JPH11501012A - 新規な方法において置換されたｄｔｐａ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法 - Google Patents

新規な方法において置換されたｄｔｐａ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法

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JPH11501012A JP8525403A JP52540396A JPH11501012A JP H11501012 A JPH11501012 A JP H11501012A JP 8525403 A JP8525403 A JP 8525403A JP 52540396 A JP52540396 A JP 52540396A JP H11501012 A JPH11501012 A JP H11501012A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、原子番号２０〜３２、３９〜５１または５７〜８３の元素を含有する、ジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体、それらの錯体および錯塩、これらの化合物を含有する製剤、造影剤および解毒剤としてのそれらの使用、およびそれらの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な方法において置換されたＤＴＰＡ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯 体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体お よび医薬製剤の製造方法 本発明は、請求の範囲において特徴づけられる目的、すなわち、新規な方法に おいて置換されたＤＴＰＡ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する 医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤 の製造方法に関する。 造影剤は現代の診断において不可欠の添加剤である；したがって、多数の疾患 は造影剤を使用しないで診断することができない。造影剤は診断のすべての領域 、すなわち、診断放射線学、放射線診断法または超音波診断法または磁気共鳴断 層撮影法において使用される。 各場合において好ましい方法の選択は、なかでも、診断の問題に依存するが、 また、各場合において医師に入手可能な装置の選択により決定される。したがっ て、かなりの技術的経費および関連する高いコストのために、特に核スピン断層 撮影法は他の方法、例えば、診断放射線学の方法においてまだ広く使用されてな い。 適当な造影剤の選択は、また、それぞれの問題に基づいて変化する。したがっ て、特定の目的に対する造影剤の適当性は最後に決定されるが、生体におけるそ の濃度および分布の挙動によりほとんど決定されてない。 装置および造影剤の双方の面について大きい進歩が達成されたが、すべての問 題に対して満足すべき解決法はまだ得られていない。 したがって、種々の造影法に適用される適当な造影剤は存在しな い。特に、現在まで、肝臓の診断に適当なＸ線造影剤は入手不可能であった。 診断放射線学において、トリヨードベンゼンに基づく基本的な造影剤は、これ らの化合物が高いＸ線不透明度、低い全体的および局所的毒性を示し、そして非 常に高い水溶性を有するので、許容されてきた。 このような化合物は、例えば、ＥＰ０，１０５，７５２号、ＥＰ０，０１５， ８６７号明細書に記載されている。しかしながら、後者は肝臓において造影に不 十分な濃度を示す。 Ｘ線造影剤の放射線不透明作用は、基本的には、化合物の中に含有される元素 の、放射線の診断範囲における、質量減衰係数の大きさに依存する。ヨウ素を含 有する化合物に加えて、より高い原子番号の金属の錯体は、また、Ｘ線造影剤と して適当である。これらの金属の生理学的に適合性の錯体化合物は、ＮＭＲ診断 法の分野において既に広く使用されている。一般に、これらは、例えば、ＥＰ０ ，０７１，５６４号に記載されているように、金属錯体である。 ＷＯ９３／１６３７５号明細書には、アミド結合によりヨウ素置換芳香族化合 物に結合された金属錯体が記載されている。これらの化合物は、造影剤のただ１ 回の投与により、ＮＭＲおよびＸ線の双方の研究を可能とする。２つの造影法の 組合わせは、多くの場合において、示差可視化およびある種の疾患の信頼性ある 決定のために好適である。これらの化合物は、特に血管造影に適当であるべきで ある。しかしながら、生産試料の再処理において、これらの化合物は肝臓の領域 においてＸ線研究のために不十分な濃度を示すことが明らかにされた。 肝臓特異的ＮＭＲ造影剤は、ＥＰ０，４０５，７０４号に記載されている。こ れらの造影剤は、また、錯体中に金属を含むために、 診断放射線学に原理的には適当であろう。実験の実施例を再現したとき、動物実 験それ自体におけるＸ線写真は高い投与量の投与で肝臓の不十分な造影を示した （濃度：１ｍｏｌ／ｌ、投与量：０．５ｍｍｏｌのＧｄ／ｋｇ静脈内）。診断放 射線学における十分な造影効果は、測定において安全率を危うくするような投与 量を使用して、初めて達成される。 したがって、本発明の目的は、非常によく許容されかつ水溶性である造影剤、 ならびに、できるだけ簡単であり、ＮＭＲ診断法、診断放射線学および放射線診 断法または放射線療法、特に肝臓の診断放射線学に適当である、それらの製造方 法を入手可能とすることであった。 この目的は、請求の範囲において特徴づけられる物質、製剤、製造方法および 使用により達成される。 下記一般式Ｉの金属錯体は、診断放射線学および／またはＮＭＲ診断法の造影 剤、好ましくは診断放射線学、特に肝臓、胆管および胆嚢の診断放射線学の造影 剤の製造にきわめてよく適することが発見された： 式中、 Ｘ1は、互いに独立して、水素原子または原子番号２０〜３２、３９〜５１ま たは５７〜８３の元素の金属イオン相当物を表し、 Ｘ2は、互いに独立して、Ｏ−Ｘ1基（ここでＸ1は上に示した意味を有する） またはＮ（Ｒ1）Ｒ2基を表し、ここで Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、水素原子を表すか、または飽和もしくは不飽和 の、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ20鎖を表し、ここで鎖または鎖の一部分 は単環または２環の単位を形成することができ、前記鎖は０〜３個の酸素原子お よび／または硫黄原子および／または０〜３個のスルホキシおよび／またはスル ホノ基により中断されており、そして０〜６個のフェニル、ピリジル、Ｒ3Ｓ、 Ｒ3ＯＯＣおよび／またはＲ3Ｏ基により置換されており、前記鎖はさらに０〜３ 個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ4基により置換することができるか、または Ｒ1およびＲ2は、共通のアミド窒素原子を含めて、一緒になって４〜８員環を 形成し、前記環は２つの追加の酸素原子および／または２つのカルボニル基を含 有することができ、 Ｚ1は置換もしくは非置換の、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ20鎖を表し、 ここで前記鎖または鎖の一部分は単環または２環の 単位を形成することができ、前記単位は０〜３個の硫黄原子および／または０〜 ３個のスルホキシおよび／またはスルホノ基により中断されており、そして０〜 ６個のフェニル、ピリジル、Ｒ3Ｓおよび／またはＲ3ＯＯＣ基により置換されて おり、前記単位はさらに０〜３個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ4基により置換することができ、 Ｚ2は水素原子を表すか、または飽和もしくは不飽和の、分枝鎖状もしくは直 鎖状のＣ1〜Ｃ20鎖を表し、ここで前記鎖または鎖の一部分は単環または２環の 単位を形成することができ、前記単位は０〜３個の酸素原子および／または硫黄 原子および／または０〜３個のスルホキシおよび／またはスルホノ基により中断 されており、そして０〜６個のフェニル、ピリジル、Ｒ3Ｓ、Ｒ3ＯＯＣ基およひ ／またはＲ3Ｏ基により置換されており、前記単位はさらに０〜３個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ3基により置換することができるか、または Ｒ3は互いに独立して、水素原子、フェニル基または直鎖状、分枝鎖状もしく は環状のＣ1〜Ｃ6、基を表し、前記Ｃ1〜Ｃ6基は０〜２個の酸素原子および／ま たは０〜２個のフェニレン基により中断されており、そして０〜３個のＨＯ、Ｈ ＯＯＣ基および／または０〜２個のフェニル基により置換されており、 Ｒ4は互いに独立して、フェニル基または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1 〜Ｃ6基を表し、前記Ｃ1〜Ｃ6基は０〜２個の酸素原子および／または０〜２個 のフェニレン基により中断されており、そして０〜３個のＨＯ、ＨＯＯＣ基およ び／または０〜２個のフェニル基により置換されており、 ここでＺ2が水素原子を表す場合、Ｚ1基は非置換Ｃ6〜Ｃ10アリールを表さな いか、または Ｚ1およびＺ2は、共通のα−炭素原子を含めて、一緒になって３〜８員の環ま たは２環の７〜１５個の炭素原子を有する化合物を形成し、 本発明による一般式Ｉの化合物の、錯化に使用されない、遊離カルボン酸基は 、また、生理学的に適合性の無機および／または有機のカチオンと塩を形成する ことができる。 したがって、本発明は、一般式Ｉの化合物に関する。 すべての存在するＸ1が水素原子を意味する一般式Ｉの化合物は、錯化剤とし て好ましかった。Ｘ1を使用して言及する基の少なくとも１つが金属イオン相当 物の意味を有する一般式Ｉの化合物は、錯体として言及される。 本発明による金属錯体を診断放射線学用製剤の製造に意図する場合、中央のイ オンはより大きい原子番号の元素から誘導して、Ｘ線の十分な吸収を達成しなく てはならない。原子番号５７〜８３の元素はこの目的に適当であることが見出さ れた。元素、ランタン、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホリミウ ム、エルビウム、イッテルビウム、ルテチウム、ブスマスまたはハフニウムの錯 体は特に適当である。 本発明による金属錯体をＮＭＲ診断法に意図する場合、中央のイオンは常磁性 でなくてはならない。この目的に、特にクロム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバル ト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジ ム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）のイオン は適当であることが見出された。ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ） 、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）のイオンの錯体は特に好ましい。 本発明による金属錯体が核医学製剤の製造に意図される場合、中央のイオンは 放射性でなくてはならない。例えば、元素、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマニ ウム、イットリウム、ストロンチウム、 テクネチウム、インジウム、イッテルビウム、ガドリニウム、サマリウム、銀、 金、レニウム、ビスマスおよびイリジウムの放射性同位元素は適当である。 