UA65533C2 - Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon - Google Patents

Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA65533C2
UA65533C2 UA98084472A UA98084472A UA65533C2 UA 65533 C2 UA65533 C2 UA 65533C2 UA 98084472 A UA98084472 A UA 98084472A UA 98084472 A UA98084472 A UA 98084472A UA 65533 C2 UA65533 C2 UA 65533C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
complex
general formulas
compound
water
Prior art date
Application number
UA98084472A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of UA65533C2 publication Critical patent/UA65533C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
    • B65D25/14—Linings or internal coatings
    • B65D25/16—Loose, or loosely-attached, linings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
    • B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
    • B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
    • B65D47/08—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures
    • B65D47/0804—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures integrally formed with the base element provided with the spout or discharge passage
    • B65D47/0833—Hinges without elastic bias
    • B65D47/0847—Hinges without elastic bias located within a flat surface of the base element
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/0055—Containers or packages provided with a flexible bag or a deformable membrane or diaphragm for expelling the contents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Изобретение относится к обьектам изобретения, охарактеризованньїм в пунктах формуль! изобретения, т.е. Кк новим мономерньм, перфторалкилзамещенньм, парамагнитньм металлическим комплексам и солям комплексов, фармацевтическим средствам, содержащим зти металлические комплексьії, способам их получения и их применению в качестве контрастньх веществ в "Н-ЯМР-диагностике и спектроскопии в рентгеновской диагностике, радиодиагностике, а также в качестве радиотерапевтических средств.
Ядерньй магнитньй резонанс (ЯМР) представляет собой сегодня широко применяемьй метод медицинской диагностики, используемьй для создания изображения іп мімо, с помощью которого можно получить изображение сосудов и тканей тела (включая злокачественнье опухоли), замеряя магнитнье свойства протонов в жидкости организма. Для зтой цели используют, например, контрастнье вещества, которне благодаря воздействию определенньїх ЯМР-параметров протонов тела (например, времени релаксации Т!' и 12), способствуют усилению контрастности в получаеємьх изображениях или же делают зти изображения читаемьми. Прежде всего используются комплексь! парамагнитньїх ионов, как например, содержащие гадолиниевье комплексь (например, магневист, Мадпеміз), благодаря зффекту парамагнитньїх ионов, направленному на сокращение времени релаксации. Критериеєм сокращения времени релаксации является релаксация, которая указьвваєтся в мМ'"!.сек".
Парамагнитньє ионьї, такие как (аз, Мп», Сі», Без» и Сицг», не могут бьіть использованьії в свободной форме в виде растворов, поскольку они являются вьісоко токсичньіїми. Для того, чтобьї сделать их пригодньіми для применения іп мімо, они, как правило, преобразуются в комплексь!ї, что впервье бьіло описано в Европейской заявке ЕР 0071564 Аї (комплексообразование с аминополикарбоновьмми кислотами, например, дизтилентриамин-пентауксусной кислотой (ОТРА)Ї). Ди-М-метилглюкаминовая соль комплекса са-ОТРА известна под названием магневист и применяєтся - наряду с прочими препаратами - для диагностики злокачественньх опухолей человеческого мозга и почек.
Описанная в патенте Франции 2539996 меглуминовая соль (а4-ЮОТА (гадолиний-ПІ-комплекс 1,4,7,10- тетракарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазоциклододекана) является еще одним контрастньм веществом, которое очень хорошо зарекомендовало себя в ядерной спектрометрии и зарегистрировано под названием дотарем.
Однако, зти контрастнье вещества нельзя применять во всех случаях. Так, применяемье в настоящее время в клинических условиях контрастнье вещества для современньїх способов получения изображения путем ядерной спинтомографии (ЯСГ) и компьютерной томографии (КТ), как например МадпемівіФ, Ро Напсеф,
ШОПйгамізкю и ОтпізсапФ, распределяются во всем внеклеточном странстве тела (во внутрисосудистом пространстве и в промежуточном пространстве).
В частности, для изображения сосудов желательно все же иметь контрастнье вещества, которье при введений во внутрисосудистое пространство исключительно в нем бь и распределялись, его тем самьм маркируя (так наз. агент кровяного депо).
Бьіли предпринять! попьітки решить зти проблемь! путем применения комплексообразователей, которье связань с макро- или биомолекулами. До сих пор зто бьіло недостаточно успешно.
Так, например, число парамагнитньїх центров в комплексах, которье описань! в ЕР 0088695 Ат! и ЕР 0150844
А1, являются недостаточньіми для удовлетворительного изображения.
Если повьішаєтся число необходимьїх ионов металла за счет многократного введения комплексньїх единиц в макромолекулярную биомолекулу, то зто связано с недопустимьїм ухудшением сродства и/или специфичности зтой биомолекуль! |У. Мисі. Мед. 24, 1158 (1983)|.
Макромолекулярньюе контрастнье вещества для ангиографии, как например, альбумин-са-ОТРА, описьіваются в Надіоіоду 1987; 162: 205. Однако, альбумин-са-ОТРА способствует у крьіс спустя 24 часа после внутривенной иньекции обогащению в печеночной ткани, составляющему почти 3095 дозьі. Кроме того, через 24 часа вьіводится только 2095 дозьі.
Макромолекула полилизин-са-ОТРА (ЕР 0233619 Ат) может таюке использоваться в качестве агента кровяного депо. Однако зто соединение состоит, что обусловлено процессом получения, из смеси молекул различной величиньі. Попьтки их вьіделения у крьіс показали, что зта макромолекула вьіделяется путем гломерулярной фильтрации через почки без изменений. Благодаря условиям синтеза, полилизин-са-ОТтРА имеет, однако, также макромолекуль), которнише имеют такую величину, что они в процессе гломерулярной фильтрации не могут пройти через капиллярнье сосудь почек и остаются, таким образом, в организме.
Описаньі бьли также и макромолекулярнье контрастнье вещества на основе углеводов, например, декстрина, (ЕР 0326226 АТ). Недостаток зтих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат только
Бо усиливающего сигнал парамагнитного катиона.
Задача изобретения состоит в получениий новьїх "Н-ЯМР-контрастньх веществ, которне не обладают названньіми недостатками и, в частности, имеют более вьісокий показатель релаксации протонов и позволяют, таким образом, при повьішений интенсивности сигнала уменьшить дозу. Далее, контрастнье вещества должнь! бьть стабильньми, хорошо переносимьми и, прежде всего, обладать органоспецифическими свойствами, причем, с одной стороньі, их ретенция в исследуемьїх органах должна бьіть достаточной для того, чтобь! при меньшей дозировке сохранить число изображений, необходимое для постановки не вьізь'вающего сомнение диагноза, а, с другой стороньі, должна обеспечивать по возможности бьістрое и полное вьіведение металлов из организма.
Поставленная задача решаєтся с помощью мономерньх перфторалкилсодержащих соединений общей формульи 1 согласно пункту 1 формульй изобретения, которье характеризуются неожиданно вьсоким показателем релаксации протонов, равньм 20-50 (мМ'"сек", 392С, 0,47Т). Для сравнения можно привести показатель релаксации протонов для имеющихся в продаже контрастньїх веществ "Н-ЯМР, таких как - Мадпеміві,
Ооїагет, Отпів-сап и Рго Напзе при значениях от 3,5 и 4,9 |ММ'"!-сек", 392С, 0,471.
Наряду с зтим соединения согласно изобретению пригодньі для распознавания и локализации заболеваний сосудов, так как они при введений во внутрисосудистое пространство распределяются исключительно в нем.
Соединения согласно изобретению позволяют с помощью ядерной спинтомографии отграничить хорошо снабжающиеся кровью ткани от тканей, плохо снабжающихся кровью, и, таким образом, диагностировать ишемию. Также и инфарцированная ткань вследствиеє своей анемии может бьіть отграничена от окружающей здоровой или ишемической ткани, если применяются контрастнье вещества согласно изобретению. Зтот факт имеет особоеє значение, если речь идет, например, о том, чтобь! отличить инфаркт сердца от ишемии.
В противоположность используемьм в качестве агента кровяного депо макромолекулярньм соединениям, как например, СЯО-ОТРА полилизин, соединения согласно изобретению характеризуются также более вьісоким показателем релаксации Т! (смотри таблицу 3), и отличаются, таким образом, большим повьішением интенсивности сигнала при ЯМР-передаче изображения. Поскольку они на ряду с зтим обладают продленной ретенцией в кровяном пространстве, то они могут вводиться также в относительно мальїх дозировках (например, «БОоммоль Сіа/кг веса тела). Но прежде всего соединения согласно изобретению, не являющиеся полимерньми соединениями, бьістро и полностью вьіводятся из организма.
Далее, оказалось, что соединения настоящего изобретения пригоднь не только в качестве агента кровяного депо, но и могут бьіть использовань в качестве лимфоспецифических МР-контрастньїх веществ (лимфографика).
Изображение лимфоузлов имеет важное значение для раннего распознавания поражения метастазами пациентов, больньїх раком. Контрастнье средства согласно изобретению позволяют различать небольшие метастазь! в неувеличенньїх лимфоузлах («2см) гиперплазии лимфоузлов без злокачественного поражения.
При зтом контрастнье вещества можно вводить интравазально или интерстициально/интрадермально.
Введение интер-стициальнолинтрадермально имеет преимущество, поскольку вещество непосредственно транспортируется от очага распространения (например, от первичной опухоли) через соответствующие лимфопути в потенциально затрагиваемьсе, региональнье позициий лимфоузлов. Одновременно с помощью незначительной дозьї можно достичь вьісокой концентрации контрастного вещества в лимфоузлах.
Соединения согласно изобретению удовлетворяют всем условиям, которне предьявляются к контрастньім веществам в косвенной МР-лимфографии: хорошая локальная переносимость, бьістрое вьіведение от места иньекции, бьістрое и полное вьіведение из организма. Далее, они в вьсокой степени обогащают места расположения лимфоузлов и позволяют, тем самьм, делать релевантнье диагностические заключения. Бьла возможность на модели морских свинок продемонстрировать вьісокую концентрацию по множеству мест расположения лимфоузлов (в области подколенной артерии, паха, в подвздошной области) после введения подкожно (2,5-10мкмоль/кг веса тела, иньекция между пальцами задней лапь). В особо подходящих случаях таким образом бьіли обнаружень во второй (паховой) и в третьей (подвздошной) области еще и концентрации гадолиния соответственно 2200 или З00ммоль/л. Обьічно с помощью соединений согласно изобретению могут бьіть обнаружень! концентрации лимфатических узлов в пределах от 100 до 1000ммоль/л.
В результате МР-изображения на морских свинках можно бьіло подтвердить особую пригодность соединений по изобретению. Спустя 120мин. после подкожного введения 1Оммоль/кг веса тела перфторсодержащего комплекса гадолиния (морскиє свинки, задняя лапа, пространство между пальцами), на Т!-спин-зхо-снимках (ТА 400мс, ТЕ 15мс) наблюдалось четкое увеличение лимфоузлов подколенной артерии (27095), а также лимфоузлов в области паха (10495) (сравни рисунок 1).
Соединения согласно изобретению можно иньецировать человеку локально (либо подкожно, либо непосредственно чрезкожно в ткань). Возможно множество иньекций (с соответствующим иньекционньм обьемом от 0,2 до 1Імл, сгруппированньїх вокруг интересующей области (например, злокачественной опухоли).
Общий иньецированньй обьем ни в коем случае не должен при зтом превьишать б5мл. Зто означаєт, что в лекарственном средстве должна бьіть концентрация металла, равная 75-100ммоль/л, для того чтобь! с помощью зтого обьема можно бьло вводить потенциальную клиническую дозу, равную 5-1Оммоль/кг. Место введения зависит от того, следует ли специально подкрашивать определенную область оттока лимфь из соответствующей ткани (например, в случає гинекологических опухолей или опухолей прямой кишки) или должна бьіть получена неизвестная область оттока определенной области поражения (зргообласть возможного терапевтического вмешательства, например, в случає меланомь! или рака молочной железьї).
Для воспроизведения МР-изображения в нормальной ткани лимфатических узлов, где происходит повьішение концентрации соединения, требуются концентрации гадолиния, равнье, по меньшей мере,
БОммоль/л и максимально 2500ммоль/л. Воспроизведение изображения может происходить (в зависимости от места иньекции и ткани) спустя 30 минут или спустя 4-6 часов после иньекции соединений по изобретению.
Поскольку с помощью соединений комплексов гадолиния согласно изобретению влияют, прежде всего на времена релаксации Т! протонов водьі ткани лимфатических узлов, то определенньєе как Т! последовательности могут найлучшим образом подтвердить МРТ-увеличение мест расположения лимфатических узлов. Поскольку лимфатические узль! очень часто вплетеньі в жировую ткань, а она имеет очень вьісокую интенсивность сигнала по отношению к таким последовательностям, то предлагаются методьі измерения, подавляющие жировую ткань.
Парамагнитньєе комплексьй гадолиния в сочетаний с подавляющими жировую ткань, определенньми как т! измерительньми последовательностями имеют в противоположность готовьм формам суперпарамагнитньх частиц окиси железа одно большое преиймущество, состоящее в том, что они позволяют получать МРТ- изображение с вьісоким пространственньім разрешением, с минимальньми артефактами искажения (на основе артефактов чувствительности) и с коротким временем сьемки.
Поскольку осуществляется позитивная маркировка лимфоузлов (т.е. нарастание сигнала), то для сравнения нет больше необходимости в МРТ-сьемках в отсутствиий контрастньїх веществ, и время обследования одного пациента может бьіть сокращено.
Обьектом изобретения являются новье перфторалкилсодержащие соединения общей формульі
Дсв-д Її где
ВР являєтся перфорированной, прямой или разветвленной углеродной цепью с формулой -СоЕапХ, в которой
Х означаєт концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а п означаєт число от 4 до 30,
Ї является прямой связью, метиленовой группь, группой -МНСО, группой
" в -Бенучнеют-кн 1
Що Сни М-50-
Генулнноосн нір во, при зтом р означаєт число от 0 до 10, 4 и и независимо друг от друга означают числа 0 или 1, В' является атомом водорода, метильной группой, группой -СН2-ОН-, -СН2-СО2Н-, или цепью С2-Сі5, которая, при необходимости, прервана 1-3 атомами кислорода, 1-25СО-группами или, при необходимости, замещенной арильной группой и/или замешена 1-4 гид-роксильньми группами, 1-2 Сі-С--алкоксигруппами, 1-2 карбоксильньми группами, группой -5О3Н-, или являєтся прямой, разветвленной, насьщенной или ненасьиіщенной С2-Сзо-углеродной цепью, которая, при необходимости, содержит 1-10 атомов кислорода, 1-3 -
МВ!-групп, 1-2 атома серь, пиперазин, -СОМВ'-группу, -МА'СО-группу, группу -50», группу -МА!-СО», 1-2-СО- группьі, группу -СО-М-Т-М(В") -502-ВЕ или 1-2, при необходимости, замещеннье ариль! и/или которая прервана зтими группами, и/или, при необходимости, замещена 1-3 -ОВ!-группами, 1-2 оксогруппами, 1-2 -МН-СОВ!- группами, 1-2 -СОМНА!-группами, 1-2 -«"СНг)р--СО2Н-группами, 1-2 группами -(СНг)р-(О)4-СНгСН»-ВГ, причем
В, ВР и р и д имеют названньсе значения и т означаєт цепь С2-Сіо, которая, при необходимости прервана 1-2 атомами кислорода или 1-2 -МНСО- группами,
А представляеєт комплексообразователь или металлический комплекс или их соли органических и/или неорганических оснований или аминокислот или амидов аминокислот, а именно, представляет комплексообразователь или комплекс общей формульі ІЇ
ДНО
«тем
М х я ви сом а оо К. щк ох ит,
Івга М
Х сох . (ПТ в которой ВУ, 7! и У не зависят друг от друга, и
ВЗ имеет значение В! или означаєт - (СНг)тп-І-В", причем т означаєт 0, 1 или 2, а Її и ВЕ имеют указанноеє вьіше значение, 7 независимо друг от друга означаєт атом водорода, или зквивалент ийона металла с порядковьім номером 21-29, 39, 42, 44 или 57-83,
У означаєт -07! или
К-я сис й х Е -ї- 27 или -м М-50О.1-К да І причем 2", І, В" и ВЗ имеют указанньсе вьіше значения, или представляет комплексоооразователь или комплекс оошей формульі ПЇ ут : в! ут я | осо и і р : М ї ппнаннн ть СРС дн ОХ ад и ; М
Мер
СО в которой ВЗ и 7! имеют названньє вьіше значения, а
В? имеет значение В' или представляет комплексообразователь или комплекс обшей формуль ЇМ
«ох
З М ос К. і 1 р со ке ; М з
КК. ИТеи
М
Я х со (ІМ в которой 7! имеет указанноє вьіше значениє или представляет комплексообразователь или комплекс обціей формуль М тою, га
Й че й ' | з под тя
Як т сої . М
КЕ
(а ем А ' то се г 1 в которой 7" имеет названноє вьіше значение, а о и д означают число 0 или 1, а сумма о-4-1 или представляет комплексообразователь или комплекс обшей формуль! МІ ї .
ТЕМИ и тсог
С М. й К
Су бом бод (УТ в которой 7! имеет названноє вьіше значение, или представляют комплексообразователь или комплекс обшей формуль! МІ! тою х аа
С в (4 іх , сОоу р 1
Со ще (МІ в которой 7! и У имеют названнье вьіше значения, или представляет комплексообразователь или комплекс общей формуль! МІЇЇ
К! В го итесох у й
С ре
М М у рот ве усну вк І сод"
СУТ в которой ВЗ и 7! имеют названньє вьіше значения, а В: имеєт названноє вьіше значение для В!, или представляет комплексообразователь или комплекс обшей формуль ІХ
1 ; є
ОТИХ итсо с І
Й А он со з 7 п (ІІ з которой ВЗ и 7! имеют названньє вьіше значения, или представляет комплексообразователь или комплекс общей формуль Х й я , тот хи сор "7 М. чо 3 он
М її х со:
ЇХ) з которой В" и 7 имеют названньєе вьіше значения, или представляет комплексообразователь или комплекс общей формуль! ХІ пою их и
ММ й 3 й іхт)
М м 9 . ких з со хі
Ї імн-сн (сну СОв М со що Хром в которой 2", р и 4д имеют названньє вьіше значения, а В? имеет значение В! или представляет комплексообразователь или комплекс общей формуль; ХІЇ о)
От "Дн І пає и- А (у
М
Й кино о
Ки итх ит М 0 м-8о в !
М хи тя
Х вв. й (ХІІ в которой І, В" и 7" имеют указаннье вьіше значения, или представляет комплексообразователь или комплекс общей. формуль! ХІЇЇ со
М. - ( б--соз ' , х - 0-3 тм яе- ВО пнняння ;Менннях ли ци о; ( той
М ше з
Со,2 (ХИ) в которой 7! имеєт названноє вьіше значение.
Новье, перфторалкилсодержащие соединения общей формуль! | согласно пункту 1 формуль! изобретения включают как комплексообразователи, так и металлические комплексь. Соєдинения общей формуль с 7" в качестве атома водорода обозначают как комплексообразователь, а соединения с, по меньшей мере, одним из возможньх заместителей 7! в качестве зквивалента иона металла обозначают как комплексь! металла.
Соединения общей формуль! | согласно изобретению содержат в качестве предпочтительньїх остатков |. следующие:
-СН:- «СНІСНая -ІбВ)шт вон 3-15 -СНУ-О-СВУСНо
СНО СНа Нет їз 2-6 -СНУ-МН-ро» -Св;- НАСОСНІ СН СОУ 50
СН -чНеСО-СНУ- (СН 5027 «СНУ МН СОН М СоНЬ13и505- -СНанМНСО-СНо МІ Соня) 80
Сен СО (СП зо МС НвІ Оу -СБУеМНе Сосна М (СНУ СН) 502
СНУ МН-АСО-СНа Мі - СНІ СНІ ОН) 505 «СЕЗУМНОО- (СН) збе Зенон
СПІМНСОСНІ-О-СНСНая -СНМНСО(СН») 3670 СНІСНо «СК ОСеНаз ОО СНоСН -еСНон СН (На ОСНУСНа Се з а СН ОС СВУ сна мНСОосСНнІсСна СОМ сНнасСНУМноОоСНоМ Са Нь у 502 Свт
Ї о еплтсосни (суне -5Оя
ОН О0-СНа СЯ Осо 1 СНО СНа СВ -(СНУМНСО) УА СНІО-СНоСНо
-(СВУМНСО) зе СВО СНУСВ»» «стос Оосносі СНІВ 3 - СНУ ОС СНУ
СНанО- В, «СНО СН» сно
Щі Ше «СН ЧНСОСНо М Сеня) Ов «МВСО-СНе-СНУ- -МНСО-СНе-О-СНСВ»- -щН-сСо- «МИ- СОСНУ МІСНСОВМ) зо -МН-СО-СНоеМ(СоНе БО -ШН-СО-СНо- МІС -805- «МН-СОоСне- рені) 50 -МН-СОо-ї сх Іза МіСоНь) 750 «МАСОК ОНУ М (СНО Сеня 00 «МА-СО- СНУ Мі -СНо СНО) ЗО -МН-СО-СН»-
СНО Сови ООН СВ -СВ»-СеНатО- СНО сне «М(СеВе Ре БО «М(СеНв) ЗО «К(СтюНна) «50 -МіСьНізі 750 еМ(СУНІОН) 502 -М(ІСВСООНІ-5О- -МіІСКоСеНеІ-505- -МАСН(СНгОН)гІ-80»- -ХЧСН(СНгОНСН(СНгОНІ-8О»-
В соответствии с изобретением совершенно особьмм предпочтением пользуются остатки | соединений, названньх в примерах настоящего описания изобретения.
Другие предпочтительнье соединения являются таковьми, в которьїх Х из формуль -Сп-ЕР2оХ означаєт фтор, а п представляєт число 4-15.
Соединения общей формуль! | со значением А общей формуль! ІХ, причем І содержит, по меньшей мере, одну группу -МНОО-, можно получить из соединений общей формуль! 14 г сор"
З
С М Що В ї : М -- МН, 1 дин М М х ою
М сви (18) в которой
ВЗ имеет значение 7", значениє зквивалента йиона металла порядковьх чисел 21-19, 39, 42, 44 или 57-83, М! имеет значение І, путем взаймодействия с соединениями общей формуль! 15 2
Мо иМо в
В
Го) ка ка і 15 Н в которой
ВР имеет указанное вьіше значение,
Ме находится в значений Ї и
Ми имеет значение нуклеофуга.
В качестве нуклеофуга предпочтительно являются остатки:
СБ, -От50 0 --ОМ5
Е Е
. М. ря -о в, -- М-ю, : Ко
Й
Е Е 9 ее о -7 . у !
Мо, о
Взаймодействие осуществляют в смеси водь и органических растворителей, таких как: изопропанол, зтанол, метанол, бутанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, формамид или дихлорметан. Предпочтительнь! тройнье смеси из водь, изопропанола и дихлорметана.
Взаиймодействие проводят в температурном интервале от -107"С до 100"С, предпочтительно, в интервале от
ОС до 30"С.
В качестве улавливателя кислотьї служат неорганические и органические основания, как например, тризтиламин, пиридин, М-метилморфолин, диизопропилотиламин, диметиламинопиридин, гидроокиси щелочньх и щелочноземельньйх металлов, их карбонать! или гидрокарбонать, как например, гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат гидроокиси натрия, карбонат гидроокиси калия.
Соединения общей формуль! 15 получают из соединений общей формуль! 16
НО»С-М-ВЕ (16) в которой
ВР, Ме имеет названноє вьше значение, согласно способам активирования кислоть!, которье известнь специалисту, как например, путем взаймодействия кислотьі с о дициклогексилкарбо-диимидом, /-М- гидроксисукцинимидом/дициклогексилкарбодиимидом, карбонилдиимидазолом, 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2- дигидро-хинолином, дихлоридом щавелевой кислотьї или изобутиловьім зфиром хлормуравьиной кислоть! с применением описанньх в литературе способов:
Активирование карбоновьїх кислот. Обзор в Ноибреп-Меу!, Меїодеп дег Огдапізспеп Спетіє, Вапа хХм/2,
Сеогуд Тпієте Мепад 5шнааїгі, 19.
Активирование с помощью карбодиимидов. В. Зспмугег и Н. Карреїег, Нем. 46: 1550 (1963).
Е. МУипвей еїа!., В. 100: 173 (1967).
Активирование с помощью карбодиимидов/гидроксисукци-нимида: ). Ат. Спет. бос. 86: 1839 (1964), а также у. Огу. Спет. 53: 3583 (1988). Зупіпевзів 453 (1972).
Ангидридньй способ 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2-ди-гидрохинолин: В. ВеїІєаи еї аї., ). Ат. Спет. бос, 90:
1651 (1986), Н. Кип? еї аї., Іпі. 9. Рері. Ргої.
Везв., 26: 493 (1985) и 9У.А. Моцдпп, Ат. бос. 73: 3547 (1951).
Метод имидазолида: В. Р. (Сзівіп, В.В. Мепійеїа, О.С. Товієоп, Ат. бос. 91: 2691 (1969).
Методь хлорида кислоть, тионилхлорид: Нем., 42: 1653 (1959).
Хлорид оксалила: .). Огуд. Спет., 29: 843 (1964).
Соединения общей формуль! 16 имеются в продаже (Рійого-спет, АВСВ), или их получают из соединений общей формуль! 17 н-О-М8-ВЕ (17) где
МУ имеет значение Ї. и о - М - 80;-
О имеет значение кислорода, серь, группьі! СО, »М-ВУ, | со связью от атома азота к атому водорода, путем взаймодействия с соединениями общей формуль! 18
Наї - С - С - ОВ
І о ГІВ) в которой
Наї обозначаєеєт СІ, Ві, І, и
В? обозначаєт Н, метил, зтил, трет-бутил, бензил, изопропил, например, согласно С.Е. Мага, бос. 121 1161 (1922), согласно известньм специалисту способам, таким, как алкили-рование спиртов с помощью алкилгалогенидов |Ноцреп-М/еу! МеШодеп дег Огдапізспеп Спетіє (Методь оорганической химии),
ЗапегіюйМегбіпапдеп І (соединения кислорода І), ТеїЇ 3, Меїодеп 21иг Негзіейипд па Отмжапаюпд моп ЕВегп (Методь! получения и преобразования простьїх зфиров), Сбевеогу Тпієте Мепад, Зщшидай 1965, АїІКуїєетппд моп
АїкопоЇєп тії АїКуІ-паїосдепідеп (Алкилированиє спиртов с помощью алкилгалогенидов) 5. 24, АїКуїєгипд моп
АїкопоЇєп тії АїКкуїзиаїєеп (Алкилирование спиртов с помощью алкилсульфатов) 5. 33| или М-алкилирование сульфонамида с помощью алкилсульфонатов |Ноиреп-Ууеу! МеїйодЯп аег Огдапізспеп Спетіе (Методь органической химии), ХІ/2 Біїсквіоймегріпдаипдеп (Соединения азота), Сеогдо Тпіете Мегпіад, 5шйодаї, 1957, 5. 680;
У.Е. Вісктап апа Т. Аїкіп5, Ат. Спет. бос, 96: 2268, 1974, 96: 2268; Е. Спаме апа А.О. ЗПе!ту, у). Огуд. Спет. 1989, 54: 2990).
Для случая, когда 0 означаєт группу »СО, взаймодействиє проводят с реактивом Виттига, имеющего структуру (Абз Р-СН-А(СНг)-СО2В, при зтом г означаєт числа 0-16.
Образующаяся при зтом двойная связь -«СНЕСН- может сохраняться в качестве составной части структурь! или путем каталитического гидрирования (Ра 595/С) может бьіть переведена в группировку -СНе-СН».
Соединения общей формуль! 18 имеются в продаже (Рійог о-спет, АВС).
В качестве альтернативного варианта соединения формульї І со значением А общей формульї ІХ могут бьіть полученьї из соединений общей формуль! 19 й й че он
М М Й ск вес | зе а
Х ге Ге
М сор (19) в которой
ВЕ, ВЗ и В" имеют названное вьіше значение, а
Ї" имеет значение Г, при необходимости с защищенньми гидроксильньми или карбоксильньмми функциями, по мере того, как - в случаеє необходимости - имеющиеся защитнье группьі отщепляют, а полученнье таким образом комплексообразователи вводят во взаймодействие с окислами металла или солями металла при комнатной температуре или при повьиішенной температуре с использованием известньїх специалисту методов (ЕР 250358, ЕР 255471), а затем, при желаниий, замещают имеющиеся ациднье атомь! водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоть!.
