CN102548956A - 二乙烯三胺五醋酸衍生物的制造方法及二乙烯三胺五醋酸衍生物 - Google Patents

二乙烯三胺五醋酸衍生物的制造方法及二乙烯三胺五醋酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于，提供用于简便且有效地制造用于合成导入有提高血中滞留性、脏器特异性的取代基的钆络合物的中间体化合物的方法、和通过该方法制造的合成中间体。本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)的制造方法的特征在于，其包括以下工序：使二乙烯三胺五醋酸五酯与烯丙基卤化物反应的工序；除去过量的烯丙基卤化物的工序；以及，在溶剂中使二乙烯三胺五醋酸五酯与烯丙基卤化物的反应产物与碱反应的工序。[式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基]

Description

二乙烯三胺五醋酸衍生物的制造方法及二乙烯三胺五醋酸衍生物
技术领域
本发明涉及用于制造二乙烯三胺五醋酸衍生物的方法、及二乙烯三胺五醋酸衍生物。
背景技术
MRI(磁共振图像诊断法)由于能够利用磁和电波来拍摄人体的所有部分的截面像，所以是受到瞩目的诊断技术。MRI中，为了得到更鲜明且详细的图像，有时使用Magnevist(注册商标，常用名：钆喷酸葡胺)等MRI造影剂。
Magnevist具有下述化学结构，将虽然提高图像的对比度但另一方面毒性高的钆离子用DTPA(Diethylene Triamine Pentaacetic Acid：二乙基三胺五醋酸)螯合而无毒化。
[化学式1]
Figure BDA0000149337620000011
Magnevist在给药后，快速扩散到体内，然后与尿一起排出到体外。这种性质从安全方面出发是期望的，但为了诊断还要求更长的血中滞留性和对特定脏器的特异性。
为了解决所述问题，考虑通过DTPA的羧基来导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基(非专利文献1)。但是，由于对钆离子具有螯合能力的羧基的数目减少，所以毒性高的钆离子流出到体内的可能性增高。
因此，开发了在与对钆离子的螯合无关的位置即羧基与氨基之间存在的亚甲基上导入提高血中滞留性等的取代基的技术(专利文献1～4，非专利文献1～4)。
但是，通过这些现有技术，无法有效地制造目标化合物。
详细而言，通过专利文献3、非专利文献1及非专利文献3～4等中记载的技术，例如如下述路线那样，将具有提高血中滞留性等的取代基或其前体的低分子化合物与其它的胺化合物或羧酸化合物缩合，合成DTPA衍生物。
[化学式2]
Figure BDA0000149337620000021
但是，所述合成方法需要很多工序，并且产生大量卤化物离子盐等废弃物等，对成本、环境问题欠考虑。
另外，专利文献4中记载的实施例中，以导入有反应性取代基的DTPA衍生物作为起始原料化合物，未公开其制造方法，但认为很可能通过与上述同样的方法来合成。
此外，在专利文献1～2及非专利文献2等技术中，在碱的存在下向DTPA的酯上导入目标取代基。
但是，通过所述方法，由于很难仅在目标位置导入取代基，此外，引起导入多个取代基这样的副反应，所以存在目标化合物的收率低这样的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平9-31037号公报
专利文献2：日本特开平9-31078号公报
专利文献3：日本特表平10-513445号公报
专利文献4：日本特表2001-504120号公报
非专利文献
非专利文献1：Pier Lucio Anelli等，ジヤ一ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ一(Journal of Medicinal Chemistry)，第47卷，第3629～3641页(2004年)
非专利文献2：John F.W.Keana等，ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(Journal of Organic Chemistry)，第55卷，第9号，第2868～2871页(1990年)
非专利文献3：Matthew A.Williams等，ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(Journal of Organic Chemistry)，第58卷，第5号，第1151～1158页(1993年)
非专利文献4：Sophie Laurent等，ヘルヴエテイカ·キミカ·アクタ(Helvetica Chimica Acta)，第47卷，第1077～1089页(2004年)
发明内容
发明所要解决的问题
如上所述，以往，用于作为MRI造影剂使用的钆络合物、即导入有用于提高其血中滞留性、脏器特异性的取代基的DTPA衍生物进行了各种研究。
但是，为了其制造，需要多阶段反应，整体收率非常低，此外，副产物大量生成等，没有适于工业性大量生产的技术。
因此，本发明的目的在于，提供用于简便且有效地制造用于合成导入有提高血中滞留性、脏器特异性的取代基的钆络合物的中间体化合物的方法、和通过该方法制造的合成中间体。
用于解决问题的方案
本发明者们为了解决上述课题而重复进行了深入研究。其结果发现，将以往通过一个工序进行的Stevens重排反应有意地分成前无古例的三个工序来进行，能够非常简便且有效地在DTPA酯的特定位置导入反应性取代基，从而完成本发明。
本发明的下述式(I)所示的二乙烯三胺五醋酸衍生物的制造方法，其特征在于，
[化学式3]
[式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基]
包括以下工序：
在非质子性溶剂中使下述式(II)所示的二乙烯三胺五醋酸五酯与下述式(III)所示的烯丙基卤化物反应的工序；
[化学式4]
Figure BDA0000149337620000042
[式中，R1～R3表示与上述同义；Hal表示卤素原子]；
除去过量的烯丙基卤化物(III)的工序；以及，
在溶剂中使二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)的反应产物与碱反应的工序。
本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物，其特征在于，如下述式(I)所示。
[化学式5]
Figure BDA0000149337620000043
[式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基]
本发明的钆络合物前体，其特征在于，如下述式(IV)所示。该化合物通过介由W导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基后，在将酯基水解的基础上，使钆离子进行配位，从而能够作为MRI造影剂利用。
[化学式6]
[式中，
R1～R5分别独立地表示C1-6烷基；
X表示-(CH2)3-或-CH2-CH＝CH-；
Y表示C6-12亚芳基、-CH＝CH-或-(CH2)2-；
Z表示C1-6亚烷基、氨基、醚基、羰基、酯基、酰胺基、脲基、或这些中2种以上的基团连成直链状的基团；
W表示-CH＝CH2、-CH≡CH、氨基、羧基、活性酰胺基、活性酯基或卤素原子。]
