EP0731784A1 - Halogenaryl-substituierte metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel - Google Patents

Halogenaryl-substituierte metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel, deren verwendung in der diagnostik, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel

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EP0731784A1
EP0731784A1 EP95901440A EP95901440A EP0731784A1 EP 0731784 A1 EP0731784 A1 EP 0731784A1 EP 95901440 A EP95901440 A EP 95901440A EP 95901440 A EP95901440 A EP 95901440A EP 0731784 A1 EP0731784 A1 EP 0731784A1
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EP
European Patent Office
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mmol
acid
radical
yield
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95901440A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Krause
Franz Karl Maier
Wolf-Rüdiger Press
Gabriele Schumann-Giampieri
Michael Bauer
Heribert Schmitt-Willich
Peter Mareski
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
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    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • Halogenaryl-substituted metal complexes include halogenaryl-substituted metal complexes, pharmaceutical compositions containing these complexes, their use in diagnostics, and methods for producing the complexes and compositions
  • the invention relates to the objects characterized in the claims, that is to say new halogenaryl-substituted metal complexes, pharmaceutical compositions containing these complexes, their use in diagnostics and methods for producing the complexes and compositions.
  • Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases would not be diagnosed without the use of contrast agents. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging.
  • the choice of the preferred method depends in part on according to the diagnostic question, but is also determined by the available device options for the doctor. Magnetic resonance imaging in particular, due to the considerable technical and associated high cost, does not yet have the widespread use of other methods, e.g. X-ray diagnostic methods found.
  • the choice of a suitable contrast medium also varies depending on the particular question.
  • the suitability of the contrast medium for a specific task is determined not least by its (enrichment) distribution behavior in the organism.
  • contrast agents based on triiodobenzene have been able to prevail, since these compounds have a high X-ray density and have a low general and local toxicity and are very soluble in water.
  • metal complexes of an element with a high atomic number should also be suitable in addition to the iodine-containing compounds.
  • Such compounds are widely used in the field of NMR diagnostics. These are generally metal complexes, such as those e.g. be described in EP 0 071 564.
  • WO 93/16375 describes metal complexes which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. These compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out with only one application of the contrast medium. A combination of the two imaging methods is in many cases for a differentiated representation and a reliable one
  • Liver-specific NMR contrast media are described in EP 0 405 704. Because of the metal content in the complexes, these should in principle also be suitable for X-ray diagnostics. A reworking of the experimental examples in animal experiments did not show sufficient contrast of the liver in the X-ray image even when a high dose (conc.: 1 M / 1, dose: 0.5 mmol Gd / kg intravenously) was administered. A sufficient imaging effect in the
  • X-ray diagnostics are only achieved at a dose at which the safety margin is reduced to an unacceptable level.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a carboxylic acid radical, a straight-chain or branched C r C 15 alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C 7 -C 15 aralkyl radical which is optionally substituted by 1-5 hydroxy and / or 1-2 carboxy groups and / or interrupted by 1-4 oxygen atoms, or wherein
  • R 1 represents a radical of the general formula II or III
  • R 4 , R 5 independently of one another represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched C r C 15 alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C 7 -C 15 aralkyl radical which may contain 1-5 hydroxy, Contains 1-2 carboxy groups and / or 1-4 oxygen atoms or wherein R 4 , r 25 R 5 together including the nitrogen atom, one. optionally form an oxygen, another acylated nitrogen atom or a sulfonyl group, optionally substituted with 1-3 hydroxyl groups, 5 or 6 ring,
  • R 7 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched C r C 15 alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C 7 -C 15 aralkyl radical which optionally contains 1 to 2 hydroxyl groups or a carboxy group or in which R 7 together with R 6 , including the nitrogen atom and the carbonyl group, forms a 5 or 6 ring which may optionally contain an oxygen, another acylated nitrogen atom or a sulfonyl group and is optionally substituted by 1-3 hydroxyl groups,
  • R 2 , R 3 independently of one another represent a hydrogen atom, a C j -C ⁇ alkyl radical, a C 6 -C 15 aryl radical or a C 7 -C 15 aralkyl radical which is optionally substituted by 1-5 hydroxyl groups and / or through 1-4
  • Oxygen atoms is interrupted, stand or together form a trimethylene or tetramethylene group, or have the meaning given for U 1 (U 2 ),
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 independently of one another for a hydroxyl group or a radical
  • R 17 represents a hydrogen atom, a methyl or methoxyethyl group and U 1 , U 1 ', U 2 , V 1 , V 2 and V 3 each independently
  • R 8 , R 9 independently of one another represent a group -NR 6 -CO-R 7 and / or the meaning given for R 1 , with the exception of a C r C 15 alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C.
  • R 8 , R 9 independently of one another represent a group -NR 6 -CO-R 7 and / or the meaning given for R 1 , with the exception of a C r C 15 alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C.
  • R 10 , R 11 independently of one another represent a halogen or a hydrogen atom
  • X represents a halogen atom or a bridge member of the general formula V and
  • Y represents R 9 or a bridge member of the general formula V
  • R 12 stands for a direct bond, a carbonyl, a carboxyl, a -CO-NR 18 -, a -NR 18 -CO-, a -NH-CS-, a CS-NH- group, in which R 18 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched -C ⁇ alkyl, C 6 -C 15 aryl or a C 7 -C 15 aralkyl radical which may contain 1-4 hydroxyl, 1-2 carboxy groups and / or 1-2 Contains oxygen atoms or in which R 12 is a straight-chain or branched C r C 4 -
  • Alkylene radical which is optionally a carbonyl and / or
  • Y is a bridge member of the formula V when X is halogen and Y is R 9 when X is a bridge member of the formula V and at least one of the radicals R 2 , R 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , U 1 , U 2 , V 1 , V 2 or V 3 represents or contains the rest of the general formula IV and, if desired, free ones, not for complexing the metal ions of the above
  • R 8 and / or R 9 contains an aryl radical and / or that Z 1 and / or Z 2 only represent a radical of the general formula IV if at least one of the substituents R 2 , R 3 , U 1 , U 2 , V 1 , V 2 or V 3 does not represent a hydrogen atom, and / or that if Z 3 contains a fully substituted aromatic of the formula IV, Z 1 and / or Z 2 does not contain a fully substituted aromatic of the formula IV contain, and / or that if all substituents R 2 , R 3 , U 1 , U 2 , V 1 , V 2 and V 3 are hydrogen, at least one of the radicals R 8 , R 9 , R 10 or R 11 for a Hydrogen atom and / or R 8 and / or R 9 represent a radical which contains a carboxylic acid which is not directly bound, excellent for the production of contrast media for NMR and / or X-ray diagnostics, preferably contrast media
  • the complexes according to the invention preferably contain a manganese (II) -, iron (HI) -, iron (II) -, praseodymium (HI) -, neodymium (III) -, samarium ( ⁇ i) -, dysprosium (III) - as metal ion, a ytterbium (III) or a bismuth (III) ion, in particular a gadolinium (III) ion.
  • the complexes according to the invention contain, as halogen atom (s), chlorine, bromine or iodine, preferably (bromine) or iodine, but especially (i) iodine atom (s).
  • Preferred halogenated aromatics of the formula IV are triiodinated aromatics, ie aromatics in which X, R 10 and R 11 are iodine and in which R 8 and R 9 independently of one another represent a hydrogen atom, a group -OH, -COOH, -O- CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OH, -O-CH3, -O-CH 2 -CH 3 , -CO-NH-CH (CH 2 OH) - (CHOH-CH 2 OH), -CO- NR4-CH- (CH 2 OH) 2 , -NR6-CO-CH 2 OH, -CO-NR -CH 2 -CH 2 OH, -CO-NH 2 , -N (CH 3 ) -CO-CH 3 , -NH-CO-CH3, -CO-NH -CH3, -N (CH 3 ) -CO- (CH 2 ) 2 COOH, -CO-N- (C 2 H
  • Preferred bridge members of the formula V are in the event that one of the radicals
  • - U stands for a halogenated aromatic radical, the groups -CH -,
  • Suitable radicals R 1 are straight-chain or branched alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl radicals, but preference is given to hydrogen, C ⁇ -C4-alkyl and hydroxyalkyl radicals, such as the hydroxymethyl radical and alkoxy alkyl radicals, such as the methoxymethyl radical.
  • Suitable radicals R 1, R 3 are the radicals listed for R *, but hydrogen atoms are preferred.
  • ionic complexes are particularly preferred, in which free carboxyl groups present in the molecule (ie carboxyl groups which are not required for the charge balance of the metal ions of the elements of the atomic numbers mentioned) are present as free acid or as a salt of an inorganic and / or organic base or amino acid .
  • Suitable cations of inorganic bases are, for example, the lithium, the potassium, the calcium, the magnesium and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as. As ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine.
  • the complexes according to the invention can be prepared in a variety of ways.
  • the various processes and the starting compounds required therefor are known in principle to the person skilled in the art.
  • the compounds can be prepared analogously to already known complexes or complexing agents by reacting a reactive species of the halogenated aromatic with a reactive species of the complexing agent in a suitable solvent.
  • the selection of the most appropriate synthetic route depends on the desired link between the halogenated aromatic (s) and the polyaminopolycarboxylic acid.
  • the complexes can then be divided into three groups.
  • Complexing agents or complexes of group I can be prepared analogously to the processes described in European patent application EP 0 230 893. Further universally applicable synthesis options for the complexing agents are mentioned below by way of example.
  • An alternative process for the preparation of ⁇ -C-substituted polyaminopolycarboxylic acids starts from an acid-protected polyaminocarboxylic acid (for example from the pentamethyl ester of diethylenetriaminepentaacetic acid). This is reacted with the lithium salt of a precursor of the desired aromatic.
  • a corresponding lithium salt can be obtained from benzyl halide (for example 3-nitrobenzyl chloride, 3,5-dinitrobenzyl chloride, 3-benzyloxybenzyl chloride) by reaction with lithium diisopropylamine in THF / hexane.
  • the aromatic is converted to the desired halogenated aromatic of the formula IV, for example by reducing the nitro groups which may be present to amino groups, which, if desired, are reacted with acetyl chloride to give the amide.
  • Benzyloxy radicals can be converted into hydroxy radicals, for example by catalytic hydrogenation.
  • the aromatics are also iodinated in a manner known per se, for example by reaction with iodine monochloride solution in the hydrochloric acid medium.
  • the acid protecting groups of the pentaester are saponified in basic.
  • Nf stands for a nucleofug such as chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or toluenesulfonate
  • R 14 stands for an acid protecting group such as a lower alkyl, aryl, aralkyl or trialkylsilyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , U 1 , U 2 , V 1 , V 2 , V 3 , Z 1 , Z 2 and Z 3 have the meaning given above.
  • Polyaminopolycarboxylic acid for example from a phenylamino acid such as 3-aminophenylalanine. This is initially done in a manner known per se halogenated, the acid group then protected as an ester. The intermediate product thus obtained is reacted with two equivalents of N, N-bis [(benzyloxycarbonyl) methyl] - 2-bromomethylamine. If desired, the substituents on the aromatic are converted into the desired radicals before the acid protecting groups are split off.
  • Group II complexing agents can be prepared analogously to the methods described in EP 0 405 704 and DE 43 02 289. For example, starting from known compounds (DE 37 10 730 and literature cited therein) of the general formula IX,
  • R 14 , R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given, in which the phenolic OH group is reacted with a reactive form of the desired halogenated aromatic (or its precursor, for example benzyl halide) of the formula X.
  • R 8 ', R 9 ', R 10 'and R 11 ' represent the desired groups R 8 , R 9 , R! 0 and R 11 or a precursor thereof. If the groups R 8 ', R 9 ', RIO 'and R * • ** • *' stand for preliminary stages of the desired groups, these are generated from those.
  • the acid protecting groups R14 are known in a known manner [see, for example, E. Wünsch, Methods of Org. Chemistry (Houben Weyl), Vol. XV / 1, 4 ed. 1974, p 315 ff], for example by hydrolysis, hydrogenolysis or alkaline hydrolysis the Rule before halogenation of the aromatic, split off. Both acidic and aqueous-alkaline reaction conditions can be selected for the relaxation of the t-butyl esters which are particularly advantageous for the present reaction.
  • the aromatic radical can also be used in a manner known per se e.g. is iodinated with iodine monochloride.
  • the phenolic -OH groups can be etherified with alkyl halide / sodium hydride in a manner known per se. The acid protection groups are released in the manner described above.
  • Rl5 stands for a protective group such as a benzyl group.
  • the hydroxyl group in the compounds of the general formula XIV can be reacted, for example, with N-chlorosuccinimide to give the corresponding chloride of the formula XVI ⁇
  • R 8 , R 9 , R ⁇ and R - * * - * have the meanings given and Y 'represents an OH or COOH group, converted to the corresponding ethers or esters.
  • the acid protection groups R * 4 are released in the manner described above.
  • the compounds of general formula XVI can be reacted with an azide (e.g. sodium azide) to give the corresponding azido compound, which is subsequently reduced to the amino compound in a known manner. This is then a) either with an isocyanato compound of the formula XV to the corresponding azide (e.g. sodium azide) to give the corresponding azido compound, which is subsequently reduced to the amino compound in a known manner. This is then a) either with an isocyanato compound of the formula XV to the corresponding
  • R ⁇ for an amino protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group and R13 ' is an unhalogenated precursor of the desired aromatic or a "linker" to which the desired halogenated aromatic is bound in a later reaction step.
  • the aminoethyl alcohol is first reacted in a manner known per se, for example with methanesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride or trifluoroacetic anhydride to give the corresponding mesylate, tosylate or triflate and then reacted with an optionally substituted ethylenediamine.
  • R 13 ' is an unhalogenated precursor of the desired aromatic of the general formula IV
  • iodine is used, for example, with iodine monochloride; if, on the other hand, it is a "linker", this is reacted with a reactive species of the desired aromatic (or its unhalogenated precursor) to react.
  • the amino protecting groups are split off and with
  • Halogenoacetic acid ester converted to the desired amino acids (complexing agents).
  • the group III complexing agents i.e. Complexing agents in which the halogenated aromatic radical in the form of an amide bond to the carboxylic acid groups of the
  • Polyaminopolycarbon yarnre is bound, can be analogous to that in the
  • complexing agents can be prepared by partial conversion of activated carboxyl groups e.g. the desired pentacarboxylic acid in amide groups. All synthetic possibilities known to the person skilled in the art are suitable for this process
  • R 8 ', R 9 ', R 10 'and R 11 ' represent the desired groups R 8 , R 9 , R 10 and RH or a precursor thereof and Q represents the remainder of a linker of the general formula V.
  • the aromatics of the general formula XXII are prepared as described, for example, in DE 25 23 567.
  • H 2 NQ radical examples include an H 2 N-CH 2 -CO-NH-, H 2 N-NH-CO-NH-, H 2 N-CH 2 CH 2 -CO-NH-, H 2 N- NH-CO-CH 2 CH 2 -, H 2 N-CH 2 CH 2 -NH-CO - or an H 2 N-CH 2 CH 2 -N (CO-CH 3 ) - group.
  • reaction media are, for example, water, dipolar aprotic solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide,
  • the reaction temperatures are between approx. -80 ° C and 160 ° C, with temperatures from 20 ° C to 80 ° C are preferred.
  • the reaction times are between 0.5 hours and 7 days, preferably between 1 hour and 36 hours.
  • the acid anhydrides of general formula XX can be prepared by known processes, e.g. by the process described in US Pat. No. 3,660,388 or in DE 16 95 050 with acetic anhydride in pyridine. In certain cases, however, it is advantageous to dehydrate with carbodiimides in a suitable solvent, e.g. Dimethylformamide or dimethylacetamide, to be carried out gently.
  • a suitable solvent e.g. Dimethylformamide or dimethylacetamide
  • halogenated aromatics used in the various processes are known or can easily be generated from known ones.
  • Aromatics containing acid chloride groups are implemented.
  • Corresponding chlorine or bromine compounds can be prepared as described in the patents EP 0 055 689 or DE 10 03 743, EP 0 073 715 or EP 0 118 347 - or analogously to the compounds described there.
  • Aromatics containing amino groups, e.g. required for the preparation of acetic acid-substituted compounds of group III can be obtained analogously to the compounds described in DE 25 23 567.
  • the metal complexes according to the invention are prepared from the complexing agents of groups I-III described above in the manner as has been disclosed in the patents EP 0 071 564, EP 0 130 934 and DE 34 01 052 by using the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 or 57-83 in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol, Isopropanol and / or N, N-dimethylformamide) dissolves or suspended and reacted with the solution or suspension of the equivalent amount of the complexing agent. If desired, further acidic hydrogen atoms of acid groups can then be substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • a metal salt for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate
  • a lower alcohol such as methanol
  • Suitable bases are inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) of e.g. B. sodium, potassium or lithium and / or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines such as e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, and basic amino acids such as B. lysine, arginine and ornithine.
  • inorganic bases e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates
  • B. sodium, potassium or lithium e.g. sodium, potassium or lithium
  • organic bases such as primary, secondary and tertiary amines such as e.g. Ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, and basic amino acids such as B. lysine, arginine and ornithine.