Соединения общей формульі 19 получают из соединений общей формульй 20 (0ОЗА или же сложньх зфиров)
І: Желе Ї винна ра с В
Є МН соя (20) в которой
В" имеет названноеє вьіше значение, путем взаймодействия с соединениями общей формуль 21
КІ
В
А ср -яьЕ (21) в которой
ВЗ имеет значение В', при необходимости в защищенной форме, или - (СНг)т-І"-В", причем т равно 0, 1 или 2, а І и В имеют названноє вьіше значение. Взаймодействиє проводится в спиртах, как например, метанол, зтанол, изопропанол, бутанол, простьїх зфирах, как например, диоксан, тетрагидрофуран, в диметоксизфирах или в воде или в смесях водьі и одного из названньїх органических растворителей, а также в ацетонитриле, ацетоне, диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, дихлорметане, дихлорозтане, хлороформе при температурах в интервале между -10"Сб и 180"С, предпочтительно при 2077-1006.
Предпочтительно добавлениеє органических или неорганических оснований, как например, тризтиламина, пиридина, диметиламинопиридина, М-метилформалина, диизопропиламина, гидроокиси щелочньх и щелочноземельньїх металлов или их карбонатов или гидрокарбонатов, как например, гидроокиси лития, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия. В случає низкокипящих гидроокисей реакция обмена проводится в автоклаве.
Соединения общей формуль! 21 имеются в продаже (Рійого-спет, АВСВ), или их получают из соединений общей формуль 22 вз-сн-сн-г-ве (22) путем зпоксидирования с использованием известньїх специалисту методик, например, путем окисления катализованного вольфраматом с помощью НгО» согласно Пауне, циклизации галогенгидринов или путем щелочного окисления НгСг в присутствий нитрилов.
Особенно пригодной для зтой реакции являются З-хлорпербензойная кислота в дихлорметане при комнатной температуре. Ношреп-УМУеуЇ, Меїйодеп дег Огдапізсйеп Спетіє (Методьй органической /химии), зацчегіюопМмегріпдипдеп І (Соединения кислорода І), Теї! З, Мешйодеп 2!иг Негеіейшпду па Штуапашпа агеїдіїєдгідег сусіїзспе ЕїПег (1,2-Ерохіде) (Методьі получения и преобразования трехчленньїх цикличньх простьїх зфиров (1,2- зпоксидьї)), Ссеогу Тпієте Мепад, шкода, 1965; С.В. Раупе апа Р.Н. УЛіїатв, у. Огуд. Спет., 159, 24: 54; У. Одаїа апа У. Затакі, Теггапедгоп 1964, 20; 2065; К.В. Зпагрієзз єї а!., Риге Аррі. Спет. 55, 589 (1983).
Соединения общей формуль! 22 получают, предпочтительно, с помощью реакции Виттига или же с помощью вариантов по Хорнеру, Шлоссеру или по Бестману, Ношреп-М/єу!, Мешодеп дег Огдапізспеп Спетіє ХІ/1 (Методь органической химий ХІІ), Огдапізспе РІПозрпогуегбіпдипдеп (Органические фосфорнье соединения) Теїї 1,
Сбеогуд Тпієте Мепад, Бшйндагйї, 31963, РНоз-рпопіштваіге (Соли фосфония) 5. 79, РПИозрпопіштуїїає (Фосфониумилидь!) 5. 112, МІНід-Веакноп 5. 121: А.М. Чоппзоп, Міїдев5 апа Ітіпез ої Рпозрпогив, допп УМієу 8
Бопв, Іпс., Мему Хогк, Спісневзієг, Віізрапе, Тогопіо, Зіпдароге, 1993, УМіНід-Неакіоп 5. 221; ЗспПіозвзег-Модійкаїйоп дег М/ЛНо-Неакноп (Модификация Шлоссера реакции Виттига) 5. 240; МУадзумопнп-Еттопвь-Неакноп 5. 313; Ногтег
Веаккоп 5. 362, взаймодействия илида триарилфосфония
Аг
Ш- зретсн-ти Ві «ли
Ах в которой
Ї7 и АР имеют названноє вьіше значениє, а Аг-значениє арил, в частности, фенил, с помощью известньх методик (Мегск Ріка) или в соответствии с известньми специалисту методами, например, путем окисления первичньїх спиртов с помощью хромтриоксида/пиридина, Ноширеп-У/єуІ, Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіє
(Методь! органической химии), ЗапйегзіойМегбіпдипдеп ІЇ (Кислороднье соединения ІІ), ТеїЇ 1, АІденуає, Сеог
Тпйсте Мепад, 5ішйодагі, 1954, получают представленнье общей формулой 20 альдегидь оНно-в3 (24) в которой ВЗ может бьіть также и кислородом. Илидь! триарилфосфония 23 получают из соответствующих галогенидов общей формуль! 25
НаІ-Сно-О-ВЕ (25) в которой
На), І! и В" имеет указанное вьіше значение, по известньім специалисту методикам, например, путем нагрева триарилфосфина с алкилгалогенидом, Ноцреп-М/еу!Ї, МеїШодеп дег Огдапізснеєп СПпетіє ХІМ! (Методь органической химии ХІІ/1), Огдапізспе Рпозрпогу/егтіпапдеп (Органические соединения фосфора) Теї! 1, Сеого
Тпієте Мепад, Зішнодаї, 1963 или АМ/. доппзоп, УІдез апа Ітіпез ої Рпозрпогив, допп УМієу 5 Бопв, Іпс., Мем/ Хогк,
Спіспевієї, Віїзрапе, Тогопіо, біпдарогє, 1993. Соединения общей формульй 25 являются коммерческим продуктом (Ріпогоспет, АВС, ЗМ).
Соединения общей формуль 21, в которой ВЗ-Н, предпочтительно получают из соединений общей формуль! 17
Н-О-М8-ВЕ (17) в которой
О" имеет значениє ОС), но не может означать группу »СО,
МУ имеет значение І, за исключением прямой связи, а
ВР имеет указанноє вьіше значение, путем взаймодействия известньм специалисту способом синтеза простого зфира или путем сульфонамидного алкилирова-ния с зпигалогенгидрином; (Ноиреп-М/еуЇ, Меїйодеп дег Огдапівспеп. Спетіє (Методь органической химии), ЗапйегзіойМегбіпаийпдеп І (Соединения кислорода І), Теї! 3, Меїодеп 2иг НеггіеПйипд па Отуапашпуд моп ЕфШег (Методьй получения и преобразования простьїх зфиров), Сеогд ТпІете Мепад,
Зшйдагії, 1965, АїІКуїєгипуд моп АЇкопоїєп (Алкилирование спиртов), 5. 24, 33; Ноширеп-М/єу!Ї, МеїШодеп аег
Огдапізспеп Спетіє (Методьі! органической химии), ХІ/2, 5/уеквіоймег-біпадаипдеп (Азотнье соединения), Сеога
Тніете Мепад, зішнодап, 1957, 5. 680; У.Е. Вісктап апа Т.у.). Аїкіпз, Ат. Спет. ос. 1974, 96: 2268; Б. Спаме апа
А.О. Зпегту, 1989, 54: 2990) получают соединение общей формуль! 26 0 а . сн На (26) с
На! в значений На), Е,-ОТ5, ОМ5.
В случає низкокипящих зпоксидов взаймодействие проводят в автоклаве.
Соединения общей формуль І со значением А общей формуль! МІ получают из соединений общей формульі 27 4 пох / дих сод'
ТУ, ли що) ! шк «АХ, оитбнднит в ней: сов" (27)
В2, ВУ, В, І и В имеют названное вьіше значение, путем отщепления, при необходимости, друг от друга, защитньїх групп и коплексообразования известньі!м специалисту способом.
Соединения общей формульй 27 получают путем алкилирова-ния соединений общей формуль! 20 с соединениями общей формуль! 28
В
На і
З в- У сну р дя (28) в которой
На), Ве, ВУ, ВУ, І! и В имеют названное вьіше значение, известньім способом, например, как зто описано в патенте ЕР 0232751 В1.
Соединения общей формуль 28 получают из соединений общей формуль 29
Я дн р
НК рвана ее й їх 129) где І, ВЗ и В имеют названноє вьіше значениє, и активированной галогенкарбоновой кислотьї общей формуль 30 в
СЯ ме -о те на! (30) с Ми, В? и Наї в названном вьіше значений по известньм специалисту методам амидоооразования через активированнье карбоновье кислоть! (ср. источник информ. 11).
Соединения общей формуль! 30 могут бьіть получень из кислот в соответствии с С. Неї, В. 14: 891 (1881); 9.
МоІ-нага, А 242,141 (1887); М. 7еїїпеку, В. 20: 2026, (1887) или из галогенированньїх кислот в соответствии с методами активирования, как они описьяваются общей формулой 15.
Соединения общей формуль 29 могут бьіть получень в соответствий с известньмми специалисту методиками аминосинтеза |Ноиреп-МУєу!Ї, МеШодеп дес Огдапізснеп Спетіє (Методьй органической /химии),
Зі сквіоймегбіпаипдеп І! (Азотнье соединения), Атіпо, 1. Негеїейшпо, Сеогд Тпієте Мепад, Зішнодаїї, 1957) легко из коммерческих соединений (Ріпогоспет, АВСА) общей формульї 31
НаІ-СнаСнНь- ВЕ (31) или 32 нОо-Сн.Сно-С-ВЕ (32) например, путем алкилирования соеєдинения 31 с помощью амина РИСНаМНАЗ и последующим снятием защить! аминогруппьї с помощью каталитического гидрирования или путем реакции Митсуноби (Н. Ірпег и Е. 2 біга), Нем. 59 2100 (1976), А.К. Возе шипа В. Гаї, Теманедгоп ГІ еккК. 3973 (1973)| соединения 32 с фталимидом калия и снятием защить! с помощью гидразингидрата.
Соединения общей формульі І со значением А общей формуль МІ! получают из соединений общей формульі 33
В'он ит утоо
С В с Ше Й соя ше : (33) с
І, В и В" в названном вьіше значений и У" в значений У, при необходимости с защитньми группами, путем отщепления, при необходимости имеющихся защитньх групп и путем комплексообразования по известньім специалисту методам (Ргоїесіїме Сігоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 2па Еайоп, Т.М. Сгеєпе апа Р.с.М. У/цїв, доп УМієу а Бопв, Іпс., Мем ХогКк, 1991; ЕР 0130934, ЕР 0250358).
Соединения общей формуль 33 получают из соединений общей формуль 20 и соединений общей формуль! о ще У г ; од
С38) в которой
На! Г, В имеют названное вьіше значение, а У" представляєт радикаль! - ОН. в сНнисНиА
І известньім само по себе образом, например, как описано в ЕР 0232751 В1, ЕР 0292689 А2 или в ЕР 0255471
А1.
Получение соединений общей формуль! 34 происходит по известньім методам, например, по Хелл-Волхард-
Целинскому, из коммерческих предшественников (АВС).
Соединения общей формульї І со значением А общей формуль! У! получают из соединений общей формульі вою мито
С ХМ. (5) ся со (35) в которой
Ії, В? и ВЕ имеют указанноеє вьіше значение, путем, при необходимости, отщепления защитньх групп и комплексообразо-вания известньім способом (Ргоїесіїме Сгоцрвь іп Огдапіс Зупіпевів, 2па Еайоп, Т.М. Стеєпе апа р.а.М. М/шв, доп Уліеу К, бопв, Іпс., Мем Хоїк, 1991 (ЕР 0130934, ЕР 0250358).
Соединения общей формульі 35 получают путем взаимодействия сложньїх зфиров со-галогенкарбоновой кислоть! или кислот общей формуль! 18 с соединениями общей формуль! 36
Ми Мн
С І їв
Не М -я (36) в которой І! и В находятся в названном вьше значений, по известньм специалисту методикам, как например, описано в ЕР 0255471 или в 5 4885363.
Соединения общей формуль! 36 могут бьіть полученьі путем отщепления, при необходимости, имеющихся защитньїх групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известньіми способами из соединений общей формуль! 37 ; нен о МН С)
Е няня р мн Сн
С о (37, в которой
І, ВУ, о, да имеют названноє вьіше значение, а
К обозначаєт защитную группу.
Соединения общей формуль! 37 являются доступньіми благодаря реакции конденсации из активированной,
М-защищенной иминодиуксусной кислоть! 38 и амина 39:
МО М СОМ
Кк (38)
В "Кн ми, М пф ем
А. й Е і --В . (сна 4 (395) в которой
І, ВР, о, а, Ми и К имеют названноеє вьіше значение. В качестве нуклеофуга пригоден, предпочтительно, М- гидроксисукцинимид, в качестве защитной группьі- бензилоксикарбонильная, трифторацетильная или трет- бутилоксикарбо-нильная группа.
Соединения общей формуль 38 могут бьть полученьй по известньм специалисту способам защить аминогруппьі и активирования карбоновой кислоть! (Ргоїесіїме Стоцрз, АКіїміепипд моп СагрохуІдгирреп, 5. 11) через защищенную иминодиуксусную кислоту 40.
ВО ше
К 49 в которой
К обозначаєет защитную группу, из иминодиуксусной кислоть 41 сс ит ни оо 14)
Альтернативно могут бьїть полученьь соединения общей формуль! 36 путем, в случає необходимости, отщепления защитньх групп и восстановления с помощью диборана по способу, описанному для формуль! 37, из соединений общей формуль 42 о ро
Мн Мносо се) !
НУ,
Соединения общей формуль! 42 могут бьіть полученьї путем циклизации втор-соединений 43 0
Кай чн мн, ве но. / (43) о С-
в которой
Ї и ВР имеют названноє вьіше значение, могут бьіть получень! стандартньмм способом; например, путем взаймодействия с реактивом Мукайяма тозилатом 2-фтор-1-метилпиридиния рий с де я
І
СН,
І. Ога. Спет. 1994, 59, 415; Зупіпейс Соттипипіса-йоп5 1995, 25, 1401| или с азидом сложного дифенилового зфира фосфорной кислоть! о доні ЧИ рай з.
РО
У. Ат. Спет. бос. 1993, 115, 3420; МО 94/15925). Соєеєдинения общей формуль! 43 являются доступньіми путем конденсации активированной кислоть! 44 о а рай СОМИ че о ія; (4 с Ми и К с названньїм вьіше значением, с соединением общей формуль! 45 у а
Сов г45) в которой
І, В и В' имеют указанноє вьіше значение, согласно описанному способу.
Соединения общей формуль! 44 получают из имеющегося в продаже триглицина (Васпетпт, Ріка) 46 о о но Ж | чн Ж яр он 0. 146) путем защить! аминогруппь! с последующим активированием кислотной функции по известньім специалисту методам для защить амина и для активирования карбоновой кислоть! (ист. инф. 12).
Соединения общей формуль! 45 могут бьть легко полученьї из соединений формуль! 62 путем введения защитной группьі В? по известньм специалисту методикам - например, путем перезтери-фикации сложного зфира сульфита.
Соединения общей формуль! І со значением А общей формуль! ІІ получают из соединений общей формульі 47 сюените-ви я гЯ ; кт оо-М роя: вм А
М. ис
М
ХМ іеву (47) с, ВЗ, ВУ, ВР и У с названньім вьіше значением, при необходимости, путем отщепления защитньїх групп и комплексообразования известньім специалисту образом (Ргоїесіїме Сгоире5, ЕР 0250358, ЕР 0130934).
В случає, если У" в общей формуле 47 означаєет группу ОН, соединения получают путем взаймодействия соединения 48 т Я о
Я
ЇМ те дян СО,Н ( ч дини КОН тео --ср (48) с В" с названньїм вьіше значением, полученньїм в соответствии с ОЕ 3633243, с амином общей формуль 29 при уже описанньїх условиях и последующим отщеплений защитньх групп.
Если У" в формуле 47 все же является группой -МАСНУСНо- В
Й то взаймодействие с бисангидридом ОТРА (коммерческий продукт, Мегек) 4 9 о ра- Ше -;» яв Ти о
С - ; й Я о (19) осуществляют в аналогичньх условиях.
Соединения общей формульї! І со значением А общей формульї! ІІ получают из соединений общей формульі ра со,"
З п д? - к. ! соди
Ме " М о ( утво : . м
Е х соді І
В . з (50) в которой
І, 82, ВЗ, В" и ВЕ с названньім вьіше значением, при необходимости, путем отщепления защитньх групп и комплексообразо-вания известньмм специалисту образом (Ргоїесіїме Стоцре, ЕР 0071564, ЕР 0130934, ОБ-О5 3401052).
Соединения общей формуль! 50 получают в соответствии с описанньм в .). Огд. Спет. 1993, 58: 1151, способом из соединений общей формульі 51
З 2 в В
Е М в! (51; и производньїх галогенкарбоновой кислоть! формуль 52 птбо,в
І ! й х А (5 в которой В' и На имеют описанноеє вьшше значение. Соединения общей формуль! 51 полученьі путем ацелирования амина общей формуль 29 с активированной М-защищенной аминокислотой общей формуль! 53
МиСО-снНеМНн-К : (53) в которой Ми имеет названное вьіше значение, а К обозначаєт защитную группу, как например, 7, -ВОС,
ЕМОС, -СОСЕ;», и путем последующего отщепления защитной группь.
Соединения общей формульї І со значением А общей формуль! ІМ получают из соединений общей формульі 54
Кей ви
Е й я в 2 со, зр М :
С утво
М
Х сов! (54) в которой
І, Ви В" имеют названноє вьіше значение, путем, в случає необходимости, отщепления защитньх групп и комплексообразования по известному специалисту методу, как зто бьіило уже описано |Ргоїесіїме Сигоцре, ЕР 0071564, ЕР 0130934, ОБЕ-О5 34010521.
Соединения общей формульі 54 можно получить известньм способом из галогенированньїх соединений общей формуль 55
На!І-С-ВЕ (55) которье могут бьіть получень! в виде коммерческого продукта (Біпогоспет, АВСЕ) путем взаймодействия с гидроксикислотами 56 ие со 4 М т со х. б со че М
Н
: ЧИ со
М
Х вод (551 в которой
В? имеет указанноеє вьіше значениє. Соединения общей формуль 56 могут бьіть получень! известньм способом в соответствии с у). Огуд. Спет. 58, 1151 (1993), из имеющегося в продаже сложного серинового зфира 57 (Васпет, Ріка). сов ла
МН: (57) с В" с названньїм вьіше значением, и сложньїх зфиров галогенкарбоновой кислоть! 58 на ї ва соді (58)
Соединения общей формуль! І со значением А общей формуль! М получают из соединений общей формуль! 59 ра соя
С шля соя
Води у бно»
У « е М сор - о дя
Соя в которой
І, о, а, В' и ВГ имеют названноє вьіше значение, при необходимости, путем отщепления защитньх групп и путем ком-плексообразования по известной специалисту методике (Ргоїесіїме Стгоцре, ЕР 0071564, ЕР 0130934,
Е-О5 34010521.
Соединения общей формуль! 59 могут бьіть полученьї известньім способом, например, в соответствии с ..
Ого. Спет. 58, 1151 (1993), путем взаймодействия сложньїх зфиров галогенкарбоновой кислоть 18
НаІ-СнаСОав" (18) с Наї и В" с названньїм вьіше значением и соединения общей формуль! 39 рт МН,
МН і
Со
У
; М ч не я КЕ (39) в которой
Г, о, а и В имеют названное вьіше значение. Соединения общей формуль! 39 могут бьть получень! для случая 4-0 из соединений общей формуль! 60
Кз ох ну щН-«
У
В КЕ
І60) с
І, ВР и К с названньм вьше значением, известньм образом (Неїм. СНіт. Асіа, 77: 23 (1994)|) путем восстановления с помощью диборана и расщепления защитньх групп. Соединения общей формуль! 60 получают путем аминолиза активированньїх соединений общей формульї! 61
КЕ й
В рено ее К
Соми
ГБ в которой
І, Ми, В и К имеют названноеє вьіше значениє, с помощью зтилендиамина.
Соединения общей формульі! 61 получают по известньм методикам защитньїх групп из незащищенной кислотьї общей формуль! 62 ветр-снмн, сон (621 а именно, на первой стадиий защищается аминогруппа, сопровождающаяся на второй стадии активированием кислотной группь.
Соединения общей формуль! 62 получают по методике аминокислотного синтеза |Ноиреп-У/еуї, Меїнодеп аег огдапізспеп Спетіє (Методьі органической химии), ХІ/2 Зіісквіойметгтбріпаипдеп (Азотнье соединения) ІЇ ипа ПІ, ЇЇ
Атіпозацйгеп (Аминокислоть!); Сеогд Тпієте Мепад 5ішнНодап, 1958, 5ігескег/-Неакноп, 5. 305; Епептеуег!-Неакіоп, 5. 306; Атіпоїузе моп о-Наіодепсагропзацгеп, (Аминолиз о-галогенкарбоновьх кислот), 5. 309) из имеющихся в продаже альдегидов общей формульі нОС-С-ВЕ (63) например, по Штрекеру, через ацлактон или через циангидрин.
Соединения общей формуль! 39 получают для случая 0-0 из соединений общей формуль! 64
ВС е--сВ--МНоО-- СН -- МНК
І
І
СО-М 164) с ВР, 17 и К с названньми вьіше значениями, известньм образом путем отщепления защитньх групп и восстановления с помощью диборана.
Соединения общей формуль! 64 получают путем аминолиза М-защищенньмх, активированньїх глицинов 53 с соединениями общей формуль! 65 яс-роон-ви,
СО, (65) в которой
АР и ГГ имеют названньєе значения.
Соединения общей формульй 65 получают простьмм способом из соединений общей формуль 61 путем амидообразования с помощью аммиака и путем последующего отщепления защитной группь.
Соединения общей формуль! ХІЇЇ могут бьіть полученьі аналогично соединениям общей формульї! ІІЇ путем взаймодействия производньх галогенкарбоновой кислотьї общей формуль! 52 с соединением общей формуль! 66
Р о
Е : І в- 0-50, М-- Се СНАМА, м/ а
ГБ в которой
АР, 17 и В? имеют названнье вьше значения. Соединения общей формуль,й 6б получают путем взаймодействия соединения общей формуль! 67
Е й М в- ноут М-- н. (67) с активированной, М-защищенной аминокислотой общей формуль! 53 по аналогии с взаймодействием амина 29 с соединением 53.
Соединения общей формуль! 67 могут бьіть полученьі путем взаймодействия пиперазина, свободного или,
при необходимости, парциально защищенного, с фторидами или хлоридами перфторалкилсульфоновой кислоть! (Сульфонамидное образование из амина и сульфофторида описано в БО5 2118190, 005 2153270).
Соединения общей формуль! Хі со значением 4, равньм 0 или 1, получают аналогично соединениям общей формуль! МІ, путем взаймодействия соединения общей формуль 20 с соединениями общей формуль! 68 - ях 9
Е ! дере Бо м-сснна
Ки ся (58) в которой
ВЕ, Г, В? и Наї имеют названньсє вьіше значения, или с соединениями общей формуль! бва сх ї ком М-есни(сндумн-сн- на х ЕК в (б8а) в которой
ВЕ, Г, Ве, р и НаЇ имеют названньсе вьіше значения.
Соединения общей формуль! 68 могут бьіть полученьї из соединений общей формуль! 30 и производньх пиперазина общей формуль! 67 известньім способом.
Соединения общей формуль! бв8а могут бьїть полученьі из соединений общей формуль! 61 путем амидного связьввания с соединениями общей формуль! 686 ноОс-сНне-(СНг)р-МН-СО-СНВ--Наї! (686)
Соединения общей формуль! ХІЇ получают аналогично соединениям общей формуль! ІІ, например, путем взаймодействия соединений формуль! 49 с производньіми пиперазина общей формуль! 67.
Соединения общей формуль! І со значением А общей формуль! Х получают из соединений общей формуль! 69 4 - а вОК ; сов
УДО я о 3 ні со І,
І
(58) в которой І", ВЗ, В" и В имеют указанноє вьіше значение, а 5д обозначаєт защитную группу, путем, при необходимости, отщепления защитньїх групп и комплексообразования известньм образом
ІРгоїєсіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіневзів, 2па Еайоп, Т.М. Стеєпе апа Р.С.М. Ууцїв, доп УМієу 5 Бопв, Іпс., Мем
Моїк, 1991 (ЕР 0130934, ЕР 0250358)|.
Соединения общей формульі 69 получают путем взаимодействия сложньїх зфиров со-галогенкарбоновой кислоть! или кислот общей формуль! 18 с соединениями общей формуль! 70 ми Мн т т" ЗО
С 2
МН В
Ки я ін д'
І КеЗ) с ГГ, ВЕ, ВЗ и 5д имеют названньсе вьіше значения, согласно известньім специалисту методам, как например, описано в ЕР 0255471 или 5 4,885,363.
Соединения общей формуль! 70 могут бьіть полученьі! путем отщепления, при необходимости, имеющихся защитньїх групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известньіми способами из соединений общей формульї 71 о мно КК шо
МА ут» до і р о
Г-Я (т в которой
І, ВЕ, ВЗ и 5д имеют названное вьіше значение.
Соединения общей формуль! 71 получают путем реакции конденсации из активированного производного иминодиуксусной кислотьї общей формуль! 72 и дизтилентриамина формуль! 73
За о
Му ; ст
М ти
Ми х ме в Е о (721 у; щ- 173) в которой
І, ВЕ, ВЗ, 5д и Ми имеют названное вьіше значение. В качестве нуклеофуга служит, предпочтительно, М- гидроксисукцинимид.
Соединения общей формуль 72 получают из соединений общей формуль! 74 о р
І о 7» : з і 2! ди от в"
Ка; (74) в которой
Г, В и 59 имеют названное вьіше значение, путем активирования карбоновьїх кислот, как зто описано на стр. 14.
Соединения общей формуль! 74 получают путем взаймодействия сложньїх зфиров со-галогенкарбоновой кислоть! или кислот общей формуль! 18 с соединениями общей формуль! 75
0-59 ія гу а і В е
І. (75; в которой
І, ВЕ, ВЗ и 5д имеют названноеє вьіше значение, причем, при необходимости, имеющиеся сложнозфирнье группь! омьіляются.
Соединения общей формуль! 75 получают из соединений общей формуль! 16 0-85 кН х зл з
К
ЕВ
Ї,
Н
(78) в которой
І, ВЕ, ВУ, 59 и К имеют названное вьіше значение, путем отщепления защитной группь К в соответствии с известньми способами.
Соединения общей формуль! 76 получают из соединений общей формуль! 77 он
К-МНХ. с з я с
І;
Ге
ОДН в которой
І", ВЕ, ВЗ и К имеют названное вьіше значение, путем введения защитной группьї 5д известньім специалисту образом.
Соединения общей формуль! 77 получают из соединений общей формуль 78 ше
Ї
Е
В
(75) в которой
І, ВЕ и К имеют названноеє вьіше значение, в соответствии с известньми специалисту методами (Ной-реп-УУеуІ, МеїШодеп аег Огдапізспеп Спетіє (Методь органической химии), ХІ! 2а, МейаІюгдапізсне Мегбіпапдеп, Сеогуд Тпієте Мепад 5ішщоаїї, 1973, 5. 285 її,
Отвзеїлипд тадпезіштогдапізспег Мегпбіпдипдеп о тії АІдепудеп (Взаймодействие магниевоорганических соединений с оальдегидами); 5. 809 Я, Мтвеїипд омоп о 2гіпкогдапізспеп Мегпбіпдипдеп о тії АїІдепудеп (Взаймодействие цинкоорганических соединений с альдегидами); Ношреп-М/єу!Ї, Меїйодеп аег Огдапізснеп
Спетіє (Методьі органической химиийи) ХІП/1, МейаІюгдапізспе Мегіпацпдеп (Металлоорганические соединения),
Сеогд Тпієте Мепад бЗішйдай, 1970; 5. 175 Я, Отвешипод Ійпіштогдапізєспег Мегпбіпацпдеп тії АїІдепідеп (Взаимодействиєе литийорганических соединений с альдегидами) путем взаймодействия с металлоорганическими соединениями, которне можно получить из соединений общей формуль! 79
На!-в83 (79) в которой
На! и ВЗ имеют названноє вьіше значениє, такими как соєдинения магния, лития или цинка.
Соединения общей формуль! 79 являются коммерческими продуктами (АВС, Ріка).
Соединения общей формуль! 78 получают из соединений общей формуль 80 ше Я СО Ме о
В
(80) в которой
І, АР и К имеют названноє вьіше значениє, путем восстановления гидрида диизобутилалюминия (Теїй. І ей., 1962, 619; Тей. І ей., 1969, 1779; Зуїпевів, 1975, 617).