本発明による化合物は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ2の基として、カルボキシレート（ −ＣＯ2Ｘ1）またはカルボン酸アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）Ｒ2）を含有する ことができる。Ｒ1およびＲ2基として、例えば、下記のものを列挙することがで きる：水素原子、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ20アルキル基、前記アルキル 基は１〜３個の酸素原子により中断されていてもよく、および／または１〜３個 のカルボキシ基、ならびにフェニルおよびベンジル基により置換されていてもよ い。 好ましいＲ1およびＲ2基は、水素原子、メチル、ベンジルおよび／またはＣ1 〜Ｃ11カルボキシアルキル基である。 Ｒ1およびＲ2基は、また、それらの置換であるアミドの窒素原子を含めて、一 緒になって４〜８員の環を形成することができ、前記環は０〜２個の追加の酸素 原子および／または０〜２個の追加のカルボニルまたはスルホニル基を含有する ことができる。Ｒ1およびＲ2が一緒になって環系を表す場合、モルホリン環また はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリンル環が好ましい。 Ｚ1基として、本発明による化合物は直鎖状または分枝鎖状の、飽和もしくは 不飽和のＣ1〜Ｃ20鎖を有し、前記鎖は０〜３個の硫黄原子および／または０〜 ３個のスルホキシおよび／またはスルホノ基により中断されることができる。こ の鎖は、また、単環または２環の単位、例えば、フェニル、フェニレン、ナフチ ル、ナフタレンおよびアダマンチル基を示すことができる。それは６個までのカ ルボキシ、カルボキシアルキル、フェニルまたはピリジル置換基を有することが できる。この鎖が芳香族基を示す場合、芳香族基は、 それらの部分上に、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル 、ニトロ、アミノ、アシルアミノおよび／またはカルバミド置換基を有すること ができる。 Ｚ1基として、下記のものを列挙することができる：例えば、ヘキシル、ヘプ チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ デシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ ル、イコシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク チル、シクロペンタノイル、２−エチルヘキシル、フェニル、ベンジルおよび／ またはナフチル基ならびに下記式の基： 好ましいＺ1基は、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、ならび に下記式の基である： −（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、 式中、ｎは１〜１９の数を表し、そしてＲ3は、互いに独立して、水素原子、フ ェニル基または直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ1〜Ｃ6基であり、前記Ｃ1〜Ｃ6 基は０〜２個の酸素原子および／または０〜２個のフェニレン基により中断され ており、そして０〜３個のＨＯ、ＨＯＯＣ基および／または０〜２個のフェニル 基により置換されている。 Ｒ4は、互いに独立して、フェニル基または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の Ｃ1〜Ｃ6基を表し、前記Ｃ1〜Ｃ6基は０〜２個の酸素原子および／または０〜２ 個のフェニレン基により中断されており、そして０〜３個のＨＯ、ＨＯＯＣ基お よび／または０〜２個のフェニル基により置換されている。 Ｚ1基がカルボキシル基を含有する場合、カルボキシル基は、また、１種また は２種以上の生理学的に適合性のカチオンとの塩として存在することができる。 このようなカルボキシル基は、また、錯体の中央原子の電子ドナーとして使用す ることができる。 また、好ましいＺ1基は、下記式の基である： 式中、ｐおよびｑは１〜５の数を表す。 特に好ましいＺ1基は、さらに下記式の基である： −（ＣＨ2）m（Ｃ6Ｈ4）−Ｒ5 式中、Ｒ5はブチル、フェニルまたはベンジル基を表し、そしてｍは１〜４の数 を表す、 −（ＣＨ2）m（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−Ｒ6 式中、Ｒ6は水素原子、Ｃ1〜Ｃ6、アルキル基またはフェニルまたはベンジル基 を表し、そしてｍは１〜４の数を表す、並びに −ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−Ｒ7 式中、Ｒ7はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジル基を表す。 非常に特に好ましいＺ1基は、下記式の基である： Ｚ2基として、Ｚ1として述べたすべての基が適する。 Ｚ1が-CH2-C6H4-C4H9，-CH2-C6H4-OC4H9，-CH2-C6H4-CH2C6H5または-CH2-C6H4 -O-CH2C6H5を表す場合、Ｚ2基は好ましくは水素原子を表す。 Ｚ1が非置換Ｃ6〜Ｃ10アリール基を表す場合、Ｚ2は水素を表さない。 Ｚ1およびＺ2基は、また、それらの置換基の炭素原子を含めて、一緒になって 単環または２環の化合物を形成することができる。例として、下記のものを示す ： 生理学的に適合性のカチオンとして、下記のものを例として列挙することがで きる：ナトリウム+、カルシウム2+、マグネシウム2+および亜鉛2+ならびに有機 カチオン、例えば、メグルミン、グルコサミン、アルギニン、オルニチン、リジ ンおよびエタノールアミン。 本発明による錯体の製造 本発明による錯体の製造は、特許明細書ＥＰ７１，５６４号、ＥＰ１３０，９ ３４号およびＤＥ−ＯＳ３，４０１，０５２号に記載されている方法において実 施され、原子番号２０〜３２、３９〜５１または５７〜８３の元素の金属酸化物 または金属塩（例えば、塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩または硫酸塩）を水お よび／または他の極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中に溶解または分散さ せ、そして当量の一般式Ｉｂ （式中、 Ｚ1およびＺ2は前述の意味を有し、 Ｘ2bは互いに独立して、ＯＨまたはＮ（Ｒ1）Ｒ2基を表し、ここでＲ1、Ｒ2は 前述の意味を有する）の錯化剤の溶液または懸濁液と反応させ、次いで、必要に 応じて、前記酸基の存在する酸水素原子を無機および／または有機の塩基または アミノ酸と置換する。 官能基がＺ1、Ｚ2、Ｒ1およびＲ2基中に存在する場合、後者を保護された形態 で錯体形成反応の中に導入することができる。次いで、保護基の切り放しを引き 続く工程において実施することができる。 この場合において、中和は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの 無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）および／または有機塩基 、例えば、なかでも、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、エタノール アミン、グルカミン、Ｎ−メチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、ならびに 塩基性アミノ酸、例えば、リジン、アルキニンおよびオルニチンの助けにより実 施される。 中性の錯体化合物を製造するために、例えば、水性溶液または懸 濁液中の酸錯体塩に、中和点に到達するように、十分な所望の塩基を添加するこ とができる。次いで、得られる溶液を真空蒸発乾固することができる。しばしば 、水混和性溶媒、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロ パノールおよびその他）、低級ケトン（アセトンおよびその他）、極性エーテル （テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびその他） の添加により、形成した中性塩を沈澱させ、こうして容易に単離され、かつ容易 に精製された結晶化物を得ることは有利である。 酸錯体はいくつかの遊離酸基を含有する場合、無機および有機の双方のカチオ ンを対イオンとして含有する、中性の混合塩を生成することはしばしば適当であ る。 これは、例えば、下記のようにして達成することができる。すなわち、錯化剤 を水性懸濁液または溶液中で所望の元素の酸化物または塩、および中和に要求さ れる量の半分と反応させ、形成した錯塩を単離し、必要に応じて精製し、次いで 完全な中和に要求される量の無機塩基と混合する。また、塩基の添加の順序を逆 転することができる。 中性の錯体化合物を得る他の可能性は、例えば、ＥＰ０，４５０，７４２号に 記載されているように、残りの酸基をアミドに完全にまたは部分的に変換するこ とにある。 本発明による製剤が放射性同位元素を含有する場合、錯化剤からの錯体の製造 は下記の文献に記載されている方法に従い実施することができる：″Ｒａｄｉｏ ｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，″Ｖｏ ｌ．Ｉ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ。 本発明による錯化剤の製造 一般式Ｉの化合物の製造は、下記のようにして実施される。まず 、例えば、一般式ＩＩ （式中、 Ｚ1およびＺ2は上に示した意味を有し、そして Ｘ1aは直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル基または置換されていてもよ いベンジル基、好ましくはｔ−ブチル基またはベンジル基を表す） のアミノ酸誘導体を、一般式ＩＩＩ （式中、 Ｎｆは離核剤、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メシレート、Ｏ−ト シレートまたはＯ−トリフレートを表し、そして Ｘ2aは各場合において互いに独立して、Ｘ1a−Ｏ基（ここでＸ1aは式ＩＩにお いて述べた意味を有する）またはＮ（Ｒ1）Ｒ2基（ここでＲ1およびＲ2は前述の 意味を有する）を表す） の２つのアルキル化構造要素と反応させる。 一般式Ｉの好ましいアミノ酸誘導体は、商業的に入手可能であるか、または文 献において知られているα−アミノ酸のエステルであ る。より長いアルキル鎖（＞Ｃ4）および／または芳香族基を含有するα−アミ ノ酸のエステルは、特に好ましい。４位においてアルキルまたはアルコキシ基で 置換されたフェニル基を有する、３−フェニルアラニン誘導体のエステルは、非 常に好ましい。 化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、好ましくは、緩衝化アルキル化反応溶 液中で実施し、ここで水性リン酸塩緩衝液を緩衝液として使用する。この反応は ｐＨ７〜１１、好ましくはｐＨ８において実施する。緩衝剤の濃度は０．１〜２ ．５Ｍであることができるが、好ましくは２Ｍのリン酸塩緩衝液を使用する。ア ルキル化温度は０〜５０℃であることができ、好ましい温度は室温である。 この反応は、極性溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１， ４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタン中で実施する。好ましくは、ア セトニトリルを使用する。 