  • the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with enough of the desired bases that the neutral point is reached.
  • the solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • water-miscible solvents such as. B. lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), lower ketones (acetone, etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) to precipitate and thus to easily isolate and easy to clean crystals .
  • water-miscible solvents such as. B. lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), lower ketones (acetone, etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.)
  • acidic complex compounds contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
  • the order of base addition can also be reversed.
  • the invention further relates to agents which contain at least one of the compounds according to the invention.
  • the invention further relates to a process for the preparation of these agents, which is characterized in that the paramagnetic complex salt dissolved in water is brought into a form suitable for enteral or parenteral administration with the additives and stabilizers customary in galenics, so that the complex salt is present in a concentration of 1 to 1500 mmol / 1, preferably in a concentration of 10 - 1000 mmol / 1.
  • the halogen content of the solutions is usually in the range between 10-400 mg / ml.
  • the resulting agents are then sterilized if desired. Depending on the halogen content and the diagnostic question, they are usually applied in a dose of 1-300 ml.
  • Suitable additives are, for example, physiologically harmless buffers (such as tromethamine), minor additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • physiologically harmless buffers such as tromethamine
  • complexing agents such as diethylenetriaminepentaacetic acid
  • electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (e.g. B. lecithins, Tweens ® , Myrj ® and / or flavoring agents for flavor correction (z. B. essential oils) mixed.
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants e.g. B. lecithins, Tweens ® , Myrj ® and / or flavoring agents for flavor correction (z. B. essential oils) mixed.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex salt.
  • the substances according to the invention fulfill the diverse requirements that are to be placed on contrast agents in modern diagnostics.
  • the compounds and means made from them are characterized by:
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the new contrast medium are completely excreted, did not occur.
  • the compounds according to the invention have a positive effect in X-ray diagnostics in that the complex compounds according to the invention surprisingly permit examinations with short-wave X-rays than is possible with conventional contrast agents, which significantly reduces the radiation exposure of the patient, as is known to be soft radiation from the tissue is absorbed much more strongly than hard (R. Felix, Das Röntgensent; Thieme Stuttgart 1980).
  • the agents are also particularly suitable for digital subtraction techniques (which work with higher tube voltages).
  • digital subtraction techniques which work with higher tube voltages.
  • the favorable in vivo distribution behavior of the agents according to the invention For the first time, this allows x-rays of high diagnostic value to be taken in the area of the liver with a dose that is usual for x-ray contrast media (halogen content: 50 - 400 mg / ml; dose 0.1 - 1 ml / kg body weight).
  • FIG. 1 top picture shows the liver of a rat before administration of the contrast agent.
  • the lower picture shows the liver of the same rat 10 minutes after injection of 0.5 mmol / kg of the compound according to the invention prepared according to Example ld).
  • a picture taken under otherwise identical conditions after administration of the same dose of the disodium salt of the gadolinium complex of (4s) 4- (4-ethoxybenzyl) -3, 6, 9-tris (carboxylatomethyl) -3, 6, 9-triazaundecanedioic acid shows no diagnostically usable contrasting of the liver (see Fig. 2 bottom picture).
  • the picture above shows the liver before contrast medium administration.
  • FIG. 3 shows in comparison the increase in density (which can be regarded as a measure of the effectiveness of a contrast agent) as a function of time, for a compound according to the invention (example Id) and a compound of EP 0 405 704 (example 8c). Thereafter, significantly higher density values are observed in the rat liver over the entire investigation period for the compound according to the invention.
  • the maximum values for the substance according to the invention are 60 Houndsfield units (HU) for the comparison substance, but only 15 HU.
  • body weight 200 - 280 g
  • the gadolinium complex of 1,13-bis- [5- (propion-3-ylamido) -2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) isomeric to example 1 of WO 93/16375 was -diamide] -4,7, 10-tris- (carboxymethyl) - (2, 12-dioxo) -l, 4,7,10, 13-pentatriazadecans (Example 17 b) almost completely excreted via the kidney. Only 1.3% of the total was eliminated from the body in other ways. Even assuming that this 1.3% of the complex is complete accumulated in the liver, this amount would be far below the dose required for an imaging effect.
  • Gadolinium concentrations determined using ICP atomic emission spectroscopy. The half-life of 0.32 hours and the volume of distribution show a distribution in the extracellular space with renal excretion through glomerular filtration through the kidney.
  • the agents according to the invention which contain a paramagnetic metal ion of an element of order numbers 21-29, 42, 44 or 57-70 in the complex, can be used in NMR diagnostics as well as in X-ray diagnostics. This dual character opens up further areas of application. Thus, these agents according to the invention are always to be used with advantage when a combination of X-ray and NMR diagnostics is required for the differentiated representation and reliable determination of certain diseases. This applies e.g. too for suspected recurrence after tumor surgery or radiation therapy. In these cases, the patient is spared the additional burden of double application by using a contrast agent that is equally suitable for both techniques.
  • the suspension is then cooled to 10 ° C., filtered, the residue is stirred for 30 minutes with 300 ml of N, N-dimethylformamide and the suspension is filtered.
  • the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is stirred with water, filtered off and dried in vacuo.
  • the crude product is stirred in hot acetonitrile with activated carbon, then it is filtered and the filtrate is cooled to 0 ° C., whereby a precipitate forms. This is suctioned off and dried in vacuo.
  • a suspension of 11.8 g (12.2 mmol) of the penta acid prepared according to Example lc) in 118 ml of water is mixed with 2.21 g (6.1 mmol) of gadolinium oxide and stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then 24.4 ml of normal sodium hydroxide solution are added with a microburette and the mixture is stirred for 1 hour. The solution is then stirred at 80 ° C. for 2 hours after the addition of 0.5 g of activated carbon and filtered. After freeze-drying, the filtrate gives a colorless solid.
  • the reaction mixture is 3 hours at 50 ° C and a further 12 hours
  • a methanolic solution of 12.7 g (21.2 mmol) of the nitro compound from Example 12b) is hydrogenated at room temperature with the addition of 1.35 g of palladium on carbon (10%) at 4 bar.
  • the hydrogenation is complete after 5 hours and the catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and used in the next step without further purification.
  • the remaining residue is taken up in 300 ml of water and adjusted to pH 2.0 with a cation exchanger (H + form).
  • the filtrate obtained after suction extraction from the ion exchanger supplies the pentacarboxylic acid as a colorless powder after freeze-drying.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Metallkomplexe enthaltend ein Ion eines Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 und einen halogenhaltigen komplexbildenden Liganden der Formel (I), worin R?1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2 oder V3¿ verschiedene Bedeutung haben, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der NMR- und/oder der Röntgendiagnostik, insbesondere in der Röntgendiagnostik der Leber, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel.

Description

Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt neue Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; so wären viele Erkrankungen ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z.B. der Röntgen-, der Radio- oder der Ultraschalldiagnostik oder der magnetischen Resonanztomographie Verwendung.
Die Wahl der jeweils bevorzugten Methode richtet sich u.a. nach der diagnostischen Fragestellung, wird aber auch durch die dem Mediziner jeweils zur Verfügung stehenden apparativen Möglichkeiten bestimmt. So hat insbesondere die Kernspintomographie aufgrund des erheblichen technischen und damit verbundenen hohen Kostenaufwands noch nicht die weite Verbreitung der anderen Methoden, wie z.B. röntgendiagnostischer Methoden gefunden.
Auch die Wahl des geeigneten Kontrastmittels variiert in Abhängigkeit der jeweiligen Fragestellung. So wird die Eignung des Kontrastmittels für eine bestimmte Aufgabe nicht zuletzt durch sein (Anreicherungs-) Verteilungsverhalten im Organismus bestimmt.
Obgleich sowohl auf der gerätetechnischen als auch auf der Kontrastmittelseite große Fortschritte erzielt worden sind, stehen noch nicht für alle Fragestellungen befriedigende Lösungen zur Verfügung.
So gibt es für die verschiedenen bildgebenden Verfahren nicht für alle Indikationen die geeigneten Kontrastmittel. Insbesondere steht bis heute kein geeignetes Röntgenkontrastmittel für die Leberdiagnostik zur Verfügung.
In der Röntgendiagnostik haben sich im wesentlichen Kontrastmittel auf der Basis von Triiodbenzol durchsetzen können, da diese Verbindungen eine hohe Röntgendichte und eine geringe allgemeine und lokale Toxizität aufweisen und sehr gut wasserlöslich sind.
Derartige Verbindungen werden z.B. in der EP 0 105 725, EP 0 015 867 beschrieben. Diese zeigen jedoch keine, für eme Bildgebung ausreichende Anreicherung in der Leber.
Da die Brauchbarkeit einer Verbindung als Röntgenkontrastmittel, neben dem Anreicherungsverhalten im jeweiligen Organ, im wesentlichen von der Größe des Masseschwächungskoeffizienten der in der Verbindung enthaltenden Elemente im diagnostischen Strahlenbereich abhängt, sollten neben den iodhaltigen Verbindungen auch Metallkomplexe eines Elements mit hoher Ordnungszahl geeignet sein. Derartige Verbindungen finden im Bereich der NMR-Diagnostik breite Anwendung. Es handelt sich dabei im allgemeinen um Metallkomplexe, wie sie z.B. in der EP 0 071 564 beschrieben werden.
Die WO 93/16375 beschreibt Metallkomplexe, die über Amidbindungen an iodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben sowohl NMR- als auch Röntgen- Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige
Bestimmung bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Wie die Nacharbeitung der Herstellungsbeispiele ergab, zeigen die Verbindungen jedoch keine für Rönt enuntersuchungen ausreichende Anreicherung im Bereich der Leber.
Leberspezifische NMR-Kontrastmittel werden in der EP 0 405 704 beschrieben. Diese sollten wegen des Metallgehaltes in den Komplexen prinzipiell auch für die Röntgendiagnostik geeignet sein. Eine Nacharbeitung der experimentellen Beispiele zeigte im Tierversuch selbst bei Verabreichung einer hohen Dosis (Konz. : 1 M/1, Dosis: 0,5 mmol Gd/kg intravenös) keine ausreichende Kontrastierung der Leber in der Röntgenaufnahme. Ein ausreichender bildgebender Effekt in der
Röntgendiagnostik wird erst bei einer Dosis erreicht, bei der der Sicherheitsabstand auf ein nicht mehr vertretbares Maß reduziert ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, sehr gut verträgliche und wasserlösliche Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber geeignet sind. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe, enthaltend mindestens ein Ion eines Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 und einen 5 halogenhaltigen komplexbildenden Liganden der Formel I
worm
10 R1 für ein Wasserstoffatom, einen Carbonsäurerest, einen geradkettigen oder verzweigten CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-2 Carboxygruppen substituiert und/oder durch 1-4 Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder worin
R1 für einen Rest der allgemeinen Formel II oder III steht,
15
4 5 CO — R R (Tj)
-CH -NR-CO-R7
^ σπ)
20 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl- oder einen C7-C15-Aralkylrest stehen, der gegebenenfalls 1-5 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-4 Sauerstoffatome enthält oder worin R4, r 25 R5 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, einen . gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bilden,
30 R6 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
C C^-Alky!-, C6-C15-Aryl oder einen C-y-C-^-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält oder worin R6 gemeinsam mit R7, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxy gruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 Hydroxygruppen- oder eine Carboxygruppe enthält oder worin R7 gemeinsam mit R6, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet,
R2, R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Cj-C^- Alkylrest, einen C6-C15-Arylrest oder einen C7-C15--Aralkylrest, der gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxygruppen substituiert und/oder durch 1-4
Sauerstoffatome unterbrochen ist, stehen oder gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, oder die für U1 (U2) angegebene Bedeutung haben,
Z1, Z2, Z3 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Gruppe oder einen Rest
-NR^-U1 ' stehen, worin
R17 für ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxyethylgruppe steht und U1, U1', U2, V1, V2 und V3 jeweils unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom oder für einen halogenierten aromatischen Rest der allgemeinen Formel IV stehen,
worin
R8, R9 unabhängig voneinander für eine Gruppe -NR6-CO-R7 stehen und/oder die für R1 angegebene Bedeutung, mit Ausnahme eines CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder eines C7-C15-Aralkylrestes haben,
R10, R11 unabhängig voneinander für ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom stehen,
X für ein Halogenatom oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V und
Y für R9 oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V steht,
(α (CH2^— (C^^CL ,— R (ß)
(V)
worin m, n, p unabhängig voneinander für die Ziffern 0 oder 1 stehen,
L für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen Cj-C^
Alkylenrest, eine Gruppe > S=O , > SO2 oder > NR4 mit R4 in der genannten Bedeutung steht und
R12 für eine direkte Bindung, eine Carbonyl-, eine Carboxyl-, eine-CO-NR18-, eine -NR18-CO-, eine -NH-CS-, eine CS-NH- -Gruppe steht, worin R18 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter -C^-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest bedeutet, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält oder worin R12 für einen geradkettigen oder verzweigten CrC4-
Alkylenrest, der gegebenenfalls eine Carbonyl- und/oder eine
Aminogruppe enthält, steht, wobei die Position (α) mit dem Diethylentriaminpentaessigsäure-Gerüst und die Position (ß) mit dem halogenierten Aromaten verknüpft ist, wobei Y für ein Brückenglied der Formel V steht, wenn X gleich Halogen ist und Y für R9 steht, wenn X für ein Brückenglied der Formel V steht und mindestens einer der Reste R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2 oder V3 für den Rest der allgemeinen Formel IV steht oder diesen enthält und gewünschtenfalls freie, nicht zur Komplexierung der Metallionen der genannten
Elemente benötigte Carboxygruppen, als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen,
unter mindestens einer der folgenden Maßgaben, daß R8 und/oder R9 einen Arylrest enthält, und/oder daß Z1 und/oder Z2 nur dann für einen Rest der allgemeinen Formel IV stehen, wenn mindestens einer der Substituenten R2, R3, U1, U2, V1, V2 oder V3 nicht für ein Wasserstoffatom steht, und/oder daß sofern Z3 einen vollständig substituierten Aromaten der Formel IV enthält Z1 und/oder Z2 keinen vollständig substituierten Aromaten der Formel IV enthalten, und/oder daß sofern alle Substituenten R2, R3, U1, U2, V1, V2 und V3 Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R8, R9, R10 oder R11 für ein Wasserstoffatom steht und/oder R8 und/oder R9 einen Rest bedeuten der eine nicht direkt gebundene Carbonsäure enthält, hervorragend zur Herstellung von Kontrastmitteln für die NMR- und/oder Röntgendiagnostik, bevorzugt von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Komplexe enthalten als Metallion bevorzugt ein Mangan(II)-, Eisen(HI)-, Eisen(II)-, Praseodym(HI)-, Neodym(III)-, Samarium(πi)-, Dysprosium(III)-, ein Ytterbium(III)- oder ein Bismut(III)-ion, insbesondere ein Gadolinium(III)-ion.
Die erfindungsgemäßen Komplexe enthalten als Halogenatom(e) (ein) Chlor-, Brom¬ oder Iod-, bevorzugt (ein) Brom-, oder Iod-, insbesondere jedoch (ein) Iodatom(e).
Bevorzugte halogenierte Aromaten der Formel IV sind triiodierte Aromaten, d.h. Aromaten bei denen X, R10 und R11 für Iod stehen und bei denen R8 und R9 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, für eine Gruppe -OH, -COOH, -O-CH2-CH(OH)-CH2-OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -CO-NH-CH(CH2OH)-(CHOH-CH2OH) , -CO-NR4-CH-(CH2OH)2 , -NR6-CÖ-CH2OH, -CO-NR -CH2-CH2OH, -CO-NH2, -N(CH3)-CO-CH3, -NH-CO-CH3, -CO-NH-CH3, -N(CH3)-CO-(CH2)2COOH, -CO-N-(C2H5)2, -CO-N(CH3)-CH2-COOH, -CO-NH-(CH2)10-COOH, -CO-NH-CH2-C6H4-OEt oder eine Gruppe -CO-N(CH3)-CH -CH(OH)-CH2-OH stehen und bei denen Y für ein Brückenglied der Formel V steht.
Bevorzugte Brückenglieder der Formel V sind, für den Fall, daß einer der Reste
- U für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen -CH -,
-CH2-C6H4-O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -CH2-O-CO-, -CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-C6H4-O-CH2-CO-NH-, -CH2-O-CO-NH-,
-CH2-NH-CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO-CH2-,
- Z für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen
-NH-CH2-CO-NH-, -NH CH2CH2-CO-NH- oder -NH CH2CH2-NH-CO- und daß - V für einen halogenierten aromatischen Rest steht, die Gruppen -CH2-, -CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CO-, -CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-O-CO-NH- oder-CH2-NH-CO-NH-.
Besonders bevorzugt sind darunter die Komplexe bei denen U-*- für den Rest der allgemeinen Formel IV steht, d.h. Verbindungen, die in der Ethylenbrücke der Polyaminocarbonsäure mit dem halogenierten Aromaten substituiert sind und bei denen Z für eine Hydroxy gruppe steht.