Соединения общей формуль! 80 получают из соединений общей формуль 45 ж т ві
Й Га в которой
Ї" и Ві имеют указанноє вьіше значение, известньім специалисту образом путем введения защитной группь! К.
Нейтрализация, по возможности, еще имеющихся свободньхх карбоксильньїх групп осуществляется с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов) например, натрия, калия, лития, магния или кальция и/или органических оснований, как например, первичньїх, вторичньіх и третичньїх аминов, как например, зтаноламина, морфолина, глю-камина, М-метил- и М, М-диметилглюкамина, а таюке аминокислот, как например, лизина, аргина и орнитина или амидов первоначально нейтральньїх или кисльїх аминокислот.
Для получения нейтральньїх комплексньїх соединений можно добавлять, например, к кисльім комплексньі!м солям в водном растворе или суспензии достаточное количество основания для достижения нейтральной точки.
Полученньійй раствор может затем бьіть упарен в вакууме досуха. Часто преимущество состоит в том, что полученнье нейтральнье соли путем добавления растворителей, смешиваєемьїх с водой, как например, низших спиртов (метанола, зтанол, изопропанол и другие), низших кетонов (ацетон и другие), простьїх полярньїх зфиров (тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксизтан и другие) осаждают и получают так легко вьіделяемье и хорошо очищаемнье кристалль. Особенно предпочтительньї!м оказалось добавление желаемого основания уже во время комплексообразования реакционной смеси и, вследствиє зтого, зкономия одного технологического зтапа.
Предметом изобретения являются далее фармацевтические средства, которне содержат, по меньшей мере, одно физиологически приемлемое соединение общей формуль! І, при необходимости, с обьбічньіми галеновьми добавками.
Получение фармацевтических средств по изобретению осуществляєтся известньм образом, а именно, комплекснье соединения согласно изобретению, при необходимости, с добавками обьічньїх галеновьїх добавок, суспендируют или растворяют в водной среде, а затем суспензию или раствор, при необходимости, стерилизуют.
Пригодньіми добавками являются, например, физиологически приемлемьсе буферь! (как например, трометамин), добавки комплексообразователей или слабьх комплексов (как например, дизтилентриаминпентауксусная кислота или комплексьь Са, относящиеся к металлическим комплексам согласно изобретению) или, если необходимо, злектролитьї, как например, хлорид натрия, или, если необходимо, антиоксидантьї, как например, аскорбиновая кислота.
Если для знтерального или парзнтерального введения или для других целей желательнь! суспензии или растворьі средств по изобретению в воде или в физиологическом соляном растворе, то они смешиваются с одним или несколькими традиционньми галеновьми вспомогательньми веществами Інапример, метилцеллюлозой, лактозой, маннитом| и/или тензидами Інапример, лецитинами, ТмжеепФ, Мупе| и/или ароматическим веществом (веществами) для коррекции вкуса (например, зфирньсе масла).
В принципе имеется также возможность получать фармацевтические средства без вьіделения комплексов. В каждом случає должна бьіть особая тщательность в отношений хелатообразования, так что комплексь! согласно изобретению практически свободнь от незакомплексованньх токсических ионов металла.
Зто может бьіть, например, обеспечено с помощью цветньїх индикаторов, таких как ксиленовьй оранжевьй, путем контрольного титрования во время процесса получения. Изобретение относится также к способу получения комплексньїх соединений и их солей. Для безопасности возможна очистка вьіделенного комплекса.
Фармацевтические средства согласно изобретению содержат, предпочтительно, 0, 1мкМоль -1Моль/л комплекса и дозируются, как правило, в количествах 0,0001-5мМоль/кг. Они предназначень! для знтерального и парентерального введения. Комплекснье соединения согласно изобретению применяются:
Для ЯМР-диагностики в виде их комплексов с ионами злементов с порядковьмми номерами 21-29, 39, 42,44 и 57-83;
Для радиодиагностики и радиотерапиий в виде их комплексов с радисизотопами злементов с порядковьми числами 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77.
Средства согласно изобретению соответствуют многообразньім требованиям в части пригодности в качестве контрастньїх веществ для ядерной спинтомографии. Так, они предпочтительно пригодньї для улучшения четкости полученного изображения, полученного с помощью ядерной спинтомографии, после орального или парентерального введения за счет повьишения интенсивности сигнала. Далее, они проявляют вьсокую активность, которая необходима для нагрузки организма по возможности мальм количеством инородньх частиц, и хорошую переносимость, которая необходима для поддержания неинвазивного характера исследований .
Хорошая водорастворимость и малая осмолярность средств по изобретению позволяет получать вьісококонцентрированньсе растворь, для того чтобьї удержать обьемную нагрузку циркуляции в необходимьх границах и компенсировать разбавление за счет жидкости организма. Далее, средства по изобретению имеют не только внісокую стабильность іп-міго, но и поразительно вньісокую стабильность іп-мімо, так что освобождение или обмен ионов, которье сами по себе являются ядовитьїми, связанньїх в комплексе в течение времени, когда новне контрастнье вещества полностью будут вьіведень, происходит чрезвьмчайно медленно.
В общем и целом средства согласно изобретению для использования в качестве ЯМР-диагностика дозируются в количествах от 0,0001-5мМоль/кг, предпочтительньї!м образом, 0,005-0,5мМоль/кг. Особенно низкие дозировки (ниже і1мг/кг веса тела) органоспецифических ЯМР-диагностиков используются, например, для обнаружения злокачественньїх опухолей и инфарктов сердца.
Далее, комплекснье соединения по изобретению могут использоваться, предпочтительно, в качестве реагента чувствительности и в качестве реагента смещения для ЯМР-спектроскопии іп-мімо.
Средства по изобретению являются пригодньвмми и в качестве радиодиагностических средств благодаря своим благоприятньмм радиоактивньм свойствам и хорошей стабильности содержащихся в них комплексньх соединений. Подробности такого применения и дозировка описьіваются, например, в "Надіоїгасеге ог Меадісаї
Арріїсайопв", САС-Ргезз, Воса Ваюп, Ріогіда.
Соединения и средства по изобретению могут использоваться также в позитронно-змиссионной томографии, в которой используеєется позитронно-змитирующиє изотопьі, как например, с, "с, 22Ее, Со и б8СЗа (Неївв,
М.0.; Рпеєїрв, М.Е.; Розйгоп Етізвіоп Тотодгарпу ої Вгаїп, Зргіпдег Мепад Вепіп, Неїдеірего, Мем Хогк 1983).
Соединения по изобретению являются пригодньми для дифференцирования злокачественньх и доброкачественньїх опухолей в области гематознцифалического барьера.
Они отличаются тем, что они полностью вьіводятся из организма и, таким образом, являются хорошо переносимьми.
Поскольку вещества по изобретению концентрируются в злокачественньх опухолях (отсутствует диффузия в здоровую ткань, но сохраняєтся вьсокая пропускающая способность сосудов опухоли), то они могут способствовать лучевой терапии злокачественньїх опухолей. Она отличается от соответствующей диагностики только количеством и видом используемьх изотопов. Целью при зтом является разрушение клеток опухоли за счет знергетически обогащенного коротковолнового излучения по возможности с незначительньм радиусом действия. Для зтого используются взаймодействия содержащихся в комплексах металлов (как например, железа или гадолиния) с ионизирующими излучениями (например, рентгеновские лучи) или нейтронное излучение. За счет зтого зффекта значительно повьишаєтся локальная доза излучения на месте, где находится комплекс металлов (например, в злокачественньїх опухолях). Для того чтобьї создать одинаковую дозу излучения в злокачественньїх тканях, при использованиий таких металлических комплексов можно существенно уменьшить лучевую нагрузку здоровьїх тканей и, тем самьм, избежать побочньїх явлений для пациентов. Коньюгать металлических комплексов согласно изобретению пригодньі позтому также в качестве радиочувствительного средства при лучевой терапии злокачественньїх опухолей (например, использование зффектов Мессбаузра или при терапии, связанной с улавливанием нейтронов). Подходящими р-испускающими йонами являются, например, б5с, "775е, 85с, "?(За, "(За и ЗУ. Соответствующиє, имеющие малое время полураспада с- испускающие ионь - зто, например, 2"!Ві, 212Ві, 213Ві и 214Ві, причем предпочтителен 22Ві. Пригодньім ионом, излучающим протонь! и злектроньі, является "8(3а, которьій может бьіть получен из 77734 путем улавливания нейтронов.
Если средство по изобретению предназначено для использования в варианте лучевой терапии, предложенном Н.І. Міїв еї аї. |Маїште Мої. 336, (1968), стр. 787|, то центральньй ион должен вьіводиться из изотопа Мессбаузра, как например, У"ЕРе или "'Єу.
При введений средства по изобретению іп-мімо их можно использовать вместе с соответствующим носителем, как например, сьвороткой или физиологическим раствором поваренной соли и вместе с другим протеином, как например, сьівороточньй альбумин человека. Дозировка зависит при зтом от вида циллюлярного нарушения, используемого иона металла и способа формирования изображения.
Средства по изобретению вводятся обьічно парентерально, предпочтительно внутривенно. Они могут вводиться также, как уже пояснялось, интравазально или интерстициально/интердермально в зависимости от того, сосудьї или ткани тела должнь бьіть обследовань!.
Средства по изобретению пригодньі в качестве контрастньїх веществ для рентгеноскопии, причем следует особенно подчеркнуть, что с помощью зтих препаратов в процессе биохимических и фармакологических исследований не появляєется признаков реакций анафилаксического типа известньх из йодосодержащих контрастньїх веществ. Особенно ценньіми они являются благодаря адсорбционньім свойствам в области более вьісоких напряжений в трубке, для цифровой субтрактивной техники.
Средства согласно изобретению дозируются при использованиий в качестве рентгеновских контрастньх средств по аналогии, например/ с меглуминдиатриазоатом в количестве от 0,1-5мМоль/кг, предпочтительно 0,25-
Т1мММоль/кг.
Таким образом удалось синтезировать новье комплексообразователи, металлические комплексь и соли металлических комплексов, которье открьвают новье возможности в диагностической и терапевтической медицине.
Следующие примерь! поясняют изобретение.
Пример 1 а) Сложньй трет.-бутиловьій зфир М-зтил-М-(перфтороктилсульфононил)-амино-уксусной кислоть! 20г (37,94ммоль) М-зтилперфтороктилсульфонамид и 15,73г (113,6ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и прикапьтвают при 60"С 14,80г (75,87ммоль) сложного трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьі. Перемешивают три часа при 60"С. Отфильтровьзвают соль и фильтрат вьіпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1).
После вьшаривания фракции, содержащие целевой продукт, кристаллизуют остаток из смеси метанол/зтилацетат.
Вьход: 21,66г (8995 от теории) воскообразного бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,96 Н 2,51 Е 50,36 М 2,18 5 5,0 найдено: С 29,81 Н 2,70 Е 50,15 М 2,30 5 4,83 б) М-зтил-М-(перфтороктилсульфононил)-амино-уксусная кислота 20г (31,18ммоль) соединения, приведенного в названии примера Та) растворяют в 200мл трифторуксусной кислоть! и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Упаривание досуха производят в вакууме.
Остаток перекристаллизовьввают из метанола/зфира.
Вьїход готового продукта 17,34г (9595 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 24,63 Н 1,38 Е 55,19 М 2,39 5 5,48 найдено: С 24,48 Н 1,50 Е 55,01 М 2,17 5 5,59 в) Гадолиниєвьй комплекс 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-«(перфтороктилсульфонил)-нонилі|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (17,09ммоль) соединения, приведенного в названий из примера 16) и 1,97г (18,79ммоль) М- гидроксисукцинимида растворяют в смеси 5б0мл диметилформамида и 5О0мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоль) дициклогексилкар-бодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после чего З часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0"С и добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламин/5Омл 2- пропанола. После чего добавляют 10,78г (18,79ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(3-амино-2-гидрокси- пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододе-"сана (УМО 95/17451), растворенного в 50мл водь и перемешивают З часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанол/10О0мл хлороформа и отфильтровьшвают от дициклогек-силмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР-хроматогафии (АР-18 (с обращенной фазой)/Растворитель: градиент из смеси вода/н- пропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 16,37г (78905 от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 7,195
Релаксация Ті (І /ммоль-сек) при 2О0МГЦц, 3770: 41 (вода) 49 (человеческая плазма)
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,58 Н 3,18 Е 28,31 (а 13,78 М 7,37 5 2,81 найдено: С 30,40 Н 3,29 Е 28,14 Са 13,55 М 7,28 5 2,65 г) 10-(д-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктил-сульфонил)-нонил/-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетра-азациклододекан 10г (8,7бммоль) соединения, приведенного в названий примера 1в) растворяют в смеси из 100мл водь/100Омл зтанола и добавляют 1,73г (13,71ммоль) дигидрата щавелевой кислотьї. Нагревают 8 часов до 80"С. Охлаждают до 0"С и отфильтровьвают от вьіпавшего в осадок оксалата гадолиния. Фильтрат упаривают досуха, а остаток очищают на АР-18 (АР-18/Растворитель: градиент из смеси вода/изопропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 8,96г (9495 от теории) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 9,395
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 35,30 Н 3,98 Е 32,73 М 8,52 5 3,25 найдено: С 35,10 Н 4,15 Е 32,51 М 8,35 5 3,15 д) Марганцевьй комплекс /10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(лерфтороктилсульфонил)-нонил|-1,4,7- трис(карбоксиме-тил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия) 5г (5,07ммоль) соединения, приведенного в названий примера 1г) растворяют в 100мл водьі и добавляют 0,58г (5,07ммоль) карбоната марганца(І!). Перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют, а фильтрат доводят с помощью 1М едкого натра до значения рнН?7,2, после чего вьісушивают вьімораживанием.
Вьїход готового продукта: 5,87г (количественньйй) бесцветного аморфного порошка.
Содержание водь!: 8,495
Релаксация Ті (І /ммоль-сек) при 2ОМГЦц, 3770: 2,7 (вода) 4,2 (человеческая плазма)
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,81 Н 3,42 Е 30,42 Мп 5,17 М 7,92 Ма 2,17 5 3,02 найдено: С 32,62 Н 3,57 Е 30,21 Мп 5,06 М 7,80 Ма 2,01 5 2,90 є) Комплекс иттербия 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-«(перфтороктилсульфонил)-нонил|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
К 5г (5,07ммоля) соединения, приведенного в названий примера 1г), в смеси из 100мл водь/ЗОмл зтанола добавляют 1,33г (2,53ммоль) карбоната иттербия и перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 6,36г (количественньй) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 7,895.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 3011 НЗ314 г 27,92 М 7,27 522,77 ХЬ 14,96 найдено: С 30,02 Н 3,27 Е 27,80 М 7,10 52,68 МЬ 14,75 ж) Комплекс диспрозия 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-«(перфтороктилсульфонил)-нонилі|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана
К 5г (5,07ммоля) соединения, приведенного в названий примера 1г), в смеси из 100мл водь/ЗОмл зтанола добавляют 0,95г (2,53ммоль) окиси диспрозия и перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 6,35г (количественньй) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,595.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,39 Н 3,17 Е 28,18 М 7,33 5 2,80 бу 14,18 найдено: С 30,17 Н 3,25 Е 28,03 М 7,21 5 2,65 бу 14,00
Пример 2 а) Сложньій // трет.-бутиловьй зфир 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадекафтор-3-окса- тридекановой кислоть!
К смеси из 10г (21,55ммоль) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ола и 0,73г (215ммоль) гидроксисульфата тетрабутиламмо-ния в 100мл 6095-ного раствора едкого калия/50мл толуола при сильном перемешиваний при 0"С по каплям добавляют 10,51г (53/Уммоль) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьі. Перемешивают в течение 1 часа при 0"С. Добавляют 200мл толуола, водную фазу отделяют и 2 раза зкстрагируют - каждьй раз 50мл толуола. Обьединеннье органические фазьі вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Остаток хромато-графируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон-: 20/10/1) над силикагелем.
Вьход готового продукта: 9,72г (7895 от теории) бесцветного вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,23 Н 2,61 Е 55,85 найдено: С 33,09 Н 2,78 Е 55,71 б) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-гептадека-фтор-3-окса-тридекановой кислоть! 9,0г (15,56бммоль) соединения, указанного в названий примера 2а), растворяют в 180мл трифторуксусной кислоть! и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Производят упариваниеє в вакууме досуха.
Остаток перекристаллизовьівают из смеси метанола/простого зфира.
Вьїход готового продукта: 7,80г (9695 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,60 Н 1,35 Е 61,85 найдено: С 27,48 Н 1,49 є 61,66 в) Гадолиниевьй комплекс 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-геп-тадекафтор-гептадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекана 7,0г (13,41ммоль) соединения, приведенного в названий примера 26) и 1,70г (14,75ммоль) М- гидроксисукцинимида растворяют в смеси из ЗОмл диметилформамида/20мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,04г (14,75ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после чего З часа при комнатной температуре. Охладают снова до 0"С и добавляют 4,48г (44,25ммоль) тризтиламин/5Омл 2-пропанола. После чего добавляют 8,4 бг (14,75ммоль) гадолиниевого комплекса 10-(3З-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекана, растворенного в 40мл водьі и перемешивают З часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 100мл метанола/ЗОмл хлороформа и отфильтровьивают от дициклогексилмочевинь». Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР- хроматографии (АР-18/растворитель: градиент из смеси вода/н-пропанол/ацето-нитрил).
Вьход готового продукта: 11,8г (7595 от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,295
Релаксация Ті (І /ммоль-сек) при 2О0МГЦц, 3770: 19 (вода) 33 (человеческая плазма) рассеч.: С 32,32 Н 3,27 Е 29,96 Са 14,59 М 6, найдено: С 32,16 Н 3,42 Е 29,78 Са 14,39 М 6,
Пример З а) 1,2-зпокси-4-окса-1Н1Н,2НЗНЗН,5Н,5Н вн, вН-пер-фтор-тетрадекан
К смеси из 20г (43,09ммоля) 1Н,.1Н,2нН,2Н-перфтордекан-І-ола и 0,79 (2,32ммоля) гидросульфата тетраоутиламмония в 200мл 6095-ного раствора едкого калия/100мл толуола при сильном перемешиваний при 107С по каплям добавляют 7,97г (86,18ммоля) зпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20"С. Перемешивают 2 часа при 15"С, а затем по каплям добавляют, как описано вьіше, 3,99г (43,09ммоля) зпихлоргидрина. После зтого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Добавляют до 100мл метил-трет.-бутилового зфира и отделяют водную фазу. Ее зкстрагируют 2 раза - каждьй раз по 5бмл толуола. Органические фазьї обьединяют, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон - 20/10/1).
Вьход готового продукта: 19,05г (8595 от теорет.) бесцветного масла.
Злементньй анализ: рассеч.: С 30,02 Н 1,74 Е 62,09 найдено: С 29,87 Н 1,95 Е 61,81 б) 10-(2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2Н,ЗНЗН,5Н,5Н, вн, вН-перфтор-тетрадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-
1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 12,0г (34 бОммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4, 7,10-тетраазациклододекана в 50мл водь! добавляют 8,3г (207,6ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0г (34, 6ббммоля) соединения, указанного в названий примера За), растворенного в бОмл н-бутанола/бОмл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70"С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в ЗООмл водь и с помощью ЗМ соляной кислоть устанавливают значение рн-3. Затем 2 раза зкстрагируют 200мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазь упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водьі/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 26,61г (79905 от теорет.)
Содержание водь!: 11,09.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 37,42 Н 4,07 Е 37,27 М 6,47 найдено: С 37,25 Н 4,19 Е 37,08 М 6,30 в) Гадолиниевьй комплекс 10- |-2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н,2НЗНн.ЗНн5Н,5Н,вН,вН-перфтор-тетрадецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10г (11,54ммоль) соединения, приведенного в названий примера 30) растворяют в смеси из 100мл водь/5Омл 2-пропанола и добавляют 2,09г (5,77ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьїход готового продукта: 12,48г (количественно) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 5,695
Релаксация Ті (І /ммоль-сек) при 2О0МГЦц, 3770: 15,2 (вода) 27,5 (человеческая плазма)
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 31,77 Н 3,16 Е 31,64 (а 15,40 М 5,49 найдено: С 31,55 Н 3,30 Е 31,49 Са 15,28 М 5,35
Пример 4 а) 1,2-зпокси-4-окса-1Н1Н.2НЗНЗН,ЗН,ЗНн,вН вН-перфтордодекан
К смеси из 20г (54,9З3ммоля) 1Н.1Н2Н,2Н-перфтороктан-ї-ола и 1,87г (5,5ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в 200мл 6095-ного водного раствора едкого калия/100мл толуола при сильном перемешиваниий при 107"С по каплям добавляют к 10,17г (109, 9ммоля) зпихлоргидрина и температура реакционного раствора становится не более 20"С. Перемешивают 2 часа при 15"С, а затем по каплям добавляют, как описано вьіше, 5,08г (54,93ммоля) зпихлоргидрина. После зтого перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 100мл толуола и 100мл метил-трет.-бутилового зфира и отделяют водную фазу. Ее зкстрагируют 2 раза - каждьй раз 50мл толуола. Органические фазьї обьединяют, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон - 20/10/1).
Вьїход готового продукта: 19,15г (8395 от теории) бесцветного масла.
Злементньй анализ: рассеч.: С 31,44 Н 2,16 Е 58,78 найдено: С 31,40 Н 2,29 Е 58,55 б) 10-(2-гидрокси-4-окса-1Н1Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,ЗН,вН,вН-перфтордодецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетрааза-циклододекан
К 14,84г (42,84ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4/7,10-тетраазациклододекана (СОЗА) в 7Омл водь добавляют 10,3г (257,0ммоля) гидроксида натрия. По каплям добавляют раствор из 18,0г (42,84ммоля) соединения, указанного в названий примера 4а), растворенного в 8О0мл н-бутанола/бОмл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 70"С. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в ЗОО0мл водьі и с помощью ЗМ соляной кислотьї устанавливают значение рН-З. Затем 2 раза зкстрагируют 200мл н-бутанола. Обьединенньєе бутанольнье фазьі упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают путем ВАР-хроматографии (ВР- 18/Растворитель: градиент из водьі/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 27,4г (75905 от теорет.) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 10,19.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 39,17 Н 4,60 Е 32,22 М 7,31 найдено: С 39,05 Н 4,85 Е 32,05 М 7,19 в) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-окса-1Н,1Н 2Н,ЗНЗН,5Н,5Н,вН,вН-перфтордодецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (13,04ммоль) соединения, приведенного в названий примера 46) растворяют в смеси из 100мл водь/5Омл 2-пропанола и добавляют 2,36г (6,52ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьїход готового продукта: 12,77г (количественно) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 6,195.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,61 Н 3,50 Е 26,82 (а 17,08 М 6,08 найдено: С 32,43 Н 3,69 Е 26,67 Са 16,85 М 5,91
Пример 5 а) Трет.-бутиловьйй зфир 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-З-окса-нонановой кислоть!
К смеси из 20г (75,7Зммоля) 1Н, 1Н,2Н,2Н-перфторгек-сан-1-ола и 2,57г (7,57ммоля) гидросульфата тетрабутиламмония в ЗбоОмл 609б-ного водного раствора едкого калия/200мл толуола при сильном перемешиваниий при 0"С по каплям добавляют к 29,54г (151,5ммоля) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьі. После зтого перемешивают при температуре 0"С в течение одного часа. Добавляют 100мл толуола, отделяют водную фазу и ее зкстрагируют 2 раза - каждьй раз 50мл толуола. Обьединеннье органические фазь вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: гексан/дихлорметан/аце-тон - 20/10/1).
Вьїход готового продукта: 21,48г (7595 от теории) бесцветного масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 38,11 Н 4,00 Е 45,21 найдено: С 37,95 Н 4,18 Е 45,03 б) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафтор-3-окса-нонановая кислота 20г (52,88ммоль) соединения, приведенного в названии примера 5а) растворяют в ЗО0мл трифторуксусной кислоть! и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток из гексана/простого зфира перекристаллизовьвают.
Вьход годного продукта: 14,82г (8795 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,83 Н 2,19 Е 53,08 найдено: С 29,71 Н 2,40 г 52,90 в) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,13-нонафтор-тридецилі- 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 7,41г (23,01ммоля) соединения с названием примера 56) и 2,91г (25,3їммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 40мл диметил формами да/2 Омл хлороформа. При 0"С добавляют 5,22г (25,31ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С, добавляют 6,98г (буммоль) тризтиламина/ЗОмл 2-пропанола. После зтого добавляют 13,27 (23,01ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетра-азациклододекана, растворенного в 40мл водьй и З часа перемешивают при комнатной температуре.
Упаривают досуха, Поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/5О0мл хлороформа и отфильтровьвают от дициклогексилмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР-хроматографии (АР- 18/Растворитель, применяемьй в хроматографии: градиент из водь/н-пропанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 15,20г (71905 от теор.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 5,795.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 34,21 Н 4,02 Е 19,48 (а 17,91 М 7,98 найдено: С 34,09 Н 4,18 Е 19,31 Са 17,74 М 7,87
Пример 6 а) М-(2-аминозтил)амид М- зтил-М-(перфтороктилсульфо-нил)-амино-уксусной кислоть! 151 (25,6З3ммоля) соединения, указанного в названий опримера 16), и 3,24г (2819ммоля) М- гидроксисукцинимида растворяют в 8З0мл диметил формами да и при 0"С добавляют 5,82г (28,19ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают 1 час при 0"С, а после зтого 2 часа при комнатной температуре.
Производят фильтрацию от вьшпавшей в осадок дициклогексилмочевинь), а фильтрат в течение 30 минут добавляют в раствор из 46,21г (768,9ммоль) зтилендиамина в З00мл дихлорметана. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Добавляют 1000мл НгО и отделяют органическую фазу. Ее промьівают 2 раза, каждьй раз по 50Омл, водой, затем вьісушивают над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме. Очистка осуществляєтся с помощью хроматографии на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол - 15/1).
Вьїход готового продукта: 11,79г (7595 от теории) бесцветного, воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,42 Н 2,30 Е 52,66 М 4,57 5 5,23 найдено: С 27,20 Н 2,41 Е 52,48 М 4,38 5 5,10 б) М-(2-(бромацетил)-аминозтил|-амидМм-зтил-М-(перфтор-октилсульфонил)-амино-уксусной кислоть 10г (16,3ммоль) соединения, приведенного в названий примера ба) и 2,02г (20ммоль) тризтиламина растворяют в 40мл дихлорметана. При -10"С в течение ЗОмин. по каплям добавляют 3,2 9г (16,3ммоля) бромацетилбромида и перемешивали 2 часа при 0"С. Раствор вьіливают в ЗбОмл 1М соляной кислоть! и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/ацетон - 20/1).
Вьїход готового продукта: 11,1г (9195 от теории) легкого желтоватого цвета воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 25,68 Н 2,02 Ві 10,68 Е 43,16 М 5,62 5 4,29 найдено: С 25,47 Н 2,18 Ві 10,45 Е 43,29 М 5,47 5410 в) 10--2-Оксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9-(перфтороктилсульфонил)-ундецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 10г (13,36бммоль) соединения, указанного в названий примера 66) в 180мл метанола добавляют 4,63г (13,3бммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (0ОЗА) и 18,5г (133,6ммоль) карбоната калия. Кипятят 12час. с обратньм холодильником. Неорганические соли отфильтровьшваются, а фильтрат упариваєтся досуха. Остаток поглощаєтся в 100мл водь, его кислотность устанавливается с помощью 5М соляной кислотьї на значение рРНЗ. Проводят зкстракцию 2 раза - каждьій раз с помощью 150мл н-бутанола.
Обьединеннье органические фазьі упариваются в вакууме досуха, а остаток очищаєтся посредством ВР- хроматографии (АР-18/растворитель, градиент из водьі/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта 10,43г (6795 от теории) бесцветного твердого вещества.
Содержание водь!: 13,095.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество):
рассч.: С 35,55 Н 3,98 Е 31,86 М 9,67 5 3,16 найдено: С 35,37 Н 3,75 Е 31,64 М 9,78 5 3,25 г) Комплекс гадолиния 10-(2-Оксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9--«перфтороктилсульфонил)-ундецилі-1,4,7- трис(карбокси-метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10г (9,8бммоль) соединения, указанного в названий примера ба), растворяются в смеси из 50мл водь/20мл зтанола и 1,79г (4,р93ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 5070. Раствор фильтруют и в вакууме упаривают досуха.
