EP1848429A1 - Pharmazeutische mittel enthaltend fluoralkylhaltige metallkomplexe und epothilone - Google Patents

Pharmazeutische mittel enthaltend fluoralkylhaltige metallkomplexe und epothilone

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EP1848429A1
EP1848429A1 EP06706829A EP06706829A EP1848429A1 EP 1848429 A1 EP1848429 A1 EP 1848429A1 EP 06706829 A EP06706829 A EP 06706829A EP 06706829 A EP06706829 A EP 06706829A EP 1848429 A1 EP1848429 A1 EP 1848429A1
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EP
European Patent Office
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dihydroxy
dione
tetramethyl
oxacyclohexadec
ene
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06706829A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rüdiger LAWACZECK
Wolf-Rüdiger Press
Katja Schoen
Jens Hoffmann
Ulrich Klar
Bernd Misselwitz
Johannes Platzek
Heiko Schirmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • compositions comprising at least one fluoroalkyl-containing metal complex having a critical micelle concentration of ⁇ 10 "3 mol / l and a hydrodynamic diameter (2Rh) of> 1 nm, and at least one natural or synthetic one Epothilone or epothilone derivative, and their use for the diagnosis, therapy and treatment course monitoring of tumors, in particular by intravenous administration.
  • Tumor therapy faces a number of problems, most of which stem from the fact that the chosen therapeutic modality is not solely focused on the tumor and its metastases, but usually also affects the surrounding normal tissue.
  • the unavoidable damage to the normal tissue surrounding the tumor, or of the whole organism, in many cases does not permit the administration of the substance or radiation doses sufficient for tumor healing.
  • Radiation therapy can be focused on the tumor by physical means, but the surrounding tissue can not be completely excluded from the radiation field. Similar arguments apply to the local application of cytotoxic drugs such as epothilones and epothilone derivatives.
  • compositions may contain adjuncts for interventional radiology or for tumor therapy, eg chemotherapeutic agents (especially cytostatics, eg 5-fluorouracil, cisplatin, doxorubicin, mitomycin C).
  • chemotherapeutic agents especially cytostatics, eg 5-fluorouracil, cisplatin, doxorubicin, mitomycin C.
  • the combination ensures that the therapeutic agent is slowly released from the embolus over a longer period of time (chemoembolization).
  • this method has the disadvantage that the tumor can only be addressed locally, since the compositions immediately cause a closure of the vessel (embolus) at the site of the application.
  • the cytostatic agent contained in the composition then also diffuses only locally at the site of the occlusion into the adjacent tissue.
  • the targeted, local application requires the introduction of a catheter selectively into the tumor-supplying blood vessel. Due to the high viscosity of the compositions, they must be applied under high pressure. This is therefore a highly invasive treatment that is very distressing for the patient and associated with the increased risk of side effects.
  • the method has the disadvantage that the therapeutic effect can occur only locally - in the vicinity of the embolus, and thus, on the one hand, tumor metastases are not detected and, on the other hand, there is the danger that the embolus will not be formed exactly on the tumor and therefore the therapy the tumor is insufficiently achieved.
  • the method requires the presence of a sufficiently large, tumor-supplying vessel to allow catheterization in the first place. This severely restricts the choice of tumor types which can be treated by this method, essentially this method is therefore used only for the treatment of liver tumors.
  • the invention is thus based on the object of providing pharmaceutical agents which, on the one hand, have high activity and specificity with respect to tumors, address all regions of the body and therefore also treat distant metastases, and at the same time for the patient are as gentle as possible, in particular with regard to the application of pharmaceutical agents .. This object is achieved by the invention.
  • compositions comprising at least one fluoroalkyl-containing metal complex having a critical micelle concentration of ⁇ 10 -3 mol / l and a hydrodynamic diameter (2Rh) of> 1 nm and at least one natural or synthetic epothilone or epothilone derivative
  • the agents are solutions of comparatively low viscosity (Example 1) which can be distributed throughout the body as a result of systemic (intravenous) administration (Example 2) and can thus also be used to address distant metastases.
  • This intravenous administration has, in comparison to Catheter application (as required for the agents disclosed in WO 97/30969) provides significant patient benefits in terms of exercise.
  • fluoroalkyl compounds described for example in patent applications WO 02/14309 and WO 97/30969 have the ability to mediate the dissolution of hydrophobic substances, eg epothilones, in aqueous systems and according to their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties , ie, without their distribution behavior changes significantly to transport.
  • the resulting structures have a smaller hydrodynamic diameter than, for example, liposomes and are intercepted only to a small extent by the MPS in the liver and spleen.
  • the therapeutic agent eg natural or synthetic epothilones or epothilone derivatives
  • the target site tumor
  • the aid of the fluoroalkyl-containing compound has a longer residence time there.
  • the micellar encapsulation leads to an increased stability of the epothilones in the aqueous Milieu.
  • the local therapeutic effect (tumor control, partial or complete tumor remission) can be monitored without re-application of a diagnostic agent with the appropriate radiological procedure, since its long residence time extends over a chemotherapy cycle.
  • the fluoroalkyl-containing metal complex fulfills several functions: contrast agent in the imaging for the representation of the tumor, carrier for the epothilone to the site of action (tumor) and contrast agent for therapy control.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention are therefore also very well suited for diagnostic imaging of tumors (Example 2, Fig. 1).
  • the therapeutic effectiveness of the agents according to the invention can be enhanced by X-rays or other rays which cause an accumulation or release of the active substance in the tumor, or increase their effect.
  • the pharmaceutical compositions of the invention comprising at least one fluoroalkyl-containing compound and at least one natural or synthetic epothilone or epothilone derivative usually have a hydrodynamic diameter of ⁇ 1 nm.
  • Particularly suitable according to the invention are those fluoroalkyl-containing metal complexes whose 2Rh 2 nm, preferably ⁇ 3 nm.
  • the hydrodynamic diameter is determined by dynamic photocorrelation spectroscopy.
  • the critical micelle concentration (CMC) is the inventive substances typically ⁇ 10 "3 mol / l, in appropriate cases, particularly ⁇ 10" 4 mol / l, and in most cases suitable ⁇ 10 "5 mol / l.
  • the determination the CMC is described in H. -D. Dörfler "Grenz lake und Kolloidchemie”; Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo; VSH 1994 described.
  • epothilones or epothilone derivatives it is possible to use, for example, those described in DE 19907588, WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00 / 485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO 01/92255, WO 01 / 81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US 6204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US 02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356 , WO 02/32844, WO 02/14323,
  • Preferred epothilones or epothilone derivatives are described in claim 8. Particularly useful epothilones and epothilone derivatives are described in Table 2.
  • combination therapy means the temporally separate administration of two therapeutically active principles; ie two monotherapies are performed side by side: in this case the treatment with a cytostatic (epothilone or epothilone derivative) on the one hand, and on the other hand with the cytotoxic substance cisplatin, which binds to DNA and thus kills especially fast-growing cells.
  • cytostatic epothilone or epothilone derivative
  • fluoroalkyl-containing metal complexes of the present invention with epothilones in a single preparation as a formulation for epothilones.
  • the fluoroalkyl-containing metal complexes are characterized by particularly good compatibility and have no antitumor effect themselves.
  • preferred compounds are the compounds of general formula I.
  • Rp is a fluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2 n E in which
  • E is a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or
  • n represents the numbers 4 to 30,
  • L is a direct bond, a methylene group, an -NHCO group, a group
  • R a is a hydrogen atom, a methyl group, a -CH 2 -OH group, a -CH 2 -CO 2 H- group or a C 2 -C 15 chain, which is optionally interrupted by 1 to 3
  • Oxygen atoms 1 to 2 C (O) groups or an optionally substituted aryl group and / or is substituted by 1 to 4 Hydroxyl groups, 1 to 2 C 1 -C 4 -alkoxy groups, 1 to 2 carboxy groups, a group -SO 3 H-,
  • Piperazine a -CONR a group, an -NR a CO group, an -SO 2 group, an -NR a -CO 2 group, 1 to 2 CO groups, a group
  • R a , R ⁇ and p and q have the meanings given above and
  • T is a C2-Cirj chain which is optionally interrupted by 1 to 2 oxygen atoms or 1 to 2 -NHCO groups,
  • R c has the meaning of R a or - (CH 2 ) m -LR F , where m is 0, 1 or 2 and L and R F have the abovementioned meaning, R 1 independently of one another denote a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 20 - 29, 39, 42, 44, 58-70 or 83, wherein at least two R 1 a
  • R 1 , L, R F and R c have the meanings mentioned above,
  • R c and R ⁇ have the abovementioned meanings and R b has the meaning of R a
  • R 1 has the abovementioned meaning.
  • n in the formula -C n F 2n E represents the numbers 4-15 and / or E in this formula denotes a fluorine atom.
