HUT77532A - Dimer DTPA-származékok és fémkomplexeik, az ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában, valamint eljárás a komplexek és a gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, amelyek (A) és (B) részegységekből állnak, ahol az (A) és (B) részegységek az R¹ és R¹', R² és R²', R¹⁵ és R¹⁵', R¹ és R²', R¹' és R², R¹' és R¹⁵, R¹ és R¹⁵', R² és R¹⁵ ' , R²' és R¹⁵ szubsztituens párok valamelyikén keresztül egymással össze vannak kapcsolva, ahol a mindenkori összekapcsoló szubsztituens pár egy heterociklusos csoportot, egy feniléncsoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportot vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelent, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy merkaptocsoportokkal lehetnek helyettesítve és/vagy

1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttal vannak megszakítva, és a kapcsoláshoz nem szükséges R¹, R¹', R¹⁵ és R⁴³' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot vagy egy adott esetben 1-4 hidroxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és a kapcsoláshoz nem szükséges R² és R²' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, egy -(CH₂)_nOH vagy -(CH₂)_nSH csoportot jelentenek, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és az R³ és R³' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy COOY- csoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportot vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén- vagy nitrogén- és/vagy kénatommal vannak megszakítva, vagy egy CONR³R⁶ csoportot jelentenek, ahol R³ és R³ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, vagy a nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz és/vagy 1-3 hidroxicsoporttal van helyettesítve, és az R⁴ és R⁴ ' szubsztituensek hidrogénatomot és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és az R⁷-R¹⁴ és R⁷'-R¹⁴' szubsztituensek egy hidrogénatomot, egy fenilcsoportot, egy 0-30 szénatomos alkilén- vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos álkoxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, és az R⁷ és R®, R⁷' és R® ' vagy R^ és R¹⁰, és ' és R¹® ' szubsz tituensek együtt egy tri- vagy tetrametiléncsoportot képeznek, és Y jelentése hidrogénatom és/vagy egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem egy fématom egyenértéknyi mennyisége, és X és X' egy -OY vagy -CONR®R® képletű csoportot jelent, ahol Y, R® és R® jelentése a megadott, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal vagy aminosavakkal képzett sóik.

63.385/ΖΕ

S.B.G. & Κ·

Nemzetköz·¹

Szabadalmi Iroda

Η-1062 Budapest, Andrássy ui τ...<·«ν 34-24-950,1-ax'· 34--4--3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Dimer DTPA-származékok és fémkomplexeik, az ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában, valamint eljárás a komplexek és a gyógyszerkészítmények előállítására

Schering Aktiengesellschaft, BERLIN, DE

Feltalálók:

KRAUSE Werner,	BERLIN,	DE
MAIER Franz-Karl,	BERLIN,	DE
BAUER Michael,	BERLIN,	DE
PRESS Wolf-Rüdiger,	BERLIN,	DE
SCHUHMANN-GIAMPIERI Gábrielé,	BERLIN,	DE
PLATZEK Johannes,	BERLIN,	DE
SCHMITT-WILLICH Heribert,	BERLIN,	DE

A bejelentés Elsőbbsége:

A nemzetközi

A nemzetközi napja: 1995. 08.

1994. 08.

bejelentés száma.· közzététel száma:

.

08. (P 44 28 874.3 PCT/EP95/03142 WO 96/05167

DE

I

A találmány tárgya új dimer DTPA-származékok és fémkomplexeik, az ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk a diagnosztikában és a terápiában, valamint eljárás a komplexek és a gyógyszerkészítmények előállítására.

A kontrasztanyagok nélkülözhetetlen segédanyagok a modern diagnosztikában. Kontrasztanyagok alkalmazása nélkül számos megbetegedés nem lenne diagnosztizálható. A kontrasztanyagokat a diagnosztika minden területén, mint például a röntgen-, radiovagy ultrahangdiagnosztikában vagy a mágneses rezonancia tomográfiában alkalmazzák.

Az előnyben részesített módszer megválasztása egyebek között a diagnosztikai problémától is függ, azonban meghatározó a gyógyító számára rendelkezésre álló berendezések milyensége is. így például a magspintomográfia műszaki igényessége és az azzal öszszefüggő magas költségigénye miatt, még nem került alkalmazásra olyan széles körben, mint más módszerek, például a röntgendiagnosztikai eljárások.

Az alkalmas kontrasztanyag megválasztása szintén változik a mindenkori problémától függően. így egy kontrasztanyag megfelelőségét egy bizonyos feladatra, nem utolsósorban a szervezetben való feldúsulási, eloszlási viselkedése alapján határozzák meg.

Bár jelentős haladás tapasztalható mind műszertechnikai területen, mind pedig a kontrasztanyagok területén, még nem állnak rendelkezésre minden problémát kielégítően megoldó módszerek.

így a különböző képalkotó eljárások esetében nem minden indikációnál áll rendelkezésre a megfelelő kontrasztanyag. Ez különösen igaz a kompjuter tomográfiára.

• ·· · • · ·

Z t - 3 Α 4,647,447 számú USA-beli szabadalmi leírásban (Gries és munkatársai) amino-polikarbonsavakkal képzett paramágneses fémkomplexeket javasolnak NMR-diagnosztikai kontrasztanyagként, amelyek közül különösen bevált a dietilén-triamin-pentaecetsav (Gd-DTPA), mint Magnevist nevű diagnosztikum [H.P. Niendorf és munkatársai, Advances in MRI Contrast (1993); 2: 12-19]. Azt is javasolták már, hogy ezt az egymagvú fémkomplexet röntgenkontrasztanyagként is lehet alkalmazni [C. Zwicker és munkatársai, Fortschr. Röntgenstr. 158, 3 (1993), 255-259] különösen olyan betegek esetében, akik a szokásosan alkalmazott jódtartalmú kontrasztanyagokkal szemben túl érzékenyek [Y. Kinno és munkatársai, A.J.R. (1993); 160: 1293-1294]. Tekintettel a nagyobb tömeggyengítési koefficiensre, például lanthanidák esetében, jóddal összehasonlítva, valamint egy lanthanida atom kisebb abszorpciójára, egy trijód-aromás vegyülettel összehasonlítva az olyan ligandumok szintézise, amelyek molekulánként egy fématomnál többet is meg tudnak kötni stabilan, nagy érdeklődésre tarthat számot. Az eddigi fáradozások ezirányban még nem hoztak kielégítő eredményeket. így a WO 91/05762 [D. Lőve és munkatársai] nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek komplex sóoldatok alakjában nem kielégítő hő- és tárolási stabilitást mutatnak. Ezeknek a komplexeknek a vízoldhatósága is kívánnivalókat hagy maga után. Ugyanez érvényes a WO 88/07521 [J. Deutsch és munkatársai] nemzetközi szabadalmi leírásban ajánlott vegyületekre, amelyek elvi- selhetősége még nem kielégítő.

A Journal of General Chemistry USSR, 60. kötet, 2. szám,

1990, 309-313, közleményben a {[(2-hidroxi-trimetilén)-dinitrilo]-tetrakis(etilén-dinitrilo)}-oktaecetsav különböző fémekkel képzett komplexei stabilitási állandójának meghatározását írják le. Ebben a közleményben nem utalnak arra, hogy ezekkel a mi (I) általános képletű vegyületeink definícióján kívül eső vegyületekkel a találmány célkitűzéséül szolgáló feladatot meg lehetne oldani.

Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti, szerkezetükben újszerű ligandumok olyan fémkomplexeket képeznek, amelyek nemcsak vízoldhatósággal, hanem ezenfelül meglepően nagy elviselhetőséggel rendelkeznek, és ezáltal megfelelnek egy röntgenkontrasztanyaggal különösen egy bolusz injekciókhoz alkalmas röntgen kontrasztanyaggal kapcsolatos előfeltételeknek. Kiválóan alkalmasak azonban az NMR-diagnosztikára és radiodiagnosztikára és radioterápiára is, mint kontrasztanyagok. A találmányunk szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel - amely az (A) és (B) részképletekből áll - jellemezhetjük, ahol az (A) és (B) részegységek az R¹ és R¹', R² és R²', R¹⁵ és , R¹ és R²', R¹' és R², R¹' és R¹⁵, R¹ és R¹⁵', R² és R

R²' és R¹⁵ szubsztituens párok valamelyikén keresztül egymással össze vannak kapcsolva, ahol a mindenkori összekapcsoló szubsztituens pár egy heterociklusos csoportot, egy feniléncsoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportot vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelent, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy merkaptocsoportokkal lehetnek helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttal vannak megszakítva, és a kapcsoláshoz nem szükséges R¹, R¹', R¹⁵ és R¹⁵' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot vagy egy adott esetben 1-4 hidroxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és a kapcsoláshoz nem szükséges R² és R²' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, egy -(CH2)_n0H vagy -(CH₂)_nSH csoportot jelentenek, amelyekben n értéke 1 vagy 2, és az R² és R³' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy COOY- csoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportót vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén- vagy nitrogén- és/vagy kénatommal vannak megszakítva, vagy egy CONR⁵R⁶ csoportot jelentenek, ahol R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, vagy a nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz és/vagy 1-3 hidroxicsoporttal van helyettesítve, és az R⁴ és R⁴ ' szubsztituensek hidrogénatomot és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és az R⁷-R¹⁴ és R⁷'-R¹⁴' szubsztituensek egy hidrogénatomot, egy fenilcsoportot, egy 0-30 szénatomos alkilén- vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, ··«· ···· és az R⁷ és R⁸, R⁷' és R⁸' vagy R⁸ és R¹⁸, és R⁸' és R¹⁸ ' szubsz tituensek együtt egy tri- vagy tetrametiléncsoportot képeznek, és Y jelentése hidrogénatom és/vagy egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem egy fématom egyenértéknyi mennyisége, és X és X' egy -OY vagy -CONR⁸R⁸ képletű csoportot jelent, ahol Y, R⁵ és R⁶ jelentése a megadott.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és/vagy szerves bázisokkal vagy aminosavakkal képzett sóira is.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek az (A) és (B) részegységekből állnak, és amelyeknek képletében Y jelentése hidrogénatom, komplexképzők, és ha legalább két Y szubsztituens egy fémion egyenértéket jelent, akkor fémkomplexeket tudnak képezni .

szénatomos alkilénláncon közvetlen kötést értünk.

A megadott rendszámú elemekbe beleértjük (az elérni kívánt alkalmazási céltól függően) azok radioaktív izotópjait is.

Ha találmány szerinti szerek az NMR-diagnosztikában kerülnek alkalmazásra, akkor a komplex só fémionjának paramágnesesnek kell lennie. Ezek különösen a 21-29, 42, 44 és 58-70 rendszámú elemek két- vagy háromértékű ionjai. Alkalmazható ionok például króm(III)-, vas(II)-, kobalt (II)-, nikkel(II)-, réz(II)-, prazeo dímium(III)-, neodímium(III)-, szamárium(III)- és itterbium(III) -ionok. Erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolínium(III)-, terbium(III)-, disprózium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)-, vas (III)- és mangán(II)-ionok.

A találmány szerinti szerek nukleáris gyógyításban való alkalmazására a fémionnak radioaktívnak kell lennie. Alkalmazhatók • · • · ·· • · · · · például a réz, kobalt, gallium, germánium, ittrium, stroncium, technécium, irídium, itterbium, gadolínium, szamárium, iridium, rénium és bizmut elemek radioizotópjai; előnyös a technécium, gallium, indium és rénium.

Ha a találmány szerinti szereket a röntgendiagnosztikában kívánjuk alkalmazni, akkor a fémion előnyösen egy nagyobb rendszámú elemből származik, hogy a röntgensugár megfelelő abszorpcióját elérjük. Azt találtuk, hogy erre a célra alkalmasak az olyan diagnosztikai szerek, amelyek a 25 és 26, valamint 57-83 rendszámú elemek fémionjainak fiziológiailag elfogadható komplex sói.

Előnyösek a mangán(II)-, vas(II)-, vas(III)-, prazeodímium(lll)-, neodimium(III)-, szamárium(III)-, gadolínium(III)-, itterbium(III)- vagy bizmut(III)-ionok, különösen a diszprozium(III)-ionok.