Вьход готового продукта: 14,4г (количественно).
Содержание водь!: 7,195.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,85 Н 3,19 Е 27,65 Са 13,46 М 8,39 52,75 найдено: С 30,64 Н 3,35 Е 27,58 Са 13,29 М 8,28 5 2,65
Пример 7 а) Сложньїй зфир 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордекан-1-ол-п-толуол-сульфоновой кислоть!
К зог (64,64ммоля) 1Н1Н,2Н,2Н-перфтордекан-і-ола в ЗбООмл дихлорметана и 10,12г (100ммоль) тризтиламина добавляют при 0"С 12,57г (65,93ммоля) хлорида п-толуолсульфоновой кислотьі. Перемешивают 2 часа при 0"С, после чего перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Раствор вьиливают в 500мл холодной 2М соляной кислоть! и усиленно перемешивают. Органическую фазу перемешивают, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовьввают из небольшого количества метанола.
Вьход готового продукта: 39,97 (9595 от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,02 Н 1,79 Е 52,23 5 5,19 найдено: С 32,81 Н 1,93 Е 52,04 5 5,05 б) 10-((1-гидроксиметил-1-карбокси)-метил/|-1,4,7-трис-(карооксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К раствору из 20г (57,78ммоль) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (0ОЗА), 31,21г (78О0ммоля) гидроокиси натрия и 2г (12ммоля) йодида калия в 100мл диметилформамида добавляют 37,2г (173,4ммоля) 2-хлор-3-бензилокси-пропановой кислотьї и перемешивают З дня при 60"С. Упаривают досуха, а остаток упаривают в З0Омл водь. После зтого с помощью З М соляной кислоть! устанавливают кислотность рнН-З, и производят зкстракцию 2 раза, каждьйй раз по 250мл дихлорметана. Для водной фазь! дают 4г палладиевого катализатора (1095 Ра/С) и гидрируют 5 часов при 60"С. Катализатор отфильтровьвают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток очищают с помощью ВР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/2- пропанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 5,92г (2195 от теории по отношению РОЗА) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 11,19.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассеч.: С 47,00 Н 6,96 М 12,90 найдено: С 46,81 Н 6,78 М 12,99 в) 10-П1-гидроксиметил-і-(метоксикарбонил)-метил|-1,4,7-трис(метоксикароонилметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан
К 200мл метанола по каплям добавляют при 0"С 9,53г (ВОммоль) тионилхлорида. После зтого добавляют 5,98г (13,35ммоль)соединения, которое указано в названий примера 76) и перемешивают 1 час при 0"С. Затем нагревают б часов до температурьї 60"С. Упаривают досуха, поглощают остаток в 150мл метиленхлорида и зкстрагируют З раза - каждьй раз 200мл 895 водного раствора содьі Органическая фаза вьісушивается и упариваєтся досуха. Получают 6,09г (9395 от теории) целевого соединения в виде слегка желтого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 51,42 Н 7,81 М 11,42 найдено: С 51,20 Н 7,95 М 11,28 г) 10-П1-метоксикарбонил)-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецилі-1,4,7- трис(метоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К бг (12,23ммоль) соединения, указанного в названий примера 7в) в 40мл диме тилформамида добавляют 0,44г (14,6в8ммоль) гидрида натрия (8095-ная суспензия в минеральном масле) и перемешивают 30 мин. при - 10"С. Затем добавляют 8,32г (13,45ммоль) соединения, указанного в названий примера 7а) и перемешивают 8 часов при комнатной температуре. Осторожно добавляют 400мл ледяной водь и два раза зкстрагируют - каждьй раз по ЗбО0мл зтилового зфира уксусной кислотьії. Обьединенньюе фазь зтилового зфира уксусной кислоть промьівают насьіщенньїм водньім раствором поваренной соли и виісушивают над сульфатом магния. Упаривают в вакууме досуха, и хроматогра-фируют остаток на силикагеле (расворитель: дихлорметан/мета-нол - 20/1).
Вьход готового продукта: 7 баг (6795 от теор.) вязкого желтого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 39,75 Н 4,41 Е 34,48 М 5,98 найдено: С 39,58 Н 4,60 Е 34,27 М 5,75 д) 10-П1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-перфтор-тридецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазацикло-додекан 7,5г (8,01ммоль) соединения, приведенного в названий из примера 7г) суспендируют в смеси из 50мл водь/ЗОмл зтанола, а затем добавляют 3,84 (9бммоль) гидроокиси натрия. Кипятят в течение ночи с обратньм холодильником. Охлаждают до комнатной температурь! и с помощью ЗМ соляной кислоть! устанавливают рнН-З3.
Упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из смеси вода/н-бутанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 6,84г (8790 от теорет.) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 10,39.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 36,83 НЗ,78 Е 36,68 Мб,36 найдено: С 36,67 Н 3,90 Е 36,49 М 6,25 е) Комплекс гадолиния 10-П1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5Н-перфтортридецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4, 1,10-тетраазациклододекана (в виде соли натрия) бг (6,81ммоль) соединения, приведенного в названий примера 7д) суспендируют в 8Омл водьі и добавляют 1,23г (34ммоль) окиси гадолиния. Нагревают З часа до температурь 90"С. Охлаждают до комнатной температурь и с помощью 2М едкого натра устанавливают кислотность, равную рнН7,2. Раствор фильтруется, а затем вниісушиваєтся виімораживанием.
Вьход готового продукта: 7,83г (количественно) бесцветньй, порошок в виде хлопьев.
Содержание водь!: 8,195.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,69 Н 2,77 Е 30,56 Са 14,88 М 5,30 Ма 2,18 найдено: С 30,48 Н 2,85 Е 30,37 Са 14,69 М 5,17 Ма 1,95
Пример 8 а) 2Н,2Н-перфтороктанал
Зог (82,4 ммоля) 1Н.1Н,2Н 2Н-перфтороктан-1-ола растворяют в 500мл дихлорметана и добавляют 17,76г (82,4ммоля) хлорохромата пиридиния. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют через короткую колонку, наполненную окисью алюминия (нейтральной), фильтрат упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон - 10/10/1).
Вьход готового продукта: 26,55г (8995 от теор.) воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 26,54 Н 0,84 Е 68,21 найдено: С 26,47 Н 1,05 Е 68,10 б) 2-амино-2Н,ЗН,ЗН-перфторнонановая кислота (в виде гидрохлорида) 7,04г (143, бммоль) цианида натрия и 8,45г (158ммоль) хлорида аммония растворяют в ЗОмл водь. К зтому раствору добавляют 40мл зтанола и 26г (71,8ммоля) соединения, указанного в названий примера ва). Нагревают 2 часа до температурь 45"С. Добавляют З0Омл водь и З раза зкстрагируют, каждьй раз 200мл водь.
Обьединеннье бензольнье фазьй три раза промьшвают водой, каждьй раз 200мл, а органические фазь упаривают досуха в вакууме. Остаток поглощают в 100мл 6М водной соляной кислоть/50мл метанола и 2 часа нагревают при обратном холодильнике. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьвают из малого количества 2-пропанол/метил-трет.-бутиловьїй зфир.
Вьход готового продукта: 11,15г кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 24,37 Н 1,59 СІ 7,99 Е 55,68 М 3,16 найдено: С 24,15 Н 1,72 СІ 7,65 Е 55,51 М 3,05 в) 2-(М-бензилоксикароонил)-триглицидил|-амино-2Н,ЗН,ЗН-перфторнонановая кислота 8,37г (24,8ммоль) М-бензилоксикарбонил-триглицина и 3,14г (27,28ммоль) М-гидроксисукцинимида растворяют в 8В0мл диметилформамида и при 0"С добавляют 5,63г (27,28ммоля) дициклогексилкарбодиимида.
Перемешивают 1 час при 0"С, а затем 2 часа при комнатной температуре. Охлаждают до 0"С, добавляют 7,53г (74,4ммоля) тризтиламина и 11г (24, 8ммоля) соединения, приведенного в названий примера 86), и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток в
ЗбОмл 595-ной водной лимонной кислоть! и зкстрагируют З раза, каждьй раз 200мл зтилового зфира уксусной кислотьї и хорошо перемешивают. Обьединеннье органические фазьії вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель:дихлорметан/н-пропанол 20/1).
Вьход готового продукта: 11,83г (6795 от теории) бесцветного, твердого вещества в виде чешуек.
Злементньй анализ: рассч.: С 38,78 Н 2,97 Е 34,67 М 7,86 найдено: С 38,59 Н 2,85 Е 34,48 М 7,91 г) 2--триглицидил|-амино-2Н,ЗН,ЗН-перфторнонановая кислота 11,5г (16,14ммоля) соединения, приведенного в названий примера 8в) растворяют в 200мл 2-пропанола и добавляют Зг палладиевого катализатора (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре.
Отфильтровьівают от катализатора, а фильтрат упаривают досуха.
Вьход готового продукта: 9,33г (количественньйй) бесцветного твердого продукта.
Злементньй анализ : рассч.: С 31,15 Н 2,61 Е 42,71 М 9,69 найдено: С 31,29 Н 2,80 Е 42,53 М 9,48 д) 2- (ІН.1Н-перфторгептил)-1,4,7,10-терааза-3,6,9,12-тетраоксоциклододекан 9,2г (15,р9їммоль) соединения, приведенного в названий примера Зв), растворяют в 1000мл диметил формами да и добавляют 3,93г (15,91 ммоля) 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2-дигидроквинолина. Перемешивают З дня при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол - 20/1).
Вьход готового продукта: 4,54г (5195 от теории) воскообразного твердого продукта.
Злементньй анализ: рассч.: С 32,16 Н 2,34 Е 44,08 М 10,00 найдено: С 32,05 Н 2,47 Е 43,87 М 9,89 е) 2- (ІН.1Н-перфторгептил)-1,4,7,10-тетраазациклододе-кан (в виде тетрагидрохлорида)
К 4,4г (7,85ммоля) соединения, приведенного в названий примера вд), добавляют 200мл раствора комплекса 1 М-боран-тетрагидрофуран и кипятят 2 дня с использованием обратного холодильника. Упаривают досуха в вакууме, а остаток поглощают в 5бмл конц. соляной кислотьі. Добавляют 100мл зтанола и кипятят 8 часов с использованием обратного холодильника. Упаривают досуха в вакууме, а остаток перекристал-лизовьівают из зтанола.
Вьход готового продукта: 4,75г (93905 от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,71 Н 3,88 СІ 21,81 Є 37,99 М 8,62 найдено: С 27,65 Н 3,95 СІ 21,40 Е 37,69 М 8,41 ж) 2-(1Н,1Н-перфторгептил)-1,4,7,10-тетра(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 4,бг (7,07ммоль) соединения, приведенного в названий примера 8е), и 4,0г (42,4ммоль) хлоруксусной кислоть! раствряют в 40мл водьї, а значение рН устанавливают путем добавления 3095-ного водного раствора едкого калия равньїм рН 10. Нагревают 8 часов до температурь! 707С и при зтом удерживают значение рН междуви 10 (путем добавления 3095-ного водного раствора едкого калия). Раствор охлаждаєтся до комнатной температурь, с помощью конц. соляной кислотьІ, кислотность его устанавливается равной рН2 и производится упаривание досуха. Поглощают остаток в 150мл метанола, соли отфильтровьівают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха.
Остаток очищают с о помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из / водь/2- пропанола/ацетонитрила).
Вьїход готового продукта: 5,03г (8790 от теор.) стеклообразного твердого материала.
Содержание водь!: 10,19.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 37,51 Н 3,97 Е 33,53 М 7,61 найдено: С 37,35 Н 4,12 Е 33,40 М 7,45 3) Комплекс гадолиния 2-1НИ Н-перфторгептил)-1,4,7,10-тетра(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекана (в виде соли натрия) 4,5г (6,11ммоль) соединения, приведенного в названий примера дж) суспендируют в 100мл водь. и добавляют 1,107г (3,05ммоль) окиси гадолиния. Нагревают З часа до температурь 90"С. Охлаждают до комнатной температурь и с помощью раствора 2М едкого натра устанавливают значение рнН7,2. Раствор фильтруют, а затем вьісушивают вьімораживанием.
Вьход готового продукта: 6,03г (количественно) бесцветного порошка.
Содержание водь!: 7,595.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 30,23 Н 2,87 Е 27,03 (а 17,21 М 6,13 Ма 2,52 найдено: С 30,10 Н 3,05 Е 26,81 Са 17,15 М 5,95 Ма 2,30
Пример 9 а) 10-(2-гидрокси-1Н,1Н,2Н,ЗН,ЗН-перфторнонилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекан
К 15г (43, Зммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 50мл водьі! добавляют 13,85г (346,4ммоль) гидроокиси натрия. Добавляют по каплям раствор из 27,68г (64,95ммоль) 1,2-зпокси- 1Н1Н2гНЗН,ЗН-перфторнонана, растворенного в 50мл н-бутанола/5бОмл 2-пропанола и раствор нагревают в течение ночи до температурь 80"С. Упаривают в вакууме досуха, остаток поглощают в 200мл водь и кислотность устанавливают с помощью З М соляной кислотьі, равной рНЗ. После зтого 2 раза зкстрагируют 200мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазьй упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 30,34г (7895 от теории) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 13,70.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 37,32 Н 4,04 Е 36,89 М 7,25 найдено: С 37,15 Н 4,21 Е 36,70 М 7,19 б) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-1Н,1Н,2Н,ЗН,ЗН-перфторнонилі/-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4.7,10- тераазацик-лододекан 10г (12,94ммоль) соединения, приведенного в названий примера За), растворяют в 100мл водь/5Омл зтанола и добавляют 2,34г (6,47ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме досуха.
Вьход готового продукта: 13,16г (количественно) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 9,195.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 31,11 Н 3,05 Е 30,75 (а 16,97 М 6,05 найдено: С 31,01 Н 3,19 Е 30,55 Са 16,71 М 5,88
Пример 10 а) ЗН.ЯНТОН ТТ Н,12Н,12Н-перфторзйкоз-10-ен 24,77г (52,26ммоль) 1Н/1Н,2нН,2Н-перфтордецил-І-йодида и 13,71г (52,2бммоля) трифенилфосфина нагревают в 500мл ацетона при перемешиваний до 70"С. Будучи вначале прозрачньм, раствор бьстро приобретает молочную мутность и осаждается бесцветная соль фосфония. Соль фосфония отфильтровьвают, вьісушивают в вакууме при температуре 40"С.
Вьход готового продукта: 38,9г (8995 от теории).
Зта соль фосфония без очистки используется непосредственно в последующей стадии: к полученной вьіше соли фосфиния, 38,9г (46,5ммоль) в 250мл дихлорметана добавляют 5,22г (46,5ммоль) трет.-бутилата калия, 0,20г (0,75ммоль) 18-крон-б и 19,54г (42,28ммоль) 2Н,2Н-перфтордеканала и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гексан/дизтиловьій зфир - 10/20/1).
Вьїход готового продукта: 30,Зг (6595 от теории, в расчете на используемьй йодид) бесцветного, воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 26,92 Н 0,68 Е 72,40 найдено: С 26,81 Н 0,79 Е 72,20 б) 10,11-зпокси-9Н, ЗНО НМ11Н,12Н,12Н-перфторзйкозан
К 25г (28,02ммоль) соединения, приведенного в названий примера 10а), растворенного в 250мл дихлорметана, добавляют при 0"С 10,47г (36,42ммоль) З-хлорпероксибензойной кислоть! (приблизительно 6095 - ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют ЗбОмл 5 1-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическая фаза отделяєтся, вьісушиваєтся над сульфатом натрия и упариваєтся в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н- гексан/дихлорметан/дизтиловьй зфир - 10/10/1).
Вьход готового продукта: 24,17 (9595 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 26,45 Н 0,67 БЕ 71,12 найдено: С 26,25 Н 0,88 Е 71,35 в) 10-11-"1Н,1Н-перфторнонил)-2-гидрокси-1Н,2Н,ЗН,ЗН-перфторундецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетрааза-циклододекан
К 7,63г (22,02ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)1,4,7,10-тетраазациклододекана в З5мл водь!ї добавляют 7,04г (0,17бммоля) гидроокиси натрия. Для зтого по каплям добавляют раствор из 20г (22,02ммоль) соединения, приведенного в названий примера 106), растворенного в 50мл в смеси н-бутанола/40мл 2-пропанола, и раствор нагревают в течение ночи до 120"С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200мл водь, а кислотность устанавливают с помощью ЗМ соляной кислоть! на значение рНУЗ. После зтого 2 раза зкстрагируют З00мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазьй упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водьі/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 9,79г (31905 от теории) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 12,595.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,55 Н2,57 Е 51,49 М4,47 найдено: С 32,38 Н 2,75 Е 51,29 М 4,28 г) Комплекс гадолиния 10-10-«1Н,1Н-перфторнонил)-2-гидрокси-1Н 2Н,ЗН,ЗН-перфторундецилі-1,4,7- трис(карбоксиме-тил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 8г (6,38ммоль) соединения, указанного в названий примера 10в) растворяют в 50мл водь/4О0мл зтанола/20мл хлороформа и добавляют 1,16г (3,19ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 90"С в автоклаве.
Раствор фильтруют и упаривают в вакууме досуха.
Вьход готового продукта: 9,47г (количественно) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 5,295.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 28,99 Н 2,07 Е 45,85 (а 11,16 М 3,98 найдено: С 28,81 Н 2,19 Е 45,71 Са 11,03 М 4,03
Пример 11 а) 7Н,7Н,внН,УН ТОН ТоН-перфторгексадек-8-ен 18,7г (5ХОммоль) 1Н1Н,2Н,2Н-перфтороктил-1-йодида и 13,11г (Хоммоль) трифенил фосфина нагревают в 400мл ацетона при перемешиваний до 70"С. Прозрачньій раствор бьістро приобретает молочную мутность и вьіделяется бесцветная соль фосфония. Соль фосфония отфильтровьшают, вьсушивают в вакууме при температуре 40"С.
Вьход готового продукта: 28,95г (9195 от теории).
Зта соль фосфония без очистки используется непосредственно в следующей реакции: к полученной вьіше соли фосфония, 28,95г (45,5ммоль) в 200мл дихлорметана добавляют 5,05г (45,5ммоль) трет.-бутилата калия, 0,20г (0,75ммоль) 18-крон-б и 14,98г (41,3бммоль) соединения, приведенного в названий примера 8а) и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гексан/дизтиливьй зфир - 10/20/1).
Вьход готового продукта: 19,65г (6195 от теории) бесцветного воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 22,38 Н 0,94 Е 76,69 найдено: С 22,20 Н 0,99 Е 76,51 б) 8, 9-зпокси-7Н,7Н,8Н,ЯН ТОН 10Н-перфторгексадекан
К 19г (29,5ммоль) соединения, приведенного в названий примера 11а), растворенного в 200мл дихлорметана добавляют при 0"С 11,03г (38,35ммоль) З-хлорпероксибензойной кислотьї (приблизительно бОбо-ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют З0Омл 5905-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическая фаза отделяєтся, вьісушиваєтся над сульфатом натрия и упариваєтся в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н- гексан/дихлорметан/дизтиловьй зфир - 10/10/1).
Вьход готового продукта: 19,43г (9395 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,14 Н 0,85 Е 69,75 найдено: С 27,01 Н 0,97 Е 69,60 в) 10-1-(1Н,1Н-перфторгептил)-2-гидрокси-1Н,2Н,ЗН,ЗН-перфторнонилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетрааза-циклододекан
К 9,3г (26, 83ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 50мл водь! добавляют 8,59г (214,бммоля) гидроокиси натрия. Для зтого по каплям добавляют раствор из 19г (26,83ммоль) соединения, приведенного в названий примера 116), растворенного в смеси 70мл н-бутанола/вОмл 2-пропанола, а раствор нагревают в течение ночи до 120"С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200мл водь, а кислотность устанавливают с помощью ЗМ соляной кислоть! на значение рНУЗ. После зтого 2 раза зкстрагируют З00мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазьй упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьїход готового продукта: 9,4г (2995 от теории) стеклообразного твердого вещества. Содержание водь!: 12,795.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 34,17 Н 3,06 Е 46,84 М 5,31 найдено: С 33,98 Н 3,18 Е 46,65 М 5,20 г) Комплекс гадолиния 10-0-1Н,1Н-перфторгептил)-2-гидрокси-1Н,2Н,ЗН,ЗН-перфторнонилі-1,4,7- трис(карбоксиметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан 9г (8,53ммоль) соединения, приведенного в названий примера 11в), растворяют в смеси из бОомл водь/40Омл зтанола/ЗОмл хлороформа и добавляют 1,54г (4,27ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают 4 часа при 90"С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьїход готового продукта: 11,45г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 10,29.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 29,81 Н 2,42 Е 40,86 Са 13,01 М 4,63 найдено: С 29,60 Н 2,60 Е 40,63 Са 12,84 М 4,51
Пример 12 а) 7,12-диокса-5Н,5Н,вн,внН ВН, ТОН 1 НО НН зн ,14Н,14Н-перфтороктадек-9-ен
Зог (91,74ммоль). 1Н.1Н,2Н,2Н-перфторгексил-1-бромида растворяют в 100мл толуола, затем добавляют 3,23г (36,7ммоль) цис-1,4-бутен-диола и 1г (2,95ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония. Производят охлаждение до 0"С и добавляют 16г (400ммоль) гидроокиси натрия в виде тонкодисперсного порошка. Затем производят перемешивание в течение 1 часа при 0"С и в течение ночи при комнатной температуре.
Отфильтровьшвают твердое вещество, дваждьі промьивают фильтрат, каждьй раз 200мл водьі, вьісушивают органическую фазу над сульфатом магния и затем упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматогра-фируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/н-гек-сан/ацетон - 15/15/1).
Вьход готового продукта: 11,71г (5595 от теории в расчете на диол) воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,12 Н 2,43 Е 58,93 найдено: С 33,05 Н 2,61 Е 58,73 б) 9,10-зпокси-7,12-диокса-5Н/5Н,внН,вн,вН,Н,УН ТОНН Н ЗНЗ Н,14Н,14Н-перфтороктадекан
К 11г (18,96ммоль) соединения, произведенного в названий примера 12а), растворенньм в 100мл дихлорметана, добавляют при 0"С 7,08г (24,64ммоль) З-хлорпербензойной кислоть! (приблизительно 6б0о5-ной) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 150мл 5905-ного водного раствора карбоната натрия и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, виісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируєтся на силикагеле (Растворитель: н- гексан/дихлорметан/дизтиловьй зфир - 10/10/1).
Вьход готового продукта: 10,74г (9595 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассеч.: С 32,23 Н 2,37 Е 57,35 найдено: С 32,13 Н 2,51 Е 57,20 в) 10-1-(2-окса-їН, 1НЗнНЗН, /4Н.а4Н-перфтороктил)-2-гидрокси-4-окса-1н.2Нн,зЗн,Зн, 5Н.5Н, бНн,бн- перфтордецил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К виг (17,6ммоль) 1, 4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в 40мл водь! добавляют 5,63г (141їммоля) гидроокиси натрия. По каплям добавляют раствор из 10,5г (17,61ммоля) соединения, приведенного в названий примера 126), растворенньм в 50мл н-бутанола/40мл 2-пропанола и нагревают раствор в течение ночи до 120"С в автоклаве. В вакууме упаривают досуха, поглощают остаток в 200мл водь и устанавливают кислотность с помощью ЗМ соляной кислотьі - рНЗ. Затем 2 раза зкстрагируют, каждьй раз
ЗООмл, н-бутанолом. Обьединеннье бутанольнье фазьй упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 4,96г (27905 от теории) бесцветного, стекловидного твердого вещества.
Содержание водь!: 9,795.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 38,27 Н 4,17 Е 36,32 М 5,95 найдено: С 38,12 Н 4,20 Е 36,20 М 5,81 г) Комплекс гадолиния 10-11-(2-окса-1Н,1Н,ЗН.ЗН,а4Н,4Н-перфтороктил)-2-гидрокси-4-окса- 1Н,2НЗНЗН,5ЗН,5Н,вН,вН-перфтордецил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 4,7г (ммоль) соединения, приведенного в названий примера 126), растворяют в смеси из ЗОмл водь/ЗОмл зтанола/20мл хлороформа и добавляют 0,90г (2,5ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают 3,5 часа при 907С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьїход готового продукта: 5,89г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 7,195.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 32,88 Н 3,31 Е 31,21 (а 14,35 М 5,11 найдено: С 32,67 Н 3,45 Е 31,04 Са 14,18 М 5,02
Пример 13 а) 1-фенил-2,б-диокса-1Н, 1Н,ЗН.ЗнН НН, Н,Н,7Н 8Н,вН-перфторгексадекан-4-ол
К 7,14г (39,2ммоль) глицерин-1-монобензилового зфира и 25г (43,55ммоль) 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-1-
йодид в 100мл толуола добавляют 1г (2,94ммоль) гидросульфата тетрабу-тиламмония и 15,6г (390ммоль) гидроокиси натрия в виде тонкодисперсного порошка. Перемешивают 24 часа при комнатной температуре. От твердого вещества отделяют органическую фазу и промьшвают дваждь), каждьй раз 595 -ной водной соляной кислотьі. Органическую фазу вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на сили-кагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон - 15/1).
Вьїход готового продукта: 19,95г (8195 от теории) бесцветного масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 38,23 Н 2,73 Е 51,40 найдено: С 38,10 Н 2,89 Е 51,25 б) 1-фенил-4-(децилокси)-2, б-диокса-1їН,1Н,ЗНЗн,аН,5Н5нН,нН,7 НН, вН-перфторгексадекан
К 19,5г (31,03ммоль) соединения, приведенного в названий примера 1За), растворенньх в 100мл диметилформамида, порциями добавляют 1,12г (37,24ммоля) гидрида натрия (8095-ная суспензия в минеральном масле) и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После чего добавляют 8,24г (37,24ммоль) н-децилбормида и перемешивают в течение ночи при 50"С. Добавляют 150мл ледяной водь и 2 раза зкстрагируют, каждьй раз по 150мл зтилового зфира уксусной кислотьї. Обьединеннье органические фазь промьівают 2 раза - каждьй раз 150мл водьї, внісушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон - 20/1).
Вьїход готового продукта: 22,66г (9595 от теории) воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 46,88 Н 4,85 Е 42,02 найдено: С 46,64 Н 4,97 Е 41,87 в) 2-(децилокси)-4-окса-1Н,1Н,2Н,ЗНЗН,5Н,5ЗН,вН,вН-перфтортетрадекан-1-ол 20г (26,02ммоль) соединения, приведенного в названий примера 136), растворяют в 200мл изопропанола и добавляют Зг катализатора палладия (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре.
Катализатор отфильтровьівают, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 17,65г (количественно) бесцветного твердого материала.
Злементньй анализ: рассч.: С 40,72 Н 4,61 Е 47,60 найдено: С 40,55 Н 4,76 Е 47,43 г) 1,2-зпокси-4-окса-6-(децилокси)-8-окса-1Н1Н,2НЗнЗНн5Н,5Нн,вН,Н,7Н,УН,УН ТОН ТоН-перфтороктадекан
К смеси из 17г (25,06бммоль) соединения, приведенного в названий примера 13в), и 2г (5,89ммоль) гидросульфата тетраоутиламмония в З00мл 6095 -ного ади. раствора едкого калия/100мл толуола при сильном перемешиваниий при 107С по каплям добавляют к 9,25г (100ммоля) зпихлоргидрина и следят за тем, чтобь температура реакционного раствора не превьішала 20"С. Перемешивают при температуре 157С в течение двух часов, а затем по каплям добавляют, как описано вьіше, 4,63г (5бммоль) зпихлоргидрина. После зтого перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 100мл толуола и метил-трет.-бутилового зфира и отделяют водную фазу. Ее зкстрагируют 2 раза - каждьй раз 100мл толуола. Органические фазь обьединяют, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон - 20/10/1).