本发明中，所谓“C1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链状或支链状的脂肪族烃基。例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。这些当中，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基。
作为“卤素原子”，可例示出氟、氯、溴及碘，优选氯或溴，更优选溴。
所谓“C6-12亚芳基”是指碳原子数6～12的二价的芳香族烃基。例如可列举出亚苯基、亚茚基、亚萘基、亚联苯基等。这些当中，优选亚苯基或亚萘基，更优选亚苯基。
所谓“C1-6亚烷基”是指碳原子数1～6的直链状或支链状的二价的脂肪族烃基。例如可列举出亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、甲基二亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、1，1-二甲基二亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。这些当中，优选C1-4亚烷基，更优选C1-2亚烷基。
Z中的“氨基”表示-NH-，W中的“氨基”表示-NH2，“醚基”表示-O-，“羰基”表示-C(＝O)-，酯基表示-C(＝O)O-或-OC(＝O)-，酰胺基表示-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-，脲基表示-NHC(＝O)NH-。
W中的“活性酰胺基”和“活性酯基”分别由于容易导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基，所以称为提高反应性的氨基和羧基。例如，可列举出酞酰亚胺基(二噁唑啉基)、5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、4-硝基苯基酯基等。
另外，Z、X-Y-Z具有作为所谓连接基的作用，具有抑制庞大的钆络合物部分阻碍MRI造影剂向所期望的脏器接近、或者使化合物的合成容易这样的作用效果。因而，该连接基的长度必须适度，所以当Z由2个以上的基团构成时，基团的数目优选设定为5以下。
具体实施方式
以下，按照实施的顺序对本发明方法进行说明。
(1)第一工序
本发明方法中，首先，在非质子性溶剂中使二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)反应。认为该工序中，如下所述进行反应。
[化学式7]
Figure BDA0000149337620000061
另外，若像以往方法那样使强碱作用于二乙烯三胺五醋酸五酯(II)，则位置特异性消失，无法在所期望的位置导入烯丙基卤化物(III)，或者无法导入多个烯丙基卤化物(III)。另一方面，若使用弱碱，则不产生酯基的α位阴离子。这样，通过以往方法，无法控制烯丙基卤化物(III)的导入位置、导入数目。
与此相对，本发明的本工序中，在不使用碱的情况下使二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)反应。由此，烯丙基卤化物(III)仅与反应性比其它氨基稍高的中央的氨基反应。认为得到所述结果的理由是，由于上述反应是可逆的，所以即使因其它氨基引起反应或者多个烯丙基卤化物(III)发生反应，也会集中(日文：收束)到化学上最稳定的上述反应物。另外，通过这样的简便的条件能够控制烯丙基卤化物(III)的导入位置、导入数目是令人惊讶的。
作为本发明方法的原料化合物的二乙烯三胺五醋酸五酯(II)如果有市售品，则利用其较佳，或者也可以通过按照常规方法将市售的二乙烯三胺五醋酸酯化来合成。另外，从合成的容易性出发，二乙烯三胺五醋酸五酯(II)中的R1～R5优选相同。
此外，烯丙基卤化物(III)由于具有简单的结构，所以能够通过本领域技术人员公知的方法而容易地合成，若有市售品则利用其较佳。
本工序在非质子性溶剂中进行。本工序的反应由于是基于二乙烯三胺五醋酸五酯(II)的氨基的孤电子对的亲核反应，所以本工序中，使用氨基不被溶剂化的非质子性溶剂。此外，质子性溶剂由于存在与烯丙基卤化物反应而妨碍主反应、或者作为原料化合物的烯丙基卤化物被浪费的问题。
作为非质子性溶剂，优选对原料化合物显示适度的溶解性的溶剂。例如，可列举出二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺系非质子性溶剂；二乙醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚系非质子性溶剂；二甲基亚砜等亚砜系非质子性溶剂；丙酮、叔丁基甲基酮等酮系非质子性溶剂；乙腈等腈系非质子性溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤代烃；苯、甲苯等芳香族烃等。
本工序的反应混合液中的二乙烯三胺五醋酸五酯(II)的浓度进行适当调整较佳，由于越是高浓度，反应越容易进行，所以适宜设定为10g/L以上。另一方面，上限没有特别限制，考虑二乙烯三胺五醋酸五酯(II)等，优选设定为200g/L以下左右。
本工序中，优选相对于二乙烯三胺五醋酸五酯(II)大过量使用烯丙基卤化物(III)。使反应平衡倾向于产物侧，用于促进反应。适宜的是，相对于二乙烯三胺五醋酸五酯(II)，使用5倍摩尔以上烯丙基卤化物(III)。另一方面，即使大大过量地使用烯丙基卤化物(III)，效果也有限，所以适宜将该比例设定为15倍摩尔以下。根据基于本发明者们的实验见解，当该比例为9倍摩尔以上时效果饱和，所以优选将该比例设定为7倍摩尔以上。此外，当能够非常廉价地获得烯丙基卤化物(III)时，也可以将该比例设定为9倍摩尔以上。对该比例的上限没有特别限制，适宜设定为15倍摩尔以下，更适宜设定为10倍摩尔以下。
反应温度进行适当调整较佳，通常优选为20℃以上、60℃以下左右，更优选30℃以上、50℃以下左右。
反应时间通过预实验来确定、或者至通过反相HPLC等能确认二乙烯三胺五醋酸五酯(II)的消耗为止较佳。通常优选为1小时以上、80小时以下左右，更优选5小时以上、60小时以下左右。
(2)第二工序
接着，除去过量的烯丙基卤化物(III)。若下一工序中残留烯丙基卤化物(III)，则有可能进一步向二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)的反应产物反应，所以是为了防止该反应。
烯丙基卤化物(III)的沸点以烯丙基溴计为70～71℃，以烯丙基碘计为102～103℃。因而，为了除去烯丙基卤化物(III)，只要将反应混合液减压浓缩即可。此时，也可以将溶剂一起蒸馏除去。
烯丙基卤化物(III)的除去不一定需要完全。即，实质上只要以在下一工序中不引起副反应的程度地除去即可。但是，为了抑制导入有2个以上烯丙基的副产物的生成，应该极力除去烯丙基卤化物(III)。因此，例如在将反应混合液减压浓缩后，重新添加适量非质子性溶剂将粘性液状残渣溶解，再次进行减压浓缩，将这样的操作反复进行2～3次。
(3)第三工序
接着，在溶剂中使二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)的反应产物与碱反应。此时，认为引起以下的重排反应。
[化学式8]