Als Rest R1 kommen in Betracht, geradkettige oder verzweigte Alkylreste wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl- und tert.-Butylreste, bevorzugt sind jedoch Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl- und Hydroxy alkylreste, wie z.B. der Hydroxymethylrest sowie Alkoxy alkylreste, wie z.B. der Methoxymethylrest.
Als Reste R^, R3 kommen in Betracht die für R* aufgeführten Reste, bevorzugt sind jedoch Wasserstoffatome.
Für Röntgendiagnostik der Leber bevorzugt sind insbesondere ionische Komplexe, bei denen im Molekül vorhandene freie Carboxylgruppen (d.h. Carboxylgruppen die nicht zum Ladungsausgleich der Metallionen der Elemente der genannten Ordnungszahlen benötigt werden) als freie Säure oder als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen. Geeignete Kationen anorganischer Basen sind beispielsweise, das Lithium-, das Kalium-, das Calcium-, das Magnesium- und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe kann auf vielfältige Art und Weise erfolgen. Die verschiedenen Verfahren sowie die dafür benötigten Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann prinzipiell bekannt. So können die Verbindungen in der Regel analog zu bereits bekannten Komplexen bzw. Komplexbildnern, durch Umsetzung einer reaktiven Spezies des halogenierten Aromaten mit einer reaktiven Spezies des Komplexbildners in einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt werden. Die Auswahl des jeweilig zweckmäßigsten Syntheseweges richtet sich nach dem angestrebten Verknüpfüngspunkt zwischen dem (den) halogenierten Aromaten und der Polyaminopolycarbonsäure. Danach können die Komplexe in drei Gruppen unterteilt werden. So kann (können) der (die) halogenierte(n) Aromat(en)
I) an die α-Kohlenstoffatome des Carbonsäure- (Essigsäure-) restes,
II) an die Alkylen- (Ethylen-) Brücken oder
III) an die Carbonsäuregruppe(n)
der Polyaminopolycarbonsäure gebunden sein.
Komplexbildnern bzw. Komplexe der Gruppe I können analog zu den in der europäischen Patentanmeldung EP 0 230 893 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Weitere universell anwendbare Synthesemöglichkeiten für die Komplexbildner seien nachfolgend beispielhaft genannt.
So können durch Umsetzung von Chloressigsäurederivaten der allgemeinen Formel VI
Cl \ CC^H
R (VI) worin R--*"3 der gewünschte halogenierte aromatische Rest der allgemeinen Formel IV oder eine gegebenenfalls noch unhalogenierte Vorstufe dieses Restes ist, mit Polyaminen der allgemeinen Formel VII,
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhalten werden,
welche anschließend in an sich bekannter Weise mit Halogenessigsäureestern, vorzugsweise mit Bromessigsäureestern, umgesetzt werden und anschließend - sofern es sich um eine Vorstufe des jeweilig gewünschten Aromaten handelt - in an sich bekannter Weise halogeniert werden und gegebenfalls vorhandene Ester- bzw. Schutzgruppen in dem Fachmann bekannter Weise abgespalten werden. Disubstitution kann bei entsprechender Stöchiometrie ebenfalls erreicht werden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung α-C-substituierter Polyaminopolycarbonsäuren geht von einer säuregeschützten Polyaminocarbonsäure (z.B. vom Pentamethylester der Diethylentriaminpentaessigsäure) aus. Diese wird mit dem Lithiumsalz einer Vorstufe des gewünschten Aromaten umgesetzt. Ein entsprechendes Lithiumsalz ist aus Benzylhalogenid (z.B. 3-Nitrobenzylchlorid, 3,5-Dinitrobenzylchlorid, 3-Benzyloxybenzylchlorid) durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamin in THF/Hexan erhältlich. Im Anschluß an die Kopplung wird der Aromat zum gewünschten halogenierten Aromaten der Formel IV umgesetzt, z.B. indem die gegebenenfalls vorhandenen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert werden, welche gewünschtenfalls mit Acetylchlorid zum Amid umgesetzt werden, Benzyloxyreste können z.B. durch kataly tische Hydrierung in Hydroxyreste überführt werden. Die Iodierung des Aromaten erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzung mit Iodmonochlorid-Lösung im salzsauren Medium. Vor der Einfüh-πing der Iodatome werden die Säureschutzgruppen des Pentaesters im basischen verseift.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der iodhaltigen Polyaminopolycarbonsäuren geht von einem -Aminosäurederivat der allgemeinen Formel XXIII aus
dessen primäre Aminogruppe gegebenenfalls auch in geschützter Form (z.B. als Monobenzylamin) vorliegen kann. Diese Aminogruppe wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel XXIV
.4 J
R OOC (XXIV)
und anschließend - nach Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen mit einem Alkylierungsmittel der Formel XXV
(XXV)
am Stickstoffatom dialkyliert, wobei Nf für ein Nucleofug wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder Toluolsulfonat steht und R14 für eine Säureschutzgruppe, wie z.B. eine niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Trialkylsilylgruppe steht und R1, R2, R3, U1, U2, V1, V2, V3, Z1, Z2 und Z3 die zuvor angegebene Bedeutung haben.
So geht eine Synthese zur Herstellung einer -C-substituierten
Polyaminopolycarbonsäure, z.B. von einer Phenylaminosäure wie z.B. 3-Aminophenylalanin aus. Diese wird zunächst in an sich bekannter Weise halogeniert, die Säuregruppe anschließend als Ester geschützt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird mit zwei Äquivalenten N,N-Bis[(benzyloxycarbonyl)-methyl]- 2-brommethylamin umgesetzt. Vor der Abspaltung der Säureschutzgruppen, werden gewünschtenfalls die Substituenten des Aromaten in die gewünschten Reste überführt.
Die Herstellung von Komplexbildnern der Gruppe II kann analog zu den in der EP 0 405 704 sowie der DE 43 02 289 beschriebenen Methoden erfolgen. So wird z.B. von bekannten Verbindungen (DE 37 10 730 und dort zitierte Literatur) der allgemeinen Formel IX ausgegangen,
OH
^
worin R14, R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, bei denen die phenolische OH-Gruppe mit einer reaktiven Form des gewünschten halogenierten Aromaten (oder dessen Vorstufe, z.B. Benzylhalogenid) der Formel X umgesetzt wird
worin R8', R9', R10' und R11 ' für die gewünschten Gruppen R8, R9, R!0 und R11 oder eine Vorstufe dieser stehen. Sofern die Gruppen R8' , R9', RIO' und R *•**•* ' für Vorstufen der gewünschten Gruppen stehen, werden diese aus jenen generiert. Die Säureschutzgruppen Rl4 werden in bekannter Weise [siehe z.B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV/1, 4 Aufl. 1974, S 315 ff] beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder alkalische Verseif ng, in der Regel voV der Halogerüerung des Aromaten, abgespalten. Für die Abspalmng der für die vorliegende Reaktion besonders vorteilhaften t-Butylester können sowohl saure, wie wässrig-alkalische Reaktionsbedingungen gewählt werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann auch der aromatische Rest in an sich bekannter Weise z.B. mit Iodmonochlorid iodiert wird. Gegebenenfalls können die phenolischen -OH Gruppen in an sich bekannter Weise mit Alkylhalogenid/Natriumhydrid verethert werden. Die Abspalmng der Säureschutzgruppen erfolgt in der vorbeschriebenen Weise.
Ein alternatives Verfahren geht ebenfalls von halogenhaltigen chlorierten Aromaten der Formel X aus, welche mit einem partiell geschützten Glycerin, zunächst zur entsprechenden Dihydroxypropyloxy- Verbindung der Formel XI umgesetzt werden
welche anschließend nach partiellem Schutz der einen Hydroxygruppe und Aktivierung der verbleibenden mit Natriumazid zur entsprechenden Azido- Verbindung der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden
9*
R
worin Rl5 für eine Schutzgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe steht. Nach Abspaltung der OH-Schutzgruppe R---5 und Aktivierung der resultierenden Hydroxygruppe z.B. als Methansulfonsäureester, setzt man zunächst mit dem entsprechenden Ethylendiamin um und reduziert anschließend die Azidgruppe in an sich bekannter Weise z.B. mit Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel XIII
Diese werden in bekannter Weise mit Bromessigsäureester zu den entsprechenden Pentaestern umgesetzt. Nach Abspaltung der Säureschutzgruppen z.B. durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Generierung der gewünschten Gruppen R8, R9, R10 und R1 1 aus den Gruppen R8', R9', R10' und R1 1 ', erhält man die gewünschten Komplexbildner.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Komplexbildnern der Gruppe II geht von säuregeschützten Polyammocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel XIV aus
OH
H, CH, CH.
GOOR14 COOR14 COOR (XIV),
die mit Isocyanato- Verbindungen der allgemeinen Formel XV
zu den entsprechenden Urethanen umgesetzt werden.
Alternativ kann auch die Hydroxygruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV z.B. mit N-Chlorsuccinimid zum entsprechenden Chlorid der Formel XVI umgesetzt werden α
CH, C--H CH,
1
14 ' 14 14
OXR COOR O-OR (XVI);
Dieses wird dann in an sich bekannter Weise mit einer reaktiven Spezies des (z.B einem Hydroxy-, bzw. Carboxy-Gruppen-haltigen) gewünschten halogenierten Aromaten der Formel XVII
worin R8, R9, R^ und R--* *-* die angegebenen Bedeutungen haben und Y' für eine OH- oder COOH- Gruppe steht, zu den entsprechenden Ethern oder Estern umgesetzt. Die Abspalmng der Säureschutzgruppen R*4 erfolgt in der zuvor beschriebenen Weise.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einem Azid (z.B. Natriumazid) zur entsprechenden Azido- Verbindung, die anschließend in bekannter Weise zur Aminoverbindung reduziert wird, umgesetzt werden. Diese wird anschließend a) entweder mit einer Isocyanato- Verbindung der Formel XV zum entsprechenden
Harnstoff-Derivat umgesetzt oder b) mit einem Halogen-benzoylchlorid der Formel XVIII
(xvm) * zum entsprechenden Amid umsetzt.
Ein alternatives Verfahren geht von einem Aminoethylalkohol der Formel XIX aus,
(XIX)
worin R^ für eine Aminoschutzgruppe, bevorzugt eine Benzyloxycarbonylgruppe und Rl3' eine unhalogenierte Vorstufe des gewünschten Aromaten, bzw. ein "Linker", an den in einem späteren Reaktionsschritt der gewünschte halogenierte Aromat gebunden wird, bedeutet. Der Aminoethylalkohol wird zunächst in an sich bekannter Weise z.B. mit Methansulf onsäurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Mesylat, Tosylat oder Triflat umgesetzt und anschließend mit einem gegebenenfalls substituierten Ethylendiamin umgesetzt. Sofern es sich bei R13' um eine unhalogenierte Vorstufe des gewünschten Aromaten der allgemeinen Formel IV handelt, wird z.B. mit Iodmonochlorid iodiert, falls es sich hingegen um einen "Linker" handelt, wird dieser mit einer reaktiven Spezies des gewünschten Aromaten (bzw. dessen unhalogenierterierter Vorstufe) zur Reaktion gebracht. Abschließend werden die Aminoschutzgruppen abgespalten und mit
Halogenessigsäureester zu den gewünschten Aminosäuren (Komplexbildnern) umgesetzt.
Die Komplexbildner der Gruppe III, d.h. Komplexbildner bei denen der halogenierte aromatische Rest in Form einer Amid-Bindung an die Carbonsäuregruppen der
Polyaminopolycarbonsäure gebunden ist, lassen sich analog zu den in der
DE 42 32 925 beschrieben Verfahren herstellen.
So können die Komplexbildner hergestellt werden durch partielle Umwandlung von aktivierten Carboxylgruppen z.B. der gewünschten Pentacarbonsäure in Amidgruppen. Für diesen Prozeß kommen alle dem Fachmann bekannten Synthesemöglichkeiten in
Betracht, wie z. B. die Umsetzung der Säureanhydride der allgemeinen Formeln XX oder XXI mit halogenierten Aromaten der allgemeinen Formel XXII zu den erfindungsgemäßen Amiden,
worin R8' , R9' , R10' und R11 ' für die gewünschten Gruppen R8, R9, R10 und RHoder eine Vorstufe dieser stehen und Q für den Rest eines Linkers der allgemeinen Formel V steht. Die Herstellung der Aromaten der allgemeinen Formel XXII erfolgt wie z.B. in der DE 25 23 567 beschrieben.
Als Rest H2N-Q seien beispielhaft genannt eine H2N-CH2-CO-NH-, H2N-NH-CO-NH-, H2N-CH2CH2-CO-NH-, H2N-NH-CO-CH2CH2-, H2N-CH2CH2-NH-CO-oder eine H2N-CH2CH2-N(CO-CH3)- -Gruppe.
Diese Umsetzung wird in flüssiger Phase durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Wasser, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben. Die Reaktionstemperatu- ren liegen zwischen ca. -80 °C und 160 °C, wobei Temperaturen von 20 °C bis 80 °C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 36 Stunden.
Die Herstellung der Säureanhydride der allgemeinen Formel XX, kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z.B. nach dem im US 3,660,388 bzw. in DE 16 95 050 beschriebenen Verfahren mit Acetanhydrid in Pyridin. In bestimmten Fällen ist es jedoch vorteilhaft, die Wasserabspaltung mit Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, schonend vorzunehmen. Die Herstellung der Monoanhydride der allgemeinen Formel XXI ist im J. Pharm. Sei., 68 (1979) 194 beschrieben.
Die bei den verschiedenen Verfahren eingesetzten halogenierten Aromaten sind bekannt bzw. leicht aus bekannten generierbar. So werden z.B. in der deutschen Offenlegungschrift DE 29 28 417 iodierte Aromaten beschrieben, die leicht mit z.B. Thionylchlorid zu den entsprechenden
Säurechloridgruppen-haltigen Aromaten umgesetzt werden.
Weitere aromatische Reste sind wie in M. Sovak; Radiocontrast Agents, Handbook of
Experimental Pharmacology Vol 73 (1984) , Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo oder in der europäischen Patentschrift EP 0 015 867, beschrieben, herstellbar.
Entsprechende Chlor- oder Bromverbindungen können wie in den Patentschriften EP 0 055 689 bzw. DE 10 03 743, EP 0 073 715 oder EP 0 118 347 beschrieben - bzw. analog zu den dort beschriebenen Verbindungen - hergestellt werden.
Aminogruppen-haltige Aromaten, wie sie z.B. zur Herstellung Essigsäure- substituierter Verbindungen der Gruppe III benötigt werden, sind analog zu den in der DE 25 23 567 beschriebenen Verbindungen erhältlich.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe aus den zuvor beschriebenen Komplexbildnern der Gruppen I-III erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 0 071 564, EP 0 130 934 und DE 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und/oder N,N-Dimethylformamid) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners umsetzt. Falls gewünscht, können anschließend weitere acide Wasserstoffatome von Säure- Gruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.
Als Basen kommen in Frage anorganische Basen (z. B. Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate) von z. B. Natrium, Kalium oder Lithium und/oder organische Basen wie unter anderem primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie z.B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basische Aminosäuren wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge an¬ organischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das in Wasser gelöste paramagnetische Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabilisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mMol/1 vorzugsweise in einer Konzentration von 10 - 1000 mMol/1 vorliegt. Der Halogengehalt der Lösungen liegt üblicherweise im Bereich zwischen 10-400 mg/ml. Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls sterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Halogengehalts und der diagnostischen Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 1-300 ml appliziert.
Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylen- triaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche gekennzeichnet. Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:
- einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen, eine gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten, eine hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, - eine gute Wasserlöslichkeit (Diese erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wie sie besonders für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel erforderlich sind. Damit kann die Volumeribelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen gehalten werden.), eine geringe Viskosität, - geringe Osmolalität, günstige Ausscheidungskinetik.
Weiterhin weisen die erfmdungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nicht erfolgt.
Neben der hohen Wasserlöslichkeit, welche überraschenderweise bei Anwesenheit von paramagnetischen Metallionen in einen für die Röntgendiagnostik erforderlichen
Bereich gesteigert werden konnte, wirken sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen überraschenderweise Untersuchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventionellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte (R. Felix, Das Röntgenbild; Thieme Stuttgart 1980).
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung, sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhrenspannungen arbeiten) geeignet. Besonders hervorzuheben ist das günstige in vivo Verteilungsverhalten der erfindungsgemäßen Mittel. Dieses gestattet erstmalig, mit einer für Röntgenkontrastmittel üblichen Dosis (Halogengehalt: 50 - 400 mg/ml; Dosis 0,1 - 1 ml/kg Körpergewicht), Röntgenaufnahmen von hohem diagnostischen Aussagewert im Bereich der Leber anzufertigen.
So ergeben die erfindungsgemäßen Komplexe bereits bei einer Dosis von 0,5 mmol/kg einen optimalen Kontrast der Leber. Figur 1 oberes Bild zeigt die Leber einer Ratte vor Verabreichung des Kontrastmittels. Das untere Bild zeigt die Leber derselben Ratte 10 Minuten nach Injektion von 0,5 mmol/kg der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt nach Beispiel ld).