Вьход готового продукта: 14,91г (8195 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 42,51 Н 4,80 Е 43,97 найдено: С 42,37 Н 4,96 Е 43,68 д) 10-(2-гидрокси-4,8-диокса-6-(децилокси)-1Н,1Н,2НзнЗНн,5н,5н Н.Н, нен, н тон тон- перфтороктадецилі)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,1О-тетраазациклододекан
К 6,6г (19,06бммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан в бОмл водьі добавляют 6,11г (152,8ммоль) гидроокиси натрия. Сюда же по каплям добавляют раствор из 14г (19, 0б6ммоль) соединения, приведенного в названий примера 13г), растворенного в ЗО0мл н-бутанола/40 мл 2-пропанола и нагревают раствор в течение ночи до 80"С в автоклаве. Производят упаривание в вакууме досуха, поглощают остаток в 200мл водьі и устанавливают кислотность с помощью ЗМ соляной кислоть! на значение, равное рНЗ. Затем дваждь! зкстрагируют З00мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазь упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьїход готового продукта: 17,88г (76950 от теории) стекловидного твердого вещества. Содержание водь!: 12,595.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 44,49 Н 5,60 Е 29,91 М 5,19 найдено: С 44,31 Н 5,75 Е 29,70 М 5,03 е) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4,8-диокса-б-(децилокси) -
ТНБ, н, НН, НН, ТОН ТоН-перфтороктадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан 10г (9-2бммоль) соединения, приведенного в названий примера 1Зд), растворяют в ЗОмл водь/100мл зтанола/ЗОмл хлороформа и добавляют 1,68г (4,63ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 3,5 часа при температуре 90"С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 12,39г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 7,895.
Злементньй анализ (в расчете на безводное вещество): рассч.: С 38,93 Н 4,66 Е 26,17 (а 12,74 М 4,54 найдено: С 38,71 Н 4,82 Е 26,01 Са 12,55 М 4,38
Пример 14 а) 1-фенил-2-окса-4, 4, 4-трис(2-окса-1Н 1 Н,ЗнН.ЗнН.АН,4Н-перфтордецил)-бутан.
К 4,24г (18,74ммоль) монобензилового зфира пентазритрита и 40г (93,7ммоль) ІН.1Н,2Н,2Н-перфтороктил-1- бромида в 150мл толуола добавляют 2г (5,89ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония и 22,48г (562ммоль) тонкодисперсного порошка гидроокиси натрия. Затем производят перемешивание в течение 24 часов при комнатной температуре. От твердого вещества отделяют органическую фазу и промьівают два раза - каждьй раз бос -ной водной соляной кислотой. Органическую фазу вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: н-гексан/ацетон - 25/1).
Вьїход готового продукта: 14,45г (6195 от теории по отношению к бензиловому зфиру) бесцветного, воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 34,19 Н 2,15 Е 58,59 найдено: С 34,02 Н 2,31 Е 58,41 б) 2,2,2-трис(2-окса-1Н1Н,ЗН.ЗнН,а4Н 4 Н-перфтордецил)-зтан-1-ол 14г (11,07ммоля) соединения, приведенного в названий примера 14а) растворяют в 100мл изопропанола/100мл тетра-гидрофурана и добавляют Зг палладиевого катализатора (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре.
Катализатор отфильтровьівают, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 13г (количественньй) бесцветного твердого продукта.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,66 Н 1,80 Е 63,09 найдено: С 29,45 Н 1,97 Е 62,91 в) 1,2-зпокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-1Н.1НЗН,ЗнН,аН а Н-перфтордецил)-гексан
К смеси из 12,5г (10,64ммоль) соединения, приведенного в названий примера 146), и 1г (2,95ммоль) гидросульфата тетраоутиламмония в 150мл 6095-ного ади. раствора едкого калия/50мл толуола при сильном перемешиваниий при 107"С по каплям добавляют 3,94г (42,57ммоля) зпихлоргидрина и следят за тем, чтобь температура реакционного раствора не превьішала 20"С. Перемешивают при температуре 15"7С в течение двух часов, а затем по каплям добавляют, как описано вьіше, 1,97г (21,29ммоль) зпихлоргидрина. После зтого перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 100мл толуола и 100мл метил-трет.- бутилового зфира и отделяют водную фазу. Ее зкстрагируют 2 раза - каждьй раз 50мл толуола. Органические фазьі обьединяют, виісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/гексан/ацетон - 20/10/1).
Вьїход готового продукта: 8,12г (6295 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 31,24 Н 2,05 Е 60,22 найдено: С 31,09 Н 2,19 -Е 60,10 г) 10-(2-гидрокси-4-окса-6, б,б-трис(2-окса-1Н.1Н,ЗН.ЗН.аН Я Н-лерфтордецил)-гексилі/|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 2,25г (6,50ммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана в ЗОмл водьії добавляют 2,08г (52ммоля) гидроокиси натрия. Для зтого по каплям добавляют раствор из 8,0г (6,50ммоль) соединения, приведенного в названий примера 14в), растворенного в смеси из 50мл н-бутанола/ЗОмл 2-пропанола, и раствор нагревают в течение ночи до 100"С в автоклаве. Производят упаривание досуха в вакууме, остаток поглощают в 200мл водь, а кислотность устанавливают с помощью З М соляной кислоть! на значение рНЗ. После зтого 2 раза зкстрагируют 100мл н-бутанола. Обьединеннье бутанольнье фазьй упаривают в вакууме досуха, а остаток очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водьі/н-бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 7,79г (6795 от теории) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 11,99.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,06 Н 3,20 Е 47,02 М 3,56 найдено: С 34,90 Н 3,38 Е 46,86 М 3,47 д) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,ЗнН,Зн,АН а Н-перфтордецил)гексилі- 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододекан 7г (4,44ммоль) соединения, приведенного в названий примера 14г), растворяют в ЗОмл водь/50мл зтанола/бОмл хлороформа и добавляют 0,80г (2,22ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают 5 часов при температуре 90"С в автоклаве. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьїход готового продукта: 8,34г (количественно) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 31,94 Н 2,74 Е 42,83 Са 9,09 М 3,24 найдено: С 31,74 Н 2, 91 Е 42,67 Са 8,85 М 3,15
Пример 15 а) 1,7-бисІацетил-(2-(М-зтил-М-перфтороктилсульфонил-амино)|-1,4,7-триазагептан 20г (34,17ммоль) соединения, приведенного в названий примера 16), и 4,33г (37,59ммоль) М- гидроксисукцинимида растворяют в 150мл диметил формамида. При 0"С добавляют 7,76г (37,59ммоля) дициклогексилкарбоксидиимида и перемешивают З часа при комнатной температуре. Отфильтровьвают дицикло-гексилмочевину и прикапьівают фильтрат к раствору из 1,76г (17,09ммоль) дизтилентриамина и 13,83г (136,7ммоль) тризтиламина в 200мл даметилформамида при комнатной температуре. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха, а остаток поглощают в 200мл 595-ного водного содового раствора. Зкстрагируют 2 раза - каждьй раз 150мл дихлорметана, вьісушивают обьединеннье органические фазьй над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол - 20/1).
Вьход готового продукта: 16,5г (78905 от теории) воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,17 Н 2,04 Е 52,19 М 5,66 5 5,18 найдено: С 27,03 Н 2,17 Е 52,04 М 5,49 5 5,07 б) 4- (З-карбокси-пропаноил)-1,7-бис--ацетил-(2-(М-зтил-М-перфтороктилсульфониламино)|)-1,4,7- триазагептан
К 16г (12,93ммоль) соединения, приведенного в названий примера 15а), растворенньх в 100мл метиленхлорида, добавляют 3,92г (38,79ммоля) тризтиламина, и раствор охлаждают до 0"С. После чего добавляют 2,59г (25,86бммоль) ангидрида янтарной кислотьї и перемешивают в течение З часов при ОС, в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 200мл 595-ной водной соляной кислотьї и хорошо встряхивают. Органическую фазу отделяют и вьісушивают над сульфатом магния. Упаривают в вакууме досуха и остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол - 15/1).
Вьход готового продукта: 15,74г (9195 от теории) бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 28,73 Н 2,19 Е 48,29 М 5,24 54,79 найдено: С 28,58 Н 2,40 Е 48,17 М 5,17 54,65 в) 10-(7-гидрокси-5-аза-4-оксо-октановая кислота-М,М-бис(3-аза-4-оксо-6-аза-6-(перфтороктилсульфонил)- октил)-амиді-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододе-кан 157 (11,2їммоль) соединения, приведенного в названий примера 156), и 1,42г (12,3Зммоль) М- гидроксисукцинимида растворяют в смеси из З0мл диметилформамида/3ЗОмл хлороформа. При 0"С добавляют 2,54г (12,33ммоля) дициклогексилкар-бодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, затем З часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0"С и добавляют 4,05 (40моль) тризтиламина/50мл 2-пропанола. После зтого добавляют 7,07г (12,33ммоль) комплекса гадолиния 10-(2-гидрокси-3-амино-пропил|-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в ЗОмл водьй и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, а остаток поглощают в смеси из 100мл метанола/5ббмл хлороформа и фильтруют от дициклогексилмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем АР-хроматографии (АР- 18/Растворитель: градиент из водь/н-пропанола/ацетони-трила).
Вьход готового продукта: 11,16г (7895 от теории) бесцветного, стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 6,895.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 31,08 Н 3,03 Е 34,12 Са 8,31 М 7,40 5 3,39 найдено: С 30,89 Н 3,15 Е 34,01 Са 8,14 М 7,25 5 3,24
Пример 16
Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пента-окса-гексакозан)-1,4,7,10- тетраазациклододекана а) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-гепта-декафтор-3,6,9,12-тетраокса-докозан-1-ол
Смесь из 20г (32,35ммоль) 1-п-толуолсульфонилокси-1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекан |см. пример 7а|), 1г гидросульфата тетраоутиламмония, 62,83г (323,5ммоля) тетразтиленгликоля, З00мл дихлорметана и 100мл 5095- ного раствора едкого натра интенсивно перемешиваєтся приблизительно при температуре 5"С в течение 24 часа. Затем производят разбавление 200мл дихлорметана, отделяют фазьії и промьявают фазу дихлорметана водой. Органическую фазу вьсушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 18,5г желаемого указанного в названий соединения в виде светло-желтого масла. б) /1,2-зпокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4, / 7,10,13,16-пента-окса- гексакозан
Смесь из 17г (26б,5ммоль) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-гептадекафтор-3,6,9,12-тетра-окса- докозан- 1-ола, 0,5г гидросульфата тетрабутиламмония, 2,94г зпихлоргидрина, 200мл дихлорметана и 50мл 5095-ного раствора едкого натра интенсивно перемешиваются при комнатной температуре в течение 8 часов. Отделяют фазь, встряхивают воднье фазьї в 100мл дихлорметана, обьединеннье органические фазьі! встряхивают с 5бмл водьі, внісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью гексана/5-5095 зтилацетата и получают 12,92г указанного в названий соединения в виде масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 36,22 Н 3,62 Е 46,62 найдено: С 36,00 Н 3,78 Е 46,20 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-19,19, 20,20,21,21,22,22,23,23,24,2425,25,26,26,26- гептадекафтор-4,7,10,13,16-пента-окса-гексакозан)-1,4,7,10-тетраазацикло-додекан
К раствору 6г (17,Зммоль) 1,4,7-(трискарбоксилатоме-тил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и 4г гидроокиси натрия в ЗОмМл водь добавляют раствор 12,05г (17,3ммоль) 1,2-зпокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,1,10,13,16-пента-окса-гексакозан в 50мл тетрагидрофурана. Производят перемешивание в течение ночи при 70"С, затем упаривают в вакууме, поглощают остаток 150мл водьі и устанавливают кислотность с помощью б М соляной кислоть! равной рн3З, многократно зкстрагируют с помощью н-бутанола. Обьединеннье зкстрактьь упаривают в вакууме, а остаток очищают путем хроматографии на АР-18 с помощью градиента из водь/н-бутанола/ацетонитрила. Получают 13,71г целевого соединения в виде желтоватого вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 40,31 Н 4,93 Е 30,97 М 5,37 найдено: С 40,08 Н 5,21 Е 30,77 М 5,29 г) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пента-окса-гексакозан)-1,4,1, 10-
тетраазациклододекан
Смешивают смесь из 5г (4,79ммоль) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-гептадекафтор-4,7,10,13,16-пента-окса-гексанозан)-1,4,7,10- тетраазациклододекана, 5Омл водь и ЗОмл зтанола с 869мг (2,397ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов при обратном холодильнике. Горячий раствор фильтруют, упаривают в вакууме. Получают 5,60г соединения, приведенного в названий, в качестве стеклообразного твердого вещества с содержанием водь! - 4,195.
Злементньй анализ(относительно безводного вещества): рассч.: С 35,12 Н 4,04 РЕ 26,98 (а 13,14 М 4,68 найдено: С 34,90 Н 4,38 Е 26,70 Са 13,10 М 4,62
Пример 17
Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(4-аза-2-гидрокси- 26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-гептадекафтор-5-оксо-16-тиа- гексакозил) -1,4,7,10- тетраазациклододекана а) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,15,15-гептадекафтор-12-тиадокозановая кислота
Смешивают раствор из 10г (37,71ммоль) 11-бромун-декановой кислотьї в 150мл дихлорметана с 11,43г тризтиламина и 18,11г (37,71ммоль) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил-меркаптана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор зкстрагируют многократно с помощью 2М соляной кислотьі, промьіївают раствором поваренной соли, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 21,5г соединения, приведенного в названий, в виде желтого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 37,96 Н 3,79 Е 48,61 5 4,83 найдено: С 38,30 Н 4,01 Е 48,40 5 5,20 б) Комплекс гадолиния 1, 4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(4-аза-2-гидрокси- 26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,19,19-гептадекафтор-5-оксо-16-тиа-гексакозил)-1,4,7,10- тетраазациклододекана 5г (7,52ммоль) соединения, указанного в названий примера 17а) и 0,95г М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 25мл диметилформамида и 15мл хлороформа. При 0"С добавляют 1,71г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, затем З часа при комнатной температуре. Затем снова охлаждают до 0"С и смешивают с Змл тризтиламина и 20мл н-пропанола. После зтого добавляют 4,75г (8,27ммоль) комплекса гадолиния 10-(З-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, растворенного в 25мл водьі, и перемешивают З часа при 20"С Упаривают досуха, остаток поглощают в смеси из 55мл метанола и 20мл хлороформа и фильтруют от дициклогексилмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем хроматографии на АР-18 с помощью градиента из водь/н-бутанола/ацетонитрила . Получают 6,15г соединения, приведенного в названий, в виде стеклообразного твердого вещества с содержанием водь - 2,390.
Злементньй анализ(относительно безводного вещества): рассч.: С 37,41 Н 4,38 Е 26,47 Са 12,89 М 5,74 5 2,63 найдено: С 37,08 Н 4,60 Е 26,30 са 12,68 М 5,91 5 2,49
Пример 18
Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(11-(1,2-дигидрокси-зтил)-3-окса- 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафторіундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана а) І-п-толуолсульфонилокси-1Н, 1Н,2Н,2Н-перфтороктан
К раствору 25г (68,7ммоль) 1Н,1Н,2Н2Н-перфтороктан-1-ола в ЗООмл дихлорметана при 0"С добавляют 20мл пиридина и при перемешиваниий порциями добавляют 13,49г (70,76ммоль) п-хлорида толуолсульфоновой кислотьі. Производят перемешивание еще З часа при 0"С, при комнатной температуре в вакууме вьітягивают дихлорметан. Оставшийся раствор пиридина смешивают с ледяной водой, причем в осадок вьіпадаєт целевой продукт. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промьівают водой, висушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5-4095 зтилацетата. Получают 29,2г соединения, указанного в названий, в виде пень.
Злементньй анализ: рассч.: С 34,76 Н 2,14 Е 47,65 5 6,19 найдено: С 34,98 Н 2,38 Е 47,39 5 6,42 б) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-|(1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8, 8, 9, 9,10,10,11,11,11- тридека-фтор-3-окса|-ундекан-1, 4,7,10-тетраазациклододекан
К 7,33г (10ммоль) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-(2-гидрокси-1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)|-зтил- 1,4,7, 10-тетраазациклододекана |У. Мад. Нев. Ітад. 5: 7-10, (1955)), растворенного в 100мл дихлорметана, добавляют поочередно 20мл 5095-ного раствора едкого натра, 0,5г гидросульфата тетрабутиламмония и 5,18г (ІОммоль) /1-п-толуол-сульфонилокси-1Н,1Н,2Н,.2Н-перфтороктана |см. пример ї18а) и интенсивно перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Фазьї разделяют, органическую фазу промьівают многократно водой, висушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на сили-кагеле с помощью дихлорметана/1 - 1095 зтанола. Получают 8,02г соединения, указанного в названий, в виде вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 53,01 Н 5,02 Е 23,19 М 5,26 найдено: С 53,30 Н 5,39 Е 23,01 М 5,40 в). Н1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-б, 6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса|-ундекан-1,4,7,10- тетра-азациклододекан
Раствор 7г (6,57ммоль) 1,4,7-трис(бензилоксикарбо-нил)-10-(1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)- 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса|-ундекан-1,4,7,10-тетра-азациклододекана в 100О0мл изопропилового спирта смешивают с 0,7г палладия на угле (1095-ном) и встряхивают З часа в атмосфере водорода. Производят отфильтровку от катализатора и упаривают раствор в вакууме. Получают 4,20г соединения, указанного в названий, в виде стеклообразной пень.
Злементньй анализ: рассч.: С 41,70 Н 5,32 Е 37,28 М 8,46 найдено: С 41,61 Н 5,57 Е 37,10 М 8,59 г) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(1-(1,2-дигидроксизтил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9, 9,10,10,11,11,11- тридекафтор|-ундекан-1, 4,7,10-тетраазациклододекан
Растворяют 3,36г (24,15ммоль) бромуксусной кислотьї в 5Омл водьі и смешивают с б М едкого натра до достижения ріН7. При 4 0"С при перемешиваний одновременно по каплям добавляют раствор 4г (6,04ммоль) 1-|1- (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор-3-окса|-ундекан-1,4,7,10- тетраазациклододекана, растворенного в 20мл изопропилового спирта, и столько 6М едкого натра, что значение
РН удерживаєтся на уровне 9-10. После зтого смешивают с полуконцентрированной соляной кислотой до получения значения рН 1 и продолжают перемешивать следующие З часа при 60"С. Охлаждают до комнатной температурь! и раствор зкстрагируют много раз с помощью н-бутанола. Органический зкстракт упаривают, а остаток очищаєтся посредством хроматографии на АБ-18 с помощью градиента из /водь/н- бутанола/ацетонитрила. Получают 3,85г соединения, указанного в названий, в виде желтого масла с содержанием водь! - 3,995.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассеч.: С 39,20 Н 4,68 Е 31,00 М 7,03 найдено: С 39,08 Н 4,98 Е 30,72 М 7,29 д) Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-|1-(1,2-дигидрокси-зтил)-3-окса- 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор|-ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана
Смешивают смесь из 1,59г (2ммоль) 1,4,7-трис-(карбоксилатометил)-10-(1-(1,2-дигидрокси-зтил)-3-окса- 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-тридекафтор|ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекана, 25мл водь и 15мл зтанола с
З36б3Змг (1ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов с обратньм холодильником. Горячий раствор фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,85г соединения, указанного в названий, в виде стекловидного твердого вещества с содержанием водь! - 4,295.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 32,84 НЗ,60 ЕР 25,98 Са 16,54 М5,89 найдено: С 32,53 Н 3,71 Е 25,72 Са 16,39 М 5,93
Пример 19
Комплекс гадолиния 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-4-окса-4-І4-(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса- перфторундек-1-ил)|-фенил/)-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекана а) 1-гидрокси-4-(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса-перфторундек-1-ил)-бензол 5г (45,41ммоль) гидрохинона смешивают со 100мл ацетона и при перемешиванийи по очереди смешивают с 13,6г карбоната калия и 14,04г (22,7ммоль) 1-п-толуолсульфонилокси-1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордекана (см. пример 7та))Ї. Нагревают 6 часов с обратньм холодильником, затем упаривают в вакууме, разбавляют 200мл водь, с помощью лимонной кислотьї устанавливают рНЗ3 и зкстрагируют несколько раз с помощью дихлорме-тана.
Органический зкстракт висушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5 - 30 зтилацетата. Получают 8,20г целевого соединения, указанного в названий, в виде вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 34,55 Н 1,63 Е 58,07 найдено: С 34,31 Н 1,79 Е 58,01 б) 1-(3,4-зпокси-1-окса-бут-1-ил)-4--2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса-перфторундек-1-ил)-бензол
Смесь из 8г (14,3вммоль) і-гидрокси-4--2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса-перфторундек-1-ил)-бензола, 0,4г гидросульфата тетра-бутиламмония, 1,60г (17,2бммоль) зпихлоргидрина, І5О0мл дихлдорметана и ЗОмл 5095-ного раствора едкого натра интенсивно перемешивают 30 минут в ледяной бане, затем интенсивно перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Отделяют фазьі, промьшвают органическую фазу водой, вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью гексана/5 - 30 95 зтилацетата и получают 6,60г соединения, указанного в названий, в виде вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 37,27 Н 2,41 Б 52,75 найдено: С 37,10 Н 2,66 Е 52,80 в) 1/4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-4-окса-4-І4--2Н,2Н,ЗнН.,ЗнН-1-окса-перфторундек-1-ил)|- фенил)/-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К ораствору 3,46бг (1Оммоль) 1,4,7-трис(карбоксилато-метил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана и «2,5г гидроокиси натрия в 25бмл водьй добавляют раствор 6,12г (1Оммоль) 1-(3,4-зпокси-1-окса-бут-1-ил) -4- (2Н,2НЗН,Зн-1-окса-пер-фторундек-1-ил)-бензола в 25мл тетрагидрофурана и нагревают 24 часа с обратньм холодильником, после чего упаривают в вакууме, растворяют остаток в 100мл водьї, с помощью бМ соляной кислотьії устанавливают значение рНЗ3З и многократно зкстрагируют с помощью н-бутанола. Обьединеннье зкстрактьї упаривают в вакууме. Остаток очищается посредством хроматографии на АР-18 с помощью градиента из водь/н-бутанола/ацетонитри-ла. Получают 6,71г соединения, указанного в названий, в виде вязкого масла.
Злементньй анализ: рассч.: С 41,35 Н 4,10 Е 33,69 М 5,84 найдено: С 41,58 Н 4,38 Е 33,50 М 5,91 г) Комплекс гадолиния /1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-4-окса-4-І4-(-2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса- перфторундек-1-ил)|-фенил)-бут-1-ил-1,4,7,10-тетраазациклододекана
Смешивают смесь из 4,79г (ммоль) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-гидрокси-4-окса-4-І4-(-2Н,2Н.ЗН.ЗНн- 1-окса-перфторундек-1-ил)|-фенил)-бут-1-ил-1,4,7,10-тетрааза-циклододекана, 5Омл водь и ЗОмл зтанола с
906бмг (2,5ммоль) окиси гадолиния и нагревают 5 часов с обратньімм холодильником. Горячий раствор фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 5,50г соединения, приведенного в названий, в качестве стекловидного твердого вещества с содержанием водь! 4,995.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,62 Н 3,26 Е 29,02 (а 14,13 М 5,03 найдено: С 35,40 Н 3,50 Е 28,81 Са 14,01 М 5,18
Пример 20
Комплекс гадолиния, соль динатрия 3,9-бисікарбоксиметил)-6-|(1-карбокси)-1Н, 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н,-3-окса- пер-фтортридецилі -3,6,9-триазаундекандикислоть! а) Сложньїй бензиловьїй зфир М-трет.-бутоксикарбонилсерин-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого зфира
В растворе из 2,953г (1О0ммоль) сложного М-трет.-бутилоксикарбонилсеринбензилового зфира ( в продаже
Васпет) в ЗОмл сухого диметилформамида частично вводят З00мг (1Оммоль) гидрида натрия (8095 в масле).
После последующего растворения производят смешивание с 6,072г (1Оммоль) този-лата, полученного в соответствии с примером 7а). Перемешивают 12 часов при комнатной температуре. После зтого вьіливают в
Б50Омл ледяной водь, поглощают продукт в дихлорметане, промьівают органический раствор водой, вьиісушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана с увеличивающейся добавкой метанола. Соединение, приведенное в названий, получают в виде сиропа. Вьход готового продукта: 5,902г (79,695 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 40,50 Н 3,26 Е 43,56 М 1,89 найдено: С 40,64 Н 3,37 Е 43,49 М 1,83 б) Бензиловьій сложньй зфир сериийи-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого зфира (в виде соли трифторуксусной кислотьї)
В 5Омл смеси из трифторуксусной кислоть! и дихлорметана в соотношений 2:1 растворяют 7,414г (1Оммоль) полученного в соответствии с примером 20а) М-защищенного соединения и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее упаривают досуха и удаляют остатки трифторуксусной кислоть! путем содистилляции с помощью зтанола. Вьіделяют соединение, приведенное в названий, в виде соли трифторуксусной кислоть!.
Вьход готового продукта: 7,418г (98,295 от теории).
Злементньй анализ: рассеч.: С 34,98 Н 2,27 Е 50,30 М 1,85 найдено: С 34,89 Н 2,31 Е 50,39 М 1,80 в) Сложньй ди(трет.-бутил)узфир3,9-бис(трет.-бутоксикарбонилметил)-6-|(1-бензилоксикарбонил)- 1н,2Н,2Н.4Н,4Н,5Н,5ЗН-3-окса-перфтортридецил)-3,6,9-триазаундекандикислоть!
В смесь из 1Омл ацетонитрила и 2о0мл фосфатного буфера, имеющего значение рН - 8,0, добавляют 3,77 7г (бммоль) полученного в соответствии с 206) трифторацетата амина и 3,523г (1Оммоль) М,М-бис(трет.- бутоксикарбонилметил)-2-(бромотил) -амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре.
После зтого отделяют буферную фазу, зкстрагируют ее 1О0мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20мл свежего буферного раствора перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают еє и распределяют остаток между 100мл фосфатного буферного раствора (рНев,О) и 100мл зфира уксусной кислотьі. Органическую фазу промьівают насьіщенньм раствором поваренной соли, вьісушивают над сульфатом натрия и упаривают. Соединение, указанное в названий, очищают хроматографией на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь дихлорметана с увеличивающейся добавкой метанола. Соединениє, приведенное в названий, получают в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,162 г (53,4 95 от теории) рассч.: С 48,69 Н 5,62 Е 27,28 М 3, найдено: С 48,82 Н 5,72 Е 27,37 М 3, г) 3,9-Оис(карбоксиметил)-6-((1-карбокси)-1Н,2Н,2Н,4Н4Н,5нН,5Н-3-оксаперфтор-тридецилі-3,6,9- триазаундекандикислота
В смесь из 25мл трифторуксусной кислотьудихлорметана в соотношений 2:1 добавляют 5,920г (ммоль) соединения, полученного по 20в). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, упаривают досуха, поглощают остаток в 100мл с помощью ЗМ соляной кислоть, нагревают З часа с обратньім холодильником, затем упаривают в вакууме досуха и поглощают в 1б0мл смеси из водьї, зтанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника ІВА-67 (ОН'-форма) в растворе устанавливают постоянное значение рН (равное 3).
Бьістро производят отсасьвание и получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: З,080г (71,395 от теории).
Содержание водь!: 11,39.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 34,53 Н 3,25 Е 37,15 М 4,83 найдено: С 34,41 Н 3,32 Е 37,29 М 4,90 д) Комплекс гадолиния, динатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-|((1-карбокси)-1Н,2Н,2Н.4Н4Н,5Н,5Н-3- окса-перфтортридецилі -3,6,9-триазаундекандикислоть!
В смесь из бОомл дистиллированной водьі и ЗОмл зтанола добавляют 2,941г (3,0 ммоль, рассчитанньїх на 11,39 содержания водьї), полученной в пункте 20г), кислотьі. При перемешиваний и нагреве до 50"С добавляют по частям 543,8мг (1,5ммоля) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После зтого устанавливают значение рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра. Затем раствор упариваєтся, причем наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,489г (количественньїй).
