:42 (s, 21-H 2), 4:52 (s, 2'-H 2), 3.74 (m, 3'-H 2), 3.58 (m, 4'-H 2), 3.37 (s, 5'-H3); HRMS (DCI): C 31 H 47 NO 10 S; HRMS (DCI): C 31 H 47 NO 10 S; [M+H + ] ber. 626.2999, gef. [M + H +] calc. 626.2999, obs. 626.2975. 626.2975.

Synthese von 21-Sulfonyloxy-Epothilonen 6 und 21-Halogen-Epothilonen 2 Synthesis of 21-sulfonyloxy-epothilones 6 and 21-halo-epothilones 2 Beispiel example 21-Tosyloxy-Epothilon A und 21-Chlor-Epothilon A (R=G 1 =G 2 =H, G 3 =O, G 4 =Z 4 SO 2 , Z 4 =p-Toluoyl und R=G 1 =G 2 =H, G 5 =Cl) in Formel Ia bzw. Ib 21-tosyloxy-epothilone A and 21-chloro-epothilone A (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 4 SO 2, Z 4 = p-toluoyl and R = G 1 = G 2 = H, G 5 = Cl) in formula Ia or Ib

23.0 mg (45.2 µmol) Epothilon E werden in 50 µl Dichlormethan gelöst. 23.0 mg (45.2 .mu.mol) of epothilone E were dissolved in 50 .mu.l of dichloromethane. Zu dieser Lösung werden nacheinander 54.4 mg (285.0 µmol) Tosylchlorid und 56.5 µl (333.0 µmol) Hünig- Base gegeben. sequentially 54.4 mg (285.0 .mu.mol) of tosyl chloride and 56.5 .mu.l (333.0 .mu.mol) Hünig base are added to this solution. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. The mixture is stirred overnight at room temperature. Nach einer Reinigung durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether 1 : 2 + 1.5% Methanol) wurden 4.7 mg (16%) 21-Tosyloxy-Epothilon A und 16.2 mg (68%) 21-Chlor- Epothilon A erhalten. After purification by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: t-butylmethyl ether 1: 2 + 1.5% methanol) were (16%) was obtained 4.7 mg 21-tosyloxy-epothilone A and 16.2 mg (68%) of 21-chloro-epothilone A ,

21-Tosylon-Epothilon A 21-Tosylon epothilone A

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s. 19-H), 5.29 (s, 21-H 2 ), 7.82 (d, 2',6'-H), 7.34 (dm, 3',5-H), 2.44 (s, 7'-H 3). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 5.29 (s, 21-H 2), 7.82 (d, 2 ', 6 (s 19-H). '-H), 7:34 (dm, 3', 5-H), 2:44 (s, 7'-H3).

21-Chlor-Epothilon 21-chloro-epothilone

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H 2 ). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6:59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H 2). HRMS (DCl): C 26 H 38 NO 6 S: [M+H + ] ber. 528.2187, gef. HRMS (DCI): C 26 H 38 NO 6 S:. [M + H +] over 528.2187, obs. 528.2154. 528.2154.

Synthese von substituierten Methylenderivaten 15 Synthesis of substituted methyl derivatives 15 Beispiel example 20-(2-propenyl)-Epothilon A: (R=H, G 6 =G 8 =Z 7 =H, G 7 =CZ 7 ) in Formel IIa 20- (2-propenyl) -Epothilon A: (R = H, G6 = G8 = Z7 = H, G7 = CZ 7) in formula IIa

50.0 mg Instand-Ylid (Fa. Fluka) werden mit 17.0 mg Methylphosphoniumbromid versetzt und in 500 µl abs. 50.0 mg maintenance ylide (Messrs. Fluka) are added to 17.0 mg of methylphosphonium bromide and abs in 500 ul. THF suspendiert. THF suspended. Der Ansatz wird für 2-3 min ins Ultraschallbad gestellt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. The batch is made for 2-3 min in an ultrasonic bath and then stirred at room temperature. Hat die Reaktionslösung ein leuchtend gelbe Farbe, wird die Suspension in eine Lösung aus 15.2 mg (30.0 µmol) A-Aldehyd in 100 µl abs. If the reaction solution, a bright yellow color, the suspension is in a solution of 15.2 mg (30.0 .mu.mol) A-aldehyde in 100 ul abs. THF getropft. THF. Nach 1 h wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. After 1 h the mixture is diluted with water and extracted three times with dichloromethane. Die organische Phase wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. The organic phase is concentrated and dried under high vacuum. Eine Trennung des Rohgemisches erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 1% Methanol). a separation of the crude mixture by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: t-butylmethyl ether / hexane 1: 2 + 1% methanol). Es konnten 1.7 mg (11%) 21-Methylen- Epothilon A isoliert werden. There were 1.7 mg (11%) 21-methylene-epothilone A are isolated.

