PL187466B1

PL187466B1 - Perfluoronośne metalokompleksy, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie w diagnostyce i spektroskopii-1H-NMR, w diagnostyce rentgenowskiej i w diagnostyce i terapii radiologicznej oraz środki farmaceutyczne

Info

Publication number: PL187466B1
Application number: PL97327931A
Authority: PL
Inventors: Johannes Platzek; Ulrich Niedballa; Bernd Radüchel; Wolfgang Schlecker; Hans-Joachim Weinmann; Thomas Frenzel; Bernd Misselwitz; Wolfgang Ebert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2004-07-30
Also published as: BR9707053A; PL327931A1; WO1997026017A3; CN1203898C; US7226578B2; KR19990077374A; CZ298769B6; BR9707053B1; IL125311A0; US20030232012A1; NZ330579A; EE04298B1; ATE215386T1; ZA97419B; SK99098A3; NO319680B1; DK0874645T3; RU2242477C2; SK283576B6; NO983287D0

Abstract

1. Perfluoroalkilonosne zwiazki o ogólnym wzorze I RF -L-A I, w którym symbolem RF jest perfluorowany, prosty lub rozgaleziony lancuch weglowy o wzorze -Cn F2n X, gdzie X stanowi krancowy atom fluoru, chloru, bromu, jodu lub wodo- ru, a n stanowi liczbe 4-30, symbolem L jest bezposrednie wiazanie, grupa metylowa, gru- pa-NHCO, grupa o w zorze 7. Sposób wytwarzania perfluoroalkilonosnych zwiazków o ogólnym wzorze I okreslonym w zastrzezeniu 1, znamienny tym, ze a) w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczajacym grupe o ogólnym wzorze IX, zwiazki o ogólnym wzorze 2 0 12. Srodek farmaceutyczny, zawierajacy dodatki rozpowszechnione w farmacji gale- nowej oraz substancje kontrastujaco czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera co najmniej jeden, fizjologicznie dopuszczalny zwiazek okreslony w zastrzezeniu 1. 13. Zastosowanie co najmniej jednego, fizjologicznie dopuszczalnego zwiazku okre- slony w zastrzezeniu 1 jako srodka kontrastowego w diagnostyce- i spektroskopii-1H-NMR. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są dalej środki farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden fizjologicznie dopuszczalny związek o ogólnym wzorze I, ewentualnie wraz z dodatkami rozpowszechnionymi w farmacji galenowej.

Wytwarzanie farmaceutycznych środków według wynalazku następuje również we właściwie ^^ζ sposób, polegający na tym, ze związki kompleksowe według wynalazku - ewentualnie wobec dodania dodatków rozpnwszecheinnzch w farmacji galenowej - przeprowadza się w stan zawiesiny lub rozpuszcza w środowisku wodnym i następnie ewentualnie wyjaławia się tę zawiesinę lub roztwór. Odpowiednimi dodatkami przykładowo są fizjologicznie dopuszczalne substancje buforowe (takie jak Tromethamin), dodatki czynników kompleksotwOrcozch lub słabych kompleksów (takich jak np. kwas dwuetzlenotrójaminopięcinnctnwz lub ndpzoiadαjące metalokompleksom według wznαlkoku wapniowe kompleksy) albo - w raai) potrzeby - elektrolity, takie jak np. chlorek sodowy albo - w razie potrzeby - arzeciwutlenikcze, takie jak np. kwas askorbinowy.

Jeśli dla dojelitowego podawania lub innych celów potrzebne są zawiesiny lub roztwory środków według wynalazku w wodzie lub w fizjologicznym roatwnrze soli, to miesza się je z jedną lub wieloma w farmacji galenowej rozpowszechnionymi substancjami pomocniczymi [np. z metylocelulozą, laktozą, mannitem] i/lub z substancją(ami) powierzchniowo czynną(ymi) [np. z lecytyną, środkiem o nazwie Tween®, Myj®] i/lub z substancją(ami) aromatyzującą(czmi) dla polepszenia smaku [np. z olejkami eterycznymi].

Zkskdnicoo możliwe jest wytwarzanie fkrmaceutycaezch środków według wynalazku nawet bez wyodrębniania soli kompleksowych. W każdym razie należy szczególnie zatroszczyć się o takie prowadzenie tworzenia chelatu, żeby zgodne z wynalazkiem sole i roztwory soli były arkktycanie wolne od nie sknmpleksowknzch, toksycznie działających jonów metali.

Można to zapewnić przykładowo za pomocą wskaźników barwnych, takich jak oran/ ksylenolowy, na drodze miareczkowania sprawdzającego podczas procesu wytwarzania. Wyeklkzek przeto dotyczy tez sposobu wytwkrzknia związków kompleksowych i ich soli. Jako ostktnik gwarancja pozostaje ocozszcoknie wyodrębnionego kompleksu.

Farmaceutyczne środki według wynalazku zawierają korzystnie 1 jimnl-! mol/litr kompleksu i z reguły dawkuje się je w ilości 0,0001-5 mmoli/kg. Są one przeznaczone do aplikowania dojelitowego i pozajelitowego. Związki kompleksowe według wynalazku nadają się do stosowania:

1. do diagnostyki -NMR i diagnostyki rentgenowskiej w postaci swych kompleksów z jonami pierwiastków o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 i 57-83;

2. do radiodiagnostyki i radioterapii w postaci swych kompleksów z radioizotoakmi pierwiastków o liczbie porządkowej 27, 29, 31,32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77.

Środki według wynalazku spełniają wielorakie przesłanki do nadawania się jako środki kontrastowe dla tomografii spinu jądrowego. I tak one znakomicie nadają się do tego, żeby po aodkniu doustnym lub pozajelitowym wskutek podwyższenia intensywności sygnału polepszać pod względem siły wyrazu obraz otrzymany za pomocą tomografu spinu jądrowego. Nadto wzkaoują one wysoką skuteczność, która jest konieczna dla obciążania ustroju możliwie niskimi ilościami substancji obcych i dobrą zgo0liwość, która jest konieczna dla utrzymkeik nieinwazyjnego charakteru tych badań.

Łatwa rozpuszczalność w wodzie i nikła osmolkleość środków według wynalazku poawklk na wytwkraaeie roztworów o wysokim stężeniu, aby objętościowe obciążenie obiegu krążenia utrzymać w dopuszczalnych granicach i wyrównać rozcieńczanie przez płyn ustrojowy. Pzekdto środki według wynklkzku wykkaują nie tylko wysoką stabilność in vitro, lecz także zaskakująco wysoką stabilność in vivo, toteż uwalnianie lub wymiana jonów awiąak187 466 nych w kompleksach - jonów właściwie będących truciznami - w ciągu okresu, w którym te nowe środki kontrastowe będą całkowicie wydalone, następuje tylko nadzwyczaj powoli.

Na ogół środki według wynalazku dla stosowania jako środki NeR-diagnostyczne dawkuje się w ilości 0,0001-5 mmoli/kg, korzystnie 0,005-0,5 mmols/kg. Szczególnie niskie dawkowania (poniżej 1 mg/kg wagi ciała) charakterystycznych dla narządu diagnostykówNMR nadają się np. do wykrywania guzów i zawału serca.

Nadto związki kompleksowe według wynalazku można korzystnie stosować jako odczynniki podatności i jako odczynniki przesunięcia dla spektroskopii -NMR in vivo.

Środki według wynalazku z uwagi na swe korzystne właściwości radioaktywne i dobrą stabilność w nich zawartych związków kompleksowych są odpowiednie jako środki radiodiagnostyczne. Szczegóły takiego ich stosowania i dawkowania omawia np. „Radiotrahers for Medical Applications”, CRC-Press, Boca Raton, Floryda.

Zgodne z wynalazkiem związki i środki można też stosować w tomografii emisyjnej pozytronów, która stosuje izotopy emitujące pozytrony, takie jak ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, 02F·e, 55Co i ^<>X6ia (Heiss, W. D.; M. E.; Positron Emission ^mog^hy of Brain, Springer Verlsa Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1983).

Związki według wynalazku nieoczekiwanie nadają się też do rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych w regionach bez bariery krew-tkanka mózgowa.

Wyróżniają się one również tym, że całkowicie usuwają się z ustroju i tym samym są dobrze tolerowane.

Ponieważ substancje według wynalazku nagromadzają się w guzach złośliwych (żadna dyfuzja do zdrowych tkanek, lecz wysoka przepuszczalność naczyń guza), mogą one tez wspierać radioterapię guzów złośliwych. Terapia ta różni się od odpowiedniej diagnostyki tylko ilością i rodzajem stosowanego izotopu. Przy tym celem jest zniszczenie komórek guza na drodze jonizującego promieniowania krótkofalowego o możliwie małym zasięgu. Do tego wykorzystuje się oddziaływania metali zawartych w tych związkach kompleksowych (takich jak żelazo lub gadolin) z promieniowaniami jonizującymi (np. z promieniowaniem rentgenowskim) lub z promieniowaniem neutronowym. Dzięki temu efektowi wyraźnie podwyższa się lokalna dawka promieniowania w miejscu, gdzie znajduje się metalukumpleks (np. w guzach). Aby uzyskać jednakową dawkę promieniowania w tkance złośliwej, można w przypadku stosowania takich metalokompleksów poważnie zredukować obciążenie zdrowej tkanki promieniami i tym samym uniknąć ubocznych działań obciążających pacjenta. Te metalokompleksowe koniugaty według wynalazku dlatego nadają się też jako radiouczuląjąca substancja w radioterapii guzów złośliwych (np. wykorzystanie efektów Mossbauer'a lub w neutronowej terapii wychwytowej). Odpowiednimi jonami emitującymi-p sąnp. 49Sh, 4^?Sc, 4⁸Sc, ^/2Ga, ^/3Ga i ^yuY. Odpowiednimi jonami emitującymi-α, wykazującymi małe okresy półtrwania sąnp. ²¹¹Bi,²¹²B1, 213Bi i ²¹⁴Bi, przy czym ^^Bi jest korzystny. Odpowiednim jonem emitującym fotony i elektrony jest ¹⁵⁸Gd, który można otrzymać z ^Gd przez wychwyt neutronów.

Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w wariancie radioterapii, zaproponowanym przez R. L. Mills'a i współpracowników [Nature Vol. 336, (1988), strona 787], to jon centralny musi wywodzić się z izotopu Mossbauer'a, takiego jak np. 5⁷Fe lub ^Eu.

W przypadku aplikowania in vivo środków według wynalazku można je podawać razem z odpowiednim nośnikiem, takim jak np. surowica lub fizjologiczny roztwór chlorku sodowego i razem z inną proteiną, taką jak np. ludzka albumina serowicza. Dawkowanie jest przy tym zależne od rodzaju zaburzenia komórkowego, od wykorzystywanego jonu metalu i od rodzaju metody wizjodajnej.

Środki według wynalazku aplikuje się pozajelitowo, korzystnie dożylnie. Można je też aplikować - jak już wspomniano - wewnątrznaczyniowo lub śródmiąższowo/podsaórnie w zależności od tego, czy mają być badane naczynia czy tkanka ustrojowa.

Środki według wynalazku są znakomicie odpowiednie jako kontrastowe środki rentgenowskie, przy czym należy szczególnie podkreślić to, ze w badaniach biochemicznofarmakologicznych nie można w przypadku ich stosowania stwierdzić żadnych oznak odczynów snąfllaksjopodobnycO, znanych u jodonośnwc0 środków kontrastowych. Są one szcze40

187 466 golnie cenne z powodu korzystnych właściwości absorpcyjnych w zakresie wyższych napięć lampowych dla cyfrowych technik różniccmych.

Nc ogół środki według wynalazku dla stosowania jako kontrastowe środki rentgenowskie dawkuje się analogicznie do np. Meglumin-Diatrizoat w ilości 0,1-5 mmoli/kg, korzystnie 0,25-1 mmoli/kg.

Reasumując, udało się zsyntetynować nowe czynniki kompleksctmóncze, metalokompleksy i sole metalckcmaleksóm, które otwierają nowe możliwości w medycynie diagnostycznej i terapeutycznej.

Podcne niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu przedmiotu wynalazku.

Przykład 1

c) N-etylo-N-(aerflucrocktylcsulfonylo)-amincoctcn III-rz.-butylcmy g (37,94 mmola) N-etylcaerflucrccktylosulfopamidu i 15,73 g (113,8 mmola) węglanu potasowego przeprowadza się w stan zawiesiny w 200 ml acetonu i w temperaturze 60°C mkrapla się 14,80 g (75,87 mmola) bromooctanu III-rz.-butylomego. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Sole odsącza się, c przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość chncmatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: heksαn/dmuchlorometαp/aceton = 10/10/1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt pozostałość przekrystalizcmuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wydajność: 21,66 g (89% wydajności teoretycznej) woskowatej bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 29,96 H2,1ł F 50,36 N2,18 S 5,00 znaleziono: C 29,11 H2,70 F 50,15 N 2,30 S 4,83

b) Kwas N-etylo-N-(cerfluorccktylcsulfonylo)-ammccctomy g (31,18 mmola) związku tytułowego z przykładu la) rozpuszcza się w 200 ml kwasu trójfluorocctcmego i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. Całość odparuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość arzekrystalizomuje się z układu metcnol/eter etylowy.

Wydajność: 11,34 g (95% wydajności teoretycznej) krystalicznej bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 24,63 H C38 F 55,19 N 2,39 S 55,48 znaleziono: C 24/13 H 1,50 F 35,01 N2,17 S 55,59

c) Gαdolinomy kompleks 10-[2-hydroksy-4-azc-5-ketc-7-aza-7-(perfluorocktylsulfcnylc)-ncnylo]-1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraanαcyklodcdekcnu g (11,09 mmola) związku tytułowego z przykładu 1b) i 1,97 g (18,79 mmolc) hydroksysukcynimidu rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml dmumetylcformamidu/50 ml chloroformu. W temperaturze 0°C do całości dodaje się 3,88 g (18,79 mmola) dmucykloheksylckcrbcdwuimidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i do całości dodaje się 5,19 g (51,27 mmola) trójetylcamipy/50 ml propanolu-2. Następnie dodaje się 10,78 g (18,79 mmola) gadclipowego kompleksu 10-(3-anuno-2dly^,droksypropγlυ)-1,4,7-ΐróJ-(kyrbcksymetylc)-1,4,7,10-tetrcczacy-klodcdekcnu (WO 95/17451), rozpuszczonego w 50 ml wody i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rczarcmcdnc się w mieszcninie 200 ml metanolu/100 ml chloroformu i odsącza się dwucykloheksylcmccznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromatografii-RP (RP-18/czynnik obiegowy: stopnicmany ukłcd wcdc/p-prcpanol/ccetonitryl).

Wydajność: 16,37 g (78% wydajności teoretycznej) szklistej bezbarwnej substancji stcłej

Zcmartcść wody: 7,1%

Relaksctywpcść-T1 (L/mmol x sek) przy 20 MHz, 37°C (wodc)

49(osocze ludzkie)

Analiza elementarna (w odniesieniu do substancji bezwodnej)· cblicncpc: C 30,58 H 3518 F 2831 Gd 11,78 N7.37 znaleziono: C 30,40 H 3,29 F22J4 Gd 11,55 N 7,28

187 466

d) 10-[2-Zudroksy-4-aoa-5 -eotn-7-aoc-7-(peraluorooetylosulaoąylo)-nonyl] -1,4,7-trój -(kαrboksulmetylo)-1,4,7,10-tetraαzacyelndndekaą g (8,76 mmola) związku tytułowego z przykładu Ic) rozpuszcza się w miesocninie 100 ml wndu/100 ml etanolu i dodaje 1,73 g (13,71 mmola) dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Całość ogrzewa się w ciągu 8 godzin w temperaturze 80°C. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C i odsącza się strącony szczawian gadolinu. Przesącz odparowuje się do sucha, c pozostałość oczyszcza się na RP-18 (RP^/czynnie obiegowy: stopniowany układ wodc/ionprnpcnol/acetnnitrul.

Wydajność: 8,96 g (94% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 9,3%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,30 H 3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 znaleziono: C 35,10 H4,15 F 32,51 N 8,35 S 3,15

e) Manganowy kompleks 10-[8-Zudroesy-4-aza-5-keto-5-αoa-7-(perfluorooetylosulaonulo)-ąonylo]-1,4,7-trój-(earboesymetulo)-1,4,7,10-tetraazayuklndodeeanu (w postaci soli sodowej)

5g (5,07 mmola) związku tytułowego z przykładu Id) rozpuszcza się w 100 ml wody i dodaje 0,58 g (5,07 mmola) węglanu manganu(II). Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się, c przesącz nastawia się 1N ługiem sodowym na odczyn o wartości pH = 7,2, po czym poddaje liofilizacji.

Wydajność: 5,87 g (ilościowo) bezbarwnego amorficznego pudru

Zawartość wody: 8,4%

Relaesatywąość-Tl (L/mmol x sek) przy 20 MHz, 37°C

2,7 (woda)

4,2 (osocze ludzkie)

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 32,81 H 3,42 F 30,42 lMn5,17 N 7,92 Na 2,17 S 3,02 znaleziono: C 32,62 H 3,57 F 10,21 Mn 5,06 N 7,80 Na :2,01 S 2,90

f) herbowy kompleks 10-[2-Zudroksy-4-aza-5-kero-7-aza-7-(perfluoroetulosulaonul)-noąulo]-1,4,7-trój-(earboksymetylo)-1,4,7,1Ó-tetrcczccyklododeeαnu

Do 5 g (5,07 mmola) związku tytułowego z przykładu Id) w 100 ml wody/00 ml etanolu dodaje się 1,33 g (2,53 mmola) węglanu iterbu i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 6,36 g (ilościowo) szklistej substancji stałej

Zawartość wndu: 7,8%.

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,11 H3J4 F 27,92 N 7,27 S 2,ΊΊ Yl) 11,,6 znaleziono: C 30,02 H 3^7 F 22,89 N 7,10 S 2,68 Yb M/H

g) Dysprozowu kompleks 1()-[2-hytdIΌksy-4-aza-5-kerti-7-aza-7-(peraluoIΌoeteiosulaonyln)-nnnuln]-1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1 ,4,7,10-tetraczacuelododeeαnu

Do 5 g (5,07 mmola) związku tytułowego z przykładu 1d) w 100 ml wodu/30 ml etanolu dodaje się 0,95 g (2,53 mmola) tlenku dysp^u i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór ten sączy się, a przesącz ten odparowuje się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 6,35 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 8,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,39 H 3J7 F28,H N 7,33 S 2,80 Dy znaleziono: C 30,17 H 3,25 F 28,,3 N 7,21 S 2,65 IDy 11,00

Przykład 2

c) 13,13,13,12,12,1111 ll10,10,9,2,3,6,6,8,6,6-5iedemnasrzfluyroa3-oksotΏeyUandan ΠΙ-rz.-butulowu

Do 10 g (21,55 mmola) 1H,1H,8H,2H-peraluorodekanolu-1 i 0,53 g (2,15 mmola) wodorosiarczanu czterobutulocmoninwygo w 100 ml 60%-owego ługu potasowego/50 ml toluenu wCrapla się w waruąeccZ silnego mieszania w temperaturze 0°C 10,51 g

187 466 (53,9 mmola) bromooctanu III-rz.-butzlowego. Całość miesza się w ciągu 1 godzinę w temperaturze 0°C. Dodaje się 200 ml toluenu, warstwę wodną oddziela się i 2-krotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml toluenu. Połączone warstwę organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią. Pozosta-ość chroma-og rafuje sśę na żelu krzemionkowym (czyrrnik obiegowy: hkksaą/dwuchlorometan/aceton= 20/10/1).

Wydajność: 9,72 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnego lepkiego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 33,23 H2,61 F 55,85 znaleziono: C 33,09 H 2,78 F 55,71

b) Kwas 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-siedkmnastofluoro-3-oksatridekanowy

9,0 g (15,56 mmola) związku tytułowego z przykładu 2a) rozpuszcza się w 180 ml kwasu trój fluorooctowego i miesza w ciągu nocę w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość proekręstalioowuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wydajność: 7,80 g (96% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substacji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 27,60 H 1,35 F 61,85 oąaleoioąo: C 27,48 H 1,49 F 61,66

c) Gadolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-oksa-10,10,11,11,12,12,-13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-siedemn^s1^<^:fl^(^^oh^]^t^^<^^<^;zlo] -1,4,7-trój5karboksęmetęlo)-1 ,4,7,10-tetraazacęklododekanu

7,0 g (13,41 mmola) związku tytułowego z przykładu 2b) i 1,70 9 (14,75 mmola) N-hędroksęsukcynimidu rozpuszcza się w miksoaąinie 30 ml dwumetyloformamidu/20 ml chloroformu. W temperaturze 0°C do całości dodaje się 3,04 g (14,75 mmola) dwucękloheksęlokarbodwuimidu i miesza w ciągu 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperaturę 0°C i dodaje 4,48 g (44,25 mmola) trójetęloaminę/50 ml propanolu^. Następnie dodaje się 8,46 g (14,75 mmola) gadolinowego kompleksu 10-(3-amino-2-hydroksypropylo)-1,4,7-trój-(karboksęmetyio)-1,4,-7,10-tktraazacęklpdodekanu, rozpuszczonego w 40 ml wody i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 100 ml metanolu^ ml chloroformu i odsącza się dwucękloheksęlomocznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza na drodze chromatografii-RP (RP-1 ^czynnik obiegowy: układ stopniowane woda/n-propanol/acetonitryl).

Wydajność: 11,8 g (75% wydajności teoretycznej) szklistej bezbarwnej substancji stałej

Zawartość wody: 8,2%

Redaksatywność-T¹ (L/mmol x sek przy 20 MHz, 37°C:

((νπία33(osocze ludzkie)

Analiza elementarna:

obliczono: C 22.,22. H 3,27 F 29,96 Gd 1^,^^ N 6,50 znaleziono: C 32,16 H 3,42 F 29,78 Gd 11,39 N 6,40

Przykład 3

a) 1,2-epoksylP-okea- H,s H,1Hl3H,3H,3H,3H,PH,6H-perPuokote jzadekan

Do mieszaninę 20 g (43,09 mmola) 1H,1H,2H,2H-oertluorodekanolu-1 i 0,79 g (2,32 mmola) wodorosiarczanu czterobutęloamoniowego w 200 ml 60%-owego ługu potasowego/100 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania wkrapla się w temperaturze 10°C 7,97 g (86,18 mmola) epichlorohędrznz i zważa na to, żeby temperatura roztworu reakcyjnego nie była wyższa niż 20°C. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 15°C, po czym wkrapla się, tak jak wyżej opisano, 3,99 g (43,09 mmola) epichlorohzdręnę. Następnie miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 100 ml eteru metylowo-III-rz.-butzlowego i oddziela się warstwę wodną. Warstwę tę następczo ekstrahuje się porcjami po 50 ml toluenu. Warstwy organiczne łączę się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometaą/heksaą/aceton= 20/10/1).

187 466

Wydajność: 19,05 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 30,02 H 1,74 F 62,09 znaleziono: C 29,87 H 1,95 F 61,81

b) 10-[2-hzdr<oksz-4-oksa-1H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluzroteiradecylo]-1,4,7n -trój-(karboksymety 1 o)-1,4,7,10-tetraazaczklododekan

Do 12,0 g (34,60 mmola) 1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraakacuklododekanu w 50 ml wody dodaje się 8,3 g (207,6 mmola) wodorotlenku sodowego. Do całości wkrapla się roztwór 18,0 g (34,60 mmola) związku tytułowego z przykładu 3a), rozpuszczonego w 60 ml n-butanolu^ ml propanolu-2 i zgrzewa roztwór w ciągu nocy w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 300 ml wody i nastawia 3N kwasem solnym odczyn o wartości pH = 3. Następnie ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 200 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się na drodze chrzmatografii-RP (RP-^/czynnik obiegowy: stopniowany układ woda/ n-butano 1 acetonitrz1).

Wydajność: 26,61 g (79% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 11,0%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 37,42 H 4,07 F 37,27 N6,47 znaleziono: C 37,25 H4,19 F 37,08 N 6^0

c) G-dolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-oksa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluorztetradecyło]-1,4,7-trój(karbzkszmetzlz)-1,4,7,10-tetraazaczklododekanu g (11,54 mmola) związku tytułowego o przykładu 3b) rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml wody/50 ml propaązlu-2 i dodaje 2,09 g (5,77 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 12,48 g (ilościowo) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 5,6%

Relaksatywność-T] (L/mmol x sek) przy 20 MHz, 37°C

15,2 (wwda27,5 (ooocze ΡιπΙζ]!.©)

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 31,77 H3J6 F 31,64 Gd 15 44) N 5,49 onaleoizno: C 31155 H 3,30 F 31,49 Gd 11,28 N 5,35

Przykład 4

a) 1^-epoksy^-oksa-1H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-peffluorododekan

Do mieszaniny 20 g (54,93 mmola) 1H,1H,8H,8H-perfluorooktanolu-1 i 1,87 g (5,5 mmola) wodorosiarczanu czterzbutzloamznizwego w 200 ml 60%-owego wodnego ługu pztasowego/100 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania wkrapla się w temperaturze 10°C 10,17 g (109,9 mmola) ealchlzrzhzdrząz i zważa się na to, żeby temperatura roztworu reakcyjnego nie była wyższa niż 20°C. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 15°C i następnie, tak jak opisano wyżej, wkrapla się 5,08 g (54,93 mmola) epichlzrohzdrznz. Dalej miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 100 ml toluenu i 100 ml eteru metzlowo-III-rk.-butzlowego i oddziela się warstwę wodną. Warstwę tę następczo ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 50 ml toluenu. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografy e się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/^eksan/aceton = 20/10/1).

Wydajność: 19,15 g (83% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 31,44 H2,16 F 58,78 bąalebloąz: C 31,40 H 2,29 F 58,55

b) 10-[8-}^z^/droksz-4-oksa-1H,1H,8H.3^ L.3IL;^IL,^IR(6IH(^6H-'a^I’f^ι^u^oro^Ro^a^<c\^/l^^Ij^1.4,7-trój-(karboksymety lo) -1,4,7,10-tetraabaczkloaodekaą

187 466

Do l4,84 g (42,84 mmola) l,4,7-trój-(karboksęmetylo)-l,4,7,l0-tetraazacyklododekanu (DO3A) w 70 ml wodę dodaje się l0,3 g (257 mmoli) wodorotlenku sodowego. Do całości wkrapla się roztwór l8 g (42,84 mmola) związku tytułowego z przykładu 4a), rozpuszczonego w 80 ml n-butanolu/60 ml propanolu-2 i ogrzewa się ten roztwór w ciągu nocę w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 300 ml wody i 3N kwasem solnęm nastawia się odczęn na wartość pH = 3. Następnie ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 200 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatograFii-RP (RP 18/czznuiik obiegowy: stopniowany układ woda/n-butanol/acetonitryl).

Wydajność: 27,4 g (75% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej

Zawartość wodę: l0,l %

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 39,17 H 4,60 F 32,22 N7,31 znaleziono: C 39,05 H 4,85 F 32,05 N77l^

c) Gadolinowy komptekr 10t[2-7ydroksy-4-okza--Ik,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perFluorododecęlo]-l ,4,7-trój -(karboksemetęlo)-1 ,-4,7,10-tetraazacęklododekanu l0 g (l3,04 mmola) związku tytułowego z przykładu 4b) rozpuszcza się w mieszaninie l00 ml wodę/50 ml propanolu-2 i 2,36 g (6,52 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączę się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: l2,77 g (ilościowo) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 6,l%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 3^,<5^ H 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 bnalezizno: C 32,43 H 3,69 F 26,67 Gd 16,85 N 5,91

Przykład 5

a) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-dziewięcioFluoro-3-oksapelargonian III-ro.-butęlowy

Do mieszaninę 20 g (75,73 mmola) lH,lH,2H,2H-perfluoroheksanolu-l i 2,57 g (7,57 mmola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 300 ml 60%-owego wodnego ługu potasowego/200 ml toluenu wkrapla się w warunkach energicznego mieszania w temperaturze 0°C 29,54 g (l5l,5 mmola) bromooctanu III-r^.-butelowego. Całość miesza się w ciągu l godzinę w temperaturze 0°C. Do całości dodaje się l00 ml toluenu, warstwę wodną oddziela się i ekstrahuje 2-krotnie porcjami po 50 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatograFuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowe: heksan/dwuchlorometan/aceton = 20/l0/l).

Wydajność: 2l,48 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 33,11 H 4,00 F 45,2l znaleziono: C 37,95 H4ll8 F 45,03

b) Kwas 9,9,9,8,8,7,7,6,6-dziewięciofluoro-3-oksapelargonowy g (52,88 mmola) związku tytułowego z przękładu 5a) rozpuszcza się w 300 ml kwasu trójFluorooctowego i miesza w ciągu nocę w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość prbekrystalizowuje się z układu heksan/eter etylowy.

Wydajność: 14,82 g (87% wydajności teoretycznej) bezbarwnej stałej substancji krystalicznej

Analiza elementarna:

obliczono: C 29,83 H249 F 53,08 znaleziono: C 22,71 H 2,40 F 52,90

c) Gadolinowu kompleks l0-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-oksa-l0,l0,ll,ll,l2,l2,l3,-l3,l3-dziewięcioFuorotridecylo]-l,4,7-trój(karboksemetylo)-l,4,7,l0-tetraazaceklododekanu

7,4l g (23,0l mmola) związku tytułowego z przękładu 5b) i 2,9l g (25,3l mmola)

N-hędroksesukcęnimidu rozpuszcza się w mieszaninie 40 ml dwumetytoFormamidu/20 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się 5,22 g (25,3l mmola) dwucekloheksęlokarbodwuimidu i miesza w ciągu l godzinę w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperaturę 0°C i dodaje 6,98 g (69 mmoli)

187 466 trójrtwloaminw/30 ml propanolu-:. Następnie dodaje się 13,2 g (23,01 mmola) gądolinowego kompleksu l0-(3-aminu-2-Oydroayypropyld)-1,4,7-trój-(karboksymgtylo)-1,4,7,10-tetraαzacyklododekanu, rozpuszczonego w 40 ml wody i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 200 ml metanolu/50 ml chloroformu i odsącza się dwucwkloheksylomocznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromątoarąίii-RP (RP-18/czynnik obiegowy: stopniowany układ wodą/n-propąnol/acetonitryl).

Wydajność: 15,20 g (71% wydajności teoretycznej) szklistej bez0ąro'nej substancji stałej

Zawartość wody: 5,7%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 34,1 1 H4,02 F 19,48 Gd 17,91 N 7,98 znaleziono: C 34,09 H 41,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87

Przykład 6

a) N-(2-ąminogtylo)-αmid kwasu N-rtwld-N-(perfluoroktwlosulfonwlo)-aminooctowego g (25,63 mmola) związku tytułowego z przykładu 1b) i 3,24 g (28,19 mmola)

N-0wdrokswsukcwnimidu rozpuszcza się w 80 ml dwumetwloformαmidu i dodaje w temperaturze 0°C 5,82 g (28,19 mmola) dwucyklohrksylkarbodwuimidu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej Stunden. Wytrącony dwucwkloheksylomocznik odsącza się, a przesącz w ciągu 30 minut wkrapla się do roztworu 46,21 g (768,9 mmola) etwlenoewuaminy w 300 ml dwuchlorometanu. Całość miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 1000 ml H2O i oddziela się warstwę organiczną. Warstwę tę przemywa się 2-krotnie porcjami po 500 ml wody, po czym suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią do sucha. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii na żelu a.rzgmiunWuwym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/propanol-2 = 15/1).

Wydajność: 11,79 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnej woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 27,42 H 2,30 F 52,66 N 4,57 S 5,:23 znaleziono: C ^^2^0 H2,41 F 52,48 N4,38 S 5,10

b) N-[2-(bromahetylo)-aminoethwlo]-ąmid kwasu N-etwlo-N-(perfluorooktylosulfonylo)-ąminoohtowego g (16,3 mmola) związku tytułowego z przykładu 6a) i 2,02 g (20 mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza się w 40 ml dwuchlorometąnu. W temperaturze -10°C wkrapla się w ciągu 30 minut 3,29 g (16,3 mmola) bromku bromoącetwlu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Roztwór wlewa się do 300 ml 1N kwasu solnego i staranie miesza. Warstwy organiczne oddziela się, suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuh0lorometan/aceton = 20/1).