Ein unter sonst identischen Bedingungen aufgenommenes Bild nach Verabreichung derselben Dosis des Dinatriumsalzes des Gadoliniumkomplexes von (4s) 4-(4-ethoxybenzyl)-3 , 6 , 9-tris(carboxylatomethyl)-3 , 6 ,9-triazaundecandisäure (EP 0 405 704; Beispiel 8c) zeigt keine diagnostisch verwertbare Kontrastierung der Leber (siehe Fig. 2 unteres Bild). Die obere Abbildung zeigt die Leber vor Kontrastmittelgabe .
Figur 3 zeigt im Vergleich die Dichteanhebung (die als Maß für die Effektivität eines Kontrastmittels angesehen werden kann) in Abhängigkeit von der Zeit, für eine erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel ld) und eine Verbindung der EP 0 405 704 (Beispiel 8c). Danach werden über den gesamten Untersuchungszeitraum für die erfindungsgemäße Verbindung in der Rattenleber deutlich höhere Dichte-Werte beobachtet. So liegen die maximal Werte für die erfmdungsgemäße Substanz bei 60 Houndsfield-Einheiten (HU) für die Vergleichssubstanz jedoch lediglich bei 15 HU. Die Untersuchungen wurden an einem Somatom plus VD31 (Untersuchungsparameter: Schichtdicke = 2 mm, Röhrenspannung/strom = 120 kV/290mA) an weiblichen Ratten (Körpergewicht = 200 - 280 g) nach intravenöser Injektion von je 0,5 mmol/kg der jeweiligen Substanz vorgenommen.
Auch die in der WO 93/16375 beschriebenen Komplexe zeigen keine für eine
Bildgebung ausreichende Anreicherung in der Leber.
So wurde der zu Beispiel 1 der WO 93/16375 isomere Gadoliniumkomplex des l,13-Bis-[5-(Propion-3-ylamido)-2,4,6-triiodisophtalsäure-bis-(2-hydroxy- l-hydroxymethylethyl)-diamid]-4,7, 10-tris-(carboxymethyl)-(2, 12-dioxo)-l ,4,7,10, 13- pentatriazadecans (Beispiel 17 b) nahezu vollständig über die Niere ausgeschieden. Lediglich 1,3 % der Gesamtmenge wurden auf anderen Wegen aus dem Körper eliminiert. Selbst unter der Annahme, daß sich diese 1,3 % des Komplexes vollständig in der Leber angereichert hätten, würde diese Menge weit unter der für einen bildgebenden Effekt erforderlichen Dosis liegen.
Diese Untersuchungen wurden an weiblichen Ratten (90 - 110 g Körpergewicht) nach intravenöser Gabe von 0,27 mmol/kg der Verbindung 17 b) vorgenommen. Die lodkonzentration in Blut, Harn, Feces, sowie Leber, Niere, Milz, Knochen wurde mit der Röntgenfluoreszenz-Analyse gemessen. Zusätzlich wurde die
Gadoliniumkonzentrationen mit der ICP-Atomemissionsspektroskopie bestimmt. Die Halbwertszeit von 0,32 Stunden sowie das Verteilungsvolumen zeigen eine Verteilung im Extrazellulärraum mit renaler Ausscheidung durch glomeruläre Filtration über die Niere.
Die erfindungsgemäßen Mittel, die im Komplex ein paramagnetisches Metallion eines Elementes der Ordnungzahlen 21-29, 42, 44 oder 57-70 enthalten, können neben der Verwendung in der Röntgendiagnostik auch in der NMR-Diagnostik eingesetzt werden. Dieser duale Charakter eröffnet weitere Einsatzgebiete. So sind diese erfindungsgemäßen Mittel immer dann mit Vorteil anzuwenden, wenn zur differenzierten Darstellung und zuverlässigen Bestimmung bestimmter Erkrankungen eine Kombination der Röntgen- und NMR-Diagnostik erforderlich ist. Dies trifft z.B. zu bei Rezidivverdacht nach Tumoroperationen oder Bestrahlungstherapien. In diesen Fällen wird dem Patienten durch Verwendung eines Kontrastmittels, das für beide Techniken gleichermaßen geeignet ist, eine zusätzlich Belastung durch doppelte Applikation erspart.
Insgesamt ist es gelungen, mit den genannten Komplexverbindugen neue Möglichkeiten in der diagnostischen Medizin zu erschließen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiell
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[4-(2, 4, 6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure
a) Herstellung von 2, 4, 6-Triiodbenzylchlorid
41,6 g (80,1 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) werden in 416 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren portionsweise mit einer Suspension von 6,08 g (88,1 mmol) Natriumnitrit in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung bei 25°C gehalten. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemenge zu einer Suspension von 12 g Kupferpulver in 416 ml Methanol gegeben und bis zur beendeten Stickstoffentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension auf 10°C abgekühlt, filtriert, der Rückstand 30 Minuten mit 300 ml N,N-Dimethylformamid ausgerührt und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in heißem Acetonitril mit Aktivkohle gerührt, dann wird filtriert und das Filtrat auf 0°C abgekühlt, wobei ein Niederschlag entsteht. Dieser wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 29,8 g (73,8 %) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 16,67 H 0,80 Cl 7,03 1 75,50 gef.: C 16,82 H 0,95 Cl 7,14 1 75,41
b) 3, 6, 9- Triaza-3, 6, 9-tris- (tert. -butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (2, 4, 6-triiodbenzyloxy) - benzyl]-undecandisäure-di-tert-butylester
15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxy- benzyl)-undecandisäure-di-tert.butylester (Beispiel 9f der DE 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 12,4 g (22,0 mmol) des nach Beispiel la) hergestellten 2,4,6-Triiodbenzylchlorids gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit
Hexan/Essigsäuremethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 22,8 g (91,2 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 46,20 H 5,82 1 30,51 N 3,37 O 14,10 gef.: C 46,37 H 5,93 I 30,44 N 3,35
c) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2, 4, 6-triiodbenzyloxy)-benzyl]- undecandisäure
22,8 g (18,3 mmol) des in Beispiel lb) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit tert.-Butylmethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit tert.- Butylmethylether gewaschen bei 40°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 15,4 g (86,8 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 34,77 H 3,33 1 39,36 N 4,34 0 18,19 gef.: C 34,63 H 3,56 1 39,28 N 4,38
d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris- (carboxymethyl)-4-[4-(2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure
Eine Suspension von 11,8 g (12,2 mmol) der nach Beispiel lc) hergestellten Pentasäure in 118 ml Wasser wird mit 2,21 g (6,1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Dann werden mit einer Mikrobürette 24,4 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff. Ausbeute 13,1 g (91,8 % d. Th.) Analyse '(bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,86 H 2,34 1 32,67 N 3.61 O 15,10 Gd 13,49 Na 3,95 gef.: C 28,66 H 2,43 1 32,70 N 3,49 Gd 13,28 Na 4,16
Beispiel 2
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[4-(N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure
a) N-Acetyl-3-methylamino-2, 4, 6-trüodbenzylchloήd
42,5 g (79,7 mmol) 3-Methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) werden in 180 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 13 ,7 ml ( 191 ,3 mmol) Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei ca. 0°C wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die dunkelbraune Lösung unter Rühren in Wasser eingetragen. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 44,6 g (99,6 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 20,88 H 1,58 Cl 6,16 1 66,17 N 2,43 0 2,78 gef.: C 20,98 H 1,69 Cl 6,04 1 66,18 N 2,52
b) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(N-acetyl-3- methylamino-2, 4, 6-triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure-di-tert. butyldiester
15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 12,66 g (22,0 mmol) der nach Beispiel 2a) hergestellten Verbindung gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäuremethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 23,5 g (89,2 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 46,45 H 5,89 1 28,87 N 4,25 0 18,49 gef.: C 46,63 H 5,96 1 28,72 N 4,18
c) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(N-acetyl-3-methylamino- 2, 4, 6-trüodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure
21,9 g (16,6 mmol) des in Beispiel 2b) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Diethylether versetzt; der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 16,2 g (94,1 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 35,86 H 3,59 1 36,67 N 5,40 0 18,49 gef.: C 35,73 H 3,75 1 36,81 N 5,41
d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxy- methyl)-4-[4-(N-acetyl-3-methylamino-2,4,6-trüodbenzyloxy)-benzyl]- undecandisäure
Eine Suspension von 14,8 g (14,3 mmol) der nach Beispiel 2 c) hergestellten Pentasäure in 150 ml Wasser wird mit 2,58 g (7,13 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C zwei Stunden gerührt. Anschließend werden mit einer Mikrobürette 28,5 ml einnormale Natronlauge zugegeben und eine Stunde nachgerührt.Dann wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle zwei Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Eindampfen einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 16,4 g (93,3 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,11 H 2,61 1 30.79 N 4,53 0 15.53 Gd 12.72 Na 3.72 gef.: C 30.00 H 2,82 1 30,58 N 4,67 Gd 12.79 Na 3,82 Beispiel 3
Gadoliniumkomplex des Trinatriumsalzes der 3,6,9-Tria∑a-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- {4-jΗ-(3-carboxypropionyl)-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy]-benzyl}- undecandisäure
a) N-(5-Oxa-l, 4-dioxoheptyl)-3-methylamino-2, 4, 6-triiodbenzylchloήd
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension 53,3 g (100 mmol) 3-Methylamino-2,4,6-triiodbenzylchlorid (Collection Czechoslov. Chem. Commun. [Vol. 41] 1976) in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden 24,7 g (150 mmol) Bernsteinsäurechloridmonoethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist; dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/tert.- Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 58,4 g (88,3 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,42 H 2,29 Cl 5,36 1 57,56 N 2,12 0 7,26 gef.: C 25,31 H 2,49 Cl 5,43 1 57,50 N 2,17
b) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-4-{4-[N-(5-oxa-l, 4-dioxo- heptyl)-3-methylamino-2,4,6-triiodbenzyloxy]-benzyl}-undecandisäure
15,6 g (20,0 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 660 mg (22,0 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 14,55 g (22,0 mmol) der nach Beispiel 3a) hergestellten Verbindung gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 22,9 g (81,6 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 47,02 H 5,95 1 27,10 N 3,99 0 15,94 gef.: C 46,86 H 6,13 1 26,98 N 3,84
c) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-{4-[N-(3-carboxypropionyl)-3- methylamino-2, 4, 6-trüodbenzyloxy]-ben∑yl}-undecandisäure
20,4 g (14,5 mmol) des in Beispiel 3b) beschriebenen Hexaesters werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 87 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht ca. 2 Stunden unter Rückfluß, zieht das Methanol im Vakuum ab und rührt nach Zugabe von 100 ml Wasser weitere 2 Stunden bei 60°C. Durch Einstellen von pH 1 - 2 mit halbkonzentrierter Salzsäure entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 15,3 g (96,0 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 36,15 H 3,59 1 34,72 N 5,l l 0 20,43 gef.: C 36,23 H 3,65 1 34,58 N 5,05
d) Gadoliniumkomplex des Trinatriumsalzes der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris- (carboxymethyl)-{4-[N-(3-carboxypropionyl)-3-methylamino-2,4,6- trüodbenzyloxyj-benzylj-undecandisäure
Eine Suspension von 14,1 g (12,9 mmol) der nach Beispiel 3c) hergestellten Hexasäure in 150 ml Wasser wird mit 2,33 g (6,43 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Anschließend werden mit einer Mikrobürette 38,6 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Dann wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 16,3 g (96,4 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,11 H 2,53 1 28,92 N 4,26 O 17,01 Gd 11,94 Na 5,24 gef.: C 30,01 H 2,64 1 28,88 N 4,34 Gd 11,86 Na 5,02 Beispieϊ 4
Gadoliniumkomplex der 3, 6,9-Triaza-3, 6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3,5-diiod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, Dinatriumsalz
a) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydroxyben∑yl)-undecandisäure
7,8 g (10 mmol) 3,6,9-Tria-za-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DE 3710730) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Diethylether und saugt den Niederschlag ab. Man wäscht mit Diethylether und trocknet bei 50°C im Vakuum. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die filtrierte Lösung wird mehrmals zur Entfernung restlicher Trifluoressigsäure lyophilisiert. Ausbeute: 4,0 g (80,1 % d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 50,50 H 5,85 N 8,41 0 35,24 gef.: C 50,68 H 5,99 N 8,25
b) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3, 5-diiod-4-hydroxybenzyl)- undecandisäure
3,2 g (6,4 mmol) des Phenols aus Beispiel 4a) werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit festem Natriumhydroxid bis zum Neutralpunkt versetzt. Man rührt den Ansatz bei 50°C und tropft 5,7 ml (14,1 mmol) einer 40 %-igen salzsauren lodmonochlorid-Lösung zu. Nach 20 Stunden bei 50°C wird das überschüssige Iod mit Natriumdisulfit reduziert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 4, 15 g (86 % d. Th.) blaßgelber Feststoff
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 33,57 H 3,62 1 33,78 N 5,59 0 23,43 gef.: C 33,71 H 3,86 1 33,41 N 5,65 c) 3, (S, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3, 5-diiod-4-ethoxybenzyl)- undecandisäure
3,0 g (4 mmol) des Diiodphenols aus Beispiel 4b) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 0,792 g (26,4 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Zu dieser Suspension gibt man 4,1 g (26,4 mmol) Ethyliodid und rührt die Reaktionsmischung für 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 30 ml 2 n Natronlauge, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Aufreinigung wird das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,35 g (75,4 % d. Th.) farblose Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 35,45 H 4,01 1 32,57 N 5,39 0 22,58 gef.: C 35,59 H 3,94 1 32,39 N 5,23
d) Gadoliniumkomplex der 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3, 5-diiod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
1,75 g (2,2 mmol) der Pentacarbonsäure aus Beispiel 4c) werden in 55 ml Wasser suspendiert und bei 60°C mit 407 mg (1,1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach 4 Stunden wird die klare Lösung mit Aktivkohle behandelt. Anschließend über ein Cellulose-Membranfilter (0.2 mm, Sartorius) feinfiltriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1 ,95 g (94,9 % d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 29,59 H 3,02 Gd 16,84 1 27,19 0 18,85 gef.: C 29,64 H 3,25 Gd 16,66 1 26,93
e) Gadoliniumkomplex der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3, 5-diiod- 4-ethoxyben∑yl)-undecandisäure, Dinatriumsalz
1,5 g (1,6 mmol) des im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Komplexes werden in 120 ml Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 3,2 ml einer einnormalen Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung erhält man das Dinatriumsalz als farbloses
Lyophilisat.
Ausbeute: 1,55 g (99 % d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 28,26 H 2,68 Gd 16,09 1 25,96 N 4,30 Na 4,70 0 18,00 gef.: C 28,03 H 2,91 Gd 15,86 1 25,72 N 4,09 Na 4,45
Beispiel 5
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(N-Acetyl-3-methylamino-
2, 4, 6-triiodbenzyloxymethyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure
a) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methoxymethyl]- 2, 4, 6-triiodanilin
20,0 g (36,3 mmol) der unter Beispiel 2a) hergestellten Verbindung, 5,8 g (43,6 mmol) 2,3-0-Isopropylidenglycerin, 0,41 g (1,8 mmol) N-Benzyl-N,N,N-triethylamonium- chlorid und 4,1 g (72,7 mmol) gemahlenes Kaliumhydroxid werden in 35 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man einen öligen Rückstand, der an Kieselgel mit Toluol/Essigester chromatographiert wird. Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl, das im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 21,3 g (87,2 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 28,64 H 3,00 1 56,73 N 2,09 O 9,54 gef.: C 28,60 H 3,09 1 56,72 N 2,l l
b) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2, 3-dϊhydroxypropyloxy)-methyl]-2, 4, 6-trüodanilin
20,2 g (30,1 mmol) der nach Beispiel 5a) hergestellten Verbindung werden in ein
Gemisch aus 60 ml Ethanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Nach 12 Stunden Rühren bei 30°C wird der Ansatz in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase einmal mit konzentrierter Natriumchloridlösung und zweimal mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan Methanol chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein farbloses Öl, das im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 16,9 g (89,2 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 24,75 H 2,56 1 60,34 N 2,22 0 10,14 gef.: C 24,86 H 2,69 1 60,12 N 2,34
c) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-hydroxypropyloxy)-methyl]-2, 4.6- triiodanilin
15,2 g (24,1 mmol) der in Beispiel 5b) hergestellten Verbindung werden in 150 ml Dichlormethan unter Argon gerührt und zunächst mit 4,0 ml (28,9 mmol) Triethylamin, dann bei 0°C tropfenweise mit 3,47 g (26,5 mmol) Benzoylcyanid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei 0°C wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan Methanol chromatographiert. Die Produktfraktionen ergeben nach Eindampfen ein farbloses Öl. Ausbeute: 13,9 g (78,4 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 32,68 H 2,74 1 51,79 N 1,91 0 10,88 gef.: C 32,54 H 2,88 1 51,83 N 1,74
d) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-methansulfonyloxypropyloxy) methylj- 2,4,6-triiodanilin
13,4 g (18,2 mmol) der unter Beispiel 5c) hergestellten Verbindung werden in 80 ml Dichlormethan unter Argon gerührt und zunächst mit 3,0 ml (21,9 mmol) Triethylamin. dann bei 0°C tropfenweise mit 1,56 ml (20,1 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionstemperatur innerhalb von 3 Stunden bis auf Raumtemperatur steigen und schüttelt dann gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan chromatographiert, die Produktfraktionen werden eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 12,8 g (86,2 % d. Th.) gelblicher Schaum
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 31,02 H 2,73 1 46,82 N 1,72 0 13,77 S 3,94 gef.: C 31,20 H 2,89 1 46,67 N 1,83 S 4,02
e) N-Acetyl-N-methyl-3-[(3-benzoyloxy-2-azidopropyloxy)-methyl]-2, 4, 6-triiodanilin
11,8 g (14,5 mmol) der in Beispiel 5d) hergestellten Verbindung werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid zusammen mit 2,83 g (43,5 mmol) Natriumazid eine Stunde bei 85°C unter Argon gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 10,2 g (92,1 % d. Th.) gelblicher Schaum
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie freie Substanz) ber.: C 31,60 H 2,52 1 50,09 N 7,37 0 8,42 gef.: C 31,59 H 2,63 1 49,87 N 7,49
f) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-hydroxypropyloxy) methylJ-2,4, 6-triiodanilin
9,58 g (12,6 mmol) der nach Beispiel 5e) hergestellten Verbindung werden in 60 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 40 ml 2 n Natronlauge wird eine Stunde bei 50°C Badtemperatur gerührt und nach dem Abkühlen mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Man zieht das Methanol im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft, der Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck) chromatographiert und die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 7,47 g (90,3 % d. Th.) Analyse '(bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 23,80 H 2,31 1 58,04 N 8,54 0 7,32 gef.: C 23,92 H 2,50 1 57,85 N 8,6
g) N-Acetyl-N-methyl-3-[(2-azido-3-methansulfonyloxypropyloxy)-methylJ- 2, 4, 6-triiodanilin
7,22 g (11,0 mmol) der nach Beispiel 5f) hergestellten Hydroxyverbindung werden unter den in Beispiel 5d) beschriebenen Bedingungen zum entsprechenden Mesylat umgesetzt. Ausbeute: 7,46 g (92,4 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 22,91 H 2,33 1 51,86 N 7,63 0 10,90 S 4,37 gef: C 23,01 H 2,58 1 51,63 N 7,75 S 4,49
h) N-A cetyl-N-methyl-3-(6, 9-diaza-4-azido-2-oxanonyl)-2, 4, 6-triiodanilin, Dihydrochlorid
7,21 g (9,82 mmol) des in Beispiel 5 g) beschriebenen Mesylats werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 150 ml 1,2-Diaminoethan 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft und zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in tert.-Butylmethylether/Methanol auf und stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 2 ein, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 7,33 g (96,8 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz): ber.: C 23,37 H 3,01 1 49,38 N 10,90 0 4,15 Cl 9,20 gef.: C 23,28 H 3,22 1 49,39 N 11,02 Cl 9,37 i) N-Acetyl-N-methyl-3-(4-amino-6, 9-diaza-2-oxanonyl)-2, 4, 6-triiodanilin, Trihydrochlorid
7,04 g (9,13 mmol) des unter Beispiel 5h) hergestellten Dihydrochlorids werden in 70 ml eines 4:1 Gemisches aus Dioxan/Wasser aufgenommen und mit 12,0 g (45,7 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Man läßt den Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur unter Argon rühren, dampft das organische Lösungsmittel ab und filtriert vom Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit 2 n Salzsäure gewaschen; die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol/tert.-Butylmethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 6,12 g (85,8 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz): ber.: C 23,05 H 3,35 1 48,72 N 7,17 0 4,10 Cl 13,61 gef: C 23,28 H 3,60 1 48,49 N 7,43 Cl 13,88
j) 4-(N-Acetyl-3-methylamino-2, 4, 6-triiodbenzyloxymethyl)-3, 6, 9-tris-(tert. - butyloxycarbonylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-tert. -butylester
5,98 g (7,65 mmol) des unter Beispiel 5i) hergestellten Trihydrochlorids werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 10,6 g (76,5 mmol) Kaliumcarbonat und 7,46 g (38,3 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester versetzt. Nach 12 Stunden Rühren wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat¬ lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan Essigsäureethylester chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein gelbliches Öl. Ausbeute: 8,94 g (98,5 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 41,50 H 5,52 1 32,08 N 4,72 0 16,18 gef: C 41,52 H 5,73 1 31,96 N 4,68 k) 4-(N-Acetyl-3-methylamino-2, 4, 6-triiodbenzyloxymethyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris- (carboxymethyl)-undecandisäure
8,50 g (7,16 mmol) des unter Beispiel 5j) dargestellten Pentaesters werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt. Ausbeute: 5,80 g (84,1 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31,20 H 3,46 1 39,56 N 5,82 0 19,95 gef: C 31,25 H 3,66 1 39,42 N 5,83
1) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es der 4-(N-Acetyl-3-methylamino- 2, 4, 6-triiodbenzyloxymethyl]-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure
5,69 g (6,19 mmol) der in Beispiel 5k) hergestellten Pentasäure werden unter den in Beispiel ld) beschriebenen Bedingungen mit Gadoliniumoxid komplexiert und in das entsprechende Dinatriumsalz überführt. Ausbeute: 6,81 g (94,8 % d. Th.) farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,88 H 2,43 1 32,81 N 4,83 0 16,55 Gd 13,55 Na 3,96 gef: C 25,94 H 2,61 1 32,78 N 4,85 Gd 13,44 Na 4,00
Beispiel 6
1, 19-Bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trüodphenyl)-7, 10, 13-tris-(carboxymethyl)- 2,5, 15, 18-tetraoxo-l ,4, 7 ,10,13 ,16,19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz
a) 1, 19-Bis-(3-carboxy-2, 4, 6-triiodphenyl)- 7, 10, 13-tris-(carboxymethyl)- 2, 5,15,18-tetraoxo-l, 4, 7,10,13,16,19-heptaazanonadecan
11,42 g (20 mmol) 3-Glycylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (DE 2523567) werden unter Erwärmung in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Man versetzt bei Raumtemperatur mit 6,9 ml Triethylamin und 3,6 g (10 mmol) N,N-Bis-[2,6-dioxomorpholino)ethyl]- glycin und rührt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird über eine Chromatographie an Kieselgel RP 18 gereinigt.
Ausbeute: 9,5 g (63 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 25,60 H 2,22 1 50,73 N 6,53 0 13,18 gef: C 25,53 H 2,35 1 50,52 N 6,29
b) l,19-Bis-(3-carboxy-2, 4, 6-triiodphenyl)-7,10,13-tris-(carboxymethyl)-
2,5,15, 18-tetraoxo-l ,4, 7, 10,13,16, 19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz
7,2 g (48 mmol) des Liganden aus Beispiel 6a) werden in 50 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 1,74 g (4,8 mmol) Gadoliniumoxid bei 50-60°C versetzt. Nach vollständiger Komplexierung stellt man den pH-Wert mit In Natronlauge auf sieben ein, filtriert und gefriergetrocknet die wäßrige Lösung. Ausbeute: 7,6 g (93 % d.Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 22,62 H 1,66 Gd 9,25 1 44,81 N 5,77 Na 2,71 0 13,18 gef: C 22,43 H 1,85 Gd 9,07 1 44,71 N 5,63 Na 2,49
Beispiel 7
1 , 19-Bis-{3-[(l 0-carboxydecyl)-carbamoyl]-2, 4, 6-triiodphenyl}-7, 10, 13-tris- (carboxymethyl)-2,5, 15, 18-tetraoxo-l,4, 7,10, 13,16,19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz
a) (3-Aminoacetylamido)-N-(l 0-carboxydecyl)-2, 4, 6-trüodbenzoesäureamid
10,9 g (15 mmol) 3-Phthalimidoacetylamino-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid
(DE 2523567) werden in 60 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und bei 80°C mit 1,98 g
(16 mmol) 11-Aminoundecansäure umgesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung für 32 Stunden bei dieser Temperatur und filtriert anschließend vom Hydrochlorid ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 40 ml Wasser suspendiert und mit 4,5 g (90 mmol) Hydrazinhydrat umgesetzt. Nach drei Stunden Rühren bei 65 °C läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht das Produkt mit reichlich Wasser nach und trocknet den Feststoff bei 50°C im Vakuum. Ausbeute: 9,8 g (87 % d. Th.) blaßgelbe Kristalle.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 34,73 H 4,05 1 40,77 N 6,75 0 13,71 gef: C 34,90 H 3,92 1 40,68 N 6.51
b) l,19-Bis-{3-[(10-carboxydecyl)-carbamoyl]-2,4,6-trüodphenyl}-7,10,13-tris- (carboxymethyl)-2,5, 15, 18-tetraoxo-l, 4, 7,10,13,16, 19-heptaazanonadecan
8,75 g (11,6 mmol) des Amins aus Beispiel 7a) werden in Analogie zu Beispiel 6a) mit 2,14 g (6 mmol) N,N-Bis-[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]glycin umgesetzt und in ähnlicher Weise über eine Säulenchromatographie an RP 18 gereinigt. Ausbeute: 17,4 g (80 % d. Th.) schwachgelber Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber. : C 34,73 H 4,05 1 40,77 N 6,75 0 13,71 gef : C 34,90 H 3,92 1 40,68 N 6,51
c) 1, 19-Bis-{3-[(10-carboxydecyl)-carbamoyl]-2,4, 6-trüodphenyl}-7,10, 13-tris- (carboxymethyl)-2, 5,15,18-tetraoxo-l, 4, 7,10,13,16,19-heptaazanonadecan, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz
15 g (8 mmol) des Liganden aus Beispiel 7b) werden nach Beispiel 6b) mit 2,9 g
(8 mmol) Gadoliniumoxid komplexiert und mit 1 n Natronlauge in das Dinatriumsalz überführt.
Ausbeute: 15,6 g (95 % d. Th.) farbloses Lyophilisat. Elementäranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 31,40 H 3,42 Gd 7,61 1 36,86 N 6,10 Na 2,23 0 12,39 gef: C 31,28 H 3,63 Gd 7,56 1 36,61 N 5,89 Na 1,97
Beispiel 8
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl- aminomethyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-methylundecandisäure
a) 2, 4-Dimethyl-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolin
40,8 g (316 mmol) 2,4-Dimethyl-4-hydroxymethyl-2-oxazolin (J. Nys und J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belg., £5, 377 (1956)) werden in 400 ml Dichlormethan und 52,5 ml (379 mmol) Triethylamin bei 0°C unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit 39,8 g (347 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionstemperatur innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur steigen, und schüttelt den Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 58,5 g (89,4 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 40,57 H 6,32 N 6,76 0 30,88 S 15,47 gef: C 40,49 H 6,48 N 6,83 S 15,30
b) 4-(2, 5-Diazapentyl)-2, 4-dimethyl-2-oxazolin, Dihydrochlorid
Eine Lösung von 36,7 g (177 mmol) der nach Beispiel 8a) hergestellten Verbindung in 100 ml Methanol wird tropfenweise zu 291 ml (4427 mmol) 1 ,2-Diaminoethan gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50°C und weitere 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz im Vakuum vollständig eingedampft.
Eine Lösung des Rückstands in Methanol wird bei 0°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 ,5 eingestellt. Hierbei ausfallendes Ethylendiamin-Dihydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt. Durch Zutropfen von tert.-Butylmethylether zum Filtrat entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 38,2 g (88,4 % d. Th.) Analyse*(bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 39,35 H 7,84 N 17,21 0 6,55 Cl 29,04 gef: C 39,40 H 7,78 N 17,09 Cl 29,11
c) 2-Amino-4, 7-diaza-2-methylheptan-l-ol, Trihydrochlorid
30,8 g (126 mmol) des unter Beispiel 8b) dargestellten Dihydrochlorids werden in 150 ml Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von 31 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz am Vakuum eingeengt und in 300 ml Isopropanol eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 29,6 g (91,4 d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz): ber.: C 28,08 H 7,86 N 16,38 0 6,24 Cl 41,45 gef: C 28,23 H 7,95 N 16,46 Cl 41,19
d) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)-4-hydroxymethyl-4-methyl- undecandisäure-di-tert.-butylester
Zu einer Lösung von 51,2 g (369 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser werden 18,9 g (73,7 mmol) des unter Beispiel 8c) hergestellten Trihydrochlorids zugegeben. Unter kräftigem Rühren gibt man nun 60,0 ml (369 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 Stunden bei 60°C. Nach dem Abkühlen gibt man Essigsäureethylester und Wasser zu und schüttelt aus; die wässrige Phase wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 52,2 g (98,8 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 60,23 H 9,41 N 5,85 0 24,51 gef: C 60,11 H 9,62 N 5,67 e) 4-Xlh.lormethyl-4-meth.yl-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)-3, 6, 9-tria∑a- undecandisäure-di-tert.-butylester
Eine Lösung von 22,3 g (31,0 mmol) des unter Beispiel 8d) hergestellten Alkohols in 100 ml Dichlormethan wird mit 8,91 g (34,0 mmol) Triphenylphosphin und nach Kühlen auf 0°C mit 4,54 g (34,0 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 200 ml Diethylether verrührt, der Feststoff abgetrennt und verworfen. Die Efherphase wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (2:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen ergeben nach Eindampfen im Vakuum ein gelbliches Öl. Ausbeute: 18,7 g (81,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 58,72 H 9,03 C1 4.81 N 5,71 0 21,73 gef: C 58,68 H 9,23 Cl 4,98 N 5,64
f) 3, 6, 9-Tria∑a-4-azidomethyl-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)- 4-methylundecandisäure-di-tert.-butylester
Eine Lösung von 18,6 g (25,3 mmol) des unter Beispiel 8e) hergestellten Chlorids in 70 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 4,92 g (75,8 mmol) Natriumazid versetzt und 6 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbliches Öl. Ausbeute: 18,2 g (97,0 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 58,20 H 8,95 N 11,31 0 21,73 gef: C 58,15 H 8,72 N 11,18
g) 4-Aminomethyl-3, 6, 9-tria∑a-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)- 4-methylundecandisäure-di-tert. -butylester
Eine Lösung von 18,0 g (24,2 mmol) des in Beispiel 8f) hergestellten Azids in 180 ml Ethanol wird nach Zugabe von 0,90 g Palladium auf Aktivkohle (10 % Gewichtsprozent Palladium, Hersteller Degussa) unter Wasserstoffatmosphäre kräftig geschüttelt, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu beobachten ist. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 17,4 g (99,9 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 60,31 H 9,56 N 7,82 0 22,32 gef: C 60,22 H 9,78 N 8,03
h) 4-(3-Acetylamino-2, 4, 6-triiodben∑oylaminomethyl)-3, 6, 9-tria∑a-3, 6, 9-tris-(tert. - butyloxycarbonylmethyl)-4-methylundecandisäure-di-tert.-butylester
Eine Lösung von 17,2 g (24,0 mmol) des unter Beispiel 8g) hergestellten Amins in 70 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 3,99 ml (28,8 mmol) Triethylamin und 15,2 g
(26,4 mmol) 3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoylchlorid (H. Priewe et al., Chem. Ber. 87., 651 (1954)) versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die organische Phase über das Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (3:1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man ein gelbliches Öl. Ausbeute: 27,9 g (92,6 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 43,04 H 5,78 1 30,32 N 5,58 0 15,29 gef: C 43,21 H 5,86 1 30,19 N 5,63
i) 4-(3-Acetylamino-2, 4, 6-triiodben∑oylaminomethyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris- (carboxymethyl)-4-methylundecandisäure
26,6 g (21,2 mmol) des unter Beispiel 8h) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure umgewandelt. Ausbeute: 19,5 g (94,4 %) hellbeiger Feststoff Analyse1 (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,79 H 2,32 1 39,04 N 7,18 Na 3,92 0 19,69 gef: C 30,98 H 2,40 1 38,84 N 7,24 Na 4,04
j) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2, 4, 6-triiod- ben∑oyl-aminomethyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-methyl- undecandisäure
18,8 g (19,3 mmol) der in Beispiel 8i) beschriebenen Pentasäure werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 20,7 g (91,5 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,59 H 2,32 Gd 13,50 1 32,44 N 5,97 Na 3,92 0 16,36 gef: C 25,64 H 2,40 Gd 13,29 1 32,27 N 6,08 Na 4,04
Beispiel 9
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl- oxymethyl)-3, 6, 9-tήaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-methylundecandisäure
a) 4-(3-Acetylamino-2, 4, 6-triiodbenzoyloxymethyl)-4-methyl-3, 6, 9-tris-(tert. - butyloxy-carboxymethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-tert. -butylester
Eine Lösung von 14,7 g (20,0 mmol) der in Beispiel 8e) beschriebenen Chlorverbindung in 30 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,9 g (29,9 mmol) des Natriumsalzes der 3-Acetylamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (Wallingford et al., J. Am. Chem. Soc. 74, 4365 (1952)) in 50 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, dann im Vakuum eingedampft und mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan Essigsäureethylester (3:1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen blieb ein hellbeiges Öl zurück. Ausbeute: 18,0 g (71,9 % d. Th.) Analyse4(bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 43,01 H 5,59 1 30,29 N 4,46 0 16,55 gef: C 43,11 H 5,84 1 30,42 N 4,48
b) 4-(3-Acetylamino-2, 4, 6-trüodben∑oyloxymethyl)-4-methyl-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris- (tert.-butyloxy-carboxylmethyl)-undecandisäure
17,7 g (14,1 mmol) des unter Beispiel 9a) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel ld) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt. Ausbeute: 12,7 g (92,7 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,76 H 3,20 1 39,00 N 5,74 0 21,30 gef: C 30,81 H 3,48 1 38,90 N 5,77
c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 4-(3-Acetylamino-
2, 4, 6-triiodben∑oyl-oxymethyl)-3, 6, 9-tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- 4-methylundecandisäure
9,26 g (9,48 mmol) der unter Beispiel 9b) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel ld) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 9,88 (88,7 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,14 H 2,29 1 33,21 N 4,89 0 16,75 Gd 13,72 Na 4,01 gef: C 25,13 H 2,38 1 33,11 N 4,93 Gd 13,67 Na 4,1 1
Beispiel O
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es der 3,6,9-Tria∑a-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-methyl-4- (3-methylcarbamoyl-2, 4, 6-triiodphenyloxymethyl) -undecandisäure
a) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)-4-methyl-4-(3-methyl- carbamoyl-2, 4, 6-triiodphenyloxymethyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester
Eine Lösung von 18,9 g (25,7 mmol) der nach Beispiel 8e) beschriebenen Chlorverbindung in 35 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16,3 g (30,8 mmol) 3-Hydroxy-2,4,6-triiodbenzoesäure-methylamid (P.L. Conturior, Ann. Chim II 10 (1938) 559) und 1,72 g (30,8 mmol) Kaliumhydroxid in 30 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 60°C gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Hexan/Essigsäureethylester (3:1) chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen blieb ein hellbeiges Öl zurück. Ausbeute: 21,9 g (69,4 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 43,01 H 5,82 1 30,98 N 4,56 0 15,63 gef: C 43,20 H 5,97 1 30,72 N 4,60
b) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-methyl-4-(3-methylcarbamoyl- 2, 4, 6-triiodphenyloxymethyl)-undecandisäure
20,6 g (17,0 mmol) des in Beispiel 10a) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überfuhrt. Ausbeute: 13,9 g (86,3 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,40 H 3,30 1 40,15 N 5.91 0 20,25 gef: C 30,64 H 3,52 1 39,94 N 6,04 c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxy- methyl)-4-methyl-4-(3-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodphenyloxymethyl)- undecandisäure
13,2 g (13,9 mmol) der unter Beispiel 10b) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel 1 d) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 15,0 g (94,1 % d. Th.) farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,14 H 2,29 1 33,21 N 4,89 0 16,75 Gd 13,72 Na 4,01 gef: C 25,13 H 2,38 1 33,11 N 4,93 Gd 13,67 Na 4.1 1
Beispiel 11
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)- amino]-ethyl]-3-acetylamino-2, 4, 6-triiodphenylalanin
a) 3-Amino-2,4,6-triiodphenylalanin, Hydrochlorid
Eine Lösung von 32,5 g (150 mmol) 3-Aminophenylalanin Hydrochlorid (Jennings, J. Chem. Soc, 1957, 1512) in 300 ml Wasser wird bei 50°C unter Rühren langsam zu einem Gemisch aus 300 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml 2 n Kaliumiod- dichloridlösung in 6,0 1 Wasser getropft. Nach weiteren 3,5 Stunden wird die warme getrübte Lösung filtriert und im Vakuum bis zum Einsetzen der Kristallisation eingeengt. Anschließend wird noch gut in Eis gekühlt, abgesaugt, mit Wasser ausgerührt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 50,7 g (67,0 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 18,19 H 1,70 1 64,06 N 4,71 0 5,38 Cl 5,97 gef.: C 18,38 H 1,94 1 63,82 N 4,83 Cl 6,11
b) 3-Amino-2,4,6-trüodphenylalaninethylester Hydrochlorid
30,8 g (51,8 mmol) der nach Beispiel 1 la) hergestellten Aminosäure werden in einem Gemisch aus 150 ml Ethanol und 4,1 ml (57 mmol) Thionylchlorid 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird anschließend eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 32,3 g (100 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 21,23 H 2,27 1 61,17 N 4,50 0 5,14 Cl 5,70 gef: C 21,44 H 2,38 1 60,93 N 4,62 Cl 5,89
c) N N-Bis-[2-[N',N'-bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-3-amino- 2, 4, 6-triiodphenylalaninethylester
20,4 g (32,7 mmol) des nach Beispiel 1 lb) hergestellten Amins und 31,0 g (73,7 mmol) Ν,Ν-Bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-2-brommethylamin (M. Williams und H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 24 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 8 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin (3:1 :0,01) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 25,8 g (62,3 % d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 48,43 H 4,38 1 30,10 N 4,43 0 12,65 gef: C 48,50 H 4,45 1 30,01 N 4,44
d) N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-[(benzyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-3-acetylamino- 2, 4, 6-triiodphenylalaninethylester
13,7 g (10,8 mmol) der in Beispiel 11c) beschriebenen Verbindung werden in 30 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und nach Zugabe von 1,80 ml (13,0 mmol) Triethylamin und 0,85 ml (11,9 mmol) Acetylchlorid 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 13,8 g (97,6 % d. th.) gelbliches Öl Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 48,71 H 4,40 1 29,13 N 4,29 0 13,47 gef: C 48,83 H 4,67 1 29,02 N 4,38
e) N-N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)-amino]-ethyl]-3-acetylamino- 2, 4, 6-triiodphenylalanin
12,8 g (9,80 mmol) des in Beispiel 1 ld) beschriebenen Pentaesters werden in 75 ml
Methanol gelöst und mit 49 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht ca. 2 Stunden unter Rückfluß und zieht das Methanol im Vakuum ab. Durch Einstellen von pH 1 - 2 mit halbkonzentrierter Salzsäure entsteht ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 7,80 g (86,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,09 H 3,18 1 41,46 N 6,10 0 19,17 gef: C 30,22 H 3,31 1 41,39 N 6,17
f) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis- (carboxymethyl)-amino]-ethyl]-3-acetylamino-2,4,6-trüodphenylalanin
7,42 g (8,08 mmol) der in Beispiel 1 le) beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel ld) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 8,72 g (96,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,75 H 2,17 Gd 14,07 1 34,10 N 5,02 Na 4,12 0 15,76 gef: C 24,64 H 2,38 Gd 13,83 1 33,94 N 5,08 Na 3,89 Beispiel 12
2-(3-Acetamido-2, 4, 6-triiodbenzyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz
a) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(methoxycarbonylmethyl)-undecandisäuremethylester (JOC 55, 2868, 1990)
20,6 g (52,4 mmol) Diethylentriaminpentaessigsäure in 618 ml Methanol werden bei 0°C vorgelegt und mit 38,2 ml (0,524 mol) Thionylchlorid innerhalb von 30 Minuten tropfenweise versetzt. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung engt man am Rotationsverdampfer ein und suspendiert den weißlichen Feststoff in 300 ml Diethylether. Man versetzt die Suspension bei 0°C mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml
Diethylether. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und nach Filtration zur
Trockne eingedampft. Das Produkt wird über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 19,7 g (81 % d. Th.) farbloses Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 49,24 H 7,18 N 9,07 0 34,52 gef: C 49,37 H 7,26 N 8,85
b) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(methoxycarbonylmethyl)-2-(3-nitroben∑yl)- undecandisäuredimethylester
6,64 ml (47,3 mmol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 0°C in einem leichten Argonstrom vorgelegt und mit 22,2 ml (52 mmol) Butyllithium (15% in Hexan) innerhalb von 15 Minuten tropfenweise versetzt. Anschließend kühlt man auf -78°C ab und gibt 18,4 g (40 mmol) Pentaester (Beispiel 12a) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst portionsweise dazu. Nach 30 minütigem Rühren bei dieser Temperatur addiert man eine Lösung von 8,11 g (47,3 mmol) 3-Nitrobenzylchlorid und 1 ,38 ml (11 ,44 mmol) 1 ,3-Dimethyl-
3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur kommen und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der ölige Rückstand wird in 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 50 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 75 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Zur Reinigung des Rohproduktes wird die Substanz an Kieselgel 60 (Merck) chromatographiert. Ausbeute: 13,2 g (55 % d. Th.) blaßgelbes Öl.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 52,17 H 6,40 N 9,36 0 32,07 gef: C 52,01 H 6,23 N 9,48
c) 2-(3-Aminoben∑yl)-3, 6, 9-tria∑a-3, 6, 9-tris-(methoxycarbonylmethyl)- undecandisäuredimethylester
Eine methanolische Lösung von 12,7 g (21,2 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 12b) wird bei Raumtemperatur unter Zusatz von 1,35 g Palladium auf Kohle (10%) bei 4 bar hydriert. Nach 5 Stunden ist die Hydrierung abgeschlossen und man filtriert vom Katalysator ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 11,35 g (94 % d. Th.) farbloses Öl.
d) 2-(3-Aminoben∑yl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure
10,8 g (19 mmol) des Pentaesters aus Beispiel 12c) werden mit 60 ml 2n Natronlauge bei 40°C verseift. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure bis zur vollständigen Ausfällung der Säure versetzt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Das Produkt wird über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 9,75 g ( 96 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): gef: C 47,15 H 5,84 Cl 6,63 N 10,47 0 29,91 ber.: C 47,04 H 6,12 Cl 6,35 N 10,59 e) 2-(3-Amino-2, 4, 6-triiodbenzyl)-3, 6, 9-triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure
9,55 g (18 mmol) Pentacarbonsäure (Beispiel 12d) werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 22,8 ml (56,4 mmol) einer salzsauren 40 %-igen lodmonochlorid-Lösung tropfenweise versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 65°C rühren und reduziert den Iodüberschuß mit verdünnter Natriumdisulfitlösung. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der getrocknete Feststoff wird in konzentrierter Ammoniaklösung aufgenommen, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Man wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität des Waschwassers. Das Produkt wird 18 Stunden bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 13,1 g (83 % d. Th.) hellgelber Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 28,79 H 3,l l 1 43,45 N 6,39 0 18,26 gef: C 28,93 H 3,37 1 43,32 N 6,48
f) 2-(3-Acetylamino-2, 4, 6-triiodben∑yl)-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- 3, 6, 9-tria∑aundecandisäure
12,7 g (14,5 mmol) Triiodanilin aus Beispiel 12e) werden in 30 ml N,N-Dimethyl- acetamid gelöst und unter Eiskühlung mit 2,465 ml (34,8 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen und rührt die Reaktionsmischung in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11,55 g (87 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 30,09 H 3,18 1 41,46 N 6,10 0 19,17 gef: C 29,88 H 3,26 1 41,29 N 6,02 g) 2-(3-Acetamido-2, 4, 6-triiodbenzyl)-3, 6, 9-tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure, Gadoliniumkomplex, Dinatriumsal∑
11,2 g (12,2 mmol) Komplexbildner aus Beispiel 12f) werden nach der Methode von Beispiel 4d) mit Gadoliniumoxid bei 50°C umgesetzt. Nach vollständiger
Komplexierung wird das Zwischenprodukt mit In Natronlauge in das Dinatriumsalz überführt. Die resultierende Lösung wird mit 1,2 g Aktivkohle gereinigt, über ein 0,2 μm-Membran-Cellulose-Filter filtriert imd anschließend gefriergetrocknet. Ausbeute: 12,6 g (92,5 % d. Th.) farbloses Lyophilisat.
Elementaranalyse (unter Berücksichtigung des Lösemittelgehaltes): ber.: C 24,75 H 2,17 Gd 14,09 1 34,10 N 5,02 Na 4,12 0 15,76 gef: C 24,89 H 2,23 Gd 13,88 1 34,02 N 4,87 Na 4,03
Beispiel 13
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es der 3,6,9-Tria∑a-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-[3-[N,N'-dimethyl-N,N'-bis-(2, 3-dihydroxypropyl)-3, 5-dicarbamoyl-2, 4, 6- triiodphenylcarbamoylmethoxyj-benzylj-undecandisäure
a) N, 0-Bis-(benzyloxycarbonyl)-3-hydroxyphenylalanin-N-[2-(ben∑yloxy- carbonylamino)-ethyl]-amid
168,54 g (375 mmol) N,O-Bis-(benzyloxycarbonyl)-3-hydroxyphenylalanin (de Castiglione, Bosisio, Gazz. Chim. Ital., S7, 1858 (1967)) werden in 3,0 1 Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 72,8 ml (525 mmol) Triethylamin werden 36,7 ml (383 mmol) Chlorkohlensäureethylester zugetropft. Nach 20 Minuten erfolgt Zugabe von 75,8 g (390 mmol) Benzyloxycarbonyl-(2-aminoethyl)- amid (G. Atwell, W. Denny, Synthesis, 1032-33 (1984)) in 500 ml Tetrahydrofuran. Nach Rühren über Nacht wird der entstehende Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingedampft und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 183,7 g (78,3 % d. Th.) farbloser Feststoff.
Analyse: (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 67,19 H 5,64 N 6,72 0 20,46 gef: C 67,07 H 5,78 N 6,84 b) 3-oHydroxyphenylalanin-(2-aminoethyl)-amid
62,57 g (100 mmol) der in Beispiel 13a) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 1 Methanol suspendiert und nach Zugabe von 6,3 g Palladium auf Kohle (10 % Gewichtsprozent Palladium, Degussa) mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Diisopropylether ausgerührt. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 21,4 g (95,8 % d. Th.)
Analyse : (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 59,17 H 7,67 N 18,82 0 14,33 gef: C 59,28 H 7,73 N 18.74
c) l,5-Diamino-3-a∑a-2-(3-ethoxybenzyl)-pentan, Trihydrochlorid
20,1 g (90 mmol) der in Beispiel 13b) beschriebenen Verbindung werden in 135 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und bei 0°C unter Argon tropfenweise mit 180 ml 1 m Borhydridlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wird 120 Stunden bei 60°C weitergerührt. Nach dem Abkühlen tropft man 100 ml Methanol zu, sättigt das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoff und rührt die entstehende saure Suspension 6 Stunden. Dann wird der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 25,0 g (87,2 %) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz): ber.: C 41,46 H 6,96 Cl 33,38 N 13,19 O 5,02 gef: C 41,40 H 7,04 Cl 33,47 N 13,08
d) 3, 6, 9-Triaza-4-(3-hydroxybenzyl)-3, 6, 9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
15,1 g (47,4 mmol) der in Beispiel 13c) beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 25 ml Wasser und 34,5 g (249 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 52,3 ml (356 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester wird 3 Tage bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexa-n Triethylamin (70:20:5) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 27,2 g (73,3 % d. Th.) gelbliches Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,13 H 8,92 N 5,39 0 22,56 gef: C 63,24 H 8,88 N 5,43
e) 5-Chloracetylamino-2, 4, 6-triiodisophthalsäure-[N,N'-dimethyl-N,N'-bis- (2, 2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-ylmethyl)]-diamid
81,0 g (100 mmol) 5-Chloracetylamino-2,4,6-triiodisophtalsäure-N,N'-dimethyl- N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-diamid (DE 2928417) werden in 500 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 0,95 g (5,0 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 22,9 g (220 mmol) 2,2-Dimethoxypropan versetzt. Dann wird 12 Stunden rückflußgekocht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Nach Filtrieren wird der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 79,7 g (89,6 % D. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 32,40 H 3,51 Cl 3,99 1 42,79 N 4,72 0 12,59 gef: C 32,38 H 3,62 Cl 4,04 1 42,70 N 4,63
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[3-[N,N'-dimethyl-N,N'-bis- (2, 2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-ylmethyl)-3, 5-dicarbamoyl-2, 4, 6-triiodphenyl- carbamoyl-methoxyj-benzylj-undecandisäure-di-tert.-butylester
12,8 g (16,4 mmol) der in Beispiel 13d) beschriebenen Hydroxyverbindung werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon gelöst und mit 0,59 g (19,7 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man 19,0 g (21,3 mmol) der in Beispiel 13e) beschriebenen Verbindung zu und läßt den Ansatz 12 Stunden bei 50°C rühren. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Diethylether/Hexan/Triethylamin (70:20:5) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 16,8 g (62,6 % d. Th.) viskoses Öl
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 47,80 H 6,l l 1 23,31 N 5,15 0 17,63 gef: C 47,63 H 6,05 1 23,24 N 5,24
g) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-[3-[N,N'-dimethyl-N,N'-bis-
(2, 3-dihydroxypropyl)-3, 5-dicarbamoyl-2, 4, 6-triiodphenylcarbamoylmethoxy]- benzylj-undecandisäure
16,1 g (9,86 mmol) der in Beispiel 13f) beschriebenen Verbindung werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen von sämtlichen Schutzgruppen befreit und in die Titelverbindung überfuhrt. Ausbeute: 12,4 g (98,7 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 36,81 H 4,04 1 29,92 N 6,60 0 22,63 gef: C 36,94 H 4,05 1 29,86 N 6,53
h) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es der 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxy- methyl)-4-[3-[N,N'-dimethyl-N,N'-bis-(2, 3-dihydroxypropyl)-3, 5-dicarbamoyl-
2, 4, 6-triiodphenyl-carbamoylmethoxyJ-benzylJ-undecandisäure
11,9 g (9,35 mmol) der unter Beispiel 13 g beschriebenen Pentasäure werden analog den in Beispiel ld) beschriebenen Bedingungen in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 13,1 g (95,5 % d. Th.) farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31,85 H 3,15 1 25,88 N 5,71 0 19,58 Gd 10,69 Na 3,13 gef: C 31,92 H 3,20 1 25,76 N 5,73 Gd 10,58 Na 3,20 Beispie i4
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Tria∑a-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(3-methoxy-2, 4, 6-triiodbenzyl)-undecandisäure
a) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-hydroxyben∑yl)-undecandisäure
13,2 g (16,9 mmol) der in Beispiel 13d) beschriebenen Verbindung werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure überführt. Ausbeute: 8,20 g (97,0 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,50 H 5,85 N 8,41 0 35,24 gef: C 50,41 H 5,93 N 8,49
b) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-hydroxy-2, 4, 6-triiodben∑yl)- undecandisäure
8, 11 g (16,2 mmol) der in Beispiel 14a) beschriebenen Verbindung werden in 80 ml 5 n wäßrigen Ammoniak gelöst. Nun werden langsam unter Rühren 26,8 ml 2 n Kaliumioddi chloridlösung zugetropft und 12 Stunden nachgerührt. Man stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1,5 ein und gibt Natriumdisulfit zu bis eine helle Suspension vorliegt; diese wird 6 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2 n Salzsäure gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 12,1 g (84,8 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,75 H 2,99 1 43,40 , N 4,79 0 20,06 gef: C 28,81 H 2,83 1 43,43 N 4,62
c) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-methoxy-2,4, 6-triiodbenzyl)- undecandisäure
11,6 g (13,2 mmol) der in Beispiel 14b) beschriebenen Verbindung werden in 60 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 2,77 g (92,6 mmol) 80 %iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt. Dazu werden 13,1 g (92,6 mmol) Iodmethan gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mit 60 ml 2 n Natronlauge versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 10,7 g (91,4 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 29,65 H 3,17 1 42,72 N 4,72 0 19,75 gef: C 29,74 H 3,23 1 42,65 N 4,63
d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9- Triaza-3, 6, 9-tris- (carboxymethyl)-4-(3-methoxy-2,4,6-triiodben∑yl)-undecandisäure
10,2 g (11,4 mmol) der in Beispiel 14c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel 1 d) beschrieben in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 11,7 g (94,0 % d. Th.) farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,26 H 2,13 1 34,95 N 3,86 0 16,15 Gd 14,43 Na 4,22 gef: C 24,30 H 2,10 1 34,91 N 3,90 Gd 14,50 Na 4,28
Beispiel 15
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es der 3,6,9-Tria∑a-4-(3-diethylcarbamoyl- 2, 4, 6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure
a) 3-Isocyanato-2,4,6-triiodbenzoesäurediethylamid
57,00 g (100,0 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzoesäurediethylamid (CA 54, P 20987i (i960)) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 250 ml 2 n toluolischer Phosgenlösung versetzt. Man läßt den Ansatz nach Zugabe von 0,5 ml N,N-Dimethylformamid 5 Stunden bei 60°C rühren und dampft anschließend bis zur Trockne ein.
Ausbeute: 59,60 g (100,0 % d. Th.) gelblicher Feststoff Analyse. (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 24,18 H 1,86 1 63,88 N 4,70 0 5,37 gef: C 24,07 H 1,92 1 63,80 N 4,66
b) 4-(3-Diethylcarbamoyl-2, 4, 6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3, 6, 9-tris-(tert. - butyloxycarbonylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-tert. -butylester
Eine Lösung von 14,68g (20,85 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butyloxy- carbonylmethyl)-4-hydroxymethyl-undecandisäure-di-tert.-butylester (DE 3806795) in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit 12.42 g (20,85 mmol) des in Beispiel 15a) beschriebenen Isocyanats versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man vollständig ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester). Nach Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man ein gelbliches Öl als Rückstand. Ausbeute: 24,29g (89,6 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 43,43 H 5,98 1 29,29 N 5,39 O 16,00 gef: C 43,42 H 6,l l 1 29,25 N 5,44
c) 3, 6, 9-Triaza-4-(3-diethylcarbamoyl-2, 4, 6-trüodphenylcarbamoyloxymethyl)- 3,6, 9-tris- (carboxymethyl) -undecandisäure
21,62g (16,63 mmol) des in Beispiel 15 b) beschriebenen Pentaesters werden unter den in Beispiel lc) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Pentasäure umgewandelt. Ausbeute: 16,17 g (95,4 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 31,81 H 3,56 1 37,35 N 6,87 0 20,40 gef: C 31,73 H 3,64 1 37,25 N 6,72 d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9-Tria∑a-4-(3-diethylcarbamoyl- 2, 4, 6-triiodphenylcarbamoyloxymethyl)-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)- undecandisäure
15,52g (15,22 mmol) der in Beispiel 15c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel ld) beschrieben in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 17,44 g (94,1 % d. Th.) farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,26 H 2.13 1 34,95 N 3,86 0 16,15 Gd 14,43 Na 4,22 gef: C 24,30 H 2,10 1 34,91 N 3,90 Gd 14,50 Na 4,28
Beispiel 16
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Tria∑a-3, 6,9-tris-(carboxymethyl)-
4-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodphenylureylenmethyl)-
4-methylundecandisäure
a) 3-Isocyanato-2, 4, 6-triiodbenzoesäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)-methylamid
61,40g (100,0 mmol) 3-Amino-2,4,6-triiodbenzoesäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)- methylamid (CA 54 P 20987i (i960)) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 250 ml 2 n toluolischer Phosgenlösung versetzt. Man läßt den Ansatz nach Zugabe von 0,5 ml N,N-Dimethylformamid 5 Stunden bei 60°C rühren und dampft anschließend bis zur Trockne ein. Ausbeute: 64,00 g (100,0 % d. Th.) gelblicher Feststoff
Analyse: (bezogen auf lösemittelfreie Substanz) ber.: C 24,40 H 1,73 1 59,49 N 4,38 O 10,00 gef: C 24,37 H 1,82 1 59,53 N 4,26 b) 3, 6, 9-Tria∑a-3, 6, 9-tris-(tert. -butyloxycarbonylmethyl)-4-(N-ethoxycarbonylmethyl- 3-methylamino-2, 4, 6-triiodphenylureylenmethyl)-4-methylundecandisäure-di-tert. - butylester
Eine Lösung von 16,41g (22,89 mmol) des in Beispiel 8 g) beschriebenen Pentaesters in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit 14,65 g (22,89 mmol) des in Beispiel 16 a) beschriebenen Isocyanats versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man vollständig ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester). Nach Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man ein gelbliches Öl als Rückstand. Ausbeute: 27,39g (88,2 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 43,37 H 5,87 1 28,06 N 6,19 0 16,51 gef: C 43,49 H 6,01 1 28,22 N 6.14
c) 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(N-carboxymethyl-3-methylamino- 2, 4, 6-triiodphenylureylenmethyl) -4-methylundecandisäure
26,68g (19,66 mmol) des in Beispiel 16 b) beschriebenen Hexaesters werden unter den in Beispiel 3c) beschriebenen Bedingungen in die entsprechende Hexasäure umgewandelt. Ausbeute: 19, 19 g (93 , 1 % d. Th.) farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 30,92 H 3,37 1 36,32 N 8,02 0 21,37 gef: C 31,03 H 3,48 1 36,21 N 8,14
d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-
(carboxymethyl)-4-(N-carboxymethyl-3-methylamino-2,4,6-triiodphenyl- ureylenmethyl)-4-methylundecandisäure
24,32 g (23,19 mmol) der in Beispiel 16 c) beschriebenen Pentasäure werden wie in Beispiel ld) beschrieben in die Titelverbindung überführt. Ausbeute: 27,84 (94,6 % d. Th.) farbloses Lyophilisat Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,57 H 2,30 1 30,01 N 6,63 0 17,66 Gd 12,40 Na 5,44 gef: C 25,62 H 2,34 1 29,94 N 6,58 Gd 12,35 Na 5,38
Beispiel 17
Vergleichsversuch: Isomeres ∑um Beispiel 1 der WO 93/16375
1, 13-Bis[5-(Propion-3-ylamido]-2, 4, 6-triiodisophtalsäιιre-bis(2-hydroxy- l-hydroxymethylethyl)-diamid]-4, 7,10-tris(carboxymethyl)-2, 12-dioxo)-l, 4, 7,10, 13- pentaazatridecan, Gadolinium-Komplex
a) 1, 13-Bis[5-(Propion-3-ylamido]-2, 4, 6-triiodisophtalsäure-bis(2-hydroxy- l-hydroxymethylethyl)-diamid]-4, 7,10-tris(carboxymethyl)-2, 12-dioxo)- 1, 4, 7, 10, 13-pentaazatridecan
16,5 g (21,2 mmol) 5-(3-Aminopropionamido)-2,4,6-triiod-isophtalsäure-bis(2-hydroxy- l-hydroxymethylethyl)-diamid werden bei 120 °C Badtemperatur in 82,5 ml DMF gelöst. Man versetzt bei Raumtemperatur mit 7,38 ml (53,25 mmol) Triethylamin und anschließend mit 3,8 g (10,64 mmol) N,N'-Bis[2-(2,6-dioxomorpholino)ethyl]glycerin. Das Reaktionsgemisch rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und schäumt den Rückstand an der Ölpumpe auf. Der Feststoff wird mit 200 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Anschließend nimmt man den Rückstand in wenig Wasser auf und chromatographiert an Kieselgel RP 18 (Eluens: Wasser/Methanol). Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen erhält man die Titelverbindung als farblosen Feststoff. Ausbeute: 17,24 g (42 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 30,19 H 3,43 1 39,88 N 8,07 0 18,43 gef: C 29,88 H 3,30 1 40,21 N 7,95 b) 1, 13-bis[5-(Propion-3-ylamido]-2, 4, 6-triiodisophtalsäure-bis(2-hydroxy- l-hydroxymethylethyl)-diamid]-4, 7, 10-tris(carboxymethyl)-2,12-dioxo)- 1,4, 7,10, 13-pentaazatridecan, Gadolinium-Komplex
400 mg der in Beispiel 17 a) beschriebenen Verbindung werden portionsweise mit
17,8 ml einer 0,01 molaren Gadoliniumacetat-Lösung versetzt. Man verschiebt den pH- Wert mit Triethylamin in den Neutralbereich und rührt die wäßrige Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle. Nach Filtration und Gefriertrocknung erhält den Gadolinium-Komplex als farblosen Feststoff. Ausbeute: 145 mg (30,5 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 27,91 H 3,03 1 36,90 N 7,47 0 17,06 Gd 7,62 gef: C 27,77 H 2,99 1 36,72 N 7,15 Gd 7,38
Beispiel 18
Gadoliniumkomplex der 3, 6,9-Tήaza-3, 6,9-tήs-(carboxymethyl)-4-(3-iod- 4-ethoxybenzyl)-undecandisäure, Dinatriumsalz
a) N-Ben∑yloxycarbonyl-3-(4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol
Zu einer Lösung von 221,41 g (605,9 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-O- ethyltyrosinmethylester in 1,5 1 Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 31,8 g (848,4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Dazu werden unter Rühren 279 ml Methanol innerhalb von zwei Stunden zugetropft. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, der Rest in 1 1 Wasser aufgenommen und dreimal mit 700 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Es wird aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 187,0 g (93,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,28 H 7,04 N 4,25 0 19,43 gef: C 69,11 H 7,20 N 4,13 b) l-Acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-iod-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropan
29,4 g (89,3 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-(4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol werden in 88 ml Eisessig gelöst und mit 22,2 g (134 mmol) Iodmonochlorid in 35,5 ml Eisessig bei Raumtemperatur tropfenweise versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gießt zur Aufarbeitung in 1,1 1 Eiswasser. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumbisulfitlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbliches Öl, das langsam durchkristallisiert. Ausbeute: 34,5 g (77,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 50,72 H 4,86 1 25,52 N 2,82 0 16,08 gef: C 50,53 H 4,98 1 25,38 N 2,74
c) N-Benzyloxycarbonyl-3-(3-iod-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol
29,8 g (60 mmol) l-Acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-iod-4-ethoxyphenyl)-
2-aminopropan werden in 150 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 4,94 g (60 mmol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Man rührt den Ansatz 6 Stunden bei 60°C, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene, zähe Öl wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 27,3 g (100 % d. Th.)
d) l-Methansulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-iod-4-ethoxyphenyl)- 2-aminopropan
26,5 g (58 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-(3-iod-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol werden in 130 ml Dichlormethan gelöst, mit 24,1 ml Triethylamin versetzt und bei 0°C mit 6,78 ml (87 mmol) Methansulfonsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Nach 30
Minuten bei Raumtemperatur ist laut DC kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält das Produkt als blaßgelbes Öl. Ausbeute: 30,4 g (98 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 45,04 H 4,54 1 23,79 N 2,63 0 18,00 S 6,01 gef: C 45,13 H 4,72 1 23,58 N 2,74 S 5,88
e) N-Benzyloxycarbonyl-l-(3-iod-4-ethoxybenzyl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin
28,2 g (53 mmol) l-Methansulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-iod- 4-ethoxyphenyl)-2-aminopropan werden bei Raumtemperatur in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 143 ml (2,12 mol) Ethylendiamin versetzt. Nach 22 Stunden Rühren wird der Ansatz zu einem Öl eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Man wäscht mit Wasser neutral und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein gelbes Öl. Ausbeute: 25,9 g (98 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 50,71 H 5,67 1 25,51 N 8,45 0 9,65 gef: C 50,87 H 5,78 1 25,40 N 8,74
f) l-(3-Iod-4-ethoxyben∑yl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin, Trihydrobromid
25 g (50 -mmol) N-Benzyloxycarbonyl-l-(3-iod-4-ethoxybenzyl)-N'-(2-aminoethyl)- ethylendiamin werden bei Raumtemperatur in 20 ml Eisessig suspendiert und mit 61,1 ml (250 mmol) 33% Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach 40 Stunden bei Raumtemperatur ist das Edukt vollständig verbraucht. Die Reaktionsmischung wird im Ölpumpenvakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit Toluol nachdestilliert. Man versetzt den Feststoff mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Um restliche Spuren Wasser zu entfernen wird der Rückstand dreimal mit Dichlormethan eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 24,6 ( 81 ,2 % d. Th.) farblose Kristalle. Analyse*(bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,77 H 4.16 1 20,94 N 6,93 0 2,64 Br 39,56 gef: C 25,89 H 4,41 1 20,73 N 6,74 Br 39,29
g) 4-(3-Iod-4-ethoxybenzyl)-3, 6, 9-tris(tert. -butoxycarbonylmethyl)- 3,6,9-tria∑aundecan-l , 11-disäure, Di-(tert.-butyl)-ester
23,2 g (38,3 mmol) l-(3-Iod-4-ethoxyben-zyl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin, Trihydrobromid werden in 450 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 43,6 g (316 mmol) Kaliumcarbonat und 18 ml Wasser, sowie mit 42,13 ml (287,2 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester tropfenweise versetzt. Man rührt 10 Stunden bei 60°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Das Salz wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgelsäule (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) gereinigt. Ausbeute: 34,6 g (96,7 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 55,30 H 7,77 1 13,59 N 4,50 0 18,84 gef: C 55,37 H 7,95 1 13,44 N 4,43
h) 4-(3-Iod-4-ethoxybenzyl)-3, 6, 9-tris(carboxylatomethyl)-3, 6, 9-tria∑aundecan- 1,11-disäure, Gadolinium-Komplex, Dinatriumsal∑
17,6 g (18,8 mmol) 4-(3-Iod-4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 3, 6,9-triazaundecan- 1,11-disäure, Di-(tert.-butyl)-ester werden in 130 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 6,03 g (150,4 mmol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Man rührt den Ansatz fünf Tage bei 60°C, dampft ihn zur Trockne ein und destilliert zweimal mit Wasser nach. Man nimmt den Rückstand in 180 ml Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 2,9. Es werden 3,41 g (9,4 mmol) Gadoliniumoxid addiert und die Reaktionsmischung auf 80°C erwärmt. Nach erfolgter Komplexierung wird mit Kationenaustauscher (Na+-Form) auf pH 7,2 gestellt und die klare Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 14,75 g (92 % d. Th.) Analyse* (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 32,44 H 3,20 1 14,90 N 4,93 0 20,67 Gd 18,46 Na 5,40 gef: C 32,23 H 3,47 1 14,76 N 4,88 Gd 18,36 Na 5,17
Beispiel 19
Gadoliniumkomplex der 3, 6, 9-Triaza-3, 6, 9-tris-(carboxymethyl)-4-(3-brom-4- ethoxyben∑yl)-undecandisäure, Dinatriumsalz
a) l-Acetoxy-N-ben∑yloxycarbonyl-3-(3-brom-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropan
20,0 g (61 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 200 ml Eisessig gelöst und mit 0,2 g Eisenpulver versetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf 10°C versetzt man bei diesen Temperaturen tropfenweise mit 12,48 g (78 mmol) Brom. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gießt zur Aufarbeitung in 750 ml Eiswasser. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumbisulfitlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man gelblich gefärbte Kristalle. Ausbeute: 19,50 g (71,0 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,01 H 5,37 Br 17.74 N 3,l l gef: C 56,13 H 5,42 Br 17,84 N 3,16
b) N-Ben∑yloxycarbonyl-3-(3-brom-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol
18,0 g (39,8 mmol) l-Acetoxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-brom-4-ethoxyphenyl)- 2-aminopropan werden in 100 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 3,30 g (40 mmol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Man rührt den Ansatz 6 Stunden bei 60°C, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigsäureethylester auf. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und das
Filtrat eingedampft. Das erhaltene, zähe Öl wird ohne weitere Reinigung in die nächste
Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 16,0 g (98,2 % d. Th.) c) l-Methansulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-brom-4-ethoxyphenyl)- 2-aminopropan
15,5 g (38 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-(3-brom-4-ethoxyphenyl)-2-aminopropanol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 6,3 ml (45 mmol) Triethylamin versetzt und bei 0°C mit 5,04 ml (52 mmol) Methansulfonsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur ist laut DC kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält das Produkt als blaßgelbes Öl. Ausbeute: 18,1 g (98 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 49,39 H 4,97 Br 16,43 N 2,88 S 6,59 gef: C 49,21 H 4,92 Br 16,40 N 2,79 S 6,54
d) N-Benzyloxycarbonyl-l-(3-brom-4-ethoxyben∑yl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin
17,0 g (34,9 mmol) l-Methansulfonyloxy-N-benzyloxycarbonyl-3-(3-brom- 4-ethoxyphenyl)-2-aminopropan werden bei Raumtemperatur in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 ml (1,48 mol) Ethylendiamin versetzt. Nach 36 Stunden Rühren wird der Ansatz zu einem Öl eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Man wäscht mit Wasser neutral und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein gelbes Öl. Ausbeute: 14,9 g (95 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,00 H 6,27 Br 17,74 N 9,33 gef: C 56,21 H 6,32 Br 17,81 N 9,38
e) \-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin, Trihydrobromid
14 g (31 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-l-(3-brom-4-ethoxybenzyl)-N'-(2-aminoethyl) ethylendiamin werden bei Raumtemperatur in 39,1 ml (160 mmol) Eisessig suspendiert und mit 39,1 ml (160 mmol) 33% Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur ist das Edukt vollständig verbraucht. Die Reaktionsmischung wird im Ölpumpenvakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit Toluol nachdestilliert. Man versetzt den Feststoff mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Um restliche Spuren Wasser zu entfernen wird der Rückstand dreimal mit Dichlormethan eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 16,0 g ( 92,4 % d. Th.) farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 27,93 H 4,51 Br 39,56 N 7,52 gef: C 27,90 H 4,48 Br 39,29 N 7,49
f) 4-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-3, 6, 9-tris(tert. -butoxycarbonylmethyl)- 3, 6, 9-triazaundecan-l,l 1-disäure, Di- (tert. -butyl) -ester
15,0 g (26,8 mmol) l-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-N'-(2-aminoethyl)ethylendiamin, Trihydrobromid werden in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 29,6 g (215 mmol) Kaliumcarbonat und 15 ml Wasser, sowie mit 36,67 ml (250 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester tropfenweise versetzt. Man rührt 12 Stunden bei 60°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Das Salz wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgelsäule (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) gereinigt. Ausbeute: 22,4 g (94,2 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 58,23 H 8,18 Br 9,01 N 4,74 gef: C 58,19 H 8,12 Br 8,96 N 4,70
g) 4-(3-Brom-4-ethoxyben∑yl)-3, 6, 9-tris(carboxylatomethyl)-3, 6, 9-triazaundecan- 1,11-disäure
20,0 g (22,5 mmol) 4-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 3 ,6,9-triazaundecan- 1,11 -disäure, Di-(tert.-butyl)-ester werden in einem Gemisch aus 400 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 6,4 g (160,8 mmol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktiohsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zweimal mit Wasser nachdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen und mit Kationenaustauscher (H+-Form) auf pH 2,0 gestellt. Das nach dem Absaugen vom Ionenaustauscher erhaltene Filtrat liefert nach Gefriertrocknung die Pentacarbonsäure als farbloses Pulver.
Ausbeute: 11,3 g (83 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 45,55 H 5,31 Br 13,17 N 6,93 gef: C 45,62 H 5,38 Br 13,41 N 7,02
h) 4-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-3, 6, 9-tris(carboxylatomethyl)-3, 6, 9-triazaundecan- 1,11-disäure, Gadolinium-Komplex, Dinatriumsalz
10,0 g (16,5 mmol) 4-(3-Brom-4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)- 3,6,9-triazaundecan-l,l 1-disäure werden in 200 ml Wasser gelöst und bei 80°C mit 3,0 g (8,25 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur gebracht und durch tropfenweises Versetzen mit 0,2 molarer Natriumhydroxidlösung ein pH- Wert von 7,2 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird nach Filtration lyophilisiert. Ausbeute: 12,7 g (96 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 34,33 H 3,38 Br 9,93 N 5,22 Gd 19,54 Na 5,71 gef: C 34,26 H 3,34 Br 9,90 N 5,21 Gd 19,50 Na 5,68
Beispiel 20
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)- aminoj-ethylj-p-iodphenylalanin
a) p-Iodphenylalaninisopropylester, Hydrochlorid
50 ml Isopropanol werden bei 0°C unter Argon gerührt und tropfenweise mit 3,12 ml (41,6 mmol) Thionylchlorid versetzt. 30 Minuten später gibt man 10,0 g (34,4 mmol) p-Iodphenylalanin portionsweise zu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und läßt den Ansatz anschließend zwei Stunden unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man den Ansatz über Nacht bei 0°C stehen und saugt dann den ausgefallenen, farblosen Niederschlag ab. Ausbeute: 12,4 g (97,8 % d. Th.)
Analyse: ber.: C 38,99 H 4,64 1 34,33 N 3,79 0 8,66 Cl 9,59 gef: C 38,85 H 4,70 1 34,29 N3,78 Cl 9,66
b) N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-[(tert.-butyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-p- iodphenylalaninisopropylester
12,1 g (32,7 mmol) des nach Beispiel 20a) hergestellten Amins und 25,4 g (72,0 mmol) N,N-Bis-[(tert.-butyloxycarbonyl)-methyl]-2-bromethylamin (M. Williams und
H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 24 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 8 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin (3:1 :0,01) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 17,9 g (62,3 % d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,85 H 7,60 1 14,49 N 4,80 0 18,28 gef.: C 54,80 H 7,65 1 14,41 N 4,74
c) N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)-amino]-ethyl]-p-iodphenylalanin
17,1 g (19,5 mmol) des in Beispiel 20b) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, der Rückstand wird in Wasser ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 11,5 g (96,8 % d. Th.) hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 41,39 H 4,63 I 20,82 N 6,90 O 26,26 gef: C 41,33 H 4,56 I 20,78 N 6,93
d) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsal∑es von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis- (carboxymethyl)-amino] -ethyl] -p-iodphenylalanin
Eine Suspension von 7,43 g (12,2 mmol) der nach Beispiel 20c) hergestellten Pentasäure in 118 ml Wasser wird mit 2,21 g (6,1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Dann werden mit einer Mikrobürette 24,4 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff. Ausbeute 9,12 g (92,6 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31,23 H 2,87 1 15,72 N 5,20 0 19,81 Gd 19,47 Na 5,69 gef: C 31,26 H 2,95 1 15,70 N 5.13 Gd 19,36 Na 5,74
Beispiel 21
Gadoliniumkomplex des Mononatriumsal∑es von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)- amino]-ethyl]-glycin-N"-[3, 5-bis-(N'"-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl)-2, 4, 6-triiodphenyl- carbamoylmethyl]-amid
a) N,N-Bis-[2-[N',N'-bis-[(tert.-butyloxycarbonyl)-methyl]-amino]-ethyl]-glycin-N"- [3, 5-bis-(N'"-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl)-2, 4, 6-triiodphenylcarbamoylmethyl]- amid
22,1 g (31,5 mmol) 5-Aminoacetylamino-2,4,6-triiodisophtalsäure-N,N'-bis- (2-hydroxyethyl)-diamid und 24,4 g (69,3 mmol) N,N-Bis-[(tert.-butyloxycarbonyl)- methyl]-2-bromethylamin (M. Williams und H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperamr 24 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 8 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95:5) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 21,9 g (55,8 % d. Th.) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 40,53 H 5,43 1 30,59 N 6,75 0 16,71 gef.: C 40,50 H 5,44 I 30,52 N 6,79
b) N, N-Bis-[2-[N',N'-bis-(carboxymethyl)-amino]-ethyl]-glycin-N"-[3, 5-bis-
(N"'-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl)-2,4,6-triiodphenylcarbamoylmethyl]-amid
20,8 g (16,7 mmol) des in Beispiel 21a) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 250 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit tert.-Butylmethylether versetzt, der Niederschlag wird abgetrennt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 16,9 g (98,9 % d. Th.)
Analyse : ber.: C 30,61 H 3,46 1 37,31 N 8,24 0 20,38 gef: C 30,77 H 3,58 I 37,25 N 8,28
c) Gadoliniumkomplex des Mononatriumsal∑es von N,N-Bis-[2-[N',N'-bis- (carboxymethyl)-amino]-ethyl]-glycin-N"-[3,5-bis-(N"'-(2-hydroxyethyl)- carbamoyl)-2, 4, 6-triiodphenylcarbamoylmethyl]-amid
Eine Suspension von 16,9 g (16,6 mmol) der nach Beispiel 21b) hergestellten Pentasäure in 130 ml Wasser wird mit 3,00 g (8,28 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und bei 80°C 2 Stunden gerührt. Dann werden mit einer Mikrobürette 16,6 ml einnormale Natronlauge zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknen einen farblosen Feststoff. Ausbeute 18,4 g (93,0 % d. Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 26,10 H 2,61 1 31,82 N 7,02 0 17,38 Gd 13,14 Na 1,92 gef: C 26,11 H 2,74 1 31,84 N 7,06 Gd 13,10 Na 1,93

Claims

Patentahsprüche
1. Metallkomplexe, enthaltend mindestens ein Ion eines Elements der Ordnungszahlen 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 oder 57-83 und einen halogenhaltigen komplexbildenden Liganden der Formel I
ι
' 3
Z (I)
worin
R1 für ein Wasserstoffatom, einen Carbonsäurerest, einen geradkettigen oder verzweigten C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy- und/oder 1-2 Carboxygruppen substituiert und/oder durch 1-4 Sauerstoffatome unterbrochen ist, oder worin R1 für einen Rest der allgemeinen Formel II oder UI steht,
4 5
-CO— NR R (II)
-CH^NR-CO-R7
(III)
worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C6-C15-Aryl- oder einen C7-Ci5-Aralkylrest stehen, der gegebenenfalls 1-5 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-4 Sauerstoffatome enthält oder worin R4, R5 gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bilden,
R6 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Cj-C-^-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoffatome enthält oder worin R6 gemeinsam mit R7, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 2 Hydroxygruppen- oder eine Carboxygruppe enthält oder worin R7 gemeinsam mit R6, unter Einbeziehung des Stickstoffatoms und der Carbonylgruppe, einen gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein weiteres acyliertes Stickstoffatom oder eine Sulfonylgruppe enthaltenen, gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituierten, 5 oder 6-Ring bildet,
R2, R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Cj-C^- Alkylrest, einen C6-C15-Arylrest oder einen C7-C15-Aralkylrest, der gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxygruppen substituiert und/oder durch 1-4
Sauerstoffatome unterbrochen ist, stehen oder gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bilden, oder die für U1 (U2) angegebene Bedeumng haben,
Z1, Z2, Z3 unabhängig voneinander für eine Hydroxy-Gruppe oder einen Rest
-NR^-U1 ' stehen, worin
R17 für ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxyethylgruppe steht und U1, U1', U2, V1, V2 und V3 jeweils unabhängig voneinander für ein
Wasserstoffatom oder für einen halogenierten aromatischen Rest der allgemeinen Formel IV stehen,
worin
R8, R9 unabhängig voneinander für eine Gruppe -NR6-CO-R7 stehen und/oder die für R1 angegebene Bedeutung, mit Ausnahme eines C1-C15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder eines C7-C15-Aralkylrestes haben,
R10, R11 unabhängig voneinander für ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom stehen,
10
X für ein Halogenatom oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V und
für R9 oder ein Brückenglied der allgemeinen Formel V steht,
15
( ) (CH2)r-(C6H4)!r— (L1— R- (ß)
(V)
worin m, n, p unabhängig voneinander für die Ziffern 0 oder 1 stehen,
20 L für ein Sauerstoff atom, ein Schwefelatom, einen CrC4-
Alkylenrest, eine Gruppe > S=O , > SO2 oder >NR4 mit R4 in der genannten Bedeutung steht und
R12 für eine direkte Bindung, eine Carbonyl-, eine Carboxyl-, eine-CO-NR18-, eine -NR18-CO-, eine -NH-CS-, eine CS-NH- -Gruppe
25 steht, worin R18 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter CrC15-Alkyl-, C6-C15-Aryl oder einen C7-C15-Aralkylrest bedeutet, der gegebenenfalls 1-4 Hydroxy-, 1-2 Carboxygruppen und/oder 1-2 Sauerstoff atome enthält oder worin R12 für einen geradkettigen oder verzweigten CrC -
30 Alkylenrest, der gegebenenfalls eine Carbonyl- und/oder eine
Aminogruppe enthält, steht, wobei die Position (α) mit dem Diemylenttiaminpentaessigsäure-Gerüst und die Position (ß) mit dem halogenierten Aromaten verknüpft ist, wobei Y für ein Brückenglied der Formel V steht, wenn X gleich Halogen ist und Y für R9 steht, wenn X für ein Brückenglied der Formel V steht und mindestens einer der Reste R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U2, V*, V2 oder V3 für den Rest der allgemeinen Formel IV steht oder diesen enthält und gewünschtenfalls freie, nicht zur Komplexierung der Metallionen der genannten
Elemente benötigte Carboxygruppen, als Salz einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure vorliegen,
unter mindestens einer der folgenden Maßgaben, daß R8 und/oder R9 einen Arylrest enthält, und/oder daß Z1 und/oder Z2 nur dann für einen Rest der allgemeinen Formel IV stehen, wenn mindestens einer der Substituenten R2, R3, U1, U2, V1, V2 oder V3 nicht für ein
Wasserstoffatom steht, und/oder daß sofern Z3 einen vollständig substimierten Aromaten der Formel IV enthält Z1 und/oder Z2 keinen vollständig substituierten Aromaten der Formel IV enthalten, und/oder daß sofern alle Substituenten R2, R3, U1, U2, Vl, V2 und V3 Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R8, R9, R10 oder R11 für ein Wasserstoffatom steht und/oder R8 und/oder R9 einen Rest bedeuten der eine nicht direkt gebundene
Carbonsäure enthält.
2. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste Z1, Z2, Z3 für eine Hydroxygruppe stehen.
3. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R8, R9, R10 oder R11 für ein Wasserstoffatom steht.
4. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß U-^für einen Rest der Formel VI
(VI) steht.
5. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1-4 enthaltend als Metall-Ion ein Gadolinium-Ion.
6. Halogenhaltige Metallkomplexe nach Anspruch 1-4 enthaltend als Halogenatom(e) Iod.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich der Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(2,4,6- triiodbenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure.
8. Diagnostische Mittel enthaltend mindestens eine Komplex- Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit in der Galenik üblichen Zusätzen.
9. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex für die Herstellung von Mitteln für die NMR- und/oder Röntgendiagnostik.
10. Verwendung von mindestens einem Metallkomplex für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik der Leber.
11. Verfahren zur Herstellung der Mittel gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser gelöste Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen bzw. Stabilisatoren in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mMol/1 vorliegt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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BR9708470A (pt) 1996-04-01 1999-04-13 Epix Medical Inc Agentes de contraste bioativados para formação de imagem para diagnósticos
IT1283651B1 (it) * 1996-08-02 1998-04-23 Bracco Spa Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero
US6458337B1 (en) 1996-08-02 2002-10-01 Dibra S.P.A Diagnostic imaging contrast agent with improved in serum relaxivity
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE19740403C2 (de) * 1997-09-09 1999-11-11 Schering Ag Neue Kontrastmittel
FI20055653L (fi) 2005-12-08 2007-06-09 Wallac Oy Leimausreagenssi
KR100749087B1 (ko) * 2006-06-02 2007-08-14 경북대학교 산학협력단 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9515306A1 *

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