Содержание водь!: 8,295.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассеч.: С 28,12 Н 2,17 Е 30,25 (а 14,73 М 3,94 Ма 4,31 найдено: С 28,25 Н 2,26 Е 30,40 Са 14,85 М 3,99 Ма 4,38
Пример 21
Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислотьі-моно-М- (отил-2-амино-(карбоксиметил-амино-(М-зтил-М-перфтороктилсулбфонил)|-амида а) 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислотьі-моно-М-(зтил-2-амино-Ікарбоксиметил-амино- (М-зтил-М-перфтороктилсулбфонил)|-амида
В 200мл смеси из диметилформамида и дихлорметана в соотношений 4:11 суспендируют 17,87г (5Оммоль) бисангидрида дизтилентриаминпентауксусной кислоть! и порционно смешивают при сильном перемешиваний со смесью из 3,137г (Бммоль) М-(2-аминозтил)-амида (М-(2-аминозтил)-М-перфтороктилсульфонил|-аминоуксусной кислоть! и 6б,50г (64,2ммоля) тризтиламина. 5 часов перемешивают, упаривают досуха, смешивают с З0Омл ледяной водь, устанавливают значение рН исходной смеси с помощью ЗМ соляной кислоть! равньм приблизительно 3. Зкстрагируют два раза, каждьй раз по 200мл н-бутанола, обьединяют органические растворь и упаривают. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле АР-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Получают соединение, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 2,722г (54,395 от теории). Содержание водь!: 9,790.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 33,54 Н 3,52 Е 32,21 М 8,38 5 3,20 найдено: С 33,65 Н 3,60 Е 32,14 М 8,51 5 3,29 б) Комплекс гадолиния, мононатриеєвая соль 3,6,9-трис-(карбоксиметил)-3,6, 9-триазаундекандикислоть!- моно-М-(зтил-2-амино-Іікарбонилметил-амино-(М-зтил-М-перфтороктилсульфонил)|-амида
В 9Омл смеси из дистиллированной водь и зтанола (2:11) добавляют 3,259г (Зммоль, рассчитанного на 9,795 водьї) соединения, полученного под пунктом 21а). При перемешиваний по частям добавляют 543,8мг (1,5ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, после зтого устанавливают значение рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра и упаривают, причем наблюдаєтся сильное вспенивание. Остаток содистиллируєтся дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,861г (количественньїй).
Содержание водь!: 8,495.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 28,53 Н 2,65 Е 27,40 Са 13,34 М 7,13 Ма 1,95 52,72 найдено: С 28,61 Н 2,68 Е 27,48 Са 13,40 М 7,08 Ма 1,99 52,76
Пример 22
Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6- 1Н1НН НН н НН ОН ТОНН, Н,-2,7-диокхю-3,6-диаза-9-окса-перфтормонодецил)-3,6,9-триазаунде- кандикислоть а) М-(2-аминозтил)-амид(ї Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого зфира гликолевой кислоть!
В 8Омл дихлорметана растворяют 10,44г (20ммоль) соединения 26) и смешивают с 2,30г (20ммоль) М- гидрокси-сукцинимид, а также 4,13г (20ммоль) дициклогексилкарбоди-имида. Перемешивают в течение ночи, фильтруют от дициклогек-силмочевиньї и фильтрат помещают в раствор 60,1г (1000ммоль) зтилендиамина в 100мл дихлорметана. Перемешивают в течение ночи, смешивают с 1,5 л водьі и отделяют органическую фазу.
Дихлорметановьй раствор промьівают водой, висушивают над сульфатом натрия, упаривают досуха и очищают остаток путем хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана с увеличивающейся добавкой изопропанола.
Вьход готового продукта: 9,615г (85,295 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 29,80 Н 2,32 Е 57,24 М 4,96 найдено: С 29,96 Н 2,37 Е 57,12 М 5,01 б) М-(Ізтил-2-(бензилоксикарбонил-аминометилкарбониламино)|-амид(1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил) простого зфира гликолевой кислоть!
В 15мл дихлорметана растворяют 2,092г (10ммоль) бен-зилоксикарбонилглицина и смешивают с 1,151г (1Оммоль) М-гидроксисукцинимида, а также с 2,063г (10ммоль) дицикло-гексилкарбодиимида. Перемешивают в течение ночи, фильтруют от дициклогексилмочевиньі и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с помощью хроматографии на колонке. В качестве растворителя служит смесь из дихлорметана и зтанола.
Получают соединение, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 6,905г (91,495 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 38,16 Н 2,94 Е 42,75 М 5,56 найдено: С 38,28 Н 2,98 Е 42,82 М 5,50 в). М-(зтил(2-аминометил-карбоксиламино)|-амид (1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-простого зфира гликолевой
КИСслОТтЬ!
В 100мл смеси из тетрагидрофурана и зтанола в соотношений 2:1 гидрируют 3,777г (5ммоль) соединения, полученного в пункте 226), в присутствии 0,2г Реаптап-катализатора (РА 2095/С) до поглощения 112мл водорода. Производят отсасьівание катализатора, хорошо промьівают зтанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,097г (99,795 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 30,93 Н 2,60 Е 51,98 М 6,76 найдено: С 30,87 Н 2,64 ЕЕ 52,11 М 6,82 г) Сложньй бис(трет.-бутиловьй зфир) 3,9-бис(трет.-бутилоксикарбонилметил)-6- (НН НН, НЗН ВН ТОН ТОН, Н,11Н-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-окса-перфторнонадецил)-3,6,9- триазаундекандикислоть
В смесь из 10мл ацетонитрила и 20мл фосфорного буфера, имеющего значение рН 8, вводят 3,107г (бммоль) амина, полученного в пункте 228в), и 3,523г (10ммоль) М,М-бис(трет.-бутилоксикарбонилметил)-2- (бромотил)-амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После зтого отделяют буферную фазу, зкстагируют ее 10мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100мл фосфатного буфера (рН8в,0) и 100мл уксусного зфира.
Органическую фазу промьівают насьщенньім раствором поваренной соли, внісушивают на сульфатом натрия и упаривают. Соединение очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединение, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,044г (52,395 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 45,40 Н 5,71 Б 27,75 М 6,02 найдено: С 45,47 Н 5,78 Е 27,68 М 6,10 д) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(1Н,1Н,4НаН,5Нн,5н,вНВН ТОН ТОН 11 Н,11 Н-2,7-диоксо-3, б-диаза-9-окса- перфтормонодецил)-3,6,9-триазаундекан-дикислота
В смесь из 120мл трифторуксусной кислотьидихлорметана в соотношении 2:11 вводят 5,820г (5ммоль) соединения, полученного в пункте 22г). Оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, упаривают досуха, удаляют остатки трифторуксусной кислотьї путем содистилляции зтанолом и поглощают в 240мл смеси из водь, зтанола и хлороформа. Раствор устанавливают добавлением ионообменника ІВА-67 (ОН'-- форма) на остающееся постоянньїм значение рН (приблизительно 3). Бьістро отсасьвают, упаривают и получают соединение, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,214г (68,495 от теории).
Содержание водь!: 10,39.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,79 Н 3,65 Е 34,37 М 7,45 найдено: С 35,90 Н 3,72 Е 34,31 М 7,51 е) Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6- (1НТНЯНЯННнн нон ОН 11 11 ,-2,7-ди-оксо-3,6-диаза-9-окса-перфторнонадецил)-3,6,9- триазаундекан-дикислоть!
В смесь из бОмл дистиллированной водьі и ЗОмл зтанола добавляют 3,143г (3,0ммоль, рассчитанньїх на 10,395 содержания водьї), полученной в пункте 22д), кислотьі. При перемешиванийи и нагреве до 507"С добавляют по частям 543,8мг (1,ммоля) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После зтого устанавливают рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра. Затем раствор упаривается, причем наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируется дистиллированной водой.
Получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,635г (количественно).
Содержание водь!: 7,995.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 30,14 Н 2,71 Е 28,75 Са 14,09 М 6,28 Ма 2,06 найдено: С 30,21 Н 2,78 Е 29,03 Са 14,16 М 6,22 Ма 2,11
Пример 23
Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис(М- |(2-аминозтил- (М-зтил- перфторок-тилсульфонил|-амида) а) Амид М-зтил-(2-бензилоксикароониламино-згил)-пер-фтороктилсульфоновой кислоть!
В Зомл диметилформамида растворяют 5,272г (10ммоль) М-зтиламида перфтороктилсульфоновой кислоть.
При исключениий влажности смешивают с З30мг (11ммоль) гидрида натрия (8095 в масле). После окончания вьїіделения газа по каплям добавляют раствор 2,093г (10ммоль) М-бензилоксикарбонилазиридина. Вьіливают в
ЗО0Омл ледяной водь, зкстрагируют дихлорметаном, промьівают органический раствор водой, вьиісушивают его над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографи-руют на силикагеле с помощью дихлорметана/зтанола. Соединениеє, указанное в названий, является стеклообразньім твердьмм веществом.
Вьход готового продукта: 6,149г (87,395 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 34,10 Н 2,43 Е 45,85 М 3,98 5 4,55 найдено: С 34,00 Н 2,49 Е 45,97 М 4,06 5 4,49 б) М-зтил-М-2- (аминозтил)-перфтороктилсульфонамид
В 100мл смеси из тетрагидрофурана и зтанола в соотношений 2:1 гидрируют 3,522г (5ммоль) соединения, полученного в пункте 23а), в присутствий 0,2г РеапПтап/катализатора (Ра 2095/С) до поглощения 112мл водорода.
Производят отсасьшвание катализатора, хорошо промьвают зтанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названий, в виде аморфного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 2,814г (98,795 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 25,27 Н 1,94 Е 56,64 М 4,91 5 5,62 найдено: С 25,39 Н 1,99 Е 56,57 М 4,96 5 5,53 в) 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундеканди-кислота-бис(М-(2-аминозтил-(М-зтил-Й- перфтороктилсульфо-нил)|-амид)
В ЗОмл сухого диметилформамида растворяют 5,703г (10ммоль) соединения, полученного в пункте 236), а также 1,518г (15ммоль) тризтиламина и частями при перемешиваний и исключенийи влажности с 1,787г (бммоль) бисангидрида дизтилен-триаминпентауксусной кислотьі. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с водой, а значение рН с помощью ЗМ соляной кислоть! устанавливают равньмм приблизительно З и зкстрагируют два раза - каждьй раз 100мл н-бутанола. Органические растворьї обьединяют, упаривают и подвергают хроматографии на силикагеле АР-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран.
Соединение, указанное в названий, является стеклообразньім твердьім веществом.
Вьход готового продукта: в,112г (82,495 от теории).
Содержание водь!: 9,895.
Злементньй анализ(относительно безводного вещества): рассч.: С 30,47 Н 2,76 Е 43,12 М 6,55 5 4,28 найдено: С 30,59 Н 2,81 Е 43,00 М 6,61 5 4,33 г) Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис(М-(2-аминозтил-(М-зтил- перфторок-тилсульфонил|-амида)
В смесь из 120мл дистиллированной водь, боОмл зтанола и 20мл хлороформа добавляют 6,570г (4,0ммоль, рассчитанного на 9,895 содержания водь) соединения, полученного в пункте 23в). При перемешиванийи и нагреве до 50"С добавляют по частям 725мг (82,0ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, упаривают, причем наблюдается сильное вспениваниє, а остаток содистиллируется дистиллированной водой.
Содистилляцию повторяют дваждь. Получают соединениє, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 7,191г (количественно).
Содержание водь!: 8,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 27,63 Н 2,32 Е 39,10 Са 9,52 М 5,93 5 3,88 найдено: С 27,50 Н 2,37 Е 39,22 Са 9,61 М 5,85 5 3,93
Пример 24
Комплекс гадолиния 3, в, 9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис(М-«2-аминозтил- (гликолевая кислота-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-простой зфир)-амид|»-амида) а) 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундеканди- кислота-бис(М-«2-аминозтил-Ігликолевая кислота-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил-простой зфир)-амиді|»-амида)
В 40мл сухого диметилформамида растворяют 6,771г (12ммоль) соединения, полученного в примере 22а), а также 1,821г (1Зммоль) тризтиламина и частями при перемешиваний и исключений влажности с 2,144г (бммоль) бисангидрида дизти-лентриаминпентауксусной кислотьі. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с 20мл водь, а значение рН с помощью ЗМ соляной кислоть! устанавливают равньім приблизительно
З и зкстрагируют два раза - каждьй раз 150мл бутанола. Органические растворьї обьединяют, упаривают и подвергают осадок хроматографии она силикагеле НР-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран. Получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 6,989г (78,495 от теории).
Содержание водь!: 7,195.
Злементньй анализ (относительно безводного вещества) рассч.: С 33,95 Н 3,05 Е 43,47 М 6,60 найдено: С 34,06 Н 3,11 Е 43,40 М 6,67 б) Комплекс гадолиния 3, 6, 9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислота-бис(М-«2-аминозтил- (гликолевая кислота- (1Н.1Н 2Н,2Н-перфтордецил-простой зфир)-амиді|»-амида)
В смесь из 100мл дистиллированной водь, 50мл зтанола и 20мл хлороформа добавляют 4,798г (3,0ммоль, рассчитанного на 7,195 содержания водь) соединения, полученного в пункте 24а). При перемешиваниий и нагреве до 50"С добавляют по частям 543,8г (1,5ммоля) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, упаривают, причем наблюдается сильное вспениваниє, а остаток кодистиллируєтся несколько раз дистиллированной водой. Получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 5,285г (количественно).
Содержание водь!: 6,995.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 30,76 Н 2,58 Е 39,39 (за 9,59 М 5,98 найдено: С 30,87 Н 2,65 Е 39,51 Са 9,69 М 6,11
Пример 25
Комплекс гадолиния, натриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(М-(1Н1Н,2Н 2Н-перфтордецил)- аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислоть! а) МАН Н,2Н,2Н-перфтордецил)-амид М-бензилоксикар-бонилглицина
В 7Омл дихлорметана растворяют 7,877г (15ммоль) 1Н1Н,2Н,2Н-перфтордециламина |У.РіІйог. Спет. 55, 85 (1991) и смешивают с 1,726г (15ммоль) М-гидроксисукцинимида, 3,095г (15ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 3,138г (15ммоль) М-бензилоксикарбонилглицина (в продаже Васпегп). Оставляют перемешиваться на ночь, отфильтровьшвают дициклогексилмочевину, упаривают и остаток подвергают хроматографии на колонке на силикагеле. В качестве растворителей служит смесь дихлорметана и зтанола. Соединение, приведенное в названий, получают в виде твердого вещества.
Вьход готового продукта: 8,951г (91,295 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 36,71 Н 2,31 Е 49,36 М 4,28 найдено: С 36,87 Н 2,39 Е 49,51 М 4,37 б) Глицин-М-(1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-амид
В 150мл смеси тетрагидрофурана и зтанола в соотношений 2:1 растворяют 7,594г (10ммоль) соединения, полученного в пункте 28а), и в присутствиий 0,25г Реагтап-катализатора (РА 2095/С) до поглощения 224мл водорода. Производят отсасьівание катализатора, хорошо промьівают зтанолом и упаривают досуха. Получают соединение, приведенное в названий, в виде аморфного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 6,21г (99,395 от теории).
Злементньй анализ: рассеч.: С 25,37 Н 1,60 Е 56,84 М 4,93 найдено: С 25,28 Н 1,65 Е 56,92 М 4,99 в) Ди(трет.-бутиловьій /зфир)3,9-бис(трет.-бутилоксикар-бонилметил)-6-М-/1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)- аминокарбонилме-тил-3,6,9-триазаундекандикислоть!
В смесь из 10мл ацетонитрила и 20мл фосфатного буфера, имеющего значение рн 8, вводят 2,841г (5ммоль) амина, полученного в пункте 256), и 3,875г (11ммоль) М,М-бис(трет.-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромзтил)- амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После зтого отделяют буферную фазу, зкстрагируют ее 10мл ацетонитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100мл фосфатного буфера (рна,0) и 100мл уксусного зфира. Органическую фазу промьшвают насьшщенньм раствором поваренной соли, вьісушивают над сульфатом натрия и упаривают.
Соединениєе, приведенное в названий, очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединениєе, приведенное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 4,161г (78,395 от теории). рассч.: С 45,20 Н 5,59 Е 30,39 М 5, найдено: С 45,35 Н 5,67 Е 30,47 М 5, г) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-М-«1Н1Н,2Н,2Н-перфтордецил)-аминокарбонилметил-3, 6,9- триазаундекандикислота
В смесь из 100мл трифторуксусной кислотьі/дихлорметана в соотношений 2:1 добавляют 4,783г (4,5ммоль) соединения, полученного по пункту 258). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, потом упаривают досуха, поглощают остатки трифторуксусной кислоть! путем содистилляции зтанолом и поглощают в 160мл смеси из водь, зтанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника ІНА-67 (ОН'-форма) в растворе устанавливают (постоянное значение рН), равное приблизительно 3. Бьістро производят отсасьіваниє и получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,007г (79,795 от теории).
Содержание водь!: 10,99.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 34,38 Н 3,25 Е 38,52 М 6,68 найдено: С 34,29 Н 3,33 Е 38,65 М 6,77 д) Комплекс гадолиния, мононатриєвая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-М-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)- амино-карбонилметил-3,6,9-триазаундекандикислоть!
В смесь из бОмл дистиллированной водьі и ЗОмл зтанола добавляют 2,823г (3,0ммоль, рассчитанного на 10,995 содержания водьї) соединения, полученного под пунктом 25г). При перемешиванийи и нагреваний до 50" по частям добавляют 543,8мг (1,5ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После зтого устанавливают значение рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра.
Раствор упаривают. При зтом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируєтся дваждь! дистиллированной водой. Получают соединениє, указанноеє в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,353г (квант). Содержание водь!: 9,295.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 28,41 Н 2,28 Е 31,83 (а 15,50 М 5,52 Ма 2,27 найдено: С 28,51 Н 2,33 Е 31,76 Са 15,57 М 5,46 Ма 2,35
Пример 26
Комплекс гадолиния, динатриєвая соль 3,6,9-трис(карбоксиметил)-4--4-"1Н1Н,2Н,2Н-перфтордецилокси)- бензил|-3,6,9-триазаундекандикислоть! а) Ди(трет.-бутиловьй зфир)З3,6,9-трис(трет.-бутилоксикарбонилметил)-4-ІМ-тїНи1Н,2н г н- перфтордецилокси)-бензил|-3,6,9-триаза-ундекандикислоть!
В 5Омл сухого диметилформамида растворяют 6,131г (ммоль) дис трет.-бутилового зфира) 3,6,9-трис(трет.- бутилоксикарбонилметил)-4-(4-гидроксибензил)-3,6,9-триазаундекандикислотьі, представленного по РСТ МО 88/07521 и порциями при перемешиваний и исключениий влажности смешивают с 150г (ммоль) гидрида натрия (8095 в масле). После растворения смешивают 3,092г (5ммоль) тозилата, полученного по примеру 7а).
Перемешивают 12 часов при 40"С. Затем вьіливают в 500мл ледяной водьі, поглощают продукт в дихлорметане, промьвают органический раствор водой, виісушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. В качестве растворителя служит смесь из дихлор-метана, изопропанола, гексана в соотношений 20:15.
Получают соединение, указанное в названий, в виде аморфного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 5,015г (81,895 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 49,96 Н 5,92 Е 26,34 М 3,43 найдено: С 50,11 Н 6,00 Е 26,43 М 3,38 б) 3,6,9-трис (карбоксиметил)-4-І4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтор-децилокси)-бензил|)-3,6,9-триазаундекандикислоть!
В 100мл смеси из трифторуксусной кислоть! и дихлормета-на в соотношений 2:1 растворяют 3,678г (Зммоль) соединения, полученного по пункту 26а), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Потом упаривают досуха, удаляют остатки трифторуксусной кислотьі путем содистилляции зтанолом. Поглощают остаток в 1б0мл смеси из водь, зтанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника ІВА-67 (ОН- форма) в растворе устанавливают (постоянное значение рН), равное приблизительно 3. Бьістро производят отсасьіваниєе и получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 2,357г (83,195 от теории). Содержание водь!: 11,395.
Злементньй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 39,38 Н 3,41 Е 34,16 М 4,44 найдено: С 39,52 Н 3,47 Е 34,32 М 4,36 в) Комплекс гадолиния, динатриевая соль 3,6,9-трис (карбоксиметил)-4-|ІМ-(1Н.1Н,2Н,2Н-перфтордецилокси)- бензил/|-3,6,9-триаза-ундекандикислоть!
В смесь из бОмл дистиллированной водьі и ЗОмл зтанола добавляют 3,145г (3,0ммоль, рассчитанного на 11,395 содержания водь) соединения, полученного под пунктом 266). При перемешиваний и нагреваний до 507С по частям добавляют 543,8мг (1,5ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После зтого устанавливают значение рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра.
Раствор упаривают. При зтом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируєется дваждь дистиллированной водой. Получают соединениє, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,804г (количественно).
Содержание водь!: 9,895.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 32,55 Н 2,38 Е 28,24 (а 13,75 М 3,67 Ма 4,02 найдено: С 32,44 Н 2,43 Е 28,30 Са 13,66 М 3,71 Ма 4,10
Пример 27
Комплекс гадолиния 10-(-перфтороктил-сульфонил)-пиперазин-1-ил-карбоксиметил)| -1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан а) 1-перфтороктилсульфонил-пиперазин 34,39г (398,3ммоль) пиперазина, 50г (99,6бммоль) перфтороктилсульфонилфторида и 10,12г (100ммоль) тризтиламина нагревают 24 часа до температурь! 85"С Добавляют 500мл водь и зкстрагируют два раза - каждьй раз 200мл дихлорметана. Органическую фазу вьиісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха.
Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/2-пропанол - 25/1).
Вьход готового продукта: 17,55г (3195 от теории) бесцветного аморфного твердого вещества.
Злементньй анализ; рассч.: С 25,36 Н 1,60 Е 56,84 М 4,93 5 5,64 найдено: С 25,15 Н 1,80 Е 56,65 М 4,81 5 5,70 б) 1-(2-бромацетил)-4-перфтороктилсульфонил-пиперазин 17г (29, 9ммоль) соединения, приведенного в названий примера 27а) и 5,1г (50ммоль) тризтиламина растворяют в 100мл дихлорметана. При -10"С в течение 30 минут по каплям добавляют 9,1г (44,9ммоль) бромацетилбромида и перемешивают в течение 2 часов при 0"С. Раствор вьіиливают в 200мл 2М соляной кислотьі и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, вьсушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. (Растворитель: дихлорметан/ацетон - 20/1).
Вьход готового продукта: 18,55г (9095 от теории) слегка желтоватого воскообразного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 24,40 Н 1,46 Е 46,86 М 4,06 5 4,65 Ві 11,59 найдено: С 24,22 Н 1,60 Е 46,75 М 3,97 5 4,48 Ві 11,41 в) 10-К-перфтороктил-сульфонил)-пиперазин-1-ил-карбо-нилметилі|-1,4,7-трис (карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазацикло-додекан
К 17,78г (20ммоль) соединения, указанного в названий примера 276) в 1830мл метанола добавляют 4,63 (13,3бммоля) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (- СОЗА) и 18,5г (133, бммоль) карбоната калия. Кипятят 12 часов с использованием обратного потока. Неорганические соли отфильтровьвают, а фильтрат упаривают досуха. Остаток поглощают в 100мл водь, а кислотность устанавливают 5М соляной кислотой, равной рН3. Зкстрагируют 2 раза 150мл н-бута-нола. Обьединеннье органические фазьі упаривают в вакууме досуха, а оостаток очищают хроматографией ВАР (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н- бутанола/ацетонитрила).
Вьход готового продукта: 12,7 9г (6795 от теории) бесцветного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,595.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,23 Н 3,70 Е 33,83 М 8,80 5 3,36 найдено: С 35,17 Н 3,81 Е 33,67 М 8,65 5 3,18 г) Комплекс гадолиния 10-(-перфтороктил-сульфонил)-пиперазин-1-ил-карбонилметилі/-1, 4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (10,47ммоль) соединения, указанного в названий примера 27в), растворяют в смеси из 50мл водь/20мл зтанола и добавляют 1,90г (5,23ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают в течение 4 часов при 80"С. Раствор фильтруют и упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 12,2г (количественно).
Содержание водь!: 5,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 30,33 Н 2,91 Е 29,13 Са 14,18 5 2,89 найдено: С 30,39 Н 2,81 Е 29,02 Са 14,01 52,78
Пример 28
Комплекс гадолиния, мононатриевая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин- 1-кароонилметил)-3,6,9-триазаундекандикислоть! а) 1-(2-бензилоксикарбониламино)-метил-карбонил-4-(перфтороктилсульфонил)-пиперазин
В в8Омл дихлорметана растворяют 8,524г (15ммоль) производного пиперазина, полученного в пункте 27а) и смешивают с 1,726г (15ммоль) М-гидроксисукцинимида, 3,095г (15ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 3,138г (15ммоль) М-бензилоксикарбонилглицина (в продаже Васпєт) . Оставляют перемешиваться на ночь, отфильтровьшвают дициклогексилмочеви-ну, упаривают и остаток подвергают хроматографии на колонне на силикагеле. В качестве растворителей служат смеси из дихлорметана и зтанола. Соединение, приведенное в названий, получают в виде твердого вещества.
Вьход готового продукта: 10,16г (89,295 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 34,79 Н 2,39 Е 42,53 М 5,53 54,22 найдено: С 34,60 Н 2,43 Е 42,65 М 5,66 5 4,17 б) 1-(2-амино)-ацетил-4-(перфтороктил)-сульфонил-пиперазин
В 150мл смеси из тетрагидрофурана и зтанола в соотношениий 2:1 растворяют 7,594г соединения, полученного в пункте 28а), и гидрируют в присутствий 0,25г Реагтап-катализатора (Ра 2095/С) до поглощения 224мл водорода. Производят отсасьвание катализатора, хорошо промьшвают зтанолом и упаривают досуха.
Получают соединения, приведенное в названий, в виде аморфного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 6,21г (99,395 от теории). рассч.: С 26,89 Н 1,93 Е 51,65 М 6,72 5 5,13 найдено: С 27,03 Н 1,97 Е 51,77 М 6,58 5 5,20 в) Ди(трет.-бутиловьй зфир) 3,9-бис(трет.-бутилокси-карбонилметил)-6-|(4-перфтороктилсульфонил)- пиперазин-1-карбонилметил|-3,6,9-триазаундекандикарбоновой кислоть!
В смесь из 10мл ацетонитрила и 20мл фосфатного буфера, имеющего значение рн 8, вводят 3,127г (ммоль) амина, полученного в пункте 286), и 3,875г (11ммоль) М,М-бис (трет, -бутилоксикароонилметил) -2- (бромозтил) - амина и 2 часа интенсивно перемешивают при комнатной температуре. После зтого отделяют буферную фазу, зкстрагируют ее 10мл ацето-нитрила и добавляют ее к органической фазе. После добавления 20мл свежего буфера перемешивают еще 20 часов при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, упаривают ее и распределяют остаток между 100мл фосфатного буфера (рна,0) и 100мл уксусного зфира. Органическую фазу промьшвают насьшщенньм раствором поваренной соли, вьісушивают над сульфатом натрия и упаривают.
Соединениєе, приведенное в названий, очищают на силикагеле с помощью хроматографии. В качестве растворителя служит дихлорметан с увеличивающейся добавкой метанола. Получают соединениєе, приведенное в названий, в виде стекловидного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 4,481г (76,395 от теории).
Злементньй анализ: рассч.: С 43,71 Н 5,42 Е 27,99 М 4,85 52,78 найдено: С 43,84 Н 5,47 Е 28,10 М 5,00 5 2,69 г) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин-1-ил-карбонилметилі| -3,6,9- триазаундекандикислоть
В смесь из 100мл трифторуксусной кислотьі/дихлорметана в соотношений 2:11 добавляют 5,193г (4,5ммоль) соединения, полученного по пункту 288). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, потом упаривают досуха, поглощают остатки трифторуксусной кислоть! путем содистилляции зтанолом и поглощают в 160мл смеси из водь, зтанола и хлороформа (10:5:1). Путем добавления ионообменника ІНА-67 (ОН'-форма) в растворе устанавливают (постоянное рН), равное приблизительно 3. Бьістро производят отсасьмваниєе и получают соединение, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,718 (79,295 от теории).
Содержание водь!: 10,99.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 33,59 Н 3,25 Е 34,74 М 6,03 5 3,45 найдено: С 33,69 Н 3,36 Е 34,82 М 6,10 5 3,38 д) Комплекс сгадолиния, мононатриєвая соль 3,9-бис(карбоксиметил)-6-|(4-перфтороктилсульфонил)- пиперазин-1-карбонилметил|-3,6,9-триазаундекандикислоть!
В смесь из ббмл дистиллированной водьі и ЗОмл зтанола добавляют 3,13г (3,0ммоль, рассчитанного на 10,995 содержания водьї) соединения, полученного под пунктом 28г). При перемешиванийи и нагреваний до 50" по частям добавляют 543,8мг (1,5ммоль) окиси гадолиния. После окончания добавления перемешивают до образования раствора. После зтого устанавливают значение рН раствора - 7,2 путем добавления едкого натра.
Раствор упаривают. При зтом наблюдается сильное вспенивание. Остаток содистиллируєтся дваждь! дистиллированной водой. Получают соединениє, указанное в названий, в виде стеклообразного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 3,678г (количественно).