Wydajność: 11,1 g (91% wydajności teoretycznej) słabo żółto zabarwionej woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 25 68 H 2,02 Br 10,68 F 43,16 N 5,62 S 4,29 znaleziono: C 25,47 H2,18 Br, 10,45 F 43,29 N 5 47 S 4,10

c) 10-|2-^teto-3-az.a-6-ax.a-7-keto-9-a.xzs-9--perΠllouook ky losulfonyIo)-urncIecy lo]-1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraazącwaloeoeekąn

Do 10 g (13,36 mmola) związku tytułowego z przykładu 6b) w 180 ml metanolu dodaje się 4,63 g (13,36 mmoal) 1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetrąązacwklododekanu (D03A) i 18,5 g (133,6 mmola) węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Niorgąniczne sole odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha. Pozostałość rozprowadza się w in 100 ml wody i nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 5N kwasu solnego. Całość ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 150 ml n-butanolu. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii-R? (RP ^/czynnik obiegowy: stopniowany układ wodą/n-butąnol/ącetonitrwl).

187 466

Wydajność: 10,43 g (67% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej

Zawartość wody: 13,0%

Anklizk elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,55 H 3,98 F 331,6 N 9,67 S 3,16 znaleziono: C 35,37 H 35,75 F 3 3166- N 9,78 S 3,25

d) Gadolinawy eomp lds W-js-1eto-3-azz-6-azk-6-a.e-o-9-aza-9--oerfiua))ooklylozιlteOl nylo)-un0eczlo]-1,4,7-trój-(karbokszmetylo)-1,4,7,10-tetraaaacyklododekanu g (9,86 mmola) związku tytułowego z przykładu 6c) rooau2zcoa się w mieszaninie 50 ml wody/20 ml etanolu i dodaje 1,79 g (4,93 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 12,4 g (ilościowo)

Zaokztość wody: 7,1%

Ankliok elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,85 H3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S 2,75 aealezioeo: C 30,64 H 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65

Przykład 7

a) Ester kwasu a-toluenosulfonowego i 1H,1H,2H,2H-perfluorodekanolu-1

Do 30 g (64,64 mmola) 1H,1H,2H,2H-perfluordekanolu-1 w 300 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 12,57 g (65,93 mmola) chlorku kwasu a-toluenosulfonowego i 10,12 g (100 mmoli) trójetyloaminy. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór wlewa się do 500 ml chłodnego 2N kwasu solnego i energicznie miesza. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad 2ikrcaanem magnezowym i zatęża do sucha. Pozostałość proekzzstalizowuje się z niewielkiej ilości metanolu.

Wydajność: 39,97 (95% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego

Aeklizk elementarna:

obliczono: C 33,02 H 1,79 F 5^,^33 N5J9 znaleziono: C 32,81 H 1,93 F 52,04 N 5,05

b) 10-[( 1 -hydroksymetylo- - -kzr0o2ey)-maeylo--1,6,7-rró--(kzrbokeymaeylo)-1,4,2,10-ee traazkczkldodekkn

Do roztworu 20 g (57,78 mmola) 1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetrkazαczklo0odekanu (D03A), 31,21 g (780 mmoli) wodorotlenku sodowego i 2 g (12 mmoli) jodku potasowego w 100 ml dwumetzlofozmamiOu dodaje się 37,2 g (173,4 mmola) kwasu 2-chloro-3-beezylok2ypropionowego i miesza w ciągu 3 dni w temperaturze 60°C i miesza w ciągu 3 dni w temperaturze 60°C. Całość ndaarowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w 300 ml wody. Następnie nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego i ekstrahuje 2-krotnie porcjami po 250 ml dwuchlorometanu. Do warstwy wodnej dodaje się 4 g katalizatora palladowego (10% Pd/C) i uwodornia w ciągu 5 godzin w temperaturze 60°C. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się pod próżnią do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromktografii-RP (RP^/czynnik obiegowy = układ stopniowany ^da/propknol-2/acetonitrzl).

Wydajność: 5,92 g (21% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do D03A) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody· 11,1%

Aeklioa elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 47,00 H 6,96 N 12,90 znaleaizeo: C 46,81 H 6J8 N 12,99

c) 10-[ 1-hydroksymetylo-1 -Smalo2eykzrbonylo)-maeylo--1,4,7-trój-Smelokekkarneyy to metylo)-1,4,7,10-tetrkazaczklododekan

Do 200 ml metanolu wkrapla się w temperaturze 0°C 9,53 g (80 mmoli) chlorku tionylu.

Następnie dodaje się 5,8 g (13,35 mmola) związku tytułowego z przykładu 7b) i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Dalej ogrzewa się w ciągu 6 godzin w temperaturze

60°C. Całość odakroouje się do sucha, aoaostkłość rozprowadza się w 150 ml chlorku metylenu i ekstrahuje 3lkrotnie porcjami po 200 ml 8%lOwego wodnego roztworu sody. Warstwę or187 466 ganicmną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 6,09 g (93% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci słabo zabarwionego oleju.

Analiza elementarna:

cblicncnc: C 51,42 H 7,81 N 11,42 znaleziono: C 51,20 Hł 7,95 N 11,28

d) 10-[ 1 -(meCoksykarbopyio)l3-oksa-1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-peffluocorridccyio]l1,4,- -trój-(metoksykarbonylometylo)-1,4,Z,10-tetrcanαcyklododekan

Do 6 g (12,23 mmola) związku tytułowego z przykładu 7c) w 40 ml dmumetylcformcmidu dodaje się 0,44 g (14,68 mmola) wodorku sodowego (80%-owa zawiesina w oleju mineralnym) i miesza w ciągu 30 min w temperaturze -10°C. Następnie dodaje się 8,32 g (13,45 mmolc) związku tytułowego z przykładu 7c) i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości ostrożnie dodaje się 400 ml wody z lodem i ekstrahuje 2-krotnie porcjami po 300 ml octanu etylowego. Połączone warstwy octanowe przemywa się nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy się nad siarczanem magnezowym. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dmuchlorometap/metancl = 20/1).

Wydajność: 7,68 g (67% wydajności teoretycznej) ciąglimegc żółto zabarwionego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 39,75 H4/11 F 34,48 N 5,98 znaleziono: C 39,58 H 4,60 F ΤΑ,Π N 5775

e) 10-[ 1 -kurbo k sy-3-ok sa-1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfłuocorridecyioj-l /łj -frój ((kr- boksymetylo)-1,-4,7,1 Ojtetrαcnccyklcjdcdekap

7,5 g (8,01 nwią3np indowego w prcykPadu 7C) przeprowadza się w stan iamlesiny w mieszaninie 50 ml mcdy/30 ml etanolu, po czym dodaje się 3,84 g (96 mmol) wodcrctlenku sodowego. Całość ogrzewa się w stcnie wzenia wobec pcmrctu skroplin w ciągu nocy. Chłodzi się do temperatury pokojowej i nastawia się odczyn nc wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromctografii-RP (RP-18/czynnik obiegowy = stopniowany układ wodc/n-butancl/ccetonitryl).

Wydajność: 6,84 g (87% wydajności teoretycznej) szklistej sub^^-^a^ncji stałej

Zawartość wody: 10,3%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 36,83 H 3₅78 F 36,68 N 636 znaleziono: C 36,67 H 3,90 F 36,49 N 6,25

f) Gadzinowy kompleks 10-[1jkyrboksy-3-oksa-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5Hjcerfluorotrieecylc]-1,4,7jtrój-(karbkksymetylc)-1,4,Z,10-tetraazacyklcdodekan (w postaci soli sodowej) g (6,8 i mm1 1a) nwiązkp iytuło weuo w przyz^u 7e) urzeprowapra wię w stan zawie siny w 80 ml wody i dodaje 1,23 g (3,4 mmola) tlenku gadolinu. Całość ogrzewa się w ciągu 3 ι^Αρ w temperaturze 90°C. Pazastcwia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i ncstcmic się odczyn na wartość pH = 7,2 za pomocą 2N ługu sodowego. Roztwór ten sączy się i pcstapnle liofilizuje.

Wydajność: 7,83 g (ilościowo) bezbarwnego kłacnkamatega pudru

Zawartość wody: 8,1 %

Analiza elementarna:

obliczono: C 30,69 Hł 2_S77 F 33^,^^ Gd 14,88 N 5,30 Na 2,18 nnclenlopa: C 30,48 H 2,85 F 39,31 Gd 14,69 N5,17 Na 1,95

Przykład 8

c) 8H,211-perfllloriio7tapal g (82,4 mmola) 1H,1H,2H,2Hjparfluaractαpalu-1 rozpuszcza się w 500 ml dmuchloj rometcpu i dodaje 17,76 g (82,4 mmaly) chlorachramianu pirydynlawego. Całość mieszc się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór sączy się przez krótką kolumnę, mypełnioj pą tlenkiem glinu (obojętnym), przesącz odpcromuje się do sucha, c pozostałość chromctorraj fuje się nc żelu krzemionkowym (czynnik obiarcmy: ewuchloromtcp/he7sap/αcetop= 10/10/1).

Wydajność: 26,55 g (89% wydajności teoretycznej) mos7omctej substancji stałej

187 466

Analiza elementarna:

obliczono: C 26,54 H 0,84 F 66,22 znaleziono: C 26,44 H 1,05 F 66,10

b) Kwas 2-amino-2H,3H,3H-perfluoropelargoąowy (w postaci chlorowodorku)

7,04 g (143, 6 143,6 lz) cojanku snkowego w 8,o 5 g (158 mmoliZ zhlorku amonowego rozpuszcza się w 30 ml wody. Do tego roztworu dodaje się 40 ml etanolu i 26 g (71,8 mmola) związku tytułowego z przykładu 8a). Całość ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 45°C. Dodaje się 300 ml wodę i 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml benzenu. Połączone warstwy benzenowe przemywa się 3-krotnie porcjami po 200 ml wody i warstwę organiczną odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 6N wodnego kwasu solnego/50 ml metanolu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Następnie odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z niewielkiej ilości układu prooaąol-2/eter metęlowo-III-ro.-botylpwy.

Wydajność: 11,15 g (35% wydajności teoretycznej) krystalicznej substancji stałej

Ansliza elementarna:

obliczono: C 24,37 H 1,59 C 11,99 F 55,68 N 3J6 znaleziono: C 24,15 H 1,72 C 11,65 F 55,51 N 6,,5

c) Kwas 2-[(N-beązęlokszkarboąęlo)-tróJgle'ł'ideeo]-amlno-2H,3H,3H-peI^tejP)r^ooelargonowę

8,37 g (24,8 mmola) N-benyęloksękarbonęlotrójglicznz i 3,14 g (27,28 mmol) N-hędroksysukcynimidu rozpuszcza się w 80 ml dwumeteloformamidu i w temperaturze 0°C dodaje się 5,63 g 527,20 mmola) dwocyklohkksylksrbodwuimidu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0^c^(^, po czym w ciągu 2 godzón w tempera-urze pokojowej Chłodzi się do temperaturę 0°C, dodsje się 7,53 g (74,4 mmola) trójetyloaminy i 11 g (24,8 mmola) związku tetułp\regp z przykładu 8b, po czym mieszs w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 300 ml ^/o-owego wodnego kwasu cytrynowego i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 200 ml octanu etylowego. Połączone warstwę organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwułhlorometarą^/ą-pr(^lpaIn^ll·2^(0^/l).

Wydajność: 11,83 g (67% wydajności teoretycznej) bezbarwnej łuskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 38,78 H 2,97 F 34,67 N 67,6 oąsleyioąo: C 38,59 H 2,85 F 34,48 N 7,91

d) Kwas 2-[trójglęcidzlo]-amino-2H,3H,3H-perfluoropelargonowy

11,5 g (16,14 mmola) związku iąlujoweuo w przyyłodu 8c) ropuszcza sóę w 2d0 ml propsnzlu-2 i dodaje się 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha.

Wydajność: 9,33 g (ilościowo) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

oblicyząo: C31J5 H2,61 F 42,71 N 9,66 onsleziząo: C 31,29 H 2,80 F 42,53 N 9,48

e) 2-(1H,1 H-perfluorohep>tylo)-110ttetraaza33,6,9,12tlersake1ocyk1odok8kąn

9,2 g (15,91 mmolz) zlviąoWi to8u1owrgo e. przykładu adu rozpuzyoza 3^ w 1 000 100 dwumetzlorormsmidu i dodaje się 3,93 g (15,91 mmola) 2-etoksy-1-etokse8arboąelo-1,2-dihydrochinonne. Miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Odparowuje się do sucha i pozostałość chromstogrsfuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometsą/propaąol-2 = 20/1).

Wydajność: 4,54 g (51% wydajności teoretycznej) woskowatej substancji cyeąąej

AisIIzs elementarna:

obliczono: C 32,16 H 2,34 F 44,08 N 10,00 znaleziono: C 32,05 H 2,47 F 4i3,8'7 N 9,89

187 466

f) 2-(1H,1H-peraluoroZeptylo)-1,4,5,13-tetrccoccuelododeean (w postaci czterochlorowodorku)

Do 4,4 g (7,85 mmola) związku tytułowego z przykładu 8e) dodaje się 200 ml 1M roztworu kompleksu borowodór-tetrahydrofuran i ogrzewa się w stanio wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 dni. Odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość rozprowadza się w 50 ml stężonego Cwasu solnego. Dodaje się 100 ml etanolu i w ciągu 8 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość proeerystalioowujo się z etanolu.

Wydajność: 4,75 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru erustcliconogo

Analiza elementarna:

obliczono: C 27,71 H 3,88 Cl 2^1^^ F 3Ί^,^^ N 8,62 znaleziono: C 27,65 H 3,95 Cl 21,40 F 37,69 N 8,41

g) 2-(1H, 1 H-peffluoroheptylo)-1,4,711 O-tetra-(karboksymetylo)-1,4,7,100600^2701 dodeecą

4,6 g (7,07 mmolz) związkw toCułowegn w greykłazy 8^ i 4,0 g (02,4 mmolz) kwaru chlorooctowego rozpuszcza się w 40 ml wody i ncstcwia się odczyn na wartość pH = 10 dodatkiem 30%-owegn wodnego ługu potasowego. W ciągu 8 godzin ogrzewa się w temperaturze 70°C i przy tym utrzymuje się wartość pH = 8-10 (przez dodawanie 30%-owego wodnego ługu sodowego). Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, nastawia się odczyn na wartość pH = 2 za pomocą stężonego kwasu solnego i odparowuje do sucha. Pozostałość rozprowadza się w 150 ml metanolu, sole odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii RP-18 (RP^/czynnik obiegowy: stopniowany układ woda/propcąol-2/aretonίtryl).

Wydajność: 5,03 g (87% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 10,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 37,51 H 3,97 F 33,53 N 7,61 znaleziono: C 37,35 H4,12 F 33,40 N 7,45

h) Gadolinowu Compleks 8-(1H,1H-perfluoroheptylo)-1,4,7,10-tetra-(karboksymotylo)-1,4,5,10-tetraαoccuClododeCan (w postaci soli sodowej)

4,5 g (6,11 mmolz) związkw ą0Cιiowego w przy k pady 8cd preeprowadoa sid w zawi2Ime w 100 ml wody i dodaje się 1,107 g (3,05 mmola) tlonCu gadolinu. Ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C. Całość pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i nastawia się odczyn na wartość pH = 7,2 za pomocą 2N ługu sodowego. Roztwór sączy się i następnie liofilizuje.

Wydajność: 6,03 g (ilościowo) bezbarwnego pudru

Zawartość wody: 7,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,20 H 2,87 F 22,03 Gd 17,21 N 643 Na 2,52 oncleoiono: C00,10 H 305 F22,81 Gd 17,15 N 5,95 Na2,30

Przykład 9

a) 10-[2l3ydroksd-OH, i H,2H,3H,3H-perf-uorononynon-i ,O,7-t4Ó5-tkarbcUsbmyeylo)- i o -4,7,10-tetraczacuClododeeaą

Do 15 g (43,3 mmola) 1,4,5-trój-(kcrboksymetylo)-1,4,5,13-tetracoayyklododeCann w 50 ml wody dodaje się 13,85 g (346,4 mmola) wodorotlenku sodowego. Do tego wkrcpla się roztwór g (64,95 mmola) 1,8-euoCsy-lH,1H,8H,3H,0H-perflnornnonanu, rozpuszczonego w 50 ml n-bntanoln/50 ml propanolu-, i ogrzewa się roztwór w ciągu nocy w temperaturze 80°C. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 3N Cwasu solnego. Następnie ekstrahuje się 8-krotnie porcjami po 833 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe zctężc się pod próżnią do sucha, c uoznltcłość oczyszcza się drogą chromatografii-RP (RP-14/coyπąiC obiegowy: stopniowany układ ą-bntcąol/ccetonitryl).

Wydajność: 30,34 g (78% wydajności teoretycznej) szClistej substancji stałej

Zawartość wody: 13,7%

187 466

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 37,32 H 4,04 F 36,89 N *^,^5 znaleziono: C 37,15 H4,21 F 36,70 N 7,19

b) Gadolidoazy kompte0r 10.2 -1odroksy-lH,lH,2H,2H,2H-perfluarononrIo]-1,4,7--lój-(karboksymetylo)-1,“4,7,10-totraazacuklzdodekanu g (12,94 mmola) związku tytułowego z przykładu 9a) rozpuszcza się w 100 ml wodz/50 ml etanolu i dodaje się 2,34 g (6,47 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 13,16 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 9,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 31,11 H 3,05 F 30,75 Gd 16,97 N 6,05 znaloziząz: C 31,01 H3,19 F 30,55 Gd 16^1 N 5,88

Przykład 10

a) 9H,9H, 10H, 11H, 12H, 18H-aerfluzrzoikozen-10

24,77 g (52,26 mmola) jodku 1H,1H,8H,8H-perfluorodeczlu-1 i 13,71 g (52,26 mmola) trójfonzlofosfiąz ogrzewa się w 500 ml acetonu w warunkach mieszania w temperaturze 70°C. Początkowo klarowny roztwór szybko mlecznie mętnieje i wytrąca się bezbarwna sól fosfoniowa. Sól fosfoniową odsącza się, suszy się pod próżnią w temperaturze 40°C.

Wydajność: 38,9 g (89% wydajności teoretycznej)

Tę sól fosfoniową bez oczyszczania stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji: do wyżej wytworzonej soli fosfoniowej w ilości 38,9 g (46,5 mmola) w 250 ml dwuchloromotanu dodajo się 5,22 g (46,5 mmola) III-rz.-butanolanu potasowego, 0,20 g (0,75 mmola) eteru 18-koronowogo-6 i 19,54 g (42,28 mmola) 2H-2H-aorfluorodekaąalu i miesza w ciągu 10 godzin w tomperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, a pozostałość chrzmatografujo się na żolu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwochlorometan/n-hoksaą/otor oIzIowz 10/20/1).

Wydajność: 30,3 g (65% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wprowadzonogo jodku) bezbarwnej woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 26,92 H 0,68 F 72,40 znaleziono: C 26,81 H 0,79 F 72,20

b) 10,11-opoksz-9H,9H,10H,11H,12H,12H-perfluorooikozaą

Do 25 g (28,02 mmola) związku tytułowego z przykładu Da), rozpuszczonego w 250 ml dw^ichloromotanu, dodaje się w tomperaturze 0°C 10,47 g (36,42 mmola) kwasu 3-chloronadtlonobonzoosowogo (około 60%-owogo) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojzwoj. Do całości dodajo się 300 ml 5%-owegz wodnego roztworu węglanu sodowego i staranie miesza zo sobą. Warstwę organiczną oddziela się, suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografujo się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: ą-hoksan/dwuchlorometan/eter otzlowu=10/l0/l).

Wzaajązść.: 24,17 g (95% wydajności teoretycznoj) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 26,45 H 0,67 F 71,12 znaleziono: C 26,25 H 0,88 F 71,35

c) 10-[1-(1H, 1 13^-oe^i^^nr^-ąoąyi^Io-22hiyirnt kiy, 1 H,2H,2H,2H-pfrflnoroąadeuylo]-4,4'n-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraazaczklododokan

Do 7,63 g (22,02 mmola) 1,4,7-trój-(karbokszmetzlo)-1,4,7,10-totraazacyklzdzdokanu w 35 ml wody dodaje się 7,04 g (0,176 mmola) wodorotlenku sodowego. Do togo wkrapla się roztwór 20 g (22,02 mmola) związku tytułowego z przykładu 10b), rozauszczonogo w 50 ml ą-butaąolu/40 ml propanolu'2 i zgrzewa się roztwór w ciągu nocy w temperaturzo 120°C w autoklawie. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i nastawia się odczyn ąa wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Następnio ekstrahuje się 2-krotąie porcjami 300 ml n-butanolu. Połączono warstwy butanolowe

187 466 zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii-RP (RP-l8/częnnik obiegowe: stopniowane układ woda/n-butanol/acetonitryl).

Wędajność: 9,79 g (3l% wydajności teoretycznej) szklistej bezbarwnej substancji stałej

Zawartość wodę: l2,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 32,55 H 2,57 F 51,49 N4 ,47 znaleziono: C 32,38 H 2,75 F 51,29 N N,28

d) Gadolindwy yomplzZs 10- |1-11H,H 1-p7rfiuoIΌn(nroąoZ'elOydroksy-lH.27L3ik33-l-periFuor^zundecγlo]-1 ^^-trój-Ckarboksymetylo)-1 ,-4,7,10-tetraazacyklododeknnu g (6,38 Inmo8ar zwinzku iąIutowzgo w erzybładb kOc) rozpuszoza się w 50 ml wom dę/40 ml etanolu/20 ml chloroformu i dodaje się 1,l6 g (3,l9 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w tempernturbe 90°C w autoklawie. Roztwór ten sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 9,47 g (ilościowo) szklistej substancji stałej

Zawartość wodę: 5,2%

Annlizn elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 28,99 H 2,07 F 45,85 Gd 11,16 N 3,98 bnalebizno: C 28,81 H2,19 F 45,71 Gd 11,03 N4,12

Przykład 11

a) 7H,7H,8H,9H, 1 OH, 10H-peFfluozohtk-adceen-8

18,7 g (50 mmo limŻOlliu ZH,lH,2H,2H-pe2fluoroFktnlnzt i 13,1 i ,,,, mmolim trójfenęloFosfiny ogrzewa się w 400 ml acetonu w warunkach mieszania w temperaturze 70°C. Początkowo klarowne roztwór szębko mlecznie mętnieje i wytrąca się bezbarwna sól FosFoniowa. Sól Fosfoniową odsącza się, suszę pod próżnią w temperaturze 40°C.

Wędajność: 28,95 g (91% wydajności teoretycznej)

Tę sól Fosfonio-wą bez ocoęsbcznnia stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji: do wyżej wytworzonej soli FosFoniowej w ilości 28,95 g (45,5 mmola) w 200 ml dwuchlorometanu dodaje się 5,05 g (45,5 mmola) III-rz.-butanolami potasowego, 0,20 g (0,75 mmola) eteru 18-koronowegn-6 i 14,98 g (4l,36 mmola) związku tytułowego z przykładu 8a) i miesza się w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatograFuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowe: dwuchlorometan/n-heksan/eter etylowy = 10/20/1).

Wędajność: l9,65 g (6l% wydajności teoretycznej) bezbarwnej woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 22,38 H 0,94 F 76,69 znaleziono: C 22,20 H 0,99 F 86^,,^1b) 8,9-epoksę-7H,7H,8H,9H, l OH, 1 OH-peFfluoroheksadekan

Do 19 g (29,5 mmola) omiąoku tytułowego z przykładu 1 la), rozpuszczonego w 200 ml dwuchlorometnnu dodaje się w temperaturze 0°C 1l,03 g (38,35 mmola) kwasu 3-chlzronadtlenobenooesnwego (około 60%-owego) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 300 ml 5%-owego wodnego roztworu węglanu sodowego i starannie miesza się ze sobą. Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografije się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowe: n-heksan/dwuchlorometnn/eter etęlomu⁼ 10//l0/1).

Wydajność: 19,43 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej

Annlizn elementarna:

obliczono: C 27,14 H 0,85 F 8^,3?^ znaleziono: C 27,0l H 0,97 F 66,60

c) 10-[1-(1H,l H-errflnrzoeapZylu)-2-hydrokzyl 1 H,2H,3H,3H-eFrflnozonoęylo]-l ,4,7-trój-(karboksymetylo)-l,4,7,10-tetrnabncęklzdzdeknn

Do 9,3 g (26,83 mmola) l,7,7-trój-(knrboksymetylo)-1,4,7,l0-tetrnnzacęklododeknnu w 50 ml wody dodaje się 8,59 g (214,6 mmola) wodorotlenku sodowego. Do tego wkrnala się roztwór 19 g (26,83 mmola) związku tytułowego z arbękłndu llb), rozpuszczonego w 70 ml

187 466 n-butandlu/60 ml propanolu-2 i ogrzewa się roztwór w ciągu nocy w temperaturze 120°C w autoklawie. Całość odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Następnie 2-krotnie ekstrahuje się porcjami po 300 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii-RP (R-P-H/czynnik obiegowy: stopniowany układ woda/n-butanol/acetonitryl).

Wydajność: 9,4 g (29% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 2,7%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 34,17 H 3,06 F 46,84 N531 znaleziono: C 33,98 H3,18 F 46,65 N 5,20

d) Gadolirmwy Oanepteks lgtS1--0H,1H-3e-3udrohrptyk>t-2-hodIΌksy-lH,2H,0H,0H-pernuc)roinonylo]-1,4,7-trój(aarboksymetwlo)-1,4,7,10-tetraazαcwalododeaαnu g (8,53 mmol5) związ5z wózkowego zje^zy kładu Ha) ro^us zoza ssz za 60 ml wo dy/40 ml etanolo/30 ml chloroformu i dodaje się 1,54 g (4,27 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C w autoklawie. Roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 1,45 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 10,2%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: 012,81 H 2,42 F 40,86 Gd 13,01 N 4,63 znaleziono: C 29,60 H2,60 F 40,63 Gd 12,84 N4,51

Przykład 12

s) 7,1789iokszt5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 10H, 10H,0 lH,03H, 03H, 1140,, 1 H-pe rfluorooktaeecen-9 g (91,74 mmola) bromku 1H,1H,2H,2H-perfluoro0eksylu-1 rozpuszcza się w 100 ml toluenu, a wówczas dodaje się 3,23 g (36,7 mmola) cis-butenodiolu-1,4 i 1 g (2,95 mmola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Całość chłodzi się do temperatury 0°C i do niej dodaje się 16 g (400 mmoli) drobno sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsącza się, przesącz przemywa się dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromątografoje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/n-heksan/acetun= 15/15/1).

Wydajność: 11,71 g (55% wydajności teoretycznej w odniesieniu do diolu) woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 33,12 H 2,43 F 58,93 znaleziono: C 313,05 H 2,61 F 58,73

b) 9,1 O-epoksy^, 12-dioksą-5H,5H,9H,6H,8H,8H,9H, 1 OH, 11 H,HH,3 3Η_}13H, 14H,14H-derflozrooktądeaan

Do 11 g (18,96 mmola) związku tytułowego z przekłαdo 12a), rozpuszczonego w 100 ml dwoc0lzrometano dodaje się w temperaturze 0°C 7,08 g (24,64 mmola) kwasu 3-c0loronądbenzoesowego (około 60%-owego) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 150 ml 5%-owego wodnego roztworu węglanu sodowego i razem starannie miesza. Warstwę organiczną oddziela się, suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość c0romątografoje się na żelu krzemionkowym (czynnik oOirzowe: n-Oeasan/dwuchlorometan/eter etylowy = 10/10/1).

Wydajność: 10,74 g (95% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

o0liczzno: C 32,23 H 2,37 F 57,35 znaleziono: C 32,13 H2,51 F 57,20

c) 10-11 -22^3-1H3 H,3H,3H,4H,4H-perZruzkoktylo2-0ehrUaoys4-Utyąsa-1 H,2H,3H,-3H,5H5H,6H,6H-perfluorodecelz]-1,4-7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraązącealoeoeraąn

187 466

Do 6,1 g (17,61 mmola) 1,6,7-trój(karboksymetylo)-1,4,7,10ltetraazacyklododekαnu w 40 ml wody dodaje się 5 63 g (141 mmoli) wodorotlenku sodowego. Do całości wkrapla się roztwór 10,5 g (17,61 mmola) związku tytułowego z przykładu 12b), rozpuszczonego w 50 ml n-butkeolu/40 ml aroaanolu-2 i roztwór ten ogrzewa się w ciągu nocy w temaezaturoe 120°C w autoklawie. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Następnie 2lkrotnie ekstrahuje się porcjami po 300 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe aktężk się pod próżnią do sucha, - pzazstałość oczyszcza się drogą chromatografii-RP (RP^/czynnik obiegowy: stopniowane układ wodk/n-butanol/acetonitrzl).

Wydajność: 4,96 g (27% wydajności teoretycznej) szklistej, bezbarwnej substancji stałej

Zawartość wody: 9,7%

Aealizk elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 38,27 F 36,,2 N 5,95 analeaioeo: C 38,12 H 4,20 F 36,20 NS^l

d) Gadolmkooy owy plekm l0-[l-12-o1la-1H,lH,3H,3HHH,4H-pe4fluorooUZyOo)l2ehydroksz-4-oksa-1H,2H,6H,3H,0H,5H,6H,6H-perfluorodecylo]-1,4,7ltrój-(kαrboksyInetylo)-1,-4,7,10-tetrakzaczkloOodekan

4,7 g (5 mmolim moiązZo iyn.ko\\y'go w pΓZγZladu 12c) ro^jpusa^^ćt się za sO ml wo0y/00 ml etanolu/20 ml chloroformu i dodaje się 0,90 g (2,5 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze 90°C w kutoklkwie. Roztwór ten sączy się i odparowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 5,89 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 7,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 32,88 H^^3l F 33^^1 Gd 14,35 N5,11 znaleziono: C 32,67 H 3453 F331O4 Gd 14,18 N 5,02

Przykład 13

a) 1-feeylo-2,6-dioksa-1H,1H,3H,6H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluoroheksadekanol-6

Do 7,14 g (39,2 mmola) 1-moeobenazlzwego eteru gliceryny i 25 g mmola) jodku 1H,1H,2H,2H-perfluorodeczlu-1 w 100 ml toluenu dodaje się 1 g (2,94 mmola) wodorosiarczanu caterobutyloαmoniowego i 15,6 g (390 mmoli) drobno sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Całość miesza się w ciągu 24 godzin w temaeraturae pokojowej.Warstwę organiczną oddziela się od substancji stałej i przemywa 2-krotnie porcjami 0%lOwego wodnego kwasu solnego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i o0aazOl wuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatogrkfUje się na żelu kzoeminnknwym (czynnik obiegowy: n-heksan/aceton = 15/1).

Wydajność: 19,95 g (81% wydajności teoretycznej) bezbaroego oleju

Aealioa elementarna:

obliczono: C 38,23 H 2J3 F 51,,40 znaleaizeo: C 38,10 H 2,89 F 51,25

b) 1lfenzlo-6l(deczloksz)-2,6l0iok2k-1H,1H,6H,6H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfloOl rohekskdekke

Do 19,5 g (31,03 mmola) awiąoko tytułowego z przykładu 13a), rozpuszczonego w 100 ml doometzloformamidu dodaje się porcjami 1,12 g (37,24 mmola) wodorku sodowego (80%-ow- akwiesina w oleju mineralnym) i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 8,24 g (37,24 mmola) bromku n-decylu i w ciągu nocy miesza w temperatorae 50°C. Do całości dodaje się 150 ml πΟζ z lodem i ekstrahuje 2-krotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się 2-krotnie porcjami po 150 ml wody, suszy nad sikrcoanem mkgeeaooym i odparowuje do sucha. Pozostałość chromktogrkfoje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: n-heksan/aceton = 20:1).