1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'-Hb), 5,55 (d, 1'-Ha); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6:59 (bs, 17-H), 7:04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6:05 (d, 1'-Hb) , 5.55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 6 S: [M+H + ] ber. 506.2576, gef. HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 6 S:. [M + H +] over 506.2576, obs. 506.2598. 506.2598.

Synthese von Epothilon-20-carbaldehyde 13 Synthesis of Epothilone-20-carbaldehydes 13 Beispiel example Epothilon A-21-aldehyd (G 6 =H, G 9 =O) in Formel IIb Epothilone A-21-aldehyde (V 6 = H, G 9 = O) in formula IIb

Es wurden 58.0 mg (114 µmol) Epothilon E in 1 ml CH 2 Cl 2 gelöst. There were 58.0 mg (114 .mu.mol) of epothilone E in 1 ml CH 2 Cl 2. In Abständen von 10 min wurden dreimal 295 mg (3.4 mmol) Braunstein zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. three times 295 mg at intervals of 10 min (3.4 mmol) of manganese dioxide was added and stirred at room temperature. Nach 40 min wurde das Mangandioxid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. After 40 minutes, the manganese dioxide was filtered off and washed with methanol. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene gebracht und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan mit 3% Methanol) gereinigt. The combined organic phases were brought to dryness and the crude product purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: t-butylmethyl ether / hexane with 3% methanol). Es wurden 36 mg (62%) Epothilon A-21-aldehyd erhalten. There were 36 mg (62%) of epothilone A-21-aldehyde obtained.

1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H), HRMS (DCI): C 26 H 32 NO 7 S: [M+H 2 ] ber. 508.2369, gef. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 6.67 (s, 17-H), 7:53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H), HRMS (DCI): C 26 H 32 NO 7 S: [M + H 2] via 508.2369, obs.. 508.2367. 508.2367.

Beispiel example Epothilon A-20-carbonsäuremethylester (G 6 =OZ 5 , Z 5 =Me, G 9 =O) in Formel IIb Epothilone A-20-carbonsäuremethylester (G 6 = OZ 5, Z 5 = Me, G 9 = O) in formula IIb

8.0 mg (16 µmol) Epothilon A-21-aldehyd wurden in 300 µl eines THF/Wasser-Gemisches (9 : 1) gelöst und mit 24,0 mg (194 µmol) Silber(I)-oxid versetzt. 8.0 mg (16 .mu.mol) epothilone A-21-aldehyde were in 300 ul of a THF / water mixture (9: 1) and treated with 24,0 mg (194 .mu.mol) silver (I) oxide are added. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. The reaction mixture was stirred for 12 h at room temperature. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. The mixture was then freed from solvent and the residue taken up in ethyl acetate. Die organische Phase wurde zweimal mit 0.1% Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Überschuß an Diazomethan versetzt. The organic phase was washed twice with 0.1% hydrochloric acid, once with water and then combined with an excess of diazomethane. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. It was stirred for 10 min at room temperature. Nach Abziehen des Lösungsmittels, erfolgte eine Reinigung des Rohproduktes durch präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol), wobei 2.5 mg (30%) Epothilon A-21-carbonsäuremethylester erhalten wurden. After removal of the solvent, purification of the crude product by preparative HPLC was performed (Nucleosil 100, solvent: t-butylmethyl ether / hexane 1: 2 with 1% methanol) to give 2.5 mg (30%) of epothilone A-21-carbonsäuremethylester were obtained.

1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 : δ = 6.73 (bs, 17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H 3 ), HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 8 S: [M + H + ) ber. 537.2396, gef. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3: δ = 6.73 (bs, 17-H), 7:42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H3), HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 8 S: [M + H +) calcd 537.2396, obs.. 537.2408. 537.2408.