Az (A) és (B) részegységek kapcsolódása mindig az R¹ és R¹', R² és R² ' , R^-5 és r15 ' , r1 és R²', R¹' és R², R¹' és R-*-^ r1 és R¹^¹, r2 és R¹⁵', R² ' és R¹^ szubsztituens párok egyikén keresztül történik.

A kapcsolódás előnyösen az R¹ és R¹', R² és R²' és R¹ és R²' szubsztituens párokon keresztül történik.

Ezek a híd tagok 0-30 szénatomos alkilén- vagy 7-30 szénatomos aralkilén láncokból állnak, amelyek 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy merkaptocsoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, vagy szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal lehetnek megszakítva.

t J • « ·

Az R² és R²' szubsztituens párra a közvetlen kötés a metilén-, dimetilén- vagy trimetiléncsoport, a benzil-metilén- vagy benzil-éter-csoport jelentés előnyös.

A kapcsolódáshoz nem szükséges R¹, R¹', R¹^, R¹³' szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomokat és/vagy adott esetben 1-4 hidroxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelenthetnek; az R² és R²' szubsztituensek -(CH₂)_nOH vagy -(CH₂)_nSH csoportot is jelenthetnek, ahol n értéke 1 vagy 2.

Az R³ és R³' szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomokat, egy COOY-csoportot, egy 0-30 szénatomos alkilén- vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelenthetnek, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve és 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal vannak megszakítva vagy egy CONR^R^-csoportot jelentenek, ahol R³ és R³ jelentése azonos vagy különböző és egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve, és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, vagy a nitrogénatommal együtt közösen egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz, és/vagy 1-3 hidroxicsoporttal van helyettesítve. Ilyen például a 3,4-dihidroxi-pirrolidin vagy az (S,S-dioxo)-tiomorfolin.

Az előnyös R³/R³' szubsztituensek a karboxil- és karboxamidcsoportok.

I « · ·*«· » ·

Az R⁴ és R⁴' szubsztituensek hidrogénatomot és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, mimellett előnyös jelentésük hidrogénatom és metilcsoportok.

Az R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ , R¹⁴, R⁴', R⁸', R⁹’, R¹⁰', R¹¹', R¹²', R¹³ ' és R¹⁴' szubsztituensek jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy egy 0-30 szénatomos alkilén- vagy aralkilén lánc, amely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxivagy merkaptocsoporttal helyettesített, és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal van megszakítva.

Az R⁷ és R⁸, R⁷' és R⁸', R⁹ és R¹⁰ és R⁹' és R¹⁰ szubsztituensek ezen kívül együtt egy tri- vagy tetrametiléncsoportot képezhetnek .

Az R⁷-R¹⁴ és R⁷'-R¹⁴' szubsztituensek előnyösen hidrogénatomok, metil-, etil- és/vagy hidroxi-metil-csoportok.

Az X és X' szubsztituensek jelenthetnek egy -OY vagy egy -CONR⁵R⁶ csoportot (ahol R⁵/R⁶ jelentése a megadott).

Y jelentése hidrogénatom vagy egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem egy fémion egyenértéke.

A találmány szerinti fémkomplexeket úgy állítjuk elő amit azt a DE-OS 34 01 052 számú szabadalmi leírásban ismertetik, aminek során a 21-32, 37-39, 42-51, 57-83 rendszámú elemek fém-oxidját vagy egy fémsóját (például a nitrátot, acetátot, karbonátot, kloridot vagy szulfátot) vízben és/vagy egy poláros szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban és/vagy metanolban, etanolban vagy izopropanolban oldjuk vagy szuszpendál juk és az oldattal vagy a szuszpenzióval reagáltatjuk az (I) általános képletű komplexképző sav — Y jelentése hidrogénatom — egyenértéknyi mennyiségét és ezután kívánt esetben a jelenlevő azid hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival szubsztituáljuk.

Ennek során a semlegesítést például nátrium, kálium, kalcium vagy cink szervetlen bázisainak (például hidroxidok, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok) segítségével és/vagy szerves bázisokkal, mint egyebek között primer, szekunder vagy tercier aminokkal, mint például etanol-aminnal, morfolinnal, glukaminnal, N-metil- és N,N-dimetil-glukaminnal, valamint bázisos aminosavakkal, mint például lizinnel, argininnel vagy ornitinnel végezzük.

Semleges komplex vegyületek előállítására például a savanyú komplex sót a kívánt bázis olyan mennyiségű vizes oldatához vagy szuszpenziójához adhatjuk, ami a semlegesítési pont eléréséhez szükséges. A kapott oldatot azután vákuumban szárazra párolhatjuk. Gyakran előnyös a képződött semleges sókat vízzel elegyedő oldószerek, mint például rövidszénláncű alkoholok (metanol, etanol, izopropanol és más hasonlók), rövidszénláncű ketonok (aceton és más hasonlók), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és más hasonlók) hozzáadásával kicsapni, és így könnyen elkülöníthető és jól tisztítható kristályos anyagot készíteni. Különösen előnyösnek bizonyult a kívánt bázist már a komplexképzés során hozzáadni a reakciókeverékhez, és ezáltal egy eljárási lépést megtakarítani.

Ha a savanyú komplex vegyületek több szabad azidcsoportot tartalmaznak, akkor gyakran célszerű semleges keverék sókat előállítani, amelyek ellenionokként szervetlen vagy szerves kationokat tartalmaznak.

Ezt végrehajthatjuk például úgy, hogy a komplexképző savat vizes szuszpenzióban vagy oldatban reagáltatjuk a központi iont szolgáltató elem oxidjával vagy sójával és egy szerves bázis a semlegesítéshez szükséges mennyiségének felével, a képződött komplex sót elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk, majd a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázissal elegyítjük. A bázisadagolás sorrendje fordított is lehet.

Radioizotópokat tartalmazó komplex vegyületek esetében azok előállítása elvégezhető a Radiotracers fór Medical Applications, Volume 1, CRC-Press, Boca-Raton, Florida, közleményben leírt eljárásokkal.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, sokféle módon előállíthatok. A különböző eljárások szakember számára elvileg ismeretesek.

így például az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű diamino-dikarbonsav, ahol a képletben

R²R²' jelentése közvetlen kötés vagy egy 1-30 szénatomos alkilén- vagy 7-30 szénatomos aralkiléncsoport, mely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy merkaptocsoportokkal helyettesített és/vagy heteroatomokkal megszakított, és

Z jelentése egy -NR^R® általános képletű csoport, amelyben R^ és R⁶ jelentése a fenti, vagy egy -0G általános képletű funkcionális csoport, ahol G jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, mint például egy t-butil- vagy benzilcsoport, mimellett az adott esetben jelenlevő hidroxicsoportokat acetálok alakjában védjük, mindkét primer aminocsoportját (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol

Nf jelentése egy nukleofugcsoport, mint például klorid-, bromid- vagy jodidatom, és

Z' és Z'' jelentése egymástól függetlenül a Z jelentéseire megadott csoportok valamelyike, és a védőcsoportok lehasitása után egy (IV) általános képletű polikarbonsavat kapunk, ahol r2r2¹ jelentése 0-30 szénatomos alkiléncsoport vagy 7-30 szénatomos aralkilén lánc, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített és/vagy oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomokkal vagy egy szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított, és

R³ és R³' jelentése a fenti, és a (IV) általános képletű vegyületeket ezután kívánt esetben egy szervetlen és/vagy szerves bázis vagy egy aminosav sójává alakítjuk.

Kívánt esetben a karboxicsoportok egy része, azok aktiválása és egy (V) általános képletű aminnal való reagáltatása után — ahol R⁵ és R⁶ jelentése a fenti — amidcsoportokká alakítható át.

Ha az előállítást egy (II) általános képletű kéntartalmú diamino-dikarbonsavból például cisztationinból vagy lantioninból kiindulva végezzük, akkor a tio-éter-csoportokat kívánt esetben megfelelő oxidálószerrel, úgymint hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal, előnyösen az adott esetben jelenlevő védőcsoportok lehasitása előtt a megfelelő szulfinil- vagy szulfonil vegyületekké alakíthatjuk át, önmagában ismert módon.

(IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy egy (VI) általános képletű dikarbonsavat, ahol

R²R² ' és G jelentése a fenti, és

Nf' jelentése egy nukleofugcsoport, mint például egy klorid-, bromid-, jodidion, Ο-mezilát-, O-tozilát- vagy O-triflát-csoport, bisz-(2-ftálimido-etil)-aminnal (VII) általános képletű tetraftálimido vegyületté alakítunk, ahol

R²R²' jelentése a fenti, és

NPht jelentése egy ftálimidocsoport, az átalakítást önmagában ismert módon végezve.

Ezeknek a védőcsoportoknak a lehasítása után egy (VIII) általános képletű dipiperazino-származékot kapunk, ahol R²R²' jelentése a fenti, amelyből egy (IX) általános képletű reagenssel, ahol

Nf jelentése klorid-, bromid- vagy jodidion, és

G' jelentése megegyezik G jelentésével, a hidrogénatom kivételével , a védócsoportok lehasítása után egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R²R²' jelentése a fenti.

A kapott hexakarbonsavat ezután egymást követően egy laktámhasításnak és egy N-alkilezésnek vetjük alá, egy (X) általános képletű reagenssel, ahol

Nf jelentése a fenti, minek során olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R²R²' jelentése a fenti, és R³ és R³' jelentése karboxilcsoport.

Egy másik előállítási eljárás lényege az, hogy egy vagy több hidroxi- vagy merkaptocsoportot hordozó, adott esetben észter formában jelenlevő aminosavat, mint például L-tirozin-benzil-észtert, egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezve egy (XII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol

R³, Z' és Z'' jelentése a fenti, és ezután O-alkilezéssel egy bifunkciós alkilezőszerrel, mint például 1,8-dijód-oktánnal, két molakula (XII) általános képletű vegyületet éterszerűen összekapcsolunk, és ezután az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk.

Egy másik eljárásnál egy (XIII) általános képletű diaminból indulunk ki, ahol

G' jelentése egy fent megadott hidroxicsoportok védelmére szolgáló csoport, és

U jelentése egy közvetlen kötés vagy egy 1-30 szénatomos alkilén- vagy 7-30 szénatomos aralkilén lánc, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített, és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal megszakított.

Ezt a vegyületet egy (III) általános képletű elektrofillel alkilezzük. Ezután az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat szokásos módon lehasítjuk.

Egy másik eljárásnál egy (II) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol

R²R²¹ és Z jelentése a fenti, egy (XIV) általános képletű vegyülettel alkilezve, ahol R-*-³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

V jelentése R¹¹, R¹¹', R¹² vagy R¹² '

Nf jelentése a fenti, csoport, és egy tetraoxazolin-származékot kapunk. A (XIV) általános képletű vegyületet például egy (XV) általános képletű szerinol-származék ból állíthatjuk elő, ahol

V jelentése a fenti.

A tetraoxazolin-származékból hidrolízissel egy (XVI) általános képletű hexamint állítunk elő, ahol

R^r²' jelentése közvetlen kötés vagy 1-30 szénatomos alkilén csoport vagy 7-30 szénatomos aralkiléncsoport, mely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy merkaptocsoportokkal helyettesített, és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogénvagy kénatommal megszakított, és

ΕR»10 »11 »12 jelentése a fenti.

A (XVI) általános képletű hexamint ezután egy halogén-ecetsawal alkilezzük, mely adott esetben védett formában például t-butil-észtere alakjában van jelen. A jelenlevő védőcsoportokat ezután önmagában ismert módon lehasítjuk.

Egy másik eljárás szerint egy (II) általános képletű diamin ból indulunk ki, és az aminocsoportoknak egy aromás aldehiddel, mint például benzaldehiddel való reagáltatásával, és ezt követő redukcióval például nátrium-ciano-bór-hidriddel egy N,Ν'-védett diamint kapunk, amely olyan típusú, mint ami például egy α,α'-dihalogén-dikarbonsav például benzil-aminnal végzett reagáltatásával is nyerhető. Az N,N'-dialkilezés után egy (III) általános képletű vegyülettel és az aromás védőcsoportok hidrogeno16 litikus lehasítása után egy (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol

R²R²', Z, Z' és Z'¹ jelentése a fenti.