Wydajność: 22,66 g (95% wydajności teoretycznej) woskowatej substancji stałej

Analiz- elementarna:

obliczono: C 46,88 H 4,85 F 42,02 znaleziono: C 46,64 H 4,97 F 41,87

187 466

c) 2-(deczloksę)-4-oksa-1 H,1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-pef fluorotetradepanol-1 g (26,02 mmola) związku tytułowego z przykładu 13b) rozpuszcza się w 200 ml izopropanolu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 17,65 g (ilościowo) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 40,72 H4,61 F 47,60 onaleoioąo: C 40,55 H 4/76 F 47,43

d) 1,2-epoksy-4-oksa-6-(decyloksy)-8-oksa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,-9H, 1 OH, 0 03^-pefeluozookSadekąn

Do mieszaniny 17 g (25,06 mmola) związku tytułowego z przykładu 13c) i 2 g (5,89 mmola) wodorosiarcoaąu cyterobutyloαmoniowego w 300 ml 60%-owkgo wodnego ługu potasowego/100 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania wkrapla się w temperaturze 10°C 9,25 g (100 mmoli) epichlorohedreąe i zważa na to, żeby temperatura roztworu reakcyjnego nie przewyższyła 20°C. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 15°C i następnie do całości wkrapla się tak, jak wyżej opisano, 4,63 g (50 mmoli) epichlorohędrznę. Dalej miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 100 ml toluenu i eteru metelowo-III-ry.-butylowego i oddziela się warstwę wodną. Tę 2-krotnie ekstrahuje się następczo porcjami po 100 ml toluenu. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chroizatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/heksaą/aceton = 20/10/1).

Wydajność: 14,91 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 42,51 H 4,80 F 43,97 znaleziono: C 42,37 H 4,96 F 82,r8

e) 10-[2-hydroksy-4,8-dioksa-6-(decyloksy)-1H,1H,2H,2H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,-10H, 1 C)H-pettluotoo8tadeczlo|-1,4,7-trój -(karbokszmetylo)-1,4,710 - te traazacykl ododekan

Do 6,6 g (19,06 mmola) 1,4,7-trój-(kαrboksymetelo)-1,4,7,10-tetrααzacyklodode8aąu w 60 ml wodę dodaje się 6,11 (D,,, mmola) wodorotlenku sodowego. Do tego wkrapla się roztwór 14 g (19,06 mmola) związku tytułowego z przykładu 13d), rozpuszczonego w 80 ml n-butanolu/40 ml orooanolu-2 i roztwór ogrzewa się w ciągu nocę w temperaturze 80°C w autoklawie. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wodę i nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Następnie ekstrahuje się 2-8rotnie porcjami po 300 ml n-butanolu. Połączone warstwy butanolowe zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczesoczs się drogą chromatografii-RP 5RP-18/czenni8 obiegowy: stopniowany układ woda/n-butanol/apetoąitryl).

Wydajność: 17,88 g (76% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej

Zawartość wodę: 12,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 44,49 H 5,60 F 29,91 N5,19 znaleziono: C 44,31 H 5,775 F 29,70 N 5,03

f) Gadolinowy kompleks 11, P'1,21 IGliJ!-!,-5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-perfluorooktadecylo]-1,4,7-trój-(8arboksemetylo)-1,4,7,-10-tetrsazscy8lodode8an ’ g (9,26 mmr 1) zw-ązyy t>y8jowtgo w pro ykpe^de ładu ro2purooor sżc w 3ο w 1 00dę/100 ml etanzlr/20 ml chloroformu i dodaje się 1,68 g (4,63 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3,5 godzinę w temperaturze 90°C w autoklawie. Roztwór ten sączy się i oeosrowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 12,39 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 7,8%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 38,93 H 4,66 F 26,17 Gd 12,74 N 4,54 znaleziono· C 38,71 H 4,82 F 26,01 Gd 12,55 N 4,38

187 466

Przykład 14

a) 1-fenylkj2jOksaj4,4,4-tróó-(2-oksc-1H,1H,3H,3H,4H,4H-aerfluorodecylk)-butap

Do 4,24 g (18,74 mmolc) jednobenzylomego eteru aentαerytrytu i 40 g (93,7 mmola) bromku 1H,1H,2H,2H-aerfluorooktylu-1 w 150 ml toluenu dodaje się 2 g (5,89 mmola) woeorosiarczcnu cnterobutyloamonlomego i 22,48 g (562 mmole) drobno sproszkowanego woeorotlenku sodowego. Całość miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się od substancji stcłej i przemywa 2-krotme porcjami 5%-owego wodiego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną suszy się ncd siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozcatałość chromatografuje się na żelu krzemiop7omym (czynnik obiegowy: n-heksap/cceton = 25/1).

Wydajność: 14,45 g (61% wydajności teoretycznej w odniesieniu do eteru benzylowego) bezbarwnej woskowatej substancji stałej

Analiza elemeuitarna:

obliczono: C 34,19 H2J5 F 58,59 znaleziono: C 34,02 H231 F 58,41

b) 2,2,2-trój -(2-oksa-1H, 1 HJHJHAHW-pernuorodecyloj-et.apol-1 g (1 l,g7 mmz Im) nwiąznzl iytklo wego w prornładu (4ι) rozyuronaa się za 100 mi izopropcnoiu 100 ml tetrahydrofuranu i dodaje się 3 g katalizatora pallαdomegk (10% Pd/C). Umodkrnia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz nctężc się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 13 g (ilościowo) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

C 29,66 H 1,80 F 63,09 nncleziopk: C 29,45 H 1,97 F 62,91

c) 1 ^-epoksyd-oksa^^^-trój -^-oksa-1H, 1 H,3H,3H,4H,4H-aerfluorkdpcylo)-heksan

Do mieszaniny 12,5 g (10,64 mmola) związku tytułowego z przykładu 14b) i 1 g (2,95 mmola) wodorosicrczanu czterobutyloamopicwego w 150 ml 60%-owego modnpgo ługu aotcsowego/50 ml toluenu w wcrunkcch energicznego mieszania w temperaturze 10°C m7rapla się 3,94 g ( 42,57 mmola) epichlorchyeryny i zważa się na to, żeby temperatura rontmorg reakcyjnego nie przewyższyła 20°C. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 15°C, po czym do całości wkrapla się tak, jak opisano wyżej, 1,97 g (21,29 mmola) ealchlorohyeryny. Następnie mieszc się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 100 ml toluenu i 100 ml eteru metylowo-III-rz.-butylowego i oddziela się mcratwę wodną. Tę 2-krotnie ekstrahuje się następczo porcjami po 50 ml toluenu. Warstwy organiczne łączy sta, suszy się nad stcrczanam magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegkmy: dmuchlorometcp/heksap/aceton = 20/10/1).

Wydajność: 8,12 g (62% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 31,24 H 2,05 F 60,22 zpclenlopo: C 31,09 H2,19 F 60,10

d) i0-[2-hydroksy-4-oksCj6,6,6jtr0j-(2-oksa-1H,1H,3H,3H,4H,4H-cerflukrodpcylo)jhekj sylo]-1,4,7-trój-(kcrboksymetylo)-1,4,7,10jtetrcazacy7lodcιde7iip

Do 2,25 g (6,50 mmolc) 1,4,Zjtr0jj(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekapu w 30 ml wody dodaje się 2,08 g (52 mmole) modorctlen7u sodowego. Do tego wkrapla się roztmór 8,0 g (6,50 mmola) związku tytglomero z przykładu 14c), roncusncnknegk w 50 ml pjbgtcnolu/30 ml procanolu-2 i ogrzewa się ten roztwór w ciągu nocy w temperaturze 100^ w autoklawie. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i nastawia się odczyn pc mcrtcść pH = 3 za pomocą 3N kwasu solnego. Następnie ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 100 ml p-butanolu. Połączone marstmy butcnolowe nytęża się pod próżnią do suchc, c aozostcłość oczyszcza się drogą chromatografii-RP (RP-18/czyppik obiegowy: stopplomcpy układ moda/n-bgtankl/acetonltryl).

Wydajność: 7,79 g (67% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość moey: 11,9%

187 466

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35 06 H 3,20 F 47,02 N3 ^6 ząalozioąo: C 34,90 H 3,38 F 46,86 N 3 ,47

o) Gadolirloaoy kompte0r 1C-[2-1ydrokly-4-oksa-6,6,6-trój-(2-ok2a--H,lH,2H,2H,2H,l ^H-perfluorodecyloO-hekszlo] -1,4,7-trój-(karbokszmotzlo)-1,4,7,10-totraaza c y kl odode k anu g mmola) związku tytułowego z przykładu 14d) rozpuszcza się w 30 ml wzdz/50 ml ctanolu/50 ml chloroformu i dodajo się 0,80 g (2,22 mmola) tlenku gadolinu. Całość miosza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 90°C w autoklawie. Roztwór ten sączy się i od-arowuje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 8,34 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 8,1%

Analiza elementarna (w odniosioniu do bozwodnej substancji): obliczono: C 31,94 H2/44 F 42,83 Gd 9,09 N 3,24 znaleziono: C 31,74 H2,91 F 42,67 Gd 8,^^ N3,15

Przykład 15

a) 1,7-bis-[acetylo-(2-(N-cazlo-N-pcof uorozktzlosulfbnylii-amino)]-1 .^-triazaheptan g (34,17 mmola) związku tytułowego z przykładu Ib) i 4,33 g (37,59 mmola) N-hyarzkszsukcynoimidu rozpuszcza się w 150 ml awumotzlzfzrmamidu. W temperaturze 0°C dodajo się do całości 7,76 g (37,59 mmola) dwuczklohekszlokarbodwuimidu i miosza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dwucykloheksulomocznik odsącza się, a przesącz wkrapla się do roztworu 1,76 g (17,09 mmola) dwuctulonotrójaminu i 13,83 g (136,7 mmola) trójotuloaminu w 200 ml dwuNctyloforNamidu w temperaturze pokojowej. Miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się -od próżnią do sucha, a pozostałość rzzarowadza się w 200 ml 5%-owogo wodnego roztworu sody. Całość ekstrahuje się 2-krztnio porcjami po 150 ml dwuchlorometanu, połączono warstwy organiczne suszy się nad siarczanom magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chrzmatzgrafUje się na żolu krzemionkowym (czynnik obiegowy: awuchlzrzNetan/propanol-2 = 20/1).

Wydajność: 16,5 g (78% wydajności teoretycznej) woskowatej substancji stałoj

Analiza elementarna:

obliczono: C 27,17 H 2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 znaloziono: C 27,03 H2,17 F 52,04 N 5,49 S 5,07

b) 4-(3-karbzksuaroaioązl(i)^1,7-bis-{acotzl-[2-(N-otulo-N-aerfluorooktylosulfonzlzamino)]} -1 .^-triazahoptan

Do 16 g (12,93 mmola) związku tytułowego z przykładu 15a) w 100 ml chlorku metylenu dodaje się 3,92g (38,78 mmola) trójotuloaminu i roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie do całości dodajo się 2,59 g (25,86 mmola) bezwodnika bursztynowego i miesza w ciągu 3 godzin w temporaturzo 0°C i w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 200 ml 6%-zwegz wodnego roztworu kwasu solnego i starannie wytrząsa razom. Warstwy organiczno oddziela się i suszy się nad siarczanem magnezowym. Całość oa-arowujo się -od -różnią do sucha, a pozostałość chromatografujo się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometaą/ /propanol-, = 15/1).

Wydajność: 15,74 g (91% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substnacji stałoj

Analiza elementarna:

obliczono: C 28,73 H2,9 F 48,29 N 5,24 S 4,79 ząalozioąo: C 28,58 H 2,40 F 48,17 N5,17 S 4,65

c) ,0-|\^,,N-bis-(3-aza-7-ketz-6-aza-6-(aerfluzrozkty'lztulfoąylz)-okty'lo)-7-hzdIAksz-5-aza-4-ketokapryloamido]-1,7,7-trój-(karboksymetylo)-1,7,7,10-tetraazacuklodzdekaą g (1 l,g 1 mm, lo) rwiązky tąbkłotztuo w przykładu t5b) i 1,b2 g (12,33 121-00 1r) N-hyarzkszsukcuązlmldu roz-uszcza się w mieszaninie 80 n1 dwuNetylzfzrNaNidu/30 n1 chloroformu. W tcN-oraturzo 0°C do całości dodaje się 2,54 g (12,33 NNola) dyuczklzhoksz-lokaibodwuimidu i Niosza w ciągu 1 godzią. w toN-craturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w tCN-eraturzo -okojzwcj Ponownie chłodzi się do toN-cratury 0°C i dodajo 4,05 g (40 zoli) trójotuloaNmu/60 n1 -rz-aąolu-2. Nastę-nio dodajo się 7,07 g (12,33 NNola) gaazli-ąowego koN-loksu 10-[2-hydroksy-3-aNίązaropylo]-1,4,7-trój'(karbzktzNotulz)187 466

1,4,5,10~tetraaoacyklododekanu, rozpuszczonego w 30 ml wody i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 100 ml metanolu/50 ml chloroformu i odsącza się dwucyCloheksylo-mocznik. Przesącz odparowuje się do suchc i oczyszczc drogą chromatogrcfii-RP (RP-18/czynnik obiegowy: stopniowany uCłcd woda/n-propanol/acetonitryl).

Wydajność: g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stcłej

Zawartość wody: 6,8%

Analiza elementarna (w odniosieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 31,08 H 3,03 F 34,12 Gd 8,31 N 7,40 S 3,39 znaleziono: C 30,89 H3,15 F 34,01 Gd 8,14 N 7,25 S 3,24

Przykład 16

Gadolinowu kompleks 1,4,7-trój-(Carbometoksy)-10-(2-hydroksy-19,19,80,80,81,21,-22,88,80,20,24,84,85,25,86,86,86-siedemnastnflnoro-4,7,10,l3,16-poątanksahekyakozaąo)-1,4,7,13-tetracoacyklodndekann

a) 16,16,17,17,14,18,16,19,23,20,21,21,82,22,22-pietnastcfluoro-0,6,9,18-tetraoksadokozanol-1

Mieszaninę 20 g (32,35 mmola) l-p-toluenosulaonylo-1H,1H,8H,2H-perfluorodeeaąn [patrz przykład 7c], 1 g wdOoroui^y·cząnu ozteiΌnueyiuzmąinóweoo, 22,3 3 g 322515 mmola) glikolu czteroetylenowego, 300 ml dwucZlorometunu i 100 ml 50%-owego ługu sodowego intensywnie miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze około 5°C. Następnie rozcieńcza się zc pomocą 200 ml dwncZlorometann, warstwy oddziela się i warstwę dwuchlorometcnową przemywa się wodą. Warstwy organiczne sway się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Otrzymuje się 18,5 g żądanego związku tytułowego w postaci jasnożółto zabarwionego oleju.

b) 1,2-epoksy-19,19,20,20,21,21,82,28,23,23,24,24,25,25,86,86,86-siodemnastofluoro-4,7,10,13,16-pentaoCsaZekscCooan

Mieszaninę 17 g (26,5 mmola) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,88,82,22-sledemącstoaluoro-3,6,9,12-tetraoksadokozanolu-1, 0,5 g wodorosiarczanu coterobutyloamoniowego, 2,94 g epichlorohydryny, 200 ml dwnchlorometcnn i 50 ml 50%-owego ługu sodowego intensywnie miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdziela się, warstwę wodną wytrząsa się ze 100 ml dwuchlorometcnu, łączy się warstwy organiczne, wytrząsa z 50 ml wody, suszu się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu CroemioπCnwum za pomocą układu hoksan/5-50% octanu etylowego, otrzymując 12,92 g związku tytułowego w postaci oleju.

Anclizc elementarna:

obliczono: C 33,2^ H 3,62 F 46,38 znaleziono: C 36,00 H 3,78 F 46,20

c) 1,4,7-trój-(karbometoCsy)-10-(2-1^^5γ-19,19,^0,20,21,21,22,22,23,83,24,84,25,-25,26,26,26-siedemnastofluoro-4,7,10,10,16-pentaoksaheksakozano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekcn

Do roztworu 6 g (17,3 mmola) 1,4,5-(trójkarbon^tyoksy)-1,4,5,10-tetraaocceCkidodeCcąn i 4 g wodorotlenku sodowego w 30 ml wody dodaje się roztwór 12,05 g (17,3 mmola) 1,2-euoksy-19,19,20,20,21,21,22,22^23,20,^^,^5,2^,:8^,2^,2^-'^li^r^(^r^I^!^‘^t<^iΊ^^^l^(^-^‘4,'5,10,13,16pentcoCscheCsaCozanu w 50 ml tetraZedroanrαąu. Miesza się w ciągu nocy w temperaturze 50°C, po π,ζ w daleCo idącym stopniu odparowuje się pod próżnigl pozostałość rozprowadza się w 150 ml wody i nastawia się odczyn nc wartość pH = 3 za pomocą 6N kwasu solnego oraz kilkakrotnie ekstrahuje się n-butcnolem. Połączone ekstrakty odparowuje się pod próżnią, c pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na RP-18 za pomocą stopniowanego układu wod^n-butcno^acetonitril gerelnlet. Otrzymuje się 10,51 g żółto zabarwionego lepCiego oleju.

Anclizc elementarna:

obliczono: C 40,31 H 4,93 F 30,97 N 5,37 oąalooionol C 40,08 H 5,21 F 30,77 N 5,29

187 466

d) Gadoliadwy wo αιρί^ (.4,71rój-jkor-onietonsy'i-(0-(2-hj2IΌkeycl^<SJ9,20.21).l -21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-sieeemnαstofluoro-4,7,10,13,16-centakksaheksakoj ϋϋ)-1,4,7,10-tetraanacoklododekanu

Mieszaninę 5 g (4,79 mmola) 1,4,7-trój-(karbometokso)j10-(2-hodroksyj19,19,20,20,-21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-siedemnastofluoro-4,Z, 10,13,16-pentaoksaheksakOj zcno)-1,4,Z,10-tetrcanacokloeodekcnu, 50 ml modo i 30 ml etanolu zadaje się za aomccą 869 mg (2,397 mmola) tlenku gadolinu i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Gorący roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią Otrzymuje się 5,60 g związku tytułowego w postaci szklistej substancji stałej o zawartości wody 4,1%.

Apcliza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,12 H4,04 F 26,98 Gd 13J4 N 4,68 znaleziono: C 34,90 H438 F 26,70 Gd 13J0 N4,62

Przykład 17

Gceolinowo kompleks 1,4,Zjtrójj(kcrbometoksy)-10-(4-cna-2-hydroks0j26,26,26,25,-25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19jSledemncstofluoro-5-keto-16jthicheksαkozylo)-1,4,-7,10jtetryanacyklododekanu

c) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,1Z,1Z,16,16,15,15-siedemnastofluoro-i2-thtaj behenomo

Roztwór 10 g (37,71 mmola) kwasu 11jbromoundecylomego w 150 ml ewgchloromaj tanz zadaje się zc pomocą 11,43 g trójetyloamm i 18,11 g (37,71 mmola) 1H,1H,2H,2Hjaerj fluorodekanotiolu i miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór ten ekstrahuje się kilkakrotnie za pomocą 2N kwasu solnego, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszo się ncd siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Otrzymuje się 21,5 g związku tytułowego w postaci żółtego oleju.

Αρ^ϊϋ elementarna:

obliczono: C 37,96 H 3,79 F 48,61 S 4,^^ znaleziono: C 38,30 H4,01 F 4^,,^0 S 5,^0

b) Gadolinomo kompleks i,4,Z-trójj(7arbometokso)-1Z-(4jana-2-hodrokso-26,26,26,-25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19jsiademnastotlukroj5-keto-1 (Aicheksckozylo)-1,-4,7,10jtetraazacyklododpkang g (7,52 mmola) związku tytułowego z przykładu 17a) i 0,95 g ^i-hydro7sysu7conoimidu rozpuszcza się w 25 ml dmumetoloformamidu i 15 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się 1,71 g dmgcokloheksolokarbodmulmidu i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i zadaje za pomocą 3 ml trójetylocminy i 20 ml n-propanolu. Ncatęcpte dodaje się 4,75 g (8,27 mmola) gadolinomego kompleksu 10-(3-Amino-2-hydrosypropylo)-1,4,7jtrójj j(7arbometoksy)-1,4,7,10-tetraczccoklododekanu, rozpuszczonego w 25 ml wody i mieszc w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Opdcrowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 55 ml metanolu i 20 ml chloroformu i odsącza się dmucokloheksolomocnntk. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszczc drogą chromatografii na RP-18 za pomocą stoaniowapego układu wody/n-propanol/αcetonitIyl. Otrzymuje się 6,15 g związku tytułowego w postaci szklistej substancji stałej o zcwcrtości wody 2,3%.

Apalizc elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substcncji): obliczono: C 37,41 H 4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,74 S 2,63

37,08 H 4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,^^ S 2,49

Przykład 18

Gyeollnomo kompleks 1,4,7jtrój-(karbometoksy)-10-[1j(1,2jdwuhodroksoetylo)-3-okaCj -6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-trnoncstoflgoro]-undekano-1,4,7,10-tetraazccoklododpkan

a) 1 nylokky- - H, 1 H,2H,2H-aerfluoroktan

Do roztworu 25 g (68,7 mmola) 1H,1H,2H,2Hjperfluoro7tcpolg-1 w 300 ml dwuchlorometcpu dodaje się w temperaturze 0°C 20 ml pirydyny i mieszając wcromadna się porcjami

13,49 g (70,76 mmol) chlorku kwasu pjtolueposglfonowego. Nadcl mieszc się w ciągu 3 godzip w tamaercturna 0°C i w temperaturze pokojowej pod próżnią odpędza się dmgchloromej tcp Poncstcjąco rontmór plrodopomo zcdaje się wodą z lodem, przy czym wytrąca się żądany

187 466 produkt. Zlewa się ciecz znad osadu i pozostałość roopuszcon się w dwwchlorometanie, roztwór przemywa się wodą, suszę się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan^^O^a octanu etylowego. Otrzymuje się 29,2 g związku tytułowego w postaci ciągliwej pianki.

Analiza elementarna:

obliczono: C 34,76 H 2,14 F 47,65 S 6,19 bnnlebiono: C 34,98 H 2,38 F 47,39 S 6,42

b) l ,4,7-trój -(benoelok5ykarbonęlo)-10-[1-(2,2-dwumetęlo- 1,3-diok5olanylo-7)-6,6,7,7,-8,8,9,9,l0,10,ll,l1,ll-trzynnstoFluoro-3-oksn]-undekano-1,4,7,10-tetraazncyklododekan

Do 7,33 g (10 mmoli) 1,4,7-trój-(bcnzyk)ksykarbonylo)-1 (1-['2-hydroksy-1-(2,2-dwumetylo-13-dioltsolanylo-4)]-etylo-1,4,7,l0-tetraazacyklzdodekanu [J. Mag. Res. Imag. 5: 7-10, (1955)], rozpuszczonego w 100 ml dmuchlorzmetnnu, dodaje się kolejno 20 ml 50%-owego ługu sodowego, 0,5 g wodorosiarczanu coterobutyloamoniowego i 5,l8 g (10 mmoli) l-p-toluenosulFonyloksy-lH,1H,2H,2H-aer-Fluorooktanu [patrz przekład i,-)] i mieszaninę tę intensywnie miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdziela się, warstwę organiczną przemywa się kilkakrotnie wodą, suszę się nad siarczanem magnezowum i odanrowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/l-l0% etanolu, Otrzymuje się 8,02 g związku tytułowego w postaci ciągliwego oleju.

Analiza elementarna:

obliczono: C 53,01 H 5,08 F 23,19 N 5,26 znnlebiono: C 53,30 H 539 F 23,01 N 5,40

c) 1-[l ((2,2-dvwlmeZylo-13-dioksolanylo-4)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,H,n,1 1--^)010510 Fluoro-3 -oksa]-undekano-1,-4,7,10-tetraabacęklododeknn

Roztwór 7 g (6,57 mmola) l,4,7-trój-(benzyloksykarbonęl)-10-[1-(0,2-dmumetylo-1,3dioksolany lo-4)-6,6,7,7,8,8,9,9, 10,l0,11,11,11 -trzynastofluoro-3-ot5aI-undekano-1,4,7,10tetrnnbacęklododeknnu w 100 ml izoaropanolu zadaje się za pomocą 0,7 g aallndu na węglu (10%-wę) i wstrząsa w ciągu 3 godzin w atmosferze wodoru. Katnliontor odsącza się, a roztwór zdanromuje się pod próżnią. Otrzęmuje się 4,20 g związku tytułowego w postaci szklistej pianki.

Analibn elementarna:

obliczono: C 41,70 H 532 F 3*7,^^ N 8,46 znaleziono: C 41,61 H 537 F 37,10 N 8,59

d) 1,7,7-trój-(knrbometoksę)-10-[1-(1,2-dmuhedroksęetęło)-3-oksa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,-10,11,11,11 -trzęnnstofluoro]-undekano-1,4,7,10-te traazaczkclo>dodeka n

Rzpuszcz- się 3,36 g (24,15 mmola) kwasu bromonctowego w 50 ml wody i ondąje za pomocą 6N ługu sodowego aż do odczynu o wartości pH = 7. W temperaturze 40°C mieszając wkrapla się równocześnie roztwór 4 g (6,04 mmola) 1-(1-(2,2-dwumetykz-1,3-dinksolanęlo-4)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-trbęnastoFluoro-3-oksa]-undekano-1,4,7,10-tetraazacęklododekanu rozpuszczonego w 20 ml ioooprzpnnolu i taką ilość 6N ługu sodo-wego, żebę utrzymać odczęn o wartości pH = 9-10. Następnie zadaje się półstężonym kwasem solnym aż do odczynu o wartości pH = 1 i miesza nadal w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Chłodzi się do temperaturę pokojowej i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie n-butanolem. Ekstrakt organiczne odparowuje się, a aobostnłzść oczyszcza się drogą chromatografii na RP-18 za pomocą stopniomanegn układu woda/n-butanol/acetonitręl. Otrzęmuje się 3,85 g związku tętułowego w postaci żółto zabarwionego oleju o zawartości wodę 3,9%.

Annlizn elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 39,20 H 4,68 F 31,00 N 7,03 bnaleblono: C 39,08 H 4,98 F 30,72 N 7,29

e) Gadolinowy kompleks 1,7,7-trój-(^tarbonleto^tsy)-10-( 1-(1,0-d\eLlhedroksz'etZ'lo)-3-otsa6,6,7,7,8,8,'9,'9,10,10,11,11,11-troznnstofluoro]-undekano-1,4,7,10-tetranoacyklododekanu

Mieszaninę 1,59 g (2 mmole) 1,4,7-trój-(karbometoksy)-10-(1-(1,2-dwuhędroksęetęlo)G-oksa-óto, 7,7,8 ,,8,,9,9,10,10,11,11,11 -trb,ynastzfluoro]-undeknno-1,4,7,10-tet raa>aic y kl odo60

187 466 dekanu, 25 ml wody i 15 ml etanolu zadaje się za pomocą 363 mg (1 mmol) tlenku gadolinu i ogrzewa w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Gorący roztwór sączę się, odostowuje pod próżnią i otrzymuje się 1,85 g związku tytułowego w postaci szklistej substancji stałej o zawartości wody 4,2%.

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 32,84 H 3,60 F 25,98 Gd 16,54 N OD onslezioąo: C 32,53 H3,71 F 25,72 Gd 16,39 N 5,93

Przykład 19

Gadolinowy kompleks 1,4,7-trój-(karbometoksy)-10-{2-hędroksę-4-oksa-4-(4-(2H,2H,-3H,3H-1 -oksa-peffluoroundecyio-1)]-fenylo} b^itęlk)(( 1)11,4,710ttetsaazacyk1odod8kąnu

a) 1)hedrokse-4)(2H,2H,2H,3H-1 -o8saot't^tlucιroundecylo-1 --benzen g (45,41 mmola) hydrochinonu zadaje się za pomocą 100 ml acetonu i mieszając zadaje kolejno za pomocą 13,8 g węglanu potasowego i 14,04 g (22,7 mmola) 1-p-tolueąo) sulfonyloksy-(HlH,2H,2H)perfluorodekanu [patrz przykład 7a)]. Całość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin, po czym w daleko idącym stopniu zatęża pod próżnią, rozcieńcza za pomocą 200 ml wodę, nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą kwasu cytrynowego i kilkakrotnie ekstrahuje ewuchlptometαnem. Ekstrakt orgaιΙ^ιΖ suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczeszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu he8saą/)-20% octanu etylowego. Otrzymuje się 8,20 g żądanego związku tytułowego w postaci ciągliwego oleju.

AisIIzs elementarna:

obllcooąz: C 34,55 H 1,63 F 58,07 znaleziono: C 34,31 H 1,79 F 58,01

b) 1 )(3,4)eoo8sę-1 -oksa-butylo-) )-4((2H,6F23H,3Hl 1 -8ksokrrflpozunekcey1o- - b-benzen

Mieszaninę 8 g (14,38 mmola) 1)Hędroksy-4)(2H,2H,3H,3H-1-o8saperfluorouądecylo-1)) benzenu, 0,4 g wodorosiarczanu coterobutelpαmoąiowe6o, 1,60 g (17,26 mmola) epichlorohe) dryny, 150 ml dwuchlorometaąu i 30 ml )0%-owego ługu sodowego intensywnie miesza się w ciągu 30 minut na łaźni lodowej, po czym w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdziela się, warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/5-30% octanu etylowego i otrzymuje się 6,60 g związku tytułowego w postaci ciągliwego oleju.

Analiza elementarna:

obliczono: C 37,27 H2,41 F 52,75 oąslezlząo: C 37,10 H 2,66 F 52,80

c) 1,4,7-ttój)(8srbometoksy)-10- {2)hyerokse)4-o8sa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1 -oksapedluorouneecylp)1)] - fenylo} -butylo-( 1)-1,4,710-tetsaazacyk1ododekan

Do roztworu 3,46 g (10 mmoli) 1,8,7-trój-(karbometoksy)-(,4,710-tetrαaoacę8lododekanu i 2,5 g wodorotlenku sodowego w 25 ml wodę dodaje się roztwór 6,12 g (10 mmoli) U^,-8)epo8sy-()08sabutelo-()-8)(2H,2H,3H,3H-(-oksaoerfluoroundecylo-1)-benyenu w 25 ml tetrahyerorUranu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, po czym w daleko idącym stopniu odparowuje pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 100 ml wodę, nastawia się odczyn na wartość pH = 3 za pomocą 6N kwasu solnego i ekstrahuje kilkakrotnie n-butanolem. Połączone ekstrakty odparowuje się pod próżnią. Pozostałość oczeszcza się drogą chromatografii na RP-18 za pomocą stopniowanego układu woda/ą)butsąol/scetonltręl. Otrzymuje się 6,71 g związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.

Analiza elementarna:

obllczoąz: 0 4115 H410 F 33,69 N 5,84 oąsleoioąo: CO 4118 H 4.,38 F 33,50 N 5,91

d) Gaeolmowę kompleks (,4,7-trój-(8arbometo8sz)-(0){2)hzdro8sę)4)o8sS)4)(8)(2H,)

-2H,3H,3H-1 )-)8sapkU~fkloroundecylO) 1 ))teeny1o--btte1o(11 -1, 0 0-tetsazape8k1e0dk8kąuu

Mieszaninę 4,79 g (5 mmoli) (,4,7)trój-(8arbometo8sę1)10-{2)hydro8sz-4-o8sS)4)[4) )(2ίP,2H,3H,3H-1-oksaperrluoroundecylo-1)]-feąylz})butzlO)(1)-1,8,7,10-tetraazacyk1ododekanu, 50 ml wody i 30 ml etanolu zadaje się za pomocą 906 mg (2,5 mmola) tlenku gadolinu

187 466 i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Gorący roztwór sączy się i odparowuje pod próżnią. Otrzymuje się 5,50 g związku tytułowego w postaci szklistej stałej substancji o zawartości wody 4,9%.

