JPH06263705A - 新規ジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体、該誘導体と金属原子との錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ａはアルキレン、Ｂは脂肪族炭化水素基または置換基
として少なくとも脂肪族炭化水素基を有するフェニル）
で表される化合物及びその塩、該化合物と金属原子とか
らなる錯化合物並びに該錯化合物を含む診断剤。 【効果】 上記化合物と金属原子との錯化合物は、優れ
たコントラスト増強能、組織選択性能、安定性、血中で
の持続性を示し、かつ高浸透圧を示さないため、医療診
断特にＭＲＩ診断上で有用である。該錯化合物を含む診
断剤は各種臓器、腫瘍部、血管等の造影性に優れてい
る。また肝臓への集積性及び排泄性のバランスに優れ、
肝臓腫瘍等の診断に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ジエチレントリア
ミンペンタ酢酸（以下、ＤＴＰＡという。）誘導体，該
誘導体と金属原子との錯化合物及び該錯化合物を含む診
断剤に関する。より詳細には本発明は金属原子と錯体を
形成しうる新規なＤＴＰＡ誘導体、該誘導体と金属原子
とからなる医療診断に有用な錯化合物及び該錯化合物を
含む診断剤に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】現在、病
変に関する情報を画像として描写することにより診断す
る画像診断法は臨床診断上必要不可欠な検査となってい
る。特に、Ｘ線ＣＴは従来から広く用いられている画像
診断法の一つであるが、更にここ十数年の間に核磁気共
鳴映像（Magnetic Resonance Imaging, 以下ＭＲＩとい
う。）等の新しく傑出した画像診断技術が開発されてお
り、これらの新技術は画像診断分野の発展に大きく寄与
している。

【０００３】かかるＭＲＩは、従来のＸ線ＣＴと異な
り、放射線を必要としないことから被爆の問題がないこ
と、任意の断面を映像化できること、また骨による妨害
のないことなどを特徴とするものであり、近年医療分野
に導入されて以来、急速に進歩、普及している技術であ
る。ＭＲＩは、体内物質の核磁気共鳴現象〔通常は水素
原子核の緩和時間（Ｔ₁ ，Ｔ₂ ）など〕の違いを信号強
度の差として映像化するものであり、この際、常磁性体
はプロトン（水のプロトン）の緩和現象を促進する緩和
効果を有し、映像のコントラストを増強させる造影剤と
なる。なかでも希土類金属のガドリニウム（３価）（以
下、Ｇｄという。）は４ｆ軌道に７個の不対電子を有
し、かつ配位座の数（９もしくは１０）が多いため強い
緩和効果を持ち有力な造影物質となる〔R. B. Lauffer,
Chem, Rev., 87, 901 (1987) 〕。しかし、Ｇｄ（３
価）は体外に排出されないため、その毒性が問題とな
る。

【０００４】このため、実際は、公知のキレート化剤で
あるＤＴＰＡ(diethylenetriamine-pentaacetic acid)
との錯化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）として投与される。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】Ｇｄ−ＤＴＰＡは臨床
診断上での有用性が確認されている。しかし、この薬物
は血中半減期が短い、組織選択性が乏しい、及び生理条
件下で２価の陰イオン錯体として存在するために高い浸
透圧を示す等の問題を有しており、改善すべき点を多く
含んでいる。

【０００６】これらの問題点を解決すべくキレート化剤
について様々なアプローチがなされているが（特開昭６
３−９３７５８号、特開平１−１３９５号公報等）、未
だ十分な結果を得るには至っていない。従って新しい錯
化合物の開発、中でもキレート化剤の開発の意義は大き
い。

【０００７】本発明の目的は、優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有する錯化合物を形成し得
る新規なＤＴＰＡ誘導体、該誘導体と金属原子とからな
る医療診断に有用な錯化合物並びに該錯化合物を含む診
断剤を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者はキレート化剤等について種々検討を重ね
てきたところ、下記一般式（Ｉ）で表される化合物と金
属原子とからなる錯化合物が優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。