Figure BDA0000149337620000081
在第二工序后，有时也残留非质子性溶剂，但通常与烯丙基卤化物(III)一起大致全部或大部分被除去。因此，为了使反应顺利进行，优选追加溶剂。
本工序中可使用的溶剂只要对基质化合物具有适度的溶解性，并且不阻碍反应即可。例如，除了第二工序的说明中例示的非质子性溶剂以外，可列举出己烷等脂肪族烃溶剂；醋酸乙酯等酯系溶剂；甲醇、乙醇等醇系溶剂。但是使用醇系溶剂时，可引起酯交换反应，所以优选使用与基质化合物的醋酸酯基中的醇相同的醇。
溶剂的使用量进行适当调整较佳，通常，为了使反应顺利进行，以通过第二工序得到的反应混合物的浓度计达到2w/v％以上、20w/v％以下左右较佳。
将通过第二工序得到的反应混合物溶解或分散到溶剂中后，添加碱。碱的种类没有特别限制，例如可列举出碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐；碳酸钙、碳酸镁等碱土类金属碳酸盐；碳酸氢钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；碳酸氢钙、碳酸氢镁等碱土类金属碳酸氢盐；氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；氢化钠等碱金属氢化物；三乙胺、吡啶等有机胺；乙醇钠、乙醇钾等碱金属醇盐等。但是，当使用氢氧化钠等强碱时有可能引起水解，此外，当使用金属醇盐时有可能因酯基引起醇交换反应。因而，优选使用碱金属或碱土类金属的碳酸盐或碳酸氢盐等弱碱。
碱的使用量进行适当调整较佳，通常，优选至少比对于中和二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)反应而生成的铵阳离子的抗衡阴离子即卤素阴离子所需量充分过量。具体而言，使用所使用的烯丙基卤化物(III)的0.5倍摩尔以上、1.2倍摩尔以下左右较佳。
反应温度进行适当调整较佳，通常优选50℃以上、100℃以下左右，也可以在回流条件下进行反应。
反应时间通过预实验来决定、或者至通过反相HPLC等能够确认到二乙烯三胺五醋酸五酯(II)与烯丙基卤化物(III)的反应产物的消耗为止较佳。通常优选10小时以上、100小时以下左右，更优选50小时以上、80小时以下左右。
反应结束后，将作为目标化合物的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)通过常规方法分离纯化较佳。例如，当在使用碳酸钾等产生水的条件下进行反应时，用醋酸乙酯、氯仿等水不溶性有机溶剂萃取目标化合物后，将萃取液通过饱和食盐水、稀盐酸、水等进行洗涤。将该萃取液用无水硫酸镁、无水碳酸钾等干燥后进行浓缩。接着，将残渣通过硅胶柱色谱、重结晶等进行纯化较佳。
如上所述，本发明方法由于工序数目少且简便，所以能够非常有效地制造二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)。
本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)具备具有反应性的烯丙基。因而，例如在钯催化剂的存在下，能够使具有反应性官能团或受保护的反应性官能团的卤代乙烯基化合物、卤代芳基化合物进行偶联反应。进而，以该芳基化合物等作为连接基，能够导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基。或者，还能够将用于提高血中滞留性等的取代基直接导入本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)中。
具体而言，例如像下述路线那样，能够由本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)制造本发明的钆络合物前体(IV)。
[化学式9]
上述式中，卤化物(V)由于容易合成，所以只要是本领域技术人员就能够容易地制造。此外，W也可以用BOC基等不阻碍反应、并且能够容易地脱保护的基团进行保护。
上述反应在能够适度溶解二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)、卤化物(V)的溶剂中在钯催化剂等的存在下使两者缩合较佳。进而，也可以通过常规方法，将乙烯基(-CH＝CH-)还原。
上述钆络合物前体(IV)该化合物介由W导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基后，在将酯基水解的基础上使钆离子配位，由此能够作为MRI造影剂利用。因此，本发明的二乙烯三胺五醋酸衍生物(I)和钆络合物前体(IV)作为用于制造具有血中滞留性、脏器特异性的MRI造影剂的中间体化合物，是非常有用的。
实施例
以下，列举出实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明当然不受下述实施例的限制，当然也可以在适合于前·后述的主旨的范围内加以适当变更后实施，它们均包括在本发明的技术的范围内。
合成例1
2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]戊烯-4-乙酯的合成
[化学式10]
Figure BDA0000149337620000111
将原料化合物(二乙烯三胺五醋酸五乙酯，7g，13.1mmol)溶解到DMF(175mL)中。在室温下向该溶液中添加烯丙基溴(10.2mL，118.1mmol)。将该反应液在40℃下搅拌39小时。接着，将反应液减压浓缩。向所得的残渣中添加DMF(175mL)和碳酸钾(16.3g，118.1mmol)，在80℃下搅拌70小时。将该反应液冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。将所得到的混合液用醋酸乙酯(300mL)萃取3次，将萃取液用饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水碳酸钾进行干燥，减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1∶1)进行纯化，由此回收10％(0.7g，1.3mmol)的原料化合物，同时得到黄色油状的目标化合物(收量：4.8g，8.3mmol，收率：63％，以原料化合物的转化率基础计的收率：70％)。
FT-IR(neat，cm-1)：3628，3448，3077，2981，2366，2055，1732，1446，1370，1343，1188，1029，917，856，808，733
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.80(ddt，J＝16.8，10.0，6.8Hz，1H)，5.08(d，J＝16.8Hz，1H)，5.03(dt，J＝10.0，0.4Hz，1H)，4.20-4.13(m，10H)，3.57(s，8H)，3.50(t，J＝7.6Hz，1H)，2.88-2.77(m，6H)，2.71-2.66(m，2H)，2.51(ddd，J＝14.0，7.6，6.8Hz，1H)，2.35(ddd，J＝14.0，7.6，6.8Hz，1H)，1.285(t，J＝6.8Hz，12H)，1.276(t，J＝6.8Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ172.2(C)，170.9(C×4)，134.9(CH)，116.5(CH2)，63.6(CH)，60.2(CH2×4)，60.0(CH2)，55.1(CH2×4)，53.3(CH2×2)，50.2(CH2×2)，34.3(CH2×2)，14.3(CH3)，14.1(CH3×4)