しかしながら、式ＩＩＩの化合物による式ＩＩのアミンのアルキル化は、また 、極性、非プロトン性溶媒中で、補助塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用 して実施することができる。 反応において使用する一般式ＩＩのα−アミノ酸エステルは、この分野におい て知られている方法に従い、商業的に入手可能なアミンから製造することができ る（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎ ｓｉｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｎ 、Ｐａｒｔ ＩＩ」Ｖｏｌ．ＸＶ／２、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａ ｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４、ｐ．３ｆｆ）。商業的に入手可能な製品と して、α−アミノ酸誘導体は、例えば、フルカ・ヘミー（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍ ｉｅ）社（ＣＨ−９４７０ Ｂｕｃｈｓ）またはＢＡＣＨＥＭフェインヘミカリ エン（Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ）社（ＣＨ−４４１６ Ｂｕｂｅｎｄｏ ｒｆ）から入手 できる。 一般式ＩＩの好ましいアミノ酸誘導体は、アミノ酸ベンジルエステル、アミノ 酸−ｔ−ブチルエステル、アミノ酸イソプロピルエステルおよびアミノ酸エチル エステルである。これらの化合物の合成において、塩（例えば、塩酸塩、水素硫 酸塩、硫酸塩、リン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）が一般に蓄積し、こ れらは反応において直接使用可能である。 アルキル化において使用する一般式ＩＩＩの構造要素は、Ｘ2がｔ−ブトキシ 基を表し、そしてＮｆが臭素原子を表す場合、ラポポート（Ｒａｐｏｐｏｒｔ） （「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１１５１（１９９３））の記載に従い製造 することができる。Ｘ2の一方または双方がアミドの意味を有する場合、この製 造は実施例４に記載する方法に類似する方法、または当業者において知られてい る他の方法に従い達成することができる。 それぞれのα−アミノ酸エステル（例えば、チロシンベンジルエステル）のＮ ，Ｎ−ジアルキル化後、その官能基上で、それ以上の反応を実施することができ る（この場合において、例えば、得られるチロシン誘導体のＯ−アルキル化）。 一般式Ｉｂの錯化剤は、得られる一般式Ｉａの化合物から酸保護基Ｘ1aを切り 放すことによって製造される： 式中、 Ｘ1aは直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはベンジル基、好ましく はｔ−ブチル、エチル、イソプロピルまたは置換されていてもよいベンジル基を 表し、そして Ｘ2aは各場合において互いに独立して、Ｏ−Ｘ1a基（ここでＸ1aは前述の意味 を有する）またはＮ（Ｒ1）Ｒ2基（ここでＲ1、Ｒ2は前述の意味を有する）を表 す。 保護基の切り放しは、当業者に知られている方法に従い、例えば、加水分解、 加水素分解、水性または水性−アルコール性溶液中の０〜８０℃の温度における アルカリによるアルカリ性鹸化、鉱酸による酸性鹸化により、またはｔ−ブチル エステルの場合において、トリフルオロ酢酸を使用する酸性鹸化により、実施さ れる。 Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1およびＲ2基が反応性官能基を含有する場合、保護基の導入は必 要であることがある。この場合において、これらの基は一般式ＩＩおよびＩＩＩ の化合物の中に保護された形で既に存在する。必要に応じてＺ1、Ｚ2、Ｒ1およ びＲ2基の中に含有される保護基の切り放しは、特に、この場合において、これ らが酸の保護基である場合、保護基Ｘ1aの除去と一緒に、実施することができる 。しかしながら、Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1およびＲ2基の中に含有される保護基の切り放し は、また、保護基Ｘ1aの除去と別々に実施することができる。 したがって、本発明は、また、本発明による錯体および錯化剤を製造する方法 に関する。 医薬製剤 本発明の他の目的は、少なくとも１種の本発明による化合物を含有する製剤、 ならびにこれらの製剤を製造する方法であり、この製造方法は、錯塩が１〜１５ ００ｍｍｏｌ／ｌの濃度、好ましくは１ ０〜１０００ｍｏｌ／ｌの濃度で存在するように、水中に溶解した錯塩を、ガレ ヌス製剤において普通に使用される添加剤および安定剤とともに腸内または非経 口投与するために適当な形態にすることを特徴とする。次いで、得られる製剤を 必要に応じて滅菌する。一般に、製剤は診断の問題に基づいて１〜３００ｍｌの 投与量で投与される。 適当な添加剤は、例えば、生理学的に無害の緩衝剤（例えば、トロメタミン） 、少量の錯化剤（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸または本発明による 一般式Ｉの錯化剤）または、必要に応じて、電解質、例えば、塩化ナトリウムま たは、必要に応じて、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸である。 水または生理学的塩溶液中の本発明による製剤の懸濁液または溶液を腸内投与 または他の目的に望む場合、それらをガレヌス製剤において普通に使用される１ 種または２種以上の添加剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニト ール）、および／または界面活性剤（例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（商標）、 Ｍｙｒｊ（商標））および／または味調節用香味剤（例えば、エーテル油）と混 合する。 原理的には、また、錯塩を単離しないでさえ本発明による診断剤を製造するこ とができる。各場合において、本発明による塩および塩溶液が毒性作用を有する 非錯化金属イオンを実際に含有しないように、キレート化を実施するとき注意し なくてはならない。 これは、例えば、色指示薬、例えば、キシレノールオレンジにより、製造の間 の滴定をコントロールすることによって保証することができる。したがって、本 発明は、また、錯体化合物およびそれらの塩の製造方法に関する。単離された錯 塩の精製は、最後の予備策として残っている。 本発明による物質は、現代の診断における造影剤に付与される種々の要件を満 足する。本発明による化合物およびそれらから製造された製剤は、下記により区 別される： − Ｘ線の高い吸収係数、 − 緩和性、 − すぐれた適合性、これは研究の非侵入特質を維持するために必要である、 −高い有効性、これは身体に最小の可能な量の外来物質を負荷するために必要 である、 −すぐれた水溶性（これは、特にＸ線造影剤として使用するために必要である 、高濃度の溶液の調製を可能とする。したがって、循環系の体積負荷が合理的限 界内に保持される）、 − 低い粘度、 − 低い容量オスモル濃度、 − 有利な沈澱反応速度。 さらに、本発明による製剤はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて高い安定性を示すばか りでなく、かつまたｉｎ ｖｉｖｏにおいて驚くべき程に高い安定性を示すので 、錯体に共有結合しない、それら自体毒性である、イオンの解放または交換は、 新しい造影剤が再び完全に排出された時間内に起こらない。 金属イオンの存在において、診断放射線学に必要な範囲に増加することができ る、驚くべき程に十分な、高い水溶性に加えて、本発明による錯体化合物は診断 放射線学において積極的な作用を有し、従来の造影剤で可能であったよりも短い Ｘ線照射を使用して、十分な研究を可能とし、これにより患者の放射線被曝は明 瞭に減少される。なぜなら、一般に知られているように、組織の柔らかい照射は 硬い照射よりも非常に高度に吸収されるからである（Ｒ．Ｆｅｌｉ ｘ「Ｄａｓ Ｒｏｎｔｇｅｎｂｉｌｄ」Ｔｈｉｅｍｅ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １ ９８０）。 診断放射線学において使用するために、本発明による下記の金属の錯体は特に 適当である：ガトリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビ ウム、イッテルビウム、ルテチウム、ブスマスまたはハフニウム。 硬Ｘ線の領域における本発明による造影剤の有利な吸収特性のために、製剤は またディジタル減算技術（これはより高い真空管電圧で動作する）に特に適当で ある。 さらに、本発明による化合物は、他の錯体化合物と比較して、改良された心臓 ／循環系の適合性により区別される。 本発明による製剤の驚くほどに有利なｉｎ ｖｉｖｏ分布の挙動は、特に強調 されるべきである。これは、始めて、低い投与量（０．１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体 重）のＸ線造影剤を使用して、肝臓、ならびに胆管および胆嚢の領域において高 い診断情報値を有するＸ線写真の生成を可能とする。 さらに、診断放射線学における使用に加えて、本発明による製剤は、錯体の中 に、原子番号２０〜３２、３９〜５１または５７〜８３の元素の常磁性金属イオ ンを含有し、また、ＮＭＲ診断法において使用することができる。この二重の特 質は、使用分野をさらに拡張する。したがって、ある種の疾患の示差可視化およ び信頼性ある決定のために、Ｘ線およびＮＭＲの診断法の組合わせが必要である 場合、本発明によるこれらの製剤は常に有利に使用されるであろう。例えば、腫 瘍の手術または放射線治療後において、再発が疑われる場合において、これは真 実である。これらの場合において、患者は双方の技術に等しく適当である造影剤 の二重の投与を受けること になる。 弱く結合した金属を有する本発明の錯化剤およびそれらの錯体は、例えば、重 金属の被毒後、身体から重金属を除去するためにさらに適する。本発明による錯 化剤および錯体の腎臓外排出により、肝臓の解毒は可能である。したがって、重 金属の被毒の治療用、特に肝臓の重金属の被毒の治療用の製剤の製造のための本 発明の化合物の使用は、また、本発明の目的である。 本発明の他の目的は、請求の範囲により特徴づけられる。 一般に、前述の錯体化合物の使用により、診断および治療薬における新しい可 能性の拡張が可能となった。 実施例 下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は本発 明を限定しない。 実施例１ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンの二ナトリウ ム塩のジスプロシウム錯体 ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（ベンジルオキシカルボニ ル）−メチル）］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−チロシンベンジルエステル １５．５ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）のＬ−チロシンベンジルエステル−４−メチ ルベンゼンスルホネートおよび３３．２ｇ（７９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス −［（ベンジルオキシカルボニル）−メチル］−２−ブロモエチルアミン（Ｍ． ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５ ８、１１５１（１９９３））を７０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、そして６ ０ｍｌの２Ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）と混合する。このバッチを室温にお いて２４時間激しく撹拌し、ここで２時間および８時間後、水性リン酸塩緩衝液 相を新鮮な緩衝液と交換する。次いで、有機相を真空蒸発により濃縮し、残留物 をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチル アミン（３：１：０．０１）で溶離する。生成物を含有する画分を真空蒸発によ り濃縮する。 収量：２３．４ｇ（理論値の７０．３％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ７０．７９ Ｈ ６．２６ Ｎ ４．４２ Ｏ １８．５２ 実測値：Ｃ ７０．６９ Ｈ ６．３３ Ｎ ４．５１ ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（ベンジルオキシカルボニ ル）−メチル）］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニ ル］−アラニンベンジルエステル ２０．３ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の実施例１ａ）に従い製造された化合物を５ ０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、０℃においてアルゴン 雰囲気下に０．９４ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム分散液（鉱油中 の６０％）と混合する。このバッチを１５分間撹拌し、次いで３．７４ｇ（２４ ．０ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルを添加し、反応温度を室温に上昇させ、それをさ らに５時間撹拌する。仕上げのために、バッチをトルエン中に取り、水性重炭酸 ナトリウム溶液に対して数回震盪する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。油状残留物をシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかけ、ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミン（３０：８０：１ ）で溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発により濃縮する。 収量：１８．８ｇ（理論値の８９．８％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ７１．２２ Ｈ ６．４９ Ｎ ４．３０ Ｏ １７．９９ 実測値：Ｃ ７１．２３ Ｈ ６．４８ Ｎ ４．３７ ｃ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニン １６．８ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の実施例１ｂ）に記載するデカエステルを１ ４５ｍｌのメタノール中に溶解し、６８．８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と 混合し、６０℃において約５時間撹拌する。次いで、この溶液を濃塩酸でｐＨ１ に調節し、蒸発により濃縮する。残留物を強酸性イオン交換体とともにカラム上 に添加し、水性アンモニア溶液で溶離する。生成物を含有する溶離液画分を真空 蒸発により濃縮し、油ポンプの真空下に乾燥する。 収量：９．０１ｇ（理論値の９９．４％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ５２．３７ Ｈ ６．３１ Ｎ ７．９７ Ｏ ３３．３６ 実測値：Ｃ ５２．２１ Ｈ ６．３２ Ｎ ７．８７ ｄ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンの二ナ トリウム塩のジスプロシウム錯体 ８．４５ｇ（１６．０２ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）に記載するデカ酸を２５ｍ ｌの水中に取り、２．５７ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）の酸化ジスプロシウムと混合 し、６０℃において約３時間撹拌する。次いで、それを希薄水酸化ナトリウム溶 液でｐＨ７．２に調節し、 濾過し、濾液を凍結乾燥する。 収量：１１．５４ｇ（理論値の９８．６％）の無色の凍結乾燥物。 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３７．７９ Ｈ ３．８６ Ｄｙ ２０．８９ Ｎ ５．５８ Ｎａ ６．１１ Ｏ ２３．３８ 実測値：Ｃ ３７．８８ Ｈ ３．９１ Ｄｙ ２０．８０ Ｎ ５．６２ Ｎａ ６．１８ 下記の錯体を同様に製造する： ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンの二ナ トリウム塩のビスマス錯体 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３５．５３ Ｈ ３．６３ Ｂｉ ２６．８８ Ｎ ５．４１ Ｎａ ５．９１ Ｏ ２２．６４ 実測値：Ｃ ３５．２４ Ｈ ３．８２ Ｂｉ ２６．７６ Ｎ ５．３３ Ｎａ ５．６３ ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンの三ナ トリウム塩のマンガン錯体 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ４２．７４ Ｈ ４．３７ Ｍｎ ８．５０ Ｎ ６．５０ Ｎ ａ １０．６７ Ｏ ２７．２３ 実測値：Ｃ ４２．５８ Ｈ ４．５１ Ｍｎ ８．３６ Ｎ ６．４７ Ｎ ａ １０．５４ 実施例２ Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル） ］−アミノ］−エチル］−α−アミノラウリン酸の二ナトリウム塩のガドリニウ ム錯体 ａ） α−アミノラウリン酸イソプロピルエステル ５０ｍｌのイソプロパノールを０℃においてアルゴン雰囲気下に撹拌し、３． １２ｍｌ（４１．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルと滴々混合する。３０分後、７． ４０ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のα−アミノラウリン酸を少しずつ添加し、室温に おいて１時間撹拌し、次いでバッチを２時間還流加熱する。室温に冷却後、この バッチを蒸発により完全に濃縮し、残留物をｔ−ブチルメチルエーテル中に取り 、水性炭酸ナトリウム溶液に対して震盪する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、蒸発により濃縮する。 収量：７．４９ｇ（理論値の９２．１％）の無色油状物。 分析： 計算値：Ｃ ６９．０９ Ｈ １２．０１ Ｎ ５．７５ Ｏ １３．１５ 実測値：Ｃ ６９．０２ Ｈ １２．２２ Ｎ ５．８１ ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル） −メチル）］−アミノ］−エチル］−α−アミノラウリン酸イソプロピルエステ ル ７．９５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の実施例２ａ）に従い製造されたアミンおよ び２５．４ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−［（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−メチル］−２−ブロモエチルアミン（Ｍ．ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＨ．Ｒ ａｐｏｐｏｒｔ「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１１５１（１９９３））を５ ０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、２０ｍｌの２Ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ８． ０）と混合する。このバッチを室温において２４時間激しく撹拌し、ここで２時 間および８時間後、水性リン酸塩緩衝液相を新鮮な緩 衝液と交換する。次いで、有機相を真空蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲル のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（３： １：０．０１）で溶離する。生成物を含有する画分を真空蒸発により濃縮する。 収量：１６．０ｇ（理論値の６２．３％）の黄色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ６４．１７ Ｈ １０．１３ Ｎ ５．３５ Ｏ ２０．３５ 実測値：Ｃ ６４．２０ Ｈ １０．２４ Ｎ ５．４３ ｃ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル］−α−アミノラウリン酸 １５．３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）に記載されたｔ−ブチルエス テルを７０ｍｌのメタノール中に溶解し、７７．９ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム 溶液と混合し、６０℃において約５時間撹拌する。次いで、この溶液を濃塩酸で ｐＨ１に調節し、蒸発により濃縮する。残留物を強酸性イオン交換体とともにカ ラム上に添加し、水性アンモニア溶液で溶離する。生成物を含有する溶離液画分 を真空蒸発により濃縮し、油ポンプの真空下に乾燥する。 収量：９．０１ｇ（理論値の８６．８％）の薄ベージュ色固体状物。 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ５４．０２ Ｈ ８．１２ Ｎ ７．８８ Ｏ ２９．９８ 実測値：Ｃ ５４．１１ Ｈ ８．０５ Ｎ ７．７９ ｄ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル］−α−アミノラウリン酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 １００ｍｌの水中の８．４３ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の実施例２ｃ）に従い製 造されたペンタ酸の懸濁液を２．８６ｇ（７．９０ｍｍｏｌ）の酸化ガドリニウ ムと混合し、８０℃において約２時間撹拌する。次いで、３１．６ｍｌの１Ｎ水 酸化ナトリウム溶液をマイクロビュレットで添加し、さらに１時間撹拌する。次 いで、０．５ｇの活性炭を添加した後、この溶液を８０℃において２時間撹拌し 、濾過する。凍結乾燥後、濾液は無色油状物を与える。 収量：１０．７３ｇ（理論値の９２．８％） 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３９．３９ Ｈ ５．２３ Ｎ ５．７４ Ｏ １９．８１ Ｇ ｄ ２１．４９ Ｎａ ６．２８ 実測値：Ｃ ３９．４４ Ｈ ５．１１ Ｎ ５．８０ Ｇｄ ２１．３９ Ｎａ ６．