【０００９】即ち、本発明は一般式（Ｉ）：

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ａはアルキレンを、Ｂは脂肪族炭
化水素基または置換基として少なくとも脂肪族炭化水素
基を有するフェニルを示す。）で表されるＤＴＰＡ誘導
体又はその塩、該誘導体と金属原子とからなる錯化合物
又はその塩、並びに該錯化合物又はその塩を含む診断剤
に関する。

【００１２】以下に、一般式（Ｉ）において用いられる
記号について説明する。Ａにおけるアルキレンとして
は、好ましくは炭素数２〜５であり、直鎖状または分岐
鎖状のいずれでもよく、例えばエチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。

【００１３】Ｂにおける脂肪族炭化水素基、またはフェ
ニルの置換基である脂肪族炭化水素基としては、例えば
アルキル基、またはアルケニル基等が挙げられる。

【００１４】アルキル基としては、炭素数４〜１４、好
ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数８程度
であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれのものであって
もよい。具体的にはブチル、ヘキシル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、テトラデシル等が例示される。

【００１５】アルケニル基としては、炭素数４〜１４、
好ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数８程
度であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、ま
た二重結合の位置及び数に限定されない。具体的には、
ブテニル、ヘキシニル、オクテニル、デセニル、ドデセ
ニル、テトラデセニル等が例示される。

【００１６】Ｂで示されるベンゼン環は、上記の脂肪族
炭化水素基とは別に、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基で置換されて
いてもよい。

【００１７】ここにおいて低級アルキル基としては、好
ましくは炭素数１〜４であり、直鎖状または分岐鎖状の
いずれでもよく、具体的にはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル等が例示される。

【００１８】低級アルコキシ基としては、好ましくは炭
素数１〜４であり、具体的にはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ等が例示される。

【００１９】ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、医学
的に許容される塩が好適に用いられ、かかる塩としては
金属（ナトリウム、カリウム等）との塩、有機塩基〔エ
タノールアミン、モルホリン、メグルミン（Ｎ−メチル
グルカミン）等〕との塩、アミノ酸（アルギニン、オル
ニチン等）との塩等が例示される。

【００２１】本発明化合物（Ｉ）は種々の方法で製造す
ることができる。具体的には、例えば、以下の方法で調
製することができる。まず、式（II):

【００２２】

【化３】

【００２３】で示される化合物と、一般式(III) ：

【００２４】

【化４】

【００２５】（式中、Ｘはベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、プルオレニルメチルオ
キシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示す。Ａ、Ｂ
については前記と同意義。）で表される化合物とを反応
させる。

【００２６】かかる化合物(II)と化合物(III) との反応
は、酸無水物とアミノ化合物とを反応させる慣用の方法
に準じて行うことが出来る。化合物(III) は塩の形態で
使用してもよい。例えば、化合物(II)をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の有機溶媒に溶解した溶液に、化合物
(III) を必要なら塩化メチレン、クロロホルム等の有機
溶媒に溶解して加え、室温〜９０℃程度にて３０分〜５
日間程度反応させることにより行うことができる。この
反応に際して、塩基性化合物、例えばピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を添加しても
よい。

【００２７】この反応において化合物(III) は化合物(I
I)に対して０．８〜１．２当量用いるのが好ましい。ま
た、目的化合物を収率よく取得するために、化合物(II
I) を加える前に水約１当量を加えるのが好ましい。

【００２８】上記反応終了後、次にアミノ基保護基であ
るＸの脱離反応を行う。かかる反応もまた公知の方法で
実施できる。具体的には、Ｘがベンジルオキシカルボニ
ル基である場合、化合物(II)と化合物(III) との反応物
をメタノール等に溶解した溶液に、パラジウム／炭素等
の触媒を加え、水素雰囲気下で室温〜６０℃程度にて３
時間〜５日間程度攪拌することによりＸを脱離すること
ができる。

【００２９】以上の反応によって、本発明の化合物
（Ｉ）を調製することができる。

【００３０】上記の反応工程における出発物質、即ちＤ
ＴＰＡの酸無水物である化合物(II)は、ＤＴＰＡを例え
ば、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
１’−カルボニルジイミダゾール等を用いた公知の脱水
反応に付すことにより取得することができる。この反応
は、反応に悪影響を及ばさない溶媒中、５０〜１００℃
程度にて３時間〜３日間程度反応させることにより行う
ことができる。