EI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C27H48N3O10)：574.3340，实测值：574.3331
合成例2
(1)[2-(4-碘苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[化学式11]
Figure BDA0000149337620000121
将2-(4-碘苯基)-1-乙胺(6.59g，26.7mmol)悬浮到THF(50mL)中。向该悬浮液中添加三乙胺(3.7mL，26.7mmol)和二碳酸二(叔丁酯)(5.8g，26.7mmol)。将该反应液在室温下搅拌1小时。将该反应液在醋酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，用水和食盐水依次进行洗涤，用碳酸钾干燥后进行浓缩。使用己烷将残渣重结晶，得到无色针状结晶的目标化合物(9.3g)。
(2)(4E)-2-[N，N-双[2-[N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基]乙基]氨基]-5-(4-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}苯基)戊烯-4-乙酯
[化学式12]
将上述合成例1中得到的2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]戊烯-4-乙酯(100mg，0.522mmol)溶解到DMF/水＝10/1的混合溶剂(1.1mL)中。在室温下向该溶液中添加上述合成例2(1)中合成的碘苯基化合物(185.6mg，0.522mmol)、二异丙基乙胺(46.7μL，0.261mmol)，加热至60℃。接着，添加双(乙腈)二氯化钯(4.52mg，0.0174mmol)，在60℃下搅拌11小时。将反应液用硅胶过滤，将滤液减压干燥后，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/1)纯化，由此得到黄色油状的目标化合物(包括双键中的位置异构体和结构异构体在内的收率：84％，目标化合物∶双键中的位置异构体∶外型体＝79∶19∶2，仅目标化合物的收率：66％)。
FT-IR(neat，cm-1)：3627，3393，2980，2937，2362，2056，1732，1679，1520，860，7741H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.16(dt，J＝15.6，7.2Hz，1H)，4.56-5.53(m，1H)，4.17-4.12(m，10H)，3.60-3.48(m，1H)，3.55(s，8H)，3.40-3.34(m，2H)，2.90-2.61(m，11H)，2.48(ddd，J＝14.4，7.2，7.0Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.264(t，J＝6.8Hz，3H)，1.256(t，J＝6.8Hz，12H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ171.9(C)，170.5(C×4)，155.2(C)，137.4(C)，135.1(C)，131.0(CH)，128.3(CH×2)，126.0(CH)，125.6(CH×2)，78.3(C)，63.3(CH)，59.8(CH2×4)，59.6(CH2)，54.8(CH2×4)，52.9(CH2×2)，49.8(CH2×2)，41.4(CH2)，35.4(CH2)，33.2(CH2)，27.9(CH3×3)，14.0(CH3)，13.8(CH3×4)
EI-HRMS：m/z(M+Na+)计算值(C40H64N4O12Na)：815.4418，实测值：815.4382
(3)2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]-5-(4-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}苯基)戊酸乙酯
[化学式13]
Figure BDA0000149337620000131
将上述合成例2(2)中得到的戊烯-4-酯化合物(4.2g，5.30mmol)溶解到乙醇(40mL)中。在氩气气氛下向该溶液中添加10％钯碳(0.28g，0.26mmol)后，将氩气置换成氢气。在氢气气氛下将该反应液在室温下搅拌11小时。将反应液用硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压干燥后，将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/1)进行纯化，由此得到黄色油状的目标化合物(收率：97％)。
FT-IR(neat，cm-1)：3627，3396，2980，2367，2054，1733，1699，1508，1164，868，810，775
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.10(s，4H)，4.62-4.52(m，1H)，4.18-4.11(m，10H)，3.54(s，8H)，3.39-3.33(m，3H)，2.86-2.56(m，12H)，1.80-1.56(m，4H)，1.44(s，9H)，1.258(t，J＝7.2Hz，12H)，1.250(t，J＝7.2Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ172.9(C)，170.8(C×4)，155.5(C)，139.9(C)，136.0(C)，128.4(CH×2)，128.2(CH×2)，78.6(C)，63.4(CH)，60.0(CH2×4)，59.7(CH2)，54.9(CH2×4)，53.4(CH2×2)，50.0(CH2×2)，41.5(CH2)，35.5(CH2)，34.9(CH2)，29.3(CH2)，28.1(CH3×3)，27.9(CH2)，14.1(CH3)，13.9(CH3×4)
EI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C40H67N4O12)：795.4755，实测值：795.4746
(4)5-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-(N，N-双{2-N’，N’-双[(羧甲基)氨基]乙基}氨基)戊酸
[化学式14]
Figure BDA0000149337620000141
将上述合成例2(3)中得到的化合物(500mg，0.63mmol)溶解到THF/水＝1/2的混合溶液(1.5mL)中。在室温下向该溶液中添加30％盐酸(1mL)，在加热回流下搅拌14小时。将反应液冷冻干燥后，用高效液相色谱进行纯化，由此得到白色粉状的目标化合物(收率：43％)。