３０ 実施例３ Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミ ノ］−エチル］−Ｎξ−ベンゾイル−Ｌ−リジンの二ナトリウム塩のイッテルビ ウム錯体 ａ） Ｎξ−カルボキシメチルベンジル−Ｌ−リジンイソプロピルエステル塩酸 塩 ２８．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮξ−カルボキシメチルベンジル−Ｌ−リ ジンを、１５０ｍｌのイソプロパノール中の１３．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の塩 化チオニルの溶液中に導入し、０℃において撹拌する。次いで、室温において撹 拌をさらに１時間続け、次いで１時間還流を実施する。冷却により、無色の沈澱 が沈降し、これを吸引し、真空乾燥する。 収量：３３．１ｇ（理論値の９２．３％） 分析： 計算値：Ｃ ５６．９０ Ｈ ７．５８ Ｎ ７．８１ Ｏ １ ７．８３ ＣＬ ９．８８ 実測値：Ｃ ５６．８３ Ｈ ７．４４ Ｎ ７．７７ ＣＬ １０．０２ ｂ） Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−メチル］−アミノ］−エチル］−Ｎξ−カルボキシメチルベンジル−Ｌ −リジンイソプロピルエステル １１．７３ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の実施例３ａ）に従い製造された塩酸塩お よび２５．４ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−メチル］−２−ブロモエチルアミン（Ｍ．ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＨ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１１５１（１９９３））を ５０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、２０ｍｌの２Ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ８ ．０）と混合する。このバッチを室温において２４時間激しく撹拌し、ここで２ 時間および８時間後、水性リン酸塩緩衝液相を新鮮な緩衝液と交換する。次いで 、有機相を真空蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに かけ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（３：１：０．０１）で溶離す る。生成物を含有する画分を真空蒸発により濃縮する。 収量：１８．５２ｇ（理論値の６５．５％）の黄色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ６２．４８ Ｈ ８．８６ Ｎ ６．４８ Ｏ ２２．１９ 実測値：Ｃ ６２．３７ Ｈ ８．７５ Ｎ ６．５３ ｃ） Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−メチル］−アミノ］−エチル］−Ｌ−リジンイソプロピルエステル １８．０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）の実施例３ｂ）に記載された化合物を２００ ｍｌのエタノール中に溶解し、０．９ｇの活性炭担持パラジウム（１０％パラジ ウム）を添加した後、水素の吸収が完結するまで、それを水素化した。次いで、 それを濾過し、濾液を蒸発により完全に濃縮した。 収量：１５．２ｇ（理論値の１００％）の黄色油状物。 分析： 計算値：Ｃ ６０．８０ Ｈ ９．６５ Ｎ ７．６６ Ｏ ２１．８９ 実測値：Ｃ ６０．８８ Ｈ ９．７５ Ｎ ７．５６ ｄ） Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−メチル］−アミノ］−エチル］−Ｎξ−ベンゾイル−Ｌ−リジンイソプ ロピルエステル １５．０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の実施例３ｃ）に従い製造された化合物を５ ０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、３．１７ｇ（２２．６ｍｍ ｏｌ）の塩化ベンゾイルと混合すると同時に、０℃において撹拌する。次いで、 それを一夜室温において撹拌し、真空蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタ ン／水とともに震盪する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発に より濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン ／メタノール（９５：５）で溶離する。蒸発により濃縮した後、生成物を含有す る画分は無色油状物を生ずる。 収量：１４．８３ｇ（理論値の８６．６％） 分析： 計算値：Ｃ ６３．２９ Ｈ ８．９３ Ｎ ６．７１ Ｏ ２１．０７ 実測値：Ｃ ６３．１８ Ｈ ９．０２ Ｎ ６．６６ ｅ） Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］ −アミノ］−エチル］−Ｎξ−ベンゾイル−Ｌ−リジン １４．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の実施例３ｄ）に従い製造された化合物の懸 濁液を１００ｍｌのメタノール中に溶解し、１３４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム 溶液と混合する。それを６０℃において約５時間撹拌し、ペンタ酸を濃塩酸の添 加により沈澱させる。無色沈澱を吸引し、真空乾燥する。粗生成物をそれ以上精 製しないで引き続く段階において使用する。 収量：９．５５ｇ（理論値の１００％） ｆ） Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］ −アミノ］−エチル］−Ｎξ−ベンゾイル−Ｌ−リジンの二ナトリウム塩のイッ テルビウム錯体 ９．００ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の実施例３ｅ）に従い製造された化合物を、 １００ｍｌの水中で３．１２ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）の酸化イッテルビウムと混 合し、１００℃において２時間撹拌する。次いで、３１．６ｍｌの１Ｎ水酸化ナ トリウム溶液をマイクロビュレットで添加し、それをさらに１時間撹拌する。次 いで、０．５ｇの活性炭の添加後、この溶液を８０℃において２時間撹拌し、そ れを濾過する。凍結乾燥した後、濾液は無色固体状物を生ずる。 収量：１１．２６ｇ（理論値の９０．９％） 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３８．３７ Ｈ ３．９９ Ｎ ７．１６ Ｏ ２２．４９ Ｙ ｂ ２２． １１ Ｎａ ５．８８ 実測値：Ｃ ３８．４４ Ｈ ３．８７ Ｎ ７．２０ Ｙｂ ２２．０７ Ｎａ ５．９１ 実施例４ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’−（カルボキシメチル）］−Ｎ’−［（ベンジルカ ルバモイル）−メチル］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−グルタミン酸の一ナトリウ ム塩のテルビウム錯体 ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（（ベンジルオキシカルボニ ル）−メチル）−アミノ］−エチル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル １７．８ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸ジエチルエステル製造化 合物および７０．２ｇ（１６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−［（ベンジルオキシ カルボニル）−メチル］−２−ブロモエチルアミン（Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓおよ びＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１１５１（１９９３ ））を７０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、そして６０ｍｌの２Ｎリン酸塩緩 衝液（ｐＨ８．０）と混合する。このバッチを室温において２４時間激しく撹拌 し、ここで２時間および８時間後、水性リン酸塩緩衝液相を新鮮な緩衝液と交換 する。次いで、有機相を真空蒸発により濃度し、残留物をシリカゲルのクロマト グラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（３：１：０．０ １）で溶離する。生成物を含有する画分を真空蒸発により濃縮する。 収量：４６．０ｇ（理論値の７０．３％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ６６．７３ Ｈ ６．７４ Ｎ ４．７６ Ｏ ２１．７７ 実測値：Ｃ ６６．６９ Ｈ ６．７５ Ｎ ４．８１ ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−［（カルボキシメチル）−メ チル）］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル ２．５ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ）を添加した後、 ４５．５ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）の実施例４ａ）に従い製造された化合物を２５ ０ｍｌのエタノール中に溶解し、水素の吸収が完結するまで、それを水素雰囲気 下に水素化する。濾液を濾過し、真空蒸発により濃縮し、無色油状物が得られる 。 収量：２６．９ｇ（理論値の１００％） 分析： 計算値：Ｃ ４８．３６ Ｈ ６．７６ Ｎ ８．０６ Ｏ ３６．８１ 実測値：Ｃ ４８．３３ Ｈ ６．７９ Ｎ ８．１０ Ｏ ３６．７０ ｃ） Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［２，６−ジオキソモルホリノ）−エチル｝−Ｌ− グルタミン酸ジエチルエステル ２６．０ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）の実施例４ｂ）に従い製造された化合物を、 １００ｍｌの無水酢酸中で１時間還流させる。次いで、それを常圧で蒸発により ５０ｍｌの体積に濃縮し、真空蒸発により完全に濃縮する。残留物をトルエン中 に取り、この溶液を再び蒸発により濃縮する。このプロセスを３回反復する。最 後に、残留物を油ポンプの減圧下に注意して乾燥する。 収量：２２．９ｇ（理論値の１００％）の無色油状物。 分析： 計算値：Ｃ ５１．９５ Ｈ ６．４４ Ｎ ８．６６ Ｏ ３２．９６ 実測値：Ｃ ５１．８１ Ｈ ６．６０ Ｎ ８．７７ ｄ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’−（カルボキシメチル）］−Ｎ’−［（ベン ジルカルバモイル）−メチル］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−グルタミン酸の一ナ トリウム塩のテルビウム錯体 ２２．０ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）の実施例４ｃ）に従い製造され た化合物を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、９．７１ｇ（９０．６ｍ ｍｏｌ）のベンジルアミンを添加した後、反応が完結するまで（薄層クロマトグ ラフィーにより決定する）、それを５０℃において撹拌する。次いで、１０２ｍ ｌの水酸化ナトリウム溶液を添加し、６０℃において２時間撹拌し、濃塩酸でｐ Ｈ１に調節し、回転蒸発器上で高度に濃縮し、残留物をイオン交換クロマトグラ フィー（カチオン交換体（Ｈ-型）、溶離剤：水性アンモニア溶液）により精製 する。溶離液を蒸発により濃縮し、高真空において厳密に乾燥し、これにより遊 離錯体リガンドが得られる。 このヘキサ酸を２５０ｍｌの水中に取り、８．２９ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）の 酸化テルビウムと混合する。次いで、それを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７ ．３に調節する。次いで、０．５ｇの活性炭を添加した後、反応溶液８０℃にお いて２時間撹拌し、濾過する。凍結乾燥後、濾液は無色固体状物を生ずる。 収量：２７．４ｇ（理論値の７３．６％） 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ４５．３２ Ｈ ４．５４ Ｎ ８．５２ Ｏ １９．４７ Ｔ ｂ １９．３４ Ｎａ ２．８０ 実測値：Ｃ ４５．４５ Ｈ ４．６８ Ｎ ８．５７ Ｔｂ １９．２７ Ｎａ ２．７７ 実施例５ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−３−［４−ニトロフェニル］−アラニンの二ナトリウム塩のガドリ ニウム錯体 １４５ｍｌの水中の１０．５７ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−｛２−［ Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］−エチル｝−３−［４− ニトロフェニル］−アラニン（Ｍ．Ｗｉ ｌｌｉａｍｓおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１ １５１（１９９３））の懸濁液を、３．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の酸化ガドリニ ウムと混合し、８５℃において５時間撹拌する。次いで、４０．２５ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液をマイクロビュレットで添加し、さらに２時間撹拌する。 次いで、０．８ｇの活性炭を添加した後、この溶液を８０℃において１時間撹拌 し、濾過する。凍結乾燥後、濾液は無色固体状物を生ずる。 収量：１３．６５ｇ（理論値の９３．９％） 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３４．７１ Ｈ ３． １９ Ｎ ７．７１ Ｏ ２６．４２ Ｇｄ ２１．６４ Ｎａ ６．３３ 実測値：Ｃ ３４．５６ Ｈ ３．２８ Ｎ ７．６２ Ｇｄ ２１．４９ Ｎａ ６．２０ 実施例６ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］−アラ ニンの三ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］ −アラニン ５．２ｇ（５２ｍｍｏｌ）のコハク酸無水物を、室温において、２００ｍｌの 無水ジオキサン中の２４．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’ ，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］−エチル｝−３−［４−アミ ノフェニル］−アラニン（Ｍ．ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ「 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５８、１１５１（１９９３））の懸濁液に添加し、湿 気を排除して撹拌する。このバッチを室温において６時間撹拌し、次いで蒸発に より濃縮する。残留物を１／２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に取り、酢酸エチルで 抽出し、濃塩酸でｐＨ１において酸は水性相から沈澱する。 収量：２５．２ｇ（理論値の８４．２％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ５０．１７ Ｈ ５．７２ Ｎ ９．３６ Ｏ ３４．７５ 実測値：Ｃ ５０．２６ Ｈ ５．６４ Ｎ ９．１８ ｂ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］ −アラニンの三ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ２８５ｍｌの水中の２３．９４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−｛２−［ Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］−エチル｝−３−［４− （カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］−アラニンの懸濁液を７．８８ ｇ（２０ｍｍｏｌ）の酸化イッテルビウムと混合し、９０℃において４日間撹拌 する。次いで、８０．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をマイクロビュレット で添加し、さらに２時間撹拌する。次いで、１．２ｇの活性炭を添加した後、こ の溶液を８０℃において１時間撹拌し、濾過する。凍結乾燥後、濾液は無色固体 状物を生ずる。 収量：２８．７ｇ（理論値の８６％） 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３５．９８ Ｈ ３．３８ Ｎ ６．７１ Ｏ ２４．９２ Ｙ ｂ ２０．７４ Ｎａ ８．２６ 実測値：Ｃ ３５．７５ Ｈ ３．４４ Ｎ ６．５８ Ｙｂ ２０．６３ Ｎａ ８．０１ 下記の錯体が同様に製造される： Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］−アラ ニンの二ナトリウム塩のハフニウム錯体 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３６．７５ Ｈ ３．４５ Ｎ ６．８６ Ｏ ２５．４６ Ｈ ｆ ２１．８５ Ｎａ ５．６３ 実測値：Ｃ ３６．６６ Ｈ ３．６１ Ｎ ６．７０ Ｈｆ ２１．６７ Ｎａ ５．３５ 実施例７ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−２−（１０−カルボキシデシル）−グリシンの二ナトリウム塩のハ フニウム錯体 ａ） １１−ブロモウンデカン酸−イソプロピルエステル ５９ｇ（２２２ｍｍｏｌ）の１１−ブロモウンデカン酸を８６ｍｌ（１．１１ ｍｏｌ）のイソプロパノール中に懸濁させ、１３ｍｌの濃硫酸と混合する。反応 混合物を一夜還流させ、次いで水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に調節し、酢 酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 蒸発により濃縮する。粗生成物を真空蒸留する（燃焼点１３２−１３６℃）。 収量：５３．１ｇ（理論値の７７．８％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質）： 計算値：Ｃ ５４．７３ Ｈ ８．８６ Ｏ １０．４１ Ｂｒ ２６．００ 実測値：Ｃ ５４．９０ Ｈ ８．５８ Ｂｒ ２５．９４ ｂ） Ｎ−（ジフェニルメチレン）−２−（１０−イソプロポキシ カルボニルデシル）−グリシンエチルエステル １３．３７ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＮ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエチ ルエステルを１００ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、１．６ｇ（５ｍｍｏｌ） のテトラブチルアンモニウムブロミド、２０．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カ リウムおよび１５．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１１−ブロモウンデカン酸−イソプ ロピル−エステルと混合する。懸濁液を一夜還流させ、反応が完結した後、濾過 する。濾液を蒸発により濃縮し、酢酸エチル中に取り、有機相を水で洗浄する。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、それを濾過し、蒸発により濃縮する。 収量：２１．２ｇ（理論値の８５．９％）の黄色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ７５．４２ Ｈ ８．７８ Ｎ ２．８４ Ｏ １２．９６ 実測値：Ｃ ７５．２７ Ｈ ８．８６ Ｎ ２．７１ ｃ） ２−（１０−イソプロポキシカルボニルデシル）−グリシンエチルエステ ル ２０．５ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）のＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（１０ −イソプロポキシカルボニルデシル）−グリシンエチルエステルを２００ｍｌの メタノール中に溶解し、常圧において２．１ｇの活性炭担持パラジウム（１０％ ）を添加して水素化する。水素の吸収が完結した後、触媒を濾過し、残留物を蒸 発乾固する。精製のために、油状物をクロマトグラフィーにかける。 収量：１２．９ｇ（理論値の９４．３％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ６５．６２ Ｈ １０．７１ Ｎ ４．２５ Ｏ １９．４２ 実測値：Ｃ ６５．５３ Ｈ １０．８０ Ｎ ４．０９ ｄ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル メチル）］−アミノ］−エチル｝−２−（１０−イソプロポキシカルボニルデシ ル）−グリシンエチルエステル １２．７ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の２−（１０−イソプロポキシカルボニルデ シル）−グリシンエチルエステルおよび３６．４ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）のＮ， Ｎ−ビス−［（ベンジルオキシカルボニル）−メチル］−２−ブロモエチルアミ ン（Ｍ．ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．」５８、１１５１（１９９３））を４０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、３ ５ｍｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）と混合する。このバッチを室温において ２０時間激しく撹拌し、ここで２時間および８時間後、水性リン酸塩緩衝液相を 新鮮な緩衝液と交換する。