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,62 H 3,26 F 29,02 Gd 14,13 N 5,03 znaleziono: C 35,40 H 3,50 F 22,81 Gd 11,01 N5,18

Przykład 20

Gadolinoww kompleks, dwosodowa sól kwasu 3,9-bis-(karboksemetylo)-6--(1-karboase)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-okyąderfloorotrieecelo]-3,6,9-triazαundeaαnodiowego

a) Ester benzylowy 1H,1H,2H,2H-perflouroeecylowego eteru N-III-rz.-butoksekarboDo roztworu 2,953 g (10 mmoli) benzylowego estru N-lII-rz.-butoasyaarbonyloseryne (produkt handlowy, Bachem) w 30 ml bezwodnego ewumeteloformamidu dodaje się porcjami 300 mg (10 mmoli) wodorku sodowego (80% w oleju). Po zaszłym rozpuszczeniu zadaje się za pomocą 6,072 g (10 mmoli) p-toluenzsolfunisnu, wytworzonego w przykładzie 7a). Całość miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się do 500 ml wody z lodem, rozprowadza produkt w dwuchlorometąnie, roztwór organiczny przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jako eluent służy mieszanina dwochlorometanu o rosnącym dodatku metanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci syropu.

Wydajność: 5,902 g (79,6% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 40,50 H 3,26 F 43,56 N F89 znaleziono: C 40,64 H 3/77 F 43,49 N 1.83

b) Ester benzylowy 1H,1H,2H,2H-perfluuroeehylowego etnO seryny (w postaci soli kwasu trójfluoroohtowggo)

W 50 ml mieszaniny kwasu trójflooroohtowrzz i dwochlorometanu o stosunku 2:1 rozpuszcza się 7,414 g (10 mmoli) N-zabezpieczonego związku, wytworzonego w przykładzie 20a) i miesza w ciągu nocy w temperaturze doaujzwej. Całość zatęża się do sucha, a resztki kwasu trójfluorooctowego usuwa się drogą wypółdeytylacji z etanolem. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci soli kwasu trójfluorzohtowego.

Wydajność: 7,418 g (98,2% wydajności tgoretecznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 34,98 H2,27 F 50,,0 N znaleziono: C 34,89 H2,31 F 50,39 N ^80

c) Dwo-III-rz.-butyloww ester kwasu 3,9-0is(III-rz.-butoksykarbonelometelo)-9-[(1-0enzyłoksykarbonylo)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,0H-3-zksaperfluorotridgcylo)-3,6,9-triazaundekanoeiowego

Do mieszaniny 10 ml acetonitrelu i 20 ml buforu fosforanowego o wartości pH = 8,0 dodaje się 3,777 g (5 mmoli) trójfluorooctanu aminy, wytworzonego w przykładzie 20b) i 3,5-3 g (10 mmoli) N,N-bis-(ΠI-rz.-botyloksekarbonylometelo)-2-(bromoetylo)-aminy i intensywnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie oddziela się warstwę buforową, ekstrahuje ją za pomocą 10 ml ąhetonitrylu i dodaje to do warstwy organicznej. Po dodaniu 20 ml świeżego bufora miesza się nadal w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, zatęża ją, a pozostałość rozprowadza się między warstwy 100 ml bufora fosforanowego (pH = 8,0) i 1θ0 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jako eluent służy dwuchlorzmetan o rosnącym dodatku metanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,162 g (53,4% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 48,69 H F 27,28 N znaleziono: C 48,82 H 5,72 F 27,37 N 13 5^5)

187 466

d) Kwas 6,9lbiSl(karbzkszmetylo)-6-[(1-karboksz)-1H,2H,2H,6H,6H,0H,0H-6-oksalperfloorotriOeczlo]l3,6,9-triazaundekαnnOinwy

Do mieszaniny 25 ml układu kwas trOjfluorooctooy/dwochlorometan o stosunku 2:1 dodaje się 5,920 g (5 mmoli) awiąaku wytworzonego w przykładzie 20c). Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym z-tęża do sucha, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 3N kwasu solnego, ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 go0ain, następnie zatęża pod próżnią do sucha i rozprowadza w 160 ml mieszaniny wody, et-nolu i chloroformu (10:5:1). Roztwór ten dodatkiem jonitu IRA 67 (post-ć-OH-) nastawia się n- odczyn o stałej wartości pH (około 3). Całość szybko odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,080 g (71,3% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 11,3%

An-liza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej subst-ncji): obliczono: C 3A53 H 3,25 F3745 N 4,83 znaleziono: C 34/11 H 3,32 F N 4,90

e) Gadolinowy kompleks, dwosodnwα sól kwasu 3,9-bis-(karboksymetzlo)l6-[(1-k-rboksz)-1H,2H,2H,4H,4H,0H,5H-6lOksaaerfluorntridecylo]l6,6,9-triazaundekanodiowegn

Do mieszaniny 60 ml destylow-nej wody i 30 ml etanolu dodaje się 2,941 g (3,0 mmole, w przeliczeniu na 11,3% a-w-rtości wody) kw-su, wytworzonego w przykładzie 20d). W warunkach mieszania i ogrzew-ni- w temperaturze 50°C dodaje się porcjami 066,8 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Po zakończonym dodawaniu miesza się aż do rozpuszczeni-. N-stawia się odczyn roztworu n- wartość pH = 7,2 dodatkiem ługu sodowego. Roztwór ten następnie zatęż- się, prze czym obserwuje się silnie pienienie. Pozostałość współdestyluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,489 g (ilościowo)

Z-wartość wody: 8,2%

An-lioa elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 28,12 H2,17 F 30,25 Gd 14,73 N 3,94 Na4,31 zn-leoioeo: C 28,25 H 2,26 F 30,40 Gd 14,85 N 3,99 Na 4,38

Przekład 21

G-dolinowy kompleks, je0eosodow- sól mnno-N-{etzlo-2lamino-[kαrbonylometylo-amieo-(N-etzlo-N-perfluorooktzlosulfoeylo)]}-amidu kwasu 3,6,9ltrójl(karbnkseoletylo)-3,6,9-tri-a-un0ekknodiowego

a) MnnOlN-{etzlo-2-αmino-[k-rbonzlometylo-amieo-(NletzlOlN-aerflunrooktylosulfonzlo)]}--mid kwasu 3,6,9-tr0j-(karbometoksy)-6,6,9ltriaz-undek-nodiowego

W 200 ml miesz-niny doomethyloformamidu i dwochlorometanu o stosunku 4:1 przearowada- się w stan zawiesiny 17,87 g (50 mmoli) dwobezwodnika kwasu OwOety^notrOj-minoaięcionctowego i w w-runkach energicznego mieszania zadaje porcjami mieszaniny 3,137 g (5 mmoli) N-(2--minoetylo)-amido kwasu [N-(2-aminoeteln)-NlperfluorOl oktylosulfonylo]-amieooctowego i 6,50 g (64,2 mmola) trójetyloaminz. Całość nadał mie2asię w ciągu 5 godzin, zatęż- Oo sucha, zadaje z- pomocą 300 ml wody z lodem i nast-wia się odczyn szarży na wartość pH około 3 z- pomocą 3N kwasu solnego. Ekstrahuje się dwukrotnie porcj-mi po 200 ml n-butanolu, warstwy organiczne łączy się i z-tęża je. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym RP-18. J-ko eluent służą woda i tetrahydrofor-n. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 2,722 g (54,3% wydajności teoretycznej)

Z-wartość wody: 9,7%

Analiza element-ma (w odniesieniu Oo bezwodnej substancji): zblicaoez: C 33,54 H 3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 zealeaioez: C 33,65 H 3,60 F^^1l4 N8,51 S 3,29

b) Gadolinowy kompleks, jedeosodowa sól mono-N-{etzlo-2--mieOl[karbonzlometzlOl ammOl(N-etylo-N-perfluorooktzlosulfonylo)]} --miciu kwasu 3,6,9ltrój--(karboksymeeylo)l3,6,9ltri-aaundekano0iowego

187 466

Do 90 ml mieszaniny wody destylowanej i etanolu (2:1) dodaje się 3,259 g (3 mmole, w arnelicnentu na 9,7% wody) związku wotmorzopago w przykładzie 21a). W warunkach mieszania dodaje się porcjami 543,8 mg (1,5 mmolc) tlenku gadolinu. Całość miesza się aż do rozpuszczenic, nastawia się odczyn roztworu na wartość pH = 7,2 dodatkiem ługu sodowego i zatęża, przy czym występuje silne pienienie. Ponostyłość mspóldestyluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzymuje się w postcci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,861 g (ilościowo)

Zawartość wody: 8,4%

Analiza elementarna (w odnlpsianig do bezwodnej substancji): obliczono: C 28,53 H 2,65 F 27,40 Gd 11,34 N7,13 Na k95 S 2,72 zncleziono: C 28,61 H 2,68 F 27,48 Gd 1^,,^0 N 7,08 Na 1,99 S 2,76

Przykład ,2

Gαdollnomo kompleks, jednosodoma sól kmcsu 3,9-btSj(karboksymetylo)-6-1H,1H,j -4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 0 0Η41Η,Π - 1-7,7-Zwklkekll3,6-di az. -i-9-ok sapel-iluorom cy lo)-3,6,9jtriczaundekanodiomego

a) N-(2jaminoetylo)-αmid 1H,1H,2H,2Hjaerelucroeecolkmego eteru kwasu glikolowego

W 80 ml dmuchlorometanu rozpuszcza się 10,44 g (20 mmoli) związku z przykładu 2b) i zadaj za 2,!0 g 120 mmoH) N--lydrok(ysuk7yrioimidu ooaz 4J3 g 120 mmoh) demicykloheksolokarbodmuimidu. Całość miesza się w ciągu nocy, odsącza się emucoklohekj solomocnnik i przesącz mieszając rozprowadzc się w roztworze 60,1 g (1000 mmoli) etylenodmuamlno w 100 ml dwgchlorometang. Całość miesza się w ciągu nocy, zadaje za comocy 1,5 1 wwoy i o0deiela s ię wzrsrsvz orgmicczp. Roctwρr dwpchloromntanpkm przemnwz się modyl suszy się ncd siarczanem sodowym, zatęża do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jcko eluent służy mieszanina dmgchlorkmetanu o rosnącym dodatku tnoproaanolg.

Wydajność: 9,615 g (85,2% wydajności teoretycznej)

Analiza elemeptcrna:

obliczono: C 29,80 H 2,32 F 57,24 N 4,^^

C 29,96 H 2,37 F 5742 N 5,00

b) N-[etylo-2-2bpnzoloksokarbonylocmipometylckαrbonoloymino)]jamte 1H,1H,2H,2Haerelucrodecylowego eteru kwasu glikolowego

W 15 ml dmuchlkrometapu rozpuszcza się 2,092 g (10 mmoli) bennyloksy7αrbopyloglicyny i zadaje zc pomocą 1,151 g (10 mmoli) Njhydro7ęosu7cynolmleu oraz 2,0,3 g (10 mmoli) dvuJcykioheksyiokatbodwuimldu . C^ahśśi miesza si1 w cąg^u nocy, odsącza się dYuicykoo 1 heksylomocnnik i zalęża do sucha. Pozostałość ocnysncna się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent służy mieszainina emgęhlkrkmptapg i etanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 6,905 g (91,4% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C3^,^^ H 2,94 F 42,75 ^,,6

C38,^^8 H2,91 F 42,82 N 1,50

c) N-[etylo-(2jamtpometolokαrboksolocmino)-amld 1H,1H,2H,2Hjperfluoroeecolowego eteru kwasu glikolowego

W 100 ml mieszaniny tetrahydroeurang i etanolu o stosunku 2:1 uwodornia się 3,777 g (5 mmoli) związku, wytworzonego w przykładzie 22b), w obecności 0,2 g katalizatora Pearlman'a (Pd 20%/C) aż do wchłonięcia 112 ml woecru. Katalizator odsącza się, starannie przemywa etanolem i zatęża do sucha. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stcłej.

Wydajność: 3,097 g (99,7% wydajności teoretycznej)

Apalizc elementarna:

obliczono: C 13,99 H 2,60 F 51,98 N 6,77 znaleziono: C 38,07 H 2,64 F 52,11 N 6,82

187 466

d) Dwu-III)ry.)butęlowy ester kwasu 2,9)bis-(III-rz.-butęlo8sykarbonylometęlo)-r-(1H,) 1H,4H,8H,)H,)H,8H,8H,(0H,10H,1(H,(1H-2,7-dwu8eto-3,6-dlaya-9-oksa-oerfluorononadeczlo)-2,r,9-triazsunde8sąodiowego

Do mieszaninę 10 ml scetonitrelu i 20 ml buforu fosforanowego o wartości pH = 8 dodaje się 3,107 g (5 mmoli) aminę, wytworzonej w przykładzie 22c) i 3,523 g (10 mmoli) N,N-bis(III-rz.)butyloksykαrbonzlpmetęlo))2-(bromoetelo)-ammę i intensywnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie oddziela się warstwę buforową, ekstrahuje ją za pomocą 10 ml acetonittylu i dodaje to do warstwy organicznej. Po dodaniu 20 ml świeżego buforu miesza się nadal w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, zatęża się ją, a pozostałość rozprowadza się pomiędzy warstwy 100 ml bufora fosforαnowkgo (pH = 8,0) i 100 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Związek oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jako eluent służy dwuchlorometan o rosnącym dodatku metanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,044 g (52,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

zblicoząo: C 45,40 H 5,1 1 F 27,75 N 6,02 oąslezlonp: C 45,47 H 5,76 F 27,68 N 6,110

e) Kwas 3,3)bls-(8arbo8symetęlo))6-( 1 Η, 1 H,PH,PH,PH,3HoPH,PH, 1HH, 1 Hm 1 Η,Π H)2,7-dwuketo-2,6-diaza-9-o8saperfluoromonodecęlo)-3,6,9-triazaundekanodlowy

Do mieszaniny 120 ml układu kwas trójfluprooctowy/dwuchlorometαn o stosunku 2:1 dodaje się ),020 g (5 mmoli) związku wytworzonego w przykładzie 22d). Całość miesza się w ciągu noce w temperaturze pokojowej, zatoża do sucha, usuwa resztki kwasu trójfluztooctzwego drogą wspóMestęlacji z etanolem i rozprowadza w 240 ml mieszaninę wodę, etanolu i chloroformu. Roztwór nastawia się na odczyn o stałej wartości pH (około 3) dodając jonit IRA-67 (w postaci -OH'). Szybko odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzęmuje się związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,214 g (ro,4% wydajności teoretycznej)

Zawartość wodę: 10,3%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): oblicoząo: C 35,779 H 3,65 F 3437 N7,,^5 znaleziono: C 35,90 H 3,72 F 34,31 N7,51

i) Gadolinoepl ąomel80),-edno skeąwa dól kwasu 3^Η s-(karboksyIrlz8ylo)-6-elH,-H,l )8H,8H,)H,)H,8H,8H, 1 OH, 0 OH,11 Η,Π H-2,7-gwkketo-3,6-dizza-9-8ksopfrUporąoąnadeeylo)-,,,, 9-triszsundeksąodiowego

Do mieszaninę 60 ml wodę destylowanej i 30 ml etanolu dodaje się 3,143 g (3,0 mmole, w otzelicoenlu na 10,3% zawartości wodę) kwasu wytworzonego w przykładzie 22e). W warunkach mieszania i ogrzewania do temperaturę 50°C dodaje się porcjami 543,8 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Po zakończonym dodawaniu miesza się aż do rozousoczenis. Dodatkiem ługu sodowego nastawia się odczyn roztworu na wartość pH = 7,2, roztwór zatęża się, przy czym obserwuje się silne pienienie. Pozostałość współdestęluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzęmuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,635 g (ilościowo)

Zawartość wodę: 7,9%

Aąalios elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obllcoząo: C 30,14 H 2,71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28 Na 2,06 znaleziono: C 30,21 H 2,78 F 2^,^^ Gd 14,16 N 6,22 Na 2,11

Przykład 23

Gseollnowy kompleks blS){N-[2)SmlnoetęlO)(N)etyl-N-oerfluoroo8tęlosulfonęlo]-aml) du} kwasu 2,r,9)ttój)(8arbo8sęmetęlo))2,6,9-triszαundekanodlowego

a) N-etylo-t2eeznzy-oksykz8bonytoaminostzlą--peePuotooUtylozkleooamtd

W 30 ml dwumetęlformamidu rozpuszcza się 5,272 g (10 mmoli) N-etęlo-oerfluorO) z8tęlzsulroąsmldr. W warunkach wykluczenia dostępu wilgoci zadaje się za pomocą 330 mg (11 mmoli) wodorku sodowego (80% w oleju). Po zs8ończząęm wywiązywaniu się gazu do całości wk^pla się roztwór 2,093 g (10 mmoli) N)benzzlz8sę8atboązlsyęrydyąz. Całość

187 466 wlowa się do 300 n1 wody z lodom, ekstrahuje dwuchlorometanem, roztwór organiczny przoNzwa się wodą, suszu go nad siarczanoN sodowym i zatęża do sucha. Pozostałość chroNatzgrafujo się na żelu OrzemioąOowyN za -zmocą układu dwuchloroNCtan/metanol. Związek tytułowy jcst szklistą substancją stałą.

Wydajność: 6,149 g (87,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 34,10 H 2,43 F 45,85 N 3,98 S 7,55 znaleziono: C 34,00 H 2,49 F 45,97 N 4-,06 S 4,49

b) N-etulo-N-2-(aNinoetzlo)-perfluzrooktylzsulfoąaNid

W 100 n1 mieszaniny tetrahudrzfuraąu i etanolu z stosunku 2:1 uwodornia się 3,522 g (5 NNoli) związku, wytworzonego w przykładzie 23a), w obecności 0,2 g katalizatora Pcarlzaą'a (Pd 20%/C) aż do wchłonięcia 1,2 n1 wodoru. Katalizator odsącza się pod zmnicjszonyN ciśnieniem, starannie przemywa się etanolom i zatęża do sucha. Związek tytułowy ztrzzNujo się w postaci amorficznej substancji stałoj.

Wydajność: 2,814 g (98,7% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 25,27 H 1,94 ^6,64 N 4,91 S 5,62 znaleziono: C 25,39 H 1,99 F 56,57 N 4,96 S 5,53

c) Bis-{N-[2-aminoetylo-(N-etulo-N-pcrfluorooktzlosulfonylo)]-aNid} kwasu 3,6,9-trój-(karboksymetylo)-3,6,9-triazaundokanzdlzwe3z

W 30 n1 bezwodnego dwumetzloformaNidu roz-uszcza się 5,703 g (10 zmoli) związku, wytworzonego w przykładzie 2,b) oraz 1,518 g (15 mmoli) trójotulzamiąy i w warunkach mieszania zraz wykluczenia dostę-u wilgoci zadajc się porcjami 1,7,7 g (5 mmoli) dwubezwodnika kwasu dwuetulenotrójaminopięciooctowego. Całość miosza się w ciągu nocy, -o czym zatęża, zadajc wodą, nastawia się odczyn na wartość pH około 3 za pomocą 3N kwasu solnego i ekstrahuje dwukrotnie porcjami -o 100 n1 n-butanolu. Roztwory organiczne łączy się i -oddaje chromatografii na żcli krzemionkowym RP-18. Jako eluent służą woda i totrahzarzfuran. Związek tytułowy otrzuNujo się w postaci szklistej substancji stałoj.

Wydajność: 6,172 g (82,4% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 9,8%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,47 H 2,76 F 43,12 N6,55 S 4,28 znaleziono: C 3^,^^ H2,81 F 43,00 N6,61 S 4,33

d) Gadolinowy kompleks bis-{N-[2-ammzetylo-(N-etylo-N-perfluzrzzktylosulfonulo)]2 -aNidu^} kwasu 3,6,9-trój-(karboksymetulo)-3,6,9-triazauądekanodiowego

Do Nioszaninu 120 ml wody destylowanej, 60 n1 etanolu i 20 ml chloroformu dodajo się 6,570 g (4 NNole, w przeliczeniu ąa 9,8% zawartości wody) związku, wytworzonego w przykładzie 23c). W warunkach Nicsz-nia i ogrzewania do temperatury 50°C dodaje się porcjami 725 mg (82,0 mmolc) tlenku gadolinu. Całość miesza się aż do rozpuszczenia, następnie zatęża się, przy czym występuje silno pienienie, a pozostałość poddaje się współdostylacji z wodą destylowaną. Ws-ółdestzlację powtarza się dwukrotnie. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 7,191 g (ilościowo)

Zawartość wody: 8,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 27,63 212,32 F 39,10 Gd 9,52 N 5,93 S 3,88 znaleziono: C 27,50 H ^,37 F 39,22 Gd 9,61 N 5,85 S 3,,)95

Przykład 24

Gadolinowy kompleks blt-{N-<8-aNląootulo-[α-(1 Η, 1 I J.2I iRII-perOoiydcsyloksy) -acotzloaNlaz]>amidu} kwasu 3,6,9-trój-(OarboOsuN0tulo)-3,6,9-triazaundoOonzdizwogz

a) Bis-{B-<2-ammorty1zo[a.i-'H, lH,2H,2H-p8rfluorfecyloksy--ocst2locmlZor^>ami>Owasu 3,6, 9-trój-(Oorbzksumotulz)-3,6,9-triozouądoOonzdizwego

W 40 n1 bezwodnego dwuNotylzfzrmoNiau roz-uszczo się 6,771 g (12 nnzII) związku, wytworzonego w -rozOłodzic 22a) zroz 1,821 g (18 mzoli) trójotuloominu i w warunOoch

187 466 mieszania i wykluczenia dostępu wilgoci zadaje się porcjami 2,144 g (6 mmoli) dwubezwoeniaa kwasu dwogtelenutrójaminodięhiouhtuwggu. Całość miesza się w ciągu nocy, po czym zatęzą, ządαjg za pomocą 20 ml wody, nastawia się odczyn na wartość pH około 3 za pomocą 3N kwasu solnego i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml butanolu. Roztwory organiczne łączy się, zatęża, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym RP-18. Jako eluent służą woda i tetrahydroforan. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 6,989 g (78,4% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 7,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 33,95 H 3,05 F 43,47 N 6,66 znaleziono: C 34,06 H 3,11 F 43,40 N6,66

b) Gadolinowy kompkeks bir-SNi<2-ami—oetylo-tol-(ZH,lH,2H,0H-perfluorderolenhel-aceteloąmido]>amidu} kwasu 3,6,9-trój-(aarbokyemetelo)-3,6,9-triazαundeaanodiowego

Do mieszaniny 100 ml wody destylowanej, 50 ml etanolu i 20 ml chloroformu dodaje się 4,798 g (3 mmolr, w przeliczeniu na 7,1% wody) związku wytworzonego w przykładzie 24a). W warunkach mieszania i ogrzewania do temperatury 50°C dodaje się porcjami 543,8 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się aż do rozpuszczenia, następnie zatęża się, przy czym występuje silne pienienie. Pozostałość kilkakrotnie współdeyteluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 5,285 g (ilościowo)

Zawartość wody: 6,9%

Analizę elementarną oblicza się w odniesieniu do bezwodnej substancji, obliczono: C 30,76 Η,,δδ F 39,39 Gd 9,59 N5,^^ znaleziono: C 30,87 31 F39,51 Gd 9,69 N6, 11

Przykład 25

Gądolinowy kompleks, sól sodowa kwasu 3,9-biy-(karbokseInetelo)-6--N-(1H,1H,-2H,2H-derfluorodehelo)-αminokarbonylometelo-3,9,9-triazaundekanodiowego

a) N-( 1H, 1 H,2H,2H-periluoidlecylo)^amid N-Oenzyluksykarbunyloglicyny

W 70 ml dwuchlorometanu rozpuszcza się 7,877 g (15 mmoli) 1H,1H,2H,-H-derfluorodeceloaminy (J. Fluor. Chem. 55, 85 (1991)) i zadaje za pomocą 1,7—6 g (15 mmoli) N-hydroksesokcenoimidu, 3,095 g (15 mmoli) dwucealohekyelokarbodwuimido i 3,138 g (15 mmoli) N-benzelokseaarbonyloglicene (wyrób handlowy, Bachem). Całość miesza się w ciągu nocy, odsącza się dwocykloheksylomocznik, zątęża, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent służą mieszaniny dwohhlorumetanu i etanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci substancji stałej.

Wydajność: 8,951 g (91,2% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 36,71 H2,11 F 45,,36 N 4,28 znaleziono: C 36,87 312,39 F 49,51 N4,37

b) N-(1H,1H,2H,2H-perfluorodecylo)-amid glicyny

W 150 ml mieszaniny tetra0^eeiuiΛlrano i etanolu o stosunku 2:1 rozpuszcza się 7,594 g (10 mmoli) związku, wytworzonego w przykładzie 28a) i uwodornia w obecności 0,25 g katalizatora Pearlman'a (Pd 20%/C) aż do wchłonięcia 224 ml wodoru. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa starannie etanolem i zatęża do sucha. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci amorficznej substancji stałej.

Wydajność: 6,21 g (99,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono. C -5,37 31 1 F 56,84 N 4,93 znaleziono: C -5,-8 01 F65 F 56>,^— N 4,99

c) Dwo-(III-rz.-botelowy) ester kwasu 3-9-bis-(III-rz.-buteloksyaarbonelometelo)-9-N-(1H,1H,-H,2H-derflozrodecelu)-aminokarbonelometelo-3,6,9-triazaundekanodiowego

Do mieszaniny 10 ml acetonitrelo i —0 ml bufora fosforanowego o wartości pH = 8,0 dodaje się 2,841 g (5 mmoli) aminy wytworzonej w przykładzie —5b) i 3,875 g (11 mmoli)

187 466

N,N-bis-(III-rz.-butylokseearbonylometylo)-2-(bIO)moetelo)-ammy i intensywnie miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie oddziela się warstwę buforową, ekstrahuje ją za pomocą 10 ml acetonitrylu i ton ekstrakt dodaje się do warstwy orgcnicznej. Po dodaniu ,0 ml świeżego bufora mieszc się nadal w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, zatęża ją, a pozostałość rozprowadza się między warstwy 100 ml bufora fosforanowego (pH = 8,0) i 100 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszu nad siarczanem sodowym i zatęża. Związek tytułowy oyzeszcoa się drogą chromatografii na żelu Crzemlnneowum. Jako eluent służy dwuchlorometan o rosnącym dodatku metanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 4,161 g (78,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 45,20 H 5,59 F 30,39 N 5,27 znaleziono: C 45,35 H 5 fil F 30,47 N 5,34

d) Kwas 0,9-bis-(karboksumetylo)-6-N-( 1H, 1 H,8H,8H-poraluorΌdecylo)-aminokarbonelometelo-3,6,9-triαoαundeCanndiowy

Do 100 ml mieszaniny kwas trójalnorooctnwe/dwuchlorometαą o stosunku 2:1 dodaje się 'OK g (4,5 mmol) związku wytworzonego w przykładzie 85y), Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym zatężc do sucha, rosztki Cwasu trójfluorooctowego usuwc się drogą współdostylacji z etanolem i rozprowadza w 160 ml mieszaniny wody, etanolu i chloroformu (10:5:1). Dodatkiem jonitu IR A-67 (postać -OH') nastawia się odczyn nc wartość pH około 3 (pH-stcłe). Szybko odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, zatęża i otrzymuje się związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,007 g (79,7% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 10,9%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 34,38 H 3,21 F 38,52 N 6,68 znaleziono: C 34,^9 H331 F 38,65 N 6,77

e) Gadolinowy kompleks, jednosodowa sól kwasu 3,9-bis-(Carboesymetylo0-6-N-(1H, 1 H,8H,8H-peafiuorodecyio)-aminokarbonylometylo)-3,6,9-triazaundekanodiowego

Do mieszaniny 60 ml wody destylowanej i 30 ml etanolu dodaje się 8,483 g (3,0 mmolo, w przeliczeniu na 10,9% zawartości wody) kwasu wytworzonego w przykładzie 25d). W warunkach mieszania i ogrzewania do temperatury 50°C dodaje się porcjami 500,4 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Po zakończonym dodawaniu miesza się aż do rozpuszczenia. Następnie ncstawia się odczyn roztworu na wartość pH = 7,2 dodatkiem ługu sodoowego. Roztwór ton zatęża się. Przy tym występuje silne pienienie. Poonstałnść dwukrotnie współdestyluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 0l053 g (ilościowo)

Zawartość wody: 9,2%

Analizę elementarną oblicza się w odniesieniu do bezwodnej substancji obliczono: C 28,41 H 2,28 F 131821 Gd 15,50 N 5,52 Na2,27 znaleziono: C 28,51 H 2,33 F3^1*^^ Gd 15,57 N 5,46 Na 2,35

Przykład 26

Gadolinowy kompleks, dwusodowc sól Cwcsu 3,6,9-trój-(kcrboesymetylo)-4-[N-1H,-1H,2H,2H-pera^unrodeceloCse)-benzelo]-3,6,9-trlαocnndeCanodiowego

a) E)wu-(IΠ-l-z.-butylovnó estcy kwaru 3,6ynt3Ój-(lΠ-tz.-bu-y0oknyearbonyloInątyk>)-4-[0-(1H.1H,2H,2H-perΠiAiroderyloCsy)-benzyln]-0,6,6-trίuzcnądeCcnodinwego

Do 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 6,131 g (5 mmoli) dwu^III-rz.-butylowego) estru Cwasu o,6,6yróJ-(IlImz%AitykAsykarbonγlon^etelo)-4-(4-ZedroCsebeązeln)-0,6,9-trlczaundeCanodloweeo, wytworzonego według PCT WO 88/05521 i w warunkach mieszania i wykluczenia dostępu wilgoci zadaje się porcjami 150 g (5 mmoli) wodorku sodowego (80% w oleju). Po zaszłym roouuszroenin zadaje się zc pomocą 3,092 g (5 mmoli) p-tolneąosnlaonlcnn, wytworzonego w przykładzie 7c). Ccłość mieszc się w ciągu 12 godzin

187 466 w temperaturze 40°C. Następnie wlewa się do 500 ml wody z lodem, produkt rozcrowadna się w dmgchlkrometαnie, roztwór organiczny przemywa się moey, suszy nad siarczanem sodowym i zataża do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii nc żelu krzemionkomom. Jcko eluent służy mieszcnina dmuchloromptanu, izoaropanolu i heksanu o stosunku 20:1:5. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci amkrflczpej substancji stałej.