FT-IR(KBr，cm-1)：3853，3420，2955，2361，1743，1647，1418，1214，899，814，667
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.28(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，8H)，3.56-3.53(m，1H)，3.43(t，J＝6.8Hz，4H)，3.26(t，J＝6.9Hz，2H)，3.19-3.09(m，4H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，1.87-1.78(m，1H)，1.76-1.69(m，2H)，1.64-1.58(m，1H)
13C-NMR(D2O，100MHz)：δ177.8(C)，171.8(C×4)，143.6(C)，137.1(C)，132.0(CH×2)，131.9(CH×2)，66.2(CH)，58.0(CH2×4)，56.0(CH2×2)，49.5(CH2×2)，43.5(CH2)，37.1(CH2)，35.2(CH2)，30.5(CH2)，30.2(CH2)
ESI-HRMS：m/z(M-)计算值(C25H37N4O10)：553.2510，实测值：553.2520
合成例3乙基2-[双(2-{双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)]-5-{4-[2-(2，5-二噁唑啉)乙基]苯基}戊酸酯
[化学式15]
Figure BDA0000149337620000151
将上述合成例2(3)中得到的化合物(270mg，0.34mmol)添加到4N盐酸/醋酸乙酯溶液∶二氯甲烷＝3∶1混合溶液(2.0mL)中，在室温下搅拌4小时后，将反应液减压浓缩。将残渣溶解到二氯甲烷(1.0mL)中，添加三乙胺(94.9μL，0.68mmol)在室温下搅拌5分钟后，添加马来酸酐(43.3mg，0.44mmol)，进一步在室温下搅拌2小时。然后将反应液减压浓缩，向残渣中添加DMF(1mL)、无水醋酸(160.5μL，1.70mmol)及醋酸钠(27.86mg，0.34mmol)，在100℃下搅拌18小时。接着，向反应液中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)后，用醋酸乙酯(20mL)萃取3次。将所得到的萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/1)进行纯化，由此得到黄色油状的目标化合物(收率：23％)。
FT-IR(neat，cm-1)：3624，3465，3095，2981，2861，2365，1713，1515，1445，1407，1368，1190，1029，828，759，721，696
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12-7.07(dd，J＝8.4，2.4Hz，4H)，6.66(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，8H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.54(s，8H)，3.38-3.35(m，1H)，2.87-2.56(m，12H)，1.77-1.50(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，12H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ172.9(C)，170.9(C×4)，170.2(C×2)，140.3(C)，134.8(C)，133.8(CH×2)，128.5(CH×2)，128.3(CH×2)，63.7(CH)，60.2(C×4)，59.9(CH2)，55.1(CH2×2)，53.6(CH2×2)，50.2(CH2×2)，39.1(CH2)，35.2(CH2)，34.0(CH2)，29.5(CH2)，28.1(CH2)，14.3(CH3)，14.1(CH3×4)
ESI-HRMS：m/z(M+Na+)计算值(C39H58N4O12Na)：797.3949，实测值：797.3963
合成例4
(1)碘化物
[化学式16]
将作为原料的醛化合物(US6617332中记载，2.4g，9.63mmol)和碘仿(7.6g，19.3mmol)溶解到THF(55mL)中。将该溶液在氩气氛下、室温下用1分钟滴加到二氯化铬(7.1g，57.8mmol)的THF溶液(80mL)中。将所得到的混合物在氩气氛下、室温下搅拌2小时。然后，添加水(270mL)，用醋酸乙酯/己烷＝1/1的混合液(130mL)萃取3次。将所得到的有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝3/1)纯化，得到目标化合物和作为副产物的氯化物的混合物(收量：2.72g)。将产物通过NMR进行分析，结果目标化合物与副产物的摩尔比为7∶1。根据所述分析结果，可知目标化合物的净重的收量为2.46g、6.58mmol，收率为68％。
(2)2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]-12-(叔丁氧基羰基氨基)十二酸乙酯
[化学式17]
Figure BDA0000149337620000171
向上述合成例2(3)中得到的化合物(615mg，1.07mmol)的DMF溶液(8mL)中添加上述合成例4(1)中得到的碘化物与氯化物的7∶1摩尔比混合物(200mg，碘化物净重181mg，0.48mmol)、醋酸银(69mg，0.69mmol)及醋酸钯(24mg，0.11mmol)，在室温下搅拌7小时。将反应悬浮液用硅胶过滤，将滤液减压浓缩后，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝3/2)进行粗纯化，得到上述中间体(311mg，0.38mmol)。将该中间体溶解到乙醇(2mL)中，在氩气气氛下添加Boc2O(99mg，0.46mmol)和20％氢氧化钯(53mg，0.076mmol)，在氢气气氛下、室温下搅拌23小时。将反应液用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩后，将所得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝3/2)纯化，得到黄色油状的目标化合物(收量：213mg，0.27mmol，收率：56％)。
FT-IR(neat，cm-1)：3398，2980，2929，2855，1732，1519，1465，1366，1343，1250，1183，1029，989，923，866，780，725，423