次いで、有機相を真空蒸発により濃度し、残留物をシ リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ ン（４：１：０．０１）で溶離する。生成物を含有する画分を真空蒸発により濃 縮する。 収量：３８．７ｇ（理論値の９７．７％）の無色油状物。 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ６９．０９ Ｈ ７．７０ Ｎ ４．１７ Ｏ １９．０４ 実測値：Ｃ ６９．２０ Ｈ ７．７８ Ｎ ４．０３ ｅ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−２−（１０−カルボキシデシル）−グリシン ３３．６ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス −（ベンジルオキシカルボニルメチル）］−アミノ］ −エチル｝−２−（１０−イソプロポキシカルボニルデシル）−グリシンエチル エステルを３００ｍｌのメタノール中に溶解し、１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリ ウム溶液と混合し、６０℃において約８時間撹拌する。次いで、この溶液を濃塩 酸でｐＨ１に調節し、蒸発により濃縮する。残留物を強酸性のイオン交換体のカ ラムに添加し、水性アンモニア溶液で溶離する。生成物を含有する溶離液画分を 真空蒸発により濃縮し、油ポンプの減圧下に乾燥する。 収量：１５．８ｇ（理論値の８２．１％） 分析（溶媒不含物質に関して）： 計算値：Ｃ ５１．９８ Ｈ ７．５０ Ｎ ７．２８ Ｏ ３３．２４ 実測値：Ｃ ５１．７５ Ｈ ７．６６ Ｎ ７．１４ ｆ） Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル｝−２−（１０−カルボキシデシル）−グリシンの二ナトリウム 塩のハフニウム錯体 １５．３ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス −（カルボキシメチル）］−アミノ］−エチル｝−２−（１０−カルボキシデシ ル）−グリシンを水中に懸濁させ、水酸化ハフニウムと反応させる（Ｄ．Ｊ．Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ他「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．」２４ ７５、１９９２）。錯化が完結した後、それを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和 し、錯体溶液を凍結乾燥する。 収量：１９．７ｇ（理論値の９３．４％）の無色凍結乾燥物。 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３７．７２ Ｈ ４．６８ Ｎ ５．２８ Ｏ ２４．１２ Ｈ ｆ ２２．４２ Ｎａ ５．７８ 実測値：Ｃ ３７．６７ Ｈ ４．７７ Ｎ ５．１６ Ｈｆ ２２．３０ Ｎａ ５．４６ 実施例８ Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ］ −エチル｝−２−メチル−ＤＬ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニ ンの二ナトリウム塩のエルビウム錯体 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンの二ナトリ ウム塩のジスプロシウム錯体の製造について実施例１に記載されている条件に従 い、合成を実施し、ここでＬ−チロシンベンジルエステル−４−メチルベンゼン スルホネートの代わりに、α−メチル−ＤＬ−ｐ−チロシンメチルエステル塩酸 塩（Ｆｌｕｋａ）を出発物質として使用する。 分析（無水物質に関して）： 計算値：Ｃ ３８．４５ Ｈ ４．０３ Ｎ ５．６１ Ｏ ２３．４７ Ｅ ｒ ２２．３１ Ｎａ ６．１３ 実測値：Ｃ ３８．４３ Ｈ ４．２２ Ｎ ５．４３ Ｅｒ ２２．２５ Ｎａ ６．１９ ラットについての薬理学的研究 肝臓の中に吸収された後、実施例１の化合物は、例えば、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴ ＰＡ（（４Ｓ）−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス（カルボ キシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸、ガドリニウム錯体、 二ナトリウム塩；参照、Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ−Ｇｒｉａｍｐｉｅｒｉ、Ｇ．「Ｉ ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ」（１９９３）２８／３、７５ ３−７６１）のように、主としてラットの胆管を経ても排出される。 麻酔したラットについての予備的循環系の研究において、４５分 の観測期間の間において、血流力学的パラメーター、例えば、血圧、血管抵抗、 心拍数および左心室の収縮は、実施例１の化合物（０．５ｍｍｏｌの金属／ｋｇ 体重において計算した投与量、ボーラスとして静脈内に投与した）により、最初 にわずかに低下し（＜−１５％、前の値に関して測定された）、ボーラスの投与 直後においてのみ、心拍出量（＋１８％、前の値に関して測定された）および拡 張終期圧（＋４ｍｍＨｇ、前の値に関して測定された）が多少の増加した。 静脈内ボーラス投与後、同一種について同一投与量において、Ｇｄ−ＥＯＢ− ＤＴＰＡは、投与後５分までの投与直後の期間において、血圧および血管抵抗に 対していっそう強力な低下作用を有する（−２５〜−３０％、前の値に関して測 定された）。次いで、実施例１の化合物の場合におけるように、変化は正常化す る。 実施例１の化合物の場合において、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡにおけるように、 研究したすべての他の血流力学的パラメーターは限界的にのみ減少する（＜−１ ５％、前の値に関して測定された）か、または心拍出量および拡張終期圧に関し て、限界的に増加した。 したがって、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡに比較して、実施例１の化合物は改良さ れた心臓血管適合性を有する（肝臓）造影剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ 51/00 Ｃ０７Ｃ 229/16 Ｃ０７Ｃ 229/16 229/24 229/24 229/34 229/34 231/02 231/02 233/83 233/83 237/06 237/06 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者 ブラウアー，ミカエル ドイツ連邦共和国，デー−13503 ベルリ ン，キエフハイデル ベク 10 (72)発明者 シューマン−ギアンピリ，ガブリエレ ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ ン，マルシェネルシュトラーセ 34 (72)発明者 プレス，ボルフ−リディガー ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ ン，マントイフェルシュトラーセ 23 (72)発明者 ムシク，ペーター ドイツ連邦共和国，デー−16321 ラーデ ブルク，ビーセンタラー ベク ３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （式中、 Ｘ1は、互いに独立して、水素原子または原子番号２０〜３２、３９〜５１ま たは５７〜８３の元素の金属イオン相当物を表し、 Ｘ2は、互いに独立して、Ｏ−Ｘ1基（ここでＸ1は上に示した意味を有する） またはＮ（Ｒ1）Ｒ2を表し、ここで Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、水素原子を表すか、または飽和もしくは不飽和 の、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ20鎖を表し、ここで鎖または鎖の一部分 は単環または２環の単位を形成することができ、前記鎖は０〜３個の酸素原子お よび／または硫黄原子および／または０〜３個のスルホキシおよび／またはスル ホノ基により中断されており、そして０〜６個のフェニル、ピリジル、Ｒ3Ｓ、 Ｒ3ＯＯＣおよび／またはＲ3Ｏ基により置換されており、前記鎖はさらに０〜３ 個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ4基により置換することができるか、または Ｒ1およびＲ2は、共通のアミド窒素原子を含めて、一緒になって４〜８員環を 形成し、前記環は２つの追加の酸素原子および／または２つのカルボニル基を含 有することができ、 Ｚ1は置換もしくは非置換の、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ6〜Ｃ20鎖を表し、 ここで前記鎖または鎖の一部分は単環または２環の単位を形成することができ、 前記単位は０〜３個の硫黄原子および／または０〜３個のスルホキシおよび／ま たはスルホノ基により中断されており、そして０〜６個のフェニル、ピリジル、 Ｒ3Ｓおよび／またはＲ3ＯＯＣ基により置換されており、前記単位はさらに０〜 ３個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ4基により置換することができ、 Ｚ2は水素原子を表すか、または飽和もしくは不飽和の、分枝鎖状もしくは直 鎖状のＣ1〜Ｃ20鎖を表し、ここで前記鎖または鎖の一部分は単環または２環の 単位を形成することができ、前記単位は０〜３個の酸素原子および／または硫黄 原子および／または０〜３個のスルホキシおよび／またはスルホノ基により中断 されており、そして０〜６個のフェニル、ピリジル、Ｒ3Ｓ、Ｒ3ＯＯＣ基および ／またはＲ3Ｏ基により置換されており、前記単位はさらに０〜３個の カルボニルおよび／またはチオカルボニル基を含有し、ここで必要に応じて存在 する芳香族基は１〜３カ所において、互いに独立して、Ｒ3Ｏ2Ｃ、 および／またはＲ3基により置換することができるか、または Ｒ3は互いに独立して、水素原子、フェニル基または直鎖状、分枝鎖状もしく は環状のＣ1〜Ｃ6基を表し、前記Ｃ1〜Ｃ6基は０ 〜２個の酸素原子および／または０〜２個のフェニレン基により中断されており 、そして０〜３個のＨＯ、ＨＯＯＣ基および／または０〜２個のフェニル基によ り置換されており、 Ｒ4は互いに独立して、フェニル基または直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のＣ1 〜Ｃ6基を表し、前記Ｃ1〜Ｃ6基は０〜２個の酸素原子および／または０〜２個 のフェニレン基により中断されており、そして０〜３個のＨＯ、ＨＯＯＣ基およ び／または０〜２個のフェニル基により置換されており、 ここでＺ2が水素原子を表す場合、Ｚ1基は非置換Ｃ6〜Ｃ10アリールを表さな いか、または Ｚ1およびＺ2は、共通のα−炭素原子を含めて、一緒になって３〜８員の環ま たは２環の７〜１５個の炭素原子を有する化合物を形成し、 本発明による一般式Ｉの化合物の、錯化に使用されない、遊離カルボン酸基は 、また、生理学的に適合性の無機および／または有機のカチオンと塩を形成する ことができる）の金属錯体。 ２．Ｘ2を指示するすべての基がＯ−Ｘ1基を表し、式中Ｘ1は請求項１に記載 の意味を有する、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘ2を指示する基の１または２つがＮ（Ｒ1）Ｒ2基を表し、式中Ｒ1および Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する、請求項１に記載の化合物。 ４．ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、メグルミン、グルコサミ ン、アルギニン、オルニチン、リジンおよび／またはエタノールアミンのイオン が生理学的に適合性のカチオンとして存在する、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｚ1がＣ6〜Ｃ20アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｚ1が式−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨの基を表し、式中ｎは１〜１９の数を表 す、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｚ1が式： （式中、ｎは１〜１９の数を表し、そしてＲ3ならびにＲ4は請求項１に記載の意 味を有する）の基を表す、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｚ1が式−（ＣＨ2）p（Ｃ6Ｈ4）−ＣqＨ(2q+1)の基を表し、式中ｐおよび ｑは１〜５の数を表す）の基を表す、請求項１に記載の化合物。 ９．Ｚ1が式−（ＣＨ2）m（Ｃ6Ｈ4）−Ｒ5の基を表し、式中Ｒ5はブチル、フ ェニルまたはベンジル基を表し、そしてｍは１〜４の数を表す）を表す、請求項 １に記載の化合物。 １０．Ｚ1が式−（ＣＨ2）m（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−Ｒ6の基を表し、式中Ｒ6は水素 原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはフェニルま たはベンジル基を表し、そしてｍは１〜４の数を表す）を表す、請求項１に記載 の化合物。 １１．Ｚ1が式−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−Ｒ7の基を表し、式中Ｒ7はメチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フ ェニルまたはベンジル基を表し、そしてＺ2が水素原子を表す、請求項１に記載 の化合物。 １２．Ｚ1が式： −ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4（式中、Ｒ3およびＲ4は 請求項１に記載の意味を有する）の基を表す、請求項１に記載の化合物。 １３．Ｚ1が式−（ＣＨ2）m（Ｃ6Ｈ4）−ＮＯ2の基を表し、そしてｍが１〜４ の数を表す、請求項１に記載の化合物。 １４．Ｚ1およびＺ2が、それらを結合する炭素原子と一緒になって、５〜８員 環を形成する、請求項１に記載の化合物。 １５．金属として、常磁性金属を含有する、請求項１に記載の化合物。 １６．前記金属が放射性である、請求項１に記載の化合物。 １７．金属として、ランタノイド系列の金属が含有されている、請求項１に記 載の化合物。 １８．金属として、ガトリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム 、テルビウム、ルテチウム、イッテルビウム、ブスマスまたはハフニウムが含有 されている、請求項１に記載の化合物。 １９．金属として、マンガンまたは鉄が含有されている、請求項１に記載の化 合物。 ２０．金属として、ガリウム、インジウムまたはテクネチウムが含有されてい る、請求項１に記載の化合物。 ２１．金属として、カルシウムまたは亜鉛が含有されている、請求項１に記載 の化合物。 ２２．Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］− アミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−メトキシ）−フェニル］−アラニンのジ スプロシウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンのジスプロ シウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル ）］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−プロポキシ）−フェニル］−アラ ニンのジスプロシウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ブトキシ）−フェニル］−アラニンのジスプロ シウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−アラニンのジ スプロシウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−メトキシ）−フェニル］−アラニンのガドリニ ウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンのガドリニ ウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−プロポキシ）−フェニル］−アラニンのガドリ ニウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ブトキシ）−フェニル］−アラニンのガドリニ ウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−アラニンのガ ドリニウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−メトキシ）−フェニル］−アラニンのイッテル ビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル ）］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニ ンのイッテルビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−プロポキシ）−フェニル］−アラニンのイッテ ルビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ブトキシ）−フェニル］−アラニンのイッテル ビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−ベンジルオキシ）−フェニル］−アラニンのイ ッテルビウム錯体。 ２３．Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］− アミノ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンのビ スマス錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−Ｌ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラニンのマンガン 錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル］−α−アミノラウリン酸のガドリニウム Ｎα，Ｎα−ビス−［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−ア ミノ］−エチル］−Ｎξ−ベンゾイル−Ｌ−リジンのイッテルビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’−（カルボキシメチル）］−Ｎ’−［（ベンジル カルバモイル）−メチル］−アミノ］−エチル｝−Ｌ−グルタミン酸のテルビウ ム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−３−［４−ニトロフェニル］−アラニ ンのガドリニウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］−ア ラニンの三ナトリウム塩のイッテルビウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−３−［４−（カルボキシプロピオニルアミノ）−フェニル］−ア ラニンのハフニウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−２−（１０−カルボキシデシル）−グリシンのハフニウム錯体、 Ｎ，Ｎ−ビス−｛２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）］−アミノ ］−エチル｝−２−メチル−ＤＬ−３−［（４−エトキシ）−フェニル］−アラ ニンのエルビウム錯体。 ２４． 一般式Ｉ （式中、 Ｘ1、Ｘ2、Ｚ1およびＺ2は請求項１に記載の意味を有する） の化合物を製造する方法であって、一般式Ｉａ （式中、 Ｚ1およびＺ2は請求項１に記載の意味を有し、 Ｘ1aは互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは置換されていてもよいベンジ ル基を表し、 Ｘ2aは互いに独立して、Ｏ−Ｘ1a基（ここでＸ1aは上に示した意味を有する） またはＮ（Ｒ1）Ｒ2基（ここでＲ1、Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する）を表 す） の化合物を、酸保護基の切り放しにより、一般式Ｉｂ （式中、 Ｚ1およびＺ2は請求項１に記載の意味を有し、 Ｘ2bは互いに独立して、ＯＨまたはＮ（Ｒ1）Ｒ2基（ここでＲ1、Ｒ2は請求項 １に記載の意味を有する）を表す） の錯化剤に変換し、次いで前記錯化剤を原子番号２０〜３２、３９〜５１または ５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩との反応により本発明による金属錯 体に変換することを特徴とする方法。 ２５．少なくとも１種の本発明による生理学的に適合性の化合物と、必要に応 じてガレヌス製剤において普通に使用されている添加剤とを含有する医薬製剤。 ２６．診断放射線医学用製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１ 種の生理学的に適合性の化合物の使用。 ２７．ＮＭＲ診断用製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１種の 生理学的に適合性の化合物の使用。 ２８．放射線診断用製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１種の 生理学的に適合性の化合物の使用。 ２９．肝臓、胆嚢および／または胆管の診断放射線医学、ＮＭＲ診断および／ または放射線診断の製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１種の生 理学的に適合性の化合物の使用。 ３０．放射線療法の製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１種の 生理学的に適合性の化合物の使用。 ３１．生物から望ましくない重金属を除去する製剤を調製するための請求項１ に記載の少なくとも１種の生理学的に適合性の化合物の使用。 ３２．肝臓から望ましくない重金属を除去する製剤を調製するための請求項１ および３１に記載の少なくとも１種の生理学的に適合性の化合物の使用。
JP8525403A 1995-02-21 1996-02-21 新規な方法において置換されたｄｔｐａ誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法 Ceased JPH11501012A (ja)

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