Beispiel example Epothilon A-21-methylketon (G 6 =Me, G 9 =O) und 21-Epoxi-Epothilon in Formel IIb Epothilone A-21-ketone (G 6 = Me, G 9 = O) and 21-Epoxy-Epothilone in formula IIb

10 mg Epothilon A-21-aldehyd (19.7 µmol) werden in 200 µl CH 2 Cl 2 gelöst , mit einem Überschuß Diazomethan in Ether versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. 10 mg of epothilone A-21-aldehyde (19.7 .mu.mol) is dissolved in 200 .mu.l CH 2 Cl 2, treated with an excess of diazomethane in ether and stirred at room temperature. Nach 15 min wird der Reaktionsansatz eingeengt und mittels PSC (Kieselgel 60, Laufmittel: CH 2 Cl 2 /Methanol 95 : 5) getrennt. After 15 min the reaction mixture is concentrated and purified by PSC (Kieselgel 60, eluent: CH 2 Cl 2 / methanol 95: 5) separated. Es wurden 4.5 mg (44%) 20-Acetoxyl-Epothilon-A und 1.9 mg (19%) 21- Epoxi-Epothilon A erhalten. There were obtained 21-Epoxy-Epothilone A 4.5 mg (44%) of 20-acetoxyl-epothilone A and 1.9 mg (19%).

20-Acetonyl-Epothilon A 20-acetonyl-epothilone A

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H 3 ). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7:45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H 3).

20-Epoxi-ethyl-Epothilon 20 Epoxy-ethyl-epothilone

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'- Ha), 3,23 (dd, 1'-Hb). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'-Ha) , 3.23 (dd, 1'-Hb).

Synthese von 21-Imino-Epothilon 22 Synthesis of 21-Imino-epothilones 22 Typisches Beispiel typical example Epothilon AO-Methylcarbaldoxim (R=G 6 =H, G 7 =N, G 8 =OZ 10 , Z 10 =Me) in Formel IIa Epothilone AO-Methylcarbaldoxim (R = G 6 = H, G = N 7, G 8 = OZ 10, Z 10 = Me) in formula IIa

Zu einer Lösung von 25 mg (49 µmol) Epothilon A-21-aldehyd in 200 µl Methanol wurden 10.0 µl (124 µmol) Pyridin und 113 µl (54.0 µmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid- Lösung (40 mg/ml) gegeben. To a solution of 25 mg (49 .mu.mol) epothilone A-21-aldehyde in 200 ul methanol (54.0 .mu.mol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid- added 10.0 .mu.l (124 .mu.mol) of pyridine and 113 .mu.l solution (40 mg / ml). Nach Rühren des Reaktionsansatzes für 1 h bei Raumtemperatur wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. After stirring the reaction mixture for 1 h at room temperature, freed from solvent and the residue taken up in ethyl acetate. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert und mit Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase was extracted once with water and dried with Na 2 SO 4. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol). The crude product was purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, solvent: t-butylmethyl ether / hexane 1: 2 with 1% methanol). Es wurden 9 mg (36%) E- und 7 mg (27%) Z- Epothilon AO-Methylcarbaldoxim erhalten. This gave 9 mg (36%) D and 7 mg (27%) Z-epothilone AO-Methylcarbaldoxim.

E-Epothilon AO-Methylcarbaldoxim E-epothilone AO ​​Methylcarbaldoxim

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H 3 ). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H 3 ). Z-Epothilon AO-Methylcarbaldoxim Z-epothilone AO ​​Methylcarbaldoxim

1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'- H 3 ). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7:36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'-H 3 ).

HRMS (DCI): C 27 H 40 N 2 O 7 S: [M + H + ] ber. 537.2634, gef. HRMS (DCI): C 27 H 40 N 2 O 7 S:. [M + H +] over 537.2634, obs. 537.2637. 537.2637.

Biologische Charakterisierung der Epothilonderivate Biological Characterization of Epothilone Derivatives Cytostatische Aktivität cytostatic activity

Die Epothilonderivate hemmen das Wachstum von Säugerzellkulturen, auch von Zellinien, die gegen andere Cytostatika resistent sind. The epothilone derivatives inhibit the growth of mammalian cell cultures, including cell lines which are resistant to other cytostatics.