  • A is a moiety containing 2-6 metal complexes attached directly or via a linker to a nitrogen atom of an annular skeleton chain
  • RF is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F2nE, in which
  • E is a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n is the numbers 4 to 30,
  • K is a complexing agent or metal complex or salts thereof of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides,
  • X is a direct bond to the perfluoroalkyl group, a phenylene group or a C 1 -C 6 -alkylene chain which optionally has 1 to 15 oxygen, 1 to 5 sulfur atoms, 1 to 10 carbonyl, 1 to 10 (NR d ), 1 to 2 NR d SO 2 -, 1 - 10 CONR d -, 1 piperidine, 1 - 3 SO 2 -, 1 - contains 2 phenylene groups or optionally substituted by 1 - 3 radicals R F , wherein R d is a hydrogen atom, a phenyl, benzyl or a C 1 C 15 alkyl group which optionally contains 1 - 2 NHCO, 1 - 2 CO groups, 1-5 oxygen atoms and optionally by 1-5 hydroxy, 1-5
  • V is a direct bond or a chain of general formula IIa or IIIa:
  • R e is a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a
  • ⁇ W is a direct bond, a polyglycol ether group with up to 5 glycol units or a Molecule part of the general formula IVa
  • R h is a C 1 -C 7 carboxylic acid, a phenyl group, a benzyl group or a - (CH 2 ) 1 -5 -NH-K group,
  • compounds of general formula Ia are used in which the moiety X is an alkylene chain containing 1-10 CH 2 CH 2 O- or 1-5 COCH 2 NH groups, a direct bond or one of following structures
  • R4 independently of one another is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of the elements of atomic numbers 23-29, 42-46 or 58-70,
  • R5 is a hydrogen atom or a straight-chain, branched, saturated or unsaturated C 1 -C 3 -j-alkyl chain which is optionally substituted by 1 -5 hydroxy, 1 to 3 carboxy or 1 phenyl group (s) and / or optionally by 1 to 10 Oxygen atoms, 1 phenylene or 1 phenylenoxy group is interrupted
  • R 6 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C 1 -C 7 -alkyl radical, a phenyl or benzyl radical,
  • R 7 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a hydroxy or carboxy group
  • U 3 is an optionally 1-5 imino, 1 -3 phenylene, 1 -3 phenyleneoxy, 1 to 3 phenyleneimino, 1 to 5 amide, 1 to 2 hydrazide, 1 to 5 carbonyl, 1 to 5 ethyleneoxy,
  • T 1 is a -CO-ß, -NHCO-ß or -NHCS-ß group, where ß represents the binding site to V.
  • Ci-C20-alkylene chain which is present for U 3 preferably contains the groups
  • the perfluoroalkyl chain is
  • K is a complexing agent or a metal complex of the general formula IIb
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83
  • R 2 and R 3 is a hydrogen atom, a Ci-C 7 alkyl group, a benzyl group, a phenyl group, -CH 2 OH or -CH 2 -OCH 3
  • U 2 is the radical L 1 , wherein L 1 and U 2 may be the same or different independently
  • a 1 is a hydrogen atom, one straight-chain or branched C 1 -C 30 -alkyl group which is optionally interrupted by 1-15 oxygen atoms and / or is optionally substituted by 1-10 hydroxyl groups, 1-2 COOH groups, a phenyl group, a benzyl group and / or 1 -5 -
  • OR 9 groups with R 9 meaning a hydrogen atom or a C 1 -C 7 -alkyl radical, or -L 1 -R F ,
  • L 1 is a straight-chain or branched C 1 -C 30 -alkylene group which is optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, 1-5 -NH-CO- groups, 1-5 -CO-NH- groups, by an optionally one
  • R F represents a straight-chain or branched perfluorinated alkyl radical of the formula C n F 2n E, where n is the number 4-30 and E is a terminal fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom or a hydrogen atom, and optionally present acid groups Salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides can be used, as they are and their preparation in WO 00/56723 disclosed and defined are used.
  • compounds of general formula Ib are used in which R 2 , R 3 and R 9 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl group.
  • a 1 is hydrogen, a C 1 -C 15 -alkyl radical, the radicals C 2 H 4 -O-CH 3 , C 3 H 6 -O-CH 3 ,
  • E is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, if possible, their branched isomers.
  • E is a fluorine atom and, if possible, its branched isomers.
  • L 1 is ⁇ - (CH 2 ) s - ⁇ ⁇ -CH 2 -CH 2 - (O-CH 2 -CH 2 -) y - ⁇ ⁇ -CH 2 - (O-) CH 2 -CH 2) -Y- ⁇ , ⁇ -CH 2 -NH-CO- ⁇ ⁇ -CH 2 -CH 2 -NH-SO 2 - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO-CH 2 -N (CH 2 COOH) -SO 2 - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO-CH 2 -N (C 2 H 5) -SO 2 - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO-CH 2 -N (C o oH21) -SO 2 - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO-CH 2 -N (C 6 H-) 3) -SO 2 - ⁇ ⁇ -CH 2 -NH-CO- (CH 2 ) io-
  • R F denotes a straight-chain or branched perfluorinated alkyl radical of the formula C n F 2n E, where n is the number 4 to 15 and E is a terminal fluorine atom.
  • the perfluoroalkyl-containing complexes with sugar residues of the general formula Ic (see also WO 02/13874)
  • R represents a mono- or oligosaccharide radical attached via the 1-OH or 1-SH position
  • R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain with the formula -C n F 2n E, in which E is a terminal fluorine, chlorine Represents -, bromine, iodine or hydrogen atom and n stands for the numbers 4-30,
  • R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of
  • Atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 means with the proviso that at least two R 1 are metal ion equivalents
  • R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 and U -C 6 H 4 -O-CH 2 -CO-, - (CH 2 ) I-5- CO, a phenylene group, -CH 2 -NHCO-CH 2 -
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent mentioned under R 1 and U 1 -C 6 H 4 -OC H 2 - ⁇ -, where ⁇ is the binding site to -CO-
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • U 1 is -CeH 4 -O-CH 2 -CD-, where ⁇ is the binding site to -CO-
  • optionally present free acid groups may optionally be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides,
  • ⁇ is the binding site of G to the complex K
  • ⁇ is the binding site of G to the radical Y
  • ⁇ represents the binding site of G to the radical Z.
  • Y is -CH 2 -, ⁇ - (CH 2 ) i- 5 CO- ⁇ , ⁇ - (CH 2 ) i -5 CO- ⁇ , ⁇ -CH 2 -CHOH-CO- ⁇ or ⁇ -CH (CHOH-CH 2 OH) ⁇ CHOH-CHOH-CO-ß, where ⁇ represents the binding site to the sugar residue R and ß is the binding site to the radical G.
  • I 1 , m 1 independently of one another denote the integers 1 or 2 and p 1 denotes the integers 1 to 4,
  • R is a monosaccharide radical having 5 to 6 C atoms or its deoxy compound, preferably glucose, mannose or galactose.
  • compounds of the general formula Ic are used in which R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and / or E in the formula -C n F 2n E is a fluorine atom.
  • compounds of the general formula Ic are used, in which G represents the lysine residue (a) or (b).
  • YN ⁇ ⁇ M-SQ 2 -E means, wherein ⁇ is the binding site of Z to the radical G and ⁇ is the binding site of Z to the perfluorinated radical R F and / or Y ⁇ - ChfeCO-ß, where ⁇ is the binding site to the sugar moiety R and ß the binding site to the rest G represents.
  • compounds of the general formula Ic are used in which U in the metal complex K is -CH 2 - or -C 6 H 4 -O-CHa-O, where ⁇ is the binding site on -CO-.
  • the most preferred compound of the general formula Ic is the gadolinium complex of 6-N- [1,4,7-tris (carboxylatomethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N- (pentanoyl) 3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)] - 2-N- [1-O- ⁇ -D-carbonylmethyl-mannopyranose] -L-lysine [1- (4-perfluorooctylsulfonyl) -piperazine ] - amide used.
  • R F is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E, in which E is a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n is the numbers 4-30,
  • (Ud) in the R 1 represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of
  • Atomic numbers 23-29, 42-46 or 58-70 means
  • R 1 are metal ion equivalents
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl,
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent mentioned under R 1 and U 1 -C 6 H 4 -O-CH 2 -o -, where ⁇ is the binding site on -CO- means or the general formula IVd
  • R 1 has the abovementioned meaning and U 1 -C 6 H 4 -O-CH 2 -O-, where ⁇ is the binding site to -CO-
  • ⁇ is the binding site of G to the complex K
  • ⁇ is the binding site of G to the radical R
  • ⁇ represents the binding site of G to the radical Z.
  • R represents a polar radical selected from the complexes K of the general formulas Hd to VIId, where R 1 is here
  • radicals R 2 , R 3 , R 4 , U and U 1 have the meaning given above or the folic acid radical or an over -CO-, SO 2 - or means a direct bond to the radical G bonded carbon chain having 2-30 C atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally interrupted by 1-10 oxygen atoms, 1-5 -
  • SOsH groups may be substituted or optionally substituted with 1-8 OH groups, 1-5 COOH groups, 1-2 SO 3 H groups, 1-5 NH 2 groups, 1-5 C 1 -C 4 -
  • Alkoxy groups, and I 1 , m 1 , p 2 are independently the integers 1 or 2.
  • compounds of the general formula Id are used in which K is a metal complex of the general formula Hd, IHd, VdB or VI Id.
  • compounds of the general formula Id are used in which the polar radical R has the meaning of the complex K, preferably the complexes K of the general formulas Hd, IHd, VdA or VIId.
  • compounds of the general formula Id are used in which the polar radical R has the following meanings:
  • compounds of the general formula Id are used in which the polar radical R is the folic acid radical.
  • compounds of the general formula Id are used, in which G represents the lysine residue (a) or (b).
  • compounds of the general formula Id are used, in which U in the metal complex K represents the group -CH 2 - or -C 6 HIO-CH 2 - (U, where ⁇ is the binding site on -CO-.
  • Particularly preferred compounds of the general formula Id are those having the macrocycle K of the general formula Hd, IUd, VdB or VIId.
  • galenic formulations containing paramagnetic and diamagnetic fluoroalkyl-containing substances are preferably used.
  • the paramagnetic and diamagnetic substances are dissolved in an aqueous solvent.
  • diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances are those of the general formula XX (see WO 02/13874):
  • the linker L 2 is preferably a direct bond, an -SO 2 - group or a straight-chain or branched carbon chain having up to 20 carbon atoms, which may be substituted by one or more -OH, -COO " , -SO ß groups and / / or optionally one or more -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR 9 -, -NR 9 CO-, -SO 2 -, -PO 4 " -, -NH- contains -NR 9 groups, an aryl ring or a piperazine, where R 9 stands for a C20 alkyl group C1 to C, which in turn one or more O atoms may contain
  • the hydrophilic group B 2 is a mono- or disaccharide containing one or more adjacent -COO- or -SO 3 - groups, a dicarboxylic acid, an isophthalic acid, a picolinic acid, a benzenesulfonic acid, a tetrahydropyranedicarboxylic acid, a 2,6 -Pyridindicarbonklare, a quaternary ammonium ion, a Ami 'nopoly carboxylic acid, a
  • Aminopolyethylene glycol sulfonic acid an aminopolyethylene glycol group, an SO 2 - (CH 2 ) 2 -OH group, a polyhydroxyalkyl chain having at least two hydroxyl groups, or one or more polyethylene glycol chains having at least two glycol units, wherein the polyethylene glycol chains terminate with an -OH or -OCH 3 group are.
  • Suitable diamagnetic perfluoroalkyl-containing compounds are conjugates of cyclodextrin and perfluoroalkyl-containing compounds. These conjugates consist of ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin and compounds of general formula XXII (see WO 02/13874)
  • a 1 is an adamantane, biphenyl or anthracene molecule
  • L 3 is a linker and R F is a straight-chain or branched perfluoroalkyl radical having 4 to 30 carbon atoms.
  • the linker L 3 is a straight-chain one A hydrocarbon chain having 1 to 20 carbon atoms, which may be interrupted by one or more oxygen atoms, one or more CO, SO2, CONH, NHCO, CONR, NRCO, NH, NR groups or a piperazine, wherein R a C 1 -C 5 alkyl radical.
  • diamagnetic perfluoroalkyl-containing substances of the general formula XXI can be used:
  • R F is a straight-chain or branched perfluoroalkyl radical having 4 to 30 carbon atoms and X 1 is a radical selected from the group of the following radicals (n is a number between 1 and 10):
  • the gadolinium complexes 1-19 listed in Table 1 fulfill the criteria according to the invention.
  • paramagnetic compounds of the general formulas I, Ia, Ib, Ic, and Id according to the invention and the formulations of paramagnetic and diamagnetic fluoroalkyl-containing substances according to the invention are outstandingly suitable together with epothilones or epothilone derivatives for the diagnosis, therapy and therapeutic monitoring of tumors ,
  • metal ion equivalent a conventional and known in the art concept in the field of coordination chemistry.
  • a metal ion equivalent is capable of binding one equivalent of metal ions that instead of hydrogen, a eg carboxylate group.
  • a Gd 3+ to 3 carboxylate groups ie 1/3 Gd 3+ corresponds to the metal ion equivalent R 1 in formula (III) when the metal is gadolinium.
  • Preferred ratios of fluoro complex: epothilone molecule are 100: 1 to 1: 1, more preferably the ratios are 20: 1 to 5: 1.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are administered intravenously.
  • the invention therefore relates to pharmaceutical agents according to the invention for intravenous administration.
  • these are used in the therapy of tumors.
  • these are used in the imaging of tumors, in particular in the course of therapy monitoring in the treatment of tumors.
  • the invention further relates to the use of pharmaceutical agents according to the invention for the preparation of a medicament or diagnostic agent for intravenous administration.
  • these are used in the therapy of tumors.
  • these are used in the imaging of tumors, in particular in the course of therapy monitoring in the treatment of tumors.
  • the agents according to the invention can furthermore be used in combination with an additional radiotherapy for the therapy of tumors.
  • the invention further relates to a method for the treatment of tumors, characterized in that the agents according to the invention are administered intravenously to the patient in a pharmaceutically effective amount.
  • the invention further relates to a method for the imaging of tumors, characterized in that the agents according to the invention are administered to the patient intravenously and the metal complex contained in the agent is detected in the body by means of a suitable system, wherein a local increase of the signal indicates the presence of the tumor , Depending on the metal ion contained in the metal complex, the detection can take place, for example, by MRI or CT.
  • the imaging of tumors can be used to monitor the course of therapy of tumors. In this case, the beginning of the tumor treatment and / or during the tumor treatment and / or after completion of the tumor treatment at least twice applied the method for imaging tumors and compared the result of the subsequent detection with the previous detection (s). Thus, the course of the therapy can be monitored.
  • Figure 1 shows an MR section (axial) 24 h (a), 192 h (b), and 336 h (c) after iv application of 200 .mu.mol Gd / kg body weight of
  • Tumor inoculation On nu / n nude mice, by inoculation of A549 cells (4x10 6 cells / 30 ⁇ l of complete medium), a human non-small cell lung tumor was induced subcutaneously in the area of the right femoral muscle. The slowly growing tumor reached rice grain size about 4 weeks after tumor induction. Imaging started at that time. Mf? Imaging: (Siemens 1.5 T. SE sequence, TR / TE 400/15 ms, ⁇ 90 °, axial, 7 layers). Images of the tumor before (baseline) and 5, 10, 20 min, 24, 96, 192 and 336 h after intravenous (iv) application of 200 .mu.mol Gd / kg body weight of the formulation of Example 1, F1-E.
  • FIG. 1 Exemplary sectional images are shown in FIG.
  • the cross-sectional images of Figure 1 show the strong accumulation (homogeneous enhancement) of the formulation in the tumor at the time of 24 h pi, as well as their fangsame decrease in the further course of time with a simultaneous increase in signal intensity in tumor necrosis.
  • Example 3
  • x mmol epothilone (Table 2) are dissolved in 50 ⁇ l of ethanol (40 ° C.) and transferred into 1 ml of a gadolinium complex solution of z mmol of Gd / I of the compound from Table 1 (complex no.). After shaking briefly, a clear homogeneous solution is obtained.
  • Table 4 Very particularly preferably used according to the invention formulations of epothilones with fluorine chain-containing Gd complexes (increased EPO content)
  • A549 lung tumors were induced on nude mice (4x10 6 cells / 30 ⁇ l of complete medium). Animal weights and tumor area / volume were determined, thereby the tumor area or the tumor volume were calculated (on the basis of an ellipsoid of revolution). The length and width of the tumor were measured with a vernier caliper. After reaching pea size, treatment was started.
  • Table 4 below gives the dosages of tumor therapy experiments 1-16 used: Table 4:
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • Tab. 2 Relative animal weights. The animal weights at the beginning of treatment (day O, about 30-35 g) were normalized to 1.
  • the substances according to the invention are outstandingly suitable for intravenous administration.
  • Intravenous administration of the low-osmolar solutions only minimally stresses the patient's body.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration <10-<SUP>3</SUP> mol/l und einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1nm aufweist und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilon-Derivat, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.

Description

Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und
Epothilone
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände: pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration von < 10"3 mol/l und einen hydrodynamischen Durchmesser (2Rh) von > 1 nm aufweist, und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilonderivat enthalten, und ihre Verwendung zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren, insbesondere durch intravenöse Applikation.
Die Tumortherapie sieht sich mit einer Reihe von Problemen konfrontiert, die zum größten Teil daher rühren, dass die gewählte Therapiemodalität nicht allein auf den Tumor und dessen Metastasen gerichtet ist, sondern in der Regel auch das umliegende Normalgewebe in Mitleidenschaft zieht. Die unvermeidbare Schädigung des Normalgewebes, das den Tumor umgibt, oder des Gesamtorganismus erlaubt in vielen Fällen nicht, die zur Tumorheilung hinreichenden Substanz- oder Strahlendosen zu verabreichen. Die Strahlentherapie kann durch physikalische Maßnahmen zwar auf den Tumor fokussiert werden, jedoch lässt sich das umliegende Gewebe nicht völlig aus dem Strahlenfeld heraushalten. Ähnliche Argumente gelten für die lokale Applikation von Zytostatika wie Epothilonen und Epothilon-Derivaten.
Vergleichbare Komplikationen ergeben sich auch in der Chemotherapie durch unzureichende Tumorspezifität der Verbindungen. In der Vergangenheit wurden eine Reihe von Transportmechanismen (z.B. Vehikel) untersucht, die Chemotherapeutika zielgerichtet in den Tumor eintragen sollen. In der Patentanmeldung WO 97/30969 sind beispielsweise pharmazeutische Mittel beschrieben, die eine fluoralkylhaltige Verbindung enthalten. Durch den thixotropen Charakter dieser Verbindungen kommt es nach lokaler, intravasaler Applikation zur Ausbildung eines örtlich begrenzten, vorübergehenden Gefäßverschlusses (Embolisation).ln der Anmeldung wird weiter offenbart, dass die Zusammensetzungen Zusätzefür die interventionelle Radiologie oder für die Tumortherapie, z.B. Chemotherapeutika (insbesondere Cytostatika, z.B. 5-Fluorouracil, Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C) enthalten können. Durch die Kombination (Embolisationsmittel und Chemotherapeutikum) wird erreicht, dass das Therapeutikum langsam über einen längeren Zeitraum aus dem Embolus freigesetzt wird (Chemoembolisation).
Diese Methode hat jedoch den Nachteil, dass der Tumor nur lokal adressiert werden kann, da die Zusammensetzungen sofort am Ort der Applikation einen Verschluss des Gefäßes (Embolus) verursachen. Das in der Zusammensetzung enthaltende Cytostatikum diffundiert dann auch nur lokal am Ort des Verschlusses in das benachbarte Gewebe. Die zielgenaue, lokale Applikatiion erfordert die Einbringung eines Katheters selektiv in das tumorversorgende Blutgefäß. Aufgrund der hohen Viskosität der Zusammensetzungen müssen diese unter hohem Druck appliziert werden. Dies ist daher eine stark invasive Behandlungsmethode, die für den Patienten sehr belastend und mit dem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen verbunden ist.
Darüber hinaus hat die Methode den Nachteil, dass der therapeutische Effekt nur lokal - in der Nähe des Embolus- eintreten kann, und somit einerseits Tumormetastasen nicht erfasst werden und andererseits die Gefahr besteht, dass der Embolus nicht genau am Tumor gebildet wird und die Therapie daher den Tumor nur ungenügend erreicht.
Des weiteren erfordert die Methode das Vorhandensein eines hinreichend großen, den Tumor mit Blut versorgenden, Gefäßes, um eine Kathetisierung überhaupt zu ermöglichen. Dies schränkt die Auswahl der mit dieser Methode behandelbaren Tumorarten stark ein, im wesentlichen wird dieses Verfahren daher nur zur Behandlung von Lebertumoren angewandt.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, die einerseits eine hohe Wirksamkeit und Spezifität gegenüber Tumoren aufweisen, alle Regionen des Körpers adressieren und daher auch Fernmetastasen behandeln, und gleichzeitig für den Patienten möglichst schonend sind, insbesondere hinsichtlich der Applikation der pharmazeutischen Mittel.. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise pharmazeutische Mittel, die mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der eine kritische Mizellbildungskonzentration von < 10"3 mol/l und einen hydrodynamischen Durchmesser (2Rh) von > 1 nm aufweist, und mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilonderivat enthalten, zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren sehr gut geeignet sind. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eine überraschend hohe Wirksamkeit zur Tumorbekämpfung zeigen (siehe Tumortherapie Versuche 1 bis 16), und gleichzeitig entscheidende Vorteile bei Applikation und Verteilung zeigen: die Mittel sind Lösungen von vergleichsweise niedriger Viskosität (Beispiel 1), die sich aufgrund der systemischen (intravenösen) Applikation im ganzen Körper verteilen können (Beispiel 2) und somit auch Fernmetastasen adressieren können. Diese intravenöse Gabe (nicht-invasiv) hat im Vergleich zur Applikation über Katheter (wie sie für die Mittel die in WO 97/30969 offenbart werden, notwendig ist) deutliche Vorteile für den Patienten hinsichtlich der Belastung.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass Fluoralkylverbindungen, die beispielsweise in den Patentanmeldungen WO 02/14309 und WO 97/30969 beschrieben werden, die Fähigkeit besitzen, die Lösung hydrophober Substanzen, z B Epothilone, in wässrigen Systemen zu vermitteln und entsprechend ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, d.h. ohne dass sich dabei ihr Verteilungsverhalten wesentlich ändert, zu transportieren. Die entstehenden Strukturen haben einen kleineren hydrodynamischen Durchmesser als beispielsweise Liposomen und werden nur zu einem geringen Anteil vom MPS in Leber und Milz abgefangen. Das Therapeutikum (z.B. natürliche oder synthetische Epothilone bzw. Epothilonderivate) wird mit Hilfe der fluoralkylhaltigen Verbindung an den Zielort (Tumor) transportiert und weist dort eine längere Verweildauer auf. Die mizellare Verkapselung führt zu einer erhöhten Stabilität der Epothilone im wässrigen Milieu. Den lokalen Therapieeffekt (Tumorkontrolle, partielle oder komplette Tumorremission) kann man ohne erneute Applikation eines Diagnostikums mit dem entsprechenden radiologischen Verfahren verfolgen, da sich dessen lange Verweildauer über einen Chemotherapiezyklus erstreckt. Somit erfüllt der fluoralkylhaltige Metallkomplex mehrere Funktionen: Kontrastmittel in der Bildgebung für die Darstellung des Tumors, Carrier für das Epothilone zum Wirkort (Tumor) und Kontrastmittel für die Therapiekontrolle.
In der bildgebenden Diagnostik stehen nur wenige Substanzen zur Verfügung, die eine direkte Tumoranreicherung zeigen. In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die o.g. fluoralkylhaltigen Metallkomplexe bevorzugt in Tumoren akkumulieren und dort lange verweilen. Als paramagnetische Verbindungen eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel daher ebenfalls sehr gut zur bildgebenden Diagnostik von Tumoren (Beispiel 2, Abb. 1).
Es hat sich nun überraschenderweise herausgestellt, dass gerade diese Substanzen mit langen Verweilzeiten im Tumor auch gut mit Therapeutika, insbesondere natürliche oder synthetische Epothilone bzw. Epothilonderivate beladen werden können und einerseits als Vehikel für die Tumoranreicherung geeignet sind und andererseits hervorragend zur intravenösen Applikation und Adressierung von Metastasen geeignet sind. Sie können damit die therapeutische Wirkung auf den Tumor und im Körper vorhandenen Metastasen fokussieren, können einfach und unkompliziert intravenös appliziert werden und es besteht durch die Verteilung im Körper nicht die Gefahr dass der Tumor nicht erreicht wird.
Die therapeutische Effektivität der erfindungsgemäßen Mittel kann durch Röntgen- oder andere Strahlen verstärkt werden, die eine Akkumulation oder Freisetzung der Wirksubstanz im Tumor verursachen, oder deren Wirkung erhöhen. (Solberg TD, Iwamoto KS, Norman A. Calculation of radiation dose enhancement factors for dose enhancement therapy of brain tumours. Phys Med Biol. (1992), 37:439-443) Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestehend aus mindestens einer fluoralkylhaltigen Verbindung und mindestens einem natürlichen oder synthetischen Epothilon bzw. Epothilonderivat haben üblicherweise einen hydrodynamischen Durchmesser von ≥ 1 nm. Besonders sind erfindungsgemäß solche fluoralkylhaltigen Metallkomplexe geeignet, deren 2Rh ≥ 2 nm beträgt, bevorzugt ≥ 3 nm. . Der hydrodynamische Durchmesser wird durch dynamische Photokorrelationsspektroskopie bestimmt. Die kritische Mizellbildungs- konzentration (CMC) beträgt bei den erfindungsgemäßen Substanzen üblicherweise < 10"3 mol/l, in besonders geeigneten Fällen < 10"4 mol/l, und in ganz besonders geeigneten Fällen < 10"5 mol/l. Die Bestimmung der CMC wird in H. -D. Dörfler „Grenzflächen und Kolloidchemie"; Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokio; VSH 1994 beschrieben.
Als Epothilone bzw. Epothilonderivate können beispielsweise die in DE 19907588, WO 98/25929, WO 99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP 99/4915, WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021 , WO 00/71521 , WO 00/37473, WO 00/57874,WO 01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US 6204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US 02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323, WO 02/8440 genannten Verbindungen verwendet werden.
Bevorzugt verwendbares Epothilone oder Epothilonderivate sind in Anspruch 8 beschrieben. Besonders bevorzugt verwendbares Epothilone und epothilonderivate sind in Tabelle 2 beschrieben.
In DE100 41470A1, DE 199 21 086A1 und DE 199 23 001 A1 werden Epothilone und Epothilone-Derivate zur Kombinationstherapie mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Substanzklassen vorgeschlagen, wie beispielsweise Platinkomplexe, z.B. Cisplatin. Eine Kombinationstherapie bedeutet hier jedoch die zeitlich getrennte Gabe von zwei therapeutisch aktiven Prinzipien; d.h. zwei Monotherapien werden nebeneinander durchgeführt: in diesem Falle die Behandlung mit einem Cytostatikum (Epothilon bzw. Epothilon- Derivat) einerseits, und andererseits mit der cytotoxischen Substanz Cisplatin, die an DNA bindet und somit vor allem schnell wachsende Zellen tötet. Es wurde in den Dokumenten jedoch nicht vorgeschlagen, die fluoralkylhaltigen Metallkomplexe der vorliegenden Erfindung mit Epothilonen in einem einzigen Präparat als Formulierung für Epothilone zu vereinigen. Die fluoralkylhaltigen Metallkomplexe zeichnen sich eben durch besonders gute Verträglichkeit aus und haben selbst keine Antitumorwirkung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
RF-L-K I eingesetzt, worin
Rp eine fluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der
E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder
Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4 - 30 steht,
L eine direkte Bindung, eine Methylengruppe, eine -NHCO-Gruppe, eine Gruppe
Ra
wobei p die Zahlen 0 bis 10, q und u unabhängig voneinander die
Zahlen 0 oder 1 und
Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine -CH2-OH- Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-Ci5-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3
Sauerstoffatome, 1 bis 2 -C(O)- Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C-|-C4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen, eine Gruppe -SO3H- bedeuten,
oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2- C30- Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauer- stoffatome, 1 bis 3 -NRa-Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein
Piperazin, eine -CONRa-Gruppe, eine -NRaCO-Gruppe, eine -SO2- Gruppe, eine -NRa-Cθ2-Gruppe, 1 bis 2 -CO-Gruppen, eine Gruppe
— CO — NH — T — N(Ra) — SO2 — RF oder 1 bis 2 gegebenenfalls
substituierte Aryle enthält und/oder durch diese Gruppen unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit
1 bis 3 -ORa-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-CORa-Gruppen, 1 bis 2 -CONHRa-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)p-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, wobei
Ra, R^ und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T eine C2-Cirj-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist,
für einen Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, und zwar für einen Komplex der allgemeinen Formel Il
(II)
in der Rc> R^ und B unabhängig voneinander sind und
Rc die Bedeutung von Ra hat oder -(CH2)m-L-RF bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und L und RF die o.g. Bedeutung haben, Ri unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20 - 29, 39, 42, 44, 58-70 oder 83 bedeutet, wobei mindestens zwei R1 ein
Metallionenäquivalent bedeuten,
B -OR1 oder
bedeutet, wobei R1 , L, RF und Rc die o. g. Bedeutungen haben,
oder
für einen Komplex der allgemeinen Formel III
in der Rc und R^ die oben genannten Bedeutungen aufweisen und Rb die Bedeutung von Ra hat
oder für einen Komplex der allgemeinen Formel IV
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplex der allgemeinen Formel V
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat und o und q für die Ziffern O oder 1 stehen und die Summe o + q = 1 ergibt, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel VI
R1O, 1
(VI) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat oder für einen Komplex der allgemeinen Formel VII
in der R^ und B die oben genannten Bedeutungen haben oder
für einen Komplex der allgemeinen Formel VIII
in der Rc und Ri die oben genannten Bedeutungen haben und Rb die o.g. Bedeutung von Ra hat. oder für einen Komplex der allgemeinen Formel IX
in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
oder für einen Komplex der allgemeinen Formel X
in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
oder für einen Komplex der allgemeinen Formel Xl
SO, in der R1 , p und q die oben genannte Bedeutung haben und R^ die Bedeutung von Ra hat. oder für einen Komplex der allgemeinen Formel XII
in der L, RF und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben, oder für einen Komplex der allgemeinen Formel XIII
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden, in der L für
α-CH2-ß α-CH2CH2-ß α-(CH2)s-ß s = 3 - 15 α-CH2-O-CH2CH2-ß α-CH2-(O-CH2-CH2-)fß t = 2 - 6 α-CH2-NH-C0-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(Ci oH2i )-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6Hi 3)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-(CH2)io-N(C2H5)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)Sθ2-ß α-CH2-NHCO-(CH2)i o-S-CH2CH2-ß α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-ß α-CH2NHCO(CH2)i o-0-CH2CH2-ß α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-ß α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6Fi 3)2-CH2-OCH2-CH2-ß α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)Sθ2C8F-i7
CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-ß α-CH2-O-CH2-CH(OCioH2i)-CH2-0-CH2CH2-ß α-(CH2NHCO)4-CH2θ-CH2CH2-ß α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-ß α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-ß
α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-Sθ2-ß α-NHCO-CH2-CH2-ß α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-ß α-NH-CO-ß α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-Sθ2-ß α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-ß
^NH-CO-CH2-N(C10H2i)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(C6Hi3)-SO2-ß α-NH-CO-(CH2)i o-N(C2H5)-SO2-ß α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-Sθ2-ß der steht und worin α die Bindungsstelle zum Metallkomplex K und ß die Bindungsstelle zum Fluorrest darstellt.
Besonders bevorzugt können solche Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden, in der n in der Formel -CnF2nE für die Zahlen 4-15 steht und/oder E in dieser Formel ein Fluoratom bedeutet.
Insbesondere bevorzugt können die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:
- Gadolinium-Komplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-{4-perfluoro- octylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10- tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10, 10, 11 , 11 , 12,12, 13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadecafluorheptacecyl]1,4,7- tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroc- tyl)-piperazin-1 -yl}-nonyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacy- clododecan, - Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluor- octyl-sulfonyl)-nonyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclodo- decan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H, 6H,6H-perfluor-tetradecyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10, 10, 11,11, 12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-henicosafluor-nonade- cyl]-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, - Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-11-aza-11-(perfluor- octylsulfonyl)-tridecyl]-1 -4-7-tris(carboxymethyl) 1 ,4,7,1 O-tetraazacyclodo- decan,
- Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza~5-oxo~7-aza-7-(perfluor- octylsulfonyl)-8-phenyl-octyl]-1 -4-7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 97/26017 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch zusammen mit Epothilonen bzw. Epothilon-Derivaten zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren sehr gut geeignet sind. Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden die Metallkomplexe 1-4, 6 und 11- 13 (vgl. auch Tabelle 1) eingesetzt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen solche der allgemeinen Formel Ia
A - RF (Ia)
eingesetzt, worin • A ein Molekülteil ist, der 2 - 6 Metallkomplexe enthält, die direkt oder über einen Linker an ein Stickstoffatom einer ringförmigen Gerüstkette gebunden sind
und
• RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff kette mit der Formel -CnF2nE ist, in der
E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4 - 30 steht,
wobei das Molekülteil A die folgende Struktur aufweist:
K V
K wobei
• q1 eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 ist,
• K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht,
• X eine direkte Bindung zur Perfluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine Ci-Cin-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1 - 15 Sauerstoff-, 1 - 5 Schwefelatome, 1 - 10 Carbonyl-, 1 - 10 (NRd)-, 1 - 2 NRdSO2-, 1 - 10 CONRd-, 1 Piperidin-, 1 - 3 SO2-, 1 - 2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1 - 3 Reste RF substituiert ist, worin Rd für ein Wasserstoff atom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine C1-C 15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1 - 2 NHCO-, 1 - 2 CO-Gruppen, 1 - 5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1 - 5 Hydroxy-, 1-5
Methoxy-, 1 - 3 Carboxy-, 1 - 3 RF-Reste substituiert ist
V eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel IIa oder lila ist:
(IIa)
worin
■ Re ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine
C 1 -C7 Alkyigruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe,
■ W eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein Molekülteil der allgemeinen Formel IVa ist
-CH(Rh)- (IVa)
worin Rh eine C1-C7-Carbonsäure, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine -(CH2)1 -5-NH-K-Gruppe ist,
■ α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, ß die Bindung zum
Komplexbildner oder Metallkomplex K darstellt,
■ und in der die Variablen k und m für natürliche Zahlen zwischen 0 und 10 und I für 0 oder 1 stehen,
und wobei
• D eine CO- oder SO2-Gruppe ist.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt, bei denen q die Zahl 1 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen der Molekülteil X eine Alkylenkette ist, die 1 - 10 CH2CH2O- oder 1 - 5 COCH2NH-Gruppen enthält, eine direkte Bindung oder eine der folgenden Strukturen
wobei γ an D und δ an RF bindet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen V ein Molekülteil mit einer der folgenden Strukturen ist
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bei denen K einen Komplex der allgemeinen Formel Va, VIa, VIIa oder Villa darstellt
(Va)
(VIa)
(Villa)
wobei
• R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metall- ionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 23-29, 42-46 oder 58- 70 ist,
• R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-C3rj-Alkylkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1 -5 Hydroxy-, 1 - 3 Carboxy- oder 1 Phenylgruppe(n) und/oder gegebenenfalls durch 1 - 10 Sauerstoffatome, 1 Phenylen- oder 1 Pheny- lenoxygruppe unterbrochen ist
• R6 ein Wasserstoff atom, ein geradkettiger oder verzweigter C-1-C7- Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest ist,
• R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy- oder Carboxygruppe, • U3 eine gegebenenfalls 1 -5 Imino-, 1 -3 Phenylen-, 1 -3 Phenylenoxy-, 1 - 3 Phenylenimino-, 1 - 5 Amid-, 1 - 2 Hydrazid-, 1 - 5 Carbonyl-, 1 - 5 Ethylenoxy-,
1 Harnstoff-, 1 Thiohamstoff-, 1 -2 Carboxyalkylimino-, 1-2 Estergruppen, 1 - 10 Sauerstoff-, 1 - 5 Schwefel- und/oder 1 - 5 Stickstoffatome enthaltende und/oder gegebenenfalls durch 1 -5 Hydroxy-, 1-2 Mercapto-
, 1-5 Oxo-, 1-5 Thioxo-,
1 - 3 Carboxy-, 1 - 5 Carboxyalkyl-, 1 - 5 Ester- und/oder 1 - 3 Amino- gruppen substituierte, geradkettige, verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Ci-C2n.-Alkylengruppe ist, wobei die gegebenenfalls enthaltenen
Phenylengruppen durch 1 - 2 Carboxy-, 1 - 2 Sulfon- oder 1 - 2
Hydroxygruppen substituiert sein können
• T1 für eine -CO-ß, -NHCO-ß oder -NHCS-ß-Gruppe steht, wobei ß die Bindungsstelle an V darstellt.
Bevorzugt enhält dabei die für U3 stehende Ci-C20-Alkylenkette die Gruppen
-CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-,
-NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- und/oder ist sie durch die Gruppen -COOH1 -CH2COOH substituiert.
Ganz besonders bevorzugt steht
U3 für eine
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
-CH2NHCOCH2OCH2-, oder -CH2NHCOCH2C6H4-gruppe.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der K eine der folgenden Strukturen aufweist:
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Perfluoralkylkette
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung des Gadolinium-Komplex von 1 ,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-(carboxylatomethyl)-
10-[N-1 -methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan-1 ,8-diyl)]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex}-10-[N-2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluor- tridecanoyl]- 1 ^J.IO-tetraazacyclododecan.
Diese Verbindungen sind bekannt und in WO 99/01161 beschrieben. Ihre Verwendung gemäß vorliegender Erfindung wurde bisher noch nicht beschrieben. Von diesen Verbindungen kommt ganz besonders bevorzugt der Metallkomplex 14 (vgl. Tabelle 1) zur Anwendung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die makrocyclischen Perfluoralkylverbindungen der allgemeinen Formel Ib
A1
K— N — L1-RF (Ib)
worin
K einen Komplexbildner oder einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIb
bedeutet, wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, R2 und R3 für ein Wasserstoff atom, eine Ci-C7-Alkylgruppe, eine Benzyl- gruppe, eine Phenylgruppe, -CH2OH oder -CH2-OCH3, und U2 für den Rest L1, wobei L1 und U2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können, steht, A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-C30-Alkyl- gruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 -
OR9-Gruppen, mit R9 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Ci-C7-Alkylrestes, oder -L1-RF bedeutet,
L1 eine geradkettige oder verzweigte Ci-C3o-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NH-CO- Gruppen, 1-5 -CO-NH- Gruppen, durch eine gegebenenfalls durch eine
COOH-Gruppe substituierte Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome, 1-2 -N(B1)-SO2- Gruppen, und/oder 1-2 -SO2-N(B1)- Gruppen mit B1 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH-Gruppe, eine N(B1)-SO2- Gruppe, oder eine -SO2-N(B1)- Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF, bedeutet und
RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE, wobei n für die Zahlen 4-30 steht und E für ein endständiges Fluoratom, Chloratom, Bromatom, lodatom oder ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, und gegebenenfalls vorhandene Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäure- amide vorliegen können, wie sie und ihre Herstellung in der WO 00/56723 offenbart und definiert sind, eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der R2, R3 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeuten.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der A1 Wasserstoff, einen Ci-C-15-Alkylrest, die Reste C2H4-O-CH3 , C3H6-O-CH3,
C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-OH,
C2H4-O-(C2H4-O)4-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C6H10OH, C6H12OH, C7H14OH, CH(OH)CH2OH,
CH(OH)CH(OH)CH2OH1 CH2[CH(OH)]U 1CH2OH1
CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
C2H4CH(OH)CH2OH,
(CH2)SCOOH, C2H4-O-(C2H4-O)4-CH2COOH oder
C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei s für die ganzen Zahlen 1 bis 15, t für die ganzen Zahlen O bis 13, u1 für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 20 steht, und
E für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
Bevorzugt werden weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der A1 Wasserstoff, Ci-C10-Alkyl,
C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3,
C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH1 C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH, CH2[CH(OH)]yCH2OH,
CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
(CH2)WCOOH,
C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH,
C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE bedeutet, wobei x für die ganzen Zahlen 0 bis 5, y für die ganzen Zahlen 1 bis 6, w für die ganzen Zahlen 1 bis 10, n für die ganzen Zahlen 4 bis 15 und
E für ein Fluoratom steht, sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der L1 α-(CH2)s-ß α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-ß α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-ß, α-CH2-NH-CO-ß α-CH2-CH2-NH-S02-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-Sθ2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(Ci oH21 )-SO2-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H-) 3)-SO2-ß α-CH2-NH-CO-(CH2)io-N(C2H5)-S02-ß α-CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02-ß α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)Sθ2-ß α-CH2-NHCO-(CH2)io-S-CH2CH2-ß α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-ß α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-ß α-CH2-(CH2-CH2-O)t-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-ß α-CH2NHCO(CH2)i o-0-CH2CH2-ß α-CH2CH2NHCO(CH2)i 0-O-CH2CH2-ß α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-ß wobei die Phenylengruppe 1 ,4 oder 1 ,3 verknüpft ist α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F-i 3)2-CH2-OCH2-CH2-ß α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8Fi7ß α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-Sθ2-ß α-CH2-O-CH2-CH(OCi0H2i)-CH2-O-CH2CH2~ß α-(CH2NHCO)4-CH2θ-CH2CH2-ß α-(CH2NHCO)3-CH2θ-CH2CH2-ß α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-ß
bedeutet, wobei s für die ganzen Zahlen 1 bis 15 und y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der L1
α-CH2-O-CH2CH2-p, wobei y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE bedeutet, wobei n für die Zahlen 4 bis 15 steht und E für ein endständiges Fluoratom steht.
Ganz besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen eingesetzt:
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure~N-(2,3- dihydroxypropyl)-N-(1 H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)-perfluor- tridecyl)-amid]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N-(3,6,9, 12,15-pentaoxa)-hexadecyl)-(1H, 1 H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)- perfluortridecyl]-amid}-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
- 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-5- hydroxy-3-oxa-pentyl)-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oxa)- perfluortridecyl]-amid}-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex - 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-
3,6,9, 15-tetraoxa-12-aza-15-oxo-C17-C26-hepta-decafluor)hexacosyl]- amid}-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex - 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl]-säure-N-(2- methoxyethyl)-N-(1H, 1H1 2H, 2H1 4H, 4H1 5H, 5H-3-oxa)-perfluortridecyl]- amid}-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit Zuckerresten der allgemeinen Formel Ic (siehe auch WO 02/13874 )
(K),1-G - (Z-RF)m
(Ic)
in der
R einen über die 1-OH- oder 1-SH-Position gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jododer Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hc steht,
(iic) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der
Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-i-C-7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und U -C6H4-O-CH2-CO-, -(CH2)I-5-CO, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-Co-, -C6H4-(OCH2CH2)0-i-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte CrC^-Alkylen- oder C7- C-|2-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder
der allgemeinen Formel IHc
(MIc)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-C H2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
oder der allgemeinen Formel IVc
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIc
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIIc
(VIIc) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
U1 -CeH4-O-CH2-CD- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
oder der allgemeinen Formel VIIIc
(VIIIc)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
G für den Fall, dass K die Metallkomplexe Hc bis VIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis j) darstellt (a1)
(e)
(f)
(g)
(h)
(')
G)
und
G für den Fall, dass K den Metallkomplex VIIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus k) oder I) darstellt,
(K)
(I)
wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von G zum Rest Y ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt
Y -CH2-, δ-(CH2)i-5CO-ß, ß-(CH2)i-5CO-δ, δ-CH2-CHOH-CO-ß oder δ- CH(CHOH-CH2OH)~CHOH-CHOH-CO-ß bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und ß die Bindungsstelle zum Rest G ist
Z für
oder γ - NHCH2CH2-O-CH2CH2- S steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet und
I1, m1 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten und p1 die ganzen Zahlen 1 bis 4 bedeutet,
eingesetzt werden.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/143097 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R einen Monosaccharidrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy-Verbindung darstellt, vorzugsweise Glucose, Mannose oder Galactose.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl bedeuten und/oder E in der Formel -CnF2nE ein Fluoratom bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der Z
Y-N^ ^M-SQ2-E bedeutet, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet und/oder Y δ- ChfeCO-ß bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und ß die Bindungsstelle zum Rest G darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der U im Metallkomplex K -CH2- oder -C6H4-O-CHa-O darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Ic wird der Gadolinium-Komplex von 6-N-[1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)- 1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-D- carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]- amid eingesetzt .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung finden die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit polaren Resten der allgemeinen Formel Id (siehe auch WO 02/13874 ) Anwendung
in der RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jododer Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hd steht,
(Ud) in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der
Ordnungszahlen 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet,
mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl,
-CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-OO-, -(CH2)i-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-
CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-CB-, -C6H4-(OCH2CH2)O-I-N(CH2COOH)- CH2-Oo oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauer- stoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3
-(CH2)o-5COOH-Gruppen substituierte Ci-C12-Alkylen- oder C7-C12- C6H4-0-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel IHd
(IHd) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-o - darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet oder der allgemeinen Formel IVd
(IVd) in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
oder der allgemeinen Formel VdA oder VdB
-43-
(VdA)
COOR1
O N^COOR1
-N
N; -COOR1 - .COΛORD1
(VdB)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VId
R1OOC — \ / \ s — co — ^ R1OOC — ^ % COOR1
(VId) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VIId
RΌOC—
N, °
R1OOC-^ V -U I1J- U1.
R1OOC- ROOC-
(VIId)
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und U1 -C6H4-O-CH2-O- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis i) darstellt
(a1)
(a2)
(b)
(C)
(f)
(g)
(h)
wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von G zum Rest R ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt
Z für
steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die
Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet R einen polaren Rest ausgewählt aus den Komplexen K der allgemeinen Formeln Hd bis VIId darstellt, wobei R1 hier ein
Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen
20, 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen oder den Folsäurerest oder eine über -CO- , SO2- oder eine direkte Bindung an den Rest G gebundene Kohlenstoffkette mit 2-30 C-Atomen bedeutet, geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls unterbrochen durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -
NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 - NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2
OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -
SOsH-Gruppen substituiert sein können oder gegebenenfalls substituiert mit 1-8 OH-Gruppen, 1-5 -COOH- Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-
Alkoxygruppen, und I1, m1, p2 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Hd, IHd, VdB oder VI Id steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R die Bedeutung des Komplexes K hat, vorzugsweise der Komplexe K der allgemeinen Formeln Hd, IHd, VdA oder VIId. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R folgende Bedeutungen hat:
-C(O)CH2CH2SO3H
-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH -C(O)CH2CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2OCH2COOH
-SO2CH2CH2COOH
-C(O)-C6H3-(In-COOH)2
-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2 -C(O)CH2O-C6H4-In-SO3H
-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH
-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH
-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH -C(O)CH2SO3H
-C(O)CH2CH2COOH
-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH
-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3
-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H -C(O)CH2OCH(CH2OH)2
-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2
-C(O)-C6H3-(ITi-OCH2COOH)2 oder
-CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3
Insbesondere vorzugsweise -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R der Folsäurerest ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der U im Metallkomplex K die Gruppe - CH2- oder -C6H-I-O-CH2-(U darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Gadolinium-Komplex von 2,6-N,N'-Bis[1 ,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan- 10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysin-π-(4-perfluoroctylsulfonyl- piperazin]-amid eingesetzt.
Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/013875 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden.
Besonders bevorzugte Verbindungender allgemeinen Formel Id sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel Hd, IUd, VdB oder VIId.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische und diamagnetische fluoralkylhaltige Substanzen enthalten Vorzugsweise liegen die paramagnetischen und diamagnetischen Substanzen in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst vor.
Als paramagnetische fluoralkylhaltige Verbindungen können in den Formulierungen erfindungsgemäß alle vorstehend genannten Metallkomplexe der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und/oder Id eingesetzt werden.
Die diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen sind solche der allgemeinen Formel XX (siehe WO 02/13874):
RF- L2- B2 (XX) worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und B2 für eine hydrophile Gruppe steht. Der Linker L2 ist bevorzugt eine direkte Bindung, eine -SO2- Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder mehreren -OH, -COO", -SOß-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 "-, -NH-, -NR9-Gruppen, einen Arylring oder ein Piperazin enthält, wobei R9 für einen C1- bis C20-Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome enthalten kann und/oder mit -COO- oder SO3-Gruppen substituiert sein kann.
Bevorzugt ist die hydrophile Gruppe B2 ein Mono- oder Disaccharid, die eine oder mehrere benachbarte -COO- oder -SO3- Gruppen enthält, eine Dicar- bonsäure, eine Isophthalsäure, eine Picolinsäure, eine Benzolsulfonsäure, eine Tetrahydropyrandicarbonsäure, eine 2,6-Pyridindicarbonsäure, ein quartäres Ammoniumion, eine Ami'nopoly carbonsäure, eine
Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure, eine Aminopolyethylenglycolgruppe, eine SO2-(CH2)2-OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei Hydroxylgruppen oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens zwei Glycoleinheiten ist, wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder -OCH3-Gruppe terminiert sind.
Weitere geeignete diamagnetische perfluoralkylhaltige Verbindungen sind Konjugate aus Cyclodextrin und perfluoralkylhaltigen Verbindungen. Diese Konjugate bestehen aus α-,ß - oder γ- Cyclodextrin und Verbindungen der Allgemeinen Formel XXII ( siehe WO 02/13874)
A1-L3-RF (XXII)
worin A1 für ein Adamantan-, Biphenyl- oder Anthracenmolekül, L3 für einen Linker und RFfür einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 Bis 30 Kohlenstoffatomen steht. Der Linker L3 ist eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, ein oder mehrere CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-Gruppen oder ein Piperazin unterbrochen sein kann, wobei R ein C1-C5-Alkylrest ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können als diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen solche der allgemeinen Formel XXI eingesetzt werden:
RF- X1 (XXI) worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und X1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste ist (n ist dabei eine Zahl zwischen 1 und 10):
Zusammenfassend ist festzustellen, dass als ganz besonders bevorzugte Verbindungen die in Tabelle 1 aufgeführten Gadoliniumkomplexe 1-19 die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen.
Sowohl die erfindungsgemäßen paramagnetischen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, Ia, Ib, Ic, und Id als auch die erfindungsgemäßen Formulierungen aus paramagnetischen und diamagnetischen fluoralkylhaltigen Substanzen eignen sich in hervorragender Weise zusammen mit Epothilonen bzw. Epothilon-Derivaten zur Diagnostik, Therapie und Therapieverlaufskontrolle von Tumoren.
Der Ausdruck „Metallionenäquivalent" wie in den Ansprüchen verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein Äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd3+ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd3+ entspricht dem Metallionenäquivalent R1 in Formel (III) wenn das Metall Gadolinium ist.
Bevorzugte Verhältnisse Fluorkomplex: Epothilonmolekül sind 100:1 bis 1:1, besonders bevorzugt sind die Verhältnisse 20:1 bis 5:1. In einer besonders bevorzugte Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel intravenös appliziert.
Die Erfindung betrifft daher erfindungsgemäße pharmazeutischen Mittel zur intravenösen Applikation. In einer bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der Therapie von Tumoren verwendet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der bildlichen Darstellung von Tumoren verwendet, insbesondere bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments oder Diagnostikums für die intravenöse Applikation. In einer bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der Therapie von Tumoren verwendet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden diese bei der bildlichen Darstellung von Tumoren verwendet, insbesondere bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren. Die erfindungsgemäßen Mittel können weiterhin in Kombination mit einer zusätzlichen Strahlentherapie für die Therapie von Tumoren verwendet werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren, dadurch gekennzeichnet dass die erfindungsgemäßen Mittel dem Patienten in einer pharmazeutisch effektiven Menge intravenös appliziert werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur bildgebenden Darstellung von Tumoren, dadurch gekennzeichnet dass die erfindungsgemäßen Mittel dem Patienten intravenös appliziert werden und der in dem Mittel enthaltene Metallkomplex im Körper mittels eines geeigneten Systems detektiert wird, wobei eine lokale Erhöhung des Signals die Anwesenheit des Tumors anzeigt. Die Detektion kann, abhängig von dem im Metallkomplex enthaltenen Metallion z.B. durch MRI oder CT erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die bildgebende Darstellung von Tumoren zur Therapieverlaufskontrolle von Tumoren eingesetzt. In diesem Fall wird zu Beginn der Tumor-Behandlung und/oder während der Tumor-Behandlung und/oder nach Abschluss der Tumor- Behandlung mindestens zwei Mal das Verfahren zur bildgebenden Darstellung von Tumoren angewendet und das Ergebnis der späteren Detektion mit der/den früheren Detektion(en) verglichen. Somit kann der Verlauf der Therapie überwacht werden.
Figuren
Figur 1: Figur 1 zeigt ein MR Schnittbild (axial) 24 h (a), 192 h (b), sowie 336 h (c) nach iv-Applikation von 200 μmol Gd/kg Körpergewicht der
Formulierung aus Beispiel 1 , F1-E (T: Tumor; N: Tumomekrose).
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
Beispiele
Die nachfolgend aufgeführte Tabelle gibt eine Aufzählung der Metall-Komplexe die bevorzugt für eine Herstellung einer Formulierung verwendet werden.
Tabelle 1: Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Gd-Metallkomplexe zur Herstellung von EpothiJon-Formulierungen
Die nachfolgend angegebene Tabelle gibt eine Übersicht der in den vorliegenden Beispielen verwendeten Epothilone A - N: Tabelle 2: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Epothilone
Beispiet 1:
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel
x mmol Epothilon (Tab. 2) werden in 50 μl Ethanol (40 0C) gelöst und in y ml einer Gadolinium-Komplex-Lösung (Komplex Nr.) aus z mmol Gd/I der Verbindung aus Tabelle 1 überführt.
An der Eintropfstelle bildet sich spontan ein weißer Schleier, der nach kurzem Schütteln verschwindet. Es liegt eine klare Lösung vor. Tabelle 3: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Formulierungen von Epothilonen mit fluorkettenhaltigen Gd-Komplexen
Beispiel 2:
Tumor-Darstellung unter Verwendung der Formulierung aus Beispiel 1 , F1-E
Tumorinokulation: Auf nu/nu Nacktmäusen wurde durch Inokulation von A549 Zellen (4x106 Zellen/30 μl Vollmedium) ein humaner nicht kleinzelliger Lungentumor subkutan im Bereich des rechten Femurmuskels induziert. Der langsam wachsende Tumor erreichte ca. 4 Wochen nach der Tumorinduktion Reiskorngröße. Zu diesem Zeitpunkt wurde mit Bildgebung begonnen. Mf? Bildgebung: (Siemens 1.5 T. SE-Sequenz, TR/TE 400/15 ms, α 90°, axial, 7 Schichten). Aufnahmen des Tumors vor (baseline) sowie 5, 10, 20 min, 24, 96, 192 und 336 h nach intravenöser (iv) Applikation von 200 μmol Gd/kg Körpergewicht der Formulierung aus Beispiel 1, F1-E. Exemplarische Schnittbilder sind in Figur 1 gezeigt. Die Schnittbilder der Figur 1 zeigen die starke Anreicherung (homogenes Enhancement) der Formulierung im Tumor zum Zeitpunkt 24 h p.i., sowie deren fangsame Abnahme im weiteren Zeitverlauf bei gleichzeitiger Zunahme der Signalintensität in der Tumornekrose. Beispiel 3:
Formulierungen der pharmazeutischen Mittel mit erhöhtem Epothilon-Gehalt
x mmol Epothilon (Tab. 2) werden in 50 μl Ethanol (40 0C) gelöst und in y ml einer Gadolinium-Komplex-Lösung aus z mmol Gd/I der Verbindung aus Tabelle 1 (Komplex-Nr.) überführt. Nach kurzem Schütteln entsteht eine klare homogene Lösung.
Tabelle 4 : Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Formulierungen von Epothilonen mit fluorkettenhaltigen Gd-Komplexen (erhöhter EPO-Anteil)
Beispiel 4:
Tumortherapie-Beispiele unter Verwendung der Formulierungen aus Beispiel 1 und 3
A549 Lungentumoren wurden auf Nacktmäusen induziert (4x106 Zellen/30 μl Vollmedium). Tiergewichte und Tumorfläche/Volumen wurden bestimmt, dabei wurden die Tumorfläche oder das Tumorvolumen (anhand eines Rotationsellipsoids) berechnet. Länge und Breite des Tumors wurden mit einem Messschieber gemessen. Nach Erreichen von Erbsengröße wurde die Behandlung begonnen.
Beispielhafte Beschreibung der verwendeten Formulierungen und Dosierungen (Erläuterungen zu den Angaben in Tabelle A) :
Testlösungen:
(a) 20 mmol Gd/I der Gd-Komplex-Verbindung wie in Beispiel 1 oder 3 (als Vergleichs-Lösung = Blindwert) genannt
(b) 1,5 mmol/l des Epothilons wie in Beispiel 1 oder 3 genannt, in wässriger Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin-Lösung (Stand der Technik) (Zur Herstellung der Formulierungen zum Stand der Technik siehe WO 99/07692 und WO 00/49021)
(c) Formulierung aus Beispiel 1 oder 3 (erfindungsgemäße Formulierung)
Dosierungen:
(a) 100 μmol Gd/kg Körpergewicht
(b) 11 μmol/kg oder 18 μmol/kg Körpergewicht
(c) 100 μmol Gd/kg + 11 ( oder 18) μmol Epothilon/kg Körpergewicht (entspricht Verhältnis in Formulierung aus Beispiel 1 oder 3). Die Tiergewichte und Tumorgrößen wurden über einen Zeitraum von 20 Tagen nach intravenöser Applikation gemessen.
Die nachfolgend angegebene Tabelle 4 gibt die verwendeten Dosierungen der Tumor-Therapie-Versuche 1-16 wieder : Tabelle 4 :
Ergebnisse der Tumor-Therapie-Versuche :
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 1
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 2
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 3
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn
(Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 4
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 5
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 6
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 7
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 8
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 9
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 10
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn
(Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 11
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn
(Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 12
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn
(Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 13
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 14
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 15
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1: Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn (Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Tumor-Therapie-Versuch-Nr. 16
In der Gruppe (c) war das Tumorwachstum gegenüber den Kontrollgruppen (a) und (b) über ca. 20 Tage inhibiert (Tab. 1). Die relativen Tiergewichte wiesen mit Ausnahme der Gruppe (a) auf einen geringen Gewichtsverlust in den ersten Tagen nach Substanzapplikation hin (Tab. 2).
Tab. 1 : Relative Tumorflächen. Die Tumorflächen zu Behandlungsbeginn
(Tag 0) wurden auf 1 normiert.
Tab. 2: Relative Tiergewichte. Die Tiergewichte zu Behandlungsbeginn (Tag O, ca. 30-35 g) wurden auf 1 normiert.
Zusammenfassung der Ergebnisse der Tumor-Therapie-Versuche
Es zeigt sich, daß die vorliegenden neuen erfinderischen Formulierungen eindeutige Vorteile gegenüber dem Stand der Technik (EPO allein) besitzen, das heißt eine signifikante Verzögerung des Tumor-Wachstums bewirken.. Dieser Vorteil ist statistisch signifikant (p<0,001 , t -Test). Auch die höheren Dosen werden sehr gut toleriert, was für die gute Verträglichkeit dieser Formulierungen spricht.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Substanzen hervorragend zur intravenösen Applikation geeignet. Durch die intravenöse Gabe der niederosmolaren Lösungen wird der Körper des Patienten nur wenig belastet.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Mittel für die intravenöse Anwendung, enthaltend a) mindestens einen fluoralkylhaltigen Metallkomplex, der als Metall ein Ion der
Elemente der Ordnungszahlen 20-29, 39, 42, 44, 57-70 oder 83 enthält und der eine kritische Mizellbildungskonzentration <10"3 mol/l und einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1nm aufweist und b) mindestens ein natürliches oder synthetisches Epothilon bzw. Epothilon- Derivat, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
2. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe verwendet werden, deren Mizellbildungskonzentration <10'4 mol/l ist.
3. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren Mizellbildungskonzentration <10"5 ist.
4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser > 2 nm ist.
5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer
Mizelldurchmesser > 3 nm ist.
6. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der fluoralkylhaltige Metallkomplex als Metall ein paramagnetisches Ion der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 58-70 enthält.
7. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als fluoralkylhaltige Metallkomplexe galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische fluoralkylhaltige Metallkomplexe der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und/oder Id und diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen beinhalten.
8. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der folgenden Epothilone enthalten (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -methyl- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]- 4,8-dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-
[1 -methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol- 4-y I)- 1 -methyl-vinyl]-8 ,8,10,12,16-pentamethy I-4 , 17-d ioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yi)-1- methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,1 3-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]- 4,8-dihyclroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-clion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-[1 -methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S116R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-
4-yl)-1-methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4Sl7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - fluor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -f luor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,79, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- [1 -fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-
4-yl)-1 -f luor-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -f luor-vinyl]- 7,11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1- chlor-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-
[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol- 4-yl)-1-chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyi-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-
3-[1 -f luor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol- 4-yl)-1 -fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]- 7,11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1- chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5, 5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7 S,10R,11S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-IO-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl- 3-[1-chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yi)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion 1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol- 4-yl)-1-chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1SI3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S)9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9)13-pentamethyl-16-[1-methyl- 2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S,10R, 11 S112S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- [ 1 -methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4, 17-d ioxa-bicyclo[ 14.1.0]heptadecane-5, 9-d ion (4S,7R,8S, 9S, 13Z116S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9) 13-tetramethyl-16-[1 - methyl-2-(2-pyridyl-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (IS,3S(E),7S,10R, 11S,12S , .16R)7,11-Dihydroxy-IO-ethyl-8,8,12,16 tetramethyl-3-[1 -methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7, 13-pentamethyl-16-[1 -f luor-2-
(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S112S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-
[1 -fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2- (2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8, 8,10,12, 16-pentamethyl-3- [1 -chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7RI8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5)5,9,13-tetramethyl-16-[1- fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(IS.3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11- Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl- 3-[1-fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11 S, 12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl- 3-[1-chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl- 2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - methy l-viny l]-5 ,5,7,9,1 S-pentamethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2 ,6-d ion (4S,7R,8S(9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]- 4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10Rl11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10)12,16-pentamethyl-3- [1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S116R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol- 4-yl)-1 -methyl-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -methyl- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9, 1 S-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]- 4 , 8-d ihyd roxy-7-ethyl-5 ,5,9,1 S-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2 ,6-d ion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazoi- 4-yl)-1 -methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazoi-4-yl)-1 -methyl- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S)7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-fluor-2- (2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - fluor-vinyπ-δ.δJ.Θ.IS-pentamethyl-oxacyclohexadec-IS-θnθ^.β-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R111 S, 12S116R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-
[1 -fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.O]heptadecane- 5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S,10R, 11 S, 12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-
4-yl)-1 -fluor-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]- 7,11 -dihydroxy-8,8, 10, 12,16-pentamethy!-4,17~dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2- (2-methy l-oxazo14-yl-vinyl]-oxacyclohexadec- 13-ene-2 , 6-d ion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - chlor-vinyl]-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,1 3-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- [1 -chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-
4-yl)-1 -chlor-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1- fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- fluor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S>3S(Z)l7S,10R>11S,12S,16R)-7l11-Dihydroxy-10-ethyl-8I8t12I16-tetramethyl-
3-[1 -f luor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.O]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol- 4-yl)-1 -fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]- 7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 - chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - chlor-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5, 5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8I8I12,16-tetramethyl-
3-[1 -chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol- 4-yl)-1 -chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-7, 11 -dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2.6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3- [2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-
4-yl)-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-
5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11- dihydroxy-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[2-(2- methyl-thiazo1-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethy!-thiazol-4-yl)- vinyl]-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R111 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-
4-yl)-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11- dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- [2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4Sl7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-[2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy- 5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion (IS,3S,7S,10R,HS.12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-8.8,10,12,16-pentamethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- 5-yl)-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 7-ethyl-5 ,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec- 13-ene-2 ,6-d ion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3- (2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- 5-yl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9~ dion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11- dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 7-propyl-5,5,9,13-tetramethyi-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- propyl-5 ,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec- 13-ene-2 ,6-d ion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-propyl-8,8,12,16-tetramethyl- 3-(2-methyl-benzoth iazol-5-yl)-4 , 17-d ioxa-b icyclo[ 14.1.0]heptadecane-5 , 9-d ion (1 S.3S.7S, 10R111 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-
5-yl)-10-propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.O]heptadecane-
5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4SI7Rl8S)9SI13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9I13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6 -dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-butyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-
(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- 5-yl)-10-butyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-butyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 7-al lyl-5 ,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec- 13-ene-2,6-d ion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- allyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S,10R, 11 S, 12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3- (2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- 5-yl)-10-allyl-8,8, 12, 16-tetramethy[-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)~3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.O]heptadecane-
5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9)13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-b8nzothiazol-5-yl)-
7-prop-2~inyl-δ,ö,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- prop-2-iny I-5 ,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec- 13-ene-2 , 6-d ion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8, 12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-
5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[i4.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-
7-but-3-enyi-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- but-3-enyl-5,5,9,1 3-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S.3S.7S, 10R, 11 S, 12S116R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- δ-yl)-10-but-3-enyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-δ,9~dion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11- dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyi-4,17-dioxa- bicycio[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5l5,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 7-but-3-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8,12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol- 5-yl)-10-but-3-inyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-
5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy- 5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17 -dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S ,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol- 5-yl)-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11- dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicycio[14.1.0]heptadecane-δ,9- dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-δ,δ,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-bθnzoxazol-δ-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8Sl9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-δ-yl)-7- ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S>13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yi)-4,8-dihydroxy-7- ethyl-5, 5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R111 S112S116R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-
(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol- 5-yl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1 S.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z,16S)- 4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2 - methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec- 13-ene-2 , 6-d ion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- propyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S,10R, 11 S, 12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-propyl-8,8, 12,16-tetramethyl- 3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol- 5-yl)-10-propyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecaπe- 5,9-dion
(1S,3S,7Sl10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11- dihydroxy-10-propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- butyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-butyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3- (2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-
5-yl)- 10-butyl-8 ,8,12,16-tetramethy I-4 , 17-d ioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5 , 9- dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethy!-benzoxazol-5-yl)-7, 11- dihydroxy-10-butyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- allyl-5 ,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2 , 6-d ion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- allyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-i 3-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-
(2-methyl-benzoxazol-5-y l)-4 , 17-d ioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5 , 9-d ion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-
5-yl)-10-allyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5~yl)-7, 11 - dihydroxy-10-allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5, 9-d ion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5I5,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- prop-2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8, 12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S116R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-
5-yl)-10-prop-2-inyl-8,8, 12,16-tetramethy I-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R111 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-prop-2-inyl-8, 8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9)13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R(8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- but-3-enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8, 12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4, 17-dioxa- bicyclo[ 14.1.0]heptadecane-5 , 9-d ion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-
5-yl)-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11- dihydroxy-10-but-3-eny!-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7- but-3-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7- but-3-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S.3S.7S,10R, 11 S, 12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8, 12,16- tetramethyl-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl- benzoxazol-5-yl)-10-but-3-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3~(2-Aminomethyi-benzoxazol-5-yl)-7, 11 - dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa- bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion.
9. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der intravenösen Applikation.
10. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 9 zur Verwendung bei der Therapie von Tumoren.
11. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 9 zur Verwendung bei der bildlichen Darstellung von Tumoren.
12. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 11 zur Verwendung bei der Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
13. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments oder Diagnostikums für die intravenöse
Applikation.
14. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments für die Therapie von Tumoren.
15. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Diagnostikums für die bildliche Darstellung von Tumoren.
16. Verwendung von pharmazeutischen Mitteln gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Diagnostikums für die Therapieverlaufskontrolle bei der Behandlung von Tumoren.
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