A (XVII) általános képletű vegyületet egy megfelelő ligandummal reagáltatva a találmány szerinti komplexképzővé alakítjuk. A ligandum egy C-szubsztituált β-amino-alkoholból nyerhető, amelyet először egy halogén-ecetsawal a szokásos módon N-alkilezünk, és amelynek hidroxicsoportját önmagában ismert módon például egy bromiddá alakítjuk át.

Egy másik eljárásnál egy szubsztituált DTPA-ból (dietilén-triamin-pentaecetsav) indulunk ki, melynek (XVIII) általános képletében

Z és n jelentése a fenti.

Az ilyen vegyületek előállíthatok például a szakember számára ismert módon az EP-A 0 230 893 számú szabadalmi leírás 4b) példájában leírt benzil-éterek egyikének hidrogenolitikus hasításával. A hidroxilcsoport átalakítása után egy Nf nukleofugcsoporttá (mint például egy bromidion, mezilát- vagy tozilátcsoport) egy alkilező reagenst kapunk, amelyet egy (XII) általános képletű fenollal vagy egy (XVIII) általános képletű alkohollal reagáltatunk. Az adott esetben jelenlevő védőcsoportok lehasítása után a találmány szerinti (I) általános képletű komplexképzőket kapjuk, amelyeknek képletében Y jelentése hidrogénatom.

További (I) általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy egy (II), (XIII) vagy (XVII) általános képletű diaminovegyületet egy adott esetben R⁷, R⁸, R¹³ illetve R⁹, R¹⁰, R¹⁴ csoportokkal helyettesített nitroeténnel reagáltatunk a Michael• · • ·

-addíció körülményei között, a nitrocsoportokat például szarná rium-dijodiddal redukáljuk [M.A. Sturgess és munkatársai, Tetrahedron Lett. 34 (1993); 4743-4746] és az előállított aminocsoportokat szokásos módon egy (IX) általános képletű reagenssel al kilezzük és ezt követően az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk.

Tiolcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fent leírt eljárással állíthatunk elő, amelynek során az első lépésekben kapott tiolcsoportokat általában védett formában tartjuk és az utolsó reakciólépések valamelyikében szabadítjuk fel (vesd össze T.W. Green és P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Snythesis, J. Wiley & Sons Inc., New York).

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása szín tén önmagában ismert módon végezhető, amelynek során a találmány szerinti komplex vegyületeket — adott esetben a galenusi technikában szokásos adalékanyagok hozzáadásával — vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk és ezután a szuszpenziót vagy oldatot adott esetben sterilizáljuk. A megfelelő adalékanyagok például a fiziológiailag közömbös pufferek (mint például tromethamin), kis mennyiségű komplexképző (mint például DTPA vagy olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben Y jelentése hidrogénatom) és/vagy ezek kalcium-, magnézium- vagy cinksója vagy kívánt esetben elektrolitja (mint például nátrium-klorid), valamint antioxidánsok (mint például aszkorbinsav).

Ha enterális beadásra vagy más célokra a találmány szerinti szereknek vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készített szuszpenzióját vagy oldatát akarjuk előállítani, akkor ezeket a szereket egy vagy több, a galenusi techniában szokásos segédanyaggal ke18 verjük össze, például metil-cellulózzal, laktózzal, mannittal és/vagy egy vagy több tenziddel is például lecitinnel, Tween^R-nel, Myrj^R-jel, és/vagy egy vagy több aromaanyagot is adunk hozzá az íz javítására (például éteres olajokat).

Elvileg az is lehetséges, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a komplex sók elkülönítése nélkül is előállítsuk. Minden esetben különös gondot kell arra fordítani, hogy a kelátképzést úgy hajtsuk végre, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok gyakorlatilag mentesek legyenek a komplexbe nem vitt mérgező hatású fémionoktól.

Ezt például színes indikátorok, úgy mint xilenolnarancs segítségével végzett kontroll titrálással biztosíthatjuk az előállítási eljárás során. Találmányunk tárgyát képezi ezért az eljárás komplex vegyületek és sóik előállítására is. Egy végső biztonsági intézkedés lehet az elkülönített komplex só tisztítása.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 1 μιποί-5 mol/1 komplex sót tartalmaznak és általában 0,001-20 mmol/kg adagban adjuk be őket. Alkalmasak enterális és parenterális beadásra .

A találmány szerinti komplex vegyületeket a következő területeken alkalmazzuk:

1. a röntgen- és NMR-diagnosztikában a 21-29, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek ionjaival képzett komplexeik alakjában;

2. A radiodiagnosztikában és radioterápiában a 27, 29, 31,

37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75, 77 és 83 rendszámú elemek radioizotópjaival képzett komplexeik formájában;

3. a neutronbefogásos terápiában.

A találmány szerinti készítmények különösen kitűnőek, mint röntgen kontrasztanyagok, amivel kapcsolatban ki kell emelni, hogy alkalmazásukkal a jódtartalmú kontrasztanyagoknál ismert anafilaxiás típusú reakciók fellépése a biokémiai-farmakológiai vizsgálatokban teljes elkerülhető. A találmány szerinti anyagok megfelelnek annak a sokrétű elvárásnak, amit a modern diagnosztikában alkalmazandó kontrasztanyagokkal szemben támasztanak. A vegyületek és a belőlük előállított szerek következő tulajdonságaikkal tűnnek ki.

• A röntgensugarakkal szembeni nagy abszorpciós koefficiens, • jó elviselhetőség, ami szükséges ahhoz, hogy a vizsgálatok nem invazív jellegét fenn lehessen tartani, • nagy hatékonyság, ami szükséges, hogy a testet a lehető lég kisebb mennyiségű idegen anyaggal terheljük meg, • jó vízoldhatóság (ez lehetővé teszi nagy koncentrációjú oldatok előállítását, amint az különösen a röntgen kontrasztanyagként való alkalmazáshoz szükséges, miáltal a keringés térfogati terhelése elviselhető határok között tartható), • kis viszkozitás, • kis ozmolalitás, • kedvező kiválasztódási kinetika.

Az adott esetben paramágneses nehézfém komplexek meglepően nagy vízoldhatósága mellett (amelyet egy a röntgendiagnosztikában szükséges tartományba tudtunk növelni), a találmány szerinti vegyületek a röntgendiagnosztikában azért is igen előnyös hatásúak, mert a találmányunk szerinti komplex vegyületek lehetővé tesznek a szokásos kontrasztanyagok esetében alkalmazhatónál rövidebb hullámhosszú röntegensugárzással végzett vizsgála20 tokát is, miáltal a betegek sugárterhelése egyértelműen csökken, mivel ismert az, hogy a lágy sugárzást a szövetek sokkal jobban abszorbeálják, mint a keményet [R. Félix, Das Röntgenbild; Thieme-Verlag Stuttgart (1980)].

A találmány szerinti kontrasztanyagok kedvező abszorpciós tulajdonságai miatt a kemény röntgensugárzás tartományában ezek a szerek különösen alkalmasak a digitális szubsztrakciós technikákhoz is, amelyekben nagyobb csőfeszültséggel dolgoznak.

A röntgen kontrasztanyagok alkalmazásának részleteit ismertetik például a következő közlemények: Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) és P. Thurn, E. Bücheler Einführung in die Röntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).

A találmány szerinti szereket általában röntgen kontrasztanyagként való alkalmazásra 0,1-20 mmol/kg testtömeg, előnyösen 0,25-5 mmol/kg testtömeg dózisban adagoljuk.

Amennyiben a találmány szerinti szerek paramágnesesek, akkor megfelelnek a magspintomográfiás kontrasztanyagokkal szemben támasztott sokrétű követelményeknek is. így kiválóan alkalmasak arra, hogy orális vagy parenterális beadás után a jelintenzitás növelésével a magspintomográf segítségével kapott kép kifejező erejét javítsák. Ezen túlmenően nagy hatékonyságúak, ami szükséges ahhoz, hogy a testet lehetőleg kis mennyiségű idegen anyaggal terheljük, és jó elviselhetőségűek, amire azért van szűk ség, hogy a vizsgálatok nem invazív jellegét fenntartsuk.

A találmány szerinti szereket NMR-diagnosztikumként való alkalmazásra 0,001-5 mmol/kg, előnyösen 0,005-0,5 mmol/kg menynyiségben adagoljuk. Az alkalmazás részleteit például a következő • · · , - 21 közlemény ismerteti: H.J. Weinmann és munkatársai, Am, J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

A szervspecifikus NMR-diagnosztikumokból például daganatok vagy szívinfarktus kimutatására különösen alacsony dózisok (1 mg/kg testtömeg alatt) alkalmazhatók.

A találmány szerinti komplex vegyületek továbbá előnyösen alkalmazhatók szuszceptibilitás reagensekként és shift-reagensekként az in vivő NMR-spektroszkópiához.

Amennyiben a találmány szerinti szerek radioaktívak, akkor kedvező tulajdonságaik és a bennük levő komplex vegyületek jó stabilitása alapján radiodiagnosztikumként is alkalmazhatók. Alkalmazásuk és adagolásuk részleteit például a következő közlemény ismerteti Radiotracers fór Medical Applications, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Egy további képalkotó módszer radioizotópokkal a pozitron-emisszios-tomográfia, amely pozitron kibocsátó izotópokat, mint például ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co és ⁶⁶Ga alkalmaz [Heiss, W.D., Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)].

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a radioimmunovagy besugárzás terápiában is. Ez a megfelelő diagnosztikától csak az alkalmazott izotópok mennyiségében és fajtájában különbözik. Ennek célja a daganatsejtek elpusztítása energiában gazdag rövid hullámhosszú sugárzással lehetőleg kis hatótávolsággal. Alkalmazható β-kibocsátó ionok például a ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga és 90γ. Megfelelően kis felezési idővel rendelkező a-kibocsátó ionok például a ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹⁴Bi ionok, melyek közül a ²¹²Bi előnyös. Egy megfelelő foton- és elektronkibocsá• ·

- 22 tó ion a ¹⁵⁸Gd ion, amelyet a ¹⁵⁷Gd ionból kaphatunk neutron befogással.

Ha a találmány szerinti szereket a sugárterápia R.L. Mills és munkatársai [Natúré Vol. 336, (1988) 787. oldal] által javasolt változatára szánjuk, akkor a központi ionnak egy Mössbauer izotópból, mint például ⁵⁷Fe vagy ¹⁵¹Eu, kell származnia.

A radioterapeutikumok alkalmazásának részleteit ismertetik például a következő közleményben R. W. Kozák és munkatársai, TIBTEC, 1986. október, 262.

A találmány szerinti elsősorben Eu- és Tb-komplexek fluoreszcenciás tulajdonságai az intravöröshöz közeli képalkotásra is felhasználhatók.

A vizes röntgen- és NMR-kontrasztanyag oldatok alkalmazását enterálisan vagy parenterálisan, így orálisan, rektálisan, intravénásán, intraartériásan, intravazálisan, intrakután, szubkután (limpfográfia), szubaraknoidálisan (mielográfia) végezhetjük, mimellett az intravénás alkalmazás az előnyös.

A találmány szerinti szerek nemcsak in vitro nagy stabilitásúak, hanem in vivő is meglepően nagy stabilitást mutatnak, úgy hogy a komplexben nem kovalensen kötött, önmagukban mérgező ionok felszabadulása vagy kicserélődése azalatt az idő alatt, ami alatt az új kontrasztanyagok teljesen újra kiválasztódnak, nem megy végbe.

Összefoglalva sikerült olyan új komplexképzőket, fémkomplexet és fémkomplex sókat előállítanunk, amelyek új lehetőségeket nyitnak a diagnosztikus és terápiás gyógyászatban.

A következő példák a találmányt közelebbről is megvilágítj ák.

···· ···· • · · • · ··

1. példa

Ν,Ν,Ν¹.Ν'-tetrakisz-Í2-[Ν'',Ν''-bisz-(karboxi-metil)-aminol-etil)-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav tetranátrium sójának diqadolínium komplexe

a) N, N, N¹ , N¹-tetrakisz-{2-[Ν'',Ν''-bisz-(t-butoxi-karbonil)-metil)-aminol-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav-di-(t-butil)-észter

10,9 g (32,7 mmol) mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-di-(t-butil)-észter-dihidrokloridot (Biernat, Rosc. Chem. 43., 421 (1969)) és 51,8 g (147 mmol) Ν,Ν-bisz-[(t-butoxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993) ) 50 ml acetonitrilben elegyítünk 40 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órát erőteljesen keverjük, aminek során a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldatra cseréljük. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 35,4 g, az elméleti 82,3%-a, színtelen olaj. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 60,69; H: 9,29; N: 6,24;

talált:

C: 60,58; H: 9,44; N: 6,11.

b) N,N,N',N'-tetrakisz-(2-[Ν'',Ν''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav

26,6 g (19,8 mmol) az la) példában leírt dekaésztert feloldunk 150 ml metanolban és elegyítjük 119 ml 2n nátronlúggal. Körülbelül 2 órát forraljuk visszafolyatás közben, a metanolt • ·

- 24 ···· ···· vákuumban lepároljuk és további 3 órát 60 °C-on keverjük. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 14,0 g, az elméleti 90,3%-a.

Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 42,86; H: 5,65; N: 10,71;

talált: C: 42,92; H: 5,81; N: 10,57.

c) N,N,Ν',N¹- tétrákisz-Ϊ2-ÍN' ', Ν' ¹-bisz-(karboxi-metil)-aminol -etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav tetranátrium sójának dicradolínium komplexe

10,1 g (12,9 mmol) az lb) példában leírt dekasavat 100 ml vízben felveszünk, elegyítjük 4,67 g (12,9 mmol) gadolínium-oxiddal és 3 órát 60 °C-on keverjük. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal 7,2-ra állítjuk be, szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 14,7 g, az elméleti 96,7%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 28,47; H: 2,90; Gd: 26,63; N: 7,12; Na: 7,79;

talált: C: 28,64; H: 2,98; Gd: 26,53; N: 7,08; Na: 7,89.

2. példa

Ν,Ν,Ν¹,Ν'-tetrakisz-(2-[N¹¹,Ν''-bisz-(karboxi-metil)-aminol-etil}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav tetranátrium sójának dicradolínium komplexe

a) N, N,N' , N¹-tetrakisz-(2 -[Ν' ¹ ,N' '-bisz-(t-butoxi-karbonil)-metil-aminol-etil·}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav-di-(t-butil)-észter

11,3 g (30,1 mmol) mezo-2,3-diamino-pimelinsav-di-(t-butil)• · számított: C talált: C

-észter-dihidrokloridot (Bricas és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Fr. (1965) és 47,7 g (135 mmol) Ν,Ν-bisz-[(t-butoxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58., 1151 (1993)) 50 ml acetonitrilben elegyítünk 40 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órát erőteljesen keverjük, aminek során a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldatra cseréljük. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 33,7 g, az elméleti 80,6%-a, színtelen olaj. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

61,45; H: 9,44; N: 6,06;

61,54; H: 9,63; N: 5,92.

b) Ν,Ν,Ν' ,N¹-tetrakisz-(2-[N¹¹,Ν''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil)-mezo-2,3-diamino-pimelinsav

30,6 g (22,0 mmol) a 2a) példában leírt dekaésztert feloldunk 150 ml metanolban és elegyítjük 132 ml 2n nátronlúggal. Körülbelül 2 órát forraljuk visszafolyatás közben, a metanolt vákuumban lepároljuk és további 3 órát 60 °C-on keverjük. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk Kitermelés: 17,3 g, az elméleti 94,8%-a.

Elemanalízis (sósavmentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 45,04; H: 6,10; N: 10,17;

talált: C: 44,95; H: 5,92; N: 10,20.

·· ·· *4 * · · · · • 4 · «4 • · · ···· ···» ««

c) Ν,Ν,Ν',Ν¹-tetrakisz-(2-ΓΝ' ¹,Ν¹ '-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil)-mezo-2,6-diamino-pimelinsav tetranátrium sójának digadolínium komplexe

15,4 g (18,6 mmol) a 2b) példában leírt dekasavat 100 ml vízben felveszünk, elegyítjük 4,67 g (12,9 mmol) gadolínium-oxiddal és 3 órát 60 °C-on keverjük. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal 7,2-re állítjuk be, szúrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 20,3 g, az elméleti 89,3%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,44; H: 3,30; Gd: 25,71; N: 6,87; Na: 7,52; talált: C: 30,41; H: 3,41; Gd: 25,66; N: 6,93; Na: 7,48.

3. példa

3-Í4-[2-[Ν,Ν-bisz-[2-/N¹,N'-bisz-(karboxi-metil)-amino/-etil]]-amino-2-(karboxi-etil)1-fenoxi)-2-ÍN-Í2-[N¹- [2-/N' ¹,N' ¹-bisz-(karboxi-metil)-aminoZ-etill -N¹-(karboxi-metil)-aminol-etil}-N-(karboxi-metil)-amino}-propionsav tetranátriumsóiának diitterbium komplexe

a) 3 - {4 - [2- ÍN,N-bisz-2-/N' ,N'-bisz-(benzil-oxi-karbonil-metil)-amino/-etil] 1 -amino-2-(benzil-oxi-karbonil)-etil)1 -fenoxi)-2-ÍN-Í2-[N'-Í2-/N^I',N¹¹-bisz-(t-butoxi-karbonil-metil)-aminoZ-etill]-Ν' -(t-butoxi-karbonil-metil)-amino]-etil )-N-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino)-propionsav-t-bútil-észter

10,15 g (10,7 mmol) 5a) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban és 0 °C-on argonatmoszférában elegyítjük 0,47 g (11,75 mmol) nátrium-hidrid szuszpenzióval (60%-os olajos). Az elegyet 15 percig keverjük, • · « »

- 27 majd hozzáadunk 9,18 g (10,7 mmol) 7c) példa szerinti tozilátot. Amikor a reakciókeverék elérte a szobahőmérsékletet még 7 órát keverjük. Feldolgozáshoz az elegyet toluolban felvesszük és többször kirázzuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szemben. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kromatografál juk hexán/dietil-éter/trietil-amin 30:80:1 arányú elegyével, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Kitermelés: 12,8 g, az elméleti 73,1%-a, világossárga olaj. Elemanalízis (figyelembevéve az oldószertartalmat):

számított: C: 66,81; H: 7,52; N: 5,14;

talált: C: 66,68; H: 7,70; N: 5,21.

b) 3 -{4 -[2-ÍN.N-bisz-[2-/N¹,N'-bisz-(karboxi-metil)-amino/-etill1-amino-2-(karboxi-etil)1-fenoxi}-2-{N-{2-[N¹ -f2-/N¹¹, N¹'-bisz-(karboxi-metil)-amino/-etil]-N¹-(karboxi-metil)-amino]-etil}-N-(karboxi-metil)-amino)-propionsav

12,5 g (7,6 mmol) 3a) példában leírt dekaésztert feloldunk 110 ml metanolban és elegyítjük 105 ml 2n nátronlúggal. Körülbelül 3,5 órát forraljuk visszafolyatás közben, a metanolt vákuumban lepároljuk és még 4 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen szilárd anyagot kapunk.

Kitermelés: 6,2 g, az elméleti 90%-a.

Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével):

számított: C: 47,79; H: 5,79; N: 9,29;

talált:

C: 47,87; H: 5,80; N: 9,14.

• · • · • ·*#

- 28 c) 3-Í4-Γ2-ΓΝ,N-bisz-[2 - /Ν¹,Ν'-bisz-(karboxi-metil) -amino/-etil]]-amino-2-(karboxi-etil)1-fenoxi)-2-ÍN-Í2-(Ν' -[2-/N'' ,N' '-bisz-(karboxi-metil)-amino/-etil]-N¹-(karboxi-metil)-amino]-etil·}-N-(karboxi-metil)-amino}-propionsav tetranátrium sójának diitterbium komplexe

5,9 g (6,5 mmol) 3b) példa szerinti dekasavat felveszünk 90 ml vízben, elegyítjük 1,28 g (3,25 mmol) itterbium-oxiddal és 8 órát keverjük 65 °C-on. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal

7,2-ra állítjuk be, szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 7,9 g, az elméleti 91,2%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 32,44; H: 3,18; Yb: 25,97; N: 6,31; Na: 6,90;

talált: C: 32,28; H. 3,40; Yb: 25,78; N: 6,21; Na: 6,73.

4. példa

Ν,Ν,Ν¹,N'-tetrakisz-(2-ÍN¹¹,N''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil)-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav-N'¹¹,N' ¹'¹-bisz- (2-metoxi-etil)-diamid dinátrium sójának digadolínium komplexe

a) Mezo-2,3-diamino-borostvánkősav-N,N¹-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid-diacetát

13,9 g (50,1 mmol) mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-dietil-észter-dihidroklorid (Tamura, J. Biochem. Tokyo 27 [1983] 339) 50 ml etanollal készített szuszpenzióját elegyítjük 38,7 g (0,51 mmol) 2-metoxi-etil-aminnal és 12 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután teljesen bepároljuk és a maradékot kovasavgélen diklór-metán/metanol/ecetsav elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után enyhén sárgás olajat kapunk.

• · • **·

Kitermelés: 17,2 g, az elméleti 88,2%-a.

Elemanalízis:

számított: C: 43,97; H: 7,91; N: 14,96;

talált: C: 44,04; H: 8,01; N: 14,83.

b) Ν,Ν,Ν¹,Ν¹-tetrakisz-{2-[N^{1 1},Ν' ¹-bisz-(benzil-oxi-karbonil) -metil-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkósav-N¹¹',N''''-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid

14,2 g (37,1 mmol) 4a) példa szerint előállított vegyületet és 70,2 g 8167 mmol) Ν,Ν-bisz-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58., 1151 (1993)) 70 ml acetonitrilben elegyítünk 60 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 24 órát, mialatt a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldatra cseréljük ki. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével·. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 46,6 g, az elméleti 77,3%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számítva: C: 66,73; H. 6,60; N: 6,92;

talált: C: 66,59; H: 6,65; N: 6,87.

c) N,N,N',N'-tetrakisz-{2-[Ν'',N''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav-N¹¹¹,N''¹'-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid

33,6 g (20,7 mmol) 4b) példa szerinti dekaésztert feloldunk 150 ml metanolban és elegyítjük 104 ml 2n nátronlúggal. Visszafolyatás mellett forraljuk körülbelül 2 órát, a metanolt vákuum• · · *

- 30 ·« « bán lepároljuk és további 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 17,4 g, az elméleti 93,4%-a.

Elemanalizis (sósavmentes anyagra vonatkoztatva):

számítva: C: 45,43; H: 6,50; N: 12,47;

talált: C: 45,35; H. 6,61; N: 12,34.

d) N,N,N',N¹ -tetrakisz-(2- [N^{1 1},N' ’-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkósav-N¹'',N¹'¹¹ -bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dinátrium sójának diqadolínium komplexe

16,8 g (18,7 mmol) 4c) példa szerinti oktasavat felveszünk 150 ml vízben, elegyítjük 6,78 g (18,7 mmol) gadolínium-oxiddal és 3 órát keverjük 80 °C-on. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal

7,2-re állítjuk be, az elegyet szűrjük és a szúrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 22,3 g, az elméleti 95,3%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (az oldószermentes anyagra vonatkoztatva): számítva: C: 32,64; H: 4,03; N: 8,95; Gd: 25,13; Na: 3,68; talált: C: 32,65; H: 4,09; N: 9,04; Gd: 25,06; Na: 3,59.

5. példa

1,8-bisz-Í4 - (2-(Ν,Ν-bisz-(2-N¹,N¹-bisz-(karboxi-metil)-amino)-2-karboxi-etil]-fenoxi)-oktán tetranátrium sójának diqadolínium komplexe

a) Ν,Ν-bisz-(2-ÍN',Ν'-bisz-(benzil-oxi-karbonil)-metil-amino]-etil}-L-tirozin-benzil-észter

15,5 g 835,0 mmol) L-tirozin-benzil-észter-4-metil-benzol- 31 *· «· _· ···· ·« ·««.·· · · • » ··· a ··» • ·····« ···· ·«·« ·» ·· szulfonátot és 66,2 g (158 mmol) N,N-bisz-[(benzil-oxi-karbonil) -metil] -2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J.

Org. Chem. 58 . 1151 (1993)) 70 ml acetonitrilben elegyítünk 60 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 24 órát, mialatt a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldatra cseréljük ki. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 23,4 g, az elméleti 70,3%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 70,79; H: 6,26; N: 4,42;

talált: C: 70,69; H: 6,33; N: 4,51.

b) l,8-bisz-Í4-[2-(N,N-bisz-(2-(N¹,N'-bisz-(benzil-oxi-karbonil)-metil-amino)-etil)-amino)-2-(benzil-oxi-karbonil)-etil]-fenoxi}-oktán

20,3 g (21,4 mmol) 5a) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban és 0 °C-on argonatmoszférában elegyítjük 0,94 g (23,5 mmol) nátrium-hidrid szuszpenzióval (60%-os olajos). Az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 3,91 g (10,7 mmol) 1,8-dijód-oktánt. Amikor a reakcióelegy elérte a szobahőmérsékletet még 5 óra hosszat keverjük. A feldolgozáshoz az elegyet toluolban felvesszük és többször kirázzuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szemben. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/dietil-éter/trietil-amin 30:80:1 *· ·· ·ν ···· ·· • · · · · · · » » ·«· β ··· • ······ ···· ···· ·· *· arányú elegyével, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

Kitermelés: 15,3 g, az elméleti 71,1%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 71,69; H: 6,62; N: 4,18;

talált: C: 71,53; H: 6,78; N: 4,07.

c) 1,8-bisz-Í4-[2 -(N.N-bisz-(2-N¹,N'-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil)-amino)-2-karboxi-etill -fenoxi)-oktán

14,5 g (7,21 mmol) 5b) példa szerinti dekaésztert feloldunk

145 ml metanolban és 1,4 g 10%-os aktív szenes palládium hozzáadása után hidrogénatmoszférában a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 7,95 g, az elméleti 99,4%-a.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számítva: C: 54,15; H: 6,54; N: 7,58;

talált: C: 54,00; H: 6,62; N: 7,47.

d) 1,8-bisz-Í4-[2-(N.N-bisz-(2-N¹,N'-bisz-(karboxi-metil)-amino)-2-karboxi-etill-fenoxi)-oktán tetranátrium sójának diqadolínium komplexe

7,87 g (7,10 mmol) 5c) példa szerinti dekasavat felveszünk 25 ml vízben, elegyítjük 2,57 g (7,10 mmol) gadolínium-oxiddal és 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal

7,2-re állítjuk be, az elegyet szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.

• ·

Kitermelés :

Elemanalízis számított: C talált: C

10,5 g, az elméleti 98,6%-a, színtelen liofilizátum. (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

: 39,89; H: 4,15; Gd: 20,89; N: 5,58; Na: 6,11;

: 39,88; H: 4,23; Gd: 20,78; N: 5,62; Na: 6,18.

6. példa

N,N’-bisz-{2-rN' ’ , N¹ ’-bisz- (karboxi - met il) - amino 1 - 3 - [ (4 - metoxi)-fenil]-propil)-N,N¹-bisz-(2-[Ν' ¹ ',Ν'' '-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2, 3-diamino-borostvánkósav tetranátriumsóiának didiszprózium komplexe

a) N,N¹-dibenzil-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav-di-(t-butil)-észter

11,9 g (35,7 mmol) mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-di-(t-butil)-észter-dihidrokloridot (Biernat, Rosc. Chem. 43., 421 (1969)) és 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehidet 50 ml metanolban 3 órát keverünk 24 °C-on, és ezután elegyítjük 3,37 g (53,6 mmol) nátrium-ciano-bór-hidriddel. Szobahőmérsékleten 48 órát keverjük, majd az elegyet féltömény sósav óvatos adagolásával 2 pHjűra állítjuk be, ezt követően tömény, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és a metanol lehető legnagyobb mértékű lepárlása után ecetsav-etil-észterrel kirázzuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk dietil-éter/hexán/trietil-amin 70:30:1 arányú elegyével; a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

Kitermelés: 9,69 g, az elméleti 61,1%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számítva: C: 70,88; H: 8,24; N: 6,36;

talált: C: 70,72; H: 8,33; N: 6,41.

• · ··· · ··· ·····«·· ·· ··

b) N, N'-dibenzil-N,Ν'-bisz-Í2-ΓΝ¹¹,N¹¹-bisz-(t-bútoxi-karbonil· )-metil-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkósav-di-(t-butil)-észter

9,21 g (20,9 mmol) 6a) példa szerint előállított vegyületet és 10,1 g (52,3 mmol) N,N-bisz-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) 30 ml acetonitrilben elegyítünk 20 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 24 órát, mialatt a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldatra cseréljük ki. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk .

Kitermelés: 16,2 g, az elméleti 78,9%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 65,96;	H:	8,82;	N:	5,70;
talált: C: 66,07;	H:	8,74;	N:	5,77.
c) N,N'-bisz-í2	- [N1	' ,N' '	-bisz-(t-

-aminol -etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav-di-(t-butil)

-észter

15,3 g (15,6 mmol) 6b) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 75 ml etanolban és 1,5 g 10%-os aktív szenes palládium hozzáadása után hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 12,5 g, az elméleti 100%-a.

Elemanalízis:

számított: C: 59,83; H: 9,29; N: 6,98;

talált: C: 59,96; H: 9,15; N: 6,88.

d) 2-ÍN,N-bisz-(t-butoxi-karbonil)-metil-aminol -3-[(4-metoxi)-fenil]-propanol

18,1 g (100 mmol) 2-amino-3-[(4-metoxi)-fenil]-propanolt (L Berlinguet, Can. J. Chem. 32, 31 (1954)) feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és elegyítjük 10 ml vízzel és 20,7 g (150 mmol) kálium-karbonáttal. 42,9 g (220 mmol) bróm-ecetsav-t-butil-észter hozzácsöpögtetése után 3 napot keverjük 60 °C-on. Lehűlés után szűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk dietil-éter/hexán/trietil-amin 70:20:5 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk és szárítjuk.

Kitermelés: 36,7 g, az elméleti 89,6%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 64,52; H: 8,61; N: 3,42;

talált: C: 64,55; H: 8,50; N: 3,51.

e) l-bróm-2-[N,N-bisz-(t-butoxi-karbonil)-metil-amino]-3-Γ(4-metoxi)-fenil]-propán

35,8 g (75,8 mmol) a d) lépésben előállított vegyület és

22,9 g (87,1 mmol) trifenil-foszfin 400 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 °C-on részletekben elegyítjük 15,5 g (87,1 mmol) N-bróm-szukcinimiddel és ezt követően szobahőmérsékleten keverjük 1 éjszakán át. Az oldatot bepárol·juk és a maradékot eldörzsöljük t-butil-metil-éterrel. Csapadék képződik, amit elválasztunk és t-butil-metil-éterrel mossuk. Az egyesített • · · · • · * * • · · · · ·

- 36 ···· ···· szűrleteket bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/dietil-éter 2:1 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 32,6 g, az elméleti 91,0 %-a.

Elemanalízis:

számított: C: 55,93; H:	7,25;	Br: 16,91;	N: 2,97;
talált: C: 56,12; H:	7,26;	Br: 16,97;	N: 2,83.
f) N,Ν'-bisz-í2-[Ν'	' ,N' '	-bisz-(t-butoxi-karbonil) -

metil)-aminol-3 -Γ(4-metoxi)- feniΠ-propil}-N,N'-bisz-{2[N¹' ¹,N'¹'-bisz-(t-butoxi-karbonil)-metil-aminol -etil)-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav-di-(t-butil)-észter 8,34 g (10,4 mmol) 6c) példa szerint előállított és 10,8 g (22,8 mmol) 6e) példa szerint előállított vegyületet 20 ml acetonitrilben elegyítünk 15 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten 24 órát, miközben a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldattal cseréljük ki. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 10,8 g, az elméleti 65,6%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 51,56; H: 5,90; N: 8,20;

talált:

C: 51,49; H: 6,01; N: 8,33.

• · • · · · • · · ···· ··

- 37 q) N,N¹-bisz-Í2 - [Ν' ' , N' '-bisz-(karboxi-metil) -amino1 -3 -Γ(4-metoxi)-fenil)-propil)-N,N'-bisz-Í2-N''¹,N'¹'-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav

10,1 g (6,36 mmol) 6f) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml metanolban és keverés közben cseppenként elegyítjük 80 ml féltömény sósavval. Szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszát, majd vákuumban bepároljuk és szárítjuk.

Kitermelés: 6,53 g, az elméleti 100%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (sósavmentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 51,56; H:	5,90;	N: 8,20;
talált: C: 51,67; H:	5,95;	N: 8,11.
h) N,N'-bisz-(2-[Ν'	' . N' '	-bisz-(karboxi-metil)	-amino)-3 -Γ(4 -
metoxi)-fenil)-propil)-N	,N'-bisz-(2-ΓΝ''',N''	'-bisz-(karboxi

-metil)-aminol-etil)-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátriumsójának didiszprőzium komplexe

5,95 g (5,80 mmol) 6g) példa szerinti dekasavat felveszünk 20 ml vízben, elegyítjük 2,17 g (5,80 mmol) diszprózium-oxiddal és 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t hígított nátronlúggal 7,2-re állítjuk be, az elegyet szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 7,76 g, az elméleti 93,4%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 36,91; H: 3,52; Dy: 22,70; N: 5,87; Na: 6,42;

talált:

C: 37,10; H: 3,55; Dy: 22,59; N: 5,92; Na: 6,38.

• · ·

- 38 ···· · · · ·

7. példa

3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bisz-karboxi-3,6,9,15,18,21-hexakisz-(karboxi-metil)-12-oxo-trikozán-l,23-disav tetranátrium sójának dicradolínium komplexe

a) 3 -(fenil-metoxi)-2-ÍN-Í2-[Ν' -Γ2-Ν' ' ,N' '-bisz-(t-bútoxi-karbonil-metil)-amino-etill 1 -Ν' -(t-butoxi-karbonil-metil)-amino]-etil}-N-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino)-propionsav

5,13 g (10 mmol) 3 -(fenil-metoxi)-2-N-{2'-N'-[2' '-Ν' ' ,N' '-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil]-Ν' -(karboxi-metil)-amino-etil]-N'-karboxi-metil)-amino-propionsavat (az EP 230 893 számú szabadalmi leírás 4B példája szerinti vegyület) 60 ml t-butil-acetátban szobahőmérsékleten elegyítünk 0,8 ml (9 mmol) 70%-os perklórsavval és az elegyet 3 napig keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet jég és víz keverékére öntjük és a savat semlegesítjük. Többször extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az étert lepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk.

Kitermelés: 5,4 g, az elméleti 68%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével):

számított: C: 63,53; H: 9,01;	N:	5,29;
talált: C: 63,29; H: 9,24;	N:	5,24.
b) 3-hidroxi-2-ÍN-(2 -[N'		-Ν'',N''-bisz-(t-butoxi-karbonil

-metil)-amino-etil]-N¹-(t-butoxi-karbonil-metil)-aminol -etil)-N-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino)-propánsav

4,95 g (6,2 mmol) 7a) példa szerinti benzil-étert feloldunk ml metanolban és 1,4 g 10%-os aktívszenes palládium hozzáadása után hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Az elegyet szűrjük és a ···· ···· szűrletet vákuumban bepárolva színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 4,1 g, az elméleti 94%-a.

Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 59,72; H: 9,31; N: 5,97;

talált: C: 59,65; H: 9,14; N: 6,11.

c) 3-(4-metil-benzolszulfonil-oxi)-2-ÍN-(2-ΓΝ¹-[2-N számított: C talált: C

-bisz-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino-etill -N¹-(t-butoxi-karbonil-metil)-aminol-etil)-N-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino)-propionsav

3,8 g (5,4 mmol) 7b) példa szerinti alkoholt 40 ml diklór-metánban és 0,84 ml (6,5 mmol) trietil-aminban 0 °C-on nitrogén atmoszférában keverünk és cseppenként elegyítjük 1,13 g (6 mmol) metánszulfonsav-kloriddal. A reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 3,5 g, az elméleti 75,5%-a, enyhén sárgás olaj. Elemanalízis (oldószermentes anyagra számítva):

58,79; H: 8,34; N: 4,90; S: 3,74;

58,63; H: 8,51; N: 4,73; S: 3,60.

d) 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bisz-(t-butoxi-karbonil)-3,6,9,15,18,21-hexakisz-(t-butoxi-karbonil-metil)-12-oxo-trikozán-1,23-disav-di-(t-butil)-észter

5,36 g (7,61 mmol) 7b) példa szerint előállított alkohol 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-on elegyítjük 0,33 g (8,25 mmol) nátrium-hidriddel (60%-os, olajos) és argonatmoszférában 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 6,53 g (7,61 mmol) 7c) példa szerint előállított tozilátot és 0,13 g • · (0,76 mmol) kálium-jodidot és a reakciókeveréket 1 órát keverjük 0 °C-on és 8 órát szobahőmérsékleten. Feldolgozáshoz a reakciókeveréket felvesszük 100 ml ecetsav-etil-észterben és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szemben kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 6,7 g, az elméleti 63,3%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével):

számított: C: 60,50; H: 9,28; N: 6,05;

talált: C: 60,38; H: 9,33; N: 6,21.

e) 3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bisz-karboxi-3,6,9,15,18,21-hexakisz-(karboxi-metil)-12-oxo-trikozán-l,23-disav tetranátrium sójának digadolínium komplexe

6,65 g (4,8 mmol) 7d) példa szerinti dekaésztert feloldunk 40 ml metanolban és elegyítjük 30 ml 2n nátronlűggal. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 3 órát, a metanolt vákuumban bepároljuk és további 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen, szilárd anyagot kapunk, amit vízben szuszpendálunk és az le) példa szerint a gadolínium-oxidot tartalmazó ligandummal komplexszé alakítunk. A komplexképzés befejezése után a pH-értéket 2n nátronlúggal 7,3-ra állítjuk be, és a vizes oldatot liofilizáljuk.

• · ··

- 41 Kitermelés :

Elemanalízis számított: C talált: C

5,2 g, az elméleti 88,4%-a, színtelen liofilizátum. (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

: 29,41; H: 3,13; Gd: 25,67; N: 6,86; Na: 7,51;

: 29,34; H: 3,41; Gd: 25,59; N: 6,64; Na: 7,24.

8. példa

N,,Ν,Ν¹, Ν'-tetrakisz-(2-[N^{1 1} -(karboxi-metil)-Ν' '-((Ν' ¹ -metil)-karbamoil-metil)-amino]-etil}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav didiszprózium komplexe

a) Ν,Ν,Ν',N'-tetrakisz-[2-(2,6-dioxo-morfolino)-etil]-mezo-2,6-diamino-pimelinsav

8,27 g (10,0 mmol) lb) példa szerint előállított dekasavat 50 ml ecetsavanhidridben a nedvesség kizárásával 5 órát forralunk visszafolyatás közben. Ezután az elegyet teljesen bepároljuk és a maradékot olaj szivattyús vákuumban szárítjuk.

Kitermelés: 75,5 g, az elméleti 100%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis:

számított: C: 49,34; H: 5,61; N: 11,14;

talált: C: 49,44; H: 5,75; N: 11,06.

b) N, N, Ν' , N¹-tetrakisz-{2- [ [N¹ '-(karboxi-metil)-Ν' ' '-metil)-karbamoil-metil-amino]-etil}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav

7,43 g (9,84 mmol) 8a) példa szerint előállított vegyület vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába 0 °C-on gáz halmazállapotú metil-amint vezetünk az oldat telítődéséig. Ezután az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, bepároljuk vákuumban és a maradékot ólajszivattyús vákuumban szárítjuk.

• ·· • ··· • · · ·

- 42 Kitermelés: 8,65 g, az elméleti 100%-a, sárgás olaj.

Elemanalízis:

számított: C: 47,83; H: 7,11; N: 15,94;

talált: C: 47,97; H: 7,24; N: 16,10.

c) Ν,,Ν,Ν',Ν¹-tetrakisz-{2 - ΓΝ' ' -(karboxi-metil)-N' ¹ -((N^{1 1} -metil)-karbamoil-metil)-amino] -etil)-mezo-2,6-diamino-pimelinsav didiszprózium komplexe

8,51 g (9,69 mmol) 8b) példa szerint előállított tetraamidot feloldunk 30 ml vízben és elegyítjük 3,61 g (9,69 mmol) diszprózium-oxiddal. A szuszpenziót addig tartjuk 80 °C-ra melegítve, míg oldattá alakul, majd ezt kevés savas és bázisos ioncserélővel teljesen sómentesítjük, ezután szűrjük és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 11,24 g, az elméleti 96,9%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 35,09; H: 4,71; N: 11,69; Dy: 27,13;

talált: C: 35,18; H: 4,81; N: 11,78; Dy: 27,04.

9. példa

N,N,N',N'-tetrakisz-{2-[N¹¹,N¹'-bisz-(karboxi-metil)-amino]-2-(hidroxi-metil)-propil)-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátrium sójának digadolínium komplexe

a) 2,4-dimetil-4-(bróm-metil)-2-oxazolin

40,1 g (310 mmol) 2,4-dimetil-4-(hidroxi-metil)-2-oxazolint (J. Nys és J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Béig., 65, 377 (1956)) és 85,5 g (326 mmol) trifenil-foszfint 400 ml diklór-metánban 0 °C-on részletekben elegyítünk 58,0 g (326 mmol) N-bróm-szukcinimiddel és ezután 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk és a maradékot eldörzsöljük t-butil-metil-éterrel. Csapadék képződik, amit elválasztunk és t-butil-metil- 43 • · · · · · · • · · ·* · ··· • · · · » · · ·······« ·· · ♦

-éterrel mosunk. Az egyesített szűrleteket normál nyomáson frakcionált desztillációnak vetjük alá, aminek során először az oldószer távozik el és ezután 200 °C-os olaj fürdő hőmérsékletnél desztillál át a cím szerinti vegyület.

Kitermelés: 53,2 g, az elméleti 89,3%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis:

számított: C: 37,52; H: 5,25; Br: 41,60; N: 7,29;

talált: C: 37,49; H: 5,31; Br: 41,50; N: 7,34.

b) Ν,Ν,Ν',N¹-tetrakisz-Γ (2,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-metil]-mezo-2,3-diamino-borostvánkósav

11,6 g (78,3 mmol) mezo-2,3-diamino-borostyánkősavat és 72,2 g (375 mmol) 9a) példa szerint előállított bromidot beadagolunk egy 80 ml tetrahidrofuránból és 40 ml 2n foszfát puffer oldatból (pH=8,0) készített szuszpenzióba, és szobahőmérsékleten élénken keverjük 24 órát, miközben a vizes foszfát puffer fázis pH-értékét 2 és 8 óra után a kiindulási értékre állítjuk be. Ezután a vizes fázis pH-értékét féltömény sósavval 2-re csökkentjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot ólajszivattyú vákuumban 50 °C-on szárítjuk és további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.

Kitermelés: 47,8 g nyerstermék.

c) Ν,Ν,Ν¹,N'-tetrakisz-Γ(2-amino-3-hidroxi-2-metil)-propil]-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-hexahidroklorid

47,8 g 9b) példa szerint előállított nyers tetraoxazolin- származékot felveszünk 150 ml metanolban és elegyítjük 50 ml tömény sósavval. A reakciókeveréket 3 órát forraljuk visszafolyatás közben és ezt követően szárazra pároljuk. A maradékot • · ·· ·· · »·· «· • · · · · * · • · ··· ···· • · · · · · · «*····«· ·· ·· tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.

Kitermelés: 57,4 g nyerstermék.

d) Ν,Ν,N¹,Ν'-tetrakisz-Γ(2-amino-3-hidroxi-2-metil)-propil]-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav-dibenzil-észter-hexa-p-toluolszulfonát

57,4 g 9c) példa szerint előállított nyers hexa-hidrokloridot, 65,6 g (345 mmol) p-toluolszulfonsavat és 84,7 g (783 mmol) benzil-alkoholt 300 ml 1,2-diklór-etánban ld-s vizelválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forralunk. A képződött csapadékot elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.

Kitermelés: 135,4 g.

e) N,N,N',N¹-tetrakisz-Í2-[N^ll,N'^l-bisz-(benzil-oxi-karbonil) -metil-amino]-2-(hidroxi-metil)-propil)-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav-dibenzil-észter

60,0 g (körülbelül 35 mmol) 9d) példa szerint előállított nyers p-toluolszulfonátot és 79,0 g (345 mmol) bróm-ecetsav-benzil-észtert 100 ml tetrahidrofuránban elegyítünk 71,7 g (517 mmol) trietil-aminnal. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, majd bepároljuk, ecetsav-etil-éterben felvesszük és tömény vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szemben kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/ecetsav-etil-észter/ /trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 27,0 g, 4 lépést tekintve az elméleti 42,1%-a, színtelen olaj.

• fc ·· »· ·»·· ·· • · · · · * · • ···« ·«·« • ······ ♦ »·< ···· ·· ·»

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 68,37; H: 6,50; N: 4,51;

talált: C: 68,41; H: 6,55; N: 4,48.

f) Ν,Ν,Ν¹,Ν¹-tetrakisz-(2-[Ν' ',Ν' ¹-bisz-(karboxi-metil)-aminol -2-(hidroxi-metil)-propil}-mezo-2,3-diamino-borostvánkősav

25,8 g (13,8 mmol) 9e) példa szerinti benzil-étert feloldunk 150 ml metanolban és 2,6 g 10%-os aktívszenes palládium hozzáadása után hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Szűrés és a szűrlet vákuumban való bepárlása után színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 13,3 g, az elméleti 100,0%-a.

Elemanalízis:

számított: C: 45,00; H: 6,50; N: 8,75;

talált: C: 45,12; H: 6,61; N: 8,69.

q) Ν,Ν,Ν',N'-tetrakisz-{2-[Ν' ¹,Ν' '-bisz-(karboxi-metil)-aminol -2-(hidroxi-metil)-propil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátriumsójának dicradolínium komplexe

10,5 g (10,9 mmol) 9f) példa szerinti dekasavat felveszünk 100 ml vízben, elegyítjük 3,96 g (12,9 mmol) gadolínium-oxiddal és 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután pH-ját hígított nátronlúggal 7,2-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 14,4 g, az elméleti 97,4%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva) :

számított: C: 31,86; H: 3,71; Gd: 23,17; N: 6,19; Na: 6,78; talált: C: 31,95; H: 3,84; Gd: 23,05; N: 6,22; Na: 6,63.

• ·

- 46 • « t« · * *·· • ···*·· ··«···· · · *·

10. példa

3,6,11,14-tetraaza-3,14-bisz-(karboxi-metil)-6,11-bisz-[2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil] -8,9-dihidroxi-hexadekán-1,16-disav dinátriumsóiának digadolínium komplexe

a) 4,5-bisz-(N,N,N',N'-tetrakisz-[2-[Ν'',N'¹-bisz-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino]-etil]-amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán

8,05 g (50,2 mmol) 4,5-bisz-(amino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolánt és 79,3 g (225 mmol) N,N-bisz-[t-butoxi-karbonil-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) 90 ml acetonitrilben elegyítünk 70 ml 2n foszfát puffér oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten 30 órát keverjük erőteljesen, miközben a vizes foszfát puffer fázist 2, 8 és 24 óra után friss puffer oldatra cseréljük. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk .

Kitermelés: 36,9 g, az elméleti 59%-a, színtelen szilárd anyag. Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével): számított: C: 60,75; H: 9,39; N: 6,75;

talált: C: 60,53; H: 9,55: N; 6,49.

b) 3,6,11,14 -tetraaza-3,14-bisz-(karboxi-metil)-6,11-bisz-[2-(N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil] -8,9-dihidroxi-hexadekán-1,16-disav

12,8 g (10,3 mmol) 10a) példa szerinti oktaésztert feloldunk 80 ml metanolban és szobahőmérsékleten elegyítjük 5,27 g (132 mmol) nátriumhidroxid 8 ml vízzel készített oldatával. A reakció»L »*.·· -»f • · . · · #

keveréket ezután 60 °C-ra melegítjük és 5 napig keverjük. A teljes elszappanosodás után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot felvesszünk 150 ml vízben. A pH-értéket savas ioncserélővel l-re állítjuk be és az elegyet 2 órán keresztül keverjük 50 °C-on teljes reagálásig. Szűrés után a világos vizes oldatot bepároljuk és a kapott terméket izopropanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 6,8 g, az elméleti 90%-a.

Elemanalízis (az oldószertartalom figyelembevételével):

számított: C: 44,44; H. 6,39; N: 11,11;

talált: C: 44,21; H: 6,50; N: 10,98.

c) 3,6,11,14-tetraaza-3,14-bisz-(karboxi-metil)-6,11-bisz-[2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etill-8,9-dihidroxi-hexadekán-1,16-disav dinátriumsójának diqadolínium komplexe

5,9 g (7,8 mmol) 10b) példa szerinti dekasavat felveszünk 100 ml vízben, elegyítjük 1,41 g (3,9 mmol) gadolínium-oxiddal és 5 órát keverjük 55 °C-on. Ezután pH-ját hígított nátronlúggal 7,2-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 8,2 g, az elméleti 94,8%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 30,32; H: 3,64; Gd: 28,35; N. 7,58; Na: 4,15; talált: C: 30,21; H. 3,88; gd: 28,09; N: 7,43; Na: 4,04.

11. példa

a) 1,4-bisz-[1-etoxi-karbonil-2 -(2-ftálimido-etil)-4-(N-ftaloil)-amino-2-aza-butil]-benzol

109,52 g (301,4 mmol) bisz-(2-ftálimido-etil)-amint, amelyet E.V. Gramin módszerével állítottunk elő (J. Org. Chem. USSR 23 (1987): 330) 41,0 g (100,5 mmol) 1,4-fenilén-bisz-(a-bróm-ecet.b *··* *« • · · · · 4 · ···· ·Α·« ·· «»

- 48 sav-etil-észter)-t, 41,66 g (301,4 mmol) kalium-karbonátot és egy spatulahegynyi nátrium-jodidot 600 ml dimetil-formamidban 5 órán keresztül 100 °C-ra hevítünk.

Az elegyet vákuumban bepároljuk, 800 ml vízzel felvesszük és 500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: hexán/aceton 3:1 arányú elegye).

Kitermelés: 36,17 g, az észterre vonatkoztatva az elméleti 37%-a.

Elemanalízis:

számított: C: 66,66; H: 4,97; N: 8,64;

talált: C: 66,59; H: 5,04; N: 8,58.

b) 1,4-bisz-[3-oxo-l-(2-amino-etil)-piperazin-2-ill-benzol

36,0 g (37 mmol) 11a) példa szerinti vegyületet 350 ml metanolban elegyítünk 22,2 ml (370 mmol) 80%-os hidrazin-hidrát oldattal és 8 órát forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet ezután jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük és a kivált csapadékot leszívatjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: metilén-klorid/metanol/33%-os vizes ammóniaoldat vizes 4:2:1 arányú elegye).

Kitermelés: 10,94 g, az elméleti 82%-a, világossárga olaj.

Elemanalízis:

számított: C: 59,98; H: 7,83; N: 23,31;

talált: C: 59,93; H: 7,75; N: 23,25.

c) 1,4-bisz-Γ3-oxo-4-(t-butoxi-karbonil-metil)-l-/2-N,N-bisz-(t-butoxi-karbonil-metil)-amino-etil/-piperazin-2-in-benzol

10,5 g (29,13 mmol) 11b) példa szerinti vegyületet argonat• · • · · 9 * • · · · '···· ···· · ·

- 49 moszférában feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 21,84 g (728,2 mmol) 80%-os nátrium-hidridet és 142,1 g (728,2 mmol) bróm-ecetsav-t-butil-észtert és 2 napig 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután jeges fürdőn lehűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot felveszszük 400 ml vízben. Háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (futtatószer: metilén-klorid/metanol 20:1 arányú elegye). Kitermelés: 19,49 g, az elméleti 64%-a, színtelen olaj. Elemanalízis:

számított: C: 62,05; H: 8,48; N: 8,04;

talált: C: 61,97; H: 8,53; N: 8,00.

d) 1,4-bisz-[3-oxo-4-(karboxi-metil)-1-/2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-piperazin-2-il1-benzol

19.5 g (18,65 mmol) 11c) példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml trifluor-ecetsavban és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanol/aceton elegyéből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 11,77 g, az elméleti 89%-a, krémszínű por.

Elemanalízis .

számított: C: 50,84; H: 5,69; N: 11,86;

talált: C: 50,78; H: 5,73; N: 11,81.

e) 1,4-bisz-Γ1-karboxi-2 -/2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentill -benzol

11.5 g (16,23 mmol) lld) példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml 5n nátronlúgban és 12 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk 50 °C-ra lehűlni és elegyítjük 244 ml in bróm-ecetsavval tetrahidrofuránban. Ezt követően 24 órát keverjük 50 °C-on. Az oldatot szárazra pároljuk, majd kovasavgélen kromatográfáljuk (futtatószer: etanol/tömény vizes ammóniaoldat/víz 4:1:1 arányú elegye).

A fő frakció bepárlása után az ammóniumsót egy savas ioncserélővel töltött oszlopra visszük és az eluátumot fagyasztva szárítjuk .

Kitermelés: 8,66 g,

Elemanalízis (vízre számított: C: 47,44; talált: C: 47,40;

az elméleti korrigálva) H: 5,62; N

H: 5,69; N

62%-a, színtelen amorf por.

9,76;

9,71.

f) 1,4-bisz-[l-karboxi-2-/2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentill -benzol tetranátriumsójának digadolínium komplexe

8,5 g (9,87 mmol) Ile) példa szerinti vegyületet és 3,58 g (9,87 mmol) gadolínium-oxidot 80 ml vízben, 30 percig keverünk 80 °C-on. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és pH-ját 2n nátronlúg adagolásával 7,2-re állítjuk be. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük kevés aktívszénnel, majd szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 12,41 g, az elméleti 100%-a, színtelen amorf por. Elemanalízis (vízre korrigálva):

számított: C: 32,48; H: 3,05; N: 6,68; Gd: 25,02; Na: 7,31; talált: C: 32,43; H: 3,11; N: 6,63; Gd: 24,96; Na: 7,36.

q) 1,4-bisz-Γ1-karboxi-2-/2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentill-benzol tetranátriumsójának diitterbium komplexe

8,5 (9,87 mmol) Ile) példa szerinti vegyületet és 3,89 g (9,87 mmol) itterbium-oxidot 80 ml vízben, 80 °C-on keverünk 4 napig. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és pH-ját 2n nátronlúg hozzáadásával 7,2-re állítjuk be. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten kevés aktívszénnel és szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 12,72 g, az elméleti 100%-a, színtelen amorf por. Elemanalízis (vízre korrigálva):

számított: C: 31,69; H: 2,97; N: 6,52; Yb: 26,85; Na: 7,14; talált: C: 31,43; H: 3,10; N: 6,48; Yb: 26,71; Na: 6,98.

h) 1,4-bisz-fl-karboxi-2-/2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentill -benzol hexanátriumsóiának dimanqán(II)-komplexe

8,5 g (9,87 mmol) Ile) példa szerinti vegyületet és 1,13 g (9,87 mmol) mangán(II)-karbonátot 80 ml vízben, 80 °C-on 2 órát keverünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és pH-ját 2n nátronlűg hozzáadásával 7,2-re állítjuk be. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten kevés aktívszénnel és szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 10,84 g, az elméleti 100%-a, színtelen amorf por. Elemanalízis (vízre korrigálva):

számított: C: 37,18; H: 3,49; N: 7,65; Mn: 10,00; Na: 12,56; talált: C: 37,03; H: 3,58; N: 7,55; Mn: 9,89; Na: 12,40.

12. péla

Nukleáris gyógyításban alkalmazható kontrasztanyag előállítása

N,N'-bisz-(2- [Ν' ¹,Ν' ¹-bisz-(karboxi-metil)-amino]-3-(4-metoxi)-fenil-propil)-N,Ν'-bisz-{2-[Ν' ' ¹ ,N^{1 1 1}-bisz-(karboxi-metil )-aminol-etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav indium-111-komplexe

1,0 mCi sósavas indium-lll-klorid oldat 1,0 ml-ének pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7,5-re állítjuk be. Hozzáadunk 2,0 mg (2,0 μπιοί) 6g) példa szerint előállított dekasavat membránszűrőn szűrjük és a szürletet lezárt üveg ampullában autoklávozzuk. Az oldat felhasználásra kész.

Analitika:

A késztermék Kieselgel-RP-18-en foszfát puffer oldattal végzett nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálata egy gammasugárzás detektor alkalmazásával azt mutatja, hogy gyakorlatilag az alkalmazott aktivitás 100%-a a komplexben van jelen.

13. példa

N,N,N' ,N'-tetrakisz-{2- ÍN' ¹,N' '-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil·}-2,7-diamino-oktándisav-N'¹¹,N'¹''-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dihafnium komplexe

a) 2,7-di(benzil-oxi-karbonil-amino)-oktándisav-dimetil-észter

9,45 g (20 mmol) 2,7-di(benzil-oxi-karbonil-amino)-oktándisavat (P.M. Fischer és munkatársai TH 50,2277 (1994)) feloldunk 100 ml metanolban és 0 °C-on elegyítjük 14,6 ml (200 mmol) tionil-kloriddal, majd 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot ecetsav-etil-észterben • ·

- 53 • · ··· · ··· • · · · · ········ ·· ·· felvesszük. Telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük 0 °C-on és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 50 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és besűrítjük.

Kitermelés: 9,2 g, az elméleti 91,9%-a.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 62,39; H: 6,44; N: 5,60; O: 25,57;

talált: C: 62,21; H: 6,60; N: 5,73.

b) 2,7-di(benzil-oxi-karbonil-amino)-oktándisav-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid

9,05 g (18,1 mmol) 2,7-di(benzil-oxi-karbonil-amino)-oktándisav-dimetil-észter 30 ml etanollal készített oldatát elegyítjük 6,79 g (90,4 mmol) 2-metoxi-etil-aminnal és 14 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az elegyet teljesen bepároljuk és a maradékot kovasavgélen diklór-metán/metanol elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után enyhén sárgás olajat kapunk.

Kitermelés: 9,1 g, az elméleti 86,7%-a.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 61,42; H: 7,22; N: 9,55; O: 21,82;

talált: C: 61,28; H: 7,42; N: 9,62.

c) 2,7-diamino-oktándisav-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid

8,9 g (15 mmol) 13b) példa szerinti diamidot feloldunk 30 ml metanolban és 0,9 g, 10%-os szénhordozós palládium katalizátor felett normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 óra hosszat. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a maradékot vákuumban szárazra pároljuk.

• · ·

- 54 Kitermelés

Elemanalíz számított:

talált:

: 4,3 g, az elméleti 90%-a, sárgás olaj. is (oldószermentes anyagra vonatkoztatva): C: 52,81; H: 9,50; N: 17,59; 0: 20,10;

C: 52,68; H: 9,62; N: 17,33.

d) N,N, Ν' , N'-tetrakisz-{2 -[N¹ ' ,N' '-bisz-(benzil-oxi-karbonil-metil)-aminol-etil}-2,7-diamino-oktándisav-N^{1 1 1},N' ^{1 1 1} -bisz-(2-metoxi-etil)-diamid

4,2 g (13,2 mmol) 13c) példa szerint előállított vegyületet és 24,9 g (59,4 mmol) N,N-bisz-[(benzil-oxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-amint (M. Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) 30 ml acetonitrilben elegyítünk 22 ml 2n foszfát puffer oldattal (pH=8,0). Az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 20 órát, amelynek során a vizes foszfát puffer fázist 2 és 8 óra után friss puffer oldattal cseréljük ki. Ezután a szerves fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen hexán/ecetsav-etil-észter/trietil-amin 3:1:0,01 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk .

Kitermelés: 17,6 g, az elméleti 79,5%-a, színtelen olaj.

Elemanalízis (oldószermentes anyagra vonatkoztatva):

Számított: C:	67,37; H: 6,86; N: 6,69;	0: 19,09;
talált: C:	67,19; H: 6,92; N: 6,74.
e) Ν,Ν,Ν'	1 , Ν'-tetrakisz-(2 - ΓΝ' ' , N'	'-bisz-(karboxi-metil)

-aminol -etil}-2,7-diamino-oktándisav-N'^ll,N^ll'^l-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dihafnium komplexe

17,4 g (10,4 mmol) 13d) példa szerinti oktaésztert feloldunk 80 ml metanolban és elegyítjük 62 ml 2n nátronlúggal. Az elegyet másfél órát forraljuk visszafolyatás közben, a metanolt ··* «·«· ····

- 55 vákuumban bepároljuk és további 3 órát keverjük 60 °C-on. Ezután a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanollal kikeverjük. Szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után színtelen olajat kapunk, amit 80 ml vízben felveszünk és elegyítünk 5,1 g (20,8 mmol) hafnium-hidroxiddal (előállítása hafnium-oxid-klorid-oktahidrátból

D. J. Williams és munkatársai szerint J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2475, 1992). Az elegyet 72 órát forraljuk visszafolyatás közben, ezután a vizes oldatot 3,5 g aktív szénnel elkeverjük és szűrjük. A szűrletet kissé besűrítjük és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 12,3 g, az elméleti 90,7%-a, színtelen liofilizátum. Elemanalízis (oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 35,00; H: 4,48; N: 8,59; 0: 24,54; Hf: 27,38; talált: C: 34,86; H: 4,69; N: 8,37; Hf: 27,11.

14. példa

N,N'-bisz-Í2-ΓΝ^{1 1},N' '-bisz-(karboxi-metil)-amino]- 3 -[4 -etoxi-fenil]-propil]-N,N'-bisz-Í2-[Ν' ¹ ',Ν'' ¹-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil)-mezo-2,3-diamino-borostvánkósav-N¹¹¹¹,N'¹¹¹¹-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dinátriumsóiának diitterbium komplexe

Mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-N,Ν'-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid-diacetátot (4a) példa szerinti vegyület) a 6a) példában leírtakkal analóg körülmények között mezo-2,3-di(benzil-amino)-borostyánkősav-N',Ν'-bisz-(2-metoxi-etil)-diamiddá alakítunk és a 6b) példában leírtakkal analóg körülmények között N,N-bisz-[(t-butoxi-karbonil)-metil]-2-bróm-etil-aminnal dialkilezzük. Az alkilezési terméket a 6c) példában leírt körülmények között hidrogenolitikusan debenzilezzük, majd a 6d), 6e) példákkal analóg • · • · · · · • · · · • · · ···· ···· · módon előállított l-bróm-2-[N,N-bisz-[(t-butoxi-karbonil)-metil]-amino]-3-[(4-etoxi)-fenil]-propánnal a 6f) példában megadott körülmények között dialkilezzük. Az így kapott oktaésztert a 6g) és 6h) példákban leírttal analóg körülmények között hidrolizáljuk és itterbium-karbonát alkalmazásával a cím szerinti vegyületté alakítjuk.

Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):

számított: C: 40,26; H: 4,55; N: 7,22; O: 22,69; Na: 2,96;

Yb: 22,31;

talált: C: 40,30; H: 4,53; N: 7,09; 0: 22,77; Na: 3,12;

Yb: 22,15.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek, amelyek (A) és (B) részegységekből állnak ahol az (A) és (B) részegységek az R¹ és R¹', R² és R²', R¹⁵ és

   R¹ és R²

   R¹' és R², R¹' és R¹^, r! és R^^

   R² és R¹⁵

   R²' és R¹⁵ szubsztituens párok valamelyikén keresztül egymással össze vannak kapcsolva, ahol a mindenkori összekapcsoló szubsztituens pár egy heterociklusos csoportot, egy feniléncsoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportot vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelent, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy merkaptocsoportokkal lehetnek helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal, szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttal vannak megszakítva, és a kapcsoláshoz nem szükséges R¹, R¹', R¹⁵ és R¹⁵' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot vagy egy adott esetben 1-4 hidroxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és a kapcsoláshoz nem szükséges R² és R²' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, egy -(CH₂)_nOH vagy -(CH₂)_nSH csoportot jelentenek, amelyekben n értéke 1 vagy
2. 2, és az R³ és R³' szubsztituensek egymástól függetlenül egy hidrogénatomot, egy COOY- csoportot, egy 0-30 szénatomos alkiléncsoportot vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, amelyek adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi• · · · · · · • · ··· · ·· • · · · · · ··*··*·· ·« · csoporttal vannak helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén- vagy nitrogén- és/vagy kénatommal vannak megszakítva, vagy egy CONR®R® csoportot jelentenek, ahol R® és R® jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben 1-4 hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, vagy a nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy oxigénatomot, egy további acilezett nitrogénatomot vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz és/vagy 1-3 hidroxicsoporttal van helyettesítve, és az R⁴ és R⁴' szubsztituensek hidrogénatomot és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és az R⁷-R¹⁴ és R⁷'-R¹⁴' szubsztituensek egy hidrogénatomot, egy fenilcsoportot, egy 0-30 szénatomos alkilén- vagy egy 7-30 szénatomos aralkilén láncot jelentenek, mely adott esetben 1-4 hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy merkaptocsoporttal helyettesített és/vagy 1-6 oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatommal van megszakítva, és az R⁷ és R®, R⁷' és R® ' vagy R® és R^®, és R®' és R³-®' szubsztituensek együtt egy tri- vagy tetrametiléncsoportot képeznek, és Y jelentése hidrogénatom és/vagy egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem egy fématom egyenértéknyi mennyisége, és X és X' egy -OY vagy -CONR®R® képletű csoportot jelent, ahol Y, R® és R® jelentése a megadott, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal vagy aminosavakkal képzett sóik.

   ···· • · · · • ·«· · ··· • · · · • · · * · ·

   - 59 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az Y helyettesítők közül legalább kettő, legalább egy 21-32, 37-39, 42-51 és 57-83 rendszámú elem fémion egyenértékét jelenti.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az (A) és (B) részegységek összekapcsolódása az R¹, R¹'; R², R²'; R¹⁵, r15'; r1( r² ' vagy r¹'_z r² szubsztituenspárokon keresztül történik .
5. 5. Az 1. igénypont szerinti szerinti vegyületek, amelyekben

   O O 1 az R^z, R^z szubsztituenspár egy közvetlen kötést, egy 1-30 szénatomos alkilénláncot, egy 7-30 szénatomos aralkilénláncot, amelyet két oxigénatom szakít meg, vagy egy fenilcsoportot jelent.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az R¹,

   R¹' szubsztituenspár egy oxigénatommal megszakított 2-30 szénatomos alkilénláncot jelent.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az R¹,

   R²' szubsztituenspár egy oxigénatommal megszakított 7-30 szénatomos aralkilénláncot jelent.
8. 8. Diagnosztikai szerek, amelyek legalább egy 1. igénypont szerinti komplex vegyületet tartalmaznak, adott esetben a gale• · « ·

   - 60 nusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal együtt.
9. 9. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése egy 21-32, 37-39, 42-51 vagy 57-83 rendszámú elem egy fémion egyenértékét jelenti, azzal jellemezve, hogy egy olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése hidrogénatom, egy megfelelő rendszámú elem fémsójával vagy fém-oxidjával reagáltatunk.
10. 10. Legalább egy 1. igénypont szerinti fémkomplex alkalmazása NMR- és/vagy röntgendiagnisztikában alkalmazható szerek előállítására .
11. 11. Legalább egy 1. igénypont szerinti fémkomplex alkalmazása radiodiagnosztlkában és/vagy radioterápiában alkalmazható szerek előállítására.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti fémkomplexek közül a következők :

    N,N,N',N'-tetrakisz-(2-[Ν'¹,Ν''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátriumsójának digadolínium komplexe;

    N,N,N',N'-tetrakisz-(2-[Ν'',N’'-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav tetranátriumsój ának digadolínium komplexe;

    3-{4-[2-[N,N-bisz-[2-/N',N'-bisz-(karboxi-metil)-amino/-etil]]-amino-2-(karboxi-etil)]-fenoxi}-2-{N-{2-[Ν' -[2-/Ν' ',Ν' '-bisz• * «(,· ·

    - 61 -(karboxi-metil)-amino/-etil]-Ν' -(karboxi-metil) -amino]-etil}-N-(karboxi-metil)-amino}-propionsav tetranátriumsójának diitterbium komplexe;

    N,N,Ν',Ν'-tetrakisz-{2 - [Ν' ',Ν' '-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mező-2,3 -diamino-borostyánkősav-N' ' ',N' ' ' '-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dinátriumsójának digadolínium komplexe;

    l,8-bisz-{4-[2-(Ν,Ν-bisz-(2-N',N'-bisz-(karboxi-metil)-amino)-2-karboxi-etil]-fenoxi}-oktán tetranátriumsójának digadolínium komplexe ,Ν,Ν' -bisz-{2-[Ν' ',Ν''-bisz-(karboxi-metil)-amino] -3-[(4-metoxi)-fenil]-propil}-N,N'-bisz-{2 - [Ν''',Ν'''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátriumsójának didiszprózium komplexe;

    3,6,9,15,18,21-hexaaza-10,14-bisz-karboxi-3,6,9,15,18,21-hexakisz-(karboxi-metil)-12-oxo-trikozán-l,23-disav tetranátriumsójának digadolínium komplexe ,Ν,N,Ν' ,Ν'-tetrakisz-{2- [Ν''-(karboxi-metil)-Ν''-((Ν' '-metil)-karbamoil-metil)-amino]-etil}-mezo-2,6-diamino-pimelinsav didiszprózium komplexe ,Ν, N, Ν' ,Ν'-tetrakisz-(2-[Ν'',Ν''-bisz-(karboxi-metil)-amino]-2-(hidroxi-metil)-propil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav tetranátriumsójának digadolínium komplexe;

    3,6,11,14-tetraaza-3,14-bisz-(karboxi-metil)-6,11-bisz- [2-N,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil]- 8,9-dihidroxi-hexadekán-1,16 -disav dinátriumsójának digadolínium komplexe;

    1,4-bisz-[1-karboxi-2-/2-Ν,Ν-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentil]-benzol tetranátriumsójának diitterbium komplexe;

    - 62 ·· ·· • · · · • · ··· • · · ··*· ···· ··

    1,4-bisz-[1-karboxi-2-/2-Ν,N-bisz-(karboxi-metil)-amino-etil/-5,5-bisz-(karboxi-metil)-2,5-diaza-pentil]-benzol hexanátriumsójának dimangán(II)-komplexe;

    N,N'-bisz-{2- [Ν' ',N''-bisz-(karboxi-metil)-amino] -3-(4-metoxi)-fenil-propil}-Ν,Ν'-bisz-{2-[Ν' ' ',Ν' ¹ '-bisz-(karboxi-metil)-amino] -etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkósav indium-111-komplexe; Ν,Ν,Ν',N'-tetrakisz-{2 - [Ν' ',N' '-bisz-(karboxi-metil)-amino]-etil}-2,7-diamino-oktándisav-N''¹,N''''-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid dihafnium komplexe;

    N,N'-bisz-{2- [Ν' ',N' ¹-bisz-(karboxi-metil)-amino] -3-[4-etoxi- fenil] -propil }-N,N'-bisz-{2-[N' '',N''¹-bisz- (karboxi-metil) -amino]-etil}-mezo-2,3-diamino-borostyánkősav-N'''',N'''''-bisz-(2-metoxi-etil)-diamid komplexe.

    dinatnumsó j anak diitterbium