Wachstumshemmung transformierter Zellen der Maus und humaner Karzinom- und Leukämie-Zellinien Growth inhibition of transformed cells of mouse and human carcinoma and leukemia cell lines

Claims (45)

1. Verbindung der allgemeinen Formel Ia 1. A compound of general formula Ia
worin bedeuten: wherein:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest oder ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom, G1 is an H atom, an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group or a halogen atom, in particular Cl, Br or I atom,
G2 ein H-Atom oder einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, G2 is an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical,
G3 ein O-Atom, ein S-Atom oder einen NZ1-Rest mit G3 is an O atom, an S atom or an NZ1 radical having
Z1 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und Z1 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group, and
G4 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, ein OZ2-Rest, ein NZ2Z3-Rest, ein Z2C = 0-Rest, ein Z4SO2''-Rest oder ein Glycosyl-Rest mit G4 is an H atom, an alkyl group, especially a C1-C4-alkyl group, an OZ2 group, an NZ2Z3 group, a Z2c = 0 group, a Z4SO2 '' - residue or a glycosyl residue having
Z2 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, oder einen Naphthylrest, Z2 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group, or a naphthyl radical,
Z3 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und Z3 as an H atom or an alkyl or acyl radical, especially a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group, and
Z4 als einem CH3-, CF3- oder p-Toluoyl-Rest. Z4 than one CH3, CF3 or p-toluoyl radical.
2. Verbindung der allgemeinen Formel Ib 2. A compound of the general formula Ib
worin bedeuten: wherein:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, G1 is an H atom, an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl radical,
G2 ein H-Atom oder einen AIkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, und G2 is an H atom or a AIkylrest, in particular a C1-C4 alkyl radical, and
G5 ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom, einen N3-Rest oder einen NCS-Rest. G5 is a halogen atom, in particular Cl, Br or I atom, an N3 group or a NCS residue.
3. Verbindung der allgemeinen Formel IIa 3. A compound of the general formula IIa
worin bedeuten: wherein:
G6 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, oder einen CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit G6 is H, an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group or a CF3, OZ5-, SZ5- or NZ5Z6 radical having
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und Z5 as an H atom or an alkyl or acyl radical, especially a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group, and
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, Z6 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group,
G7 ein CZ7-Rest oder ein N-Atom mit G7 is a CZ7 group or an N atom with
Z7 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem C1-, Br- oder I-Atom, einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest, oder einem OZ8-, SZ8- oder NZ6Z9-Rest mit Z7 as a hydrogen or halogen atom, especially a C1, Br or I atom, an alkyl group, particularly a C1-C4 alkyl group, or a OZ8-, SZ8- or NZ6Z9 radical having
Z8 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und Z8 as an H atom or an alkyl or acyl radical, especially a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group, and
Z9 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und Z9 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group, and
G8 ein H- oder Halogen-Atom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I- Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4 = Alkylrest, oder ein OZ10-, SZ10- oder NZ10Z11-Rest mit G8 is a H or halogen atom, in particular Cl, Br or I atom, an alkyl group, especially a C1-C4 = alkyl radical or a OZ10-, SZ10- or NZ10Z11 radical having
Z10 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und Z10 as an H atom or an alkyl or acyl radical, especially a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group, and
Z11 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkylrest. Z11 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1-C4 alkyl radical.
4. Verbindung der allgemeinen Formel IIb 4. A compound of the general formula IIb
worin bedeuten: wherein:
G6 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, oder ein CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit G6 is H, an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group or a CF3, OZ5-, SZ5- or NZ5Z6 radical having
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Acylrest, und Z5 as an H atom or an alkyl or acyl radical, especially a C1-C4 alkyl or C1-C4-acyl group, and
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und Z6 as an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group, and
G9 ein O- oder S-Atom oder ein -N=N-Rest. G9 an O or S atom or an -N = N-radical.
5. Verbindung der allgemeinen Formel III 5. A compound of the general formula III
worin bedeutet: wherein means:
G10 ein N-Atom oder einen CZ12-Rest mit G10 is an N atom or a CZ12 radical having
Z12 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem Cl-, Br-- oder I-Atom, oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest. Z12 as a hydrogen or halogen atom, in particular a Cl-, Br-- or I atom, or an alkyl group, particularly a C1-C4 alkyl radical.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3, 6. A process for preparing a compound of formula 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2 characterized in that a compound of formula 2
mit einem Säurehalogenid und einer Base zu einer Verbindung der Formel 3 umsetzt, wobei bedeuten: is reacted with an acid halide and a base to a compound of formula 3, where:
AB = CH=C oder CH...C, wobei ... eine CC-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet, AB = CH = C or CH ... C, where ... is a C-C single bond with an epoxidic -O-bridge,