【００３１】また、化合物(III) は例えば以下の方法で
調製できる。まず、一般式（IV):

【００３２】

【化５】

【００３３】（式中、ＹはＸと同程度のアミノ基の保護
基を示す。Ａ及びＸは前記と同意義。）で表される化合
物と、一般式(V) :

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、Ｂは前記と同意義。）で表される
化合物を反応させる。

【００３６】かかる化合物(IV)と化合物(V) との反応
は、両化合物を塩化メチレン、クロロホルム等の有機溶
媒に溶解せしめ、さらにジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、水溶性カルボジイミド等の縮合剤を加え、室温〜６
０℃程度にて５分〜１日間程度反応させることにより実
施できる。

【００３７】その後、アミノ基保護基であるＹの脱離反
応を行う。この工程も公知の方法で行うことができる。
具体的には、Ｙがｔ−ブトキシカルボニル基である場
合、氷冷下で化合物(IV)と化合物(V) との反応物に過剰
量（１０〜３０当量）のトリフルオロ酢酸を加え、０℃
で１〜５時間程度反応させた後、過剰のトリフルオロ酢
酸を留去し、アルカリ性条件下でクロロホルム、酢酸エ
チル等の有機溶媒で抽出することにより目的化合物(II
I) を得る。

【００３８】ここで用いる化合物(IV)は、ジアミノモノ
カルボン酸（塩基性アミノ酸）の２つのアミノ基を公知
の方法にて、公知の保護基（ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基等）で保護することにより得られる。
好適な化合物としては、式中Ｘがベンジルオキシカルボ
ニル基、Ｙがｔ−ブトキシカルボニル基の化合物が挙げ
られる。それ自体の調製法は、例えばChemical Abstrac
ts 61(4) p8405に記載されている。

【００３９】化合物（Ｉ）の塩も公知の方法にて調製で
きる。

【００４０】かくして得られた化合物（Ｉ）及びその塩
は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー
等の慣用の方法で、単離、精製することができる。な
お、本発明の化合物（Ｉ）が分子内に不斉炭素を有する
場合、当該不斉炭素に基づく光学異性体及びそれらの混
合物の全ては本発明に包含される。

【００４１】本発明の錯化合物は、上記化合物（Ｉ）と
金属原子とから形成される。金属原子は、ＭＲＩ映像、
Ｘ線映像、放射性核種映像等に適したものが後述の如
く、診断剤の種類、診断方法によって適宜選択して用い
られる。

【００４２】当該錯化合物の調製は、当該分野で公知の
方法により行うことができる。例えば、金属のオキシド
又はハライド化合物を水に加え、等モル量の化合物
（Ｉ）又はその塩で処理すればよい。化合物（Ｉ）及び
その塩は水溶液で加えることができるが、水への溶解度
が危惧される場合にはメタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルスルフォキシド等の有機溶媒を添加しても
よい。また必要に応じて希酸または希塩基を加えること
により、ｐＨの制御が可能である。錯化合物の調製の際
の加熱、冷却は適宜行うことができる。

【００４３】本発明の錯化合物の塩としては、好適には
前述の化合物（Ｉ）の塩と同様、医薬的に許容される塩
が用いられる。これは、前記の調製法において、錯化合
物が依然として溶解状態にある間に、酸（例えば有機
酸、無機酸等）や塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、
塩基性アミノ酸等）を用いて錯化合物を中和することに
より製造することができる。

【００４４】本発明の診断剤は上記の錯化合物又はその
塩からなり、錯化合物の金属原子を適宜選択することに
より、ＭＲＩ診断剤、Ｘ線診断剤、核医学診断剤、超音
波診断剤等として使用できる。本発明の診断剤は、中で
もＭＲＩ診断剤として好適に使用できる。

【００４５】本発明の診断剤をＭＲＩ診断剤として用い
る場合、錯化合物を形成する金属原子としては、好まし
くは原子番号２１〜２９、４２、４４、５７〜７０の元
素である。錯化合物の中心金属イオンは常磁性であるこ
とが必要であり、前記金属原子の二価および三価イオン
が適当である。適当なイオンとしては、例えばクロム(I
II) 、マンガン(II)、鉄(III) 、コバルト(II)、ニッケ
ル(II)、銅(II)、プラセオジム(III) 、ネオジム(III)
、サマリウム(III) 、テルビウム(III) 、ジスプロシ
ウム(III) 、ホルミウム(III) 、エルビウム(III) 及び
イツテルビウム(III) イオンが挙げられる。特にガドリ
ニウム(III) 、テルビウム(III) 、ジスプロシウム(II
I) 、ホルミウム(III) 、エルビウム(III) 及び鉄(III)
イオンが好ましい。

【００４６】核医学診断剤として用いる場合には、錯化
合物の金属原子は放射性であることが必要であり、例え
ばガリウム、テクネシウム、インジウム、イットリウム
等の元素の放射性同位体が用いられる。

【００４７】Ｘ線診断剤として用いる場合には、錯化合
物の金属原子はＸ線を吸収する必要があり、例えばラン
タニド列の金属、タンタル等が用いられる。また、これ
らの錯化合物は超音波診断剤としても使用できる。

【００４８】本発明の診断剤は、水溶液剤、乳剤、リポ
ソーム製剤、これらの凍結乾燥製剤などの形態で提供さ
れる。好ましくは、水溶液剤、リポソーム製剤である。
これらの製剤は前記の錯化合物水溶液を用いて、製剤上
の慣用手段により調製することができる。凍結乾燥製剤
は使用時に適当な希釈剤に溶解・分散して用いられる。
本発明の診断剤は、生理的に許容しうる緩衝液〔例えば
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等〕や他の生
理的に許容しうる添加物（例えばパラベン類などの安定
剤等）等を含有していてもよい。

【００４９】本発明の錯化合物および該錯化合物を含有
する診断剤は、脂質親和性が高く、優れた組織選択性・
集中性を有している。特に、肝臓への集積性及び排泄性
のバランスに優れているため、肝臓腫瘍等の診断に有用
である。

【００５０】本発明の診断剤は、従来の診断剤と同様に
して使用でき、例えば液剤をヒトをはじめとする哺乳動
物に対して経口的・非経口的に投与して使用される。投
与量は従来の診断剤と実質的に同様であり、０．００１
〜５mmol／kg程度、好ましくは０．００５〜０．５mmol
／kg程度である。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例、参考例、及び試験例
に基づいてより詳細に説明するが、本発明は何らこれら
に限定されるものではない。

【００５２】参考例１Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−リジル ４−オクチ
ルアニリド（Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＡ）の合成 Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−ブトキ
シカルボニル−リジル４−オクチルアニリド〔Ｚ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−ＯＡ〕の合成 Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−リジル〔Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）〕（これ
は、公知の方法にて合成される。Chemical Abstracts 6
1(4) p8405等）２０．１１２ｇ（５２．８７ｍｍｏｌ）
と４−オクチルアニリン１１．０７９ｇ（５３．９５ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下
水溶性カルボジイミド１１．１５３ｇ（５８．１５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。カラムクロマト
グラム法（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）により精製
を行い、白色結晶のＺ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＡを２
８．３９６ｇ（収率９４．６％）を得た。

【００５３】 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３００，１６９０，１６６０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），１．２０−１．４０（１０Ｈ，ｍ），
１．４０−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．６５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８５−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２０
−４．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｑ），４．５５−４．７０
（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４５
−５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），
７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３−
８．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ｍｐ １２２〜１２４℃

【００５４】Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＡの合成 Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＡ ２８．３９６ｇ（５０．
０１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに氷冷下トリフルオロ
酢酸 ９０ｍｌ（１．１６８ｍｏｌ）を加え、氷冷下２
時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を留去した後、
アルカリ性下酢酸エチルで抽出することにより白色結晶
のＺ−Ｌｙｓ−ＯＡを２３．４０２ｇ（収率１００％）
得た。

【００５５】 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３００，１６８５，１６６０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（１０Ｈ，ｍ），
１．４０−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５
（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．
５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５−２．８
０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｂｒ．
ｑ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４５−５．５５（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），８．４０−８．５０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ｍｐ ８９〜９１℃

【００５６】参考例２Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−リジル ４−ドデシ
ルアニリド（Ｚ−Ｌｙｓ−ＤｏＡ）の合成 Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−ブトキ
シカルボニル−リジル４−ドデシチルアニリド〔Ｚ−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤｏＡ〕の合成 Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）２７．８３５ｇ（７３．１７ｍｍ
ｏｌ）と４─ドデシルアニリン１９．１２９ｇ（７３．
１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、
氷冷下水溶性カルボジイミド１５．４３３ｇ（８０．５
１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。カラムク
ロマトグラム法（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）によ
り精製を行い、白色結晶のＺ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｄｏ
Ａを３８．９９６ｇ（収率８５．４％）を得た。

【００５７】 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５０，１６９０，１６６０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），１．２０−１．４０（１８Ｈ，ｍ），
１．４０−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，
ｓ），１．６５−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８５−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．２０
−４．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｑ），４．５５−４．７０
（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４５
−５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．
４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０−８．５
０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ｍｐ １１７〜１１８．５℃

【００５８】Ｚ−Ｌｙｓ−ＤｏＡの合成 Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤｏＡ ４０．７９３ｇ（６
５．３９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに氷冷下トリフル
オロ酢酸１００ｍｌ（１．２９８ｍｏｌ）を加え、氷冷
下１時間攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を留去した
後、アルカリ性下酢酸エチルで抽出することにより白色
結晶のＺ−Ｌｙｓ−ＤｏＡを３３．８１８ｇ（収率９
８．７％）得た。

【００５９】 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３００，１６９０，１６６０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（１８Ｈ，ｍ），
１．４０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０
（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．
５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０−２．７
５（２Ｈ，ｂｒ．ｔ），４．２５−４．４５（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｑ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），
５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．９８
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ｍｐ ９１〜９３℃

【００６０】参考例３Ｎ−〔５−カルボキシ−５−（４−オクチルベンゾイル
アミノ）−ペンチルカルボモイルメチル〕ジエチレント
リアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−四酢酸（ＤＴＰＡ−
Ｌｙｓ−ＯＢ）の合成 市販のＮε−ｔ−ブトキシカルボニルリジン〔Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）〕と塩化 ４−オクチルベンゾイルよりＮα
−４−オクチルベンゾイル−Ｎε−ｔ−ブトキシカルボ
ニルリジン〔ＯＢ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）〕を調製し、次い
でトリフルオロ酢酸を用いてＮα−４−オクチルベンゾ
イルリジン・トリフルオロ酢酸塩を得る。これをＤＴＰ
Ａ二無水物と水より調製したＤＴＰＡ一無水素と反応さ
せ、カラムクロマトグラム法により精製することにより
ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ−ＯＢを得た。

【００６１】実施例１Ｎ−〔５−アミノ−５−（４−オクチルフェニルカルバ
モイル）−ペンチルカルバモイルメチル〕ジエチレント
リアミン Ｎ，Ｎ’，Ｎ" ，Ｎ”−四酢酸（ＤＴＰＡ−
Ｌｙｓ−ＯＡ）の合成 ８０℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物１
７．８６６ｇ（５０．００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２５
０ｍｌに溶解し、水０．９０１ｍｌ（５０．００ｍｍｏ
ｌ）を滴下した後、前記温度にて１時間攪拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＡ ２３．４０２ｇ（５０．０４
ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム溶液６０ｍｌに溶かした
溶液を加え、更に２時間前記温度にて攪拌する。カラム
クロマトグラム法（溶出液：メタノール−水）にて精製
を行い、モノアミド体ＤＴＰＡ−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＡ（白
色アモルファス）を１７．１６０ｇ（収率４０．７％）
得た。これをメタノール８００ｍｌに溶解し、１０％Ｐ
ｄ炭素３．４０ｇを加え水素気流下４５℃で６時間攪拌
した。Ｐｄ炭素を濾別し濾液を濃縮することにより、白
色アモルファスを１３．７４２ｇ（収率９５．７％）得
た。

【００６２】ＩＲ（ＫＢｒ） ３５００−３０００，１
６８０，１６４０，１６２０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），１．１５−１．４５（１０Ｈ，ｍ），
１．４５−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０
（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２０−
３．４５（８Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．５
２（２Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），４．１９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ｍｐ １８０〜１８３℃

【００６３】実施例２Ｎ−〔５−アミノ−５−（４−ドデシルフェニルカルバ
モイル）−ペンチルカルバモイルメチル〕ジエチレント
リアミン Ｎ，Ｎ’，Ｎ" ，Ｎ”−四酢酸（ＤＴＰＡ−
Ｌｙｓ−ＤｏＡ）の合成 ８０℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物２
３．３９８ｇ（６５．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３５
０ｍｌに溶解し、水１．１８０ｍｌ（６５．４８ｍｍｏ
ｌ）を滴下した後、前記温度にて１．５時間攪拌しジエ
チレントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。こ
の溶液に、Ｚ−Ｌｙｓ−ＤｏＡ ３４．２９７ｇ（６
５．４８ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム溶液７０ｍｌに
溶かした溶液を加え、更に２時間前記温度にて攪拌す
る。カラムクロマトグラム法（溶出液：メタノール−
水）にて精製を行い、モノアミド体ＤＴＰＡ−Ｚ−Ｌｙ
ｓ−ＤｏＡ（白色アモルファス）を２３．７５６ｇ（収
率４０．４％）得た。これをメタノール８００ｍｌに溶
解し、１０％Ｐｄ炭素４．７９８ｇを加え水素気流下４
５℃で６時間攪拌した。Ｐｄ炭素を濾別し濾液を濃縮す
ることにより、白色アモルファスを１９．０７５ｇ（収
率９３．８％）得た。

【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ） ３５００−３０００，１
６８０，１６４０，１６２０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），１．１５−１．４０（１８Ｈ，ｍ），
１．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０
（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２５−
３．４０（８Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５
６（２Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｓ），３．７６（２
Ｈ，ｓ），４．０５−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．１３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ） ｍｐ １９２〜２０６℃

【００６５】 実施例３：Ｇｄ・化合物(I) 錯化合物の調製 化合物(I) １，８．４ｇを蒸留水８００ｍｌに溶解した
水溶液に、０．０５ＭのＧｄＣｌ₃ 溶液を２００ｍｌ徐
々に加え、０．１Ｎ，ＮａＯＨ水溶液を加えることによ
りｐＨを７．０付近に保ちながら攪拌し、室温にて約１
時間反応させた。反応後、該反応液を凍結乾燥し、１
１．２ｇのＧｄ・化合物(I) 錯化合物を得た。

【００６６】 実施例４：Ｇｄ・化合物(I) 脂肪乳剤の調製 精製大豆油１０ｇに精製卵黄リン脂質６ｇ及びＧｄ・化
合物(I) 錯化合物４ｇを加えた後、混合し、これに１７
５ｍｌの蒸留水及び２．０ｇのグリセリンを加え、ホモ
ミキサーで均質化処理を行った。次にマントン−ガウリ
ン型高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化を行い、平均
粒子径が１μｍ以下の均質化された極めて微細なＧｄ・
化合物(I) 脂肪乳剤を得た。得られたＧｄ・化合物(I)
脂肪乳剤の生理食塩水に対する浸透圧比は約１．０であ
った。

【００６７】 実施例５：Ｇｄ・化合物(I) リポソームの調整 精製卵黄リン脂質６ｇ及びＧｄ・化合物(I) 錯化合物４
ｇを加えた後、混合し、これに１７５ｍｌの蒸留水及び
２．０ｇのグリセリンを加え、ホモミキサーで均質化処
理を行った。次にマントン−ガウリン型高圧ホモジナイ
ザーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子径が１μｍ以下
の均質化された極めて微細なＧｄ・化合物(I) リポソー
ムを得た。得られたＧｄ・化合物(I) リポソームの生理
食塩水に対する浸透圧比も約１．０であった。

【００６８】試験例１：ラット肝臓内分布 実験例４で得られたＧｄ・化合物(I) 脂肪乳剤を尾静脈
よりボーラス投与した（投与量０．０２ｍｍｏｌ／ｋ
ｇ）。投与後３０分、１、２、４、６及び２４時間し
て、動物をＣＯ₂ ガスで屠殺後、脱血し、肝臓を取り出
した。肝臓を１日間凍結乾燥した後粉砕し、このうち
０．２ｇに硝酸３ｍｌを加えて１８０℃のホットプレー
ト上で加熱した。これに硝酸１ｍｌを加えて残渣を溶解
した後、水で１０ｍｌとしてＩＣＰ（誘導結合プラズ
マ）発光分析法にてガドリニウムの定量を行い〔分析装
置：島津製作所ＩＣＰＶ−１０００、測定波長：３４
２．２５ｎｍ（Ｇｄ）〕、投与量に対する割合（％）を
求めた。その結果、Ｇｄ・化合物(I)脂肪乳剤は肝臓へ
の集積性がよく、かつ投与後２４時間で消失するという
優れた特性を有することが明らかとなった（図１）。ま
た、実施例３で得られた水溶液、実施例５で得られたリ
ポソームとも同様の特性を有していた。

【００６９】比較試験１：実施例３と同様に調製したＧ
ｄ・ＤＴＰＡ錯化合物水溶液を用いて、試験例１と同様
にしてラット肝臓内分布を調べた。結果は、肝臓内に集
積せず、診断剤として使用困難であることが判明した
（図２）。

【００７０】比較試験２ 参考例３で得られた式(VI) :

【００７１】

【化７】

【００７２】で示されるＮ−〔５−カルボキシ−５−
（４−オクチルベンゾイルアミノ）−ペンチルカルボモ
イルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，
Ｎ”−四酢酸（ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ−ＯＢ）を用いて実施
例４と同様にして脂肪乳剤を調製し、試験例１と同様に
してラット肝臓内分布を調べた。結果は、肝臓内に集積
せず、診断剤として使用できないと判断された。

【００７３】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は金属原子と錯体
形成することにより、医療診断上極めて有用な錯化合物
を提供する。この錯化合物は、優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有しているため、医療診
断、特にＭＲＩ診断上で有用である。かかる錯化合物を
含む診断剤は、各種臓器、腫瘍部、血管等の造影におい
て優位に用いられ、特に肝臓への集積性及び排泄性のバ
ランスに優れ、肝臓腫瘍等の診断、胆管，胆道の造影に
有用である。このような本発明診断剤の組織選択性およ
び集中性は、本発明の化合物（Ｉ）の有する適度の脂溶
性にあり、その錯化合物もまた同様な性質を保持してお
り脂肪乳剤化、リポソーム化などの剤形設計と併せて組
織選択性・集中性を向上させることが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例４で得られたＧｄ・化合物（Ｉ）脂肪乳
剤（２０μmol/kg）のラット肝臓内における分布を経時
的（０〜２４時間）に示したグラフである。

【図２】Ｇｄ・ＤＴＰＡ錯化合物水溶液（２０μmol/k
g）のラット肝臓内における分布を経時的（０〜２４時
間）に示したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ 7457−4Ｈ Ｇ０１Ｒ 33/30 (72)発明者 新留 正和 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 向井 裕通 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 宮城 育子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今川 昂 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 大阪府吹田市五月ケ丘北18−１−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 愛知県名古屋市昭和区広路本町３−１ ピ ア３Ｃ−４ (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 兵庫県神戸市須磨区関守町２−３−15

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａはアルキレンを、Ｂは脂肪族炭化水素基また
   は置換基として少なくとも脂肪族炭化水素基を有するフ
   ェニルを示す。）で表されるジエチレントリアミンペン
   タ酢酸誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のジエチレントリアミンペ
   ンタ酢酸誘導体と金属原子との錯化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 請求項２記載の錯化合物またはその塩を
   含む診断剤。
4. 【請求項４】 請求項１記載のジエチレントリアミンペ
   ンタ酢酸誘導体と常磁性金属との錯化合物またはその塩
   を含む肝臓腫瘍診断剤。