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.52-4.50(m，NH，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，8H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，8H)，3.31(t，J＝7.2Hz，1H)，3.12-3.08(m，-CH2-NHBoc，2H)，2.86-2.61(m，8H)，1.44(s，9H)，1.20-1.28(m，33H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ173.3(C)，171.2(C×4)，155.9(C)，78.8(C)，64.0(CH)，60.3(CH2×4)，59.9(CH2)，55.2(CH2×4)，53.7(CH2×2)，50.4(CH2×2)，40.6(CH2)，30.0(CH2×2)，29.5(CH2×2)，29.4(CH2×2)，29.2(CH2)，28.4(CH3×3)，26.7(CH2)，26.4(CH2)，14.4(CH3)，14.2(CH3×4)
ESI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C39H73N4O12)：789.5225，实测值：789.5186
合成例5
2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]-5-{4-[2-({4-丁炔-1-基}羰基氨基)乙基]苯基}戊酸乙酯
[化学式18]
Figure BDA0000149337620000181
按照Chen，G.等，Langumuir，25，pp.2860-2864(2009)，合成了1-戊炔酸N-氧琥珀酰亚胺。将合成例2(3)中得到的DTPA酯(100mg，0.126mmol)添加到4N氯化氢/醋酸乙酯溶液∶二氯甲烷的体积比3∶1混合溶液(1.3mL)中，在室温下搅拌17小时后，将反应液减压干燥。将残渣溶解到DMF(0.6mL)中，添加三乙胺(35.0μL，0.251mmol)，在室温下搅拌5分钟。再添加1-戊炔酸N-氧琥珀酰亚胺(28.0mg，0.143mmol)，在室温下搅拌14小时。接着，向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)后，用醋酸乙酯(10mL)萃取3次。将萃取液用饱和食盐水(10mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，进行减压干燥后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/2)进行纯化，以64.9％的收率得到黄色油状的目标化合物(63.2mg，0.0816mmol)。
FT-IR(neat，cm-1)：3300，2981，2119，1733，1653，1539，1447，1370，1195，1028，852，808，699
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.11(s，4H)，5.68-5.66(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，8H)，4.13-4.09(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，3.54(s，8H)，3.39-3.36(m，1H)，2.83-2.74(m，8H)，2.67-2.58(m，4H)，2.51(dt，J＝2.8，7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(t，J＝2.8Hz，1H)，1.78-1.70(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，12H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ173.1(C)，171.0(C×4)，170.7(C)，140.3(C)，136.0(C)，128.52(CH×2)，128.46(CH×2)，82.8(C)，69.1(CH)，63.6(CH)，60.2(CH2×4)，59.9(CH2)，55.1(CH2×4)，53.6(CH2×2)，50.2(CH2×2)，40.5(CH2)，35.13(CH2)，35.08(CH2)，35.0(CH2)，29.4(CH2)，28.1(CH2)，14.7(CH2)，14.3(CH3)，14.1(CH3×4)
ESI-HRMS：m/z(M+Na+)计算值(C40H62N4O11Na)：797.4313，实测值：797.4313
合成例6
(1)3-{4-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]4-乙氧基羰基1-丁烯-1-基}苯基丙酸
[化学式19]
在室温下向合成例1中得到的DTPA酯(200mg，0.349mmol)的DMF：水的体积比10∶1溶液(1.1mL)中添加3-(4-碘)苯基丙酸(125.1mg，0.453mmol)和二异丙基乙胺(93.3μL，0.523mmol)。加热至60℃后，添加双(乙腈)二氯化钯(9.0mg，0.0349mmol)，在60℃下搅拌4.5小时。将反应液用硅胶过滤，将滤液减压干燥后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/2)进行纯化，以36％的收率得到黄色油状的目标化合物(84mg，0.124mmol)。
FT-IR(neat，cm-1)：3447，2982，2937，2873，1734，1700，1653，1635，1560，1513，1465，1448，1419，1370，1345，1195，1029，970，920，853，810，733，668
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，6.15(dt，J＝16.0，6.8Hz，1H)，4.17-4.12(m，10H)，3.55(s，8H)，3.50-3.47(m，1H)，2.95-2.60(m，13H)，2.48(ddd，J＝16.0，7.6，7.6Hz，1H)，1.28-1.23(m，15H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ177.4(C)，172.4(C)，171.1(C×4)，139.1(C)，135.5(C)，131.6(CH)，128.2(CH×2)，126.2(CH)，126.1(CH×2)，63.9(CH)，60.3(CH2×4)，60.1(CH2)，55.1(CH2×4)，53.3(CH2×2)，50.1(CH2×2)，35.4(CH2)，33.5(CH2)，30.3(CH2)，14.3(CH3)，14.1(CH3×4)
ESI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C36H56N3O12)：722.3864，实测值：722.3822
(2)3-{4-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]4-乙氧基羰基丁烷-1-基}苯基丙酸
[化学式20]
Figure BDA0000149337620000211
向上述合成例6(1)中得到的DTPA酯(93mg，0.137mmol)的乙醇溶液(1mL)中，在氩气气氛下添加钯碳(0.0137mmol)，置换成氢气气氛后，搅拌13.5小时。将反应液用硅藻土进行抽吸过滤，将滤液减压干燥后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/2)进行纯化，以90％的收率得到黄色油状的目标化合物(89.3mg，0.123mmol)。
FT-IR(neat，cm-1)：3584，3446，2981，2936，2869，1732，1515，1446，1417，1372，1347，1298，1198，1097，1027
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，8H)，4.12-4.09(m，2H)，3.53(s，8H)，3.32-3.29(m，1H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.79-2.51(m，12H)，1.70-1.48(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，12H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2-CH3)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ177.4(C)，173.2(C)，171.2(C×4)，140.1(C)，137.7(C)，128.5(CH×2)，128.2(CH×2)，63.9(CH)，60.4(CH2×4)，60.0(CH2)，55.2(CH2×4)，53.6(CH2×2)，50.2(CH2×2)，35.7(CH2)，35.2(CH2)，30.4(CH2)，29.5(CH2)，28.2(CH2)，14.4(CH3)，14.2(CH3×4)
ESI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C36H58N3O12)：724.4021，实测值：724.4007
合成例7
(1)N，N-二(叔丁氧基羰基)-O-[3-(4-碘)苯基]丙基羟基胺
[化学式21]
Figure BDA0000149337620000221
在3-[(4-碘)苯基]丙基溴化物(1.63g，6.990mmol)和N，N-二(叔丁氧基羰基)羟基胺(2.27g，6.99mmol)的DMF溶液(10mL)中添加DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)(1.15mL，7.68mmol)，搅拌13小时。然后，在冰冷下添加水(5mL)，用醋酸乙酯(30mL)萃取3次。用饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，减压干燥后，用己烷进行重结晶，由此以72％的收率得到无色针状的目标化合物(2.40g，5.03mmol)。
FT-IR(KBr，cm-1)：3649，3462，2978，2889，2365，2341，1913，1742，1636，1617，1558，1541，1507，1488，1456，1391，1368，1315，1281，1251，1142，1118，1026，1009，907，879，837，797，747，620，507
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74-2.70(m，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.53(s，18H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ150.2(C×2)，141.2(C)，137.4(CH×2)，130.5(CH×2)，90.9(C)，83.7(C×2)，75.2(CH2)，31.8(CH2)，29.7(CH2)，28.1(CH3×6)
ESI-HRMS：m/z(M+Na+)计算值(C19H28O5Na)：500.0910，实测值：500.0910
(2)2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]-5-[4-{3-(O-叔丁氧基羰基氨基)氧丙烷-1-基}苯基]戊-4-烯酸乙酯
[化学式22]
Figure BDA0000149337620000231
在室温下向合成例1中得到的DTPA酯(688.1mg，1.20mmol)的DMF∶水的体积比10∶1混合溶液(3.3mL)中添加上述合成例7(1)中得到的碘化苯化合物(858.8mg，1.80mmol)和二异丙基乙胺(308.7μL，1.80mmol)。加热至60℃后，添加双(乙腈)二氯化钯(35.4mg，0.120mmol)，在60℃下搅拌8.5小时。将反应液用硅胶过滤，将滤液减压干燥后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/1)纯化，以83％的收率得到黄色油状的目标化合物(918.9mg，0.995mmol)。
FT-IR(neat，cm-1)：3735，3446，2980，2938，2368，2343，1792，1732，1541，1513，1417，1456，1393，1369，1345，1276，1250，1179，1156，1116，1092，972，917，882，851，796，754，717
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.43(d，J＝15.6Hz，1H)，6.16(ddd，J＝15.6，7.2，7.2Hz，1H)，4.17-4.12(m，10H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(s，8H)，3.53-3.50(m，1H)，2.90-2.61(m，11H)，2.48(ddd，J＝14.4，7.2，7.2Hz，1H)，1.98-1.91(m，2H)，1.54(s，18H)，1.25(t，J＝7.2Hz，15H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ172.3(C)，171.0(C×4)，150.0(C×2)，140.28(C)，135.2(C)，131.5(CH)，128.3(CH×2)，126.0(CH)，125.9(CH×2)，83.5(C×2)，75.5(CH2)，63.9(CH)，60.3(CH2×4)，60.1(CH2)，55.2(CH2×4)，53.4(CH2×2)，50.3(CH2×2)，33.6(CH2)，32.0(CH2)，29.8(CH2)，28.0(CH3×6)，14.3(CH3)，14.1(CH3×4)
ESI-HR MS：m/z(M+H+)计算值(C46H75N4O15)：923.5229，实测值：923.5198
(3)2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙基)氨基]-5-[4-{3-(O-(N，N-叔丁氧基羰基)氨基)氧丙烷-1-基}苯基]戊酸乙酯
[化学式23]
Figure BDA0000149337620000241
在氩气气氛下向上述合成例7(2)中得到的DTPA酯(53.1mg，0.0575mmol)的乙醇溶液(250μL)中添加钯碳(0.00288mmol)，置换成氢气气氛后，搅拌17小时。将反应液用硅藻土进行抽吸过滤，将滤液减压干燥后，用硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/醋酸乙酯＝1/1)进行纯化，以80％的收率得到黄色油状的目标化合物(42.7mg，0.0462mmol)。
FT-IR(neat，cm-1)：3630，3552，3456，2980，2373，2346，2054，1902，1792，1731，1514，1456，1417，1393，1369，1344，1249，1029，917，851，796，754
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.17-4.10(m，10H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.54(s，8H)，3.38(t，J＝6.8Hz，1H)，2.86-2.56(m，12H)，1.98-1.91(m，2H)，1.77-1.57(m，4H)，1.54(s，18H)，1.26(t，J＝7.2Hz，12H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：δ173.2(C)，171.1(C×4)，150.2(C×2)，139.8(C)，138.9(C)，128.3(CH×2)，128.2(CH×2)，83.6(C×2)，75.6(CH2)，63.8(CH)，60.4(CH2×4)，60.0(CH2)，55.2(CH2×4)，53.7(CH2×2)，50.3(CH2×2)，35.2(CH2)，31.9(CH2)，29.9(CH2)，29.7(CH2)，28.3(CH2)，28.0(CH3×6)，14.4(CH3)，14.2(CH3×4)
ESI-HR MS：m/z(M+Na+)计算值(C46H76N4O15Na)：947.5205，
实测值：947.5179
(4)2-[N，N-双(2-{N’，N’-双[碳酸甲基]氨基}乙基)氨基]-5-[4-{3-氨基氧丙烷-1-基}苯基]戊酸乙酯
[化学式24]
Figure BDA0000149337620000251
向上述合成例7(3)中得到的DTPA酯(400.0mg，0.432mmol)的THF溶液(8mL)中添加4N氢氧化锂水溶液(594μL)，在50℃下搅拌19小时后，进一步在0℃下添加4N氯化氢/醋酸乙酯溶液(10mL)，在室温下搅拌3.5小时。接着，向反应液中添加乙腈(4mL)，将产生的固体由异丙醇/乙腈进行重结晶，由此以79％的收率得到无色粉状的目标化合物(258.7mg，0.342mmol)。
FT-IR(KBr，cm-1)：3567，3367，2950，2362，2359，2348，1991，1869，1845，1740，1653，1558，1516，1457，1419，1202，1113，1034，953，898，873，807，715，660，609，542，489，454
1H-NMR(D20，400MHz)：δ7.25(s，4H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，4.03(s，8H)，3.64-3.60(m，1H)，3.44(t，J＝6.0Hz，4H)，3.20-3.12(m，4H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)
13C-NMR(D2O，100MHz)：δ177.7(C)，172.5(C×4)，142.7(C)，141.9(C)，131.7(CH×2)，131.6(CH×2)，77.6(CH2)，66.3(CH)，58.5(CH2×4)，55.7(CH2×2)，49.6(CH2×2)，37.1(CH2)，33.3(CH2)，31.6(CH2)，30.5(CH2)，30.3(CH2)
ESI-HRMS：m/z(M+H+)计算值(C26H39N4O11)：583.2615，实测值：583.2599
元素分析：计算值(C26H44N4O11C14·5H2O)-C：41.23，H：6.25，N：7.40，实测值-C：41.02，H：6.37，N：7.53
如上述实验例那样，根据本发明方法，能够在非常简便的条件下位置特异性且有效地向二乙烯三胺五醋酸五酯中导入一个芳基。此外，能够通过使用金属催化剂的缩合反应容易地向通过本发明方法得到的二乙烯三胺五醋酸衍生物中导入具有反应性官能团或受保护的反应性官能团的连接结构。介由所述连接结构中的反应性官能团，能够进一步导入显示血中滞留性、脏器特异性的取代基。因而，本发明作为能够进行显示血中滞留性、脏器特异性的MRI造影剂的工业性大量生产的发明是非常有用的。
产业上的可利用性
根据本发明方法，能够以比现有方法令人惊讶的程度的简便的条件向DTPA酯的特定位置有效地导入反应性取代基。此外，由于介由该反应性取代基，能够进一步导入显示血中滞留性、脏器特异性的取代基，所以通过该方法得到的DTPA衍生物非常有用。
因此，本发明作为能够进行显示血中滞留性、脏器特异性的MRI造影剂的工业性大量生产的发明，在产业上非常有用。

Claims (6)

1.一种制造方法，其特征在于，其是用于制造下述式(I)所示的二乙烯三胺五醋酸衍生物的方法，
[化学式1]
Figure FDA0000149337610000011
式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基，
包括以下工序：
在非质子性溶剂中使下述式(II)所示的二乙烯三胺五醋酸五酯与下述式(III)所示的烯丙基卤化物反应的工序；
[化学式2]
Figure FDA0000149337610000012
式中，R1～R3表示与上述同义；Hal表示卤素原子；
除去过量的烯丙基卤化物(III)的工序；以及，
在溶剂中使二乙烯三胺五醋酸五酯(II)和烯丙基卤化物(III)的反应产物与碱反应的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，相对于二乙烯三胺五醋酸五酯(II)，使7倍摩尔以上的烯丙基卤化物(III)反应。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，作为碱，使用碱金属或碱土类金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，作为非质子性溶剂，使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
5.一种二乙烯三胺五醋酸衍生物，其特征在于，如下述式(I)所示，
[化学式3]
Figure FDA0000149337610000021
式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基。
6.一种钆络合物前体，其特征在于，如下述式(IV)所示，
[化学式4]
式中，R1～R5分别独立地表示C1-6烷基；
X表示-(CH2)3-或-CH2-CH＝CH-；
Y表示C6-12亚芳基、-CH＝CH-或-(CH2)2-；
Z表示C1-6亚烷基、氨基、醚基、羰基、酯基、酰胺基、脲基、或这些中2种以上的基团连成直链状的基团；
W表示-CH＝CH2、-CH≡CH、氨基、羧基、活性酰胺基、活性酯基或卤素原子。
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