R = H oder CH3 und R = H or CH 3 and
Hal = Cl, Br oder I. Hal = Cl, Br or I.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit p-Toluolsulfonsäure-halogenid und 2,6-Lutidin umsetzt. 7. The method according to claim 6, characterized in that is reacted with p-toluenesulfonic acid halide and 2,6-lutidine.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5, 8. A process for preparing a compound of formula 5
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 characterized in that a compound of formula 4
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel 5 desoxigeniert. deoxygenated in a known manner to a compound of formula. 5
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6, 9. A process for preparing a compound of formula 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 characterized in that a compound of formula 4 or 5
mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 6 umsetzt, wobei AB, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest. with a compound of the formula RlHal and a base to a compound of formula 6, wherein AB, R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1 C4-acyl group.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7, 10. A process for preparing a compound of formula 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 characterized in that a compound of formula 4 or 5
aktiviert und danach einer Substitution unterwirft und eine Ver bindung der Formel 7 erhält, wobei AB und R die Bedeutungen ge mäß Anspruch 6 besitzen und X N3, N = C = S oder SH bedeutet. activated and then subjected to a substitution and an Ver compound of the formula 7 is obtained, wherein R and AB have the meanings accelerator as in claim 6 X N3, n = C = S, or SH.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man mit TosX (X = Hal = Cl, Br oder I) und Pyridin aktiviert und mit NaN3 substituiert. 11. A method according to claim 10, characterized in that with TosX (X = Hal = Cl, Br or I) and pyridine activated and substituted with NaN3.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8, 12. A process for preparing a compound of Formula 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 3 ge mäß Anspruch 6 oder eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei AB, R und Hal die Bedeutun gen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acyl rest. characterized in that reacting 3 accelerator as in claim 6 or a compound of formula 7 according to claim 10 with a compound of formula RlHa1 and a base in a known manner a compound of the formula wherein AB, R and Hal have the Matters gene according to claim hold 6 and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4 alkyl or a residue C1-C4 acyl.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 9, 13. A process for preparing a compound of formula 9,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit X = N3 mit Hilfe eines Lindlar- Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel 9 hydriert, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen. characterized in that a compound of formula 7 according to claim 10 where X = N3 with the aid of a Lindlar catalyst, in particular in the presence of ethanol, is hydrogenated to a compound of formula 9 wherein R and AB have the meanings according to claim. 6
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10, 14. A process for preparing a compound of formula 10
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base zu einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei AB,. characterized in that reacting a compound of formula 9 according to claim 13 with a compound of formula RlHa1 and a base to a compound of formula 10 wherein AB ,. R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl rest oder C1-C4-Acylrest. R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical or C1-C4-acyl group.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 11, 15. A process for preparing a compound of formula 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit characterized in that, with a compound of formula 9 according to claim 13
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, bei der R1 einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit - - a compound of formula RlHal, wherein R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4 acyl group, or
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal und einer Verbindung der Formel R2Hal, bei der R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest bedeuten, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit - - with a compound of formula RlHal and a compound of formula R2Hal, where R1 and R2 each represent an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4 acyl group, or
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel R2Hal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet, - - a compound of formula RlHal in which R1 is an alkyl radical, in particular means a C1-C4-acyl group, with a compound of formula R2Hal, where R1 is an alkyl radical, in particular means a C1-C4-acyl group,
und einer Base zu einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, wobei AB, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest bedeuten. and a base to a compound of formula 11 is reacted, wherein AB, R and Hal have the meanings according to claim 6, R1 and R2 each represent an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl group ,
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12, 16. A process for preparing a compound of formula 12
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 12 umsetzt, wobei AB, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten. characterized in that reacting a compound of formula 9 according to claim 13 with a compound of formula RlHal and a base to a compound of formula 12 wherein AB, R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1, R2 and R3, which may be the same or different, an alkyl group, in particular mean a C1-C4 alkyl group.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13, 17. A process for preparing a compound of formula 13
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 13 oxidiert, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen. characterized in that 4 or 5 oxidizes a compound of formula with manganese dioxide to give a compound of formula 13 wherein R and AB have the meanings according to claim. 6
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14, 18. A process for preparing a compound of formula 14
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CH2N2 in eine Verbindung der Formel 14 überführt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen. characterized in that one converts a compound of formula 13 according to claim 17 with CH2N2 in a compound of formula 14 wherein R and AB have the meanings according to claim. 6
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 15, 19. A method for preparing a compound of formula 15
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Hilfe einer Wittig-Reaktion oder einer analogen Reaktion in eine Verbindung der Formel 15 überführt, wobei AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, insbesondere einen Phenylrest. characterized in that one converts a compound of formula 13 according to claim 17 by means of a Wittig reaction or an analogous reaction to a compound of formula 15, in which have AB and R at the C12 atom of the meanings according to claim 6 and R on C21 substituent represents an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group or an aryl group, in particular a phenyl radical.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 16, 20. A process for preparing a compound of formula 16
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CrCl2 und einer Verbindung der Formel CHX3 zu einer Verbindung der Formel 16 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und X = Hal (Halogen) C1, Br oder I bedeutet. characterized in that CHX3 reacting a compound of formula 13 according to claim 17 comprising CrCl2 and a compound of formula to a compound of formula 16 wherein AB and R have the meanings according to claim 6 and X = Hal (halogen) C1, Br or I mean.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 17, 21. A process for preparing a compound of the formula 17,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 16 gemäß Anspruch 20 mit BuLi und einer Verbindung der Formel RX, worin X C1, Br oder I bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 17 umsetzt, worin AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R in der Formel RX und am C21- Substituenten einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest. characterized in that reacting a compound of formula 16 according to claim 20 with BuLi and a compound of formula RX, wherein X is C1, Br or I to give a compound of formula 17 wherein AB and R at the C12 atom of the meanings according to have claim 6 and R in the formula RX and C21 substituents on an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl group.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18, 22. A process for preparing a compound of formula 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit (CH3)2SOCH2 zu einer Verbindung der Formel 18 umsetzt, wobei AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 13 according to claim 17 with (CH3) 2SOCH2 to a compound of formula 18 wherein AB and R have the meanings on the C12-atom as claimed in claim 6 and R at the C21 substituent is an H atom or an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel R2MgX oder R2Li zu einer Verbindung der Formel 19 umsetzt, wobei AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1-4-Alkylrest oder einen CF3-Rest. 23. A process for preparing a compound of formula 19, characterized in that reacting a compound of formula 13 according to claim 17 with a compound of the formula R2MgX or R2Li to a compound of formula 19 wherein R and AB at the C12 atom of the meanings possess according to claim 6 and R2 denotes an alkyl radical, in particular a C 1-4 alkyl group or a CF 3 radical.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 20, 24. A process for preparing a compound of the formula 20,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 19 gemäß Anspruch 23 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 20 oxidiert, wobei AB die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1- C4-Alkylrest oder einen CF3-Rest. characterized in that oxidizing a compound of formula 19 according to claim 23 with manganese dioxide to give a compound of formula 20 wherein AB have the meanings according to claim 6 R2 denotes an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl group or a CF 3 radical.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 21, 25. A process for preparing a compound of formula 21,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit Hilfe einer Verbindung der Formel RlMgX oder RILi zu einer Verbindung der Formel 21 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen, R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 24 besitzt und R1 der Verbindungen der Formeln RIMgX und RILi und am C21-Substituenten jeweils eine Alkyl gruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten. characterized in that reacting a compound of formula 20 according to claim 24 using a compound of formula RlMgX or RILI to a compound of formula 21 wherein AB and R have the meanings according to claim 6, R2 has the meaning and according to claim 24 R1 the compounds of formulas and RIMgX RILI and the C21 substituents each represent an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group, and X is Cl, Br or I.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22a, 26. A method for preparing a compound of formula 22a,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22a umsetzt, wobei AB und R des C12-Atoms die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten OR1 bedeutet, wobei R1 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 13 according to claim 17 with a compound of formula H 2 NR to a compound of formula 22a, wherein AB and R of the C12-atom have the meanings according to claim 6 R of the compound of formula H2NR and on C21 substituents OR1 means, wherein R1 is an H atom or an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22b, 27. A method for preparing a compound of Formula 22b,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22b umsetzt, wobei AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten N(R2)2 bedeutet, wobei R2 ein H-Atom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder eine C1-C4-Acylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 13 according to claim 17 with a compound of formula H 2 NR to a compound of formula 22b wherein AB and R have the meanings on the C12-atom as claimed in claim 6 and R of the compound of formula H2NR and on C21 substituent N (R2) 2 represents wherein R2 is an H atom or an alkyl or an acyl group, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl group.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 23, 28. A method for preparing a compound of formula 23
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit HCN zu einer Verbindung der Formel 23 um setzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit zen. characterized in that to a compound of the formula 13 according to claim 17 with HCN to give a compound of formula 23 wherein R and AB zen the meanings according to claim 6 besit.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 24, 29. A process for preparing a compound of formula 24,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Ag20, vorzugsweise in einem THF/H2O-Ge misch, insbesondere im Verhältnis von ca. 9 : 1, zu einer Verbin dung der Formel 24 oxidiert, wobei AB und R die Bedeutungen ge mäß Anspruch 6 besitzen. characterized in that a compound of formula 13 according to claim 17 with Ag20, preferably in a THF / H2O-Ge mixed, in particular in a ratio of about 9: 1 oxidized to a dung Verbin of formula 24 wherein R and the AB have the meanings accelerator as in claim. 6
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 25, 30. A method for preparing a compound of the formula 25,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29 mit CH2N2, vorzugsweise in Ethylacetat, zu ei ner Verbindung der Formel 25 methyliert, wobei AB und R die Be deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen. characterized in that methylates a compound of formula 24 according to claim 29 with CH2N2, preferably in ethyl acetate, to egg ner compound of formula 25 wherein AB and R have the meanings according to claim Be. 6
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26, 31. A method for preparing a compound of the formula 26,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 25 gemäß Anspruch 30 mit xs (Überschuß) RlMgHal zu einer Verbindung der Formel 26 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß An spruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten. characterized in that reacting a compound of formula 25 according to claim 30 with xs (excess) RlMgHal to a compound of formula 26 wherein AB and R have the meanings according to demanding 6 and R1 is an alkyl group, particularly a C1 C4 alkyl group and Hal is Cl, Br or I.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 27, 32. A process for preparing a compound of formula 27,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 26 gemäß Anspruch 31, mit einer Verbindung der Formel R2Ha1 und ei ner Base zu einer Verbindung der Formel 27 acyliert, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Al kylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R2 eine Acyl gruppe, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten. characterized in that acylating a compound of formula 26 according to claim 31, with a compound of formula R2Ha1 and egg ner base to give a compound of formula 27 wherein AB and R have the meanings according to claim 6 R1 kylgruppe an Al, in particular a C1-C4 alkyl group, R2 is an acyl group, in particular a C1-C4-acyl group, and Hal is Cl, Br or I.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 28, 33. A process for preparing a compound of formula 28,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29, mit R1NH2, Chlorformiat und (C2H5)3N, vor zugsweise in THF, zu einer Verbindung der Formel 28 umsetzt, wo bei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 24 according to claim 29, with R1NH2, chloroformate and (C2H5) 3N, before preferably in THF, to give a compound of the formula 28 where possess at AB and R are as defined in claim 6 and R1 an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group.
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 29, 34. A process for preparing a compound of formula 29,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 28 gemäß Anspruch 33 mit P4O10 zu einer Verbindung der Formel 29 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit zen. characterized in that reacting a compound of formula 28 according to claim 33 with P4O10 to a compound of formula 29 wherein R and AB zen the meanings according to claim 6 besit.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30, 35. A process for preparing a compound of formula 30,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 21 gemäß Anspruch 25 mit einer Verbindung der Formel R3X (RCOX mit R = Alkyl- und insbesondere C1-C4-Alkylgruppe) und einer Base zu einer Verbindung der Formel 30 umsetzt, wobei AB und R die Be deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und R3 eine Acylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 21 according to claim 25 with a compound of formula R3X (RCOX where R = alkyl and in particular C1-C4-alkyl group) and a base to a compound of formula 30 wherein R and the AB Be have the meanings according to claim 6 and R1 and R2 each represents an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group, and R3 an acyl group, in particular a C1-C4-acyl group.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 31, 36. A process for preparing a compound of formula 31,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 (i) mit H2NOpTos und danach (ii) in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel 31 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 eine CF3- Gruppe bedeutet. characterized in that reacting a compound of formula 20 according to claim 24 (i) with H2NOpTos and then (ii) in liquid ammonia to form a compound of formula 31 wherein R and AB have the meanings according to claim 6 and R2 is a CF3 group means.
37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 32, 37. A process for preparing a compound of formula 32,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 31 gemäß Anspruch 36 mit Ag20 zu einer Verbindung der Formel 32 um setzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit zen. characterized in that 32 to a compound of the formula 31 according to claim 36 with Ag20 to a compound of formula wherein R and AB zen the meanings according to claim 6 besit.
38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 35, 38. A process for preparing a compound of formula 35,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 in an sich bekannter Weise einer reduktiven Aminierung unterwirft, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß An spruch 6 besitzen. characterized in that one subjects a compound of formula 20 according to claim 24 in a known manner to a reductive amination, where AB and R have the meanings according to demanding. 6
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 36, 39. A process for preparing a compound of formula 36,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 35 gemäß Anspruch 38 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 36 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe. characterized in that reacting a compound of formula 35 according to claim 38 with a compound of formula R3X and a base to a compound of formula 36 wherein R and AB have the meanings according to claim 6 and R3 is an alkyl or an acyl group, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group.
40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 33, 40. A process for preparing a compound of formula 33
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit einer Verbindung der Formel H2NR3 zu einer Verbindung der Formel 33 umsetzt, wobei AB und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 ein H-Atom, eine RO-Gruppe oder eine R4RN-Gruppe bedeutet und R und R4 je weils eine Alkylgruppe bedeuten, insbesondere eine C 1 -C 4 -Alkyl gruppe. characterized in that reacting a compound of formula 20 according to claim 24 with a compound of the formula H2NR3 to give a compound of formula 33 wherein AB and R have the meanings according to claim 6 on the C12-atom and R3 is a hydrogen atom, an RO group or a R4RN group, and R and R4 each weils an alkyl group, particularly a C 1 -C 4 alkyl group.
41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 34, 41. A process for preparing a compound of formula 34,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 33 gemäß Anspruch 40 mit RIMgX und gegebenenfalls R2MgX oder mit RILi und gegebenenfalls R2Li zu einer Verbindung der Formel 34 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit zen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten. characterized in that reacting a compound of formula 33 according to claim 40 with RIMgX and optionally R2MgX or RILI and optionally R2Li to a compound of formula 34 wherein AB and R zen the meanings according to claim 6 besit and R1 and R2 are each an alkyl group mean in particular a C1-C4 alkyl group, and X is C1, Br or I.
42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 37, 42. A process for preparing a compound of formula 37,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 34 gemäß Anspruch 41 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 37 umsetzt, wobei AB und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R3 ein H- Atom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, insbesondere eine C1-C4- Alkyl- oder C 1 -C 4 -Acylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten, wo bei in der Formel 37 mindestens einer der Reste R3 kein H-Atom ist. characterized in that reacting a compound of formula 34 according to claim 41 with a compound of formula R3X and a base to a compound of formula 37 wherein AB and R have the meanings according to claim 6 R1 and R2 are each an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl or acyl group, in particular a C1-C4 alkyl or C 1 -C 4 acyl group, and X is C1, Br or I, where at in the formula 37 at least one of the radicals R3 is not a H-atom.
43. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ver bindung ausgehend von einer ihrer Vorstufen gemäß den Ansprüchen 6 bis 41 herstellt. 43. A process for preparing one of the compounds according to any one of claims 6 to 42, characterized in that one produces the Ver bond starting from one of its precursors according to claims 6 to 41st
44. Antifungisches Mittel, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff. 44. antifungal agent containing or consisting of a compound according to any one of claims 1 to 5 in addition to a Fakul tative carrier, diluent or excipient.
45. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Zellwachstumsstörungen, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff. 45. A therapeutic agent for the treatment of tumor diseases and cell growth disorders, containing or consisting of a compound according to any one of claims 1 to 5 in addition to a Fakul tative carrier, diluent or excipient.
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