Wydajność: 5,015 g (81,8% wydajności teoretycznej)

Apclka elementarna:

obliczono: C 49,96 H 5,92 F 26,,4 N 3,43 npcleziopo: C 30,11 H 6,00 F 22,43 N 3,38

b) Kwas 3,6,9-trój-2karboksymptylo)-4-[3-( 1H, 1 H,2H,2H-pefiluoιόιΙtreyytoksy)-benzylo]j8,6,9-trianaundekanodiomy

W 100 ml mieszaniny kmaęu trójflgorooętowego i dwuchlorometcnu o stosunku 2:1 rozpuszcza się 3,678 g (3 mmole) związku, wytworzonego w przykładzie 26a) i miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość zatęża się do sucha, a resztki kwasu trójeluorooctoj mego usuwa się drogą wspóldestolacjt z etanolem. Pozostałość rozprowadza się w 160 ml mieszcpipy wody, etanolu i chloroformu (10:5:1). Dodatkiem jonitu IRA-67 (w postaci -OH’) pcstcwic się odczyn na wartość pH około 3 (pH-stałe). Szybko odsącza się pod nmmejsnonom ciśnieniem, zctężc i otrzymuje się związek tytułowy w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 2,357 g (88,1% wydajności teoretycznej)

Zawartość wody: 11,3%

Apclizę elementarną oblicza się w odniesieniu do bezwodnej substancji obllcnopc: C 39,38 H3,41 F 34,16 N 4,44 nnalenlcpo: C 39,52 H 3,47 F 34,32 N 4,36

c) Gαdollnomy kompleks, ewusodowa sól kwasu 3,6,9-trój-(karboksometolo)j4-[Nj -(1H, 1 H,2H ,2H-pef fl uoioiIc c yl o ks y)-be nzyl o ] -3,6,9-triczaundekankl:lio wego

Do mieszaniny 60 ml wody destylowanej i 30 ml etanolu dodaje się 3,145 g (3,0 mmole, w przeliczeniu nc 11,3% zamcrtoścl wody) kwasu wotmornonego w przykładzie 26b). W warunkach mieszania i ogrzewania do temperatury 50°C dodaje się porcjami 543,8 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Po zakończonym eoeawcniu miesza się aż do rozpuszczenic. Następnie nastawia się odczyn rontmorg na wartość pH = 7,2 dodctkiem ługu sodowoego i zctęża. Przy tym występuje silne aienientp. Pozostałość dwukrotnie współdestyluje się z wodą destolcmcną. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: 3,804 g (ilościowo)

Zawartość wody: 9,8%

Apcliz.c elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 32,51 H 2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 npalenicpo: C 32,44 H 2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na440

Przykład 27

Gydolinomo kompleks 10-[((pereluorooktylosgleopolo)-piperazypylo-i-kαrbonolcmetyj ^^1 jj-trój -(7arboksometolo)-1,4,7,10-tetraazccoklododekcnu

a) 1 jperelukrooktylosuleonolOjptcerazona ,,,,, g (,,,^ mmola) aipercnyny, 50 g (99,6 mmola) fluorku perfluorooktolosuleonolu i 10,12 g (100 mmoli) trójatyloammo ogrzewa się w ciągu 24 godzin w temperaturze 85°C. Do całości dodaje się 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 200 ml emuchlorometanu. Warstwę organiczną suszy się nad sicrczcnem magnezowym i odparowuje do sucha. Ponostylcść chromatografuje się nc żelu krzemionkowym (czynnik kbiegomy: dwuchloromej tcp/proacnol-2 = 25:1).

Wydajność: 17,55 g (31% wydajności teoretycznej) bezbarwnej amorficznej substancji stcłej

ApcIIzc elementarna:

cbllczopc: C 25,36 H 1,60 F 55,84 N 4,93 S 5,,4

C 25,15 H 1,80 F 556(55 N 4,11 S 5/70

b) 1 j(2jbromoccetolo)j4jaerfluorooktolosuleonolo-aiae^razonc

187 466 g (29,9 mmol aS zwl-zku tytuluwego z preykladz i 57- g (51 m md 1) tróietyloaminy rozpuszcza się w 100 ml dwochlorometanu. W temperaturze -10°C wkrapla się w ciągu ,0 minut 9,1 g (44,9 mmola) bromku bromoacetylu i miesza się w ciągu 2 godzin w temaer-turae 0°C. Roztwór ten wlewa się do 200 ml 2N kwasu solnego i starannie miesza razem. W-rstwę organiczną oddziel- się, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Pozost-łość chzzmatografUje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwochloromet-n/aceton = 20/1).

Wydajność: 18,55 g (90% wydajności teoretycznej) słabo żółto zabarwionej woskowatej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 24,40 H 1,46 F 46,86 N 4,06 S 4,65 Br 11,59 znaleziono: C 24,22 H 1,60 F 46753 N 3,97 S 4,48 Br 11,41

c) 10-[(perfluorooktzlnsolfonylo)laia)rαzzeylo-1-kαrbonylometzlo]-1,4,7-tr0j-(kαrbokse-metylo)-1 ,4,7,10ltetra-o-czklododek-n

Do 17,78 g (20 mmoli) związku tytułowego z przykładu 27b) w 180 ml metanolu dodaje się 4,63 g (13,36 mmol-) 1,4,7-tr0jl(karboksymetylo)-1,4,7,10ltetraaaaczklododekanu (= D03A) i 18,5 g (133,6 mmola) węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się, a przesącz odaaroouje się pod próżnią do sucha. Pozost-łość roaarzwadzα się w 100 ml wody i za pomocą 5N kw-su solnego nastawia się odczyn na w-rtość pH = 3. Ekstrahuje się 2lkrotnle porcjami po 150 ml n-butanolu. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod próżnią do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą chrom-togr-fii-RP (RP^/czynnik obiegowy = stopniowany ukł-d wodk/n-butanol/acetonitryl).

Wydajność: 12,79 g (67% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji st-łej

Zawartość wody: 8,5%

An-liza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,23 H 3,00 F 33,83 N 8,80 S 3,36 aealeoioeo: C 35,17 H‘,1 1 F 33,67 N 8,65 S3,18

d) Gadolinowy kompleks 10-[(perfluorooktylosulfonylo)-piperazynylo-1-k-rbonzlometzlo]-1,4,7ltrój-(karboksymetylo)-1,4,7,10ltetr-azaczklzdodekaeu g (10,47 mmola) związku tytułowego z prazkł-du 27c) rozausocaa się w mieszaninie 50 ml wody/20 ml etanolu i dodaje się 1,90 g (0,23 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór ten sączy się i odakrooulje pod próżnią do sucha.

Wydajność: 12,2 g (ilościowo)

Z-wartość wody: 5,1%

An-liz- elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,33 H2,11 F 29,13 Gd 1^,18 S 2,89 znaleziono: C 30,39 H2,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78

Przykład 28

Gkdolinnoy kompleks, jednosodowa sól kw-su 3,9-bis-(karboksymetylo)-6-[(6-aerfluorooktylosulfonylo)-piperazyno-1-karbnezlo-metelo]-3,6,9-tzlkzaundekanodiowego

-) l-(2-benzyl2ksyeaeeonylo-mino)-mstyloUarboyylo-4-Zpeeflu4lΌokteIornlfonylo)-plaeraozeW 80 ml dwuchlormetaeu rozau2acz- się 8,524 g (15 mmoli) pochodnej piperazyny, wytworzonej w przykładzie 27a) i zadaje się za pomocą 1,726 g (15 mmoli) N-hydrokszsukczeolmidu, 3,095 g (15 mmoli) Oooczkloheksylokarbodwuimldu i g (15 mmoli) N-beezzlokszkarboezlogllcznz (wyrób h-ndlmy, Bachem). Całość miesza się w ciągu noce, odsącz- się Owuczklohekszlomocoeik, z-tęż- i aoazst-łość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent służą mieszaniny dwuchlorometanu i et-nolu. Związek tytułowy otrzymuje się w post-ci subst-ncji st-łej.

Wydajność: 10,16 g (89,2% wydajności teoretycznej)

187 466

Analiza elementarna:

obliczono: C 34,79 H 2,39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 znaleziono: C 34,60 H 2,43 F 42,65 N 5,66 S 4,17

b) 1 )(2-amlno))acetęlp)4-(oerfluoroo8tęlo))Sulfonelppioerαzena

W 150 ml mieszaninę tetrshędrofuranu i etanolu o stosunku 2:1 rozpuszcza się g (10 mmoli) związku, wytworzonego w przykładzie 28a) i w obecności 0,25 g katalizatora Pesrlman'a (Pd 20%/C) uwodornia się aż do wchłonięcia 224 ml wodoru. Katalizator odsącza się pod zmniejszonęm ciśnieniem, przemywa się starannie etanolem i zatęża do sucha. Związek tytułowy otrzęmuje się w postaci amorficznej substancji stałej.

Wydajność: 6,21 g (93,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 26,89 H 1,93 F 51,65 N6_;72 S 5,13 znaleziono: C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20

c) Dwu-(III)rz.-butelowy) ester kwasu 2,3)bls-(ΠI)ro.-butyloksy8srbonelometylo))6-[(8) -perfluorooktyfosulfonylo)-piperazyno-(1-8arbonylometelo]-3,6,3-triazaundekanodwukarboksęlowego

Do mieszaniny 10 ml acetonitrylu i 20 ml bufom fosforanowego o wartości pH = 8,0 dodaje się 3,127 g (5 mmoli) aminę, wytworzonej w przykładzie 28b) i 3,875 g (11 mmoli) N,Nbis-(III-rz.)butelo8se8srbonelometylo)-2-(bromoetelo)-aminy i intensywnie miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie oddziela się bufor, ekstrahuje się za pomocą 10 ml acetonitrylu i ekstrakt dodaje się do warstwy organicznej. Po dodaniu 20 ml świeżego bufora miesza się nadal w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddziela się, zatęża ją, a pozostałość rozprowadza się między warstwy 100 ml bufora fosforanowego (pH = 8,0) i 100 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Jako eluent służę dwuchlorometan o rosnącym dodatku metanolu. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wydajność: ,,Ο, g (76,3% wydajności teoretycznej)

Analiza elementarna:

obliczono: C 43,71 H 5,42 F 27,99 N 4,,5 S 2,78 znaleziono: C 43,84 H 5,47 F20,(0 N 5,00 S 2,69

d) Kwas 3,9-bls-(karboksemetylo))6)[(4-perfluorooktyfosulfonyfo)-piperαzenelo-1-8arboąelometelo])3,6,9- triazαunee8anodiowy

Do 100 ml mieszaniny kwas trójfluorooctowę/dwuchlorometan o stosunku 2:1 dodaje się ,,,,, g (4,5 mmola) związku, wytworzonego w przykładzie 20c). Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, następnie zatęża, resztki kwasu trójfluorooptowego usuwa się drogą współdestylacji z etanolem i rozprowadza w 160 ml mieszaniny wodę, etanolu i chloroformu ((0:):(). Dodatkiem jonitu IRA-67 (w postaci -OH') nastawia się odczyn na wartość pH około 3 (pH-stałe). Szybko odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, zatęża i otrzęmuje się związek tytułowy w postaci szklistej subtancji stałej.

Zawartość wodę: 10,9%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C ,,,^ H 3,25 F 34,74 N 4,(^0 S 3,45 znsleoloąo: C 33,69 H 3,36 F 34,82 N6,10 S 3,38

e) Gadolinowy kompleks, jednosodowa sól kwasu 2,9-bis-(karboksemetelo)-6)[(8)0erfluotoo8tefosulfonelo)-piperazyno-1-8arbonelometelo]-3,6,9-triαzaunee8snodlowego

Do miesoaąiąe 60 ml wody destylowanej i 30 ml etanolu dodaje się 3,13 g (3,0 mmole, w otoellpokniu na 10,9% zawartości wody) kwasu wytworzonego w przykładzie 28d). W warunkach mieszania i ogrzewania do temperaturę ,0^OC dodaje się porcjami 543,8 mg (1,5 mmola) tlenku gadolinu. Po zs8pńcooąym dodawaniu miesza się aż do roopusocoenla. Następnie nastawia się oecoeą roztworu na wartość pH = 7,2 i zatoża. Przy tym występuje silne pienie187 466 nie. Pozostałość dwukrotnie współdestyluje się z wodą destylowaną. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wędajność: 3,678 g (ilościowo)

Zawartość wody: 9,2%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 28,24 H2,37 F 29,21 Gd 14,22 N 5,07 Na 2,08 S 2,90 znaleziono: C 28,36 H 2,41 F 29,14 Gd 14,30 N5,15 Na 2,12 S 2,83

Przykład 29

Gadolinowu kompleks bis-[(7-perFluorooktęlosulFonylo)-pipernoyno]-nmidu kwasu

3.6.9- trój-(knrboksęmetzΊo)-3,6,9-triab.aundekanodiowego

a) bis[(4-ae'rlluotυoktedo5ulFonz'lo)-aiael'azynz]-amid kwasu 3,6,9-trój-(knrboksęmetylo)-3,6,9-triabnundekanodiowegn

W 30 ml bezwodnego dwumeteloFormnmidu rozpuszcza się 5,683 g (10 mmoli) związku wytworzonego w aroękłndzie 27^ oraz 1,518 g (15 mmoli) trójetęloaminy i w warunkach mieszania i wykluczenia dostępu wilgoci zadaje się porcjami 1,787 g (5 mmoli) dwubezwodnika kwasu dwuetęlenotrójaminoaięciooctowego. Całość miesza się w ciągu nocę, następnie zatęża, zadaje wodą, nastnwin się odczyn na wartość pH około 3 za pomocą 3N kwasu solnego i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml butanolu. Roztworu organiczne łączę się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym RP-18. Jako eluent służą woda i tetrahydrofuran. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wędajność: 6,741 g (81,4% wydajności teoretęcznej)

Zawartość wody: 9,8%

Analibn elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 30,55 H 25^0 F 43,04 N 6,56 S 4,29 znaleziono: C 30,67 H 235 F 43,33 N 6,49 S4,71

b) Gadolinowu kompleks bis-[(4-perfluoronktelosulFonęlo)-pipernoęno]-amidu kwasu

3.6.9- trój-(knrboksęmetęlz)-3,6,9-triazallndekaπzdiznego

Do mieszaninę 120 ml wodę destylowanej, 60 ml etanolu i 20 ml chloroformu dodaje się 6,570 g (4 mmole, w przeliczeniu na 9,8 % zawartości wodę) związku, wutworoonegn w przykładzie 23c). W -warunkach miesonnia i ogrzewania do temperatury 50°C dodaje się porcjami 725 mg (82,0 mmole) tlenku gadolinu. Całość miesza się aż do rozpuszczenia, następnie zatęża, przy czym występuje silne pienienie, a pozostałość poddaje się współdestelncji z wodą destylowaną. Współdestelację aowtnrbn się dwukrotnie. Związek tytułowe otrzęmuje się w postaci szklistej substancji stałej.

Wędajność: 7,191 g (ilościomn)

Zawartość wody: 8,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 27,69 H 2,08 F39,19 Gd 9,54 N 5,95 S 3,89 bnnleziono: C 27,83 H2,15 F 39,10 Gd 6,91 N 6,03 S 3,88

Przykład 30

a) 1 l-[N-6t6lo-Nlteezfl4oaooFtulrzntfonolo)Fzmiko]-uzdezylan ecuzyl own g (37,94 mmola) N-etelo-N-perFluorooktylosulfonamidu i 15,73 g (113,8 mmola) węglanu potasowego arzeprowndza się w stan zawiesiny w 200 ml acetonu i w temperaturze 60°C wkrapla się 26,96 g (75,87 mmola) ll-Bromundecęlanu benzylowego. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Sole odsącza się, a przesącz odanrowuje się pod próżnią tlo sucha. Pozostałość chromatograFuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowe: heksan/dwuchlormetan/aceton = 10/10/1). Po odparowaniu arnduktonośnech Frakcji pozostałość arbekrystalizowuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wędajność: 26,46 g (87% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego

Analiza elementarna:

obliczono: C 41,95 H 4,02 N 1,75 F 40,29 S 4,00 znnleoionn: C 41,78 H4,17 N6,68 F 40,12 S 3,88

187 466

b) Kwas 1 (-[N-etelp-N-(oerfluoroo8telosulronelo))αmlnoundecelowy g (24,95 mmol) związku tytułowego z przykładu 30a) rozpuszcza się w 300 ml izoprooanzlu/200 ml dwuchlormetanu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocę w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z układu eter etęlowy/heksan.

Wydajność: 16,69 g (94% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej

Analiza ιΙ^ιπΙ-.π-:

obliczono: C 35,45 H 4,6^ N 1,97 F 45,39 S 4,51 onsleolzπo: C 35,31 H3,88 N 1,88 F 45,25 S 4,42

c) Gadolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-))8kto-(6)aza-16-(oertluorooktelosulfoπelooktaekcelo] -1,4,7)trój-(8srboksemetelo)-1 ,-4,7,15-tktrαazace8lodode8aπu

12,16 g (17,09 mmola) związku tytułowego z przykładu 30b) i 1,97 g (D,?, mmola) N-heero8sesukcynimieu rozpuszcza się mieszaninie 50 ml dwumetelorprmamieu/)0 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się do całości 3,88 g (10,79 mmola) ewucykloheksel8arboewuimidu i miesza w ciągu 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i dodsje 5,19 g (51,27 mmola) ttójeteloαmlny/)5 ml przoanolu)2. Następnie dodaje się 10,70 g (18,79 mmola) gadolinowego kompleksu 15-(3-aminO)2)hydroksypropylo)-1,4,7-trój)(8arbo8symetylo)-1,4,7,10-tetrasosceklodode8anu (WO ,,/ΠΟή tooousoczonego w 50 ml wody i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość royorowsdza się w mieszaninie 200 ml metanolu/l 00 ml chloroformu i odsącza się dwucykloheksęlomocząik. Przesącz odparowuje się do suchs i oczyszcza drogą chromatografii-RP (RP)l8/coenπlk obiegowy: stopniowany układ wods/n-oropanol/acetonitryl).

Wydajność: 16,82 g (71% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wodę: 0,r%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 36,02 H4,30 F 25,49 Gd 12,41 N6,^3 S 2,53 znaleziono: C 35,87 H ^,^5 F 25,28 Gd 12,^9 N6,50 S2,41

d) 15)[2)hedro8se-4-aza))-keto-1 r-azs-16)(perfluprooktylosulronelooktadkcylo]-(,4,7) )trój)(8srboksymetylo)-1,4,7,10-tetra-azace8lodode8an

11,1 g (8,76 mmol) związku tytułowego z przykładu 30c) rozpuszcza się w 100 ml wode/105 ml etanolu i dodaje się 1,73 g (13,71 mmola) ewuwodzianu kwasu szczawiowego. Całość ogrzewa się w ciągu 8 godzin w temperaturze 80°C. Chłodzi się do temperatury 0°C i odsącza się wytrącony sycoswisπ gadolinu. Przesącz odparowuje się do sucha, s pozostałość ocoysocoα się na RP-18 (RP-18/cyynnik obiegowy: stopniowany układ wods/ioopropa) πol/acetznittel).

Wydajność: 9,80 g (92% wydajności teoretycznej) szklistej substancji czynnej

Zawartość wody: 8,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 41,01 H5,16 F 29,02 N7,^5 S 2,88 onsleoizπo: C 40,87 H 5,31 F 28,85 N7,^0 S 2,73

e) Iterbowy kompleks (0-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-(6-aza-16)(perfluorooktelosrlfoπelooptsekcylo] -1,4,7-trój)(8arbo8semetelo)-1,4,7,10)tetraαyaceklododekan

Do 5,64 g (5,07 mmola) związku tytułowego z przykładu 20e) w 100 ml wodę/50 ml etanolu dodaje się 1,33 g (2,53 mmola) węglanu iterbu i miesza się w ciągu 3 godzin w temOersturoe 80°C. Roztwór sączę się, a przesącz oeosrowuje się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 7,08 g (ilościowo) szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 8,1%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji):

obliczono: C 35,51 H 4,24 F 25,17 N6,55 S 2,50 Yb 13,49 oąalkoiząo C H 4,37 F 25,05 N 6,48 S 239 Yb 11,35

187 466

f) Dysproeywu aomptzks IW- [2-hyd-ohee-4-aza-5-ketZl-t6tZzl-ląłą^9rf-uorookZrUot sulfonelooktadecylo]-1,4,7-trój-(kąrboasemetylo)-1,4,7,10-tetrąąząceklododekąnu

Do 0,94 g (5,07 mmola) związku tytułowego z przykładu 30d) w 100 ml wody/50 ml etanolu dodaje się 0,95 g (—,53 mmola) tlenku desdrozu i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór sączy się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha.

Wydajność: 7,10 g (ilościowo) bezbarwnej szklistej substancji stałej.

Zawartość wody: 9,1%

Analiza elementarna (w udniesirniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 35,87 H 4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 11,77 znaleziono: C 35,69 314,39 F-5,18 N 6,49 S 2,43 Dy 1^,^0

Przykład 31

a) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-trzenastzfluoro-3-okyaundecylan III-rz.-butelowy

Do mieszaniny 27,57 g (75,73 mmola) 1H,1H,2H,—H-perfluorooktąnolu-1 i —,57 g (7,57 mmola) wodorosiarczanu czterzbuteloamoniowego w 300 ml 60%-owego wodnego ługu potąsowego/—00 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania wampla się w temperaturze 0°C 19,51 g (100,0 mmoli) bromoohtanu III-rz.-butylowggo. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 50 ml toluenu. Połączone ea-trakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatogrąfuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: ewuchlorometan).

Wydajność: 28,97 g (80% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju

Analiza elementarna:

obliczono: C 35,16 H3,16 F 51,64 znaleziono: C 35,08 H 3,20 F 51,70

b) Kwas 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-trzenaytoflooro-3-okyαundecelowe —5,—9 g (52,88 mmola) związku tytułowego z przykładu la) rozdoyzczα się w 300 ml kwąso trójfloorzoctowggo i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość przekrestąlizoomje się z układu heksan/eter etylowy.

Wydajność: 20,54 g (9—% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 28,45 H 1,67 F1551 znaleziono: C —8,36 H 1,60 F 55,62

c) Gądolinoww kompleks 10--2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-oksa-(10,10,11,11,12,12,13,-13,14,14,15,15,15-t.rzenąstoflouro-dentaz)reyku|-1,4,7-trój-(aarboase'metylzl)^ 1,4,7,1 O-tetraazaceklododekanu

7,21 g (17,09 mmola) związku tytułowego z drzekładu 31 b) i 1,97 g (18,79 mmola) N-heeroasesukcenoimidu rozpuszcza się w miesząninie 50 ml dwumetyloformamido/50 ml chloroformu. W temperaturze 0°C do całości dodaje się 3,88 g (18,79 mmola) dwocykloheaselokąr0oewuimidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się 5,19 g (51,27 mmzlą) trójeteluaminy/00 ml drodąnolo-—. Następnie dodaje się 10,78 g (18,79 mmola) gadolinowego kompleksu 10-(3-ąlnino-2-hydroksypropylo)-1,4,7-trój-(kąrboksemetelo)-1,4,7,10-tetraazacyklododeaanu, rozpuszczonego (WO 95/17451) w 50 ml wody i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozdrzwądzą się w mieszaninie —O, ml met-nolu/dOO ml chloroformu i odsącza się dwucyalo0easelomocznik. Przesącz odparowuje się do sucOn i oczeyzcza drogą chromatografii-RP (RP^/czynnik obiegowy: stopniowany okłąe woda/n-propanol/acetonitryl).

Wydajność: 12,68 g (71% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 6,4%

An-lizs elementarną (w odniesienm do bezwodnej substancji): obliczono: C 33,16 H 3,61 F 25,26 Gd 16,08 N 7,16 znaleziono: C 32,85 01 3,84 F 25,01 Gd 11^,,^'7 N 7,03

187 466

Przykład 32

a) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,2,8,7,7-dniemiatpαstoeluoro-8jOksccentcdekanian III-rn.-butolowo

Do mieszanino 42,72 g (75,73 mmola) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktcnolu-i i 2,57 g (7,57 mmola) wodorosiarczanu czterobutoloamonlomego w 3,0 ml 60%-owero wodnego ługu cotcsomego/200 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania wkrapla się w temperaturze 0°C 19,51 g (100,0 mmoli) bromooctanu nI-rz-butylowego. Całość mieszc się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, warstwę organiczną oddziela się, a marstma wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml toluenu. Połączone ekstrakty orgcnicnpe suszy się nad sicrczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzamiknkomom (czynnik obiegkmy: emuchlorometcn).

Wydajność: 42,12 g (82% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju .Analiza elementcrnc:

obliczono: C 3^,^'7 H 2,23 F 58,82 znaleziono: C 3^1^^ H 2,20 F 58,90

b) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,1Z,9,9,8,8,7,7-dzmiętnαstoehloro-3jOksapentadekanian III-rz.jbutylomo

35,87 g (52,88 mmola) nmiynku tytułowego z przykładu la) rozpuszcza się w 300 ml kwcsu trOjfluorooctomego i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość prnekrostalizomuje się z układu heksan/eter etolcmo.

Wydajność: 30,60 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 27,03 H 1J3 F 64,12 znaleziono: C 26,91 H 1,20 F 64,02

c) Gαdolinomo kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-oksa-10,i0,11,11,12,12,j13,18,13,13,15,15,16,16,17,1Z,18,18,19,19,19-emueziestojednofluorononαdecolo]-1,3,Z-trój-(karboksometolo)-1 ,-4,7,10-tetraazacoklododekanu

10,63 g (17,09 mmol) związku tytułowego z przykładu 32b) i 1,97 g (18,79 mmola) N-hodroksysukcynoimidu rozpuszcza się w mieszantnte 50 ml emumetyleormamldu/50 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się ,,,, g (18,79 mmola) dwucokloheksolokarbodwulmidu i mieszc w ciągu 1 godziny w temparcturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 5,19 g (51,27 mmolc) trójetylocmlno/50 ml propanolu-,. Następnie dodaje się 10,78 g (18,79 mmola) gceoj linowego kompleksu 10-(3-ammo-2jhydroksopropolo)-1l3,7-trójj(karboksymetylo)-1,4,7,10jtetraazccoklododekanu (WO 95/17451), rozpuszczonego w 50 ml wodo i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 20, ml metanolu/l 00 ml chloroformu i odsącza się dmucokloheksolOj mocznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromatorraflljRP (RP-18/cnonnik obiegowy: stopniowany układ woea/njarocanol/acetonitrol).

Wydajność: 14,73 g (69% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość moeo: 5,7%

Ancliza elementarna (w odniesieniu do benmodnej substancji): obliczono: C3^1^1 H 2,99 F ,,,,, Gd 13,35 N 5,95 znaleziono: C 31,49 H3,15 F ,,,68 Gd 13,21 141,00

Przykład ,3

a) N-j2-Bromppnkisnpi)-g1yom-benzyiea1ta

Do 100 g (296,4 mmola) soli kwasu toluepcęuleopowego z benzylowym estrem glicyno i 33,0 g (326,1 mmola) trójetyloamin w 400 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°C 55,9 g (326,1 mmola) chlorku 2-brompropicnolu. Całość utrzymuje się w tempercturze nie arnemoższającej 5°C. Po zakończonym miesza się w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml modo z lodem i nastawic się odczyn warstwy wodnej nc wartość pH = 2 za pomocą 10%jOmego wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa jednokrotnie

187 466 zo -zmocą 300 ml 5%-owegz wodnego roztwworu sodu i 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanom magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość -rzoOrustalizzwuje się z eteru dwuizopropylowego.

Wydajność: 68,51 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego

Temperatura topnienia: 69-70°C

Analiza elementarna:

obliczono: C 48,02 H^O N4,67 Br 26,62 znaleziono: C 47,1 1 H 4,82 N4,51 Br 26,47

b) 1 -[7-(benkyloOtukarbonylz)-1-motzlo-2-keto-3-azabutylo]-1,7,7,10-tetraazacyklodzdcOan

Do 55,8 g (027,7 mmola) 1,4,7,10-tetraazaczklodzdeOanu, rozpuszczonego w 600 ml chloroformu, dodaje się 50 g (162,2 zmolo) związku tytułowego z przykładu la) i mieszo w ciągu nocy w temperaturzo -okojowoj. Do całości dodaje się 500 ml wody, warstwę organiczną oddziela się i przoNuwa ją jeszcze każdorazowo 2-krotnie porcjami -o 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczaneN magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chroNatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: chlorzfzrm/Netanol/25%-owy wodny roztwór amoniaku = 10/5/1).

Wydajność: 40,0 g, [63% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do wprowadzonego związku 1a)] lekko żółtawo zabarwionego, ciągliwogo oleju.

Analiza elementarna:

obliczono: C 61,36 21 8,50 N 17,89 znaleziono: C 61,54 21 8,68 N 17.,68

c) 10-[4-(bcnzyloksukarbonylo)-1-metulo-2-keto-3-azabutylo]-1,4,7-trój-(nI-rz.-buto0sz0orbonylzmetylo)-1,4,7,10-tetraabacu0lodzae0anu (kompleks bromku sodowego)

Do 20 g (51,08 mmola) związku tytułowego z przykładu Ib) i 17,91 (169 mzoli) węglanu sodowego w 300 ml acetonitrylu dodajo się 33 g (169 mmoli) bromooctaąu III-rz.-butylowogo i miosza w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Całość chłodzi się do toNperaturu 0°C, solo odsącza się, a przesącz zd-arzwujo się do sucha. Pozostałość chromatografuje się no żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: octan ctylowy/etanol: 15/1). Frakcjo zawierające produkt odparowuje się, a pozostałość -rzeOrystalizowujo się z oteru dyuikoprzpulowego.

Wydajność: 37,68 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego

Temperatura topnienia: 116-117°C

Analiza elementarna:

obliczono: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 1,,^ znoloziząz: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br9,33

d) 10-(4-karboksy-1-Netylo-2-0cto-3-azabutylo)-1,4,7-trój-(III2rk.-buto0sy0arbonyloNctulz)-1,4,7,10-tetraazacuklodzao0on (OoNplcOs bromku sodowego) g (35,85 mmola) związku tytułowego z przykładu 1c) rozpuszcza się w 500 ml izo-ro-anolu i do całości dodajo się 3 g kotalizotora palladowego (10%o Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperoturzo pokojowej. Katalizator odsączo się, przesącz zd-arzwujo się pod próżnią do sucho i przeOrzstolizowuje z acetonu.

Wydajność: 22,75 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnego krystalicznego pudru

ToNporotura topnienia: 225°C (z rozkładom)

Analiza elementarna:

obliczono: C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 znoloziząz: C 49775 H7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58

o) 10-[1-metylz-2-0etz-3-aza-5-koto-5-{4-perfuorooktylzsulfonylopiperazynylo-1}--citylo] -1,4,7'trój-(OarboOsuroetsZo)-1,4,7,10-tetraozocuklodzdokan g (13,g9 mm9lo) ο-γ-ι/Οπ tąboOoweuo w g-zykl-ilu tłOd) i 3,6 1 g (133 9 mm9la) związOu tyułzwogo z przykładu 27a) rozpuszczo się w 150 ml totrahudrofuranu. W temperaturze 0°C dodaje się 3,97 g (16,07 nnoIo) N-eto0sy0arbonylo-2-etoksy-1,8-dlhudrochmzlinu (EEDQ), Niosza się w ciągu 3 godzin w toN-oratuize 0°C, po czym w ciągu 12 godzin w tompeioturzo pokojowej. Całość za-OIZwujc się do sucha. Pozostałość rozprowadza się w 150 ml Owosu trójfluorooctowogo i Niosza w ciągu 12 godzin w temperoturzo pokojowej.

187 466

Odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i za pomocą lO^o-owego wodnego ługu sodowego nastawia się odczyn na wartość pH = 3,2. W celu oczyszczenia chromatograFuje się na RP-18 (stopniowany układ modn/ncetonitrel/tetrnhedrnFuran).

Wędajność: 9,67 g (63% wydajności teoretycznej) higroskopijnej substancji stałej

Zawartość wodę: l0,5%

Annlizn elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 36,30 H 3,93 N 9,56 F 3^,^^ S 3J3 bnnleziono: C36,14 H 3,98 N 9,-40 F 31,67 S 3,02

F) Gadolinowy komptenr le-[l-metylz-etketo-3-aza-5-keto-5-14-perfluolOkkZylosulfonęlopiaerabęnyln-1} -pentylo] -1,4,7-trój -(karboksymetylz)-1,4,7,12-tetrnazncyklododekanu g (4,87 mmol) związku tętułowego z przękładu 33e) rozpuszcza się w 62 ml wody i dodaje 0,883 g (0,44 mmola) tlenku gadolinu. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 90°C. Roztwór sączę się, a przesącz liofilizuje się.

Wędajność: 6,47 g (ilościo-wo) puszystego pudru amorficznego

Wędajność: 11,3%

Annlion elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji): obliczono: C 31,36 H3,l6 N8,H F 27,37 S 2,72 Gd B,33 znaleziono: C 31,37 H 3,35 N8,1 F 27,19 S 2,92 Gd 17,O5

Przykład 34

a) Kwas 7-aerΠuoroktnnosulFbtlylopiperazynylo-1 -pentanodiamowu

Do zawiesiny 11,41 g (120,2 mmoli) bezwodnika glutarowego w 102 ml tetrahędroFuranu w warunkach energicznego mieszania wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 10,62 g (105,2 mmoli) trójetelonmine i 59,67 g (125,0 mmoli) związku tytułowego z przykładu 27^ w 50 ml tetrahydroFuranu i pozostawia w ciągu nocy do osiągnięcia temperaturę pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się za pomocą 102 ml 2N HCl i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 100 ml tetrahędroFuranu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i z^ęża. Pozostałość prbekrystnlizowuje się z układu proaanol-2/octan etylowy.

Wędajność: 52,30 g (73% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 82,99 H 2,22 N4,11 F 47,33 8 4,,0 znnlebizno: C 29,90 H2,18 N 4,07 F 47,42 S 4,79

b) Gadolinowe kompleks 10-[2-hydroksy-4-nza-5,9-dwuketo-9-{7-(aerfluorΌktęlo)-aiperazyny0.'>-1} -nonęlo]-1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1^J-trójTkarboksymetylo)-1,4,7,12tetraazncyklododekanu

11,66 g ( 17,09 mmola) związku tytułowego z przykładu 34a) i 1,97 g (18,79 mmola) Nhydroksesukcęnoimidu rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml dwumetyloFormamidu/50 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się 3,88 g (18,79 mmoli) dwucyklohekseloknrbodwuimidu i miesza w ciągu 1 godzinę w temperaturze 2°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperaturę 2°C i dodaje 5,19 g (51,27 mmola) trójetyloaminę/50 ml propanolu-2. Następnie dodaje się 12,78 g (18,79 mmola) gadolinowego kompleksu 10-(3 -amino-2-hędroksęproaęlo)-1 ^J-trój -(karboksęmetylo)-1,-4,7,10-tetrnnzacęklododekanu (WO 95/17451), rozpuszczonego w 50 ml wody i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 202 ml metanolu/122 ml chloroformu i odsącza się dwucykloheksylomocznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromatografii-RP (RP-18/cz.ęnnik obiegowy: stopniowane układ woda/n-aropanol/acetonitryl).

Wydajność: 16,79 g (73% wędajności teoretęcznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wodę: 7,5%

Analiza elementarna (w odniesieniu do bezwodnej substancji):

obliczono: C 32,99 H 3,50 F 26,09 Gd 12,70 N 7,92 S 2,59 znalebizno: C 32,75 H 3,68 F Gd 12,55 N 7,8-4 S 2,63

187 466

Przykład 35

a) N-bonoeloperflunrooktanosulfoąamid

Do mieszaniny 10,62 g (105,0 mmoli) trójeteloamine i Β,,, g (100,0 mmoli) benzyloaminy w warunkach energicznego mieszcnic wCrapla się w temperaturze 80°C 50,21 g (100,0 mmoli) fluorku peraluorooCtcnosulaonelu. Całość miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 80°% mieszaninę recCcyjną zadaje się za pomocą 300 ml wody i ekstrchuje 3-krotnio octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczno suszy się nad sicrczanem sodowym, sączy i zatęża. Pozostałość cZromctogrcanje się na żelu krzemionkowym (czynnie obiegowy: dwuchlorometan/metanol = 4/1).

Wydajność: 45,96 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnej cieczy

Analiza elementarna:

obliczono: C 30,5^ H1,37 ^,38 S 5,44 F 54,81 znaleziono: C 33),49 H 1,30 N,,4, S 5,50 F 54,90

b) N-benzelo-N-(uerfluorooCtelosulaoąel)-cmmnoctan III-rz.-butylowy

22,4 g (37,94 mm41a) zwlazku tą^i^łmt^yj^^ w ylny01udu C5a) 1 3 5,73 1 ,,, 30 mmcia) węglanu potasowego przeprowadza się w stan zawiesiny w 200 ml acetonu i w temperaturze 60°C wCrapla się 14,80 g (75,87 mmola) bromooctcnu II-rz.-bnteloweeo. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w tomperaturze 60°C. Sole odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do suchc. Pozostałość cZromctograanje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: heksaą/dwncZlorometaą/aceton = 10/10/1). Po odparowaniu frakcji prnduktonośnecZ pozostałość przeCrystalioowuje się z układu metcnol/eter etylowy.

Wydajność: ,',,, g (90% wydajności teoretycznej) woskowatej bezbarwnej substancji stałej

Analiza elementarna:

obliczono: C 35,86 H 2,58 N109 S 4,56 F 45,91 znaleziono: C 35,67 H2,71 N2,13 S 4,45 F 45,83

c) Kwcs N-benoelo-N-(uerflnorooktylosnlaonelo)-ammonctowy g (H,,, mmola) związku tytułowego z przykładu 35b) rozpuszcza się w 200 ml Cwasu trójalnorooctoweeoe i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod uróżniądo sucha. Pozostałość prooerestαlizownje się z układu metanol/eteretylowy.

Wydajność: 17,48 g (95% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałoj

Analiza elementarna:

obliczono: C 31,54 H 1,56 N2,16 S 4,95 F 49,89 znaleziono: C 31,38 H 1,70 N2,00 S 4,87 F 49,71

d) Gadzinowy kompleCs 10-[2-hydroksy-4-ίUIa-5-keto-7-αoa-5-(uerfluorooktylo)-8-icynykoktylok1,4,7-trój-(karbnksemetylo)-1,4,5,10-tetraαoαceklododeCanu

11,06 g (17,09 mmolz) związkw tyChowego w grzo'kłr0u 35cu 3 1,9 7 g (78119 mmolz) N-hedroCsysuCceąolmidu rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml dwumetyloaormcmidn/50 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodcje się 3,84 g (H,,, mmola) dwncyeloZekselokarbodwuimidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 5,19 g (51,27 mmolc) trójeteloamine/50 ml propanolu-,. Następnie dodaje się g gcdolinnwego kompleksu 10-(3-αmino-2-hedrokse-propyIo)-1,4,5-trój-(karbo ksy m e ty lo)-1,4,7,10-tetrcaoccyClododoC^u (WO 95/154519, rozpuszczonego w 50 ml wody i mieszc w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 200 ml metanolu/'1(00 ml chloroformu i odsącza się dwnceCloZeksylomoczniC. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromatografii-Rk (RP-18 czynnik obiegowy: stopniowany układ wodu/ą-uropannl/ccetoąitrel).

Wydajność: 16,49 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 6,5%

Anclizc elementarna:

obliczono: C 00,65 N 6,69 S 2,67 F 26,85 Gd 1^0^7 znaleziono: C 33,41 H 3,24 N 6,82 S 2,54 F 26,64 Gd 12,91

187 466

Przekład 36

a) Nldecyloperfluornoktanosulfnnkmld

Do miesz-niny 10,62 g (105,0 mmola) trójetyloaminy i 15,73 g (100,0 mmoli) decylo-mmy wkrapla się w temperaturze 80°C w w-runkach energicznego mieszania 50,21 g (100,0 mmoli) fluorku aerfluorooktansulfonelu. Całość miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 80°C, mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 300 ml wody i ekstrahuje 6-kzotnie octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Pozostałość chzomatogafOlje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchkorometan/metanol = 4/1).

Wydajność: 46,48 g (68% wydajności teoretycznej) bezbarwnej lepkiej cieczy

Ae-lioa elementarna:

obliczono: C 33,81 H 3,47 N2,19 S 5,,^^ F 50,51 zn-lezioeo: C 33,71 H3,39 N2,15 S 4,93 F 50,31

b) N-decylo-N-(aerfluorooktzlosulfonylo)-amlnonct-n III-ro.-butzlowe

24,26 g (37,94 mmola) związku tytułowego z przykładu 36a) i g (113,8 mmola) węglanu potasowego przeprowadza się w stan o-wiesinz w 200 ml acetonu i w temperaturze 60°C wkrapla się 14,80 g (75,87 mmola) bromooctanu III-ra-butylowego. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Sole odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią Oo sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: h)ksae/dwochloromet-e/aceton = 10/10/1). Po odparowaniu frakcji produktoeośezch pozostałość przekrest-lioowuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wydajność: 24,87 g (87% wydajności teoretycznej) woskowatej bezbarwnej substancji stałej

Aealloa elementarna:

obliczono: C 38,25 H 4,28 N 1,86 S 4,26 F 42,86 analezloeo: C 38,09 H 4,41 N 1,74 S4J0 F 42,67

c) Kwas Nldecyl-N-(aerfluorooktelosolfonzlo)-ammooctowy g mmola) związku tytułowego z przykładu 36b) rnzauszco- się w 200 ml kwasu trójfloorooctowego i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wydajność: 17,22 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji st-łej

Analiza elementarna:

obliczono: C 34,44 H 3,47 N 2,01 S 4,60 F 46,31 znaleziono: C 34,28 H 3,30 N 1,95 S 4,65 F 46,28

d) Gadolinowy kompleks 10-[2-hzdroksyl4-azk-5-ketn-7laoa-7-(aerfeuorooktylOl sulfonylo)-hept-deczlo]-1,4,7-trój-(kkrboksymetylo)-8,4,7,10-tetrk-zkcyklododekanu

11,92 g (17,09 mmola) związku tytułowego z przykładu 36c) i 1,97 g (18,79 mmola) N-hzdrzkszsukcynolmlOu rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml dwumetzloformamiOo/150 ml chloroformu. W temperaturze 0°C dodaje się 3,88 g (18,79 mmola) doocekloheksylokarl bodwoimidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temaer-turoe pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperatury 0°C i do całości dodaje się 5,19 g (51,27 mmola) trójetzloammz/50 ml propanolu-,. Następnie dodaje się 10,78 g (18,79 mmola) g-dolinowego kompleksu 10-(3-amino-2-hydroksypropylo)-1,4,7ltrój-(karbokszlometylz)-1,4,7,10ltetraazaczklododek-eu (WO 95/17451) rozpuszczonego w 10 ml wody i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odaaroooje się do sucha, pozostałość rzaarow-dza się w mieso-eiele 200 ml metanolu/100 ml chloroformu i odsącz- się dwucykloheksylomocanlk. Przesącz ten odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chromatografii-RP (RP-18 czynnik obiegowy: stopniowany układ wod-/nlprnpanol/acetonitrzl).

Wydajność: 16,76 g (71% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 6,5%

Analiza elementarna:

obliczono. C 35,46 H4,18 N6711 S 2,56 F 25,77 Gd 11,55 ae-leaizeo: C 35,28 H 4,33 N 6,80 S 2,61 F 55,60 Gd 1^,,11

187 466

Przykład 37

a) N-heksoloperfluorooktcnosuleoncmid

Do mieszanino 10,62 g (105,0 mmoli) trójetoloamino i 10,12 g (100,0 mmoli) benzolkaminy w temperaturze ,0°C w warunkach energicznego mieszania mkrypla się 50,21 g (1,0,0 mmoli) fluorku perfluorooktanosuleknolu. Całość miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 80°C, mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą ,00 ml wody i ekstrahuje 3-krotnie octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żalu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/metcnol = 4/1).

Wydajność: 45,50 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnej cieczy

Analiza elementarna:

oblicnonk: C 28,8, H 2,42 N ,,,0 S 5,50 F 55,37 nncleziono: C 28,29 H 2,,9 N 2,44 S 5,55 F 55,50

b) N-he7soΊo-N-(peIelukroo7tO'losulίopylo)-amipooctap IIIjrn.-butolomy

22,13 g (,7,94 mmola) związku tytułowego z przykładu 37a) i 15,73 g (113,8 mmola) węglanu potasowego prnppromadza się w stan zawiasiny w 200 ml acetonu i w temperaturze 60°C wkrapla się 14,80 g (75,87 mmolc) bromooctcnu III-rz.-butylkmego. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Sola odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatogrcfuja się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: hekscn/dwuchlorometap/cceton = 10/10/1). Po oecaromaniu frakcji produktonośnych pozostałość arne7rostalinomuje się z układu matcnol/ater etylowy.

Wydajność: ,,,,, g (,7% wydajności teoretycznej) woskowatej bezbarwnej substancji stałej

Analizc elementcrnc:

oblięnonk: C 34,44 H 3,47 N2,01 S 4,60 F 46,31 znaleziono: C 34,31 H 3,61 N 1,97 S 4,65 F 46,25

c) Kwcs N-heksolo-N-(cerfluoroo7tylcęuleonolo)-αminooctowo g (,8,4, mmola) związku tytułowego z przykładu ,7b) rozpuszcza się w 200 ml kwasu trój fluorkoctomego i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość prnekrostylincmuja się z układu metanoL/eter etylowy.

Wydajność: 16,74 g (91% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej obliczono: C 29,96 H2,51 N ^18 S 5,00 F 50,36 nncleziono: C 29,87 H 2,70 N 2,05 S 4,84 F 50,17

d) Gadolinowi kompleks 10-[2-hydrcksy-4-aza-5-keto-7-azαjZ-(cereluorooktylosuleOj polo)-tridecylo] -1,4,7-trój -(karboksometylo)-1,4,7,1 Zjtetraazacoklodoeekcnu

10,96 g (17,09 P7mo1a) nwiązku tyzkło wego w proynłcru 77i) 1 7,97 g ,17,19 mmo1a) Njhoeroksoęukconoimidu rkncusncna się w mieszaninie 50 ml dwumetyloeormcmidu/50 ml chloroformu. Do całości w temperaturze 0°C dodaje się 3,88 g (1,,79 mmola) dwucykloheksolokarbodmulmieu i miesza w ciągu 1 godzino w temperaturze 0°C, po czym w ciągu , godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się do temperaturo 0°C i dodaje się 5,19 g (51,27 mmola) trójetolk/5O ml propanolu-,. Następnie dodaje się 10,7, g (18,79 mmola) gadolinowego kompleksu iO-(3-αmino-2jhodroksypropylo)-1,4,Z-trój-(kαrboksomptylo)-i,3,7,j -10jtetraczacokloeodekanu (WO 95/17,51), ronpusncnonego w 50 ml wodo i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ccłość oepcromuje się do sucha, cozostclośś rozprowadza się w mleęncnlple 2,0 ml metapolu/100 ml chloroformu i odsącza się dwucokloheksolomocznik. Przesącz odparowuje się do sucha i oczoęnęza drogą chromatograflljRP (RP-1, czynnik obiegowo: stocniomany ukłcd mody/n-croccpol/acptonltryl).

Wydajność: 16,,6 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stcłej

Zawartość moeo: 6,8%

ApclSzc elemeptcrna:

cblicnopo: C ,,,11 H 3,70 N7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 11,14 zpclenlopo: C 3,,01 H 3,84 N 6,5^5 S 2,57 F 26,85 Gd 11,03

187 466

Przykład 38

a) 1 ()[N)etelo-N)5okrfluorzo8telosulronylo)-amlno]-8apronian benzylowy g (,Ύ,,, mmol) N-etylo-N-perfluorooktęlosulfonamidu i 15,73 g (1 O,, mmola) węglsnu ootaasowego przeprowadza się w stan zawiesiny w 200 ml acetonu i wkrapla w temperaturze 60°C 21,64 g (75,07 mmola) 6)brom8αorpniaπu benzylowego. Całość miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Sole odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowę: he8ssą/ewrchlorometsą/spetpπ = 10/10/1). Po odparowaniu frakcji produktonośnęch pooostsłzść prokkrystaliyowuje się z układu metanol/eter etylowy.

Wydajność: 25,26 g (91% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego

Analiza elementarna:

obliczono: C 37,77 H 3,03 N 1,91 S 438 FK,,, znaleziono: C 37,61 H3,18 N 1,8^4 S 4,,7 F 44,00

b) Kwas 11)[N-etyl-N)(perfluorooktelosulfonylo)-αmino]-8αpronowy g (27,g4 mm, 1) związyg iy08jowero w k6oyk-ady kSadu r20burzooa sżę w 300 ml ,00propanolr/200 ml dwuchlprometaπu i dodaje się 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocę w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, s przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość prye8restallzowuje się z układu eter etylowy/heksan.

Wydajność: 16,13 g (92% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji stałej

Anslizs elementarna:

obliczono: C 29,96 H2,51 N2,18 S 5,^0 F znaleziono: C 29,81 H 2,70 N 2,09 8 4,,3 F50J4

d) Gadolindwy gemplzZs 105[2lhydrokedtZ-3za8)-yn-o-lttzzll)-lSp((flokrooktylosulfonęlo)-tridecylo]-1,4,8-trój-5karbo8semetylo)-1,4,7,15-tetranznceklododekanu

10,96 g (17,01 mm91a) związku iązułuwego w p6zyyłodu k8b) 1 l,b7 g (18,g9 mmola) N)hedro8sysukłenpimidu rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml dwumetyloformamidu/O0 ml chloroformu. Do całości w temperaturze 0°C dodaje się 2,88 g (10,89 mmola) dwucyklohekselzkatbodwuimidu i miesza w ciągu 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Ponownie chłodzi się dz temperatury 0°C i do całości dodaje się 5,19 g (01,28 mmola) trójkteloamine/00 ml propanolu-,. Następnie dodaje się 10,78 g ((8,89 mmols) gadolinowego kompleksu (0-(3-amino-2-hydroksypropylo)-(,4,8-trój-(ksrbo8symetelo)-(,4,8,15)tetrααzape8lodzdekanu (WO 30/(840(), rozpuszczonego w 50 ml wodę i mieszs się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w mieszaninie 200 ml metanolu/ /100 ml chloroformu i odsącza się dwucękloheksęlomoczmk. Przesącz odparowuje się do sucha i oczyszcza drogą chtomatografii-RP (RP-18 czynnik obiegowy: stopniowany układ wodn/π-oropsnol/scetonitryl).

Wydajność: 15,0 g (69% wydajności teoretycznej) bezbarwnej szklistej substancji stałej

Zawartość wody: 0,3%

Anslizs elementarna:

obliczono: C 33,11 H ,,,, N 7,02 S2,66 F 26,98 Gd 13,34 znaleziono: C ,,,^ H 3,83 N6,91 SS ,44 F ,,,,, Gd 13,05

Przykład 39

Kinetyka eliminacji środków kontrastowych ze krwi

Kinetykę eliminacji środków kontrastowych ze krni bedąno iss szczucie Ηθ·©!'!. Wistar, Schering SPF, ~ 250 g wagi ciała). W tęm celu po jednorazowej dożylnej splikacji (poprzez żyłę ogonową) substancji (dawki: pmoli Me na 1 kg wagi ciała) oznaczano stężenie substancji we krwi (bazując ns zawartości Gd bądź Dę) w okresie do 300 minut p.i. (p.i.= po wstrzyknięciu) za pomocą metodę ICP-AES. Parametry farmskokinetęczne: objętość rozproszenia (Vss), wskaźnik całkowitego oczyszczenia (CLtot) i okres połowicznej eliminacji (tp) obliczono za pomocą specjalnego programu komputerowego (TOPFIT 2.0; Thomse, Schering, Godecke), przę czym za podstawę przejęto jedno- bądź dwu)0tzedyiałowy model dystrybucji.

187 466

W porównaniu ze związkiem Dy-DTPA (eesprozowwm analogiem środka o nazwie Mlsgnewis®) fluorowe związki według wyn-lazku (np. przykład Ic)) wykazywały wyraźnie wolniejszą eliminację ze krwi i ponąezo mniejszą objętość rozproszenia (patrz też figura 1 i tsbels 1).

Należy stwierdzić, że te związki nieoczekiwanie mają przedłużoną retencję w przestrzeni krwi i tym samym są odpowiednie jsko „środki kontrastowe puli krwi” - np. w przedstawianiu obrazów naczyń krwionośnych odpowiednimi technikami - również w relatywnie małych dawkach < 50 pmoli na 1 kg wagi ciała.

Figura 1

Eliminacja ze krwi (w % wstrzykniętej dawki) związku Dy-DTPA (dawką: 100 ąmoli Dy na 1 kg wagi ciała, n = 3) i zadenegd z wwnalazaigm związku flrorowegd z przykładu Ic) (dawka. 50 gmoli Gd na 1 kg wagi ciała, n = —) po jednorazowej dożylnej aplikacji substancji na szczurach (Han Wistar, 0c0gπng SPF, = 250 g wagi ciała). Zawartości Gd i Dy we krwi określono za pomocą metody ICP-AES.

T s o e I a 1

Parametry farmakoamgtwhzng: objętość rdzdrdyzgma (Vss), wskaźnik całkowitego dhzeszhzgnia (CLtot) i okrey połowicznej eliminacji (tf) związku Dy-DTPA i zgodnego z wenαlαzaigm związku flrodrowggo z przykładu Ic) (obliczono za pomocą programu komputerowego TOPFIT 2.0; model jedno- bądź ewo-drzedziαłdwy)

	Vss (l/kg)	Cltot (ml/ (minxkg))	tf (minut)
MEAN	SD	MEAN	SD	MEAN	SD
Dy-DTPA	0,17	0,00	9,27	0,60	14,98	0,73
Przykład Ic)	0,14	0,02	1,07	0,09	95,01	10,37

Lgggndą tabeli

MEAN - przeciętnie

SD - odchylenie ytąndarduwg szczegóły patrz tekst dla obrazu 1 Przykład 40

Nsgromadzenie w węzłach chłonnych u świnek morskich

Różne fluoronośne kompleksy gadolinowe i manganowe badano w okresie od 90 minut do —4 godzin po podskórnym dodanio (2,5-10 pmoli łącznego gadolinu/kg wagi ciała, tylna łaps, doeskórnie) u pobudzonych świnek morskich (kompletny drzejazne środek pomocniczy; każdorazowo 0,1 ml śródmięśniowo w prawe i lewe udo i goleń; na — tygodnie przed podaniem substancji badanej) pod względem ich nagromadzania w węzłach chłonnych w trzech kolejnych stanowiskach węzłów chłonnych (dodaolsnowwch, pachwinowych, biodrowych). Otrzymano przy tym wyniki (określanie stężenia gadolinu za pomocą metody ICP-AES) zestawionr w niżej podanej tabeli —.

187 466

Tabela 2

Substancja Przykład:	Czas n-pobrania z węzłów chłonnych (dawka)	Stężenie gadolinu bądź manganu w tizoch kolejnych stanowiskach węzłów chłonnych [gNoli/l] [% dawki /g tkanki]
-odk-lanowo	-achwinowz	bizdiowo	stosunek
1c)	4h (2,5 (iNol/0g}	120 gNol/1 17,2%	29 gNol/l 4,2%	40 μΝθ1/1 5,6%	10:2,4:3,3
2c)	4h (10 μΝοΙ/Og)	435 gNZl/l 10,5%	84 μζοί/ΐ 2,0%	150 μΝζΙ/l 3,6%	10:2,0 3,5
1c)	90 minut (10 μΝοΙ/Og)	559 (imol/l 15,0%	,,, μοζί/ΐ 6,0%	290 μιοοί/ΐ 7,8%
3c)	90 Niąut (10 (iNzl/0g)	880 pmol/l 21,4%	847 μΝζΙ/l 6,7%	339 μΝ0ΐ/1 8,3%	10 3,1:3,9

Tobola 2 ukazuje, ze należy odnotowoć wysokie nogromaazcnic środka kontrastowego poprzez trzy kolejno następująco stanowiska węzłów chłonnych.

Przykład 41

Zobrazowanie (MRT) węzłów chłonnych -o śródmiąższowym podaniu środka kontrastowego

Obroz 1 poOozujc zdjęcio-MR podkolonowych i pachwinowych węzłów chłonnych zarówno przed (strono lewa: prekontrast) jak i po upływie 120 minut od (strono prawa) podskórnej opliOocji (świnki morskie, tylna łapo, -rzestrzeń Niędzupolcowa) Oomploksu-Gd z przykładu 2c) (na obrazie nazwanego perfluorooktylowum otorem Gd-D03A-y-aminzaNidu) (10 (iNoli Gd/Og wagi cioła). T1-wogowe zdjęcia ocho spinowego (TR 400 ms, TE 15 ms) wykazują silny wzrost sygnału w podOolanowych i pachwinowych węzłach chłonnych zastrzykniętej strony ciała (prosta strzałko) w -orównaniu z niczastrzykniętą stroną cioła (zagięta strzałka), bądź w porównaniu z obrazem prekontrastowum.

Obraz 1

Przedstawienie obiazu-MRT węzłów chłonnych -o śródmiąższowym -oaoąlu środka Ooątiostzwego

Świnki morskie, miejsce wstrzyknięcia; przestrzeń międzypaicowa tylńejllapy (jednostronnie) Strzałki: podko,łanowe i pachwińoweglębokię węzły chłonne śtróny zastrżykniętej: ^: ,

187 466

Przykład 42

Wędnlanie środka kontrastowego po podaniu dootrzewnowym

Po aodnniu zgodnego z wynalazkiem perFluoromnnego kompleksu gndolinowego (100 pmoli łącznego gadolinu/kg wagi ciała) do przestrzeni środotrzewnnmej badano po upływie 14 dni od znaalikomanin retencję tego metalu w wątrobie oraz w pozostałej części ciała. W próbie tej stosomnno Fluoronośnn związek z przykładu 2c). Po upływie 14 dni od wstrzyknięcia stężenie gadolinu w wątrobie wynosiło 0,22%, a w pozostałej części ciała 1,l% zanalikownnej dawki.

W porównaniu z tym Gd-DPTA-polilizęnn jako materiał polimerzemu wydala się nie całkowicie. Po upływie 14 dni jest w ciele bawnrte jeszcze 7% dawki początkowej.

Przykład 43

Oznncbanie Tl-relaksatywności wybranych związków

Relaksatewność niżej podanych związków oznaczano za pomocą urządzenia o 1-^x1 Minispec pc 20 (20 MHz, 0,47T) w temperaturze 37°C w wodzie i w osoczu ludzkim i porównano z relaksatęwnością Gd-DTPA-aolilizyny i Magnevist'a® jako substancji porównawczech.

Tabela 3

Substancja z przykładu.	Rl [L/mmol x sek] przu 0,47T i 37°C
Woda
lc)	41	49
0c)	19	33
30	15,2	27,5
00F)	6,9	22,5
30c)	017	26,9
31 c)	5,2	29,1
32c)	19,4	27,8
33f)	31,5	35,7
34b)	25,9	27,9
35d)	236	37,2
37d)	19,9	n. b.
38c)	23,3	30,5
Substancje porównawcze:
• ® Magnevist	3,8	4,8
Gd-DTPA-polilizynyl	13,1	16,8

n b = nie nbnnebnnn '1 z lnvest Radio! 1992,346

187 466

Departament Wydawnictw UP RP. N-kł-d 70 egz. Cgną 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Perfluoroalkilonośne związki o ogólnym wzorze I R^f-L-A

I, w którym symbolem RFjest perfluorowany, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy o wzorze -C_nF2_nX, gdzie X stanowi krańcowy atom fluoru, chloru, bromu, jodu lub wodoru, a n stanowi liczbę 4-30, symbolem L jest bezpośrednie wiązanie, grupa metylowa, grupa-NHCO, grupa o wzorze (CH₂) _u-nhcoch₂-(ch₂) p n-so₂przy czym p oznacza liczby 0-10, q i u niezależnie od siebie oznaczają liczby 0 lub 1, a R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę -CH2-CO2H lub łańcuch -C2-C15, który ewentualnie jest przedzielony 1-3 atomami tlenu, 1-2 grupami >CO lub ewentualnie podstawioną grupą arylową i/lub jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi, 1-2 grupami C1-C4-alkoksylowymi, 1-2 grupami karboksylowymi, grupą-SCH, albo symbolem L jest prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch C2-C30-węglowy, który ewentualnie zawiera 1-10 atomów tlenu, 1-3 grup -NR¹, 1-2 atomów siarki, piperazynę, grupę -CONR¹, grupę -NR1-CO, grupę -SO2, grupę -NR1-CO2, 1-2 grup -CO, grupę o wzorze — CO-N-T-N(R¹)-SO₂-R^F lub 1-2 ewentualnie podstawionych aryli i/lub jest przedzielony tymi grupami i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami -OR1 1-2 grupami keto, 1-2 grupami -NH-COR1 1-2 grupami -CONHR1 1-2 grupami -(CH2)p-CO2H, 1-2 grupami -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF przy czym r1, rF, p i q mają wyżej podane znaczenia, a T oznacza łańcuch -C2-C10, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu lub 1-2 grupami -NHCO, symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub metalokompleks lub ich sole z organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadami lub aminokwasami lub amidami aminokwasów, a mianowicie jest nim czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze II

-N

O=C

CO-N.

CO ₂z¹-CO₂z¹

CH₂CH2 ^XR³

OZ

-N

COY (II),

187 466 w którym R³, Z¹ i Y są niezależne od siebie i R³ oznacza grupę R¹ lub grupę -(CH2)_m-L-R^F, przy czym m oznacza liczbę 0,1 lub 2, a L i R^F mają wyżej podane znaczenie, Z¹ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo równoważnik jonu metalu o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83, Y oznacza -OZ1 lub .ch₂ch₂-l-r ^F lub n-so₂-l-r •R· ł F 3 przy czym Z , L, R i R mają wyżej podane znaczenia, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze III

-N

R' ;n· w-ch₂ch^

N

-N co₂z¹CO ₂z¹

-co₂z¹-co ₂z¹ (III) ,

3 · I · 2 1 w którym R i Z mają wyżej podane znaczenie, a R' oznacza grupę R , albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze IV (IV, w którym Z¹ ma wyżej podane znaczenie, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze V w którym Z¹ ma wyżej podane znaczenie, a o i q oznaczają liczby 0 lub 1 i suma o + q = 1, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze VI

187 466 co ₂z

CO ₂z^{1 (VI)}’ w którym Z¹ ma wyżej podane znaczenie, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy łub kompleks o ogólnym wzorze VII (VII), w którym Z¹ i Y mają wyżej podane znaczenie, albo symbolem A jest czynnik komplekso- (VIII),

3*1 2 * 1 w którym R i Z mają wyżej podane znaczenie, a R ma znaczenie wyżej podane dla R, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze IX

Z¹°2^C'^\ i (IX), w którym R³ i Z* mają wyżej podane znaczenia, przy czym jeśli A oznacza czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze IX, R3 oznacza wodór, a L oznacza bezpośrednie wiązanie, to R^F nie może oznaczać perfluoro-tert-butylu, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze X

187 466 (X), w którym R³ i Z¹ mają wyżej podane znaczenia, albo symbolem A jest czynnik kompleksotworczy lub kompleks o ogólnym wzorze XI (XI),

1 2 1 w którym Z, p i q mają wyżej podane znaczenie, a R ma znaczenie grupy R , albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze XII

-N //

C—N N— SO₂

-AW

N^/COżZ^o /-C —N N—SO 2-L-R ^F

N

-co ₂z¹ (XII),

F l w którym L, R i Z mają wyżej podane znaczenia, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze XIII /—co ₂z¹ co₂z¹ (XIII), w którym Z¹ ma wyżej podane znaczenie.
2. Związki według zastrzeżenia 1, w którym Z¹ stanowi atom wodoru.
3. Związki według zastrzezenia 1, w którym n we wzorze -C_nF2_nX stanowi liczbę 4-15.

187 466
4. Związki według zastrzeżenia 1 albo 3, w których X we wzorze -C_nF2_nX oznacza atom fluoru.
5. Związki według zastrzeżenia 1, w którym L stanowi grupę -CH2-CH2-CH2-(CH2)s-s = 3-15 -CH2-O-CH2CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)t t= 2-6 -CH2-NH-CO-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C₂H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C₁₍₎H21)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H₅)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H₅)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO₇-CH2-NHCO-(CH2)w-S-CH2CH₂-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-CH2NHCO(CH2)io-O-CH2CH2-CH2-C6H4-O-CH2CH2-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2)C₆Fi₃)₂-CH2OCH2-CH2-CH ₂-NHCOCH₂CH ₂CON-CH₂CH ₂NHCOCH2N(C₂H ₅)SO ₂c ₈f ₁₇

CH -CH -NHCOCH-NCC-H ^)-^C- ₂-CH2-O-CH2-CH(OC1oH21)-CH2-O-CH2CH2-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-

-CH2-NHCOCH2N(C₆H5)-SO2-NHCO-CH2-CH2-NHCO-CH2-O-CH2CH2 -NH-CO-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-NH-CO-CH2-N (C2H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(C1oH2 1 )-SO₂-NH-CO-CH2-N (C6H,3)-SO2-NH-CO-(CH2)io-N(C2H5)-SO2,

-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-NH-CO-CH2-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-N(C2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2-N(C,oH2!)-SO2-N(C6H,3)-SO2-N(C2H4OH)-SO2187 466

-N(CH2COOH)-SO2-N(CH2C₆H5)-SO2-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2.
6. Związki według zastrzeżenia 1, którymi są gadolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-aza-7-(perfluorOktylsulfonylo)-nonylo]-1,4,7-trój-(karboksymetylo)-1,4,7,10te-traazacyklododekanu, gadolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-az.a-5-keto-7-oksa-10,10,-11,n,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-siedemnastofluoroheptadecylo]-1,4,7-trój(karboksymetylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
7. Sposób wytwarzania perfluoroalkilonośnych związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że

a) w przyp adku vdkwarzania związków o ogó lnym wzorze I z symbolem Al oznaczającym grupę o ogólnym wzorze IX, związki o ogólnym wzorze 20 w którym R oznacza wodór, metyl, etyl, izopropyl, HI-rŁ-butyl lub benzyl, poddaje się reakcji w środowisku alkoholi, eterów, wody lub mieszaniny wody i jednego z rozpuszczalników organicznych w temperaturze od -10°C do 180°C wobec dodatku nieorganicznych i/lub organicznych zasad, ze związkami epoksydowymi o ogólnym wzorze 21 (21), w którym R³ ma onackenie grupy R1 ewentualnie w postaci zabezpieczonej lub oznacza -(CH2)o-L-R^f, przy czym m może być liczbą 0, 1 lub 2, L' ma znaczenie symbolu L, ewentualnie w postaci zabezpieczonej, a R¹ stanowi aerfluornwany łańcuch węglowy, nastapnieodszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) w ρ^^ί^ wytwerzayia związ^w o óń lnorn wzo^ z oz symbolem oi oznaczającym grupę o ogólnym wTOrze VIII, związki o ogólnym wzDrze 20 alkiluje się na jako takiej znanej drodze związkami o ogólnym wzorze 28 \

ch₂ch₂-l' ^R^F (28),

187 466 w którym R² ma znaczenie symbolu R^l, Hal oznacza chlor, brom i jod, a R^F, L' i R³ mają wyżej podane znaczenia, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami kompleksotwórczymi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

c) w przypadku wytwarzania związków o ógó lnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze VII, związki o ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 34

O ^XR^F (34), w którym Hal' oznacza Hal, F, -OTs lub OMs, Y' grupę OH lub grupę

-n-ch₂-ch₂-r ^F

R³ a L' i R^f mają wyżej podane znaczenie, następnie odszcoepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami kompleksotwórcoymi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

d) w przypadzei wytwarzayia z-viązbów' o óń lnom w'zzrze z z syn^ olem Λ oznaczajączm grupę o ogólnym wzorze XI, gdzie q oznacza liczbę 0, związki o ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze w ciągu wielu godzin, ze związkami o ogólnym wTOrze 68

O _F II

R ^h-L'-SO ₂ —N N—C-CH-Ha!

^X- r 2 (68) w którym RF, L', r2 i Hal mają wyżej podane znaczenia, następnie ndsocoepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami knmpleksntwórczzmi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

e) w przypadze! wytwarzayia zw'iązZyw' o óóóirlym wyom/w z ot syrnholzm o oznaczajączm grupę o ogólnym wzorze XI, gdzie q oznacza liczbę l, związki o ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze w ciągu wielu godzin, ze związkami o ogólnym wzorze 68a

O O _F /~A II II

R -l_'-SO₂—N N—C-CH₂-(CH₂) _p-NH-C-CH-Hal ^X- r2 (68a), w którym R, L', r3, p i Hal mają wyżej podane znaczenia, następnie odszcoepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami kompleksotwórczymi dalej postępuje się tak, jak podano pod a).
8. Sposób wytwarzania perFluoroalkilonzśnzch związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, ze

a) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A obnacoającum grupę o ogólnym wzorze II, dla przypadku, gdy Y w ogólnym wzorze II stanowi grupę -OH, związki o ogólnym wzorze 48

187 466 w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie wobec dodatku zasad nieorganicznych i/lub organicznych, w podwyższonej temperaturze z aminą o ogólnym wzorze 29

I r^f r3 ^R (29), w którym R³, L' i RF mają wyżej podane znaczenia, następnie pdsyczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów, bądź dla przypadku, gdy Y w ogólnym wzorze II stanowi grupę n-ch₂-ch ₂-l'-r R dwubezwodnik kwasu dwuetylknotrójamlnopięciozctowego o ogólnym wzorze 49 (49), poddaje się reakcji w analogicznych warunkach z aminą o wzorze 29 i dalej postępuje się tak jak w pierwszym przypadku,

b) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze XII, dwubezwodnik o wzorze 49 w takich samych warunkach jak podano pod a) poddaje się reakcji z pochodnymi piperazyny o ogólnym wzorze 67

187 466 ^F-L'-SO

N—H (67),

F * w którym R i L' mają wyżej podane znaczenie, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).
9. Sposób wytwarzania penfiuoroaluilonośnych związków o ogólnym vnyorze I olzreśl onym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że

a) w przy w adku wytwar/.ania związkiw z kó^i lnym wzorze z o zymz olem A omac zającym grupę o ogólnym wzorze III, pochodne kwasu cZlorowcokerboksulnwego o ogólnym wzorze 52, /CO₂R⁴

Hal'

CO ₂R' (52), w którym Hal i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 51 nh₂ (51), w którym R^F, L', R² i R3 mają wyżej podane znaczenie, następnie od^^epia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) przy wytwarzaniu zwńązków o ogi^m wzorze I o symbo^m bo eznac ztyncym grupm o ogólnym wzorze XIII, pochodne kwasu cZlorowcokαrboksulowegn o ogólnym wzorze 52 analogicznie do a) poddaje się reakcji z pochodnymi piperazyny o ogólnym wzorze 66

R ^F-L'-SO

-N

N—C-CH-NH₂ (66), w którym RF, L' i R2 mają wyżej podane znaczenie, następnie od^^epia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).
10. Sposób wotwerziólia ania uoraalOiioncśnych związkiw c ogólnym wzz m O oere ślonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze IV, Zydroksu-kwcsu (56),

187 466 w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i buforu wobec odczynu o słabo zasadowym pH w temperaturze pokojowej w ciągu wielu godzin ze związkami chlorowcowymi o ogólnym wzorze 55

Hal-L'-R^F (55), w którym R^F, L' i Hal mają wyżej podane znaczenie, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów.
11. Sposób wytwarzania perfluoroalkilonośnych związków o ogólnym wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że

a) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze V, estry kwasu α-chlorowcokarboksylowego lub kwasy a-chlorowcokarboksylowe o ogólnym wzorze 18

Hal-CH₂CO₂R⁴ (18), w którym Hal i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze z aminami o ogólnym wzorze 39

NHz

NH h₂K (CH₂) (CK₂)

L'-R (39), w którym L', R^F, o i q mają wyżej podane znaczenia, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze VI, estry kwasu α-chlorowcokarboksylowego lub kwasy a-chlorowcokarboksylowe o ogólnym wzorze 18 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 36

ΓΛ

NH NH

NH NH \ p ^l'-^rF (36), w którym L' i R^F mają wyżej podane znaczenia i dalej postępuje się tak, jak podano pod a), c) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze X, estry kwasu α-chlorowcokarboksylowego lub kwasy a-chlorowcokarboksylowe o ogólnym wzorze 18 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 70

187 466

J,F (™>· w którym RF, L', r3 mają wyżej podane znaczenie, a Sg stanowi grupę zabezpieczającą i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).
12. Środek farmaceutyczny, zawierający dodatki rozpowszechnione w farmacji galenowej oraz substancję kontrastująco czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden, fizjologicznie dopuszczalny związek określony w zastrzeżeniu 1.
13. Zastosowanie co najmniej jednego, fizjologicznie dopuszczalnego związku określony w zastrzeżeniu 1jako środka kontrastowego w diagnostyce- i spektroskopii-H-NMR.
14. Zastosowanie co najmniej jednego, fizjologicznie dopuszczalnego związku określony w zastrzeżeniu 1jako środka kontrastowego w diagnostyce rentgenowskiej.
15. Zastosowanie co najmniej jednego, fizjologicznie dopuszczalnego związku określony w zastrzeżeniu 1 jako środka w diagnostyce i terapii radiologicznej.
16. Zastosowanie według zastrzeżenia 13 albo 14 jako środka puli krwi.
17. Zastosowanie według zastrzeżenia 13 albo 14 jako środka limfograficznego.

Wynalazek dotyczy nowych, monomerycznych, perfluoroalkilopodstawionych, paramagnetycznych metalokompleksów i soli kompleksów, farmaceutycznych środków zawierających te metalokompleksy, sposobów ich wytwarzania i ich zastosowania jako środków kontrastowych w diagnostyce- i spektroskopii-H-NMR, diagnostyce rentgenowskiej oraz diagnostyce i terapii radiologicznej.

Magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) jest obecnie szeroko stosowaną metodą diagnozy medycznej, wykorzystywaną do ukazania obrazu in vivo, za pomocą której można przedstawić obraz poprzez pomiar właściwości magnetycznych protonów w cieczy ustrojowej, naczyniu ustrojowym i tkance ustrojowej (włączając guzy). Do tego stosuje się np. środek kontrastowy, który wskutek wywierania wpływu określonych parametrów -NMR protonów ustrojowych (np. czasów relaksacji T¹ i T²) powoduje wzmocnienie kontrastu w wynikowych obrazach, bądź czyni te obrazy dopiero czytelnymi. Przede wszystkim znajdują zastosowanie kompleksy jonów paramagnetycznych, takie jak np. kompleksy zawierające gadolin (np. Magnevist®) ze względu na skuteczność jonów paramagnetycznych w skróceniu czasów relaksacji. Miarą skrócenia czasu relaksacji jest relaksatywność, którą wyraża się w mM'¹ x sek'1

Jony paramagnetyczne, takie jak np. Gd3+, Mn2+, Cr3+, Fe³⁴ i Cu2 nie mogą być aplikowane w wolnej postaci w roztworach, gdyż są one silnie toksyczne. Aby jony te uczynić odpowiednimi do stosowania in vivo, z reguły przeprowadza się je w kompleksy, co po raz pierwszy omawia się w opisie EP 0 071 564 A1 (kompleksowanie kwasami aminowielokarboksylowymi, np. kwasem dwuetylenotrójaminopięciooctowym [DTPA]). Dwu-N-metyloglukaminowa sól kompleksu Gd-DTPA jest znana pod nazwą handlową Magnevist® i stosuje się ją m. in. do diagnozy guzów w ludzkim mózgu i nerkach.

Omówiona we francuskim opisie patentowym nr 25 39 996 sól megluminowa kompleksu Gd-DOTA (gadolinowy-III kompleks 1,4,7,10-czterokarboksymetylo-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu) jest dalszym środkiem kontrastowym, który sprawdził się w tomografii spinu jądrowego i został zarejestrowany pod nazwą Dolarem®.

187 466

Te środki kontrastowe jednak nie we wszystkich przypadkach użytkowych można stosować zadowalająco. I tak obecnie klinicznie stosowane środki kontrastowe dla nowoczesnych wizjodajnych sposobów tomografii spinu jądrowego (MRI) i tomografii komputerowej (CT), takie jak np. Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® i Omnisc^^®, rozpraszają się w całej pozakomórkowej przestrzeni ustroju (w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i w śródmiąższu).

Dla przedstawienia obrazu naczyń pożądane są jednak środki kontrastowe, które w przypadku aplikowania w przestrzeni naczyniowej (obszar naczyniowy) rozpraszają się wyłącznie w niej i tym samym ją znaczą (tzw. środki puli-krwi).

Próbowano rozwiązać te problemy na drodze stosowania czynników kompleksotwórczych, które są połączone z makro- lub biocząsteczką. Z tym związane było dotychczas tylko bardzo ograniczone powodzenie.

I tak przykładowo liczba ccntrów paramagnetycznych w kompleksach, które omówiono w opisach EP 0 088 695 A1 i EP 0 150 844 A1 nie jest wystarczyjący dla ueazyniy nαdcwalającego obrazu.

Jeśli liczbę potrzebnych jonów metali podwyższy się drogą mielokrotpegk wprowadzenia jednostek kompleksujących do mckrocząsteczecmej biocząsteczki, to jest to związane z nie dającym się tolerować uszczerbkiem powincmyctmy i/lub specyficzności tej biocząsteczki [J. Nuci. Med. 24, 1158 (1983)].

Makrocząsteczkowe środki kontrastowe dla angiografii, takie jak albumina-Gd-DTPA, omawia się w Radiolog}·' 1987; 162: 205. Środek albumina-Gd-DTPA wykazuje jednak po upływie 24 godzin od dożylnego wstrzyknięcia u szczurów nagromadzenie w tkance wątroby, które stanowi prymie 30% dawki. Poza tym w ciągu 24 godzin eliminuje się tylko 20% tej dawki.

Makrocząsteczkę polilizypa-Gd-DTPA (opis EP 0 233 619 A1) można również stosować jako środek puli-krwi. Związek ten jednak, co jest uwarunkowane wytwarzaniem, składa się z mieszaniny cząsteczek o różnej wielkości. W próbach wydalania u szczurów można, było wykazać, ze makrocząsteczka ta wydala się niezmieniona przez kłębuszkową filtrację poprzez nerki. Uwarunkowana syntezą cząsteczka polilinync-Gd-DTPA nymiera jednak też makrocząsteczki, które są tak duże, że one w przypadku kłębuszkowej filtracji nie mogą przejść kapnarami nerek i tym samym pozostają w ustroju.

Również makrocząsteczkowe środki kontrastowe na osnowie węglowodanów, np. dekstranu, zostały opisane (opis EP 0 326 226 A1). Wada tych związków polega na tym, że z reguły przenoszą one tylko około 5% paramagnetycznego kationu wzmacniającego sygnał.

Zadaniem wynalazku było zatem canacomypie nowych środków kontrastowych-H-NMR, które nie wykazywałyby omówionych niedogodności i zwłaszcza miałyby wyższą nelαksctympość protonów, a tym samym przy zwiększeniu intensywności sygnału pozwalałyby na zredukowanie dawki. Nadto środki kontrastowe powinny być stabilne, dobrze tolerowane i wykazywać przede wszystkim właściwości specyficzne względem narządu, przy czym po pierwsze ich retencja w badanych narządach powinna być wystarczająca dla otrzymania liczby obrazów niezbędnej dla pcnbamicnej wątpliwości diagnozy w przypadku niskiego dawkowania, po drugie zaś powinno być zapewnione możliwie szybkie i najdalej posunięte całkowite wydalenie metali z ustroju.

Zadanie wynalazku rozwiązuje się za pomocą monomenycnpych, perfluoroalkilonośnych związków o ogólnym wzorze I

Rf-L-A (I), p

w którym symbolem R jest perfluoncmcpy, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy o wzorze -CnF2nX, gdzie X stanowi krańcowy atom fluoru, chloru, bromu, jodu lub wodoru, a n stanowi liczbę 4-30, symbolem L jest bezpośrednie wiązanie, grupa metylowa, grupa-NHCO, grupa o wzorze (CH₂) _u-nhcoch₂-(ch₂) p--n-so₂14

187 466 przy czym p oznacza liczby 0-10, q i u niezależnie od siebie oznaczają liczby 0 lub 1, a R¹oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę -CH2-CO2H lub łańcuch -C2-C15, który ewentualnie jest przedzielony 1-3 atomami tlenu, 1-2 grupami >CO lub ewentualnie podstawioną grupą arylową i/lub jest podstawiony 1-4 grupami hydroksylowymi, 1-2 grupami C-C4-alkoksylowymi, 1-2 grupami karboksylowymi, grupą -SO3H, albo symbolem L jest prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch C2-C30-węglowy, który ewentualnie zawiera 1-10 atomów tlenu, 1-3 grup -NR¹, 1-2 atomów siarki, piperazynę, grupę -CONR1 grupę -NR1CO, grupę -SO2, grupę -NR1-CO₂, 1-2 grup -CO, grupę o wzorze — CO-N-T-N(R¹)-SO ₂-R^F lub 1-2 ewentualnie podstawionych aryli i/lub jest przedzielony tymi grupami i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami -OR1 1-2 grupami keto, 1-2 grupami -NH-COR1 1-2 grupami -CONHR1, 1-2 grupami -(CH2)p-CO2H, 1-2 grupami -(CH2)p-(O)_q-CH2CH2-RF, przy czym R1, Rf, p i q mają wyżej podane znaczenia, a T oznacza łańcuch -C2-C10, który ewentualnie jest przedzielony 1-2 atomami tlenu lub 1-2 grupami -NHCO, symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub metalokompleks, lub ich sole z organicznymi i/lub nieorganicznymi zasadami lub aminokwasami, lub amidami aminokwasów, a mianowicie jest nim czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze II

-N

O=C

I oz¹

-N

CO-N

CO ₂Z¹

-CO₂z¹-COY

CH₂CH2· ^XR³ (II), w którym r3, Z¹ i Y są niezależne od siebie i R³ oznacza grupę R1 lub grupę -(CH2)_m-L-RF przy czym m oznacza liczbę 0,1 lub 2, a L i RF mają wyżej podane znaczenie, Z1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo równoważnik jonu metalu o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83, Y oznacza -OZ1 lub ^ch₂ch₂-l-r^f /-\

-N lub —N N-S0₉-L-R^F \_r3 ² przy czym Z¹, L, RF i R³ mają wyżej podane znaczenia, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze III

O

W/-CH ₂CH2 (III) ,

187 466

3*1 2 1 w którym R i Z mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę R , albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze IV w którym Z1 ma wyżej podane znaczenie, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze V

CO nZ w którym Z1 ma wyżej podane znaczenie, a o i q oznaczają liczby 0 lub 1 i suma o + q =1, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze VI

CO ₂z¹ CO ₂Z¹ (V>), w którym Z¹ ma wyżej podane znaczenie, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze VII (VII),

187 466 w którym Z¹ i Y mają wyżej podane znaczenie albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórcbu lub kompleks o ogólnym wzorze VIII ch₂ch₂-'W* (VIII), w którym r3 i Z¹ mają wyżej podane znaczenie, a R2 ma znaczenie wyżej podane dla R¹, albo symbolem A jest czynnik kompleksotworcoy lub kompleks o ogól nym wzorze IX ^z1°2^C^\ I \ ,/^CO₂Z¹,N <

(IX), w którym R³ i Zi mają wyżej podane znaczenia, przy czem jeśli A czynnik kompleks^wórczy lub kompleks o ogólnym wzorze IX, R3 mn-cza wodór, a L oznacza bezpośrednie wiązanie, to RF nie może oznaczać perflmro-tert-butzdu, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczy lub kompleks o ogólnym wzorze X (X), w którym R3 i Zi mają wyżej podane onacoenia, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórcbe lub kompleks o ogólnym wzorze XI (XI),

187 466

1 . « ? 1 w którym Z , p i q mają wyżej podane onacoyniy, a R ma znaczenie grupy R , albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczu lub kompleks o ogólnym wzorze XII (XII),

F 1 w którym L, R i Z mają wyżej podane onaczynic, albo symbolem A jest czynnik kompleksotwórczu lub kompleks o ogólnym wzorze XIII w którym Z1 ma wyżej podane znaczenie, które wykazują zaskakująco wysoką rylαksatywność protonów rzędu 20-50 [mM⁴ x seC, 39°C, 0,47T]. W porównaniu z tym rylαksatywność protonów dla dostępnych w handlu środków kontrastowych -H-NMR o nazwie Magnevist®, Dotarem®, Omnisc^^® i Pro Hance® plasuje się przy wartościach rzędu 3,5-4,9 [mM-‘x sek'¹, 39°C, 0,47T].

W zakres związków według wynalazku nie wchodzi związek znany z wułożyninwego opisu DE-OS-43 17 588, w którym (w przykładzie 4) symbol R² oznacza perfOrowaną grupę -C(CF3)2CF3.

Dalej związki według wynalazku są znakomicie odpowiednie do rozpoznawania i lokalizowania choroby naczyń, ponieważ w przypadku aplikowania w przestrzeni wewnątrznaczyniowej rozpraszają się one wyłącznie w niej. Związki według wynalazku umożliwiają za pomocą tomografii spinu jądrowego odgraniczenie dobrze uC^ionych od źle ukrwionych tkanek i tym samym diagnozowanie niedokrwienia miejscowego. Także zawałową tkankę można z uwagi na jej niedokrwistość odgraniczyć od otaczających tkanek zdrowych lub niedokrwionuch, jeśli stosuje się kontrastowe środki według wynalazku. Ma to szczególne znaczenie, gdy chodzi np. o odróżnienie zawału serca od niedokrwienia miejscowego.

W porównaniu z dotychczas jako środki puli-Crwi stosowanymi związkami maCrocząsterzCnwumi, takimi jak przykładowo Gd-DTPA-polilioyna, związki według wynalazku wykazują również wyższą relaksatywność (patrz tabela 3) i odznaczają się tym samym większym podwyższeniem intensywności sygnału w przypadku ukazywania obrazu -NMR. Ponieważ oprócz tego mają one przedłużoną retencję w przestrzeni krwi, można je tez aplikować w relatywnie małych dawkach (od np. <50 mmoli Gd/Cg wagi ciała). Przede wszystkim jednak związki według wynalazku, które nie są żadnymi związkami polimerycznumi, eliminuje się z ustroju szybko i w najdalej idącej mierze całkowicie.

Nadto okazało się, ze związki według niniejszego wynalazku są nie tylCo odpowiednie jako środki puli-krwi, lecz też można je znakomicie stosować jako łimanspycuaicony środki kontrastowe -MRT (środki limangraaicony).

187 466

Przedstawienie obrazu węzłów chłonnych ma centralne znaczenie dla wczesnego rozpoznania ataku przerzutowego u pacjentów z rakiem. Kontrastowe środki według wynalazku pozwalają na rzzrZżnienik małych przerzutów w nie powiększonych węzłach chłonnych (<2 cm) od przerostów węzłów chłonnych bez złośliwego ataku.

Można przy tym te środki kontrastowe aplikować wewnątrznaczyniowo lub śródmiąższowo/pzdskórnik. Aplikowanie śrZdmiąższowk/pzdskórnk ma tę zaletę, że substancję bezpośrednio z ogniska zakażenia (np. guza pierwotnego) przez odpowiednie drogi limfatyczne przenosi się do potencjalnie zagrożonych regionalnych stanowisk węzłów chłonnych. Również można za pomocą małej dawki osiągnąć wysokie stężenie środka kontrastowego w węzłach chłonnych. .

Związki według wynalazku spełniają wszystkie warunki, których wymaga się od środków kontrastowych w pośredniej limfografii -MRT: dobrą zgodliwość lokalną, szybką eliminację z miejsca wstrzyknięcia, szybkie i najdalej posunięte całkowite wydalenie z całego organizmu. Nadto wykazują one wysokie nagromadzanie poprzez wiele stanowisk węzłów chłonnych i tym samym pozwalają na znaczące rozpoznanie diagnostyczne. I tak można na modelu świnek morskich wykazać wysokie nagromadzanie poprzez wiele stanowisk węzłów chłonnych (podkolanowo, pachwinowo, biodrowo) po dawce podskórnej (2,5-10 pmol/kg wagi ciała, wstrzyknięcie w przestrzeń międzypalcową łapy tylnej). W szczególnie odpowiednich przypadkach otrzymano tak w drugim (pachwinowo) i trzecim (biodrowe) stanowisku jeszcze stężenia gadolinu każdorazowo <200 bądź <300 pmol/l. Zwykle za pomocą związków według wynalazku można otrzymać stężenia w węzłach chłonnych w zakresie 100-1000 pmol/l.

W badaniach na świnkach morskich nad ukazaniem obrazu -MR można było potwierdzić specjalną przydatność związków według wynalazku. I tak po upływie 120 minut od podskórnego zaaplikowania 10 pmol/kg wagi ciała perfluoronośnego kompleksu gadolinowego (świnki morskie, łapa tylna, przestrzeń międzypalcowa) stwierdzono w T¹ -wagowych zdjęciach echa spinowego (Tr 400 ms, TE 15 ms) wyraźne zwiększenie podkolanowych węzłów chłonnych (270%) oraz pachwinowych węzłów chłonnych (104%) (porównaj fig. 1).

U ludzi można związki według wynalazku wstrzykiwać lokalnie (albo podskórnie, albo bezpośrednio poprzezskórnie w interesującą tkankę). Możliwych jest wiele miejsc wstrzykiwań (bąble) z każdorazowymi objętościami wystrzykiwania rzędu 0,2-1 ml, zgrupowanych wokół interesującego obszaru (np. guza). Wstrzykiwane ilości nie powinny przy tym w żadnym razie przewyższać 5 ml. Oznacza to, ze w preparacie stężenie metalu musi występować w wielkości 75-100 pmol/l, aby za pomocą tej objętości można było aplikować potencjalną dawkę kliniczną rzędu 5-10 pmol/l. Miejsce aplikowania zależy od tego, czy określona domena odpływu limfy z przyporządkowanej temu tkanki ma się barwić specyficznie (np. w przypadku guzów ginekologicznych lub odbytniczych, albo też czy zobrazowana ma być nieznana domena odpływu z określonego uszkodzenia (a więc obszaru dla możliwej interwencji terapeutycznej, np. w przypadku czerniaka lub raka sutka).

Dla ukazania obrazu -MR jest w normalnej tkance węzłów chłonnych, gdzie następuje nagromadzenie związku, potrzebne stężenie gadolinu co najmniej 50 pmol/l i co najwyżej 2500 pmol/l. Ukazanie obrazu może (w zależności od miejsca wstrzyknięcia i od tkanki) następować po upływie 30 minut aż do 4-6 godzin od wstrzyknięcia związków według wynalazku. Ponieważ za pomocą zgodnych z wynalazkiem związków kompleksów gadolinowych wywiera się przede wszystkim wpływ na czasy relaksacji -T protonów wody z tkanki węzłów chłonnych, najlepiej T¹-wagowe sekwencje są w stanie dowieść podwyższenia -MRT stanowisk węzłów chłonnych. Ponieważ węzły chłonne są bardzo często ułożone w tkance tłuszczowej, a ta wykazuje bardzo wysoką intensywność sygnału na takich sekwencjach, oferuje się metody pomiarowe ze stłumionym sygnałem tłuszczowym. Paramagnetyczne kompleksy gadzlinzwe w połączeniu z T-wagowymi sekwencjami pomiarowym o stłumionym sygnale tłuszczowym mają w porównaniu z preparatami superparamagnetycznych cząstek żelaza tę zaletę, że pozwalają na obrazy -MRT o wysokiej rozdzielczości przestrzennej, o nikłych wytworach dystorsji (z powodu wytworów czułości) i o krótszym czasie dokonywania zdjęcia.

187 466

Ponieważ następuje przyjmowanie pozytywnych znaczników na węzłach chłonnych (tzn. podwyższenie sygnału) zdjęcia -MRT bez środków kontrastowych dla celów porómpawczych też nie sąjuż przymusowo potrzebne i można pacjentowi skrócić czas całkowitego badania.

Nowe, zgodne z wynalazkiem aerfluonoalkilcpcśne związki o ogólnym wzorze I omówionym wyżej obejmują zarówno czynniki kompleksotwórcze jak i metalckcmpleksy. Związki o ogólnym wzorze I z symbolem Z1 stanowiącym atomem wodoru nazywa się czynnikami kompleksotmórcnymi, a związki z co najmniej jednym z możliwych podstawników Z¹stanowiącym równoważnik jonów metali nazywa się metalkkompleksami.

Korzystnymi związkami według wynalazku są takie, w których n we wzorze -C_nl^;2nX stanowi liczbę 4-15, zwłaszcza zaś w których X we wzorze -CnF2nX oznacza atom fluoru.

Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I jako korzystne rodniki L zawierają następujące grupy:

-CH2-CH2-CH2-CH2-(CH2)s-s = 3-15

-CH2-O-CH2CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)t t= 2-6

-CH2-NH-CO-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H₅)-SO2-CH2-NH-CO-CH₂-N(CdH21)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H)3)-SO2-CH₂-NH-CO-(CH2)io-N(C₂H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-CH2NHCO(CH2) 10-O-CH2CH2-CH2-C6H4-O-CH2CH2-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2)C6F 13)2-CH2OCH2-CH2-CH ₂-NHCOCH₂CH ₂CON-CH₂CH ₂NHCOCH2N(C₂H ₅)SO ₂C ₈F ₁7

CH ₂CH ₂NHCOCH2N(C₂H ₅)-SO ₂-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-

-NHCO-CH2-CH2-NHCO-CH2-O-CH2CH2 -NH-CO-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-NH-CO-CH2-N (C2H₅)-SO2-NH-CO-CH2-N(C 10H21 )-SO₂ł -NH-CO-CH2-N (C6H13)-SO2-NH-CO-(CH2),0-N(C₂Hs)-SO2-\Ή-ίΧ)-α l2-Ni-CH2-C₆H4)-SO₂20

187 466

-NH-CO-CH₂-N(-CH2-CH₂-OH)SO2-NH-CO-CH2-CH2-0-C6H4-0-CH2-CH2-CH2-C6H4-0-CH2-CH2-N(C2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2-N(C₁₀H2l)-SO2-N(C6His)-SO2-N(C2H4OH)-SO2-N(CH₂COOH)-SO₂-N(CH₂C6H5)-SO2-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2.

Zgodnie z wznalaokiem szczególnie korzystnymi są rodniki L związków podanych w przykładach opisu niniejszego wynalazku.

Korzystnymi metalnkomaleksami według wynalazku są:

ga0ollnowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-aza-7-(aerfluoroktzlsulfnnzln)-nnnylo]-1,4,7-tr0j-(karbnkszmetylo)-1,4,7,l0-tetraazaczklndnOekanu, gadolinowy kompleks 10-[2-hydroksy-4-aza-5-keto-7-oksa-10,10,11,11,12,12,13,13,-14,14,15,15,16,16,17,17,17-siedemnastofluornheptadeczlo] -1,4,7-trój -(karbokszmetzlo)-1 ,-4,7,10-tetraazaczkln0odekanu.

Sposób wytwarzania perflunrnalkilonośnych związków o ogólnym wzorze I ze znaczeniami symboli podanymi wyżej polega według wynalazku na tym, że

a) w przyp adZel adkwarzitma związ^w o ówólnym wzozzw z z sy ιτώolem Λ <mnaczaIącym grupę o ogólnym wzorze IX, związki o ogólnym wzorze 20

CO ₂r ^{4 (20)}w którym R⁴ nznacoa wodór, metyl, etyl, izopropyl, III-rz.-butyl lub benzyl, poddaje się reakcji w środowisku alkoholi, eterów, wody lub mieszaniny wody i jednego z rozpuszczalników organicznych w temperaturze od -10°C do 180°C wobec dodatku nieorganicznych i/lub organicznych zasad, ze związkami epoksydowymi o ogólnym 21

L'-R^F (21), w którym R³ ma znaczenie grupy R1 ewentualnie w postaci zabezpieczonej lub oznacza -(CH₂)o-L-RF, przy czym m może być liczbą 0, 1 lub 2, L' ma znaczenie symbolu L, ewentualnie w postaci zabezpieczonej, a Rf stanowi aerfluorowany łańcuch węglowy, następnie odsaczeaia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki komaleksntwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe

187 466 atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) w przypadku wytwarzania związków o ógó Inym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze VIII, związki o ogólnym wzorze 20 alkiluje się na jako takiej znanej drodze związkami o ogólnym wzorze 28 \

ch₂ch₂-l' ^XR^F (28),
2 1 F 3 w którym R ma znaczenie symbolu R , Ha1 oznacza chlor, brom i jod, a R , L' i R mają wyżej podane znaczenia, następnie odszckeaia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami kompleksotwórczzmi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

c) w przyp adby wytwarzayίa zvąiązkyw o owo bym wzora z z symbolym A omACzjącym grupę o ogólnym wzorze VII, związki o ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 34

O

Hal'

L' (34), w którym Ha1' oząacka Ha1, F, -OTs lub OMs, Y' ooąacza grupę OH lub grupę

-n-ch₂-ch₂-r^f

R³ a L' i RF mają wyżej podane znaczenie, następnie odszckepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami knmpleksntwOrckumi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

d) w przmpdb^^ wytwaΓzayia związbńw o ówóInym wioto z z symb otem A οο^οι^cym grupę o ogólnym wzorze XI, gdzie q obąacka liczbę 0, związki o ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze w ciągu wielu godzin, ze związkami o ogólnym wzorze 68

O r-\ ii

D F _i'-SO π—N N—C-CH-Hal ² \_/ ¹ ₉ (68)

R^z w którym RF, L', r2 i Ha1 mają wyżej podane znaczenia, następnie ndskczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrbzmaązmi czynnikami kompleksotwOrczzmi dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

e) w przy w atHy związkńw z ogó lzym wzorzw z z symb olym A. oo^c z^j^cym grupę z ogólnym wzorze XI, gdzie q oznacza liczbę 1, związki n ogólnym wzorze 20 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym w podwyższonej temperaturze w ciągu wielu godzin, ze związkami o ogólnym wzorze 68a

187 466

R ^F-L'-SO ₂ —N N—C-CH ₂-(CH ₂) -I

NH-C-CH-Hal I o (68a),

F 3 w którym R, L', R, p i Ha1 mają wyżej podane znaczenia, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i z tak otrzymanymi czynnikami kompleksotwórczymi dalej postępuje się tak, jak podano pod a).

Kolejny sposób wytwarzania perfluoroalkilonośnyoh związków o ogólnym wzorze I ze znaczeniami symboli podanymi wyżej polega według wynalazku na tym, że

a) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze II, dla przypadku, gdy Y w ogólnym wzorze II stanowi grupę -OH, związki o ogólnym wzorze 48 w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie wobec dodatku zasad nieorganicznych i/lub organicznych, w podwyższonej temperaturze z aminą o ogólnym wzorze 29 ^H\ /CH₉CH₉-L'

I „ V (29), w którym r3, L' i R^F mają wyżej podane znaczenia, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów, bądź dla przypadku, gdy Y w ogólnym wzorze II stanowi grupę

-N-CH ₂-CH ₂-L’-R ^F dwubezwodnik kwasu dwuetylenotrójaminopięciooctowego (Merck) o ogólnym wzorze 49 ho₂c (49),

187 466

b) przy wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wbnrbe XII, dwubezwodnik o wzorze 49 w takich samych warunkach, jak podano pod a), poddaje się reakcji z pochodnymi piperazynę o ogólnym wzorze 67

R ^F-L'-SO , —/ \|—H ² \_/ (67), w którym RF i L' mają wyżej podane znaczenie, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupę zabezpieczające i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).

Dalszy sposób wytwarzania perfluoroalkilnnnśnech związków o ogólnym wzorze I ze znaczeniami symboli podanymi wężej polega według wynalazku na tęm, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze I z symbolem A nznaczającęm grupę o ogólnym wzorze III, pochodne kwasu chlnrowcokarbnksęlowegn o ogólnym wzorze 52 co₂r⁴ ^CO2^r4 (52), w któręm Hal i R⁴ mają wężej podane bnacbenie, poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 51 nh₂ (51), w którym R.f, L', R2 i R3 mają wyżej podane bnacbenie, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupę zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednęm tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 2l-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznęch i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) przę wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze I z symbolem A oznacbającęm grupę o ogólnym wzorze XIII, pochodne kwasu chlzrowczkarboksylnwego o ogólnym wzorze 52 analogicznie do a) poddaje się reakcji z pochodnymi piperabęny o ogólnym wzorze 66

O _F /—\ II

R ^r-L'-SO ₂ —_^N—C-CH-NH₂ r2 (66), w któręm RF L' i R² mają wyżej podane znaczenie, następnie odsocoepia się ewentualnie obecne grupę zabezpieczające i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).

Następny sposób wytwarzania perfluoroalkilonzśnęch związków o ogólnym wzorze I ze bnacIeniami symboli podanymi wyżej polega według węnalazku na tęm, że w przępadku wętwarzania związków o ogólnęm wzorze I z symbolem A obnaczającęm grupę o ogólnym wzorze IV, hedroksę-kwasę bądź -estrę o ogólnym wTOrze 56,

187 466 w którym r4 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego i buforu wobec odczynu o słabo zasadowym pH w temperaturze pokojowej w ciągu wielu godzin ze związkami chlorowcowymi o ogólnym wzorze 55

Ha1-L'-RF (55), w którym RF L' i Ha1 mają wyżej podane znaczenie, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów.

Inny sposób wytwarzania pkrfluzroalkilonośnych związków o ogólnym wzorze I ze znaczeniami symboli podanymi wyżej polega według wynalazku na tym, że

a) w przypadzu \vytuiarzariia ywiązygw o ógó1nym wzorzw z z eymz olem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze V, estry kwasu α-chlorowcpkarbokszlowego lub kwasy a-chlorowcokarbokszlowk o ogólnym wzorze 18

Ha1-CH₂CO2R4 (11)) w którym Ha1 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze z aminami o ogólnym wzorze 39 nh₂ h₂n.

NH ''fen-A (39), w którym L', rF, o i q mają wyżej podane znaczenia, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy zabezpieczające, tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji z co najmniej jednym tlenkiem metalu lub solą metalu pierwiastka o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83 w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wodoru przez kationy nieorganicznych i/lub zrgaąicoązch zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów,

b) przy wylwarzagiu ywiązyyw z ogw inym wzozzw z z okmy otem o kznacząjąaym gi^ę o ogólnym wzorze VI, estry kwasu α-chlorowcokarbokszlowkgo lub kwasy a-chlorowcokarboksytowe o ogólnym wzorze 18 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 36

NH

NH\

J

L'-R^F (36),

ΓΛ

NH NH_

V

187 466 w którym L' i RF mają wyżej podane znaczenia i dalej postępuje się tak, jak podano pod a),

c) przy wyIwarzaóiu zaniiuizwią z ogi^ym z z oymO olcm A yznacnoIącym βπψς o ogólnym wzorze X, estry Cwasu α-chlnrnwcoCarboksulowygo lub kwasy α-chlnrnwcoCarbnCsulnwe o ogólnym wzorze 18 poddaje się reakcji na jako takiej znanej drodze ze związkami o ogólnym wzorze 70

ΓΛ

R F (70), w którym RF, L', r3 mają wyżej podane znαrzyniy, a Sg stanowi grupę zabezpieczającą i dalej postępuje się tak, jak podano pod a).

Związki o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze IX, przy czym L zawiera co najmniej jedną grupę -NHCO, można otrzymywać ze związków o ogólnym wzorze 14

3 1 w którym R ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza równoważnie jonów metali o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 lub 57-83, a M1 ma znaczenie symbolu L, na drodze reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 15

Nu

M² ^XR^F

O (15), w którym RF ma wyżej podane oncrzyąiy, m2 ma znaczenie grupy L, a Nu ma znaczenie donora protonów.

187 466

Jako donor protonów służą korzystnie rodniki: Cl, F, -OTs, -OMs, i

o

Reakcję tę prowadzi się w mieszaninie wody i rozpuszczalników organicznych, takich jak izopropanol, etanol, metanol, butanol, dioksan, tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, formamid lub dwuchlorometan. Korzystnymi są potrójne mieszaniny wody, izopropanolu i dwuchlorometanu.

Reakcję przeprowadza się w przedziale temperaturowym od -10°C do 100°C, korzystnie w przedziale 0-30°C.

Jako substancje wiążące kwas służą nieorganiczne i organiczne zasady, takie jak trójetyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina, dwuizopropyloetyloamina, dwumetyloaminopirydyna, wodorotlenki litowców i wapniowców, ich węglany lub wodorowęglany, takie jak wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy.

Związki o ogólnym wzorze 15 otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 16 HO2C-M2-RF (16), w którym R i M mają wyżej podane znaczenie, ogólnie specjaliście znanymi sposobami aktywowania kwasu, takimi jak reakcja kwasu z dwucykloheksylokarbodwuimidem, z układem N-hydroksysukcynoimid/dwucykloheksylokarbodwuimid, z karbonylodwuimidazolem, z 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliną, z dwuchlorkiem kwasu szczawiowego lub z chloromrówczanem izobutylowym według metod omówionych w literaturze fachowej:

♦ Aktywowanie kwasów karboosyloowch. Przzgląd w HoubmWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.

♦ Λktyvwwanie kasboUeoimidemi. iR. Schwowzr u.H.Kaneter, Hok. 46: 1550 ( 19933♦ E-Wennec i wopółprashwaich. B. 110) 117 ( 1996).

♦ Aktywowanie układem karOudwuimidw/Owdruksysbacynoimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem.53: 3583 (1988). Syn^s 453 (1972).

♦ Meto0e bogwaUdikawa, 2-eto0ty-l-etodsyWarbooylo-l ,2-diho'Wrouhinoliria: B. BeHem i współpracownicy, J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz i współpracownicy, Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) i J. R. Youghn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

♦ Mern^ imideazliddwa: B. F. Gisin, R. B. Με^ΏΠά, D. C. Toutegu, Am. Soo. 9H 2291 (1969). .

♦ Metood z chOldra^e^ ka^asydow^, cHoree tiooylu:: Hok. 42: 1995 (19501.

♦ Chiouen o0sylilu: J. Org. ί'Κϋΐη.. 29: 843 (19664.

Związki o ogólnym wzorze 16 są wyrobami handlowymi (Fluorochem, ABCR) albo otrzymuje się je ze związków o ogólnym wzorze 17

H-Q-M3-RF (17), w którym m3 ma znaczenie symbolu L, a Q oznacza tlen, siarkę, grupę >CO, grupę >N-R3, grupę

187 466 z powiązanym atomie azotu z atzmem wzdzru, na drodze reakcji o związkami z ogólnym wozroe 18

Hal-CH₉-C-OR ⁴ ϋ (18), w którym Ha1 oznacza Cl, Br, I, a R4 zznacza H, metyl, etyl, III-rz.-butyl, benzyl lub izopropyl, wytworzonymi przykładowo według C. F. Ward, Soc. 121, 1161 (1922), znanymi specjaliście metodami, takimi jak alkilowanie alkoholi halogenkami alkilu [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbinduągen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Gezrg Thieme Verlag, Stuttgartt 1965, alkilowanie alkzhzli halogenkami alkilu strona 24, alkilowanie alkoholi siarczanami alkilowymi strona 33] albo N-alkilzwanie sulfonamidu sulfonianami alkilowymi [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 StickstoffVerbindungeą, Gezrg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, strona 680; J. E. Rickman i T. Atkins, Am. Chem. Szc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez i A. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990].

Dla przypadku, gdy Q oznacza grupę >CO, prowadzi się reakcję z odczynnikiem Wittig'a z strukturze + (Ar) βΡ-ΟΗ^ΟΗ^) _r ^C0 2^{R 4} przy czym r oznacza liczby 0-16.

Powstałe przy tym podwójne wiązanie -CH=CH- mnże pozostać utrzymane jakn składnik struktury albo zostać przeprowadzone w ugrupowanie -CH2-CH2- na drodze katalitycznego uwodornienia (Pd 5%/C).

Związki o ogólnym wzorze 18 są wyrobami handlowymi (Fluorochem, ABCR).

Alternatywnie można związki z ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę z ogólnym wzorze IX otrzymywać ze związków o zgólnym wzorze 19 w którym RF, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, a L' ma znaczenie grupy L, ewentualnie zawierającej zabezpieczone funkcyjne grupy hydroksylowe lub karboksylowe, drogą polegającą na tym, że w razie potrzeby obecne grupy zabezpieczające odszczepia się i tak otrzymane czynniki kompleksotwórcze poddaje się reakcji znanymi specjaliście metodami (opis EP 250358, EP 255471) z tlenkami metali lub solami metali w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej i następnie na życzenie podstawia się obecne kwasowe atomy wzdzru przez kationy nieorganicznych i/lub organicznych zasad, aminokwasów lub amidów aminokwasów.

Związki o ogólnym wzorze 19 otrzymuje się ze związków z ogólnym wzorze 20 (D03A bądź ester)

187 466 (20), ,σ-χΟ.

X , X co₉r ² \ νΤ ;ν νη V__?

co ₂r⁴ w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, na drodze reakcji ze związkami o ogólnym 21

L'-R^F (21), w którym R3 ma znaczenie grupy R1 ewentualnie w postaci zabezpieczonej lub oznacza -(CH2)z-L'-rF, przy czym m stanowi liczbę 0, 1 lub 2, a L' i rF mają wyżej podane znaczenie. Reakcję tę prowadzi się w alkoholach, takich jak metanol, etanol, iznproaanol, butanol, w eterach, takich jak dioksan, tetrahydrofuran, etery Owumetoksylowe albo w wodzie lub w mieszaninach wody i jednego z podanych rozpuszczalników organicznych, a także acetonitrylu, acetonu, dimetyloformamidu, Owumetzlnacetami0u, sulfotlenku dwumetzlowegn, Owuchlnrometanu, Owuchlnrnetanu lub chloroformu, w temperaturze od -10°C do 180°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C. Korzystnym okazał się dodatek zasad organicznych lub nieorganicznych, takich jak trójetyloamina, pirydyna, OwumetzlnaminnpirzOyna, N-metzlomnrfnlina, Owuiaoproazlnamina, wodorotlenki litowcowe lub wapniowcowe lub ich węglany lub wodorowęglany, takie jak wodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan pntasnwz. W przypadku niskowrzących związków epoksydowych przeprowadza się reakcję w autoklawie.

Związki o ogólnym wTOrze 21 są wyrobami handlowymi (Fluorochem, ABCR) albo są otrzymywane ze związków o ogólnym wzorze
22

R3-CH=CH-L'-RF (22), na drodze epoksydowania metodami znanymi przez specjalistów, przykładowo na drodze katalizowanego wolframianem utleniania za pomocą H2O2 według Pazne'go, na drodze cyklizacji chlzrowcnhzdrzn lub alkalicznego utleniania za pomocą H2O2 w obecności nitryli.

Szczególnie odpowiednim dla tej reakcji jest kwas 3-chloronadbenznesnwy w dichlorometanie w temperaturze pokojowej [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoff/erbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epnxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G. B. Payne and P. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata i Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless i współpracownicy, Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983)].

Związki o ogólnym wzorze 22 otrzymuje się korzystnie na drodze reakcji Wittig'a, bądź na drodze wariantów HorneLa, Schlosser'a lub Bestmann'a, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phnsahnzverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phzsahnniumsalae strona 79, Phnsphzniumylide strona 112, Wittig-Reaktinn strona 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phnsahnrus, John Wiley & Sons, Inc., New

187 466

York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, l993, Wittig-Reaktion strona 22l; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion strona 240; Wadsworth-EmmonsReaktion strona 3l3; Homer Reaktion strona 362, na drodze reakcji ęlidu trójarulofosfoniowego ^Arv ^<P—CH— L— R^FAr /

Ar (23), w którym L' i RF mają wyżej podane znaczenie, a Ar oznacza aryl, zwłaszcza fenyl, z handlowymi (Merck, Fluka) lub sporządzonymi według specjaliście znanych metod, przykładowo utleniania pierwszorbędowuch alkoholi układem trójtlenek chromu/pirydyna [Houben-Weęl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Teil l, Aldehęde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, l954], aldehydami o ogólnym wzorze 24

OHC-R3 (24), przę częm R³ może bęć też H.

TrójarylofosFoniowe ylidy o wzorze 23 wytwarza się z odpowiednich halogenków o ogólnym wzorze 25

Hal-CH2-L'-RF (25), w któręm Hal, L' i RF maja wyżej podane znaczenie, metodami manemi specjaliście, przykładowo drogą ogrzewania trójarylofosFiny z halogenkiem alkilu [Houben-Weęl, Methoden der Organischen Chemie XII/l, Organische Phzsphorverbindungen Teil l, Goerg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 lub A. W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wileę & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, l993. Związki o ogólnym wzorze 25 są wyrobami handlowymi (Fluorochem, ABCR, 3M).

Związki o ogólnęm wzorze 2l z symbolem R³ oznaczającęm H otrzymuje się korzystnie ze związków o ogólnym wzorze 17

H-Q'-M³-RF (l7), w któręm Q' ma znaczenie symbolu Q lecz nie może oznaczać zadanej grupę >CO, M ma znaczenie symbolu L z wyjątkiem wiązania bezpośredniego, a rF ma wyżej podane znaczenie, na drodze reakcji specjaliście znaną metodą eteręfikacji lub sulfonamidoalkilowania epichlorowcohędręnami [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, SauerstoFFVerbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, l965, Alkęlierung von Alkoholen, strona 24, 33; Houben-Weęl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 StickstoFFVerbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, l957, strona 680; J. E. Rickman i T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. l974, 96; 2268; F. Chavez i A. D. Sherrę, l989, 54: 2990] o ogólnęm wzorze 26

O

CH₂-Hal' (26), w którym Hal' ma znaczenie symbolu Hal, F, -OTs, -OMs.

W przępadku niskowrzącech związków epoksydowych przeprowadza się reakcję w autoklawie.

Związki o ogólnęm wzorze I z symbolem A zbnacbającęm grupę o ogólnęm wzorze VIII otrzymuje się ze związków o ogólnęm wTOrze 27

187 466 (27), w którym r2, r3, r4, L' i rF mają wyżej podane oąaczeniy, na drodze odszczepienic ewentualnie obecnych grup zabezpieczających i enmpleksowαąic metodą znaną specjaliście.

Związki o ogólnym wzorze 27 otrzymuje się przez alkilowanie związków o ogólnym wzorze 20 związkami o ogólnym wzorze 28 \

CHnCHn-L' ^R^F (28),
2 3 . f w którym Ha1, R, R, L' i R mają wyżej podane znaczenie, na jako takiej znanej drodze, przykładowo taC, jak podano w opisie EP 0 232 751 B1 (Squibb).

Związki o ogólnym wzorze 28 wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze 29

I r^f r3 ^R (29), w którym L', r3 i rF mają wyżej podane znaczenie i ze zaktywnwanego Cwasu chlorowcokarboksylowego o ogólnym wzorze 30

R²

I

CH

Nu— CC) Hal (30), w którym Nu, R2 i Ha1 mają wyżej podane znaczenie, według specjaliście znanych metod tworzenia amidu poprzez zaktywowane kwasy karboksylowe [porównaj Lit. strona 11].

Związki o ogólnym wzorze 30 są ntroumywane z kwasów według C. Heli, B. 14: 891 (1881); J. Volhwd, A. 242, 141 (1887); N. Zylinsky, B. 20: 2026 (1887) albo z kwasów chlorowcowych według metody cktywnwcąic, tak jaC ją opisano przy omawianiu ogólnego wzoru 15.

Związki o ogólnym wzorze 29 można specjaliście znanymi metodami syntezy amin [Houbon-Weyl, Methoden der Organischen Chemio, Stiskstoffverbiądungen II, Amino, 1. Horstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart] łatwo wytwarzać z dostępnych na rynku handlowym związków (Fluorochem, ABCR) o ogólnym wzorze 31

Ha1-CH2CH2-L'-RF (31),

187 466 lub o ogólnym wzorze 32

HO-CH2CH2-L'-RF (32), przykładowO na drodze alkilowania związku o wzorze 31 aminą PhCH2NHR3 i następnego odbezpieczenia tej grupy aminowej przez katalityczne uwodornienie lub na drodze reakcji Mitsunobu [H. Loibner i E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bose i B. Lal, Tetrahedncn Lett. 3973 (1973)] związku o wzorze 32 z ftalimidkiem potasu i odbezpieczenia wodniαpem hydrazyny.

Związki o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o ogólnym wzorze VII otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 33

R ⁴O ₂C•co ₂r⁴ ^N NT.

©n rr /w co ₂r⁴ cov (33), w którym L', rF i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, c Y' ma znaczenie grupy Y, ewentualnie zawierającej grupy zabezpieczające [opisy EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-Os 3 401 052].

Związki o ogólnym wzorze 54 można w znany sposób otrzymywać z chlcncmckzmiązków o ogólnym wzorze 55

Ha1-L'-R^F (55), stanowiących wyroby handlowe (Fluorochem, ABCR), na drodze reakcji z hydroksykmasami o wzorze 56

-CO₂R'

-co₂r‘ (56), w którym Rł mają wyżej podane znaczenie. Związki o mzknne 56 są w jako taki znany sposób wytmarnane według J. Org. Chem. 58, 1151 (1993) z handlowego estru seryny o wzorze 57 (Bachem, Fluka) _/X/CO₂R⁴HO^ X

ŃH₂ (57), w którym R4 ma wyżej podane znaczenie i z estrów kwasu chlonomcokcnboksylcmegc o wzorze 58 (58)

187 466

Związki o ogólnym wzorze I z symbolem A oznaczającym grupę o wzorze V otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 59

-N

R⁴O

N

CO ₂r ⁴CO ₂z¹

CO ₂r⁴ (CH₂) _o (ch₂)

L' |N 'CO₂R'

CO oR (59), w którym L', o, q, R4 i rF mają wyżej podane znaczenie, na drodze ewentualnego ods^epiania grup zabezpieczających i kompleksowania metodą znaną specjaliście [grupy zabezpieczające, opisy EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052],

Związki o ogólnym wzorze 59 można w znany sposób, przykładowo według J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) wytwarzać na drodze reakcji estrów kwasu chlorowcokarbokszlowego o wzorze 18

Ha1-CH2CO2-R4 (18), w którym Ha1 i R4 mają wyżej podane znaczenie i związku o ogólnym wzorze 39 w którym L', o, q i RF mają wyżej podane znaczenie.

Związki o ogólnym wzorze 39 dla przypadku q = 0 otrzymuje się w znany sposób [Helv.

Chim. Acta, 77: 23 (1994)] ze związków o ogólnym wzorze 60 (60), w którym L', R¹ i K mają wyżej podane oąaczkąik, na drodze redukcji boroetanem i odszczepiknia grup oabkopiecoajączch. Związki o ogólnym wzorze 60 otrzymuje się drogą -οί^^ζ oaktzwzwaązch związków o ogólnym wzorze 61

187 466

R ^F-L'-CH-NH-K

CONu (61),

F · w którym L', Nu, R i K mają wyżej podane znaczenie, za pomocą etylenodwuaminy.

Związki z ogólnym wzorze 61 wytwarza się według znanych metod chemii grup oabezaiecbających (patrz grupy zabezpieczające) z niebabebpiecoonego kwasu o zgólnym wzorze 62

CO₂H (62), a mianowicie w pierwszym etapie zabezpiecza się grupę aminową, następnie w drugim etapie aktywuje się grupę kwasową.

Związki z ogólnym wzorze 62 można według metod syntezy aminokwasów [HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II und III, II Amin sauren; Gezrg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, strona 305; Erlenmeyer-Reaktion, strona 306; Aminolyse von α-Halogencarbonsauren, strona 309] wytwarzać z handlowych aldehydów o ogólnym wzorze 63

11OC- L'-RF (63), przykładowo według Strecker'a, poprzez azlakton lub poprzez czjanohydrznę.

Związki z ogólnym wzorze 39 dla przypadku z = 0 otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 64

R ^F-L'-CH-NHCO-CH₉-NH-K

I

CO-NH₂ (64), w którym R , L' i K mają wyżej podane znaczenia, w jako taki znany sposób na drodze odszczepienia grup zabezpieczających i redukcji bzrzetanem.

Związki z zgólnym wzorze 64 są dostępne na drodze aminolizy N-zabebpieczzązch, zaktzwowanzch glicyn o wzorze 53 ze związkami z ogólnym wzorze 65

R ^F-L'-CH-NH ₉I ²

CO-NH₂ (65), w którym R i L' mają wyżej podane znaczenia.

Związki z ogólnym wzorze 65 są łatwo otrzymywane ze związków o ogólnym wzorze 61 drogą tworzenia amidu za pomocą amoniaku i następnego odszczepienia grupy zabezpieczającej.

Związki o zgólnym wzorze XIII można wytwarzać analogicznie do związków z ogólnym wzorze III, gdy pochodne kwasu chlzrzwczkarbzkszlowego o ogólnym wzorze 52 podda się reakcji ze związkiem z ogólnym wzorze 66

R-L'-S0₉—N

N—C-CH-NH₉ ^{Z 1} 2

R² w którym R^f, L' i R mają wyżej podane bąacbeąie.

(66),

187 466

Związki o ogólnym wzorze 66 wytwarza się na drodze reakcji związku o ogólnym wzorze 67

R (67), ze yaktzwowaązm, N-zabezpieczonym aminokwasem o ogólnym wzorze 53 analogicznie do reakcji aminy o wzorze 29 ze związkiem o wzorze 53.

Związki o ogólnym wzorze 67 można otrzymać na drodze reakcji piperazyny, wolnej lub ewentualnie częściowo zabezpieczonej, z fluorkami lub chlorkami kwasu perfluorosulfonowego (tworzenie sulfonamidu z aminy i fluorku sulfonylu jest omówione w opisach DOS 2 118 190, DOS 2 153 270, oba Bayer AG).

Związki o ogólnym wzorze XI z symbolem q ooąacyajączm liczbę 0 bądź 1 wytwarza się analogicznie do związków o ogólnym wzorze VIII, gdy związki o ogólnym wzorze 20 podda się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 68

O

R ^F-L'-SO ₉ —Ν N—C-CH-Hal ² i

R² (68) w którym RF, L', R2 i Ha1 mają wyżej podane znaczenie, bądź ze związkami o ogólnym wzorze 68a

O O

F ¹¹

R -L'-SO₂—Ν N—C-CH₂-(CH₂) _p-NH-C-CH-Hal ' 2

R‘ (68a), w którym R, L', R , p i Ha1 mają wyżej podane znaczenie.

Związki o ogólnym wzorze 68 otrzymywane są w jako taki znany sposób ze związków o ogólnym wzorze 30 i pochodnych pirazene o ogólnym wzorze 67.

Związki o ogólnym wzorze 68a są otrzymywane ze związków o ogólnym wzorze 67 na drodze amidowego sprzęgania ze związkami o ogólnym wzorze 68b

HOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Ha 1 (68b).

Związki o ogólnym wzorze XII wytwarza się analogicznie do związków o ogólnym wzorze II, np. na drodze reakcji związków o wzorze 49 z pochodnymi piperazyny o ogólnym wzorze 67.

Związki o ogólnym wzorze I z symbolem A ooąaczajgczm grupę o ogólnym wzorze X otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 69

N co ₂r'

CO ₂R‘

L' r^f (69), w którym L', R?, r4 i rF mają wyżej podane znaczenie, a Sg oznacza grupę zabezpieczającą, na drodze ewentualnego odszczepienia grup zabezpieczających i kompleksowania w jako taki

187 466 znany sposób [Protective Groups in Organic Synthosis, 2n^d Edition, T. W. Groene i P. G. M. Wuts, John Wiloy & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Związki o ogólnym wzorze 69 otrzymuje się na drodze reakcji estrów kwasu a-chlorowcokcrboksulowegn lub kwasów a-chlornwcoecrboesulowuch o ogólnym wzorze 18 ze f»· w którym L', RF, r3 i Sg mają wyżej podane znaczenie, metodami znanymi spocjaliście, omówionymi w opisio EP 0 255 471 lub US 4 885 363 .

Związki o ogólnym wzorze 70 są otrzymywano na drodze ndyzcoepioąia ewentualnie obecnych grup zabezpieczających i następnej redukcji bnroetaąom, według znanych sposo- (71),

Związki o ogólnym wzorze 71 są otrzymywane drogą reakcji kondensacji ze oαetywnwanej pochodnej Cwasu iminndwuoctnwegn o ogólnym wzorze 72 i z dwuetulenntrójaminu o wzorach 72 i 73 h₂n (73)

187 466 których L', Rf, r3 i Sg mają wyżej podane znaczenie. Jako donor protonów Nu służy -hydroksysukcynimid.

Związki o ogólnym wzorze 72 są otrzymywane ze związków o ogólnym wzorze 74 w którym L', rF i Sg mają wyżej podane znaczenie, pc drodze aktywomania kwasów karboksylowych, tak jak podano na stronie 12.

Związki o ogólnym wzorze 74 otrzymuje się na drodze reakcji estrów kwasu a-chlonomcokanboksylcwegc lub kwasów a-chlorcmcckcnbcksylcmych o ogólnym wzorze 18 ze związkami o ogólnym wzorze 75

R^F (75), w którym L', R , R i Sg mają wyżej podane znaczenie, przy czym ewentualnie zmydla się obecne grupy estrowe.

Związki o ogólnym wzorze 75 otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 76

R^F (76), w którym L', R^F, R³, Sg i K mają wyżej podane znaczenie, na drodze Wszczepienia grupy zabezpieczającej K znanymi sposobami.

Związki o ogólnym mzcnne 76 otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 77

R^F (77), w którym L', rF, r3 i k mają wyżej podane znaczenie, pc drodze wprowadzenia w specjaliście znany sposób grupy zabezpieczającej Sg.

187 466

Związki o ogólnym wzorze 77 otrzymuje się ze związków o ogólnym wzorze 78 K-NHk /CHO

L'

R^F (78), w którym L', R i K mają wyżej podane znaczenie, według dobrze znanych specjaliście metod (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, strona 285 i następne, Umsetzung Magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden; strona 809 i następne, Umsetzung von Zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ΧΙΠ/l, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; strona 175 i następne, Umsetzung Lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden) na drodze reakcji z otrzymanymi ze związków o ogólnym wzorze 79

Hal-R³ (79), w którym Hal i R mają wyżej podane znaczenie, metalorganicznymi związkami, takimi jak związki magnezu, litu lub cynku.

Związki o ogólnym wzorze 79 są wyrobami handlowymi (ABCR, Fluka).

Związki o ogólnym wzorze 78 wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze 80

K-NHK /CO ₂Me

L'

R^F (80), w którym L', R i K mają wyżej podane znaczenie, na drodze reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym (Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617).

Związki o ogólnym wzorze 80 wytwarza się ze związków o ogólnym wzorze 45 H₂HL zCO₂Me

L'

R^F (45), w którym L' i R mają wyżej podane znaczenie, według znanego specjaliście sposobu na drodze wprowadzenia grupy zabezpieczającej K.

Zobojętnienie ewentualnie jeszcze obecnych wolnych grup karboksylowych następuje za pomocą zasad nieorganicznych (np. wodorotlenków, węglanów lub wodorowęglanów), np. sodu, potasu, litu, magnezu lub wapnia i/lub zasad organicznych, takich jak m.in. pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy, np. jak etanoloamina, morfolina, glukamina, N-metylo- i Ν,Ν-dwumetyloglukamina oraz zasadowych aminokwasów, takich jak przykładowo lizyna, arginina i ornityna albo amidów pierwotnie obojętnych lub kwaśnych aminokwasów.

W celu wytworzenia obojętnych związków kompleksowych można przykładowo do kwaśnych soli kompleksowych w wodnym roztworze lub zawiesinie dodawać tyle żądanej zasady, zeby osiągnąć punkt zobojętnienia. Otrzymany roztwór można następnie zatęzać pod próżnią do

187 466 sucha. Często korzystne jest strącanie utworzonej soli obojętnej dodatkiem mieszających się z wodą rozpuszczalników, takich jak np. niższe alkohole (metanol, etanol, izoaroaannl i inne), niższe ketony (aceton i inne), polarne etery (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-0wumetnksyetan i inne) i tak oZrzbmowome 1 ahYO \vozdo^.bnuineyh i bawo ozzoezaconneh kryeta-iza-óoo Szazagólnie korzystnym okkzałn się dodawanie żądanej zasady do mieszaniny reakcyjnej już podczas tworzenia kompleksu i tym samym akosoczędoeeie jednego etapu postępowania.