Содержание водь!: 9,295.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 28,24 Н 2,37 Е 29,21 Са 14,22 М 5,07 Ма 2,08 5 2,90 найдено: С 28,36 Н 2,41 Е 29,14 Са 14,30 М 5,15 Ма 2,12 52,83
Пример 29
Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоть-бис|(4- перфтороктилсульфонил)-пиперазині|-амида а) Бис|(4-перфтороктилсульфонил)-пиперазин|-амид 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9- триазаундекандикислоть
В ЗОмл сухого диметилформамида растворяют 5,683г (1І0ммоль) соединения, полученного по пункту 27а), а также 1,518г (15ммоль) тризтиламина и частями при перемешиваний и исключенийи влажности с 1,787г (бммоль) оисангидрида дизтилентриаминпентауксусной кислотьі. Оставляют перемешиваться на ночь, затем упаривают, смешивают с водой, а значение рН с помощью ЗМ соляной кислоть! устанавливают равньмм приблизительно З и зкстрагируют два раз - каждьй раз 100мл н-бутанола. Органические растворьї обьединяют, упаривают и подвергают хроматографии на силикагеле АР-18. В качестве растворителя служат вода и тетрагидрофуран.
Соединение, указанное в названий, является стекловиднь!м твердьімм веществом.
Вьход готового продукта: 6,741г (81,495 от теории).
Содержание водь!: 9,895.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 30,55 Н 2,50 Е 43,24 М 6,56 5 4,29 найдено: С 30,67 Н 2,55 Е 43,33 М 6,49 54,21 б) Комплекс гадолиния 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикислоть-бис|(4- перфтороктилсульфонил)-пиперазині|-амида
В смесь из 120мл дистиллированной водьі, ббмл зтанола и 20мл хлороформа добавляют 6,570г (4Аммоль, рассчитанного на 9,895 содержания водьї) соеєдинения, полученного под пунктом 23в). При перемешиваниий и нагреваний до 50"С по частям добавляют 725мг (82,0ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают до образования раствора, затем упаривают. При зтом образуется сильное вспенивание, остаток подвергается содистилляции дистиллированной водой. Содистилляцию повторяют дваждьі. Получают соединение, указанное в названий, в виде стекловидного твердого вещества.
Вьход готового продукта: 7,191г (количественно).
Содержание водь!: 8,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 27,69 Н 2,08 Е 39,19 Са 9,54 М 5,95 5 3,89 найдено: С 27,83 Н 2,15 Е 39,10 Са 6,91 М 6,03 5 3,88
Пример 30 а) Бензиловьй зфир 11-(М-зтил-М-(перфтороктилсульфонил)-амино|ундеканкислоть!, 20г (37,94ммоль) М-зтил-М-перфтороктилсульфонамида и 15,73г (113,ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и при 60"С по каплям добавляют 26,96г (75,87ммоль) бензилового зфира 11- бромуксусной кислотьї. Перемешивают З часа при 60"С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1) на силкагеле. После упаривания содержащих продукт фракций остаток перекристаллизовь-вают из смеси метанол/зтилацетат.
Вьход готового продукта: 26,46г (8795 от теории) бесцветного, кристаллического порошка.
Злементньй анализ: рассч.: С 41,95 Н 4,02 М 1,75 Е 40,29 54,00 найдено: С 41,78 Н 4,17 М 1,68 Е 40,12 5 3,88 б) 11- |М-зтил-М-(перфтороктилсульфонил)-амино|-ундекановая кислота 20г (24,95ммоля) соединения, приведенного в названий примера Зба) растворяют в ЗбОмл изопропанола/200мл дихлорметана и добавляют Зг палладиевого катализатора (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровьвают от катализатора, а фильтрат упаривают в вакууме досуха.
Остаток перекристаллизовьівают из простого зфира/гексана.
Вьход готового продукта: 16,69г (9495 от теории) бесцветного, кристаллического твердого продукта.
Злементньй анализ: рассч.: С 35,45 Н 3,68 М 1,97 Е 45,39 5 4,51 найдено: С 35,31 Н 3,81 М 1,85 Е 45,25 54,42 в) Комплекс гадолиния 10-|(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктилсульфонил)-октадецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 12,16г (17,09ммоль) соединения, приведенного в названий примера 306), и 1,97г (18,79ммоль) М- гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5З0мл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, затем З часа при комнатной температуре. Снова охлаждают до ОХ и добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламина/50мл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,79г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекана (УМО 95/17451), растворенного в 50Омл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают . досуха, а остаток поглощают в смеси из 200мл метанола/л/0О0мл хлороформа и отфильтровьшвают от дициклогексилмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: градиент из водь/н-пропанола/ацетонитрила).
Вьїход готового продукта: 16,82г (7195 от теории) бесцветного, стекловидного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,695.
Злементньй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 36,02 Н 4,30 Е 25,49 Са 12,41 М 6,63 5 2,53 найдено: С 35,87 Н 4,45 Е 25,28 Са 12,29 М 6,50 5 2,41 г) 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-(перфтороктилсульфонил-октадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан 11.1г (8,7бммоль) соединения, приведенного в названий примера ЗОв), растворяют в смеси из 100мл водь/100мл зтанола, и добавляют 1,73г (13,71ммоль) дигидрата щавелевой кислоть. Нагревают 8 часов до 807С.
Охлаждают до 0"С и отфильтровьівают от оксалата гадолиния. Фильтрат упаривают досуха, а остаток очищают на АР-18 (АР-18/Растворитель: во-да/изопропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 9,80г (92905 от теории) стекловидного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,595.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества):
рассч.: С 41,01 Н 5,16 Е 29,02 М 7,55 5 2,88 найдено: С 40,87 Н 5,31 Е 28,85 М 7,40 52,73 д) Комплекс иттербия 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16-«(перфтороктилсульфонил-октадецилі|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 5,64г (5,07ммоль) соединения, приведенного в названий примера ЗОг) в 100мл водь/50мл зтанола добавляют 1,33г (2,53ммоля) карбоната иттербия и перемешивают З часа при 807С.
Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 7,08г (количественно) стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 8,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,58 Н 4,24 Е 25,17 М 6,55 5 2,50 МЬ 13,49 найдено: С 35,43 Н 4,37 Е 25,05 М 6,48 5 2,39 ХЬ 13,35 е) Комплекс диспрозия 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-16-аза-16- (перфтороктилсульфонил-октадецилі|-1,4,7- трис(карбо-ксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 5,64г (5,07ммоль) соединения, приведенного в названий примера ЗОг) в 100мл водь/50мл зтанола добавляют 0,95г (2,53ммоля) окись диспрозия и перемешивают З часа при 80"С. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают досуха в вакууме.
Вьход готового продукта: 7,10г (количественно) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 9,195.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 35,87 Н 4,28 Е 25,38 М 6,60 5 2,52 бу 12,77 найдено: С 35,69 Н 4,39 Е 25,18 М 6,49 5 2,43 бу 12,70
Пример 31 а) Трет.-бутиловьйй зфир 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-тридекафтор-3З-оксаундекановой кислоть!
К раствору из 27,57г (75,73ммоль)1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола и 2,57г (7,57ммоля) гидросульфата тет- рабутиламмония в ЗООмл 6095 водного раствора едкого калия/200мл толуола прикапьявают при сильном перемешиваниий при 0"С 19,51г (100,0ммоль) трет.-бутилового зфира Оормуксусной кислотьі. Производят перемешивание в течение одного часа при 0"С, отделяют органическую фазу и зкстрагируют водную фазу 2 раза, каждьй раз с помощью 50мл толуола. Обьединеннье органическиєе зкстракть! внісушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на сили-кагеле (Растворитель: дихлорметан).
Вьїход готового продукта: 28,97г (8095 от теории) бесцветного масла.
Злементньй анализ: рассеч.: С 35,16 Н 3,16 Е 51,64 найдено: С 35,08 Н 3,20 Е 51,70 б) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-тридекафтор-3-оксаундекановая кислота 25,29г (52,88ммоль) соединения, приведенного в названий примера ла) растворяют в ЗбОмл трифторуксусной кислоть! и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Производят упаривание досуха в вакууме и кристаллизую остаток из гексан/дизтиловьй зфир.
Вьїход готового продукта: 20,54г (9295 от теории) бесцветного, кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 28,45 Н 1,67 Е 58,51 найдено: С 28,36 Н 1,60 Е 58,62 в) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15- тридекафтор-пентадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазацик-лододекан 7,21г (17,09ммоль) соединения, приведенного в названий примера 316), и 1,97г (18,79ммоль) М- гидроксисукцини-мида растворяют в смеси из 5З0мл диметилформамид/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоль) дициклогек-силкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после чего З часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0"С и добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламин/5Омл 2- пропанола. После чего добавляют 10,78г (18,79ммоля) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)- 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тераазациклододекана (МО 95/17451), растворенного в 50Омл водь, и перемешивают З часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанол/10О0мл хлороформа и отфильтровьшают от дициклогексилмочевиньі. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: смесь вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 12,68г (71905 от теорет.) бесцветного стеклообразного твердого вещества.
Содержание водь!: 6,495.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 33,16 Н 3,61 ЕР 25,26 (а 16,08 М 7,16 найдено: С 32,85 Н 3,84 Е 25,01 Са 15,87 М 7,03
Пример 32 а) Трет.-бутиловьй зфир 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-хеникозафтор-3- оксапентадекановой кислоть!
К смеси из 42,72г (75,73ммоль) 1Н.1Н,2Н,2Н-перфтороктан-1-ола и 2,57г (7,57ммоль) гидросульфата тет- рабутиламмония в З0Омл 609о-ного водного раствора едкого калия/200мл толуола при сильном перемешиваний при 0"С по каплям добавляют 19,51г (100, О0ммоль) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислоть-
Перемешивают в течение 1 часа при 0"С/ отделяют органическую фазу и зкстрагируют водную фазу - два раза, каждьй раз 5Омл толуола. Обьединеннье органические зкстрактьї вьісушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан).
Вьїход готового продукта: 42,12г (8295 от теории) бесцветного масла.
Злементньй анализ:
рассч.: С 31,87 Н 2,23 Е 58,82 найдено: С 31,73 Н 2,20 Е 58,90 б) Трет.-бутиловьй зфир 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-хеникозафтор-3- оксапентадекановой кислоть! 35,87г (52,88ммоль) соединения, указанного в названий примера Та) растворяют в ЗОбмл трифторуксусной кислотьі и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха и кристаллизуют остаток из гексан/дизтилзфир.
Вьход готового продукта: 30,60г (9395 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 27,03 Н 1,13 ЕЕ 64,12 найдено: С 26,91 Н 1,20 ЕЕ 64,02 в) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса- 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-хеникозафтор-нонадецилі-1,4,7- трис(карбоксиме-тил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10,63г (17,09ммоль) соединения, приведенного в названий из примера 326), и 1,97г (18,79ммоль) М- гидроксисукци-нимида растворяют в смеси из 5З0мл диметилформамид/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88 (18,79ммоль) дициклогек-силкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после чего З часа при комнатной температуре. Охлаждают снова до 0"С и добавляют 5,19г (51, 27ммоль) тризтиламин/50мл 2-пропанола. После чего добавляют 10,78г (18,79ммоля) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (УМО 95/17451), растворенного в 50мл водь, и перемешивают З часа при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метано/10б0мл хлороформа и отфильтровьшают от дициклогексилмочевинь. Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР-хроматографии (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 14,73г (6995 от теорет.) бесцветного стекловидного твердого вещества.
Содержание водь!: 5,795.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 31,61 Н 2,99 Е 33,87 (а 13,35 М 5,95 найдено: С 31,49 Н 3,15 Е 33,68 Са 13,21 М 6,01
Пример 33 а) Бензиловьй зфир М-(2-бромпропионил)глицин
К 100г (296,4ммоля) глицинбензилового зфира соли п-толуолсульфоновой кислоть и 33,0г (326,1ммоля) тризтил-амина в 400мл метиленхлорида по каплям добавляют при 0"С 55,9г (326,1ммоль) хлорида 2- бромпропионовой кислотьї. Следят, чтобь! температура не поднялась вьіше 5"С. После окончания добавления перемешивают один час при 0"С, после чего 2 часа при комнатной температуре. Добавляют 500мл ледяной водь! и устанавливают водную фазу с помощью 1095 водного раствора соляной кислотьї на значение рнаг.
Органическую фазу отделяют, каждьй раз промьзвая ее ЗООмл 595 водного содового раствора и 400мл водь!.
Органическую фазу вьсушивают над сульфатом магния, упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из диизопропилзафира.
Вьїход готового продукта: 68,51 (7595 от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Точка плавления: 69-70760.
Злементньй анализ: рассч.: С 48,02 Н 4,70 М 4,67 Ві 26,62 найдено: С 47,91 Н 4,82 М 4,51 Ві 26,47 б) 1-(4-бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил|-1,4,7,10-тетраазациклододекан
К 55,6г (324 4ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекан, растворенньм в ббОмл хлороформа, добавляют 50г (162,2ммоля) соединения, указанного в названий примера 1а), и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 500мл водь, отделяют органическую фазу и промьівают ее соответственно 2 раза по 4
ООмл водьі. Органическую фазу вьісушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силкагеле. (Растворитель: хлороформ/метанол/ водньй 2595 аммиак - 10/5/1).
Вьход готового продукта: 40,0г (6395 от использованного в примере 1а)| слегка желтоватого вязкого масла.
Злементньй анализ: рассеч.: С 61,36 Н 8,50 М 17,89 найдено: С 61,54 Н 8,68 М 17,68 в) 10-(4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3-азабутил|-1,4,7-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан (Комплекс бромида натрия)
К 20г (51,0в8ммоль) соединения, приведенного в названий из примера 16), и 17,91г (169ммоль) карбоната натрия в З00мл ацетонитрила добавляют ЗЗ3Зг (169ммоль) трет.-бутилового зфира брамуксусной кислоть! и перемешивают 24 часа при 60"С. Охлаждают до 0"С, отфильтровьшвают соли и фильтрат упаривают досуха.
Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: зтилацетат/зтанол: 15/1). Содержащие продукт фракции упаривают, а остаток перекристаллизовьввают из диизопропилзфира.
Вьход готового продукта: 34,62 (8195 от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Точка плавления: 116-117".
Злементньй анализ: рассч.: С 54,54 Н 7,59 М 8,37 Ма 2,74 Вг 9,56 найдено: С 54,70 Н 7,65 М 8,24 Ма 2,60 Вг 9,37 г) 10-(4-«карбокси)-1-метил-2-оксо-3-азабутил|)-1,4,7-трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-ї, 4,7,10- тетраазациклододекан (Комплекс бромида натрия)
Зог (35,85ммоля) соединения, приведенного в названий примера 1в), растворяют в 500мл изопропанола и добавляют Зг палладиевого катализатора (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре.
Отфильтровьшвают от катализатора, а фильтрат упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовьвают из ацетона.
Вьход готового продукта: 22,75г (8595 от теории) бесцветного кристаллического порошка.
Точка плавления: 22576.
Злементньй анализ: рассч.: С 49,86 Н 7,69 М 9,38 Ма 3,07 Ві 10,71 найдено: С 49,75 Н 7,81 М 9,25 Ма 2,94 Ві 10,58 д) 10-П-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-5-(4-перфтороктил-сульфонил-пиперазин-1-ил)-пентилі/|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 10г (13,39ммоль) соединения, приведенного в названий примера 33г), и 7,61г (13,39ммоль) соединения, приведенного в названий примера 27а), растворяют в 150мл тетрагидро-фурана. При 0"С добавляют 3,97г (16,07ммоль) М-зтоксикарбонил-2-зтокси-1,2-дигидрохинолина (ЕЕБО), перемешивают З часа при 0"С, затем 12 часов при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в 150мл трифторуксусной кислоть! и перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток растворяют в воде и с помощью 1095-ного водного раствора едкого натра устанавливают рнН-З3,2. Для очистки хроматографируют на
АР-18 (вода/ацетонитрил/тетрагидрофуран).
Вьход готового продукта: 9,67г (63905 от теорет.) гигроскопичного, твердого вещества.
Содержание водь!: 10,59.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 36,30 Н 3,93 М 9,56 Е 31,49 53,13 найдено: С 36,14 Н 3,98 М 9,40 Е 31,67 5 3,02, е) Комплекс гадолиния /10-|1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-5-(4-перфтороктилсульфонил-пиперазин-1-ил)- пентилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 5г (4,87ммоль) соединения, приведенного в названий примера ЗЗд), растворяют в бОмл водьі и добавляют 0,883г (2,44ммоль) окиси гадолиния. Перемешивают З часа при 90"С. Раствор фильтруют, а фильтрат вьісушивают вьімораживанием.
Вьїход готового продукта: 6,47г (количественно) обьемного аморфного порошка.
Содержание водь!: 11,39.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 31,56 Н 3,16 М 8,31 Е 27,37 52,72 (а 13,33 найдено: С 31,37 Н 3,35 М 8,18 Е 27,19 52,92 Са 13,05
Пример 34 а) 4-перфтороктансульфонилпиперазин-1-илпентандиам-кислоть
К суспензии из 11,41г (100, О0ммоль) ангидрида глутаровой кислотьі в 100мл тетрагидрофурана при перемешиваний по каплям добавляют при 0"С раствор 10,62г (105, 0ммоль) тризтиламина и 59,67г (105,0ммоль) соединения, приведенного в названий примера 27а) в 50мл тетрагидрофурана и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют с помощью 100мл 2М НСЇІ и зкстрагируют три раза по 100мл тетрагидрофураном. Обьединенньюе органические зкстрактьь вьісушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовьівают из 2-пропанол/зтилацетата.
Вьход готового продукта: 52,30г (7395 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,92 Н2,22 М 4,11 Е 47,33 5 4,70 найдено: С 29,90 Н 2,18 М 4,07 Е 47,42 5 4,79 б) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5,9-диоксо-9-4-перфтороктил)-пиперазин-1-ил)і-нонил|-1,4,7- трис(карбо-ксиметил)-1,4,7-трис (карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазацикло-додекана 11,66г (17,09ммоля) соединения с названием из примера З4а) и 1,97г (18,79ммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5бмл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С, добавляют 5,19г (51, 27ммоль) тризтиламина/бОмл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,78г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетра-азациклододекана (МО 95/17451), растворенного в 5О0мл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/100мл хлороформа и отфильтровьивают от дициклогексилмочевинь». Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР- хроматографии (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 16,7г (7395 от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.
Содержание водь!: 7,595.
Злементньїй анализ (относительно безводного вещества): рассч.: С 32,99 Н 3,50 Е 26,09 (за 12,70 М 7,92 5 2,59 найдено: С 32,75 Н 3,68 Е 25,88 Са 12,55 М 7,84 5 2,63
Пример 35 а) М-бензилперфтороктансульфонамид
К смеси из 10,62г (105,0ммоль) тризтиламина и 10,72г (100,0ммоля) бензиламина по каплям добавляют при 80"С при мощном перемешиваний 50,21г (100, 0ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80"С, смешивают реакционную смесь с З00мл водьі и зкстрагируют З раза зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьі вьісушивают над сульфатом натрия. Фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол - 4/1).
Вьход готового, продукта: 45,96г (7895 от теор.) бесцветной жидкости.
Злементньй анализ: рассеч.: С 30,57 Н 1,37 М 2,38 5 5,44 Е 54.81 найдено: С 30,49 Н 1,30 М 2,42 5 5,50 Е 54,90 б) Трет.-бутиловьйй зфир М-бензил-М-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоть!
22,Аг (37,94ммоль) соединения, приведенного в примере З35а), и 15,73г (113, дммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и при 60"С по каплям добавляют 1480г (75,87ммоль) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьї. Перемешивают З часа при 60"С. Фильтруют от солей, фильтрат промьввают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1) на силикагеле. При упариваний фракций остаток из метанола/простого зфира кристаллизуют.
Вьїход готового продукта: 24,02г (9095 от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 35,86 Н 2,59 М 1,99 5 4,56 Е 45,91 найдено: С 35,67 Н 2,71 М 2,13 5 4,45 Е 45,83 в) М-бензил-М-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоть! 20г (28,43ммоль) соединения, указанного в названий примера 356), растворяют в 200мл трифторуксусной кислотьії и перемешивают в течениє ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьвают из метанола/зтилацетата.
Вьход готового продукта: 17.48г (9595 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 31,54 Н 1,56 М 2,16 5 4,95 Е 49,89 найдено: С 31,38 Н 1,70 М 2,05 5 4,87 Е 49,71 г) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7--(перфтороктилсульфонил)-8-фенил-октил|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 11,06г (17,09ммоля) соединения с названием из примера 35в) и 1,97г (18,79ммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5бмл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С, добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламина/ЗО0мл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,78г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3З-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис(карооксиметил)- 1,4,7,10-тетра-азациклододекана (МО 95/17451), растворенного в 5О0мл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/100мл хлороформа и отфильтровьивают от дициклогексилмочевинь». Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР- хроматографии (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьїход готового продукта: 16,49г (75905 от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.
Содержание водь!: 6,595.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,95 Н 3,18 М 6,99 5 2,67 Е 26,85 Са 13,07 найдено: С 33,81 Н 3,24 М 6,82 5 2,54 Е 26,64 Са 12,91
Пример 36 а) М-децилперфтороктансульфонамид
К смеси из 10,62г (105,0ммоль) тризтиламина и 15,73г (100, 0ммоля) дециламина по каплям добавляют при 80"С при мощном перемешиваний 50,21г (100, 0ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80"С, смешивают реакционную смесь с З00мл водьі и зкстрагируют З раза зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьї вьісушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматогра- фируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол - 4/1).
Вьїход готового продукта: 43,48г (68905 от теор.) бесцветной вязкой жидкости.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,81 Н 3,47 М 2,19 55,02 Е 50,51 найдено: С 33,71 Н 3,39 М 2,15 5 4,93 Е 50,31 б) Трет.-бутиловьійй зфир М-децил-М-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоть! 24,26г (37,94ммоль) соединения, приведенного в примере Зба), и 15,73г (113,8ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и при 60"С по каплям добавляют 1480г (75,87ммоль) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьї. Перемешивают З часа при 60"С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1) на силикагеле). После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого зфира кристаллизуют.
Вьїход готового продукта: 24,87г (8795 от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 38,25 Н 4,28 М 1,86 5 4,26 Е 42,86 найдено: С 38,09 Н 4,41 М 1,74 54,10 ЕР 42,67 в) М-децил-М- (перфтороктилсульфонил) -аминоуксусной кислоть! 20г (26,54ммоль) соединения, указанного в названий примера 366), растворяют в 200мл трифторуксусной кислотьії и перемешивают в течениє ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьівают из метанола/простого зфира.
Вьход готового продукта: 17,22 (9395 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 34,44 Н 3,47 М 2,01 54,60 Е 46,31 найдено: С 34,28 Н 3,30 М 1,95 5 4,65 Е 46,28 г) Комплекс гадолиния 10-|(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-«(перфтороктилсульфонил)-гептадецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 11,92г (17,09ммоля) соединения с названием из примера Збв) и 1,97г (18,79ммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5бмл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С, добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламина/ЗО0мл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,78г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4, 7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетра-азациклододекана (МО 95/17451), растворенного в 5О0мл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/100мл хлороформа и отфильтровьивают от дициклогексилмочевинь». Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР- хроматографии (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьход готового продукта: 16,76г (7195 от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.
Содержание водь!: 6,595.
Злементньй анализ: рассч.: С 35,46 Н 4,18 М 6,71 52,56 РЕ 25,77 (а 12,55 найдено: С 35,28 Н 4,33 М 6,80 5 2,61 Е 25,65 Са 12,41
Пример 37 а) М-гексиллплерфтороктансульфонамид
К смеси из 10,62г (105,0ммоль) тризтиламина и 10,12г (100,0ммоля) бензиламина по каплям добавляют при 80"С при ощном перемешиваний 50,21г (100, 0ммоль) перфтороктансульфонилфторида. Перемешивают 2 дня при 80"С, смешивают реакционную смесь с З00мл водьі и зкстрагируют З раза зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьї вьісушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматогра- фируют на силикагеле (Растворитель: дихлорметан/метанол - 4/1).
Вьход готового продукта: 45,50г (78905 от теор.) бесцветной жидкости.
Злементньй анализ: рассч.: С 28,83 Н 2,42 М 2,40 5 5,50 Е 55,37 найдено: С 28,29 Н 2,39 М 2,44 5 5,55 Е 55,50 б) Трет.-бутиловьійй зфир Мгексил-М-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоть 22,13г (37,94ммоль) соединения, приведенного в примере 37а), и 15,73г (113,8ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и при 60"С по каплям добавляют 1480г (75,87ммоль) трет.-бутилового зфира бромуксусной кислотьї. Перемешивают З часа при 60"С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (Растворитель: гексан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1) на силикагеле). После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого зфира кристаллизуют.
Вьїход готового продукта: 23,02г (8795 от теории) смолообразного бесцветного твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 34,44 Н 3,47 М 2,01 54,60 Е 46,31 найдено: С 34,31 Н 3,61 М 1,97 5 4,65 Е 46,25 в) И-гексил-ні-(перфтороктилсульфонил)-аминоуксусной кислоть! 20г (28,43ммоль) соединения, указанного в названий примера 376), растворяют в 200мл трифторуксусной кислотьії и перемешивают в течениє ночи при комнатной температуре. Упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьівают из метанола/простого зфира.
Вьход готового продукта: 16,74 (9195 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,96 Н 2,51 М 2,18 5 5,00 Р 50,36 найдено: С 29,87 Н 2,70 М 2,05 5 4,84 Е 50,17 г) Комплекс гадолиния /10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7--«перфтороктилсульфонил)-тридецилі-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10,96г (17,09ммоля) соединения с названием из примера 37в) и 1,97г (18,79ммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5бмл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С, добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламина/ЗО0мл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,78г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекана (МО 95/17451), растворенного в 5Омл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/100мл хлороформа и отфильтровьивают от дициклогексилмочевинь». Фильтрат упаривают досуха и очищают с помощью АР- хроматографии (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетонитрил).
Вьїход готового продукта: 16,46г (75905 от теор.) бесцветного стекловидного твердого материала.
Содержание водь!: 6,895.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,11 Н 3,70 М 7,02 5 2,68 Е 26,98 Са 13,14 найдено: С 33,01 Н 3,84 М 6,95 5 2,57 Е 26,85 Са 13,03
Пример 38 а) Бензиловьй зфир 11-(М-зтил-М-перфтороктилсульфонил)-амино|-гексановой кислоть! 20г (37,94ммоль) М-зтил-М-перфтороктилсульфонамида и 15,73г (113,ммоль) карбоната калия суспендируют в 200мл ацетона и при 60"С по каплям добавляют 21,64г (75,87ммоль) бензилового зфира 6- бромгексановой кислотьі. Перемешивают З часа при 60"С. Фильтруют от солей, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют (растворитель: гек-сан/дихлорметан/ацетон - 10/10/1) на силкагеле. После упаривания содержащих продукт фракций остаток из метанола/простого зфира кристаллизуют.
Вьход готового продукта: 25,26г (9195 от теории) бесцветного, кристаллического порошка.
Злементньй анализ: рассч.: С 37,77 Н 3,03 М 1,91 5 4,38 Е 4415 найдено: С 37,61 Н 3,18 М 1,84 54,27 Е 44,01 б) 11-ІМ-зтил-И-(перфтороктилсульфонил)-амино|-гексановой кислоть! 20г (27,34ммоля) соединения, указанного в названий примера 385), растворяют в ЗОО0мл изопропанола/200мл дихлорметана и добавляют Зг катализатора палладия (1095 Ра/С). Гидрируют в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровьшают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовьвают из простого зфира/гексана.
Вьход готового продукта: 16,13г (9295 от теории) бесцветного кристаллического твердого вещества.
Злементньй анализ: рассч.: С 29,96 Н 2,51 М 2,18 5 5,00 Р 50,36 найдено: С 29,81 Н 2,70 М 2,09 5 4,93 Е 50,14 в) Комплекс гадолиния 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-11-аза-11-(перфтороктилсульфонил)-тридецилі-1,4,7- трис(карбок-симетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана 10,96г (17,09ммоля) соединения с названием из примера 386), и 1,97г (18,79ммоля) М-гидроксисукцинимида растворяют в смеси из 5бмл диметилформамида/50мл хлороформа. При 0"С добавляют 3,88г (18,79ммоля) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час при 0"С, после зтого З часа при комнатной температуре.
Снова охлаждают до 0"С и добавляют 5,19г (51,27ммоль) тризтиламина/5О0мл 2-пропанола. После зтого добавляют 10,78г (18,79ммоль) комплекса гадолиния 10-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тераазациклододекана (МО 95/17451), растворенного в БОмл водь, и З часа перемешивают при комнатной температуре. Упаривают досуха, поглощают остаток в смеси из 200мл метанола/100мл хлороформа и отфильтровьзвают от дициклогексилмоче-виньї. Фильтрат упаривают досуха и очищают путем ВР-хроматографийи (АР-18/Растворитель: вода/н-пропанол/ацетони-трил).
Вьход готового продукта: 15,0г (69905 от теор.) бесцветного стеклообразного твердого материала.
Содержание водь!: 5,995.
Злементньй анализ: рассч.: С 33,11 Н 3,70 М 7,02 5 2,68 Е 26,98 Са 13,14 найдено: С 33,01 Н 3,683 М 6,91 5 2,49 ЕР 26,83 Са 13,05
Пример 39
Кинематика вьіведения из крови контрастньїх веществ
Кинематика вьіведения из крови контрастньїх веществ бьла исследована на крьгсах (Нап. М/ізіаг, 5спегпд
ЗОРЕ, приблизительно 250г веса тела). Для зтого после одного внутривенного введения (міа єіпег Сацдаїмепе) веществ (доза: 50-100мкмоль Ме на кг веса тела) концентрация вещества в крови (основьіваясь на содержаний (х4- или соответственно Фу) определяєтся в течение времени вплоть до ЗООмин. р. с помощью ІСР-АЕ5.
Фармакокинетические параметрь!: Обьем распределения (М55), общий козффициент очищения (СОЇ) и период полувьіделения (ІВ) рассчитьвали с помощью специальной компьютерной программь! (ТОРЕЇТ 2.0; Тпотавє, зепегіпд, обаеске), причем в основу положена одно- и двукомпартментная распределительная модель.
По сравнению с Оу-ОТРА (аналогом диспрозия Мадпеміз)) фтористье соединения по изобретению (например, пример 1в) явно более медленно вьіводятся из крови и, кроме того, характеризуются меньшим обьемом распределения (смотри также рисунок 1 и таблицу 1).
Следует констатировать, что зти соединения неожиданно имеют продленную ретецию в крови и позтому, будучи "контрастньм средством кровяного депо", являются пригодньми - например для формирования изображения кровеносньхх сосудов с помощью соответствующей техники - также и в относительно мальх дозировках « 50ммоль на кг веса тела.
Фиг.1:
Вьіведение из крови (во введенной дозьі) Бу-ОТРА (доза: 100ммоль Бу на кг веса тела, п-3) и фтористьх соединений по изобретению примера ів (доза: 5бммоль (Я на кг овеса тела, п-2) после повторного внутривенного введения веществ у крьгс (Нап УМізіаг, 5спегіпуд РЕ, «250г веса тела).
Содержание Са и Бу в крови определялось с помощью ІСР-АЕ5.
Таблица 1
Фармакокинетические параметрь!: распределительнье обьемь! (М55), общий козффициент очищения (ЦО) и время полувьведения (ІВ) Бу-ОТРА и фтористьх соединений по изобретению (например, пример 1в). (Расчет произведен с помощью ТОРРЕЇТ 2.0; одно- и дву-компартментная распределительная модель) пи ин ши лу а т ЛилЛтлп ити чит чини о руУОТРА | 017 | 000 | 927 | 060 | 7498 | 073
Примерїв. | 014 | 002 | 07 | 009 | 95:01 | 10.37
Другие подробности в тексте к фиг.1.
Пример 40
Обогащение лимфоузлов у морских свинок
Различнье фторосодержащие комплексь! гадолиния и марганца бьіли проверень! в течение времени от 90 минут до 24 часов после введения подкожно (2,5-10ммоль всего гадолиния/кг веса тела, задняя лапа 5.с.) на подвергнутьїх стимуляции морских свинках (комплексньїй Егеипа-адьювант; соответственно 0, 1мл і.т. в правьх и левьх бедрах и голени; за две недели до дачи контрольной дозьі вещества) в части обогащения ими лимфатических узлов в трех расположенньх последовательно лимфоузлах |(подколенньй, паховьй, подвздошньІй). При зтом бьіли полученьі результатьї, приведеннье в таблице 2 (определение концентраций гадолиния с помощью ІСР-АЕ5):
Таблица 2
Концентрация гадолиния или марганца в трех следующих друг за другом, лимфоузлах (ммоль/л) 95 доза/г ткани
Пример Ме лимфоузла (доза) тя т тя з о з о
10,59 2,090 з і) Н (2) з о з о
Таблица 2 показьіваєет, что вьісокая концентрация контрастньїх веществ наблюдаеєтся через три, следующих друг за другом, лимфатических узла.
Пример 41
Изображение лимфоузлов (МРТ) после интерстициального введения контрастного вещества
На фиг.1 показаньї МР-снимки лимфоузлов: подколенного и пахового как перед (левая сторона: прзконтраст), так и спустя 120 минут (правая сторона) после подкожного введения (морские свинки, задняя лапа, пространство между пальцами) комплекса (34 из опримера 2в (на рисунке обозначено как са-бОЗА-у- аминоамидперфтороктиловьй зфир) (10ммоль сСа/кг веса тела). Т!-спин-зхо-снимки (ТВ 400ітв, ТЕ 15мс) делают более наглядньіїм сильное увеличение сигнала в лимфоузлах, подколенном и паховом - иньицированной (прямая стрелка) по сравнению с неиньицированной (дугообразная стрелка) стороной тела или же с проконтрастньм изображением. 100,0 І х лом я
В й й дентів - і зло; - в ; оучтРА І
Бо пив у - й Н Її І оп оно А вої 9: 28 во 5 4172 150 ЯВ0 діб оз45 ота 0300 кВ
Пример 42
Вьіведение контрастного вещества после введения і.р.
После введения перфорированного комплекса гадолиния по изобретению (100ммоль всего гадолиния/кг веса тела) в пери-тонеальную область крьісьі, исследовали в течение 14 дней после введения задержку металла в печени и в организме. Во время зтого исследования применяли фторсодержащее соединение 2в) . После 14 дней после иньекции концентрация гадолиния в печени составляла 0,2295, а в остальном организме 1,195 от введенной дозь.
В сравнений с зтим Са-ОРТА-полилизин в качестве полимерного материала не полностью вьіводится. После 14 дней в организме остаєтся еще 795 от введенной дозь.
Пример 43
Определениє Т! релаксации вьібранньїх соединений
Релаксация следующих соединений определена с помощью Міпізрес ре 20 (20МГЦц, 0,47Т) при 37"С в воде й в человеческой плазме и с ней сравниваєтся йО-ОТРА-полилизин и Мадпеміз(Ю в качестве сравнительного вещества.
Таблица З шин ушшши: нини нн о Сравнительниевещества:ї// | ! радиол. 1992, 346 " "
Моск пбох ПОСМЖ ВІЛЕултКИКАНЕНОСО МОЕНКННЯ дб МИОЛЮ БОУКЕ
СО і АНКООЗИНИ-ПЕЮМУ ро ЖИТА
МЕН Вісли тако пак Ван
М НЕ гав АК:
СО ЗА надіпоз ті рогу нин. вокюткнх захтах вода мряка ЧИ
МРЕЄТТЯМТУ Бо ЗОВ А КК Ми. после
НВ ам НИ МКУКяцИК он Коли Й
Бо чна й г «Вика
МСЕК Це хх ех й я о сх. В. Я "Ей "і ще . в . ЯКО у НЕ: яке Ядо Ек дедоете (ТЯ ХОДИ ТВ.
РЕН ООРКовк МА пра Мов Ідею ес Кудін зд ті пи ХО послюлоВАаУютьность (75 4офуУє 17 :
МОопоЖВЕ Севнм, МЕСТИ МЗБКХМИКО: ПРИСТРАТОТЬО МЕЖАХ й
ЛАЛЬЦАМИ ЗАЧКЕЕ ЛАК О СЛБОСТОКОКИ). СУРЕЛЛИЙ ЗКЖЛМНИ ЛОЛЕОТЕТИН
МОПАХОРЕЙ ПИМТАУИЧИСКИК УяЛМ ПО СОБОР МИБХВЦОХ.

Claims (1)

1. Перфторалкилсодержащее соединение общей формульі ВР-І-А, где ВР являєтся перфторированной, прямой или разветвленной углеродной цепью формуль! -СпЕгиХ, в которой Х означает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а п - число от 4 до 30, І - прямая связь, метиленовая группа, группа -МНСО, группа 1 у Кк -Ренудтнсосну-сну - М-50,-
9 . где р - число от 0 до 10, д и и независимо друг от друга означают число 0 или 1, В' является водородом, метильной группой, группой -«СНо-ОН, -СНо-СО»Н или цепью С2-Сі5, которая, при необходимости, прервана 1-3 атомами кислорода, 1-2 «СО-группами или, при необходимости, замещенной арильной группой и/или замещена 1-4 гидроксильньїми группами, 1-2 Сі-С4-алкоксигруппами, 1-2 карбоксильньіми группами, группой -5ОЗН, или является прямой, разветвленной, насьщенной или ненасьщенной С2-Сзо углеродной цепью, которая, при необходимости, содержит 1-10 атомов кислорода, 1-3 -МВ!-группь, 1-2 атома серьі, пиперазин, -«СОМВ!'-группу, - МА!-СО-группу, группу -«50О», группу -МВ!-СО», 1-2 -СО-группь, группу со й м оф го Со А-А- МВ 6) Ех или 1-2, при необходимости, замещеннье ариль, и/или прервана зтими группами, и/или, при необходимости, замещена 1-3 -ОВ'-группами, 1-2 оксогруппами, 1-2 -МН-СОВ'-группами, 1-2 -СОМНА!'-группами, 1-2. -(СНг)р- СОгН-группами, 1-2 группами -(СНг)р-(О)а-СНгСНе»-ВЕ, причем В", В", р и д имеют указаннье значения и Т означает цепь С2-Сіо, которая, при необходимости, прервана 1-2 атомами кислорода или 1-2 -МНСО-группами, А - комплексообразователь или металлический комплекс или их соли органических и/или неорганических оснований или аминокислот, или амидов аминокислот, а именно комплексообразователь или комплекс общей формуль ІЇ код шими / ит во--М М М з уча й 1 со о й Ох-о й у улов М М сом з (ПІ) в которой РУ, 7! и М не зависят друг от друга, и ВЗ имеет значение В! или означаєт -(СНг)т-І-В", где т означаєт 0, 1 или 2, а Її и В" имеют указанньє вьіше значения, 7 независимо друг от друга означают атом водорода или зквивалент иона металла с порядковьім номером 21- 29, 39, 42, 44 или 57-83, У означает -02! или Е снсн---В ИтУ Е - 2 2 - Мм-50,-Д-К ві х--щ/ , или ; причем 2", І, ВР и ЕЗ имеют указанньєе вьіше значения; или комплексообразователь или комплекс общей формульї! ПІ ут со в" / М в чи сор м рай М ' (о) 4 М мч ' со з (1) в которой ВЗ и 7! имеют указанньє вьіше значения, а В? имеет значение В!; или комплексообразователь или комплекс общей формуль ІМ уилтсо ЯК 1 со що г КІ утсой М ХМ сор (М) в которой 7! имеет указанноє вьіше значение; или комплексообразователь или комплекс общей формуль! М д- со, М ( ев, 2 1 1 М р (в; М спід се, М в которой 2" имеєт указанноє вьіше значение, а о и д означают число 0 или 1, а сумма окад-1; или комплексообразователь или комплекс общей формуль! МІ 1 С і 4 - в со,г сор" ; (М) в которой 7! имеет указанноє вьіше значение; или комплексообразователь или комплекс общей формуль! МІЇ гос ща уитсог С в с х / сох со (МІ) в которой 7! и У имеют указанньє вьіше значения; или комплексообразователь или комплекс общей формуль! МІ 120 (о уми рах 1 2 сод С З о й в і. сод! « (МИ) в которой ВЗ и 2! имеют указанньє вьіше значения, а В: имеет значение Е!; или комплексообразователь или комплекс общей формуль ІХ С І с М В он сом" гак ; (Х) в которой ЕЗ и 2! имеют указанньрєе вьіше значения; или комплексообразователь или комплекс общей формуль Х гост уеакев С в он С т в сом .(Х) в которой ВЗ и 7! имеют указаннье вьіше значения; или комплексообразователь или комплекс общей формуль! Хі лек ванни Чл у Со щ о Нд 3 очн-сн. (сно Со)а-м М со" ну що во, " (Хі) в которой 2", р и 4 имеют указанньсе вьіше значения, а ЕР? имеет значение В"; или комплексообразователь или комплекс общей формуль; ХІЇ
(в) с: М и т-.О- М-- 50-х М Ку : « ХМ со ї М -- во о с М Е т мМ-504. еще хусток М сор . ; (ХІІ) в которой ГІ, В" и 7" имеют указанньсе вьіше значения; или комплексообразователь или комплекс общей формуль ХІЇЇ тт су М і Меч со," Мечнинт б0-- Мвт ( тс М Т-во, 7! (ХІ) в которой 72! имеет указанноє вьіше значение.
2. Соеєдинение по п. 1, отличающееся тем, что 7! обозначаєт атом водорода.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что п в формуле -СпР2оХ обозначаєт число от 4 до 15.
4. Соединение по одному из пп. 1-3, отличающееся тем, что Х в формуле -СпЕР2ліХ обозначаєт атом фтора.
5. Соединение по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что І обозначает -Сне-, -СнеСнНе-, -(СНг)»-, 5--3-15, -Сн»-о-СнесСнН»е-, -бн»-(0-СНо-СНаг)е, ї-2-6, -бно-МН-СО-, -бн»-Амн-СОо-Сно-мщ(СнНг.СООН)-505-, -бн»АмМнН-СО-СНо-М(С2Нвь)-505-, -бн».-мМнН-СО-СНе-М(СтоНг1)-505-, -бн».-мнН-СО-СНе-М(СеНіз)-502-, -бн»-мМнН-СО-(СНг)1то-М(С2Н5в)-505-, -бн»-мн-СО-СНо-М(СНег-СвН5)-505-, -бн»А-мМн-СОо-Сно-М(СНг-СНо-ОН)-505-, -бн»-А-мМнНоСО-(СНг)1ю-5-СНаСНе-, -СнагМнСОосСНноІ-О-СнНегСНе-, -бСнагчнСОо(СНг)іюо-О-СНСНе-, -Сно-Свн.-0О-СНосСнНе-, -бн»-Оо-Сно-с(СнНг-ОоСНасСН»г-СеЕі3)2-СН»-ОСНо-СНе-, ен, "МНСОсНІсНСОМ СНІСНІчНСОСН МН» Ск»
СН. СНАМНСОСНоМ(СоН.) 50, -бнг»-Оо-Сно-СН(ОсСіоНгі)-СН»о-О-СНесСНе-, -«бНаМнСО)-СНгОо-СнНоС Не-, -«бНаМнСО)з-СНгО-СНоСнНе-, -бн»--сснао(СнНгОнН)»3-СНо-0О-СНесСнНе-, осно! -снроссту св, Ше (90/60) -СбнагечнСОСсНгМ(СвіНь)-505-, -МНСО-Сно-СнНе-, -МНСО-Снг-О-СнесНе-, -МН-СО-,
-МН-СО-Сн»А-М(СнНгСООН)-505-, -МН-СО-СНг-М(С2Н5ь)-505-, -МН-СО-СНег-М(СтоНг1)-505-, -МН-СО-СНе-М(СеНіз)-505-, -МН-СО-(СНг)о-М(Се2Н5ь)-50О2-, -МН-СО-СнНо-М(СНе2-СвіН5ь)-505-, -МН-СО-Сн»-М(СНг-СНг-ОН)-505-, -МН-СО-СнНае-, -бнг-О-СвН.-О-СНо-СнНе-, -СНо-СвНа-0О-СНо-СНе-, -М(Сг2Н5з)-505-, -М(СвіН5з)-505-, -М(СтоНгі)-505-, -М(СвНіз)-505-, -МЩ(С2НаОН)-505-, -МеСНгСООН)-505-, -М(СНеСевНв)-505-, -М-ІСН(СНгОН)2г|-505-, -ДМенН(СнНгонеСн(СНгОН)|-505-.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из гадолиниевого комплекса 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-«(перфтороктилсульфонил)нонилі|-1,4,7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана, гадолиниевого комплекса 10-(2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17- гептадекафторгептадецилі-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана.
7. боединениє по п. 1, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве контрастного средства для "Н-ЯМР- диагностики и -спектроскопии.
8. Соединениє по п. 1, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве контрастного средства для рентгенодиагностики.
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве фармацевтического средства для радиодиагностики и радиотерапии.
10. Соединение по п. 7 или 8, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве агента кровяного депо.
11. Соединение по п. 7 или 8, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве лимфографика.
12. Способ получения перфторалкилсодержащих соединений общей формуль І, отличающийся тем, что соединение общей формуль І, в котором А имеет общую формулу Хі, где 4-0, получают взаймодействием соединения общей формуль! 20 . в'єс, у лит ил с З с чн
Г.Я сож (20) где В" - водород, метил, зтил, изопропил, трет.-бутил или бензил, и соединения общей формуль! 68 ик в-ше-в0,7М 000 м-0- сне на х/ ки , - (68) в которой В", І", В? и На! имеют указаннье вьіше значения, при перемешиваний в органическом растворителе при повьішенной температуре в течение нескольких часов, после чего отщепляют имеющиеся защитньсе группь!, полученнье таким образом комплексообразователи подвергают взаймодействию с, по меньшей мере, одним оксидом металла или солью металла с порядковьим номером 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при комнатной или повьшенной температуре.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что, при необходимости, в полученном соединений имеющиеся кислотнье атомьї водорода замещают катионом неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.
14. Способ получения перфторалкилсодержащих соединений общей формуль! І, отличающийся тем, что соединение общей формуль І, в котором А имеет общую формулу Хі, где д-1, получают взаймодействием соединения общей формуль! 20 а в'єс, и ил С З с чн
Г.Я сож (20) где В" - водород, метил, зтил, изопропил, трет.-бутил или бензил, и соединения общей формуль! бва / шк В'-50- М М-с-сну(сндумнАСон На Му в , з (бва) в которой ВЕ, І", В, р и На! имеют указанньсе вьіше значения, в органическом растворителе при повьішенной температуре в течение нескольких часов, полученньюе таким образом комплексообразователи подвергают взаймодействию с, по меньшей мере, одним оксидом металла или солью металла с порядковьим номером 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при комнатной или повьшенной температуре.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что, при необходимости, отщепляют имеющиеся защитньсе группьї, и, при необходимости, в полученном соединений имеющиеся кислотнье атомь! водорода замещают катионом неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.
16. Способ получения перфторалкилсодержащих соединений общей формульі І отличающийся тем, что соединение со значением А общей формуль ІМ получают взаймодействием гидроксикислоть! или гидроксизфира общей формуль!і 56 і истсов сож 7 кача М со к н М 2 С ултсож М М сор! 7, (56) в которой В" имеет указанноє вьіше значение, с галогенсодержащим соединением общей формуль! 55 Наг!-С-ВАЕ, (55) в которой ВР, І" и На! имеют указанньсе вьіше значения, в смеси из органического растворителя и буфера при слабощелочном рН при комнатной температуре в течение нескольких часов, и полученнье таким образом комплексообразователи подвергают взаимодействию с, по меньшей мере, одним оксидом металла или солью металла с порядковьим номером 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при комнатной или повьшенной температуре.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что, при необходимости, отгтщепляют имеющиеся защитньсе группьї, и, при необходимости, в полученном соединений имеющиеся кислотнье атомь! водорода замещают катионом неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.
18. Фармацевтическое средство, содержащее, по меньшей мере, одно физиологически приемлемое соединение согласно п. 1.
19. Фармацевтическое средство по п.18, отличающееся тем, что содержит, при необходимости, обьічнье галеновье добавки.
20. Фармацевтическое средство по п.18, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве контрастного средства для "Н-ЯМР-диагностики и -спектроскопии.
21. Фармацевтическое средство по п.18, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве контрастного средства для рентгенодиагностики.
22. Фармацевтическое средство по п.18, отличающееся тем, что оно пригодно в качестве фармацевтического средства для радиодиагностики и радиотерапии.
UA98084472A 1996-01-19 1997-01-16 Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon UA65533C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19603033A DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
PCT/EP1997/000209 WO1997026017A2 (de) 1996-01-19 1997-01-16 Perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der nmr-diagnostik

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65533C2 true UA65533C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=7783921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98084472A UA65533C2 (en) 1996-01-19 1997-01-16 Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6468502B1 (uk)
EP (1) EP0874645B1 (uk)
JP (1) JP2000506511A (uk)
KR (1) KR100539041B1 (uk)
CN (1) CN1203898C (uk)
AT (1) ATE215386T1 (uk)
AU (1) AU716788B2 (uk)
BG (1) BG62914B1 (uk)
BR (1) BR9707053B1 (uk)
CZ (1) CZ298769B6 (uk)
DE (2) DE19603033A1 (uk)
DK (1) DK0874645T3 (uk)
EE (1) EE04298B1 (uk)
ES (1) ES2174215T3 (uk)
HK (1) HK1018404A1 (uk)
HU (1) HU226199B1 (uk)
IL (1) IL125311A (uk)
IS (1) IS2127B (uk)
NO (1) NO319680B1 (uk)
NZ (1) NZ330579A (uk)
PL (1) PL187466B1 (uk)
PT (1) PT874645E (uk)
RU (1) RU2242477C2 (uk)
SK (1) SK283576B6 (uk)
TW (1) TW542841B (uk)
UA (1) UA65533C2 (uk)
WO (1) WO1997026017A2 (uk)
ZA (1) ZA97419B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6495118B1 (en) * 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
US6461587B1 (en) 1999-03-22 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
EP1088559A3 (de) * 1999-09-29 2002-10-02 INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN Galenische Formulierungen
DE19948650A1 (de) * 1999-09-29 2001-07-19 Diagnostikforschung Inst Galenische Formulierungen
DE19948651B4 (de) * 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
DE10066210B4 (de) * 2000-08-11 2008-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
US6641797B2 (en) 2000-08-11 2003-11-04 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use
DE10040381C1 (de) * 2000-08-11 2002-06-06 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US6676928B2 (en) 2000-08-11 2004-01-13 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
US6818203B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-16 Schering Aktiengesellschaft Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses
DE10040380B4 (de) * 2000-08-11 2006-03-09 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
DE10040858C2 (de) * 2000-08-11 2003-12-18 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE10135356C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
WO2003013610A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Glaxo Group Limited Surfactant compounds and uses thereof
NO20015814D0 (no) 2001-11-28 2001-11-28 Amersham Health As Metallkompleksforbindelser
US7344704B2 (en) 2002-07-10 2008-03-18 Schering Ag Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi
DE10231799B4 (de) * 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
WO2004006934A2 (de) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
DE602005010747D1 (de) 2005-01-13 2008-12-11 Cinv Ag Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe
DE102005008309A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone
DE102005033902B3 (de) * 2005-07-15 2007-04-05 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102005033903B4 (de) * 2005-07-15 2007-08-09 Bayer Schering Pharma Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102006021495A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
BRPI0712326A2 (pt) * 2006-06-09 2012-01-10 Koninkl Philips Electronics Nv método para a obtenção de informação relativa ao parámetro fìsico-quìmico através da formação de imagens mri depois da administração a um paciente de um agente de contraste, produto de programa de computador, dispositivo de armazenagem dos dados legìveis por máquina, sistema para formação de imagem mri para uso com agente de contraste, agente de contraste, e, preparação
DE102006049821A1 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
GB0708411D0 (en) * 2007-05-01 2007-06-06 Univ Durham Lanthanide probes
US20110217241A1 (en) * 2008-11-14 2011-09-08 University Of Maryland, Baltimore Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging
KR20170093888A (ko) * 2014-12-08 2017-08-16 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 하이드로플루오로올레핀 및 그의 사용 방법
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
JP2018523671A (ja) 2015-08-13 2018-08-23 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 分子ｍｒイメージング用マンガン系キレートコンジュゲート
RU2755181C2 (ru) 2016-11-28 2021-09-14 Байер Фарма Акциенгезельшафт Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации
MX2021006024A (es) 2018-11-23 2021-07-06 Bayer Ag Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos.
US20200397924A1 (en) * 2019-01-28 2020-12-24 Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof
CN110922365B (zh) * 2019-12-13 2021-04-27 山东铂源药业有限公司 一种高纯度轮环藤宁的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859584A (en) 1986-10-31 1989-08-22 Smithkline Beckman Corporation Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes
US4762701A (en) 1986-10-31 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation In vivo cellular tracking
US5672334A (en) 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
DE3930674A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie
US5248498A (en) * 1991-08-19 1993-09-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging
JPH06181890A (ja) * 1992-10-06 1994-07-05 Terumo Corp Ｍｒｉ造影剤
US5401493A (en) * 1993-03-26 1995-03-28 Molecular Biosystems, Inc. Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
JPH0797340A (ja) * 1993-06-03 1995-04-11 Terumo Corp Ｍｒｉ造影剤組成物
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US6461587B1 (en) * 1999-03-22 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis
EP1088559A3 (de) * 1999-09-29 2002-10-02 INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN Galenische Formulierungen
US6818203B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-16 Schering Aktiengesellschaft Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses
US6676928B2 (en) * 2000-08-11 2004-01-13 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
US6641797B2 (en) * 2000-08-11 2003-11-04 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE19603033A1 (de) 1997-07-24
NO983287D0 (no) 1998-07-16
BG102632A (en) 1999-06-30
IS4790A (is) 1998-06-30
HU226199B1 (en) 2008-06-30
US6916461B2 (en) 2005-07-12
WO1997026017A2 (de) 1997-07-24
KR19990077374A (ko) 1999-10-25
JP2000506511A (ja) 2000-05-30
IL125311A (en) 2002-11-10
US7226578B2 (en) 2007-06-05
DE59706863D1 (de) 2002-05-08
EE04298B1 (et) 2004-06-15
SK283576B6 (sk) 2003-09-11
US6468502B1 (en) 2002-10-22
DK0874645T3 (da) 2002-07-01
NO983287L (no) 1998-09-21
BR9707053B1 (pt) 2008-11-18
EE9800204A (et) 1998-12-15
RU2242477C2 (ru) 2004-12-20
NZ330579A (en) 2000-01-28
HUP9901295A3 (en) 2004-05-28
CZ226398A3 (cs) 1998-11-11
PL187466B1 (pl) 2004-07-30
CN1203898C (zh) 2005-06-01
PT874645E (pt) 2002-09-30
HK1018404A1 (en) 1999-12-24
HUP9901295A2 (hu) 1999-07-28
IS2127B (is) 2006-07-14
SK99098A3 (en) 1998-12-02
PL327931A1 (en) 1999-01-04
ATE215386T1 (de) 2002-04-15
AU1597797A (en) 1997-08-11
ES2174215T3 (es) 2002-11-01
US20050147563A1 (en) 2005-07-07
TW542841B (en) 2003-07-21
BR9707053A (pt) 1999-07-20
CN1209754A (zh) 1999-03-03
BG62914B1 (bg) 2000-11-30
NO319680B1 (no) 2005-09-05
AU716788B2 (en) 2000-03-09
ZA97419B (en) 1997-07-30
CZ298769B6 (cs) 2008-01-23
EP0874645B1 (de) 2002-04-03
US20030232012A1 (en) 2003-12-18
KR100539041B1 (ko) 2006-04-12
EP0874645A2 (de) 1998-11-04
WO1997026017A3 (de) 1997-11-20
IL125311A0 (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65533C2 (en) Perfluorine alkyl-containing metallic complexes, methods for the preparation thereof and a prarmaceutical agent based thereon
TW319763B (uk)
RU2739834C2 (ru) Димерные контрастные средства
JPH11510834A (ja) カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬
EP0993306A1 (de) Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik
EP0882010B1 (de) Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie
DE10307759B3 (de) Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
UA75364C2 (en) Perfluoroalkyl-containing complexes with remainders of sugars, a method for obtaining and use thereof
CN101223148A (zh) 含全氟烷基络合物、其制备方法及其应用
RU2289579C2 (ru) Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство
JPH11501012A (ja) 新規な方法において置換されたｄｔｐａ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法
JP5475454B2 (ja) 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用
US6180113B1 (en) Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes
CA2243316C (en) Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in nmr diagnosis
DE102005033903B4 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel