HUT74389A - Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals - Google Patents
Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74389A HUT74389A HU9601478A HU9601478A HUT74389A HU T74389 A HUT74389 A HU T74389A HU 9601478 A HU9601478 A HU 9601478A HU 9601478 A HU9601478 A HU 9601478A HU T74389 A HUT74389 A HU T74389A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- calculated
- found
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
*' A találmány tárgyát az igénypontokban jellemzett, vagyis Z új, halogénezett arilcsoporttal szusztituált fémkomplexek, ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerészeti szerek, ezek diagnosztikában történő felhasználása képezi, valamint eljárás a komplexek és szerek előállítására.
A kontrasztanyagok a modern diagnosztikában nélkülözhetetlen segédanyagok; így kontrasztanyagok felhasználása nélkül sokféle betegség nem lenne diagnosztizálható. A kontrasztanyagok a diagnosztika minden területén, mint például a Röntgen-, a rádió- vagy az ultrahang- vagy a mágneses rezonancia-tomográfiái diganosztikában felhasználhatók.
A mindenkori előnyös módszer többek között a diagnosztikai kérdés felvetésétől függ, de azt mindenkor az orvos rendelkezésére álló apparatív lehetőségek határozzák meg. így a magspin-tomográfia, a jelentős műszaki és ezzel kapcsolatos költségráfordítások miatt nem érte el a többi módszerek, mint például a Röntgendiagnosztikai módszerek széleskörű elterjedését .
Az alkalmas kontrasztanyag megválasztása a mindenkori kérdésfeltevés függvényében változik. így a kontrasztanyag egy adott feladat céljára alkalmas voltát nem utolsósorban annak a szervezetben való (felgyülemlési) és eloszlási tulajdonságai határozzák meg.
Bár mind műszertechnikai, mind kontrasztanyag szempontból nagy előrehaladás történt, minden kérdés tekintetében még mindig nem állnak rendelkezésre megnyugtató megoldások.
így a különböző, képet szolgáltató eljárásokra vonatkozóan nincs meg a minden indikációban alkalmas kontrasztanyag. így mindmáig nem áll rendelkezésre alkalmas Röntgen-kontrasztanyag a máj diagnosztikára.
A Röntgendiagnosztikában lényegében a trijód-benzol alapú kontrasztanyagok váltak be, mert ezeknek az anyagoknak nagy a Röntgensúrúsége, kicsi az általános és lokális toxicitása és vízben igen jól oldhatók.
Ilyen vegyületeket írnak le például a 0 105 725, 0 015
867 számú európai szabadalmi leírások. Ezek a vegyületek azonban nem mutatnak olyan felgyülemlést a májban, ami képadásra volna elegendő.
Minthogy egy adott vegyület, mint Röntgen-kontrasztanvag felhasználhatósága az adott szervben való felgyülemlése mellett lényegében a vegyületben jelenlévő elemeknek a diagnosztikai sugártartományban tanúsított tömegcsökkenési koefficiensétől függ, ezért a jódtartalmú vegyületek mellett egy nagy rendszámú elem fémkomplexei is alkalmasak kell legyenek. Az ilyen vegyületeket az NMR-diagnosztika területén széleskörűen alkalmazzák. Itt általában azokról a fémkomplexekről van szó, amelyeket a 0 071 564 számú európai szabadalmi leírás ír le.
A 93/16375 nemzetközi szabadalmi leírás olyan fémkomplexeket ír le, amelyek aminkötéseken keresztül jóddal szubsztituált aromás vegyületekhez kapcsolódnak. Ezek a vegyületek úgy az NMR, mint a Röntgenvizsgálatok során is a kontrasztanyagnak csak egyszeri alkalmazását teszik lehetővé. A kétféle képadó eljárás kombinációja sok esetben előnyös bizo nyos betegségek differenciált megjelenítése és megbízható meghatározása tekintetében. Ezek a vegyületek különösen angiográfiai célokra kell alkalmasak legyenek. Mint azonban az előállítási példák megismétlése kimutatta, a vegyületek a máj területén nem mutatnak a Röntgen vizsgálatok céljára megfelelő felgyülemlést.
Máj-specifikus NMR-kontrasztanyagokat a 0 405 704 számú európai szabadalmi leírás ír le. Ezeknek az anyagoknak a komplex fémtartalma miatt a Röntgendiagnosztika céljára is alkalmasnak kell lenniük. A kísérleti példák megismétlése állatkísérletben még nagy dózis (koncentráció: 1 mól/1, dózis: 0,5 mmól Gd/kg intravénásán) esetén sem adott kielégítő máj-kontrasztot a Röntgenfelvételen. Megfelelő képalkotó hatást a Röntgendiagnosztikában csak olyan dózisnál érünk el, aminél a biztonsági távolság már el nem viselhető mértékben csökkentett.
A jelen találmányi feladat ezért olyan jól elviselhető és vízben oldódó kontrasztanyag rendelkezésre bocsátása volt, amely különösen a máj diagnosztikára alkalmas.
Ezt a feladatot a jelen találmánnyal oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy az olyan fémkomplexek, amelyek legalább egy 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 vagy 57-83 rendszámú elem egy ionját és egy (I) általános képletű, halogéntartalmú komplexképző ligandumot tartalmaznak, mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, karbonsavcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 r ·«»#·· · * • · ·*··«* · ·« * · »· e · * · <
- 5 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-5 hidroxi- és/vagy karboxicsoporttál szubsztituált és/vagy 1-4 oxigénatommal van megszakítva vagy ahol
R1 jelentése olyan (II) vagy (III) általános képletű csoport, amelyben
R4 , R5 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-4 oxigénatomot tartalmaz, vagy ahol az R4, szubsztituensek együtt, a nitrogénatom bevonásával, egy adott esetben egy oxigénatomot, egy további, acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szusztituált 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-2 oxigénatomot tartalmaz vagy ahol az és szubsztituensek együttesen, a nitrogénatom és a karbonilcsoport bevonásával egy, adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, és
R jelentese hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos arilvagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxicsoportot vagy egy karboxicsoportot tartalmaz vagy ahol az R7 szubsztituens az R3 szubsztituenssel a nitrogénatom és a karbonilcsoport bevonásával egy adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez,
R2, R3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxicsoporttal van szubsztituálva és/vagy 1-4 oxigénatommal van megszakítva vagy együttesen egy trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek vagy jelentésük az U1 (U2) szubsztituensre megadott,
Zlz Z2, Z3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy -NR17-!!1' általános képletű csoport, ahol R3-7 szubsztituens jelentése hidrogénatom, metilvagy metoxi-etilcsoport és az U3·, U3-' , U3 , V3·, V3 és V3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül mindig hidrogénatom vagy (IV) általános képletű halogénezett aromás csoport, ahol
R8, R^ szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül
Nr6-C0-r7 általános képletű csoport és/vagy az R4 szubsztituensre megadott - az 1-15 szénatomos alkil-
6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport kivételével,
R40, R44 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy hidrogénatom,
X jelentése (V) általános képletű hidat képező tag és
Y jelentése (V) általános képletű hídképző tag, ahol m, n, p jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1,
L jelentése oxigénatom, kénatom, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, >S=0, >-S02 csoport vagy >NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a megnevezett és
R4^ jelentése közvetlen kötés, karbonil-, karboxilcsoport, -CO-NR48, -NR48-CO- általános képletű, -NH-CS-, CS-NH- csoport, ahol R48 jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-2 oxigénatomot tartalmaz vagy, ahol R4^ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben egy karbonil- és/vagy aminocsoportot tartalmaz, mimellett az (a) helyzet a dietilén-triaminpentaecetsav vázzal és a (S) helyzet a halogénezett aromás vegyülethez kapcsolódik, ahol Y jelentése (V) általános képletű híd-tag, ha X halogénatom és Y az R9 szubsztituens, ha X jelentése (V) általános képletú híd-tag, és az R2, R3 , Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2 vagy V3 csoportok legalább egyikének jelentése (IV) általános szabad, nevezett sára nem szükséges szervetlen és/vagy ezt tartalmazza elemek fémionjai karboxi1csöpörtok és kívánt komplexbe esetben foglalávannak jelen szerves bázis vagy aminosav egy só j a alakj ában, a következő feltételek legalább egyike mellett: hogy az R8 és/vagy R9 szubsztituens egy arilcsoportot tartalmaz, és/vagy, hogy Z-*- és/vagy Z2 jelentése csak abban az esetben (IV) általános képletú csoport, ha az R2, R3, U1, U2, V1, V2 vagy V3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom, és/vagy abban az esetben, ha a Z3 szubsztituens egy teljesen szubsztituált (IV) általános képletú aromás vegyületet tartalmaz, a Z1 és/vagy Z2 szubsztituensek nem tartalmaznak teljesen aromás vegyületet, és/vagy abban az esetben, ha az
R2, R3, U1, U2, V1,
V2 és V3 szubsztituensek mindegyikének jelentése az R8, R9, sek egyike vagy R11 jelentése hidrogénatom
R-*-0 szubszt ituenés/vagy R8 és/vagy
R9 jelentése olyan csoport, amely egy nem közvetlenül kapcsolódó karbonsavat tartalmaz, kiválóan alkalmasak az NMRés/vagy Röntgendiagnosztikai, előnyösen Röntgendiagnosztikai, különösen máj-Röntgendiagnosztikai kontrasztanyagok • · · • ·
előállítására .
A találmány szerinti komplexek fémionként előnyösen mangán(II)-, vas(III)-, vas(II)-, prazeodim(III)-, neodium(III)-, szamarium(III), diszprózium(III)-, itterbium(III)vagy bizmut(III)-iont, különösen gadolínium(III)-iont tartalmaznak .
A találmány szerinti komplexek halogénatomként klór-, bróm- vagy jód-, előnyösen bróm- vagy jód-, különösen azonban jódatomo(kát)t tartalmaznak.
Előnyös (IV) általános képletű halogénezett aromás vegyületek a trijód-aromás vegyületek, melyeknél X, és R11
Q Q jelentése jód es, amelyeknél R esR jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -OH, -COOH, -O-CH2CH(OH)-CH2-OH, -O-CH3, -O-CH3-CH3, -CO-NH-CH(CH2OH)-(CHOH-CH2OH), -co-nr4-ch-(ch2oh)2, -nr6-co-ch2-oh, -co-nr4-ch2-ch2oh, -CO-NH2, -N(CH3)-CO-CH3, -NH-CO-CH3, -CO-NH-CH3, -n(ch3)-co-(ch2)2COOH, -CO-N-(C2H5)2, -CO-N(CH3)-ch2-cooh, -CO-NH-(CH2)10-COOH, -CO-NH-CH2-C6H4-OEt vagy -CO-N(CH3)-CH2-CH(OH)-CH2-OH csoport és Y jelentése (V) általános képletű hídtag-csoport.
Előnyös (V) általános képletű hídtagok abban az esetben, ha
U jelentése halogénezett aromás csoport, a -CH2-,
-ch2c6h4-o-ch2-, -ch2-o-ch2-, -ch2-o-, -ch2-o-co-,
-ch2-nh-co-, -ch2-co-nh-, -ch2-c6h4-o-ch2-CO-NH-,
-ch2-o-co-nh-,
-ch2-nh-co-nh-,
-NH-CO-,
-nh-co-ch2 csoportok,
- Z jelentése halogénezett aromás csoport, az -NH-CH2-CO-NH, -NHCH2CH2-CO-NH- vagy -NHCH2CH2-NH-CO- csoportok és, ha
V jelentése halogénezett aromás csoport, akkor a -CH2-,
-ch2o-, -ch2-o-ch2-, -ch2-o-co-, -ch2-nh-co-,
-CH2-CO-NH- vagy -CH2-NH-CO-NH- csoportok.
Különösen előnyösek azok a komplexek, amelyeknél U1 jelentése (IV) általános képletü csoport, vagyis azok a vegyületek, amelyek a poli-aminokarbonsav etilénhídjában a halogénezett aromás vegyülettel szubsztituáltak és amelyeknél
Z jelentése hidroxicsoport.
R1 csoportként egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok jönnek számításba, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és terc-butil-csoport, de eldőnyösek a hidrogénatom, az 1-4
-hidroxi-alkilcsoportok, mint például valamint alkoxi-alkil-csoportok, mint szénatomos alkil- és a hidroxi-metil-csoport, például a metoxi-metil-csoport.
csoportként az R-*- szubsztituensként említett csoportok jönnek számításba, de ezek előnyösen hidrogénatomok.
A máj Röntgendiagnosztikai céljára különösen azok az ionos komplexek előnyösek, amelyeknél a molekulában jelenlévő szabad karboxilcsoportok (vagyis azok a karboxilcsoportok, amelyekre nincs szükség a nevezett rendszámú elemek fémionjainak töltés-kiegyenlítésére) szabad savként vagy valamely szervetlen és/vagy szerves bázis vagy aminosav sójaként vannak jelen.
Szervetlen bázisok alkalmas kationjai például a lítium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és különösen a nátriumoion. Alkalmas szerves bázis kationok többek között a primer, szekunder és tercier-aminok, mint például az etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetil-glukamin és különösen az N-metil-glukamin kationjai. Alkalmas aminosav kationok például a lizin, az arginin és az ornitin kationjai.
A találmány szerinti komplexek előállítása sokféle úton és módon történhet. A különböző eljárások, valamint az ezekhez szükséges kiindulási anyagok a szakember által elvileg ismertek. így a vegyületek általában a már ismert komplexekkel, illetve komplexképzőkkel analóg módon a halogénezett aromás vegyület valamely reaktív alakjának a komplexképző valamely reaktív alakjával alkalmas oldószerben végzett reagáltatása útján állíthatók elő. A mindenkori legcélszerűbb szintézisút megválasztása a halogénezett aromás vegyület és a poliamino-polikarbonsav kívánt kapcsolódási pontja szerint változik. Eszerint a komplexek három csoportba oszthatók be. így az aromás vegyület(ek) a poliamino-polikarbonsav
I) karbonsav-(ecetsav-) csoportja ce-helyzetú szénatomjaihoz,
II) az alkilén-(etilén-) hídakhoz vagy
III) a karbonsavcsoport(ok)hoz kapcsolódhatnak.
Az I) csoportba tartozó komplexképzők, illetve komplexek a 0 230 893 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatók elő. További, univerzálisan alkalmazható komplexképző szintézis lehetőségeket a következőkben, példaként említünk.
• · • · így a (VI) általános képletű klór-ecetsav-származékok ahol R13 jelentése a kívánt (IV) általános képletű halogé nezett aromás csoport vagy adott esetben annak még nem halogénezett előterméke - (VII) általános képletű poliaminokkal végzett reakciója útján először a (VIII) általános képletű vegyületeket kapjuk meg, amelyeket azután önmagában ismert módon halogénezett ecetsav-észterekkel, előnyösen bróm-ecetsav-észterekkel reagáltatunk és ezután abban az esetben, ha a mindekori kívánt aromás vegyület egy előtermékéről van szó - önmagában ismert módon halogénezünk, és az adott esetben jelenlévő észter-, illetve védőcsoprtokat a szakember által ismert módon lehasítjuk. Megfelelő sztöchio metiai arányok mellett a diszubsztitúció is elérhető.
Egy, az α-helyzetű szénatomon szubsztituált poliamino-polikarbonsavak előállítására szolgáló alternatív eljárás egy védett savcsoportú poliamino-karbonsavból (például a dietilén-triamin-pentaecetsav pentametil-észteréből) indul ki. Ezt egy előzetes lépésben, a kívánt aromás vegyület lítiumsójával reagáltatjuk. A megfelelő lítiumsó benzil-halogenidből (például 3-nitro-benzil-kloridból, 3,5-dinitro-benzil-klorid ból, 3-benzil-oxi-benzil-kloridból) lítium-diizopropil-aminnal tetrahidrofurán/hexán elegyben végzett reakcióval nyerhető. A kapcsolás megtörténte után az aromás vegyületet a kívánt (IV) általános képletű halogénezett aromás vegyületté reagáltat juk, például oly módon, hogy az adott esetben jelenlévő nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk, amelyeket kívánt esetben acetil-kloriddal amiddá alakítunk át, a benzil-oxi- 13 • ··· ····· • · · · · · · ···· ** · · ·
-csoportok például katalitikus hidrogénezéssel hidroxicsoportokká alakíthatók át. Az aromás vegyületek jódozása szintén önmagában ismert módon, például jód-monoklorid oldattal sósavas közegben végzett reakcióval történik. A jódatomok bevezetése előtt a penta-észter sav védőcsoportjait bázikus közegben elszappanosítjuk.
A jódtartalmú poliamino-polikarbonsavak előállításának egy alternatív eljárása a (XXIII) általános képletú a-aminosav-származékokból indul ki, melyek primer aminocsoportja adott esetben szintén védett formában (például, mint monobenzil-amin) lehet jelen. Ezt az aminocsoportot valamely (XXIV) általános képletú alkilezőszerrel, majd ezután az adott esetben jelenlévő védőcsoportok lehasítása után (XXV) általános képletú alkilezőszerrel a nitrogénatomon dialki lezzűk, mely képletben Nf jelentése nukleofug-csoport, mint például klorid, bromid, jodid, metán-szulfonát vagy toluol-szulfonát, és R14 jelentése sav-védőcsoport, mint például kis molekulatömegű alkil-, aril-, aralkil- vagy trialki1-szílilcsoport és R1, R2, R3 , U1, U2 , V1, V2, Ζ1, Z2 és Z3 jelentése az előzőekben megadott.
Ily módon egy α-helyzetű szénatomon szubsztituált poliamino-polikarbonsav előállítását célzó szintézis például valamely fenil-aminosavból, mint például 3-amino-fenil-alanin ból indul ki. Ezt először önmagában ismert módon halogénezzük, majd ezután a savcsoportot észter alakjában megvédj ük. Az így nyert közbenső terméket két ekvivalens mennyiségű N,N-bisz[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-metil-aminnal
- 14 reagáltatjuk. A sav-védő csoportok lehasítása előtt az aromás vegyület szubsztituenseit kívánt esetben a kívánt csoportokká alakítjuk át.
A II csoportba tartozó komplexképző vegyületek előállítása a 0 405 704 számú európai, valamint a 4 302 289 számú német szabadalmi leírásban leírt módszer szerint történhet, így például az ismert (IX) általános képletű (lásd a 3 710 730 számú német szabadalmi leírást és az ott hivatkozott szakirodalmat), ismert vegyületekből indulunk ki - mely képletben R14, R1, R2 és R8 jelentése a megadott - melyeknél a fenolos -OH csoportot a kívánt (X) általános képletű halogénezett aromás vegyület egy reakcióképes alakjával (vagy ennek előtermékével, általános képletben R8 ' , R9', R10' és R11' jelentése a kívánt
R8, R9, R10 r10' és R11 csoportok jelentése a kívánt csoportok akkor őket ezekből képezzük.
Az R14 csoportokat ismert módon [lásd például: E.
Wünsch,
Methoden dér Org. Chemie (Houben-Weyl)
XV/1. köt. 4.
kiad., 315. old.
(1974)] hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy lúgos elszappanosítással hasítjuk le, általában az aromás vegyület halogénezése előtt. Ennek a reakciónak a szempontjából különösen előnyös terc-butil-észter lehasítására mind savas, mind vizes-lúgos reakciókörülmények alkalmazhatók.
A (IX) általános képletű vegyületekben az aromás csoport is - önmagában ismert módon - például jód-monokloriddal jódozható. Adott esetben a fenolos -OH-csoportok - önmagában ismert • · • · · · · · · • ··« ····· · * • · ·*«·*· · • ·· · ·· ·· · · ·
- 15 módon - alkil-halogenid/nátrium-hidriddel éterezhető. A sav-védőcsoportok lehasítása az előzőekben leírt módon történik.
Egy alternatív eljárás szintén a (X) általános képletü, halogéntartalmú, klórozott aromás vegyületekből indul ki, amelyeket egy részben védett glicerinnel először a megfelelő (XI) általános képletü dihidroxi-propiloxi-vegyületté alakítunk át, amelyet azután az egyik hidroxicsoport megvédése és a másik hidroxicsoport nátrium-aziddal történő aktiválása után a megfelelő (XII) általános képletü azido-vegyületté reagáltatunk, mely képletben jelentése védőcsoport, mint például benzilcsoport.
Az R15-OH védőcsoport lehasítása és a kapott hidroxicsoport, például metánszulfonsav-észterként történő aktiválása után a vegyületet először a megfelelő etilén-diaminnal reagáltatjuk, majd ezután az azidcsoportot önmagában ismert módon például trifenil-foszfinnal (XIII) általános képletü vegyületté reagáltatjuk.
Ezeket ismert módon bróm-ecetsavval a megfelelő pentaészterekké alakítjuk. A sav-védőcsoportok például trifluor-ecetsavval végzett reakció útján történt lehasítása, és az R8, R9, R10 és R11 csoportok R8', R9', R19 ' és R11' csoportokból történő kialakítása után megkapjuk a kívánt komplexképző vegyületeket.
A II. csoportba tartozó komplexképző vegyületek előállítására alkalmas alternatív eljárás a (XIV) általános képletü, savcsoport-védett poli(amino-karbonsav)akból indul ki, amelyeket a (XV) általános képletü izocianát vegyületekkel a meg• · ······ · ···· ·· ·· · ··
- 16 felelő uretánokká alakítunk át.
Alternatív módon a (XIV) általános képletü vegyületekben a hidroxicsoport is, például N-klór-szukcinimiddel végzett reagáltatás útján a megfelelő (XVI) általános képletú kloriddá alakítható át.
Ezt azután, önmagában ismert módon egy, olyan kívánt (XVII) általános képletú, például hidroxi-, illetve karboxicsoport tartalmú halogénezett aromás vegyület reakcióképes alakjával reagáltatjuk a megfelelő éterekké vagy észterekké, melyben az R8, R9, R10 és R11 jelentése a fenti és Y' jelentése -OH vagy -COOH csoport. Az R14 sav-védőcsoport lehasítása az előzőekben leírt módon történik.
Alternatív módon a (XVI) általános képletú vegyületek valamely aziddal (például nátrium-aziddal) a megfelelő azido-vegyületté alakíthatók, amelyek ezután ismert módon az amino-vegyületté redukálhatok. Ezt azután vagy
a) valamely (XV) általános képletú izocianáto-vegyülettel a megfelelő karbamid-származékká reagáltatjuk vagy valamely
b) (XVIII) általános képletú halogénezett benzil-kloriddal a megfelelő amiddá alakítjuk át.
Egy alternatív eljárás olyan (XIX) általános képletú amino-etil-alkoholból indul ki, melynek képletében R18 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen benziloxi-karbonilcsoport és R13' jelentése a kívánt aromás vegyület nem halogénezett előterméke, illetve egy összekötő csoport, amelyhez egy későbbi reakciólépés során a kívánt halogénezett vegyületet kötjük. Az amino-etil-alkoholt önmagában ismert • · • ·· · · ·· · · * ··· ·«··« ·· • · ···♦·· · ···· · · · · · *·
- 17 módon, például metán-szulfonsav-kloriddal, toluol-szulfonsav-kloriddal vagy trifluor-ecetsav-anhididdel a megfelelő meziláttá, toziláttá, trifláttá alakítjuk át, majd ezután valamely, adott esetben szubsztituált etilén-diaminnal reagáltatjuk. Abban az esetben, ha az R23 ' szubsztituens jelentése a kívánt (IV) általános képletű aromás vegyület nem halogénezett előterméke, akkor például jód-monokloriddal jódozunk, ha viszont egy összekötő tagról van szó, akkor ezt a kívánt aromás vegyület egy reakcióképes típusával (illetve ennek nem halogénezett előtermékével) reagáltatjuk.
Ezután az amino-védőcsoportokat lehasítjuk, és halogénezett ecetsav-észterekkel a kívánt aminosavakká (komplexképző anyagokká) alakítjuk.
A III. csoport komplexképzői, vagyis azok a komplexképzők, melyeknél a halogénezett aromás csoport egy amidkötés formájában van a poliamino-polikarbonsav karbonsavcsoportjaihoz kötve, a 4 232 925 számú német szabadalmi leírással analóg módon állíthatók elő.
így előállíthatok a komplexképzők például a kívánt pentakarbonsavak aktíváit karboxicsoportjainak részleges átalakításával. Ehhez az eljáráshoz valamennyi, a szakember számára ismert szintézismódszer szóbajöhet, mint például a (XX) vagy (XXI) általános képletű savanhidridek (XXII) általános képletű halogénezett aromás vegyületekkel végzett átalakítása a találmány szerinti amidokká, mely utóbbi képletben R8', R9 ' , R28 ' és R22' jelentése az R8, R9, R28 és R22 kívánt csoport vagy ezek előterméke és Q jelentése (V) általános képletű « « ····«· · ···« · · ·· · · ·
- 18 összekötő csoport. A (XXII) általános képletű aromás vegyületek előállítása például a 2 523 567 számú német szabadalmi leírás szerint történik.
H2N-Q általános képletű csoportként megnevezzük például a h2n-ch2-co-nh, h2n-nh-co-nh-, H2N-CH2CH2-CO-NH-, H2N-NH-CO-CH2CH2-, H2N-CH2CH2-NH-CO- vagy H2N-CH2CH2-N(CO-CH3)csoportot.
A reakciót folyékony fázisban hajtjuk végre. Alkalmas reakcióközeg a víz, a dipoláros, aprotikus oldószerek, mint a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hasonlók vagy ezek elegyei. A reakcióhőmérséklet kb. -80°C és 160°C között van, ahol a 20°C - 80°C az előnyös hőmérséklet. A reakcióidő 0,5 óra és 7 nap között van, előnyösen 1-36 óra.
A (XX) általános képletű savanhidridek előállítása ismert eljárásokkal, például a 3 660 388 számú amerikai egyesült államokbeli, illetve az 1 695 050 számú német szabadalmi leírás szerint acetanhidriddel történhet piridinben. Bizonyos esetekben azonban előnyös a vízlehasítást karbodiimidekkel, alkalmas oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, kíméletesen végezni.
A (XXI) általános képletű monoanhidridek előállítását a J. Pharm. Sci., 68. köt., 194. old. (1979) írja le.
A különböző eljárásoknál felhasznált halogénezett aromás vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből könnyen előállíthatok .
így például a 2 928 417 számú német szabadalmi leírás
4» » * ··* « · t ·· · * « · ν· ·«· · ···
V · 9 ···· ♦· ···« «· ·· · ··
- 19 olyan jódozott aromás vegyületeket ír le, amelyek például tionil-kloriddal könnyen átalakíthatok a megfelelő, savklorid-csoport tartalmú aromás vegyúletekké.
További aromás csoportok állíthatók elő M. Sovak: Radiocontrast agents, Handbook of Experimental Pharmacology, 73.
köt., (1984), Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New-York-Tokio közleménye vagy a 0 015 867 számú európai szabadalmi leírás szerint.
A megfelelő klór- és brómvegyületek a 0 055 689, 0 073 715, 0 118 347 számú európai vagy az 1 003 743 számú német szabadalmi leírások szerint, illetve az ott leírt vegyületekkel analóg módon állíthatók elő.
Az aminocsoport-tartalmú aromás vegyületek, mint például azok, amelyek a III. csoportba tartozó, ecetsavval szubsztituált vegyültek előállításához szükségesek, a 2 523 567 számú német szabadalmi leírásban leírt vegyületekkel analóg módon állíthatók elő.
A találmány szerinti fémkomplex vegyületek, mint az előbbiekben leírt, I-III. csoportba tartozó komplexképzők előállítása a 0 071 564, 0 130 934 számú európai és a 3 401 052 számú német szabadalmi leírásokban közzétett módon történhet úgy, hogy a 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 vagy 57-83 rendszámú elemek fémoxidját vagy fémsóját (például nitrátját, acetátját, karbonátját, kloridját vagy szulfátját vízben és/vagy rövidszénláncú alkoholban (mint metanolban, etanolban, izopropanolban) és/vagy N,N-dimetil-formamidban oldjuk vagy szuszpendáljuk és az ekvivalens mennyiségű komplexképző olda- 20 •· •· · • · ·· «·· tával vagy szuszpenziójával reagáltatjuk.
Kívánt esetben ezután a savcsoportok további savas hidrogénatomjait lehet szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival szubsztituálni.
Bázisként szervetlen bázisok (például hidroxidok, karbonátok vagy bikarbónátok), például a nátrium-, kálium- vagy lítium vegyületei és/vagy szerves bázisok, mint egyebek között primer, szekunder és tercier aminok, mint például az etanolamin, morfolin, glukamin, N-metil- és N,N-dimetil-glukamin, valamint bázikus aminosavak, mint például lizin, arginin és ornitin jönnek számításba.
Semleges komplexvegyületek előállítása céljából például a savas komplex-sókat vizes oldatban vagy szuszpenzióban olyan mennyiségben adunk a kívánt bázisokhoz, hogy elérjük a semleges pontot. A kapott oldat ezután vákuumban szárazra bepárolható. Gyakran előnyös, ha a képződött semleges sókat vízzel elegyedő oldószerek, mint például alkoholok (metanol, etanol, izopropanol, stb.), kis molekulatömegű ketonok (aceton, stb.), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán) hozzáadásával kicsapjuk és így könnyen izolálható és tisztítható kristályos anyagokat kapunk. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a kívánt bázist már a komplexképzés alatt a reakcióelegyhez adtuk és ezzel egy eljárási lépést megtakarítottunk.
Abban az esetben, ha a savas komplexvegyületek több szabad savcsoportot tartalmaznak, akkor gyakran célszerű semleges kevert sókat előállítani, amelyek ellen-ionként mind • ·
- · ······ · ···· «· ·· · ··
- 21 szervetlen, mind szerves kationokat tartalmaznak.
Ez például úgy történhet, hogy a komplexképzó savat vizes szuszpenzióban vagy oldatban a középső iont szolgáltató elem oxidjával vagy sójával és a semlegesítéshez szükséges szerves bázis fele mennyiségével reagáltatjuk, a képződött komplex sót izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, majd hozzáadjuk ahhoz a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázist. A bázishozzáadás sorrendje fordított is lehet.
A találmány további tárgyát olyan szerek képezik, amelyek legalább egy, találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá eljárás ezeknek a szereknek az előállítására, mely abban áll, hogy a vízben oldott paramágneses komplexsót a galenikában szokásos adalékanyagokkal és stabilizátorokkal egy enterális, illetve parenterális adagolásra alkalmas formára hozzuk oly módon, hogy a komplex só 1-1500 mmól/1, előnyösen 10-1000 mmól/1 koncentrációban legyen jelen. Az oldat halogéntartalma szokásos módon a 10-400 mg/ml tartományban van. Az így kapott szert ezután kívánt esetben sterilizáljuk. Ezeket a halogéntartalom függvényében és a diagnosztikai helyzettől függően 1-300 ml-es dózisban alkalmazzuk.
Alkalmas adalékok például a fiziológiásán nem ártalmas pufferanyagok (mint például a tromethamin), kis mennyiségű komplexképző anyagok (mint például a dietilén-triamin-pentaecetsav) vagy szükség esetén elektrolitok, mint például a nátrium-klorid vagy szükség esetén az antioxidánsok, mint például az aszkorbinsav.
• · « · · · · ’ • · · · · · • · · · ····· · · , · ♦······ ·«·· ·· ·· · *
- 22 Ha enterális adagolásra vagy egyéb célra a találmány szerinti szerek vizes vagy fiziológiás nátrium-kloridos szuszpenziói vagy oldatai kívánatosak, akkor ezeket egy vagy több, a galenikában szokásos segédanyaggal (például metil-cellulózzal, laktózzal, mannittal) és/vagy tenzidekkel (például lecitinnel, Tween^-ekkel, Myrj^-el és/vagy ízesítés céljából aromaanyagokkal (például éteres olajokkal) keverjük össze.
Elvileg az is lehetséges, hogy a találmány szerinti diagnosztikai szereket a komplex sók izolálása nélkül állítsuk elő. Minden esetben különös gondoskodást igényel, hogy a kelátképzést oly módon végezzük, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok gyakorlatilag mentesek legyenek komplexbe vitt, toxikusán ható fémionoktól.
Ez például színindikátorok, mint xilenolnarancs segítségével, az előállítási eljárás során végzett ellenőrző titrálások útján biztosítható. A találmány tárgyát képezi ezért eljárás is a komplex vegyületek és sóik előállítására. Végső biztonságként marad az izolált komplex só tisztítása.
A találmány további tárgyait az igénypontok határozzák meg.
A találmány szerinti anyagok teljesítik azokat a sokoldalú követelményeket, melyeket a modern diagnosztikában állítanak a kontrasztanyagokkal szemben. A vegyületek és a belőlük előállított szerek a következő tulajdonságokkal tűnnek ki :
- nagy az abszorpciós koefficiensük Röntgensugarakkal szemben,
- jól elviselhetők, ami azért szükséges, hogy a vizsgálatok nem invazív jellegét biztosítsuk,
- nagy a hatóképességük, ami azért szükséges, hogy a testet le hetőleg kevés idegen anyaggal terheljük,
- jó a vízoldékonyságuk (ami lehetővé teszi nagy koncentrációjú oldatok előállítását, amint ez különösen a Röntgen-kontrasztanyagként történő felhasználásuk során szükséges. Ezáltal a vérkeringés térfogat - terhelése bizonyos határok között tartható),
- kicsi a viszkozitásuk,
- kicsi az ozmolalitásuk,
- előnyös a kiürülési kinetikájuk.
Ezenkívül a találmány szerinti szereknek nemcsak in vitro stabilitásuk nagy, de in vivő is meglepően nagy a stabilitásuk, úgyhogy nem következik be a komplexben kovalensen nem kötött, önmagukban mérgező ionok szabaddá válása vagy cseréje azon az időn belül, amíg az új kontrasztanyagok ismét teljesen kiválnak.
A nagy vízoldékonyság mellett, amit meglepő módon para mágneses fémionok jelenlétében is egy, a Röntgen-diagnosztiká ban szükséges tartományig fokozni lehetett, a találmány szerinti komplex vegyületek a Röntgen-diagnosztikában azzal válnak ki pozitív módon, hogy meglepő módon rövidebb időtartamú Röntgenbesugárzást tesznek lehetővé, mint az konvencionális kontrasztanyagokkal lehetséges, ezáltal jelentősen csökken a betegek sugárterhelése, mert ismert módon a lágy sugárzást a szövet sokkal erősebben abszorbeálja, mint a keményet [R. Félix:
Das
Röntgenbild; Thieme kiad., • ·
- 24 Stuttgart, (1980)] .
A találmány szerinti kontrasztanyagok előnyös abszorpciós tulajdonságai miatt a kemény Röntgensugár tartományban ezek a szerek (amelyek nagyobb Röntgenfeszültségekkel dolgoznak) a digitális szubsztrakciós technikák céljára is különösen alkalmasak .
Különösen kiemelkedő a találmány szerinti szerek előnyös eloszlási viselkedése in vivő vizsgálatoknál. Ez először teszi lehetővé, hogy a Röntgen-kontrasztanyagoknál szokásos dózissal (halogéntartalom: 50-400 mg/ml; dózis: 01,-1 ml/kg testtömeg) nagy diagnosztikai értékű Röntgenfelvételeket lehessen a máj területén készíteni.
így a találmány szerinti komplexek már 0,5 mmól/kg dózis mellett is optimális máj-kontrasztot adnak. Az 1. ábra felső képe egy patkány máját mutatja a kontrasztanyag beadása előtt. Az alsó kép ugyanennek a patkánynak a máját mutatja 10 perccel az ld példa szerint előállított, találmány szerinti vegyület 0,5 mmól/kg-os injekciójának beadása után.
Az ugyanilyen dózisú (4s)-4-(4-etoxi-benzil)-3,6,9trisz(karboxiláto-metil)-3,6,9-triaza-undekánsav; 0 405 704 számú európai szabadalmi leírás; 8c példája) gadolínium komplexe dinátrium-só azonos körülmények közötti beadása utáni kép nem mutatja a máj diagnosztikailag értékelhető kontrasztálását (lásd a 2. ábra alsó képét). A felső kép a májat mutatja a kontrasztanyag beadása előtt.
A 3. ábra a sűrűség-megemelkedés összehasonlítását mutatja (ami a kontrasztanyag hatásossága mértékének tekinthető) az idő függvényében egy, a találmány szerinti vegyület (ld példa) és egy, a 0 405 704 számú európai szabadalmi leírás (8c példa) esetében. Eszerint az egész vizsgálati időtartam alatt a találmány szerinti vegyület esetében a patkánymájban jelentősen nagyobb sűrűségértéket figyeltünk meg. így a találmány szerinti anyagnál a maximális érték 60 Houndsfield-egység (HU), az összehasonlító anyag esetében azonban csupán 15 HU. A vizsgálatokat egy Somatum plus VD31 típusú berendezéssel (vizsgálati paraméterek: rétegvastagság = 2 mm, csőfeszültség/áramerősség = 120 kV/290 mA) nőstény patkányokon végeztük (testtömeg = 200-208 g) a mindenkor anyag 0,5 mmől/kg mennyiségének intravénás injekciója után.
A 93/16375 számú nemzetközi szabadalmi leírásban is leírt komplexek nem mutatnak képadásra alkalmas felgyülemlést a májban.
így a 93/16375 számú nemzetközi szabadalmi leírás 1. példája szerinti 1,13-bisz [5-(propion-3-il-amido)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etil)-diamid]-4,7,10 -trisz(karboxi-metil)-(2,12-dioxo)-1,4,7,10,13-pentatriaza-dekán (17b példa) izomer gadolínium komplexe csaknem teljesen kiürült a veséken keresztül. A teljes mennyiségnek mindössze 1,3 %-a távozott a testből más utakon át. Még abban az esetben is, ha feltételezzük, hogy a komplexnek ez az 1,3 %-a teljes mértékben a májban gyülemlett fel, ez a mennyiség akkor is messze a képet szolgáltató hatáshoz szükséges dózis alatt lenne.
Ezeket a kísérleteket (90-110 g testtömegú) nőstény pat26 kányokon végeztük a 17b) vegyület 0,27 mmól/kg mennyiségének intravénás beadása után. A vér, a vizelet, a széklet, valamint a máj, a vese, a lép, a csontok jódkoncentrációját Röntgen- fluoreszcencia analízissel mértük. Ezen túlmenően, a gadolínium koncentrációt az ICP-atomemissziós spektroszkópiával határoztuk meg. A 0,32 órás felezési idő, valamint az eloszlási volumen a sejten kívüli térben a veséken keresztüli glomeruler szűréssel történő renális eloszlatását mutatja.
A találmány szerinti szerek, amelyek a komplexben valamely 21-29, 42, 44 vagy 57-70 rendszámú elem paramágneses fémionját tartalmazzák, a Röntgen-diagnosztikán kívül az NMR-diagnosztikában is felhasználhatók. Ez a kétoldalú karakterük további felhasználási területeket nyit meg. így ezek a találmány szerinti szerek mindig akkor alkalmazhatók előnyösen, ha bizonyos megbetegedések differenciált megjelenítésére és megbízható meghatározására a Röntgen- és az NMR-diagnosztika kombinációjára van szükség. Ez például visszamenőleges jelleggel tumor-operációk vagy sugárzási terápiák esetében is érvényes. Ezekben az esetekben egy mindkét technikára alkalmas kontrasztanyag felhasználása útján a beteget megkíméljük a kétszeres alkalmazástól.
Összegezve, a nevezett komplexvegyületek felhasználása útján sikerült új lehetőségeket teremteni a diagnosztikai orvostudományban .
A következő példák a találmány tárgyának közelebbi megvilágítását célozzák anélkül, hogy azt korlátozni szándékoz27 nánk .
1. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-[4-(2,4,6 -trijőd-benzil-oxi) -benzill -undekán-disav dinátriumsójának cradolínium
-komplexe
a) A 2,4,6-trijód-benzil-klorid előállítása
41,6 g (80,0 mmól) 3-amino-2,4,6-trijód-benzil-kloridot
Collection Czechoslov. Chem. Commun, 41. köt., (1976)] 416 ml jégecetben szuszpendálunk és keverés közben részletekben hozzáadjuk 6,08 g (88,1 mmól) nátrium-nitrit 40 ml koncentrált kénsavval készült szuszpenzióját. A reakcióhőmérsékletet hű-
| téssel | 25°C-on tartjuk. 30 perc múlva a reakcióelegyet 12 g |
| rézpor | 416 ml metanollal készült szuszpenziójához adjuk és a |
nitrogénfejlődés befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután a szuszpenziót 10°C-ra hútjük le, szúrjük, a maradékot percig 300 ml N,N-dimetil-formamiddal keverjük ki és a szuszpenziót szúrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel kikeverjük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A nyersterméket forró acetonitrilben aktív szénnel keverjük, leszűrjük és a szürletet 0°C-ra hútjük le, amikoris egy csapadék képződik. Ezt leszívatjuk és vákuumban megszárítjuk. A nyersterméket forró acetonitrilben aktív szénnel keverjük, majd leszűrjük és a szürletet 0°C-ra hűtjük le, amikor csapadék képződik. Ezt leszívatjuk és vákuumban megszárítjuk .
| Kitermelés: 29,8 | g (73,8 | %) | világos | drapp színű szilárd anyag | |
| Analízis (az oldószermentes | anyagra | számítva) | |||
| számított : C: | 16,67, | H: | 0,80, | C: 7,03, | J: 75,50 %; |
| talált: C: | 16,82, | H : | 0,95, | C; 7,14, | J: 75,41 %. |
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9 -trisz(tere-bútoxi-karbonil-metil) -4 - [4- (2,4,6-trijód-benzil-oxi) -benzil] -undekán-disav-di-terc-butil-észter
15,6 g (20,0 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-butoxi-karbonil-metil)-4-[4-hidroxi-benzil)-undekán-disav-di-terc-butil-étszerhez (a 3 710 730 számú német szabadalmi leírás 9f) példája) tetrahidrofuránban 0°C-on 660 mg (22,0 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid szuszpenziót adunk ásványolajban. Ehhez 12,4 g (22,0 mmól) la) példa szerint előállított 2,4,6-trijód-benzil-kloridot adunk és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) hexán/ecetsav-metil-észter/trietil-amin eleggyel kromatografáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és vákuumban megszárítj uk.
Kitermelés: 22,8 g (az elméletinek 91,2 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 46,20, H: 5,82, J: 30,51, N: 3,37, 0: 14,10 %;
talált:
C: 46,37, H: 5,93, J: 30,44, N: 3,35
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil) -4 - [~4 - (2,4,6-tri- jőd-benzil-oxi) -benzil] -undekán-disav
Az lb) példa szerint előállított terc-butil-észter 22,8 g-ját (18,3 mmól) 205 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz terc-butil-metil-észtert adunk, a csapadékot leszívatjuk, terc-butil-metil-éterrel mossuk és 40°C-on, vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. A nyersterméket vízzel kever-
| jük ki, le | szűrjük és | vákuumban megszárítjuk. | |
| Kitermelés | : 15,4 g ( | az elméletinek 86,8 %-a) | , világos sárga |
| színű szilárd anyag. | |||
| Analízis ( | a vízmentes | anyagra számítva): | |
| számított: | C: 34,77, | H: 3,33, J: 39,36, N: | 4,34, 0: 18,19 % |
| talált: | C: 34,63, | H: 3,56, J: 39,28, N: | 4,38 %. |
d) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-[4-(2,4,6-
-trijőd-benzoil-oxi)-benzil]-undekán-disav-dinátrium sójának cradolínium komplexe
11,8 g (12,2 mmól), az le) példa szerint előállított pentánsav 118 ml vízzel készített szuszpenziójához 2,21 g (6,1 mmól) gadolínium-oxidot adunk és az elegyet 80°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután mikrobürettával 24,4 ml 1 normál nátronlúgot adunk hozzá, és az elegyet még 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot 80°C hőmérsékleten, 0,5 g aktív szén hozzáadása után 2 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szúrlet fagyasztószárítás után színtelen szilárd anyagot szolgáltat .
Kitermelés: 13,1 g (az elméletinek 91,8 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 28,86, | H: | 2,34, J: | 2,67, | N: | 3,61, 0: 15,10, |
| Gd : | : 13,49, | Na : | : 3,95 %; | ||||
| talált: | C : | 28,66, | H: | 2,43, J: | 32,70, | N: | 3,49 %, |
| Gd: | : 13,28, | Na : | : 4,16 % . |
2. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-[4-(N-acetil-3-metil-amino-2,4,6-trijód-benzil-oxi)-benzil]-undekán-disavdinátriumsőj ának cradolínium-komplexe
a) N-Acetil-3 - metil-amino-2,4,6-trijód-benzil-klórid
42,5 g (79,7 mmól) 3-metil-amino-2,4,6-trijód-benzil-kloridot [Collection Czechoslov. Chem. Commun., 41. köt., (1976)] 180 ml N,N-dimetí1-acetamidban oldunk és jéghútés közben cseppenként 13,7 ml (191,3 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. 30 perc, körülbelül 0°C-on végzett keverés után 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a sötétbarna színű oldatot keverés közben vízbe öntjük. Egy csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és vákuumban megszárítunk.
| Kitermelés: 44,6 g (az elméletinek | 99,6 %-a) | , világos drapp | |
| színű szilárd anyag. | |||
| Analízis (a vízmentes anyagra | számítva): | ||
| számított: C: 20,88, H: 1,58, | Cl: | 6,16, J: | 66,17, N: 2,43, |
| 0: 2,78 %; |
talált:
C: 20,98,
H: 1,69, Cl: 6,04, J: 66,18, N: 2,52
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(tere-butoxi-karbonil-metil)-4-
- [4- (N-acetil-3 -metil-amino-3,4,6-trijód-benzil-oxi) -benzil] -undekán-disav-di-tere-butil-észter
15,6 g (20 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-disav-di-terc-butil-észterhez (a 3 710 730 számú német szabadalmi leírás 9f) példája) tetrahidrofuránban 0°C-on 660 mg (22,0 mmól) 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. Ehhez 12,66 g (22,0 mmól) 2a) példa szerint előállított vegyületet adunk és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) hexán/ecetsav-metil-észter/trieti1-amin eleggyel kromatografáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 23,5 g (az elméletinek 89,2 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C: 46,45, H: 5,89, J: 28,87, N: 4,25, O: 18,49 %, talált: C: 46,63, H: 5,96, J: 28,72, N: 4,18 %.
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil)-4-Γ4-(N-ace- til-3 -metil-amino-2,4,6 -trij ód-benzil-oxi)-benzil]-undekán-disav
21,9 g 16,6 mmól) 2b) példában leírt terc-butil-észtert
250 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérséklétén 1 órán át keverjük. Ezután az oldathoz dietil-étert adunk, a csapadékot leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk és
40°C-on vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. A nyersterméket vízzel kikeverjük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk .
| Kitermelés | : 16,2 g | (az elméletinek 94,1 | % - a) , | világossárga |
| színű szilárd anyag. | ||||
| Analízis ( | a vízmentes | ; anyagra számítva): | ||
| számított: | C: 35,86, | H: 3,59, J: 36,67, N: | 5,40, | 0: 18,49 %; |
| talált: | C: 35,73, | H: 3,75, J: 36,81, N: | 5,41 | %. |
d) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-[4-(N-acetil-
3-metil-amino-2,4,6 -trijód-benzil-oxi) -benzil]-undékándisav dinátriumsójának gadolínium-komplexe
14,8 g (14,3 mmól), a 2c) példa szerint előállított pentánsavhoz 150 ml vízben 2,58 g (7,13 mmól) gadolínium-oxidot adunk és az elegyet 80°C-on két órán át keverjük. Ezután mikrobürettával 28,5 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá és egy órán át keverjük. Ezután az oldatot 80°C-on, 0,8 g aktív szén hozzáadása után két órán át keverjük és leszűrjük. A szürlet bepárlás után színtelen szilárd anyagot szolgáltat .
Kitermelés: 16,4 g (az elméletinek 93,3 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 30,11, H: 2,61, J: 30,79, N: 4,53, O: 15,53,
Gd: 12,72, Na: 3,72 %;
talált: C: 30,00, H: 2,82, J: 30,58, N: 4,67,
Gd: 12,79, Na: 3,82 %.
3. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-{4-[4-(3-karboxi-propionil) -3 - metil-amino-2,4,6-triiód-benzoil-oxi] -benzil)-undekán-disav trinátriumsójának gadolínium komplexe
a) N-Oxa-1,4 - dioxo-heptil) - 3 - metil - amino-2,4,6-trijód-
-benzil-klorid
53,3 g (100 mmól) 3-metil-amino-2,4,6-trijód-benzilklorid [Collection Czechoslov. Chem. Commun.] 200 ml vízmentes dioxánnal készült nedvességkizárás mellett kevert oldatához
24,7 g (150 mmól) borostyánkősav-klorid-monoetil-észtert adunk szobahőmérsékleten. Az adagot több órán tá forraljuk visszafolyató hűtő használata mellett, amíg vékonyréteg-kromatográfiával kiindulási anyag már nem mutatható ki; ezután bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észter/terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 58,4 g (az elméletinek 88,3 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 25,42, H: 2,29, Cl: 5,36, J: 57,56, N: 2,12, 0: 7,25 %;
talált: C: 25,31, H: 2,49, Cl: 5,43, J: 57,50, N: 2,17 %.
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (tere-butoxi-karbonil-metil)-4 -
- {4-[4 -(5-oxa-I,4-dioxo-heptil)-3-metil-amino-2,4,6-triήód-benzoil-oxi]-benzil}-undekán-disav
15,6 g (20,0 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(tere-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-disav-di-terc-butil-észterhez (a 3 710 730 számú német szabadalmi leírás 9f) példája) 0°C-on 660 mg (22,0 mmól) tetrahidrofuránban 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. Ehhez hozzáadjuk a 3a) példa szerint előállított vegyület 14,55 gját (22,0 mmól) és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután az oldathoz vizet adunk, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes emulziót dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) hexán/ /ecetsav-etil-észter/trietil-amin eleggyel kromatografáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 22,9 g (az elméletinek 81,6 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 47,02, H: 5,95, J: 27,10, N: 3,99, 0:15,94 % ; talált: C: 46,86, H: 6,13, J: 26,98, N: 3,84 %.
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-(4 -ΓΝ-(3-karboxi-
-propionil) - 3-metil-amino-2,4,6-trijőd-benzil-oxi] -benzil}-undekán-disav
20,4 g (14,5 mmól), a 3b) példában leírt hexaésztert 100 ml metanolban oldunk fel és 87 ml 2 normál nátronlúgot adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 2 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, a metanolt vákuumban leszívatjuk és 100 ml víz hozzáadása után további 2 órán át 60°C-on keverjük. A pH félkoncentrált sósavval 1-2-re történő beállítására egy színtelen csapadék képződik, amelyet leszívatunk és vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 15,3 g (az elméletinek 96,0 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C: 36,15, H: 3,59, J: 34,72, N: 5,11, 0: 20,43 %; talált: C: 36,23, H: 3,65, J: 34,58, N: 5,05 %.
d) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-{4-ΓΝ-(3-
-karboxi-propionil)-3-metil-amino-2,4,6 -trijód-benzoil-oxi]-benzil}-undekán-disav trinátrium sójának gadolínium komplexe
14,1 g (12,9 mmól) 3c) példa szerint előállított hexasav 150 ml vízzel képezett szuszpenziójához 2,33 g (6,43 mmól) gadolínium-oxidot adunk és az elegyet 80°C-on 2 órán át keverjük. Ezután mikrobürettával 38,6 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez és azt 1 órán át keverjük. Ezután az olatot 80°C hőmérsékleten 0,8 g aktív szén hozzáadása után 2 órán át keverjük és leszűrjük. A szürlet porlasztószárítás után színtelen szilárd anyagot szolgáltatott. Kitermelés: 16,3 g (az elméletinek 96,4 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: 30,11, H: 2,53, J: | 28,92, | N: | 4,26, 0: 17,01, |
| Gd: 11,94, Na: 5,24 %, | ||||
| talált: | C: 30,01, H: 2,64, J: | 28,88, | N: | 4,34, |
| Gd: 11,86, Na: 5,02 %. |
4. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(3,5-dijód-4-etoxi-benzil)-undekán-disav-dinátriumső gadolínium komplexe
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil) -4 -(4-hidroxi-
-benzil)-undekán disav
7,8 g (10 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-(4-hidroxi-benzil)-undekán-disav-di-terc-butil-észtert (a 3 710 730 számú német szabadalmi leírás 9f) példája) 100 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután dietil-éterrel hígítjuk és a csapadékot leszívatjuk. Dietil-éterrel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. A nyersterméket vízben oldjuk és aktív szénnel keverjük. A szúrt oldatot a maradék trifluor-ecetsav eltávolítása céljából liofilizáljuk.
Kitermelés: 4,0 g (az elméletinek 80,1 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 50,50, H: 5,85, N: 8,41, O: 35,24 %;
talált: C: 50,68, H: 5,99, N: 8,25 %.
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil) -4- (3,5-di~iód-4-
-hidroxi-benzil)-undekán-disav
3,2 g (6,4 mmól), a 4a) szerint előállított fenolt 50 ml vízben szuszpendálunk és a semleges pont eléréséig szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 50°C-on keverjük és
5,7 ml (14,1 mmól) 40 %-os sósavas jód-monokloridot adunk hozzá. 20 óra múlva 50°C-on a fölöslegben lévő jódot nátrium-diszulfittál redukáljuk, a csapadékot leszúrjuk és vízzel mossuk.
Kitermelés: 4,15 g (az elméletinek 86 %-a), halványsárga színű szilárd anyag.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 33,57, H: 3,62, J: 33,78, N: 5,59, 0: 23,43 %; talált: C: 33,71, H: 3,86, J: 33,41, N: 5,65 %.
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(3,5-dijód-
-4-etoxi-benzil)-undekánsav
3,0 g (4 mmól), a 4b) példa szerint előállított dijód-fenolhoz 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban hozzáadjuk 0,792 g (26,4 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os, ásványolajos szuszpenzióját. Ehhez a szuszpenzióhoz 4,1 g (26,4 mmól) etil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml 2 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá, szárazra bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. Tisztítás céljából a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk.
• ·
- 38 Kitermelés: 2,35 g (az elméletinek 75,4 %-a), színtelen kristályok .
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 35,45, H: 4,01, J: 32,57, N: 5,39, 0: 22,58 %; talált: C: 35,59, H: 3,94, J: 32,39, N: 5,23 %.
d) A 3,6, 9-Triaza-3,6, 9-trísz - (karboxi-metil) -4 - (3,5-di~jód-
-4-etoxi-benzil)-undekán-disav
1,75 g (2,2 mmól), a 4c) példa szerint előállított pentakarbonsavat 55 ml vízben szuszpendálunk és 60°C-on 407 mg (1,1 mmól) gadolínium-oxidot adunk hozzá. 4 óra múlva az átlátszó oldatot aktív szénnel kezeljük. Ezután egy cellulóz-membránszűrőn (0,2 mm, Sartorius gyártmány) leszűrjük és fagyasztással szárítjuk.
Kitermelés: 1,95 g (az elméletinek 94,9 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 29,59, H: 3,02, Gd: 16,84, J: 27,19, 0: 18,85 %; talált: C: 29,64, H: 3,25, Gd: 16,66, J: 26,93 %.
e) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil) - 4- (3,5-di~jód-
-4 -etoxi-benzil) -undekán-disav-dinátriumső_____cradolínium komplexe
1,5 g (1,6 mmól), az előző példában leírt komplex vegyületet 120 ml vízben oldunk és mikrobürettával 3,2 ml normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Fagyasztással történt szárítás után a dinátriumsót színtelen liofilizátum alakjában
kapjuk meg.
Kitermelés: 1,55 g (az elméletinek 99 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
| számított: | C: | 28,26, H: | 2 , | 68 , | Gd: | 16,09, | J: | 25, | 96, | N: | 4, | 30 |
| Na : | : 4,70, 0: | 18 | , 00 | O, 0 z | ||||||||
| talált: | C: | 28,13, H: | 2, | 91, | Gd: | 15,86, | J: | 25, | 72, | N: | 4, | 09 |
| Na : | : 4,45 %. |
5. példa
A 4-(N-acetil-3-metil-amino-2,4,6 -trii ód-benzoil-oxi-metil) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) N-Acetil-N-metil-3-Γ(2,2,dimetil-l,3-dioxolán-4-il) -metoxi-metil]-2,4,6-trijód-anilin
20,0 g (36,3 mmól), a 2a) példa szerint előállított vegyületet, 5,8 g (43,6 mmól) 2,3-0-izopropilidén-glicerint, 0,41 g (1,8 mmól) N-benzil-N,N,N-trietil-ammónium-kloridot és
4,1 g (72,7 mmól) őrölt kálium-hidroxidot 35 ml toluolban 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloriddal kirázzuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és a szúrlet bepárlása után egy olajos maradékot kapunk, amelyet kovasavgélen toluol/ecetsav-etil-észterrel kromatografálunk. A termékfrakciók bepárlása egy színtelen olajat szolgáltat, amit vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 21,3 g (az elméletinek 87,2 %-a). Analízis (az oldószermentes anyagra számítva)·. számított: C: 28,64, H: 3,00, J: 56,73, N: 2,09, 0: 9,54 %; talált: C: 28,60, H: 3,09, J: 56,72, N: 2,11 %.
b) N-Acetil-N-metil-3-[(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-metil]-
-2,4,6-tri~iód-anilin
20.2 g (30,1 mmól), az 5a) példa szerint előállított vegyületet 60 ml etanolból és 10 ml koncentrált kénsavból álló elegyhez adunk. 12 órás, 30°C-on végzett keverés után az elegyet diklór-metánban oldjuk fel és a szerves fázist egyszer koncentrált nátrium-klorid oldattal és kétszer koncentrált nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60 kovasavgéllel (Merek gyártmány) diklór-metán/metanollal kromatografáljuk. A termékfrakciók bepárlása után egy színtelen olajat kapunk, amelyet vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 16,9 g (az elméletinek 89,2 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 24,75, H: 2,56, J: 60,34, N: 2,22, 0: 10,14 % ; talált: C: 24,86, H: 2,69, J: 60,12, N: 2,34 %.
c) N-acetil-N-metil-3-[(3-benzoil-oxi-2-hidroxi-propil-oxi)-
-metil] -2,4,6-1ri~iód-anilin
15.2 g (24,1 mmól), az 5b) példa szerint előállított vegyületet 150 ml diklór-metánban argongáz alatt keverjük, majd előbb 4,0 ml (28,9 mmól) trietil-amint és azután 0°C-on cseppenként 3,47 g (26,5 mmól) benzoil-cianidot adunk hozzá. 0°C-on 12 órán át végzett keverés után az elegyet diklór-metánnal hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) diklór-metán/metanol eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciók bepárlás után színtelen olajat adtak.
Kitermelés: 13,9 g (az elméletinek 78,4 %-a). Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 32,68, H: 2,74, J: 51,79, N: 1,1, O: 10,88 %; talált: C: 32,54, H: 2,88, J: 51,83, N: 1,74 %.
d) N-Acetil-N-metil-3-[(3-benzil-oxi-2-metán-szulfonil-oxi-
-propil-oxi)-metil]-2,4,6-trijód-anilin
13,4 g (18,2 mmól), az 5c) példa szerint előállított vegyületet 80 ml diklór-metánban argongáz alatt keverünk és előbb 3,0 ml (21,9 mmól) trietil-amint, majd 0°C-on cseppenként 1,56 ml (20,1 mmól) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióhőmérsékletet 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szülfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) diklór-metánnal kromatografáljuk. A termékfrakciókat bepároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 12,8 g (az elméletinek 86,2 %-a), sárgás színű
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 31,02, | H: | 2,73, J: | 46,82, | N: | 1, | 72, | 0: | 13,77, |
| S : | 3,84 % | < | ||||||||
| talált: | C: | 31,20, | H: | 2,89, J: | 46,67, | N: | I, | 83, | S : | 4,02 % |
e) N-Acetil-N-metil-3- [ (3-benzoil-oxi-2-azido-propil-oxi)-
-metil] -2,4,6-1ríjód-anilin
11,8 g (14,5 mmól), az 5d) példa szerint előállított vegyületet 50 ml N,N-dimetil-formamidban 2,83 g (43,5 mmól) nátrium-aziddal egy órán át 85°C-on argongáz alatt keverünk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metán/telített nátrium-hiarogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 10,2 g (az elméletinek 92,1 %-a), sárgás színű hab.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 31,60, H: 2,52, J: 50,09, N: 7,37, O: 8,42 %;
f) N-Acetil-N-metil-3-Γ(2-azido-3-hidroxi-propil-oxi)-
-metil]-2,4,6-trijód-anilin
9,58 g (12,6 mmól), az 5e) példa szerint előállított vegyületet 60 ml metanolban oldunk. 40 ml 2 normál nátrium-hidroxid hozzáadása után az elegyet 1 órán át 50°C-os fürdőhőmérsékleten keverjük és lehűlés után 2 normál sósavval sem- 43 -
legesítjük. A metanolt vákuumban leszívatjuk és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között osztjuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) kromatografáljuk, és a termékfrakciókat vákuumban bepárol·juk.
Kitermelés: 7,47 g (az elméletinek 90,3 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 23,80, H: 2,31, J: 58,04, N: 8,54, 0: 7,32 %; talált: C: 23,92, H; 2,50, J: 57,85, N: 8,6 %.
g) N-Acetil-N-metil-3-[(2-azido-3-metánszulfonil-oxi-pro- pil -oxi) -metil]-2,4,6 -trijód-anilin
7,22 g (11,0 mmól), az 5f) példa szerint előállított hidroxi vegyületet az 5d) példában leírt körülmények között a megfelelő meziláttá alakítunk.
Kitermelés: 7,46 g (az elméletinek 92,4 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 22,91, H; | 2,33, J: | 51,86, N: | 7,63, | 0: | 10,90, |
| S : | 4,37 %; | ||||||
| talált: | C: | 23,01, H: | 2,58, J: | 51,63, N; | 7,75, | S : | 4,49 % |
| h) N-Acetil | -N-metil-3 | - (6,9-diaza-4-azido | -2-oxa | -nonil)-2, |
-trij őd-anilin-dihidroklorid
7,21 g (9,82 mmól), az 5g) példában leírt módon előállított mezilátot 50 ml metanolban oldunk és 150 ml 1,2-diamino-etán hozzáadása után az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten
....... .··.
« ·· ·· ·· ’ • ··· ····· ·· , · β····· · • . · ·· • · · · ·· · ·
- 44 keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk és diklór-metán/telített nátrium-hidrogén-karbonát eleggyel kirázzuk. A vizes fázist diklór-metánnal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot terc-butil-metil-éter/metanol eleggyel vesszük fel és pH-ját koncentrált sósavval 2-re állítjuk be, mikoris egy színtelen csapadék válik ki. Ezt elválasztjuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 7,33 g (az elméletinek 96,8 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 23,37, H: 3,01, J: 49,38, N: 10,90, O: 4,15,
Cl: 9,20 %;
talált: C: 23,28, H: 3,22, J: 49,39, N: 11,02, Cl: 9,37 %.
i) N-Acetil-N-metil-3-(4-amino-6,9-diaza-2-oxa-nonil)-2,4,6-trijód-anilin-trihidroklorid
7,04 g (9,13 mmól), az 5h) példa szerint előállított dihidrokloridot 70 ml 4:1 arányú dioxán/víz elegyben oldunk és 12,0 g (45,7 mmól) trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot 2 normál sósavval mossuk; az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot metanol/terc-butil-metil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 6,12 g (az elméletinek 85,8 %-a).
- 45 Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 23,05, | H: | 3, | 35, | J: | 48,72, | N: | 7,17, | 0: 4,10, |
| Cl: | : 13,61 | 0 ° f | ||||||||
| talált: | C: | 23,28, | H, | 3, | 60 , | J: | 48,49, | N: | 7,43, | Cl: 13,88 |
j ) 4- (N-Acetil-3-metil-amino-2,4,6-trijód-benzil-oxi-metil) -3,6,9-trísz(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav-di-terc-butil-észtér
5,98 g (7,65 mmól), az 5i) példa szerint előállított trihidrokloridot 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban argongáz alatt szobahőmérsékleten keverünk és 10,6 g (76,5 mmól) kálium-karbonátot, valamint 7,46 g (38,3 mmól) bróm-ecetsav-di-tere-butil-észtert adunk hozzá. 12 óra keverés után leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észterrel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) hexán/ecetsav-etil-észter eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciók bepárlása után sárgás színű olajat kapunk.
Kitermelés: 8,94 g (az elméletinek 98,5 %-a) .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 41,50, H: 5,52, J: 32,08, N: 4,72, 0: 16,18 % ; talált: C: 41,52, H: 5,73, J: 31,96, N: 4,68 %.
k) 4 -(N-Acetil-3-metil-amino-2,4,6-trij ód-benzil-oxi-metil)-3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav
8,50 g (7,16 mmól), az 5j) példa szerint előállított pentaésztert az le) példában leírt körülmények között a megfelelő pentasavvá alakítunk át.
| Kitermelés | : 5,80 (az | elméletinek | 84,1% | -a), világossárga színű | |
| anyag· | |||||
| Analízis ( | a vízmentes | i anyagra | számítva) | ' | |
| számított: | C: 31,20, | H: 3,46, | J: | 39,56, | N: 5,82, 0: 19,95 %; |
| talált: | C: 31,25, | H: 3,66, | J: | 39,42, | N: 5,83 %. |
1) A 4 - (N-acetil-3 - metil- amino-2,4,6 - tri~j ód-benzil - oxi - metil) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
5,69 g (6,19 mmól), az 5k) példa szerint előállított pentánsavat az ld) példában leírt körülmények között gadolínium-oxiddal komplexbe viszünk és a megfelelő dinátriumsóvá alakítunk át.
Kitermelés,· 6,81 g (az elméletinek 94,8 %-a) , színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 25,88, | H: 2 , | 43 , J: | 32, | 81, | N: | 4,83, | 0: 16,55, |
| Gd: | : 13,55 | , Na: | 3,96 % | f | |||||
| talált: | C: | 25,94, | H; 2, | 61, J: | 32, | 78, | N: | 4,85, | Gd: 13,44, |
| Na : | : 4,00 | % . |
6. példa
1,19-bisz(3-Karboxi-2,4,6-trióód-fenil)-7,10,13-trísz(karboxi-
-metil)-2,5,15,18 -tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-nonadekán, gadolínium komplexe, dinátriumsó
a) 1,19-bisz(3-karboxi-2,4,6-trijód-fenil)-7,10,13-trisz- (karboxi-metil)-2,5,15,18-tetraoxo-l ,4,7,10,13,16,19-heptaaza-nonadekán
11,42 g (20 mmól) 3-glicil-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat (lásd a 2 523 567 számú német szabadalmi leírást) melegítés közben 60 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Szobahőmérsékleten 6,9 ml trietil-amint és 3,6 g (10 mmól) N,N-bisz [ (2,6-dioxo-morfolino)-etil]-glicint adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk vízben és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A nyerstermékt Kieselgel RP 18 kovasavgélen végzett kromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 9,5 g (az elméletinek 63 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 25,60, H; 2,22, J: 50,73, N: 6,53, 0: 13,18 %; talált: C: 25,53, H: 2,35, J: 50,52, N: 6,29 %.
b) 1,19-bisz(3-karboxi-2,4,6-trijód-fenil)-7,10,13-trisz- (karboxi-metil)-2,5,15,18-tetraoxo-l,4,7,10,13,16,19heptaaza-nonadekán-dinátriumsó cradolínium komplexe
7,2 g (48 mmól) 6a) példa szerinti ligandumot 50 ml vízben szuszpendálunk és 50-60°C-on, részletekben 1,74 g (4,8 mmól) gadolínium-oxidot adunk hozzá. A teljes komplexbevitel után a pH-t 1 normál nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be, a vizes oldatot szűrjük és fagyasztással szárítjuk.
Kitermelés: 7,6 g (az elméletinek 93 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (az olódszertartalom figyelembevételével):
| számított: | C : | 22,64, H: | 1,66, | Gd: | 9,25, | J: | 5,77, | Na : | 2,71, |
| 0 : | 13,18 % ; | ||||||||
| talált: | C : | 22,43, H: | 1,85, | Gd: | 9,07, | J: | 5,63, | Na : | 2,49 |
7. példa
1,19-bisz ( (3- Γ(10-Karboxi-decil)-karbamoil] -2,4,6-triiód-feni 1)-7,10,13-t rísz (karboxi-metil)-2,5,15,18-tetraoxo-l,4,7,10-
13,16,19-heptaaza-nonadekán-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) (3-Amino-aceti1-amido)-N-(10-karboxi-decil)-2,4,6-trij ód-benzoesav-amid
10,9 g (15 mmól) 3-ftálimido-acetil-amino-2,4,6-trijód-
-benzoesav-kloridot (lásd a 2 523 567 számú német szabadalmi leírást) 60 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk és 80°C-on 1,98 g (16 mmól) 11-amino-undekánsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 32 órán át keverjük, majd a hidrokloridról leszűrjük. A szúrletet szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml vízben szuszpendáljuk és 4,5 g (90 mmól) hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. Három órás, 65°C-on végzett keverés után a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és a kivált csapadékot leszívatjuk. A terméket bőséges mennyiségű vízzel mossuk és a szilárd anyagot 50°C-on vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 9,8 g (az elméletinek 87 %-a) halványsárga színű kristályok.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 34,73, H: 4,05, J: 40,77, N: 6,75, 0: 13,71 %; talált: C: 34,90, H: 3,92, J: 40,68, N: 6,51 %.
b) 1,19-bisz{3[(10-karboxi-decil)-karbamoill -2,4,6-trijód-
-fenil)-7,10,13-trísz(karboxi-metil)-2,5,15,18-tetraoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-nonadekán
8,75 g (11,6 mmól), a 7a) példa szerint előállított amint a 6a) példában leírtak analógiájára 2,14 g (6 mmól) N,N-bisz[2 -(2,6-dioxo-morfolino)-etil]-glicinnel reagáltatunk és hasonló módon egy Kieselgel RP18 kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítunk.
Kitermelés: 17,4 g (az elméletinek 80 %-a), enyhén sárga színű szilárd anyag.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
számított: C: 34,73, H: 4,05, J: 40,77, N: 6,75, 0: 13,71 %; talált: C: 34,90, H: 3,92, J: 40,68, N: 6,51 %.
c) 1,19-bisz{3 - [ (10-karboxi-decil)-karbamoil] -2,4,6-trijód-fenil)-7,10,13-trísz(karboxi-metil)-2,5,15,18 -tetraoxo-1,4,7,13,16,19-heptaaza-nonadekán-dinátriumsó gadolínium komplexe g (8 mmól), a 7b) példa szerint előállított ligandumot a 6b) példában leírtak szerint 2,9 g (8 mmól) gadolínium-oxiddal viszünk komplexbe, majd azt 1 normál nátrium-hidroxiddal dinátriumsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 15,6 g (az elméletinek 95 %-a), színtelen liofi50 lizátum.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
| számított: | C: | 31,40, | H: | 3,42, | Gd: | 7,61, | J: | 36, | 86 , | N: | 6,10, |
| Na: | : 6,10, | 0: | 12,39 | %; | |||||||
| talált: | C: | 31,28, | H: | 3,63, | Gd: | 7,56, | J: | 36, | 61, | N: | 5,89, |
| Na : | : 5,89 | O o . |
8. példa
A 4 - (3-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoil-amino-metil) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) 2,4-Dimetil-4-metán-szulfoniloxi-metil-2-oxazolin
40,8 g (316 mmól) 2,4-dimetil-4-hidroxi-metil-2-oxazolint [J. Nys és J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Béig., 65. köt., 377. old.-, (1956)] 400 ml diklór-metánban 52,5 ml (379 mmól) trietil-aminnal 0°C-on nitrogéngáz alatt keverünk és cseppenként 39,8 g (347 mmól) metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióhőmérsékletet 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, és a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 58,5 g (az elméletinek 89,4 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva) -.
számított: C: 40,57, H: 6,32, N: 6,76, O: 30,88, S: 15,47 %;
talált: C: 40,49, H: 6,48, N: 6,83, S: 15,30 %.
b) 4-(2,5-Diaza-pentil)-2,4-dimetil- 2-oxazolin-dihidroklorid
36,7 g 177 (mmól), a 8a) példa szerint előállított vegyület 100 ml metanollal készült oldatához cseppenként 291 ml (4427 mmól) 1,2-diamino-etánt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50°C-on és további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk. A maradék metanolos oldatnak pH-ját koncentrált sósavval 1,5-re állítjuk be. Az ekkor kicsapódó etilén-diamin-dihidrokloridot szűréssel elválasztjuk. Terc-butil-metil-éternek a szúrlethez csepegtetése hatására egy színtelen csapadék képződik, ezt leszívatjuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 38,2 g (az elméletinek 88,4 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 39,35, H: 7,84, N: 17,21, 0: 6,55, Cl: 29,04 %, talált: C: 39,40, H: 7,78, N: 17,09, Cl: 29,11 %.
c)
2-amino-4,7-diaza-2-metil-heptán-l-ol-triklorid
30,8 g (126 mmól), a 8b) példában leírt dihidrokloridot
150 ml etanoltan oldunk. 31 ml koncentrált sósav hozzáadása után az elegyet órán át visszafolyató mellett 4 órán át forraljuk. Lehűlés után vákuumban bepároljuk és 300 ml izopropanolba a reakcióelegyet keverjük bele. A csapadékot leszívatjuk, izopropanollal és dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 29,6 g (az elméletinek 91,4 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 28,08, H: 7,86, N: 16,38, 0: 6,24, Cl: 41,45 %; talált: C: 28,23, H: 7,95, N: 16,46, Cl: 41,19 %.
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-
-4-hidroxi-metil-4-metil-undekán-disav-di-tere-butil-észter
51.2 g (369 mmól) kálium-karbonát 60 ml vízzel készült oldatához a 8c) példa szerint előállított trihidroklorid 18,9 g-ját (73,7 mmól) adjuk. Erőteljes keverés közben hozzáadjuk 60,0 ml (369 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észter 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az elegyet 6 órán át 60°Con keverjük. Lehűlés után ecetsav-etil-észtert és vizet adunk hozzá és kirázzuk; a vizes fázist ecetsav-etil-észterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szúrletet vákuumban bepároljuk .
Kitermelés: 52,2 g (az elméletinek 98,8 %-a). Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 60,23, H: 9,41, N: 5,85, 0: 24,51 %; talált: C: 60,11, H: 9,62, N: 5,67.
e) 4-Klór-metil-4-metil-3,6,9-trisz(tere-butil-oxi-karbo- nil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav-di-terc-butil-észter
22.3 g (31,0 mmól), a 8d) példa szerint előállított alkohol 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 8,91 g (34,0 mmól) trifenil-foszfint, és 0°C-ra történt hűtés után 4,54 g (34,0 mmól) N-klór-szukcinimidet adunk. 0°C-on 2 órán át végzett keverés után 200 ml dietil-éterrel összekeverjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és azt eldobjuk. Az éteres fázist bepároljuk és a maradékot Kieselgel 60 szilikagélen (Merek gyártmány) 2:1 arányú hexán/ecetsav-etil-észter eleggyel kromatografálj uk.
A termékfrakciók vákuumban végzett bepárlás után sárgás színű olajat eredményeznek.
Kitermelés: 18,7 g (az elméletinek 81,7 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 58,72, H: 9,03, Cl: 4,81, N: 5,71, O: 21,73 %; talált: C: 58,68, H: 9,23, Cl: 4,98, N: 5,64 %.
f) 3,6,9-Triaza-l-azido-metil-3,6,9-trisz(tere-bútil-oxi-
-karbonil-metil)-4-metil-undekán-disav-di-terc-butil-észter
18,6 g (25,3 mmól), a 8e) példa szerint előállított klorid 70 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 4,92 g (75,8 mmól) nátrium-azidot adunk és az elegyet 6 órán át 50°C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észer/telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázis magnézium-szulfáton végzett szárítása, szűrése és Lepárlása után egy sárgás színű olajat kapunk Kitermelés: 18,2 g (az elméletinek 97,0 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 58,20, H: 8,95, N: 11,31, 0: 21,73 %;
talált:
C: 58,15, H: 8,72, N 11,18
g) 4-Amino-metil-3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(tere-bútil-oxi-
-karbonil-metil)-4-metil-undekán-disav-di-tere-bútil-észter
18,0 g (24,2 mmól), a 8f) példa szerint előállított azid 10 ml etanollal készült oldatát 0,90 g aktív szenes palládium katalizátor (10 tömeg% palládium tartalom, Degussa gyártmány) hidrogéngáz atmoszféra alatt erőteljesen rázzuk addig, míg az oldat több hidrogént már nem vesz fel. Ezután az elegyet leszűrjük a katalizátorról és a szúrletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 17,4 g (az elméletinek 99,9 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 43,04, H: 5,78, J: 30,32, N: 5,58, 0: 15,29 %; talált: C: 43,21, H: 5,86, J: 30,19, N: 5,63 %.
i) 4-(3-Acetil-amino-2,4,6-triiód-benzoil-amino-metil)-3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-undekán-disav
26,6 g (21,2 mmól), a 8h) példában leírt pentaésztert az le) példában leírt körülmények között a megfelelő pentasavvá alakítjuk át.
Kitermelés: 19,5 g (az elméletinek 94,4 %-a), világossárga színű szilárd anyag.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 30,79, H: | 2,32, | J: | 39,04, N: | 7,18, | Na : | 3,92, |
| 0: | 19,69 %; | |||||||
| talált: | C: | 30,98, H: | 2,40, | J: | 38,84, N: | 7,24, | Na : | 4,04 |
j ) A 4- (3-Acetil-amino-2,4,6-trijőd-benzoil-amino-metil) -3,6,9-tríaza-3,6,9-trísz(karboxi-metil)-4-metil-undekán-disav-dinátriumsó qadolínium komplexe
18,8 g (19,3 mmól), a 8i) példában leírt pentasavat az le) példában leírt körülmények között a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Kitermelés: 20,7 g (az elméletinek 91,5 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 25, | 59, | H: | 2,32, | Gd: | 13,50, | J: | 32,44, | N: | 5, | 97, |
| Na : | : 3, | 92, | 0: | 16,36 | %; | |||||||
| talált: | C: | 25, | 64, | H: | 2,40, | Gd: | 13,29, | J: | 32,27, | N: | 6, | 08, |
| Na : | : 4, | 04 | % . |
9. példa
A 4 - (3 - acetil-amino-2,4,6 - tri~i ód-benzoil - oxi-metil) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-undekán-disav-dinátriumsójának qadolínium komplexe
a) 4 - (3-Acetil-amino-2,4,6-trij ód-benzoil-oxi-metil) -4-me- til·-3 ,6,9-trisz(térc-butil-oxi-karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav-di-tere-bútil-észter
14,7 g (20,0 mmól), a 8e) példában leírt klórvegyület 30 ml N,N-dimetil-acetamidos oldatát szobahőmérsékleten 16,9 g (29,9 mmól) 3-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav-nátriumsó 50 ml N,N-dimetil-acetamiddal [Wallingford és mások, J. Am. Chem. Soc., 74. köt., 4365. old., (1952)] készített oldatához adjuk.
• ·
A reakcióelegyet 6 órán át 80°C-on keverjük, azután vákuumban bepároljuk és ecetsav-etil-észterrel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) 3:1 arányú hexán/ /ecetsav-etil-észter eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciók bepárlása után egy világossárga színű olaj marad vissza. Kitermelés: 18,0 g (az elméletinek 71,9 %-a) .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 43,01, H: 5,59, J: 30,29, N: 4,46, 0: 16,55 %; talált: C: 43,11, H: 5,84, J: 30,42, N: 4,48 %.
b) 4 -(3-Acetil-amino-2,4,6 -trij ód-benzoil-oxi-metil) -4-me- til-3 ,6,9-triaza-3,6,9-trisz(tere-butil-oxi-karbonil-metil) -undekán-disav
17,7 g (14,1 mmól), a 9a) példában leírt pentaésztert az ld) példában leírt körülmények között a megfelelő pentasavvá alakítunk át.
| Kitermelés | : 12,7 g | (az elméletinek 92,7 | %-a), világossárga | |
| színű szilárd anyag. | ||||
| Analízis ( | a vízmentes | ; anyagra | számítva): | |
| számított: | C: 30,76, | H: 3,20, | J: 39,00, N: | 5,74, 0: 21,30 %; |
| talált: | C: 30,81, | H: 3,48, | J: 38,90, N: | 5,77 %. |
c) A 4-(3-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoil-oxi-metil)-3,6,9-
-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-undekán-disavdinátriumsó gadolínium komplexe
9,26 g (9,48 mmól), a 9b) példában leírt pentánsavat az
| ld) példában | leírtakkal analóg módon a | cím | szerinti | vegyületté |
| alakítunk át. | ||||
| Kitermelés: | 9,88 g (az elméletinek | 88,7 %-a), | színtelen | |
| szilárd anyag | ||||
| Analízis (a vízmentes anyagra számítva) | ||||
| számított: C: | 25,14, H: 2,29, J: 33,21, | N: | 4,89, 0: | 16,75 %, |
| Gd | : 13,72, Na: 4,01 %; | |||
| talált: C: | 25,13, H: 2,38, J: 33,11, | N: | 4,93 %, |
Gd: 13,67, Na: 4,11 %.
10. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-4-(3-metil-karbonil-2,4,6-trijód-fenil-oxi-metil)-undekán-disdav-dinátriumsó padolínium komplexe
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz (tere-bútil-oxi-karbonil-metil)-
-4 - met i - 4 - (3 - met il - karbamoil - 2,4,6-trij ód - fenil-oxi-me til)-undekán-disav-di-tere-bútil-észter
18,9 g (25,7 mmól), a 8e) példa szerint előállított klórvegyület 35 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 16,3 g (30,8 mmól) 3-hidroxi-2,4,6-trijódbenzoesav-metil-amid [P. L. Conturior, Ann. Chim. II 10. köt., 559. old., (1938)] és 1,72 g (30,8 mmól) kálium-hidroxid 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 8 órán át 60°C-on keverjük, azután vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észterrel és telített • · nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) hexán/ecetsav-etil-észter 3:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A termékfrakciók bepárlása után világossárga színű olaj marad vissza. Kitermelés: 21,9 g (az elméletinek 69,4 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva) ·.
számított: C: 43,01, H: 5,82, J: 30,98, N: 4,56, 0: 15,63 %; talált: C:43,20, H: 5,97, J: 30,72, N: 4,60 %.
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-4-(3-metil -karbamoil- 2 ,4,6-trióód-fenil-oxi-metil)-undekán-disav
20,6 g (17,0 mmól), a 10a) példában leírt pentaésztert az le) példában leírt körülmények között a megfelelő pentasavvá alakítjuk át.
| Kitermelés: | 13,9 g | (az elméletinek 86,3 | %-a), világossárga | |
| színű szilárd | anyag. | |||
| Analízis (a vízmentes | anyagra | számítva): | ||
| számított : C: | 30,40, | H: 3,30, | J: 40,15, N: | 5,91, 0: 20,25 %; |
| talált: C: | 30,64, | H: 3,52, | J: 39,94, N: | 6,04 %. |
c) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-metil-4-(3-metil-karbamoil-2,4,6-trijód-fenil-oxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
13,2 g (13,9 mmól), a 10b) példában leírt pentánsavat az ld) példában leírt körülmények között a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
• ·
Kitermelés: 15,0 g (az elméletinek 94,1 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 25,14, H: 2, | ,29, J: | 33,21, | N: | 4,89, 0: 16,75, |
| Gd: | : 13,72, Na: | 4,01 %, | r | |||
| talált: | C: | 25,13, H: 2, | ,38, J: | 33,11, | N: | 4,93, |
| Gd: | : 13,67, Na: | 4,11% |
11. példa
Az Ν,Ν-bisz Γ2- [Ν' ,Ν'-bisz(karboxi-metil)-amino]-etil-3-acetil-amino-2,4,6-trijód-fenil-alanin-dinátriumsó qadolínium komplexe
a) 3-Amino-2,4,6 -trij ód-fenil-alanin-hidroklorid
32,5 g (150 mmól) 3-amino-fenil-alanin-hidroklorid [Jennings, J. Chem. Soc., 1512. old., (1957)] 300 ml vízzel készült oldatát 50°C-on, keverés közben lassan 300 ml koncentrált sósav és 240 ml 2 normál kálium-jód-diklorid 6,0 liter vízzel készült keverékébe csepegtetjük. További 3,5 óra múlva a meleg, zavaros oldatot leszűrjük és vákuumban a kristályosodás kezdetéig bepároljuk. Ezután jégben jól lehűtjük, leszívatjuk, vízzel kikeverjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk .
Kitermelés: 50,7 g (az elméletinek 67,0 %-a), világossárga színű szilárd anyag.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: Cl: | 18,19, H: : 5,97 %; | 1,70, | J: | 64,06, | N: | 4,71, 0: 5,38, |
| talált : | C: | 18,38, H: | 1,94, | J: | 63,82, | N: | 4,83, |
| Cl : | : 6,11 %. |
b) 3-Amino-2,4,6 -trij ód-feni1-alanin-etil-észtér-hidro- klorid
30,8 g (51,8 mmól), a 11a) példa szerint előállított aminosavat 150 ml etanolból és 4,1 ml (57 mmól) tionil-kloridból álló keverékben 10 percig visszafolyató hűtő felhasználásával forralunk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az adagot ezután bepároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 32,3 g (az elméletinek 100 %-a), világossárga színű szilárd anyag.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C : | 21,23, H: | 2,27, | J: | 61,17, N: | 4,50, 0: 5,14, |
| Cl : | : 5,70 %; | |||||
| talált: | C: | 21,44, H: | 2,38, | J: | 60,93, N: | 4,62, |
Cl: 5,89 %.
c) N,N-bisz[2-[Ν',N'-bisz([(benzil-oxi-karbonil)-metil]-ami- no 1 -etil]-3-amino-2,4,6-tríj ód-feni1-alanin-etil-észter
20,4 g (32,7 mmól), a 11b) példa szerint előállított amin és 31,0 g (73,7 mmól) N,N-bisz[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-metil-amint [M. Williams és H. Rapaport, J. Org. Che.
58. köt., 1151. old., (1993)] készítünk elő 50 ml acetonitrilben és azt 20 ml 2 normál foszfátpuffer oldattal (pH = 8,0) reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át erőteljesen keverjük, és a vizes foszfátpuffer-fázist 2 és 8 óra múlva friss pufferoldatra cseréljük ki. Ezután a szerves fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen 3:1:0,01 arányú hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin keverékkel kromatografáljuk. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 25,8 g (az elméletinek 62,3 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 48,43, H: 4,38, J: 30,10, N: 4,43, 0: 12,65 %; talált: C: 48,50, H: 4,45, J: 30,01, N: 4,44 %.
d) Ν,Ν-bisz Γ2- [Ν' ,N'-bisz[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-ami- no] -etil]- 3-acetil-amino-2,4,6-trijód-fenil-alanin-etil-észter
13,7 g (10,8 mmól), a 11c) példában leírt vegyületet 30 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk és azt 1,80 ml (13,0 mmól) trietil-amin, valamint 0,85 ml (11,9 mmól) acetil-klorid hozzáadása után szobahőmérsékleten, nedvesség kizárása mellett keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észter/nátrium-hidrogén-karbonát eleggyel rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 13,8 g (az elméletinek 97,6 %-a), sárgás színű olaj .
·· • · ···· ·
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 48,71, H: 4,40, J: 29,13, N: 4,29, 0: 13,47 %;
talált: C: 48,83, H: 4,67, J: 29,02, N: 4,38 %.
e) N,N-bisz [2 - [Ν' ,Ν'-bisz(karboxi-metil)-amino]-etil]-3-
-acetil-amino-2,4,6-trijód-fenil-alanin
12,8 g (9,80 mmól), a lld) példában leírt pentaésztert 75 ml metanolban oldunk és 49 ml 2 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet kb.2 órán át visszafolyató hútő alkalmazása mellett forraltuk és a metanolt vákuummal leszivatjuk. A pH 1,2-re, félig koncentrált sósavval végzett beállítása után egy színtelen csapadék képződik, amelyet leszívatunk és vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 7,80 g (az elméletinek 86,7 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 30,09, H: 3,18, J: 41,46, N: 6,10, O: 19,17 %; talált: C: 30,22, H: 3,31, J: 41,39, N: 6,17 %.
f) Az N,N-bisz [2- [Ν' ,N'-bisz(karboxi-metil)-amino] -etil] -
-3-acetil-amino-2,4,6-triiód-fenil-alanin-dinátriumsó qadolínium komplexe
7,42 g (8,08 mmól), a Ile) példában leírt pentánsavat az ld) példában leírt körülmények között a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Kitermelés: 8,72 g (az elméletinek 96,7 %-a) .
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
·« ·';
· € · • ·♦· • · ···* ··
| számított: | C: | 24,75, | H: | 2,17, | Gd: | 14,17, | J: | 34,10, | N: | 5, | 02 , |
| Na : | : 4,12, | 0: | 15,76 | %; | |||||||
| talált: | C: | 24,64, | H: | 2,38, | Gd: | 13,83, | J: | 33,94, | N: | 5, | 08 , |
| Na : | : 3,89 | % . |
12. példa
2-(3 -Acetamido-2,4,6-trij ód-benzil) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó cradolínium komplexe
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(metoxi-karbonil-metil)-undekán-
-disav-metil-észter (JOC., 55. köt. 2686. old., 1990)
20,6 g (52,4 mmól) dietilén-triamin-pentaecetsavat készítünk elő 618 ml metanolban 0°C-on és ahhoz 38,2 ml (0,524 mól) tionil-kloridot adunk cseppenként 30 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után rotációs bepárlókészüléken bepároljuk és a fehéres színű szilárd anyagot 300 ml dietil-éterben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0°C-on 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor, egyenként 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk és szűrés után szárazra bepároljuk. A terméket éjszakán át foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítjuk. Kitermelés: 19,7 g (az elméletinek 81 %-a), színtelen olaj. Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 49,24, H: 7,18, N: 9,07, O: 34,52 %;
talált: C: 49,37, H: 7,26, N: 8,85 %.
• ·
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(metoxi-karbonil-metil)-2 -(nitro-
-benzil)-undekán-disav-dimetil-észter
6,64 ml (47,3 mmól) diizopropil-aminhoz 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0°C-on, gyenge argonáramban 22,2 ml (52 mmól) 15 %-os hexános butil-lítiumot adunk 15 perc alatt cseppenként. Ezután az elegyet lehűtjük -78°C-ra és 18,4 g (40 mmól) (lásd a 12a) példát) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott pentaésztert adunk hozzá részletekben. 30 perc, ezen a hőmérsékleten végzett keverés után hozzáadjuk 8,11 g (47,3 mmól) 3-nitrobenzil-klorid és 1,38 ml (11,44 mmól) 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimid-ion 180 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és az oldatot rotációs bepárló berendezésen besűrítjük. Az olajos maradékot 150 ml ecetsav-etil-észterben oldjuk és 50 ml jeges vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor, egyenként 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáton megszárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A nyersterméket tisztítás céljából Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) kromatografáljuk. Kitermelés: 13,2 g (az elméletinek 55 %-a), halványsárga színű olaj .
Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 52,17, H: 6,40, N: 9,36, O: 32,07 %;
talált: C: 52,01, H: 6,23, N: 9,48 %.
• ·
c) 2-(3-Amino-benzil)-3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(metoxi-kar- bonil -metil) -undekán-disav-dimetil-észter
12.7 g (21,2 mmól), a 12b) példa szerinti nitrovegyületet szobahőmérsékleten 1,35 g szénhordozós palládium (10 %-os) hozzáadása után 4 bar nyomáson hidrogénezünk. 5 óra múlva a hidrogénezést befejezzük és az elegyet a katalizátorról leszűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Kitermelés: 11,35 g (az elméletinek 94 %-a), színtelen olaj.
d) 2 - (3-Amino-benzi1) -3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-
-metil)-undekán-disav
10.8 g (19 mmól), a 12c) példa szerinti pentaésztert 60 ml 2 normál nátrium-hidroxiddal 40°C-on elszappanosítünk. A reakció befejezése után az oldathoz koncentrált sósavat adunk a sav teljes kicsapásáig. A csapadékot leszívatjuk és vízzel semlegesre mossuk. A terméket éjszakán át 50°C-on vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 9,75 g (az elméletinek 96 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
számított: C: 47,15, H: 5,84, Cl: 6,63, N: 10,47, 0: 29,91 %;
talált: C: 47,04, H: 6,12, Cl: 6,35, N: 10,59 %.
e) 2 -(3-Amino-2,4,6-trij ód-benzi1)-3,6,9-triaza-3,6 , 9-trisz- (karboxi-metil)-undekán-disav
9,55 g (18 mmól), 12d) példa szerinti pentakarbonsavat 50
ml vízben szuszpendáljuk és cseppenként hozzáadunk 22,8 ml (56,4 mmól) sósavas jód-monoklorid oldatot. A reakcióelegyet órán át 65°C hőmérsékleten keverjük és a jódfelesleget híg nátrium-diszulfit oldattal redukáljuk. A kivált csapadékot le szívatjuk és vízzel mossuk. A megszárított szilárd anyagot koncentrált ammónium-hidroxid oldatban oldjuk, koncentrált sósavval kicsapjuk. A csapadékot mosóvíz semlegessé válásáig mossuk. A terméket 18 órán át
50°C-on vákuumban súlyállandóságig szárítjuk.
Kitermelés: 13,1 g (az elméletinek 83 %-a), halványsárga színű szilárd anyag.
figyelembevételével):
számított: C: 28,79, H: 3,11,
J: 43,45, N: 6,39, 0: 18,26 %;
talált:
C: 28,93, H: 3,37,
J: 43,32, N: 6,48 %
f) 2-(3-Acetil-amino-2,4,6-trijód-benzil)-3,6,9-trísz(kar- boxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav
12,7 g (14,5 mmól), a 12e) példa szerinti trijód-anilint ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk és jéghűtés közben 2,465 ml (34,8 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. Éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és a reakcióelegyet jeges vízbe keverjük bele. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 11,55 g (az elméletinek 87 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
- 67 számított: C: 30,09, H: 3,18, J: 41,46, N: 6,10, 0: 19,17 %; talált: C: 29,88, H: 3,26, J: 41,29, N: 6,02 %.
g) 2 -(3-Acetamido-2,3,6-trijód-benzil)-3,6,9-triaza-3,6,9- trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
11,2 g (12,2 mmól), a 12f) példa szerinti komplexképző vegyületet a 4d) példa szerinti módszerrel 50°C-on reagáltatunk. A teljes komplex kiképzése után a közbenső terméket 1 normál nátrium-hidroxiddal dinátriumsóvá alakítjuk át. A kapott oldatot 1,2 g aktív szénnel tisztítjuk, egy 0,2 gm-es cellulóz membránszűrőn szűrjük és ezután fagyasztószárítjuk. Kitermelés: 12,6 g (az elméletinek 92,5 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (az oldószertartalom figyelembevételével):
| számított: | C: | 24,75, | H: | 2,17, | Gd: | 14,09, | J: | 34,10, | N: | 5, | 02 , |
| Na : | : 4,12, | 0: | 15,76 | o 0 / | |||||||
| talált: | C : | 24,89, | H: | 2,23, | Gd; | 13,88, | J: | 34,02, | N: | 4, | 87, |
| Na : | : 4,03 | a. *0 . |
13. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-Γ3-[Ν, N'-dimetil-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dikarbamoil-2,4,6-trijőd-fenil-karbamoil-metoxi]-benzil]-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) Ν,Ο-bisz(Benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-fenil-alanin-N-
-[2-benzi1-oxi-karboni1-amino)-etil]-amid
168,54 g (3,75 mmól) N,O-bisz(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-fenil-alanint [de Castiglione, Bosisio, Gazz. Chim. Ital., 97. köt. 1858. old. (1967)] 3,0 liter tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0°C-ra hűtjük. 72,8 ml (525 mmól) trietil-amin hozzáadása után az elegyhez 36,7 ml (383 mmól) klór-szénsav-etil-észtert csepegtetünk. 20 perc múlva 75,8 g (390 mmól) 500 ml tetrahidrofuránban oldott benzil-oxi-karbonil- (2-amino-etil) -amidot [G. Atwell, W. Denny, Synthesis, 1032-33. old., (1984)] adunk hozzá. Éjszakán át végzett keverés után a képződő csapadékot leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 183,7 g (az elméletinek 78,3 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 67,19, H: 5,64, N: 6,72, 0: 20,46 %; talált: C: 67,07, H: 5,78, N: 6,84 %.
b) 3-Hidroxi-fenil-alanin-(2-amino-etil)-amid
62,57 g (100 mmól), a 13a) példában leírt vegyületet 1,5 liter metanolban szuszpendálunk és 6,3 g aktív szenes palládium (10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktív szén, Degussa gyártmány) normál nyomáson hidrogénezünk. Ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel kikeverjük. Leszívatás és vákuumban végzett szárítás után egy színtelen szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 21,4 g (az elméletinek 95,8 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 59,17, H: 7,67, N: 18,82, 0: 14,33 %;
talált: C: 59,28, H: 7,73, N: 18,74 %.
c) 1,5-Diamino-3-aza-2-(3-etoxi-benzil)-pentán-trihidroklo- rid
20.1 g (90 mmól), a 13b) példában leírt vegyületet 135 ml tetrahidrofuránban oldunk és 90°C-on argongáz alatt cseppentként 180 ml 1 mólos tetrahidrofurános bór-hidrid oldatot adunk hozzá. 30 perces 0°C-on végzett keverés után az elegyet 120 órán át 60°C-on tovább keverjük. Lehűlés után 100 ml metanolt csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet sósavgázzal telítjük és a képződő savas szuszpenziót 6 órán át keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük és 50°C-on vákuumban megszárítjuk .
Kitermelés: 25,0 g (az elméletinek 87,2 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 41,46, H: 6,96, Cl: 33,38, N: 13,19 %, 0: 5,02 %; talált: C: 41,40, H: 7,04, Cl: 33,47, N: 13,08 %.
d) 3,6,9-Triaza-4-(3-hidroxi-benzil)-3,6,9-trisz(terc- butoxi-karbonil-metil)-undekán-disav-di-tere-bútil-észter
15.1 g (47,4 mmól), a 13c) példában leírt vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 25 ml vizet, valamint
34,5 g (249 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá. 52,3 ml (356 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észter hozzácsepegtetése után az elegyet 3 napon át 60°C-on keverjük. Lehűlés után leszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen 70:20:5 arányú dietil-éter/hexán/trietil-amin eleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 27,2 g (az elméletinek 73,3 %-a), sárgás színű olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 63,13, H: 8,92, N: 5,39, 0: 22,56 %; talált: C: 63,24, H: 8,88, N: 5,43 %.
e) 5 -Klór-acetil - amino-2,4,6 - tri~i ód-izof tálsav- ΓΝ, N ' -dime- til-N,N'-bisz(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il-metil]-diamid
81,0 g (100 mmól) 5-klór-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-N,Ν'-dimetil-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-diamidot (lásd a 2 928 417 számú német szabadalmi leírást) készítünk elő 500 ml tetrahidrofuránban és ahhoz 0,95 g (5,0 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 22,9 g (220 mmól) 2,2-dimetoxi-propánt adunk. Ezután az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észter/nátrium-hidrogén-karbonát oldat eleggyel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot terc-butil-metil-éterrel kikeverjük. Szűrés után a maradékot vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 79,7 g (az elméletinek 89,6 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 32,40, H: | 3,51, | Cl: | 3,99, | J: | 42,79, | N: | 4,72, |
| 0: | 12,59 %; | ||||||||
| talált: | C: | 32,38, H: | 3,62, | Cl : | 4,04, | J: | 42,70, | N: | 4,63 |
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(tere-butoxi-karbonil-metil)-
-4 - [3 - [Ν, N'-dimetil-N,Ν'-bisz((2,2-dimetil-1,3 -dioxoIán-4-il-metil)-3,5-dikarbamoil-2,4,6 -triή ód-fenil-karbamoil-metoxi]-benzil]-undekán-disav-di-terc-butil-észter
12,8 g (16,4 mmól), a 13d) példában leírt hidroxi vegyületet argongáz alatt 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és 0,59 g (19,7 mmól) 80 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. 30 perc, szobahőmérsékleten végzett keverés után 19,0 g (21,3 mmól), a 13e) példában leírt módon előállított vegyületet adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán át 50°C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kieselgel 60 kovasavgélen (Merek gyártmány) kromatografáljuk 70:20:5 arányú dietil-éter/hexán/trietil-amin eleggyel. A termékfrakciókat vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 16,8 g (az elméletinek 62,6 %-a), viszkózus olaj. Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 47,80, H: 6,11, J: 23,31, N: 5,15, O: 17,63 %; talált: C: 47,63, H: 6,05, J: 23,24, N: 5,24 %.
g) 3,6, 9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-{3-[Ν,N'-dimetil-N,Ν' -bisz(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dikarbamoil-2,4,6-trijód-fenil-karbamoil-metoxi]-benzil}-undekán-
-disav
16,1 g (9,86 mmól), a 13f) példában leírt vegyületet az le) példában leírt körülmények között a számos védőcsoporttól megszabadítottuk és a cím szerinti vegyületté alakítottuk át.
| Kitermelés: | 12,4 g (az elméletinek 98,7 | o o ~ | a) , | világossárga |
| színű szilárd | anyag. | |||
| Analízis (a vízmentes anyagra számítva): | ||||
| számított: C: | 36,81, H: 4,04, J: 29,92, N: | 6, | 60 , | 0: 22,63 %; |
| talált: C: | 36,94, H: 4,05, J; 29,86, N: | 6, | 653 | % . |
h) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(3-[N,N'-dimetil-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-dikarbamoil-
2,4,6-trijód-fenil-karbamoil-metoxi]-benzil}-undekándisav-dinátriumsó gadolínium komplexe
A 13g) példában leírt pentasav 11,9 g-ját (9,35 mmól) az ld) példában leírtakkal analóg körülmények között a cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
Kitermelés: 13,1 g (az elméletinek 95,5 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: 31,85, H: 3 | ,15, J: | 25,88, | N: | 5,71, 0: 19,58, |
| Gd: 10,69, Na: | 3,13 % | f | |||
| talált : | C: 31,92, H: 3 | ,20, J: | 25,76, | N: | 5,73, |
| Gd: 10,58, Na: | 3,20 % |
14. példa
A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4 -(3-metoxi-2,4,6-trijód-benzil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4- (3-hidroxi-
-benzil)-undekán-disav
13,2 g (16,9 mmól), a 13d) példában leírt vegyületet az le) példában leírt körülmények között a megfelelő pentánsavvá alakítunk át.
Kitermelés; 8,20 g (az elméletinek 97,0 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 50,50, H: 5,85, N: 8,41, 0: 35,24 %;
talált: C: 50,41, H; 5,93, N: 8,94 %.
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4- (3 -hidroxi-
-2,4,6-trijód-benzil) -undekán-disav
8,11 g (16,2 mmól), a 14a) példában leírt vegyületet 80 ml 5 normál vizes ammónium-hidroxid oldatban oldunk. Ezután lassú keverés közben 26,8 ml 2 normál kálium-jód-diklorid oldatot csepegtetünk hozzá és 12 órán át keverjük. Koncentrált sósavval a pH-t 1,5-re állítjuk be és addig adunk hozzá nátrium-diszulfitot, amíg egy világos szuszpenziót kapunk; ezt 6 órán át keverjük és leszűrjük. A maradékot 2 normál sósavval mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 12,1 g (az elméletinek 84,8 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 28,75, H: 2,99, J: 43,40, N: 4,79, 0: 20,06 %; talált: C: 28,81, H: 2,83, J: 43,43, N: 4,62 %.
c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4 -(3-metoxi-
-2,4,6-triηód-benzil)-undekán-disav
11,6 g (13,2 mmól), a 14b) példában leírt vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 2,77 g (92,6 mmól) 80 %-os, ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. Az elegyhez hozzáadunk 13,1 g (92,6 mmól) jód-metánt és azt 30 percig keverjük. Ezután az oldathoz 60 ml 2 normál nátrium-hidroxidot adunk és 30 percig visszafolyató hűtő mellett forraljuk. Lehűlés után a szerves oldószert vákuumban leszívatjuk és a visszamaradt vizes oldat pH-ját koncentrált sósavval pH = 1,5-re állítjuk be. Csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 10,7 g (az elméletinek 91,4 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 29,65, H; 3,17, J: 42,72, N: 4,72, O: 19,75 %; talált: C: 29,74, H: 3,23, J: 42,65, N: 4,63 %.
d) A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(3-metoxi-2,4,6 -trij ód-benzil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
10,2 g (11,4 mmól), a 14c) példában leírt pentánsavat a 14c) példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Kitermelés: 11,7 g (az elméletinek 94,0 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
számított: C: 24,26, H: 2,13, J: 34,95, N: 3,86, O: 16,15 %,
Gd: 14,43, Na: 4,22 %;
talált: C: 24,30, H: 2,10, J: 34,91, N: 3,90,
Gd: 14,50, Na: 4,28 %.
15. példa
A 3,6,9-triaza-4-(3 -dietil-karbamoil-2,4,6-trijód-fenil-karbamoil -oxi -metil) -3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó cradolínium komplexe
a) 3 -Izocianáto-2,4,6 -tri j ód-benzoesav-dietil-amid
57,00 g (100,0 mmól) 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesav-dietil-amidhoz [Chemical Abstracts, 54. köt., P 20987Í, (1960)] nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 250 ml 2 normál toluolos foszgén oldatot adunk. Az elegyet 0,5 ml N,N-dimetil-formamid hozzáadása után 5 órán át 60°C-on keverjük és ezután szárazra bepároljuk.
| Kitermelés | : 59,60 g (az elméletinek 100,0 | o o * | a) , sárgás színű |
| szilárd anyag. | |||
| Analízis ( | az oldószermentes anyagra számítva) | ||
| számított: | C: 24,18, H: 1,86, J: 63,88, N: | 4, | 70, 0: 5,37 %; |
| talált: | C: 24,07, H: 1,92, J: 63,80, N: | 4, | 66 %. |
b) 4 -(3-Dietil-karbamoil-2,4,6-trij ód-fenil-karbamoil-oxi-metil)-3,6,9-trisz(tere-bútil-oxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav-di-tere-bútil-észter
14,68 g (20,85 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-4-hidroxi-metil-undekán-disav-di-tere-bútil-észterhez (lásd a 3 806 795 számú német szabadalmi le76 írást) 100 ml vízmentes piridinben, a nedvesség kizárása mellett 12,42 g (20,85 mmól), a 15a) példában leírt izocianátot adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután teljesen bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: hexán/ecetsav-eti1-észter elegy). A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után egy sárga színű olajat kapunk maradékként.
Kitermelés: 24,29 g (az elméletinek 89,6 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 43,43, H: 5,98, J: 29,29, N: 5,39, 0: 16,00 %; talált: C: 43,42, H: 6,11, J: 29,25, N: 5,44 %.
c) 3,6,9-Triaza-4-(3-dietil-karbamoil-2, 4,6-trijód-fenil-karbamoil-oxi-metil)-3,6 ,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav
21,62 g (16,63 mmól), a 15b) példában leírt pentaésztert az le) példában leírt körülmények között a megfelelő pentasavvá alakítunk át.
Kitermelés: 16,17 g (az elméletinek 95,4 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 31,81, H: 3,56, J: 37,35, N: 6,87, 0: 20,40 %; talált: C: 31,73, H: 3,64, J: 37,25, N: 6,72 %.
d) A 3,6,9-triaza-4-(3-dietil-karbamoil-2,4,6-trijód-fe- nil -karbamoil -oxi -metil) -3,6,9-trisz(karboxi-metil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
15,52 g (15,22 mmól), a 15c) példában leírt pentánsavat az ld) példában leírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Kitermelés: 17,44 g (az elméletinek 94,1 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 24,26, | H: | 2, | ,13, J: | 34, | 95, | N: | 3, | ,86, 0: 15,15, |
| Gd: | : 14,43, | , Na: | 4,22 % | / | ||||||
| talált: | C: | 24,30, | H: | 2, | ,10, J: | 34, | 91, | N: | 3, | 91, |
| Gd: | : 14,50, | , Na: | 4,28 % |
16. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4 -(N-karboxi-metil-3 -metil - amino - 2,4,6 -trijód-fenil-ureilén-metil) -4- metil- undekán-disav-dinátriumsó qadolínium komplexe
a) 3-Izocianáto~2,4,6-triήód-benzoesav-N-(etoxi-karbonil-
-metil)-metil-amid
61,40 g (100,00 mmól) 3-amino-2,4,6-trijód-benzoesav-N-(etoxi-karbonil-metil)-metil-amidhoz [a Chemical Abstracts,
54. köt., P20987Í referátuma, (1960)] nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 250 ml toluolos foszgén oldatot adunk. A reakcióelegyet 0,5 ml N,N-dimetil-formamid hozzáadása után 60°C-on 5 órán át keverjük és ezután szárazra bepároljuk.
Kitermelés: 64,00 g (az elméletinek 100 %-a), sárgás színű szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 24,40, H: 1,73, J: 59,49, N: 4,38, 0: 10,00 %; talált: C: 24,37, H: 1,82, J: 59,53, N: 4,26 %.
b) 3,6,9-Triaza-3,6 ,9-trisz(tere-butil-oxi-karbonil-metil)-
-4 -(N-etoxi-karbonil-metil-3-metil-amino-2,4,6-trijód-fenil-ureilén-metil)-4-metil-undekán-disav-di-terc-butil-észter
16,41 g (22,89 mmól), a 8g) példában leírt pentaészter
100 ml vízmentes piridinnel készült oldatát nedvesség kizárása mellett a 16a) példában leírt izocianát 14,65 g-jával (22,89 mmól) reagáltatjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután teljesen bepároljuk és a maradékot kovasavgélen (eluálószer: hexán/ecetsav-etil-észter elegy) kromatografálj uk.
A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után maradékként egy sárgás színű olajat kapunk.
Kitermelés; 27,39 g (az elméletinek 88,2 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 43,37, H: 5,87, J: 28,06, N: 6,19, 0: 16,51 %;
talált: C: 43,49, H: 6,01, J: 28,22, N: 6,14 %.
c) 3,6,9-Triaza-3,6 ,9-trisz(karboxi-metil)-4-(N-karboxi-
-metil-3-metil-amino-2,4,6-trij ód-fenil-ureilén-metil)-4 -metil-undekán-disav
26,68 g (19,66 mmól), a 16b) példában leírt hexaésztert a
3c) példában leírt körülmények között a megfelelő hexasavvá alakítunk át.
Kitermelés: 19,19 g (az elméletinek 93,1 %-a), színtelen szilárd anyag.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 30,92, H: 3,37, J: 36,32, N: 8,02, 0: 21,37 %;
talált: C: 31,03, H: 3,48, J: 36,21, N: 8,14 %.
d) A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(N-karboxi-metil-3-metil-amino-2,4,6 -trijód-fenil-ureilén-metil)-4-metil-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe 24,32 g (23,19 mmól), a 16c) példában leírt pentasavat az ld) példában leírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Kitermelés: 27,84 g (az elméletinek 94,6 %-a), színtelen liofilizátum.
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: 25,54, H: 2 | ,30, J: | 30,01, N: 6, | 63 , 0: | 17,66 %, |
| Gd: 12,40, Na: | 5,44 %; | ||||
| talált: | C: 25,62, H: 2 | ,34, J: | 29,94, N: 6, | 58, | |
| Gd: 12,35, Na: | 5,38 %. | ||||
| 17. példa | |||||
| Összehasonlító kísérlet: | izomer | a 93/16375 | számú | nemzetközi |
szabadalmi leírás 1. példájához
1,13-bisz[5 -(propion-3-il-amidol-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil)-diamid]-4,7,10 -trisz(karboxi-metil) - 2,12-dioxo)-1,4,7,10,13-pentaaza-tridekán • ·
16,5 g (21,1 mmól) 5 -(3-amino-propionamido)- 2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etil)-diamidot 120°C fürdőhőmérsékleten 82,5 ml dimetil-formamidban oldunk. Szobahőmérsékleten 7,38 ml (53,25 mmól) trietil-amint, majd ezután 3,8 g (10,64 mmól) Ν,N'-bisz[2 -(2,6-dioxo-morfolino) -etil]-glicerint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradék felhabzik az ólajszivattyúval létesített vákuumban. A szilárd anyagot 200 ml etanollal, szobahőmérsékleten két órán át keverjük, leszívatjuk és 50°C-on vákuumban megszárítjuk. Ezután a maradékot kevés vízben oldjuk és Kieselgel RP18 kovasavgélen (Merek gyártmány) kromatografáljuk (eluálószer: víz/metanol elegy). A termékfrakciók bepárlása után a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk meg.
Kitermelés: 17,24 g (az elméletinek 42 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 30,19, H: 3,43, J: 39,88, N: 8,07, 0: 18,43 %; talált: C: 29,88, H: 3,30, J: 40,21, N: 7,95 %.
b) 1,13-bisz Γ5-Propion-3 -il)-amido]-2,4,6-trij ód-izoftálsav- biszΓ(2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil)-diamid]-4,7,10-trisz(karboxi-metil)-2,12-dioxo)-1,4,7,10,13-pentaaza-tridekán gadolínium komplexe
400 mg, a 17a) példában leírt vegyülethez részletekben
17,8 ml 0,01 mólos gadolínium-acetát oldatot adunk. A pH-értéket trietil-aminnal semlegesre állítjuk be és a vizes oldatot szobahőmérsékleten aktív szénnel egy órán át keverjük. Szűrés és fagyasztószárítás után a gadolínium komplexet színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk meg.
Kitermelés: 145 mg (az elméletinek 30,5 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítava):
| számított: | C: | 27,91, H: | 3,03, | J: | 36, | . 90 , | N: | 7,47, 0: 17,06 , |
| Gd: | : 7,62 %; | |||||||
| talált: | C: | 27,77, H: | 2,99, | J: | 36, | 72, | N: | 7,15, |
| Gd: | : 7,38 %. |
18. példa
A 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(3 -jőd-4-etoxi-benzil)-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe
a) N-benzil-oxi-karbonil-3-(4-etoxi-fenil)-2-amino-propanol
221,41 g (605,9 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-O-tirozinmetil-észter 1,5 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 31,8 g (848,4 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyhez keverés közben két órán belül 279 ml metanolt csepegtetünk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1 liter vízben oldjuk és háromszor 700 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. Ecetsav-etil-észter/hexán elegyből átkristályosítj uk.
Kitermelés: 187,0 g (az elméletinek 93,7 %-a).
- 82 Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 69,28, H: 7,04, N: 4,25, 0: 19,43 %; talált: C: 69,11, H: 7,20, N: 4,13 %.
b) l-Acetoxi-N-benzil-oxi-karbonil-3-(3 - ηód-4-etoxi-fenil)-
- 2-amino-propán
29,4 g (89,3 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-(4-etoxi-fenil)-2-amino-propanolt 88 ml jégecetben oldunk és szobahőmérsékleten cseppenként 22,2 g (134 mmól), 35,5 ml jégecetben oldott jód-monokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és a feldolgozáshoz 1,1 liter jeges vízbe öntjük. A vizes fázist ecetsav-etil-észterrel többször extraháljuk, a szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-biszulfit oldattal mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után egy sárgás színű olajat kapunk, amely lassan átkristályosodik .
Kitermelés: 34,5 g (az elméletinek 77,7 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 50,72, H: 4,86, J: 25,52, N: 2,82, 0: 16,08 %; talált: C. 50,53, H: 4,98, J: 25,38, N: 2,74 %.
c) N-Benzil-oxi-karbonil-3-(3-jőd-4-etoxi-fenil)-2-amino-
-propanol
29,8 g (60 mmól) l-acetoxi-N-benzil-oxi-karbonil-3- (3 -jód-4-etoxi-fenil)-2-amino-propánt 150 ml metanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 4,94 g (60 mmól) vízmentes
nátrium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át 60°C-on keverjük, szárazra bepároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észterben oldjuk. A kicsapódott sót leszívatjuk, ecetsav-etil-észterrel mossuk és a szürletet bepároljuk. A kapott viszkózus olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Kitermelés: 2,3 g (az elméletinek 100 %-a).
d) 1-Metán-szulfonil-oxi-N-benzil-oxi-karbonil-3 -(3-jód-4-
-etoxi-fenil)-2-amino-propanolt
26,5 g (58 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(3-jód-4-etoxi-fenil) -2-amino-propanolt 130 ml diklór-metánban oldunk, 24,1 ml trietil-amint adunk hozzá és 0°C-on 6,78 ml (87 mmól) metánszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk. 30 perc szobahőmérsékleten eltelt idő után a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása után az oldószert elpárologtatjuk és a terméket halványsárga színű olaj alakjában kapjuk meg.
Kitermelés·. 30,4 g (az elméletinek 98 %-a) .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 45,04, | H: | 4,54, | J: | 23,79, | N: | 2, | 63, 0: 18,00, |
| S : | 6,01 % | f | |||||||
| talált : | C: | 45,13, | H: | 4,72, | J: | 23,58, | N: | 2, | 74, |
S: 5,88 ·· · ·· • · · ·«· · · ·· • ··*· · <· · ··
- 84 ··
e) N-Benzil-oxi-karbonil-1-(3 - ή ód-4-etoxi-benzil)-Ν' -(2-amino-etil)-etilén-diamin
28,2 g (53 mmól) l-metán-szulfonil-oxi-N-benzil-oxi-karbonil-3-(3-jód-4-etoxi-fenil)-2-amino-propánt szobahőmérsékleten 140 ml tetrahidrofuránban oldunk és 143 ml (2,12 mól) etilén-diamint adunk hozzá. 22 órás keverés után a reakcióelegyet egy olajjá pároljuk be és a maradékot ecetsav-etil-észterben oldjuk. Vízzel semlegesre mossuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után egy sárga színű olajat kapunk.
Kitermelés: 25,9 g (az elméletinek 98 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 50,71, H: 5,67, J: 25,51, N: 8,45, O: 9,65 %; talált: C: 50,87, H: 5,78, J: 25,40, N: 8,74 %.
f) 1-(3-Jód-4-etoxi-benzil)-Ν' -(2-amino-etil)-etilén-di- amin-trihidrobromid g (50 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-1-(3-jód-4-etoxi-benzil)-Ν' -(2-amino-etil)-etilén-diamint szobahőmérsékleten 20 ml jégecetben szuszpendálunk és 61,1 ml (250 mmól) 33 %-os jégecetes bróm-hidrogénnel reagáltatunk. A reakcióelegyet olajos vákuumszivattyúval létesített vákuumban pároljuk és a maradékot toluollal háromszor utódesztilláljuk. A szilárd anyaghoz vizet adunk és szárazra bepároljuk. A víz maradékának eltávolítása céljából a maradékot diklór-metánnal háromszor bepároljuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 24,6 g (az elméletinek 81,2 %-a), színtelen kris- 85 -»·· ···· tályok.
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 25,77, | H: | 4,16, | J: | 20,94, | N: | 6, | 93, 0: 2,64, |
| Br: | : 39,56 | o o f | |||||||
| talált: | C: | 25,89, | H: | 4,41, | J: | 20,73, | N: | 6, | 74, |
| Br : | : 39,29 | o. o . |
g) 4-(3-Jőd-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trísz(terc-butoxi-karbo- nil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-l,11-disav-di-(terc-butil)-észer
23,2 g (38,3 mmól) 1-(3 - jód-4-etoxi-benzil)-N'-(2-amino-etil)-etilén-diamin-trihidrobromidot 450 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 43,6 g (316 mmól) kálium-karbonát és 18 ml vizet, valamint 42,13 ml (287,2 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 10 órán át 60°C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten. A sót leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket kovasavgél oszlopon (futtatószer: diklór-metán/metanol) tisztítjuk.
Kitermelés: 34,6 g (az elméletinek 96,7 %-a). Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 55,30, H: 7,77, J: 13,59, N: 4,50, 0: 18,84 %; talált: C: 55,37, H: 7,95, J: 13,44, N: 4,43 %.
h) 4 -(3-Jód-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trísz(karboxiláto-metil)-
-3,6,9-triaza-undekán-l,11-disav-dinátriumső qadolínium komplexe
17,6 g (18,8 mmól) 4 - (3-jód-4-etoxi-benzil)-3,6 , 9- trisz(tere-bútoxi-karbonil)-metil)-3,6,9 -triaza-undekán-1,11-disav-di(terc-butil)-észtert 130 ml metanolban szobahőmérsékleten oldunk és 6,03 g (150,4 mmól) 10 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet öt napon át 60°C-on keverjük, szárazra bepároljuk és kétszer vízzel után-desztilláljuk. A maradékot 180 ml vízben oldjuk és pH-ját savas ioncserélő gyantával 2,9-re állítjuk be. 3,41 g (9,4 mmól) gadolínium-oxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 80°Cra melegítjük. Az elvégzett komplexképzés után a pH-t (Na + forma) 7,2-re állítjuk be és az átlátszó oldatot liofilizáljuk.
| Kitermelés: 14 | ,75 g | (az elméletinek 92 | %-a) . | |
| Analízis (vízmentes | anyagra számítva): | |||
| számított: C: | 32,44, | H: 3,20, J: 14,90, | N: 4 , | 93, 0: 20,67, |
| Gd: | 18,46 | , Na: 5,40 % ; | ||
| talált: C: | 32,23, | H; 3,47, J; 14,76, | N: 4, | 88 , |
Gd: 18,36, Na: 5,17 %.
19. példa
A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4 -(3-bróm-4-etoxi-benzil)-undekán-disav-dinátriumsó
a) 1-Acetoxi-N-benzil-oxi-karbonil-3-(3-bróm-4-etoxi-fenil)-
-2-amino-propán
20,0 g (61 mmól), a 18a) példa cím szerinti vegyületét
200 ml jégecetben oldjuk és 0,2 g vasport adunk hozzá. A reakcióelegy 10°C-ra történő hűtése után ezen a hőmérsékleten • · cseppenként 12,48 g (78 mmól) brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük és feldolgozás céljára 750 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist ecetsav-etil-észterrel többször extraháljuk, a szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-biszulfit oldattal mossuk, majd ezután nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után sárgásán színezett kristályokat kapunk. Kitermelés: 19,50 g (az elméletinek 71,0 %-a). Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 56,01, H: 5,37, Br: 17,74, N: 3,11 %;
talált: C: 56,13, H: 5,42, Br: 17,84, N: 3,16 %.
b) N-Benzil-oxi-3 -(3-bróm-4-etoxi-fenil) -2-amino-propanoI
18,0 g (39,8 mmól) 1-acetoxi-N-benzil-oxi-karbonil-3-(3 -bróm-4-etoxi-fenil)-2-amino-propánt 100 ml metanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 3,30 g (40 mmól) vízmentes
| nátrium-acetátot | adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át |
| 60°C-on keverjük, | szárazra bepároljuk és a maradékot ecetsav- |
| -etil-észterben | oldjuk. A kicsapódott sót leszivatjuk, |
-ecetsav-etil-észterel mossuk és a szúrletet bepároljuk. A kapott viszkózus olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Kitermelés: 16,0 g (az elméletinek 98,2 %-a).
c) 1-Metán-szulfonil-oxi-N-benzil-oxi-karbonil- 3 -(3-bróm-
-4-etoxi-fenil)-2-amino-propán
15,5 g (38 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-3-(3-bróm-4-etoxi• · · · • · • · · ···· · • · · · ·
- 88 -fenil)-2-amino-propanolt 100 ml diklór-metánban oldunk, 6,3 ml (45 mmól) trietil-amint adunk hozzá és az elegyet 0°C-on 5,04 g (52 mmól) metán-szulfonsav-kloriddal reagáltatjuk. 30 perc eltelte után szobahőmérsékleten a vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kiindulási anyag már nem mutatható ki a reakcióelegyben. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása után az oldószert elpárologtatjuk és a terméket halványsárga olaj alakjában kapjuk meg.
Kitermelés: 18,1 g (az elméletinek 98 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 49,39, H: 4,97, Br: 16,43, N: 2,88, S: 6,59 % ; talált: C: 49,21, H: 4,92, Br: 16,40, N: 2,79, S: 6,54 %.
d) N-Benzil-oxi-karbonil-1-(3-bróm-4-etoxi-benzil)-Ν' -(2-amino-etil)-etilén-diamin
17,0 g (34,9 mmól) 1-metán-szulfonil-oxi-N-benzil-oxi-karbonil-3-(3-bróm-etoxi-fenil)-2-amino-propánt szobahőmérsék létén 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 100 ml (1,48 mól) etilén-diamint adunk hozzá. 36 órás keverés után a reakcióelegyet olajjá pároljuk be és a maradékot ecetsav-etil-észterben oldjuk. Vízzel semlegesre mossuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után egy sárgás színű olajat kapunk.
Kitermelés: 14,9 g (az elméletinek 95 %-a).
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 56,00, H: 6,27, Br: 17,74, N: 9,33 %;
talált: C: 56,21, H: 6,32, Br: 17,81, N: 9,38 %.
e) 1-(3-Bróm-4-etoxi-benzil)-Ν' -(2-amino-etil)-etilén-
-diamin-trihidro-bromid g (31 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-1-(3-bróm-4-etoxibenzil)-N’-(2-amino-etil)-etilén-diamint szobahőmérsékleten
39,1 ml (160 mmól) jégecetben szuszpendálunk és 39,1 ml (160 mmól) 33 %-os jégecetes bróm-hidrogént adunk hozzá. 24 óra elteltével szobahőmérsékleten a kiindulási anyag teljesen elfogy. A reakcióelegyet olajos vákuumszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor toluollal utándesztilláljuk. A szilárd anyaghoz vizet adunk és szárazra bepároljuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 16,0 g (az elméletinek 92,4 %-a) .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 27,93, H: 4,51, Br: 39,56, N: 7,52 %; talált: C: 27,90, H: 4,48, Br: 39,29, N: 7,49 %.
f) 4 -(3-Bróm-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trisz(tere-bútoxi-kar- bonil-metil) -3,6,9-triaza-undekán-l,11-disav-di(terc-butil-észter)
15,0 g (26,8 mmól) 1-(3-bróm-4-etoxi-benzil)-N’-(2-amino-etil)-etilén-diamin-trihidrobromidot 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és hozzáadunk 29,6 g (215 mmól) kálium-karbonátot és 15 ml vizet, valamint cseppenként 36,67 ml (250 mmól) bróm-ecetsav-terc-butil-észtert. 12 órán át 60°C-on és ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A sót leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szúrletet bepároljuk. A nyersterméket kovasavgél oszlopon (diklór-metán/metanol oldószereleggyel) tisztítjuk.
| Kitermelés: | : 22,4 | g ( | az elméletinek 94,2 | %-a) . | ||
| számított: | C: 58, | 13, | H: 8,18, | Br: 9,01, | N: | 4,74 % |
| talált: | C: 58, | 19, | H: 8,12, | Br: 8,96, | N: | 4,70 % |
g) 4 - (3 -Bróm-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trisz(karboxilátó-metil) -
-3,6,9-triaza-undekán-1,11-disav
20,0 g (22,5 mmól) 4 -(3-bróm-4-etoxi-benzil) -3,6,9 -trisz(tere-bútoxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-1,11disav-di(tere-butil)-észtert 400 ml tetrahidrofuránból és 40 ml vízből álló elegyben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,4 g (160 mmól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát. 48 órás, szobahőmérsékleten végzett reakció után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kétszer vízzel utándesztilláijuk. A kapott maradékot 300 ml vízben oldjuk és pH-ját kationcserélő gyantával (H+-forma) pH = 2,0-ra állítjuk be. Az ioncserélő leszívatása után nyert szúrlet fagyasztószárítás után a pentakarbonsavat színtelen por alakjában szolgáltatja.
Kitermelés: 11,8 g (az elméletinek 83 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 45,55, H: 5,31, Br: 13,17, N: 6,93 %; talált: C: 45,62, H: 5,38, Br: 13,41, N: 7,02 %.
« ·
h) 4-(3-Bróm-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trisz(karboxilátó-metil)-
-3,6,9-tríaza-undekán-1,11-disav-dinátriumsó padolínium komplexe
10,0 g (16,5 mmól) 4-(3-bróm-4-etoxi-benzil)-3,6,9-trisz(karboxiláto-metil)-3,6,9-triaza-undekán-l,11-disavat 200 ml vízben oldunk és 80°C-on 3,0 g (8,25 mmól) gadolínium-oxidot adunk hozzá. 1 órás, 80°C-on végzett reakció után a csaknem átlátszó reakcióoldatot szobahőmérsékletre hútjük és cseppenként adagolt 0,2 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH-ját 7,2-re állítjuk be. A reakcióelegyet szűrés után liofilizáljuk. Kitermelés: 12,7 g (az elméletinek 96 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 34,33, H: | 3,38, | Br: | 9,93, | N: | 5,22, | Gd: | 19,54, |
| Na : | : 5,71 %; | ||||||||
| talált: | C: | 34,26, H: | 3,34, | Br : | 9,90, | N: | 5,21, | Gd: | 19,50, |
| Na: | : 5,68 %. |
0. példa
Az N,N-bisz ( [2 - [Ν' ,N' -bisz (karboxi-metil) - amino] -etil] -p-~jőd
-fenil-alanin
a) p-Jód-feni!-alanin-izopropil-észtér-hidroklorid ml izopropanolt 0°C-on argongáz alatt keverünk és cseppenként 3,12 ml (41,6 mmól) tionil-kloridot adunk hozzá. 30 perc múlva 10,0 g (34,4 mmól) p-jód-fenil-alanint adunk hozzá részletekben, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután a reakcióelegyet két órán át visszafolyató hűtő felhasználása mellett forraljuk. Szobahőmérsékletre húlés után a reakcióelegyet éjszakán át 0°C-on állni hagyjuk, majd a kivált színtelen csapadékot leszívatjuk.
Kitermelés: 12,4 g (az elméletinek 97,8 %-a).
Analízis:
| számított: | C: | 38,99, H: | 4,64, | J: | 34,33, | N: | 3,79, 0: 8,66, |
| Cl : | : 9,59 %; | ||||||
| talált: | C: | 38,85, H: | 4,70, | J: | 34,29, | N: | 3,78, |
| Cl: | : 9,66%. |
b) N,N-bisz(2- ΓΝ' ,N'-bisz Γ(Tere-bútil-oxi-karbonil) -metil] -
-amino]-etil}-p-jód-fenil-alanin
17,1 g (19,5 mmól), a 20b) példában leírt terc-butil-észtert 250 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel kikeverjük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk .
| Kitermelés | : 11,5 g | (az elméletinek 96,8 | %-a) , | világossárga |
| színű szilárd anyag. | ||||
| Analízis ( | a vízmentes | anyagra számítva): | ||
| számított: | C: 41,39, | H: 4,63, J: 20,82, N: | 6,90, | 0: 26,26 %; |
| talált: | C: 41,33, | H: 4,56, J: 20,78, N: | 6,93 | % . |
d) N,N-bisz(2-ΓΝ',Ν'-bisz(Karboxi-metil)-amino]-etil}-p- jód-fenil-alanin
7,43 g (12,2 mmól), a 20c) példa szerint előállított, 118 ml vízben oldott pentasavhoz 2,21 g (6,1 mmól) gadolínium-oxi93 dót adunk és az elegyet 80°C-on 2 órán át keverjük. Ezután mikrobürettával 24,4 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot 80°C-on, 0,5 g aktív szén hozzáadása után 2 órán át keverjük és szűrjük. A szúrlet fagyasztószárítás után színtelen szilárd anyagot szolgáltat.
Kitermelés: 9,12 g (az elméletinek 92,6 %-a):
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított; | C: | 31,23, | H: | 2, | ,87, J: | 15, | 732, N: | : 5,20, 0: 19,81, |
| Gd: | : 19,47, | Na : | 5,69 %, | |||||
| talált: | C: | 31,26, | H: | 2, | ,95, J: | 15, | 70, N: | 5,13, |
| Gd: | : 19,36, | Na : | 5,74 %, |
21. példa
Az N,N-biszÍ2-[Ν', N'-bisz(karboxi-metil)-amino]-etil)-glicinN''-(3,5-bisz[Ν'''-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-2,4,6-trijód-fenil-karbamoil-metil)-amid-mononátriumsó gadolínium komplexe
a) N,N-bisz(2- [Ν' ,N'-bisz Γ(Terc-butil-oxi-karbonii)-metil]-amiono)-etil]-qlicin-N''-(3,5-bisz[Ν'''-(2-hidroxietil) -karbamoil]-2,4,6-trij ód-fenil-karbamoil)-2,4,6-trijód-fenil-karbamoil-metil}-amid
22,1 g (31,5 mmól) 5-amino-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-N,Ν'-bisz(2-hidroxi-etil)-diamidot és 24,4 g (69,3 mmól) Ν,Ν-bisz[(terc-butil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint [M. Williams és H. Rapport, J. Org. Chem., 58. köt., 1151. old., (1993)] készítünk elő 50 ml acetonitrilben és az elegyhez 20 ml foszfátpuffer oldatot (pH = 8,0) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át erőteljesen keverjük, és a vizes foszfátpuffér fázist 2 és 8 óra múlva friss pufferoldatra cseréljük ki. Azután a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 21,9 g (az elméletinek 55,8 %-a), sárgás színú olaj .
Analízis (az oldószermentes anyagra számítva):
számított: C: 40,53, H: 5,43, J: 30,59, N: 6,75, O: 16,71 % ; talált: C: 40,50, H: 5,44, J: 30,52, N: 6,79 %.
b) N,N-bisz(2-ÍN',N'-bisz(Karboxi-metil)-amino]-etil}-g-licin-N' '-(3,5-biszrN1 1 '-(2- hidroxi- etil) -karbamoil] -2,4,6-triiód-fenil-karbamoil-metil}-amid
20,8 g (16,7 mmól), a 21a) példában leírt terc-butil-észtért 250 ml trilfuor-ecetsavban oldunk és az oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldathoz terc-butil-metil-észtert adunk, a csapadékot elválasztjuk, terc-butil-metil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk.
| Kitermelés | : 16,9 | g (az elméletinek 98,9 | %-a) . | |
| Analízis: | ||||
| számított: | C: 30, | ,61, H: 3,46, J: | 37,31, | N: 8,24, 0: 20,38 % |
| talált: | C: 30, | ,77, H: 3,58, J: | 37,25, | N: 8,28 %. |
c) Az N,N-bisz(2~rN'N'-bisz(Karboxi-metil)-amino] -etil}-
-glicin-N''-{3,5-biszfN1''-(2-hidroxi-etil)-karbamoil]-2,4,6-triή ód-fenil-karbamoil-metil}-amid
16,9 g (16,6 mmól), a 21b) példa szerint előállított 130 ml vízben oldott pentánsavhoz 3,00 g (8,28 mmól) gadolínium-oxidot adunk és az elegyet 80°C-on 2 órán át keverjük. Ezután mikrobürettával 16,6 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot 80°C-on, 0,5 g aktív szén hozzáadása után 2 órán át keverjük és leszűrjük. A szúrlet fagyasztószárítás után egy színtelen szilárd anyagot szolgáltat.
Kitermelés: 18,4 g (az elméletinek 93,0 %-a).
Analízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: | C: | 26 , | 10, | H: | 2, | 61, H: | 31,82, | N: | 7,02, 0: 17,38, |
| Gd: | : 13 | , 14, | , Na : | 1,92 %, | r | ||||
| talált: | C: | 26, | 11, | H: | 2, | 74, . J: | 31,84, | N: | 7,06, |
Gd: 13,10, Na: 1,93 %
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy legalább egy 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 vagy 57-83 rendszámú elem egy ionját és egy (I) általános képletü, halogéntartalmú komplexképző ligandumot tartalmaznak, mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom, karbonsavcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-5 hidroxi- és/vagy karboxicsoporttál szubsztituált és/vagy 1-4 oxigénatommal van megszakítva vagy aholR1 jelentése olyan (II) vagy (III) általános képletü csoport, amelybenR4, R5 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-4 oxigénatomot tartalmaz, vagy ahol az R.4, szubsztituensek együtt, a nitrogénatom bevonásával, egy adott esetben egy oxigénatomot, egy további, acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szusztituált 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek,R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-2 oxigénatomot tartalmaz vagy ahol az R® és R7 szubsztituensek együttesen, a nitrogénatom és a karbonilcsoport bevonásával egy, adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, ésR7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncű 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos arilvagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-2 hidroxicsoportot vagy egy karboxicsoportot tartalmaz vagy ahol az R7 szubsztituens az R^ szubsztituenssel a nitrogénatom és a karbonilcsoport bevonásával egy adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmazó, adott esetben 1-3 hidroxicsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez,R2, R^ szubsztituensek jelentése egymástól föggetlenül hidrogénatom, 1-15 szénatomos alkilcsoport, 6-15 szénatomos arilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben 1-5 hidroxicsoporttal van szubsztituálva és/vagy 1-4 oxigénatommal van megszakítva vagy együttesen egy trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek vagy jelentésük az U1 (U2) szubsztituensre- 98 megadott,Ζ]_, Z2, Z3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy -NR17-U4' általános képletű csoport, ahol R17 szubsztituens jelentése hidrogénatom, metilvagy metoxi-etilcsoport és az U1, U1', U2 , v1, V2 és V7 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül mindig hidrogénatom vagy (IV) általános képletű halogénezett aromás csoport, aholR8, R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül -NR8-CO-R7 általános képletű csoport és/vagy az R1 szubsztituensre megadott, az 1-15 szénatomos alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport kivételével, rIO, R11 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy hidrogénatom,X jelentése (V) általános képletű hidat képező tag ésY jelentése (V) általános képletű hídképző tag, ahol m, n, p jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1,L jelentése oxigénatom, kénatom, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, >S=0, >-S02 csoport vagy >NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a megnevezett ésR12 jelentése közvetlen kötés, karbonil-, karboxilcsoport, -CO-NR48, -NR48-CO- általános képletű, -NH-CS-,Ί fiCS-NH- csoport, ahol R jelentese hidrogénatom, egyenes- vagy elágazó szénláncú, 1-15 szénatomos- 99 alkil-, 6-15 szénatomos aril- vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-2 karboxicsoportot és/vagy 1-2 oxigénatomot tartalmaz vagy, ahol R22 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben egy karbonil- és/vagy aminocsoportot tartalmaz, mimellett az (a) helyzet a dietilén-triaminpentaecetsav vázzal és a (β) helyzet a halogénezett aromás vegyülethez kapcsolódik, ahol Y jelentése (V) általános képletű híd-tag, ha X halogénatom és Y az R9 szubsztituens, ha X jelentése az R2, R3 , Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2 vagy V3 csoportok legalább általános szabad, a nevezett sára nem szükséges szervetlen és/vagy ezt tartalmazza elemek fémionjai karboxilesöpörtok és kívánt komplexbe esetben foglalávannak jelen szerves bázis vagy aminosav egy só j a alakj ában, a követke és/vagy R9 szubsztituens egy arilcsoportot tartalmaz, és/vagy, hogy Z2 és/vagy Z2 jelentése csak abban az esetben (IV) általános képletű csoport, ha az R2, R3, U1, U2, V1, V2 vagy V3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom, és/vagy abban az esetben, ha a Z3 szubsztituens szubsztituensek nem egy teljesen szubsztituált (IV) általános képletű aromás vegyületet tartalmaz, a Z2 és/vagy Z2 • · ·· ·· · · · *«····· «· • ·Μ· ····· · · * · ·«···· « • »· · ·· ·· · · ·- 100 t tartalmaznak teljesen szubsztituált (IV) általános képletú aromás vegyületet, és/vagy abban az esetben, ha az R2, R3, U1, U2, V1, V2 és V3 szubsztituensek mindegyikének jelentése az R8, R9, R10 szubsztituensek egyike vagy R11 jelentése hidrogénatom és/vagy R8 és/vagyR9 jelentése olyan csoport, amely egy nem közvetlenül kapcsolódó karbonsavat tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti halogéntartalmú fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy a Z1, Z2, Z3 szubsztituensek jelentése hidroxicsoport.
- 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti halogéntartalmú fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy az R8, R9, R10 vagy R11 szubsztituensek legalább egyikének jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1., 2. és 3. igénypont szerinti halogéntartalmú fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy U1 jelentése (IV) általános képletű csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok szerinti halogéntartalmú fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy fémionként gadolínium iont tartalmaznak.
- 6. Az 1-4. igénypontok szerinti halogéntartalmú fémkomplexek, azzal jellemezve, hogy halogénato(mok)ként jódot tartalmaznak.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 3,6,9--triaza-3,6,9-trisz (karboxi-metil)-4-[4-(2,4,6-trijód-benzil-oxi)-benzil]-undekán-disav-dinátriumsó gadolínium komplexe.
- 8. Diagnosztikai szerek, azzal jellemezve, hogy legalább • · • ···· · · • · · · ·101 egy, az 1. igénypont szerinti komplex vegyületet tartalmaznak, adott esetben a galenikában szokásos adalékanyagokkal együtt.
- 9. Legalább egy, az 1. igénypont szerinti fémkomplex alkalmazása magmágneses rezonancia- és/vagy Röntgen-diagnosztikai szerek előállítására.
- 10. Legalább egy, az 1. igénypont szerinti fémkomplex alkalmazása máj Röntgen-diagnosztikai szerek előállítására.
- 11. Eljárás az 1-6. igénypont szerinti szerek előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben oldott komplex sót a galenikában szokásos adalékanyagokkal, illetve stabilizátorokkal enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő alakra formázzuk oly módon, hogy a komplex só abban 1-1.500 mmól/1 koncentrációban van jelen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341724A DE4341724A1 (de) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601478D0 HU9601478D0 (en) | 1996-07-29 |
| HUT74389A true HUT74389A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=6504402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601478A HUT74389A (en) | 1993-12-03 | 1994-11-26 | Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0731784A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09506347A (hu) |
| KR (1) | KR960706467A (hu) |
| CN (1) | CN1136805A (hu) |
| AU (1) | AU687477B2 (hu) |
| CA (1) | CA2177977A1 (hu) |
| DE (1) | DE4341724A1 (hu) |
| HU (1) | HUT74389A (hu) |
| IL (1) | IL111817A (hu) |
| NO (1) | NO962243L (hu) |
| NZ (1) | NZ276413A (hu) |
| WO (1) | WO1995015306A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA949604B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW319763B (hu) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| PT907379E (pt) * | 1996-04-01 | 2004-09-30 | Epix Medical Inc | Agentes de contraste bioactivados para imagiologia de diagnostico |
| IT1283651B1 (it) * | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Bracco Spa | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero |
| US6458337B1 (en) | 1996-08-02 | 2002-10-01 | Dibra S.P.A | Diagnostic imaging contrast agent with improved in serum relaxivity |
| DE19641197C2 (de) * | 1996-09-24 | 1999-02-18 | Schering Ag | Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
| DE19740403C2 (de) * | 1997-09-09 | 1999-11-11 | Schering Ag | Neue Kontrastmittel |
| FI20055653A (fi) | 2005-12-08 | 2007-06-09 | Wallac Oy | Leimausreagenssi |
| KR100749087B1 (ko) * | 2006-06-02 | 2007-08-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 ｄｔｐａ-비스-아미드 리간드들 및 이들이 결합된가돌리늄 착물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5324503A (en) * | 1992-02-06 | 1994-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast |
-
1993
- 1993-12-03 DE DE4341724A patent/DE4341724A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-26 JP JP7515384A patent/JPH09506347A/ja active Pending
- 1994-11-26 EP EP95901440A patent/EP0731784A1/de not_active Withdrawn
- 1994-11-26 WO PCT/EP1994/003919 patent/WO1995015306A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-11-26 CN CN94194372A patent/CN1136805A/zh active Pending
- 1994-11-26 KR KR1019960702895A patent/KR960706467A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-11-26 NZ NZ276413A patent/NZ276413A/en unknown
- 1994-11-26 CA CA002177977A patent/CA2177977A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-26 HU HU9601478A patent/HUT74389A/hu unknown
- 1994-11-26 AU AU10675/95A patent/AU687477B2/en not_active Ceased
- 1994-11-29 IL IL11181794A patent/IL111817A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 ZA ZA949604A patent/ZA949604B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-31 NO NO962243A patent/NO962243L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1136805A (zh) | 1996-11-27 |
| KR960706467A (ko) | 1996-12-09 |
| EP0731784A1 (de) | 1996-09-18 |
| DE4341724A1 (de) | 1995-06-08 |
| JPH09506347A (ja) | 1997-06-24 |
| NO962243L (no) | 1996-08-01 |
| ZA949604B (en) | 1995-08-15 |
| HU9601478D0 (en) | 1996-07-29 |
| IL111817A0 (en) | 1995-01-24 |
| WO1995015306A1 (de) | 1995-06-08 |
| NZ276413A (en) | 1998-04-27 |
| AU1067595A (en) | 1995-06-19 |
| CA2177977A1 (en) | 1995-06-08 |
| IL111817A (en) | 1998-12-27 |
| NO962243D0 (no) | 1996-05-31 |
| AU687477B2 (en) | 1998-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5419893A (en) | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof for magnetic resonance imaging | |
| RU2739834C2 (ru) | Димерные контрастные средства | |
| KR100539041B1 (ko) | 퍼플루오로알킬-함유금속착물및nmr진단에서의그의용도 | |
| KR101440761B1 (ko) | 의학 영상용 짧은 아미노알코올 사슬과 금속착물을 포함하는 화합물 | |
| FI93208B (fi) | Dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja), menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät röntgenvarjoaineet | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| US5660814A (en) | Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents | |
| JP6909234B2 (ja) | 造影剤 | |
| EP0707572A1 (en) | Iodinated oligomeric compounds and diagnostic compositions containing the same | |
| CA1129438A (en) | Triiodated isophthalamide x-ray contrast agents | |
| HUT74389A (en) | Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purposes, and methods for preparing the complexes and pharmaceuticals | |
| US5653960A (en) | Tetra-aza macrocycles, processes for their preparation and their use in magnetic resonance imaging | |
| JP2011500533A (ja) | 造影剤 | |
| HU221517B (hu) | Aromás jódvegyület-tartalmú kaszkád polimerek | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| RU2289579C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| HUT77532A (hu) | Dimer DTPA-származékok és fémkomplexeik, az ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában, valamint eljárás a komplexek és a gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NO314932B1 (no) | Nye metallkomplekser, deres anvendelse for fremstilling av midler for diagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling av kompleksene | |
| AU694164B2 (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| US6458337B1 (en) | Diagnostic imaging contrast agent with improved in serum relaxivity | |
| US6099824A (en) | Benzyloxy derivatives of DTPA for MRI | |
| JP2011500530A (ja) | 造影剤 | |
| JP2002506049A (ja) | 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |