JP2002506049A - 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート - Google Patents
血清中で高い緩和性を有するマンガンキレートInfo
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物（ラセミ及び光学活性形態の両方）（ここで、基は、説明中にに定義されている）が、開示されている。
Description
【０００１】 本発明は、新規なキレート化剤類及びそれらのマンガンキレート化錯体塩類、
生理学的に許容し得るそれらの塩類並びに磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）でのそれら
の化合物の使用に関する。
生理学的に許容し得るそれらの塩類並びに磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）でのそれら
の化合物の使用に関する。
【０００２】 種々のＭ．Ｒ．Ｉ．造影試薬は、認識的に、低投与用量に加えて、病変と健全
組織の間、及び異なる器官及び組織の間で適切なコントラストの増大を与えるよ
うに、非常に良好な緩和性；高い熱力学安定性；特にマグネシウム及びカルシウ
ムのような内因性金属のイオンでの遅い金属移行動力学；低い毒性及び非常に低
い耐性を有すべきである。ガドリニウムキレート錯体は、７個の解離された電子
及び最も高い磁気能率を有するＧｄ3+イオンの特性のために、現在、好適な造影
試薬である。現在、ガドリニウムキレート錯体を含む商業的に入手し得る造影試
薬は：マグネビスト（Magnevist：登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン二 重塩）、ドタレム（Dotarem: 商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン塩）、オム ニスカン（Omniscan: 商標）（Ｇｄ−ＢＭＡ）及びプロハンス（ProHance: 商標
）（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）である。
組織の間、及び異なる器官及び組織の間で適切なコントラストの増大を与えるよ
うに、非常に良好な緩和性；高い熱力学安定性；特にマグネシウム及びカルシウ
ムのような内因性金属のイオンでの遅い金属移行動力学；低い毒性及び非常に低
い耐性を有すべきである。ガドリニウムキレート錯体は、７個の解離された電子
及び最も高い磁気能率を有するＧｄ3+イオンの特性のために、現在、好適な造影
試薬である。現在、ガドリニウムキレート錯体を含む商業的に入手し得る造影試
薬は：マグネビスト（Magnevist：登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン二 重塩）、ドタレム（Dotarem: 商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン塩）、オム ニスカン（Omniscan: 商標）（Ｇｄ−ＢＭＡ）及びプロハンス（ProHance: 商標
）（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）である。
【０００３】 更に最近の研究は、上述の特性に加えて、明確な組織又は身体器官に特異的で
ある造影剤を見出すことを目的としている。マンガンは、それらの組織特異的造
影剤でガドリニウムに代わるものとして示唆されている（Investigative Radiol
ogy 1995, 30(10),611-620）。
ある造影剤を見出すことを目的としている。マンガンは、それらの組織特異的造
影剤でガドリニウムに代わるものとして示唆されている（Investigative Radiol
ogy 1995, 30(10),611-620）。
【０００４】 Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてＭｎ2+イオンの潜在的有用性は、心筋画像化のため
に１９７８年から、関心が持たれている。ポリフィリン及びその誘導体とのマン
ガン錯体（例えば、Ｍｎ（III）−メソ−テトラ−（４−スルホナトフェニル） ポルフィリン、Ｍｎ−ＴＰＰＳ4）は、腫瘍特異的造影剤として提案された（Inv
estigative Radiology、引例）。Magnetic Resonance in Medicine 1988, 8, 29
3-313において、ウサギ組織中でのプロトンの縦緩和時間が、ＭｎＣｌ2及びＭｎ
−ＰＤＡ（１，３−プロピレンジアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−テトラアセ
タート）の静脈投与後に研究された。最近の研究において、小さな単一の薄いリ
ポソーム（「メモソーム」（memosomes））（それは肝臓及び心臓の充満画像化 のために潜在的に有用である）の膜へ結合した、ｎ−ＥＤＴＡ親油性誘導体（例
えば、マンガン−ＥＤＴＡ−ビス（ヒドロキシプロピルデシルアミン）、Ｍｎ−
ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤が、研究された（Journal of L
iposome Research 1994, 4(2), 811-834））。同じ化合物は、国際特許出願 WO
92/21017及びUS 5,312,617の目的であり、それらはＥＤＴＡビス−アミド（ここ
で、アミド窒素は、長鎖アルキル残基（Ｃ7−Ｃ30）で置換されている）からな るマンガンキレート（II）に基づくＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤を開示している。これら
のキレートは、それ自体、又は更に好適には脂質若しくはリポソームとの組合せ
で、肝臓の画像化及び血液に集まる剤として特に有用であると知られている。
に１９７８年から、関心が持たれている。ポリフィリン及びその誘導体とのマン
ガン錯体（例えば、Ｍｎ（III）−メソ−テトラ−（４−スルホナトフェニル） ポルフィリン、Ｍｎ−ＴＰＰＳ4）は、腫瘍特異的造影剤として提案された（Inv
estigative Radiology、引例）。Magnetic Resonance in Medicine 1988, 8, 29
3-313において、ウサギ組織中でのプロトンの縦緩和時間が、ＭｎＣｌ2及びＭｎ
−ＰＤＡ（１，３−プロピレンジアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−テトラアセ
タート）の静脈投与後に研究された。最近の研究において、小さな単一の薄いリ
ポソーム（「メモソーム」（memosomes））（それは肝臓及び心臓の充満画像化 のために潜在的に有用である）の膜へ結合した、ｎ−ＥＤＴＡ親油性誘導体（例
えば、マンガン−ＥＤＴＡ−ビス（ヒドロキシプロピルデシルアミン）、Ｍｎ−
ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤が、研究された（Journal of L
iposome Research 1994, 4(2), 811-834））。同じ化合物は、国際特許出願 WO
92/21017及びUS 5,312,617の目的であり、それらはＥＤＴＡビス−アミド（ここ
で、アミド窒素は、長鎖アルキル残基（Ｃ7−Ｃ30）で置換されている）からな るマンガンキレート（II）に基づくＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤を開示している。これら
のキレートは、それ自体、又は更に好適には脂質若しくはリポソームとの組合せ
で、肝臓の画像化及び血液に集まる剤として特に有用であると知られている。
【０００５】 マンガンキレート錯体からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤は、また米国特許4,980,14
8及び5,246,696に記載されている。リガンドがアルキレンジアミノテトラ酢酸（
アルキレン鎖は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、ＣＨＳＨから選択される１個以上の置換基
により中断されている）である、該錯体は、肝臓、腎臓、すい臓及び胃腸経路の
画像化のために特に有用であると記載されている。
8及び5,246,696に記載されている。リガンドがアルキレンジアミノテトラ酢酸（
アルキレン鎖は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、ＣＨＳＨから選択される１個以上の置換基
により中断されている）である、該錯体は、肝臓、腎臓、すい臓及び胃腸経路の
画像化のために特に有用であると記載されている。
【０００６】 最近、テスラスカン（Teslascan（商標））（Ｎａ+（１：３）で塩化したＮ，
Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−〔〔３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
〔（ホスホノオキシ）メチル〕−４−ピリジニル〕−メチル〕グリシンのマンガ
ンキレート、マンガホディピルトリナトリウム、が、肝臓のＭ．Ｒ．Ｉ．で使用
するために、ヨーロッパ及びＵ．Ｓ．Ａ．で上市された。この化合物は、すい臓
の腺ガン及びすい炎のＭ．Ｒ．Ｉ．診断に有用であると考えられている（Invest
igative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−〔〔３−ヒドロキシ−２−メチル−５−
〔（ホスホノオキシ）メチル〕−４−ピリジニル〕−メチル〕グリシンのマンガ
ンキレート、マンガホディピルトリナトリウム、が、肝臓のＭ．Ｒ．Ｉ．で使用
するために、ヨーロッパ及びＵ．Ｓ．Ａ．で上市された。この化合物は、すい臓
の腺ガン及びすい炎のＭ．Ｒ．Ｉ．診断に有用であると考えられている（Invest
igative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
【０００７】 常磁性金属のイオンは、非常に毒性であると知られている。マンガンは、すべ
ての哺乳動物の細胞に存在する必須の数種の元素であるが、診断画像化のために
通常用いられる用量でのＭｎ+に対しても同じことが言える。
ての哺乳動物の細胞に存在する必須の数種の元素であるが、診断画像化のために
通常用いられる用量でのＭｎ+に対しても同じことが言える。
【０００８】 したがって、マンガンの場合、安定な錯体として投与されるそれのために、そ
れにより、遊離の金属に基づくいかなる毒性も阻止することが重要である。逆に
、上記の引用文献のいくつかの化合物、例えばＭｎ−ＤＰＤＰは、生体内でいく
らかの不安定性を示し：最近の生物学的分配研究は、この錯体は解離し、解離し
たマンガンは肝臓、すい臓及び腎臓に蓄積するが、しかるに非解離のキレートは
、糸球体のろ過により取り除かれることを示した。Ｍｎ−ＤＰＤＰのＭ．Ｒ．Ｉ
．特性は、したがって、主として錯体により解離されたマンガンイオン（それは
肝臓及びすい臓に蓄積している）に起因する（Investigative Radiology 1994,
29(2),S249-S250）。別の最近の研究は、肝臓のホモジナート中、カルシウム及 びマグネシウムイオンの存在で、Ｍｎ−ＤＰＤＰの解離の証拠を与えた（MRM 19
96, 35, 14-19）。
れにより、遊離の金属に基づくいかなる毒性も阻止することが重要である。逆に
、上記の引用文献のいくつかの化合物、例えばＭｎ−ＤＰＤＰは、生体内でいく
らかの不安定性を示し：最近の生物学的分配研究は、この錯体は解離し、解離し
たマンガンは肝臓、すい臓及び腎臓に蓄積するが、しかるに非解離のキレートは
、糸球体のろ過により取り除かれることを示した。Ｍｎ−ＤＰＤＰのＭ．Ｒ．Ｉ
．特性は、したがって、主として錯体により解離されたマンガンイオン（それは
肝臓及びすい臓に蓄積している）に起因する（Investigative Radiology 1994,
29(2),S249-S250）。別の最近の研究は、肝臓のホモジナート中、カルシウム及 びマグネシウムイオンの存在で、Ｍｎ−ＤＰＤＰの解離の証拠を与えた（MRM 19
96, 35, 14-19）。
【０００９】 本発明は、安定なマンガンキレート錯体塩（それは、酸化状態で＋２（Ｍｎ（
II））である）に関する。該化合物は、四つの酢酸基の一つ又は二つのカルボキ
シルに対するα位置に少なくとも１個の環単位を含む置換基を有することで特徴
付けられるエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）誘導体である。上述したよ
うに、一般的に肝臓、すい臓及び胃腸経路の画像化に有用であると考えられてい
る先行技術のマンガンキレート錯体とは逆に、本発明のキレートは、ヒト血清中
での良好な安定性及び驚くべき緩和値を有している。
II））である）に関する。該化合物は、四つの酢酸基の一つ又は二つのカルボキ
シルに対するα位置に少なくとも１個の環単位を含む置換基を有することで特徴
付けられるエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）誘導体である。上述したよ
うに、一般的に肝臓、すい臓及び胃腸経路の画像化に有用であると考えられてい
る先行技術のマンガンキレート錯体とは逆に、本発明のキレートは、ヒト血清中
での良好な安定性及び驚くべき緩和値を有している。
【００１０】 より特に、発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化８】
【００１２】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しく
は不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若し くは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上
の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミ ド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3 環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置
換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき 、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異な る）により置換されており、ここで、 Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ− Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の （Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上のヒドロキシ及び／又はアル
コキシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯ ＯＨ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−
ＳＯ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複 素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、
ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は −ＣＯ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の
−ＣＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体により置換されている）
であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素ではない）で示される化合物（ラセミ
及び光学活性体の両方）：並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））
とのそのキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択され
る、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩に関
する。
は不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若し くは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上
の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミ ド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3 環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置
換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき 、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異な る）により置換されており、ここで、 Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ− Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の （Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上のヒドロキシ及び／又はアル
コキシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯ ＯＨ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−
ＳＯ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複 素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、
ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は −ＣＯ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の
−ＣＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体により置換されている）
であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素ではない）で示される化合物（ラセミ
及び光学活性体の両方）：並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））
とのそのキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択され
る、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩に関
する。
【００１３】 このキレート錯体が、全電荷を持つ場合、これは、好適には生理学的に適合し
得る対イオンで中和される。本発明の化合物及び／又はそのキレートを塩化する
ための適切な基質は、例えば、 −無機塩基のカチオン、例えばナトリム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
、又はその混合物から選択される、アルカリ又はアルカリ土類金属イオン； −第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン
から選択される生理学的に適合し得る有機塩基のカチオン； −アミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンである。
得る対イオンで中和される。本発明の化合物及び／又はそのキレートを塩化する
ための適切な基質は、例えば、 −無機塩基のカチオン、例えばナトリム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
、又はその混合物から選択される、アルカリ又はアルカリ土類金属イオン； −第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン
から選択される生理学的に適合し得る有機塩基のカチオン； −アミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンである。
【００１４】 特に好適なものは、Ｎ−メチルグルカミン塩である。式（Ｉ）の化合物のうち
、Ｒ1及びＲ2のための特に好適な意味は、下記式：
、Ｒ1及びＲ2のための特に好適な意味は、下記式：
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】 で示される基である。
【００１８】 式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、一般式（II）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】 及び式（III）：
【化１２】
【００２１】 （上記式中、 Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、− Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の １個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−〜
６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、Ｃ
ＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換されて
いる）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示されるそれらである。
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、− Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の １個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−〜
６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、Ｃ
ＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換されて
いる）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示されるそれらである。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、それぞれ、式（IV）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】 及び式（Ｖ）：
【化１４】
【００２５】 （上記式中、 Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異 なる）を含む基であり、該単位は、炭素環式、複素環式、飽和、不飽和又は芳香
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物である。
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物である。
【００２６】 更に、式（II）及び（III）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ7が、シクロヘキ
シル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨードチロニン残基である
それらであり；式（IV）及び（Ｖ）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ9がナフタ レン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが−ＮＨＣＯであるそれら
である。
シル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨードチロニン残基である
それらであり；式（IV）及び（Ｖ）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ9がナフタ レン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが−ＮＨＣＯであるそれら
である。
【００２７】 式（Ｉ）に含まれる可能なマンガンキレートのうちで、最も好適なものは、リ
ガンドとして以下に示される化合物を有するそれらである：
ガンドとして以下に示される化合物を有するそれらである：
【００２８】 化合物１（実施例１）：
【００２９】
【化１５】
【００３０】 化合物２（実施例２）：
【００３１】
【化１６】
【００３２】 化合物３（実施例３）：
【００３３】
【化１７】
【００３４】 化合物４（実施例４）：
【００３５】
【化１８】
【００３６】 化合物５（実施例５）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】 化合物６（実施例６）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】 化合物７（実施例７）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】 化合物８（実施例８）：
【００４３】
【化２２】
【００４４】 化合物９（実施例９）：
【００４５】
【化２３】
【００４６】 化合物１０（実施例１０）：
【００４７】
【化２４】
【００４８】 本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の式のキレート化合物のＭｎ2+キレート錯体及び
その塩の、診断的使用、及びそれらの組成物の製造のための使用に関する。
その塩の、診断的使用、及びそれらの組成物の製造のための使用に関する。
【００４９】 本発明のキレート化錯体は、良好な安定性に加えて、ヒト血清中での驚くべき
緩和値を有する。それらの特性は、一般的使用及び心臓循環系の画像化のための
特定の組成物でのＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤の製造で、該化合物を用いて得ることがで
きる画像の改善の点で、それらの興味のある応用し得る用途を予測し得る。
緩和値を有する。それらの特性は、一般的使用及び心臓循環系の画像化のための
特定の組成物でのＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤の製造で、該化合物を用いて得ることがで
きる画像の改善の点で、それらの興味のある応用し得る用途を予測し得る。
【００５０】 より特に、本発明のキレートは、ヒト血清中での特に高いｒ2値を有すること を特徴としている。これは、器官又は組織の画像（該画像は、Ｔ2重み数列によ り得られる）の記録においてＭ．Ｒ．Ｉ．診断的造影化を用いるため、それらを
、最も適切にし、そしてそれは更に本発明の特徴である。更に、本発明の化合物
により示される、ヒト血清中での緩和性の顕著な増大は、造影剤の低用量を要求
する診断組成物においてそれらの使用を許し、該組成物は、良好な品質の画像を
提供する一方、毒性の点からも顕著な改善を保証している。
、最も適切にし、そしてそれは更に本発明の特徴である。更に、本発明の化合物
により示される、ヒト血清中での緩和性の顕著な増大は、造影剤の低用量を要求
する診断組成物においてそれらの使用を許し、該組成物は、良好な品質の画像を
提供する一方、毒性の点からも顕著な改善を保証している。
【００５１】 本発明のキレートを含む画像記録組成物は、したがって、０．００１〜１．０
mmol/mL、好適には０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の造影剤の濃度で、特に低用
量組成物のために０．２５mmol/mL未満の濃度で処方することができる。
mmol/mL、好適には０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の造影剤の濃度で、特に低用
量組成物のために０．２５mmol/mL未満の濃度で処方することができる。
【００５２】 該組成物は、患者に、０．００１〜０．１mmol/Kg、好適には０．１mmol/Kgの
範囲の用量で、特に低用量で投与するとき、５〜５０μmol/Kgの範囲で投与する
ことができる。
範囲の用量で、特に低用量で投与するとき、５〜５０μmol/Kgの範囲で投与する
ことができる。
【００５３】 本発明により、該キレート錯体は、低磁場、すなわち０．１〜０．５テスラ、
又はヘルツでの磁場の強度であるときには２０ＭＨｚ未満の磁場（Anintroducti
onto Magnetic Resonance in Medicine, Ed. Peter A. Rinck）でのＭ．Ｒ．Ｉ ．診断画像のための製薬学的組成物の製造においても特に適切である。本発明の
化合物は、そのような低磁場でさえ示されるそれらの優れた緩和性のために、好
都合には、Artroscan（磁気共鳴の使用を関節造影）、開放装置、ヒト身体の単 一領域（例えば、肩）の診断を意図している装置、及び低価格、操作容易及び広
く普及した一般装置で用いることができる。
又はヘルツでの磁場の強度であるときには２０ＭＨｚ未満の磁場（Anintroducti
onto Magnetic Resonance in Medicine, Ed. Peter A. Rinck）でのＭ．Ｒ．Ｉ ．診断画像のための製薬学的組成物の製造においても特に適切である。本発明の
化合物は、そのような低磁場でさえ示されるそれらの優れた緩和性のために、好
都合には、Artroscan（磁気共鳴の使用を関節造影）、開放装置、ヒト身体の単 一領域（例えば、肩）の診断を意図している装置、及び低価格、操作容易及び広
く普及した一般装置で用いることができる。
【００５４】 本発明のキレートは、肝臓、及び胆管系（器官に、該キレートが到達する）の
画像化に良好な適用性を示し、したがって、それらの安定特性を認めている。
画像化に良好な適用性を示し、したがって、それらの安定特性を認めている。
【００５５】 本発明の化合物の製造のために用いることができる可能な合成ルートのうち、
以下に報告されている一般スキームで示されているそれらが、好適である。
以下に報告されている一般スキームで示されているそれらが、好適である。
【００５６】 Ｒ1又はＲ2の一つのみが水素以外であるとき、可能な方法は、スキーム１に示
した。
した。
【００５７】
【化２５】
【００５８】 （式中、 Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、 Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃ
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００５９】 工程（ａ１）において、天然又は合成のα−アミノ酸（１Ａ）は、水性酸媒体
中、ＮａＮＯ2の存在下に、−５〜＋５℃の範囲であることができる温度で、適 切なハライド（例えば、ＫＢｒ）と反応させる。得られたα−ハロ酸を、工程（
ｂ１）で、２０〜４０℃の温度で水性溶液中１，２−ジアミノエタンと反応させ
る。得られた中間体（３Ａ）を、工程（ｃ１）で、塩基性媒体中、ｐＨ１０で、
約６０℃でα−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と反応させ、遊離のリガンド（
４Ａ）を得る。後者を、工程（ｄ１）で、中和に必要な塩基量の存在下に、塩と
して化学量論量のマンガンと反応させる；反応は、好適には水中又は適切な水−
アルコール混合物中、２５〜４０℃で実施し、それにより所望のキレート錯体（
５Ａ）を得る。
中、ＮａＮＯ2の存在下に、−５〜＋５℃の範囲であることができる温度で、適 切なハライド（例えば、ＫＢｒ）と反応させる。得られたα−ハロ酸を、工程（
ｂ１）で、２０〜４０℃の温度で水性溶液中１，２−ジアミノエタンと反応させ
る。得られた中間体（３Ａ）を、工程（ｃ１）で、塩基性媒体中、ｐＨ１０で、
約６０℃でα−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と反応させ、遊離のリガンド（
４Ａ）を得る。後者を、工程（ｄ１）で、中和に必要な塩基量の存在下に、塩と
して化学量論量のマンガンと反応させる；反応は、好適には水中又は適切な水−
アルコール混合物中、２５〜４０℃で実施し、それにより所望のキレート錯体（
５Ａ）を得る。
【００６０】 Ｒ1及びＲ2の両方が水素以外であり、Ｒ1がＲ2と同一であるとき、以下のスキ
ーム２に要約した方法が行われる：
ーム２に要約した方法が行われる：
【００６１】
【化２６】
【００６２】 （式中、 Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、 Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃ
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６３】 工程（ａ２）において、適切なα−アミノ酸（１Ｂ）は、１，２−ジハロエタ
ン、例えば１，２−ジブロモエタンと、適切な溶媒中（例えば、水／エタノール
、水／メタノール混合物）、適切な緩衝液（好適には２Ｍホウ酸塩緩衝液）でｐ
Ｈを約９に保持し、６０〜９０℃の範囲であることができる温度で、反応させる
。別の方法（工程ａ′２）として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を、１，２−ジアミノ
エタン（２Ｂ′）と、２０〜６０℃で水性溶液中で反応させることができる。得
られた中間体（３Ｂ）を、工程（ｂ２）で、α−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸
）と、塩基性のｐＨ（約１０）及び４０〜７０℃の温度で反応させ、遊離のリガ
ンド（４Ｂ）を得る。これを、工程（ｃ２）で、既にスキーム１で記載した一般
方法により、塩として化学量論量のマンガンと反応させ、所望のキレート錯体（
５Ｂ）を得る。
ン、例えば１，２−ジブロモエタンと、適切な溶媒中（例えば、水／エタノール
、水／メタノール混合物）、適切な緩衝液（好適には２Ｍホウ酸塩緩衝液）でｐ
Ｈを約９に保持し、６０〜９０℃の範囲であることができる温度で、反応させる
。別の方法（工程ａ′２）として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を、１，２−ジアミノ
エタン（２Ｂ′）と、２０〜６０℃で水性溶液中で反応させることができる。得
られた中間体（３Ｂ）を、工程（ｂ２）で、α−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸
）と、塩基性のｐＨ（約１０）及び４０〜７０℃の温度で反応させ、遊離のリガ
ンド（４Ｂ）を得る。これを、工程（ｃ２）で、既にスキーム１で記載した一般
方法により、塩として化学量論量のマンガンと反応させ、所望のキレート錯体（
５Ｂ）を得る。
【００６４】 Ｒ1及びＲ2が、両方水素以外であり、そして互いに異なるとき、以下のスキー
ム３に示されたように、異なる化学量論量を用いて、非対称リガンドを製造する
ことができる：
ム３に示されたように、異なる化学量論量を用いて、非対称リガンドを製造する
ことができる：
【００６５】
【化２７】
【００６６】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、 Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃ
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
ａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、 ｚ＝Ｂの電荷の数、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６７】 ２置換された化合物を提供するための別の方法は、以下のスキーム４Ａ及び４
Ｂに示される：
Ｂに示される：
【００６８】
【化２８】
【００６９】 （式中、 Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり。 ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、 Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は他の脱離基（Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ））
【００７０】 工程（ｄ１）は、２−ハロエタノール（好適には２−ブロモエタノール）のジ
ヒドロピランでのアルコール部分の保護を含み、中間体（２Ｄ）を与える。アル
コール保護基は、例えば、ベンジル又はトリルであることができる。反応は、有
機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ中、４−トルエン スルホン酸ピリジウム塩又は他の酸触媒の存在下に実施される。中間体（２Ｄ）
において、脱離基は、好適にはＢｒである。
ヒドロピランでのアルコール部分の保護を含み、中間体（２Ｄ）を与える。アル
コール保護基は、例えば、ベンジル又はトリルであることができる。反応は、有
機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ中、４−トルエン スルホン酸ピリジウム塩又は他の酸触媒の存在下に実施される。中間体（２Ｄ）
において、脱離基は、好適にはＢｒである。
【００７１】 工程（ｄ２）において、ラセミ体又は光学的に活性な形態のいずれかの、天然
又は合成α−アミノ酸のエステル（例えば、ｔ−ブチルエステル）（１Ｄ）は、
中間体（２Ｄ）と塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒、
例えばＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、又はクロル化溶媒中で反応させ、中間体（３Ｄ）を 得る。
又は合成α−アミノ酸のエステル（例えば、ｔ−ブチルエステル）（１Ｄ）は、
中間体（２Ｄ）と塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒、
例えばＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、又はクロル化溶媒中で反応させ、中間体（３Ｄ）を 得る。
【００７２】 後者を、工程（ｄ３）で、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモ
酢酸）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、中間
体（４Ｄ）を得、次の工程（ｄ４）で、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
又は他の酸触媒と、２０〜６０℃で反応させ、中間体（５Ｄ）を得る。
酢酸）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、中間
体（４Ｄ）を得、次の工程（ｄ４）で、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
又は他の酸触媒と、２０〜６０℃で反応させ、中間体（５Ｄ）を得る。
【００７３】 工程（ｄ５）で、中間体（５Ｄ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、トリフェ
ニルホスフィンの存在下に反応させ、中間体（６Ｄ）を得、これを、工程（ｄ６
）で、適切な溶媒（例えば、ＣＨ3ＣＮ／リン酸塩緩衝液、ｐＨ８）中で、α− アミノ酸（７Ｄ）のエステル（例えばｔ−ブチルエステル）と反応させ、中間体
（８Ｄ）を得る。これを、次いで、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−
ブロモアセタート）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に
反応させ、テトラエステル（９Ｄ）を得る。後者を、工程（ｄ８）で、既知の方
法（例えば保護基がｔ−ブチルであるとき、ＣＦ3ＣＯＯＨ又は（ＣＨ3）3Ｓｉ Ｉでの加水分解）で脱保護し、遊離のリガンドを得、それを、上述のスキームで
既述した一般方法で、錯体化し、塩化する。
ニルホスフィンの存在下に反応させ、中間体（６Ｄ）を得、これを、工程（ｄ６
）で、適切な溶媒（例えば、ＣＨ3ＣＮ／リン酸塩緩衝液、ｐＨ８）中で、α− アミノ酸（７Ｄ）のエステル（例えばｔ−ブチルエステル）と反応させ、中間体
（８Ｄ）を得る。これを、次いで、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−
ブロモアセタート）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に
反応させ、テトラエステル（９Ｄ）を得る。後者を、工程（ｄ８）で、既知の方
法（例えば保護基がｔ−ブチルであるとき、ＣＦ3ＣＯＯＨ又は（ＣＨ3）3Ｓｉ Ｉでの加水分解）で脱保護し、遊離のリガンドを得、それを、上述のスキームで
既述した一般方法で、錯体化し、塩化する。
【００７４】
【化２９】
【００７５】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり。 ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、 Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ））
【００７６】 以下の例は、本発明の化合物の製造のための最もよい実験条件を説明している
。
。
【００７７】
実施例１ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
−〔ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
【００７８】
【化３０】
【００７９】 Ａ）（Ｓ）−（α）−ブロモベンゼンプロパン酸（Ｃ．Ａ．Ｓ．〔３５０１６−
６３−８〕） この化合物を、Briggs, M.T.; Morley, J.S., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1
979,1(9),2138-2143により調製した。 Ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニン ビス−ヒドロクロリド
６３−８〕） この化合物を、Briggs, M.T.; Morley, J.S., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1
979,1(9),2138-2143により調製した。 Ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニン ビス−ヒドロクロリド
【００８０】
【化３１】
【００８１】 前工程からの化合物（２６．１７ｇ；０．１１４mol）を、水（１５０mL）中 のエチレンジアミン（１００mL；１．５mol）に、温度を４０℃未満に維持しな がら、４０分にわたり加えた。溶液を室温で一夜攪拌下に維持し、次いで過剰の
エチレンジアミンを蒸発（５０℃；２ｋＰａ）させ；残査を水（１２５mL）に溶
解し、３７％水性塩酸（４８mL）で酸性化した。懸濁液をろ過し、母液を濃縮し
、カルボプロン（Carbopuron：商標）４Ｎで脱色した．ろ過した後、２NＮａＯ Ｈ（３７mL）で、溶液のｐＨを３に調整し、ろ過して沈殿物を得た。母液を１２
５mLに濃縮し、第二の沈殿物を得た。二つの沈殿物を水（３００mL）に溶解し、
アンバーライト（商標）ＩＲＡ−４００樹脂のカラム（３５０mL；ＯＨ-体）上 でろ過し、水で中性まで洗浄した。水性ＨＣｌでカラムの溶離をした後、酸性の
溶離液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋPa）し、所望の化合物（１５．２
ｇ；０．０５４mol）を得た。収率５１％。
エチレンジアミンを蒸発（５０℃；２ｋＰａ）させ；残査を水（１２５mL）に溶
解し、３７％水性塩酸（４８mL）で酸性化した。懸濁液をろ過し、母液を濃縮し
、カルボプロン（Carbopuron：商標）４Ｎで脱色した．ろ過した後、２NＮａＯ Ｈ（３７mL）で、溶液のｐＨを３に調整し、ろ過して沈殿物を得た。母液を１２
５mLに濃縮し、第二の沈殿物を得た。二つの沈殿物を水（３００mL）に溶解し、
アンバーライト（商標）ＩＲＡ−４００樹脂のカラム（３５０mL；ＯＨ-体）上 でろ過し、水で中性まで洗浄した。水性ＨＣｌでカラムの溶離をした後、酸性の
溶離液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋPa）し、所望の化合物（１５．２
ｇ；０．０５４mol）を得た。収率５１％。
【００８２】 ｍ．ｐ．：２３０℃。 酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１００．９％。 銀滴定（０．１MＡｇＮＯ3）：１００％。 ＨＰＬＣ：１００％（％領域） 13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８３】
【表１】
【００８４】 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｈ2Ｏ 計算値 ４６．９９ ６．４５ ９．９６ ２５．２２ 実測値 ４６．７６ ６．６５ ９．９３ ２４．８２ ＜０．１
【００８５】 Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
シメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
【００８６】
【化３２】
【００８７】 水（５０mL）中のブロモ酢酸溶液（１１．２９ｇ；０．０８１mol）を、５℃ で１０MＮａＯＨ（８．０mL；０．０８０mol）に加えｐＨ５とした。前工程から
のＮ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニンビスヒドロクロリド（５．
６５ｇ；０．２０mol）を１０分でこの溶液に加え；反応混合物を６０℃及び１ ０MＮａＯＨ（１２．１mL；０．１２１mol）の添加によりｐＨ１０に２８時間維
持した。反応混合物を１２MＨＣｌで中和し、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１ ６００樹脂（３００mL）のカラム上でろ過し、水で溶出した。初めの溶出液（９
００mL）は、９０％の純度（領域）でリガンドを含んでいた。水性溶液を濃縮し
、１２MＨＣｌでｐＨ１．８の酸性とし、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６０ ０樹脂（４５０mL）の第二のカラム上でろ過（水で溶出）した。初めの溶出液（
１リットル）を破棄し、続く２リットルを蒸発乾固し、所望の生成物（３．４ｇ
；０．００８９mol）得た。収率４４％。
のＮ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニンビスヒドロクロリド（５．
６５ｇ；０．２０mol）を１０分でこの溶液に加え；反応混合物を６０℃及び１ ０MＮａＯＨ（１２．１mL；０．１２１mol）の添加によりｐＨ１０に２８時間維
持した。反応混合物を１２MＨＣｌで中和し、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１ ６００樹脂（３００mL）のカラム上でろ過し、水で溶出した。初めの溶出液（９
００mL）は、９０％の純度（領域）でリガンドを含んでいた。水性溶液を濃縮し
、１２MＨＣｌでｐＨ１．８の酸性とし、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６０ ０樹脂（４５０mL）の第二のカラム上でろ過（水で溶出）した。初めの溶出液（
１リットル）を破棄し、続く２リットルを蒸発乾固し、所望の生成物（３．４ｇ
；０．００８９mol）得た。収率４４％。
【００８８】 ｍ．ｐ．：１２０℃。 酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１０１％。 錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ4）：９６．８％。 ＨＰＬＣ：９８％（％領域） 13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８９】
【表２】
【００９０】 元素分析（％）（無水物で） Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｃｌ Ｎａ 計算値 ５３．４０ ５．８０ ７．３２ 実測値 ５３．６７ ５．７５ ７．３４ ＜０．１ ＜０．１ ＜０．１８
【００９１】 Ｄ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔
２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（２．８２ｇ；０．００７２mol）を、水（２０m
L）に懸濁し、ｐＨ６．５において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ− グルシトールの１M（１８．６４mL；０．０１８６mol）で可溶化した。その後、
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（７．１３mL； ０．００７１mol）の添加によりｐＨを６．８に維持しながら、ＭｎＣｌ2の１．
００９M水性溶液を、４時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商 標：Millipore）（ＨＡ−０．２２μ）をとおしてろ過し、次いで微小ろ過し、 最後に３０mLに濃縮した。ｐＨを５．８から７．０へ１−デオキシ−１−（メチ
ルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．３mL）で調整し、溶液を蒸発させ、 残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（５．６５ｇ；０．００６８
mol）を得た。収率９５％。
２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（２．８２ｇ；０．００７２mol）を、水（２０m
L）に懸濁し、ｐＨ６．５において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ− グルシトールの１M（１８．６４mL；０．０１８６mol）で可溶化した。その後、
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（７．１３mL； ０．００７１mol）の添加によりｐＨを６．８に維持しながら、ＭｎＣｌ2の１．
００９M水性溶液を、４時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商 標：Millipore）（ＨＡ−０．２２μ）をとおしてろ過し、次いで微小ろ過し、 最後に３０mLに濃縮した。ｐＨを５．８から７．０へ１−デオキシ−１−（メチ
ルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．３mL）で調整し、溶液を蒸発させ、 残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（５．６５ｇ；０．００６８
mol）を得た。収率９５％。
【００９２】 ｍ．ｐ．：１１０℃。 ＨＰＬＣ：９８．４％（％領域） ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９３】 元素分析（％）（無水物で） Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ Ｃｌ 計算値 ４５．０９ ６．５９ ６．６５ ６．７８ 実測値 ４５．４７ ６．５２ ６．３９ ６．７６ ＜０．１
【００９４】 実施例２ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
【００９５】
【化３３】
【００９６】 Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−Ｌ−フェニルアラニン（Ｃ．Ａ．Ｓ
．〔１１９５９０−６７−９〕） ＥｔＯＨ（１００mL）中の１，２−ジブロモエタン（２８．３６ｇ；０．１５
１mol）溶液を、２．５時間で、２Mホウ酸塩緩衝液ｐＨ９（４２０mL）中のＬ−
フェニルアラニン（３３．５１ｇ；０．２０３mol）溶液中へ攪拌しながら９０ ℃で加えた。添加の終わりに、反応混合物を９０℃に４．５時間加熱し、次いで
室温に冷却した。結晶固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物（２
１．４２ｇ；０．６mol）を得た。収率５９％。
．〔１１９５９０−６７−９〕） ＥｔＯＨ（１００mL）中の１，２−ジブロモエタン（２８．３６ｇ；０．１５
１mol）溶液を、２．５時間で、２Mホウ酸塩緩衝液ｐＨ９（４２０mL）中のＬ−
フェニルアラニン（３３．５１ｇ；０．２０３mol）溶液中へ攪拌しながら９０ ℃で加えた。添加の終わりに、反応混合物を９０℃に４．５時間加熱し、次いで
室温に冷却した。結晶固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物（２
１．４２ｇ；０．６mol）を得た。収率５９％。
【００９７】 ｍ．ｐ．：２６０℃、分解。 酸滴定：１０４．４％。 ＨＰＬＣ：１００％（％領域） 13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致し た。
【００９８】
【表３】
【００９９】 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．４０ ６．７９ ７．８６ 実測値 ６７．２２ ６．８３ ７．８１
【０１００】 Ｂ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン〕
ェニルアラニン〕
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】 前工程からの化合物（３１ｇ；０．０８７mol）及びブロモ酢酸（４８．４ｇ ：０．３４８mol）を、２NＮａＯＨ（２６１mL；０．５２２mol）中に室温で溶 解し；次いで反応混合物を、２NＮａＯＨ（１５６mL；０．３１２mol）を加えて
ｐＨを１０．５に維持しながら５０℃で２４時間加熱した。溶液を水で飽和した
ｎ−ＢｕＯＨ（２００mL＋２×１００mL）で抽出した。水性相を７５mLまで濃縮
し、１．７５MＨＣｌ（２５０mL）中に滴下した。ｐＨを２NＮａＯＨ（３．５mL
）で１．７に調整した。１８時間後、沈殿物をろ過し、水（８０mL）に懸濁し、
１０ NＮａＯＨ（１５．５５mL）でｐＨ４．６とした。ＥｔＯＨ（１０００mL）を加 え、所望の生成物の２ナトリウム塩の沈殿物を得、ろ過し、水（１５０mL）に溶
解した。この溶液を０．２５MＨＣｌ（６１０mL）中に滴下し、沈殿物をろ過し 、水で洗浄し乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１７．２ｇ；０．０
３６mol）を得た。収率４２％。
ｐＨを１０．５に維持しながら５０℃で２４時間加熱した。溶液を水で飽和した
ｎ−ＢｕＯＨ（２００mL＋２×１００mL）で抽出した。水性相を７５mLまで濃縮
し、１．７５MＨＣｌ（２５０mL）中に滴下した。ｐＨを２NＮａＯＨ（３．５mL
）で１．７に調整した。１８時間後、沈殿物をろ過し、水（８０mL）に懸濁し、
１０ NＮａＯＨ（１５．５５mL）でｐＨ４．６とした。ＥｔＯＨ（１０００mL）を加 え、所望の生成物の２ナトリウム塩の沈殿物を得、ろ過し、水（１５０mL）に溶
解した。この溶液を０．２５MＨＣｌ（６１０mL）中に滴下し、沈殿物をろ過し 、水で洗浄し乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１７．２ｇ；０．０
３６mol）を得た。収率４２％。
【０１０３】 ｍ．ｐ．：１４８−１５１℃、分解。 酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：９９％。 錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ4）：９７．７％。 ＨＰＬＣ：１００％（％領域） 13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致し た。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】 元素分析（％）（無水物で） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６１．０１ ５．９７ ５．９３ 実測値 ６０．９１ ５．９３ ５．９１
【０１０６】 Ｃ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，
Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルア
ラニン〕〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（７．４５ｇ；０．０１５８mol）を、水（３５m
L）に懸濁し、ｐＨ３．４において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ− グルシトールの１M（２４mL；０．０２４mol）で可溶化した。その後、１−デオ
キシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（３４．６mL；０．０３ ５６mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９６４M水性 溶液を、１時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipor
e）（ＨＡ−０．４５μ）をとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、 最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）
−Ｄ−グルシトールの１M（０．１１mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾 燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．１５ｇ；０．０１５mol）を 得た。収率９８％。
Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルア
ラニン〕〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（７．４５ｇ；０．０１５８mol）を、水（３５m
L）に懸濁し、ｐＨ３．４において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ− グルシトールの１M（２４mL；０．０２４mol）で可溶化した。その後、１−デオ
キシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（３４．６mL；０．０３ ５６mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９６４M水性 溶液を、１時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipor
e）（ＨＡ−０．４５μ）をとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、 最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）
−Ｄ−グルシトールの１M（０．１１mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾 燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．１５ｇ；０．０１５mol）を 得た。収率９８％。
【０１０７】 ｍ．ｐ．：１０５℃。 ＨＰＬＣ：９８．７％（％領域） ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０８】 元素分析（％）（９０℃で乾燥した後） Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ 計算値 ４９．８３ ６．６０ ５．９９ ６．１２ 実測値 ４９．８１ ６．５３ ６．０５ ６．１６
【０１０９】 実施例３ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（
Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル
）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル
）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】 Ａ）Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
【０１１２】
【化３６】
【０１１３】 ９８％Ｈ2ＳＯ4（７mL；０．１３mol）を、溶液の温度を２０℃未満に維持し ながら、ジオキサン（７０mL）中に２０分で滴下した。Ｌ−フェニルアラニン（
市販製品）（１６．５ｇ；０．１０mol）の添加後、溶液を１２時間イソブテン 雰囲気下に１２時間１３２ｋＰａで攪拌した（４５ｇ；０．８０mol吸収）。こ の溶液を、氷（２００ｇ）及び１０NＮａＯＨ（３０mL、０．３０hmol）の混合 物中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１リットル）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した 後、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残査を蒸留し、所望
の生成物（１３ｇ；０．０５９mol）を得た。収率５９％。
市販製品）（１６．５ｇ；０．１０mol）の添加後、溶液を１２時間イソブテン 雰囲気下に１２時間１３２ｋＰａで攪拌した（４５ｇ；０．８０mol吸収）。こ の溶液を、氷（２００ｇ）及び１０NＮａＯＨ（３０mL、０．３０hmol）の混合 物中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１リットル）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した 後、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残査を蒸留し、所望
の生成物（１３ｇ；０．０５９mol）を得た。収率５９％。
【０１１４】 ｂ．ｐ．：８５−９０℃（５．３Ｐａで）。 酸滴定（０．１MＨＣｌ）：９９．７％。 ＨＰＬＣ：９８％（％領域） 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致し た。
【０１１５】
【表５】
【０１１６】 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．５６ ８．６５ ６．３３ 実測値 ７１．２１ ８．８９ ６．６１
【０１１７】 Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステ
ル
−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステ
ル
【０１１８】
【化３７】
【０１１９】 ＣＨ3ＣＮ（１リットル）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチル エステル（２２１．３ｇ；１mol）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ ピラン（J.Org.Chem.1986,51,752-755により調製した）（２８２．３ｇ；１．３
５mol）及びジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）を１
４時間還流した。混合物にジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL
；１mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（市販製品）（２３３ｇ；１．２m
ol）を加え、次いで更に２時間還流した。。溶液を蒸発させ、残査を得、ｎ−ヘ
キサン（２リットル）中に溶解し、水（１．４リットル）、１NＨＣｌ（５００m
L）、１NＮａＯＨ（１００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ
、残査をＭｅＯＨ（２リットル）に溶解し、２NＨＣｌ（１リットル）を加えた 。２時間後、２NＮａＯＨ（１．２リットル）を加え、溶液を蒸発させ、ｎ−ヘ キサン（２リットル）を加えた。有機相を蒸発させ、所望の生成物（２８０ｇ；
０．７３８mol）を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の工程で用いた。収 率７４％。ＨＰＬＣ：９１％（％領域）
５mol）及びジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）を１
４時間還流した。混合物にジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL
；１mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（市販製品）（２３３ｇ；１．２m
ol）を加え、次いで更に２時間還流した。。溶液を蒸発させ、残査を得、ｎ−ヘ
キサン（２リットル）中に溶解し、水（１．４リットル）、１NＨＣｌ（５００m
L）、１NＮａＯＨ（１００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ
、残査をＭｅＯＨ（２リットル）に溶解し、２NＨＣｌ（１リットル）を加えた 。２時間後、２NＮａＯＨ（１．２リットル）を加え、溶液を蒸発させ、ｎ−ヘ キサン（２リットル）を加えた。有機相を蒸発させ、所望の生成物（２８０ｇ；
０．７３８mol）を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の工程で用いた。収 率７４％。ＨＰＬＣ：９１％（％領域）
【０１２０】
【表６】
【０１２１】 別の合成において、化合物は、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカ
ゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385、溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ４：１）により精製し、特性分析のために用いた。
ゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385、溶離液：ｎ−ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ４：１）により精製し、特性分析のために用いた。
【０１２２】 酸滴定（０．１MＨＣｌＯ4）：９８．６％。 ＨＰＬＣ：９７．４％（％領域） 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致し た。
【０１２３】 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．４６ ８．７６ ３．６９ 実測値 ６６．１３ ９．３２ ３．６８
【０１２４】 Ｃ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２
−オキソ−エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
−オキソ−エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】 Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ；０．２６mol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ ００mL）中の前工程の生成物（７５．９ｇ；０．２０mol）及びトリフェニルホ スフィン（６８．１ｇ；０．２６mol）の溶液に加え、０〜５℃まで冷却し、攪 拌下に維持した。この溶液を室温に達するまで放置し、４時間後、水（４００mL
）、５％水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）、及び水（１００mL）で洗浄した。乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）後、溶液を蒸発させ、残査をＥｔ2Ｏ（１リットル）に懸濁し； 固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別し、溶液を蒸発させた。残査を
ｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、カルボプロン（商標：Carbopuron）４Ｎ（
市販製品）（４ｇ）を加え、短時間攪拌した後、濾別した。溶液を蒸発させ、残
査を得、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッ
シュMerck KGaA art.9385（１ｋｇ）、溶離液：Ｅｔ2Ｏ）により精製し、所望の
生成物（６８ｇ；０．１５４mol）を得た。収率７７％。
）、５％水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）、及び水（１００mL）で洗浄した。乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）後、溶液を蒸発させ、残査をＥｔ2Ｏ（１リットル）に懸濁し； 固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別し、溶液を蒸発させた。残査を
ｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、カルボプロン（商標：Carbopuron）４Ｎ（
市販製品）（４ｇ）を加え、短時間攪拌した後、濾別した。溶液を蒸発させ、残
査を得、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッ
シュMerck KGaA art.9385（１ｋｇ）、溶離液：Ｅｔ2Ｏ）により精製し、所望の
生成物（６８ｇ；０．１５４mol）を得た。収率７７％。
【０１２７】 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６ 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715） 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１ 検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 ＨＰＬＣ：９２％（％領域）
【０１２８】 Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−
Ｎ−〔２−〔〔１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−フェニ
ルエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチル
エステル
Ｎ−〔２−〔〔１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−フェニ
ルエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチル
エステル
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】 ＣＨ3ＣＮ（５０mL）中の前工程からの生成物（３１ｇ；０．０６７mol）を、Ｃ
Ｈ3ＣＮ（２５０mL）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエステル（調 製Ａにより得られた）（１５ｇ；０．０６７mol）及びｐＨ８の２Mリン酸塩緩衝
液中の２相液へ、強く攪拌しながら室温で滴下した。２０時間後、二つの相を分
離し、有機相を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、溶液を
水（２×２００mL＋５０mL）で洗浄し、次いで水相をｎ−ヘキサン（１００mL）
で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を併せ、蒸発させ、残査をフラッシ
ュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA a
rt.9385；ｈ２０ｃｍ；φ１１ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１ ）により精製し、所望の生成物（２２．９７ｇ；０．０３９mol）を得た。収率 ５８％。
Ｈ3ＣＮ（２５０mL）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエステル（調 製Ａにより得られた）（１５ｇ；０．０６７mol）及びｐＨ８の２Mリン酸塩緩衝
液中の２相液へ、強く攪拌しながら室温で滴下した。２０時間後、二つの相を分
離し、有機相を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、溶液を
水（２×２００mL＋５０mL）で洗浄し、次いで水相をｎ−ヘキサン（１００mL）
で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を併せ、蒸発させ、残査をフラッシ
ュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA a
rt.9385；ｈ２０ｃｍ；φ１１ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１ ）により精製し、所望の生成物（２２．９７ｇ；０．０３９mol）を得た。収率 ５８％。
【０１３１】 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５ 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715） 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１ 検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 ＨＰＬＣ：１００％（％領域） 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致し た。
【０１３２】
【表７】
【０１３３】 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．０７ ８．６５ ４．８０ 実測値 ７０．１５ ８．８６ ５．０５
【０１３４】 Ｅ）Ｎ，Ｎ′−エタンジイルビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】 ＣＨ3ＣＮ（２００mL）中の前工程からの生成物（２３２．１ｇ；０．０３８m
ol）、ｔ−ブチルブロモアセタート（８．１ｇ：０．０４２mol）及びジイソプ ロピルエチルアミン（８．２mL；０．０３８mol）の溶液を、４０時間室温で攪 拌しながら放置し、次いで２０時間４０℃に加熱した。溶液を蒸発させ、残査を
ｎ−ヘキサン（２００mL）に溶解し、次いで水（１００mL＋２×５０mL）で洗浄
した。水性相を、次いでｎ−ヘキサン（９５mL）で洗浄した。併せた有機抽出物
を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−
４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１４ｃｍ；φ１０ｃｍ、溶離液：ｎ− ヘキサン、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（
２２．６８ｇ；０．０３２mol）を得た。収率８６％。
ol）、ｔ−ブチルブロモアセタート（８．１ｇ：０．０４２mol）及びジイソプ ロピルエチルアミン（８．２mL；０．０３８mol）の溶液を、４０時間室温で攪 拌しながら放置し、次いで２０時間４０℃に加熱した。溶液を蒸発させ、残査を
ｎ−ヘキサン（２００mL）に溶解し、次いで水（１００mL＋２×５０mL）で洗浄
した。水性相を、次いでｎ−ヘキサン（９５mL）で洗浄した。併せた有機抽出物
を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−
４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１４ｃｍ；φ１０ｃｍ、溶離液：ｎ− ヘキサン、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（
２２．６８ｇ；０．０３２mol）を得た。収率８６％。
【０１３７】 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６ 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715） 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１ 検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 ＨＰＬＣ：１００％（％領域） 13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３８】
【表８】
【０１３９】 元素分析（％）（８０℃で乾燥した後） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．９４ ８．６８ ４．０２ 実測値 ６９．００ ９．０１ ４．００
【０１４０】 Ｆ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチルコイミノ〕〕ビス（シクロヘ
キサンプロパン酸） １，１−ジメチルエチルエステル
（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチルコイミノ〕〕ビス（シクロヘ
キサンプロパン酸） １，１−ジメチルエチルエステル
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】 上記工程からの化合物（１７．３８ｇ；０．０２５mol）をＣＨ3ＯＨ（２２０
mL）に溶解し、５％Ｒｈ−炭素を添加した。懸濁物をパールボンベ（mod.４５６
１、３００mL）中４０バール（４ＭＰａ）、６５℃、６時間水素化した。触媒を
ろ過し、ブッヘナーロート及びミリポールＦＨ０．５μｍフィルターをとおして
ろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をフラッシュ クロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art
.9385；ｈ１０ｃｍ；φ８ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５） により精製し、所望の生成物（１５．１ｇ；０．０２１mol）を得た。収率８５ ％。
mL）に溶解し、５％Ｒｈ−炭素を添加した。懸濁物をパールボンベ（mod.４５６
１、３００mL）中４０バール（４ＭＰａ）、６５℃、６時間水素化した。触媒を
ろ過し、ブッヘナーロート及びミリポールＦＨ０．５μｍフィルターをとおして
ろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をフラッシュ クロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art
.9385；ｈ１０ｃｍ；φ８ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５） により精製し、所望の生成物（１５．１ｇ；０．０２１mol）を得た。収率８５ ％。
【０１４３】 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３ 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715） 溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５ 検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４４】
【表９】
【０１４５】 元素分析（％）（８０℃で乾燥した後） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．７６ １０．２４ ３．９５ 実測値 ６７．９７ １０．４３ ３．８６
【０１４６】 Ｇ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カル
ボキシメチル）イミノ〕〕−ビス（シクロヘキサンプロパン）酸
ボキシメチル）イミノ〕〕−ビス（シクロヘキサンプロパン）酸
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】 （ＣＨ3）3ＳｉＩ（３０mL；０．２２mol）を、ＣＨＣｌ3（８０mL）中の上記
工程からの化合物（１５．７ｇ；０．０２２mol）の溶液中へ、水素雰囲気下に ５〜１０℃で攪拌しながら５０分にわたり滴下した。溶液を攪拌下に室温で７２
時間放置し、続いて氷水（１２５ｇ）中へ滴下し、次いでＮａＨＳＯ3（０．２ ３５ｇ）を脱色が完了するまで添加した。無定形橙色沈殿物は、１０NＮａＯＨ （２６mL）でのｐＨ８で可溶化し、混合物を１００mLまで濃縮し、１NＨＣｌ（ ９８mL）中に滴下した。２NＮａＯＨ（１２mL）でｐＨを、１に調整した。１５ 時間後、沈殿物をろ過し、水（２００mL）で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）
した。固体をＣＦ3ＣＯＯＨ（８０mL）中に室温で溶解し、攪拌下に２０時間放 置した。溶液を蒸発させ、残査を水（１５０mL）中に懸濁し、沈殿物を得、ろ過
し、水（２５０mL）で洗浄し、水（５０mL）中に再度懸濁し、２NＮａＯＨ（３ ２mL）でｐＨを、７．２にして可溶化した。溶液をカルボプロラン（商標）２Ｓ
で脱色し、２NＨＣｌ（３５mL；ｐＨ１）中へ滴下した。ろ過した固体を水（３ ００mL）で洗浄し、水（５０mL）中へ懸濁し、２NＨＣｌ（３４mL）中へ滴下し た。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物
（１０．５３ｇ；０．０２１mol）を得た。収率９０％。
工程からの化合物（１５．７ｇ；０．０２２mol）の溶液中へ、水素雰囲気下に ５〜１０℃で攪拌しながら５０分にわたり滴下した。溶液を攪拌下に室温で７２
時間放置し、続いて氷水（１２５ｇ）中へ滴下し、次いでＮａＨＳＯ3（０．２ ３５ｇ）を脱色が完了するまで添加した。無定形橙色沈殿物は、１０NＮａＯＨ （２６mL）でのｐＨ８で可溶化し、混合物を１００mLまで濃縮し、１NＨＣｌ（ ９８mL）中に滴下した。２NＮａＯＨ（１２mL）でｐＨを、１に調整した。１５ 時間後、沈殿物をろ過し、水（２００mL）で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）
した。固体をＣＦ3ＣＯＯＨ（８０mL）中に室温で溶解し、攪拌下に２０時間放 置した。溶液を蒸発させ、残査を水（１５０mL）中に懸濁し、沈殿物を得、ろ過
し、水（２５０mL）で洗浄し、水（５０mL）中に再度懸濁し、２NＮａＯＨ（３ ２mL）でｐＨを、７．２にして可溶化した。溶液をカルボプロラン（商標）２Ｓ
で脱色し、２NＨＣｌ（３５mL；ｐＨ１）中へ滴下した。ろ過した固体を水（３ ００mL）で洗浄し、水（５０mL）中へ懸濁し、２NＨＣｌ（３４mL）中へ滴下し た。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物
（１０．５３ｇ；０．０２１mol）を得た。収率９０％。
【０１４９】 ｍ．ｐ．：２０５℃。 酸滴定：９８％。 錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ4）：９７％。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６ 固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715） 溶離液：ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：５：１ 検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4 1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致し た。
【０１５０】 元素分析（％）（無水物で） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５９．４８ ８．３２ ５．７８ 実測値 ５９．９６ ８．４０ ５．５８
【０１５１】 Ｈ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ
−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチ
ル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（８．５１ｇ；０．０１７mol）を、水（７０mL ）に懸濁し、ｐＨ６において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ
トールの１M（４４mL；０．０４４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−
１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（６７．５mL；０．０６７５mol
）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９９５M水性溶液を、
５０分にわたり加えた。２４時間後（ｐＨ６．５）、溶液をミリポア（商標：Mi
llipore）（ＨＡ−０．４５μ）フィルターをとおしてろ過し、水で希釈し、次 いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９７へ１−デオキシ−１
−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．１M（０．５mL）で調整し、溶液 を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．２９ｇ
；０．０１５mol）を得た。収率９０％。
−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチ
ル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンド（８．５１ｇ；０．０１７mol）を、水（７０mL ）に懸濁し、ｐＨ６において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ
トールの１M（４４mL；０．０４４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−
１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（６７．５mL；０．０６７５mol
）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９９５M水性溶液を、
５０分にわたり加えた。２４時間後（ｐＨ６．５）、溶液をミリポア（商標：Mi
llipore）（ＨＡ−０．４５μ）フィルターをとおしてろ過し、水で希釈し、次 いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９７へ１−デオキシ−１
−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．１M（０．５mL）で調整し、溶液 を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．２９ｇ
；０．０１５mol）を得た。収率９０％。
【０１５２】 ｍ．ｐ．：９８−１０１℃。 ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５３】 元素分析（％）（無水物で） Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ 計算値 ４９．１８ ７．８２ ５．９２ ６．０４ 実測値 ４９．４４ ７．９９ ５．９３ ６．０１
【０１５４】 実施例４ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔 ２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル ）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体 （１：２）
【０１５５】
【化４３】
【０１５６】 Ａ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチ ルエチルエステル Ｃ．Ａ．Ｓ〔２１９５７−４２−６〕
【０１５７】
【化４４】
【０１５８】 この化合物は、Bentley,P.H.; Stachulski,A.V..J.Chem.Soc.Perkin Trans. I
,1187-1192,1983により、調製した。
,1187-1192,1983により、調製した。
【０１５９】 Ｂ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１
，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２ −（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−
ジメチルエチルエステル
，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２ −（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−
ジメチルエチルエステル
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】 この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載されている合成方法に
より調製した。
より調製した。
【０１６２】 Ｃ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ ル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６３】
【化４６】
【０１６４】 この化合物は、前工程で得られた中間体から、２０℃で水素雰囲気下５％Ｐｄ
／Ｃでの水素化、ろ過、次いでクロマトグラフィの精製により調製された。
／Ｃでの水素化、ろ過、次いでクロマトグラフィの精製により調製された。
【０１６５】 Ｄ）９−アントラセンカルボン酸クロリド
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】 この化合物は、９−アントラセンカルボン酸（市販製品）から、当業者に既知
の方法によりＳＯＣｌ2との処理により調製した。
の方法によりＳＯＣｌ2との処理により調製した。
【０１６８】 Ｅ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ ル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ ソエチル〕−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン １， １−ジメチルエチルエステル
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】 ＣＨＣｌ3中の９−アントラセンカルボン酸クロリドの溶液を、ＣＨＣｌ3中の
上記工程（Ｃ）からの化合物の溶液中に、５〜１０℃で滴下した。得られた溶液
をＮａＨＣＯ3Ｈの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次 いでクロマトグラフィで精製し、所望の化合物を得た。
上記工程（Ｃ）からの化合物の溶液中に、５〜１０℃で滴下した。得られた溶液
をＮａＨＣＯ3Ｈの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次 いでクロマトグラフィで精製し、所望の化合物を得た。
【０１７１】 Ｆ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボ
キシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
キシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７２】
【化４９】
【０１７３】 この化合物は、前工程からのテトラエステルから、既知の方法によるＣＦ3Ｃ ＯＯＨでの加水分解により調製した。
【０１７４】 Ｇ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2− 〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチ ル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯 体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。収率は、工程４Ａから出発して２０％であった。
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。収率は、工程４Ａから出発して２０％であった。
【０１７５】 実施例５ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２ −〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル） −Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２ ）
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】 Ａ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボ
キシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
キシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】 この遊離のリガンドは、工程（Ｅ）でナフタレンカルボン酸クロリド（市販製
品）を用いて、前実施例のそれと類似の方法で得た。
品）を用いて、前実施例のそれと類似の方法で得た。
【０１８０】 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２ −〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル） −Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。収率は、工程５Ａから出発して２３％であった。
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。収率は、工程５Ａから出発して２３％であった。
【０１８１】 実施例６ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】 Ａ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−Ｌ−チロシン
シメチル）−Ｌ−チロシン
【０１８４】
【化５３】
【０１８５】 この化合物は、Ｌ−チロシン １，１、−ジメチルエチルエステル（市販製品
−ＣＡＳｎｏ．１６９７４−１２−７）から出発し、一般開示のスキーム４Ａ及
び４Ｂに記載の方法により調製した。
−ＣＡＳｎｏ．１６９７４−１２−７）から出発し、一般開示のスキーム４Ａ及
び４Ｂに記載の方法により調製した。
【０１８６】 Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔
２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１８％であった。
２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１８％であった。
【０１８７】 実施例７ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン
錯体（１：２）
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン
錯体（１：２）
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】 Ａ）Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチル
エステル
エステル
【０１９０】
【化５５】
【０１９１】 ＭｅＯＨ（８mL；４８mol）中の６MＨＣｌ溶液を、ＭｅＯＨ（１２mL）中のＯ
−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（２．１２ｇ
；５mmol）（Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J. and Hems D.A., "The Syn
thesis of Thyroxine and Related Substances", Part V. J.Chem.Soc., 3424-3
433, 1949により調製した）の懸濁液へ加えた。得られた溶液を攪拌下に２０℃ で４日間放置した。次いで、ＮａＨＣＯ3水性飽和溶液をｐＨ７まで加え、沈殿 物を得、ろ過した。溶液を濃縮した後、２次沈殿物を得た。二つのサンプルを併
せ、乾燥（５０℃；１．３ｋＰａ）し、所望の生成物（２ｇ；３．７mol）を得 た。収率８７％。 ｍ．ｐ．：１７３℃。
−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（２．１２ｇ
；５mmol）（Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J. and Hems D.A., "The Syn
thesis of Thyroxine and Related Substances", Part V. J.Chem.Soc., 3424-3
433, 1949により調製した）の懸濁液へ加えた。得られた溶液を攪拌下に２０℃ で４日間放置した。次いで、ＮａＨＣＯ3水性飽和溶液をｐＨ７まで加え、沈殿 物を得、ろ過した。溶液を濃縮した後、２次沈殿物を得た。二つのサンプルを併
せ、乾燥（５０℃；１．３ｋＰａ）し、所望の生成物（２ｇ；３．７mol）を得 た。収率８７％。 ｍ．ｐ．：１７３℃。
【０１９２】 Ｂ）Ｎ−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル
〕アミノ〕−エチル〕−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル
〕アミノ〕−エチル〕−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル
【０１９３】
【化５６】
【０１９４】 この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載された方法により、前
工程で得られた中間体から調製した。
工程で得られた中間体から調製した。
【０１９５】 Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシ
ン
シメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシ
ン
【０１９６】
【化５７】
【０１９７】 この生成物は、上記工程のテトラエステルから、９０℃での０．２５MＨ2ＳＯ 4 での加水分解に続くＮａＯＨでｐＨ１３．５、室温での処理により得られた。
【０１９８】 Ｄ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−
〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル
）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマン
ガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル
）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマン
ガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０１９９】 実施例８ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
のマンガン錯体（１：２）
′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
のマンガン錯体（１：２）
【０２００】
【化５８】
【０２０１】 Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−
チロシン〕
チロシン〕
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】 この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２０４】 Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、２１％であった。
′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、２１％であった。
【０２０５】 実施例９ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】 Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（
４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕
４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】 この化合物は、実施例２の方法により、Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３
，５−ジヨード−Ｌ−チロシンから出発して調製した。
，５−ジヨード−Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２１０】 Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０２１１】 実施例１０ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマ
ンガン錯体（１：２）
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマ
ンガン錯体（１：２）
【０２１２】
【化６２】
【０２１３】 Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−ト
リプトファン〕
リプトファン〕
【０２１４】
【化６３】
【０２１５】 この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−トリプトファン（市販製品）から
出発して調製された。
出発して調製された。
【０２１６】 Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファ
ン〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、２５％であった。
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファ
ン〕のマンガン錯体（１：２） 前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法によ
り、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシ トールで塩化した。全体の収率は、２５％であった。
【０２１７】 本発明の化合物の緩和性は、生理食塩水及びセロノルム（Seronorm:商標）ヒ ト（Human）（Nycomed Pharma）から再構成したヒトヒト血清中の両方で測定し 、得られた結果を表１及び２に要約した。
【０２１８】 表１は、本発明のいくつかの化合物を２０ＭＨｚで測定した緩和性の値を記載
し；用いた他の実験条件は、表に続いて詳細に記載されている。血清で得られた
高い緩和値は、記録された画像がＴ2重み数列であるＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化、 及び心臓循環系の画像化において、これらの化合物の顕著な可能性を明らかに示
している。
し；用いた他の実験条件は、表に続いて詳細に記載されている。血清で得られた
高い緩和値は、記録された画像がＴ2重み数列であるＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化、 及び心臓循環系の画像化において、これらの化合物の顕著な可能性を明らかに示
している。
【０２１９】
【表１０】
【０２２０】 （１）凍結乾燥し、使用前に再構成されるヒト血清；Nycomd Pharma AS Oslo, N orway から入手し得る。 （２）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ４で測定されたデ ータ。 （３）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．０で計算されたデータ。 （４）JM.R.I.1993,3,179-186 （５）L.mmol-1.s-1;４０℃、２０ＭＨｚ、２０モル％カルシウムアスコルベー ト及び３当量のＮａ+を含む水性溶液。 （６）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．３で測定され たデータ。 （７）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃で計算されたデータ。
【０２２１】 表２は、上記と同じ実験条件で実施されたテストから得られた結果を含み、そ
してｒ1及びｒ2緩和性は、血清中で測定及び水性溶液中で、低磁場、正確には５
ＭＨｚ及び１０ＭＨｚで測定されている。該データは、既に５ＭＨｚで得られた
緩和においての増大を立証し、低磁場でのＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化での本発明の
化合物の潜在的で好都合な用途を示している。
してｒ1及びｒ2緩和性は、血清中で測定及び水性溶液中で、低磁場、正確には５
ＭＨｚ及び１０ＭＨｚで測定されている。該データは、既に５ＭＨｚで得られた
緩和においての増大を立証し、低磁場でのＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化での本発明の
化合物の潜在的で好都合な用途を示している。
【０２２２】
【表１１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月６日（２０００．６．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しく
は不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若し くは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上
の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミ ド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3 環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置
換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき 、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異な る）により置換されており、ここで、 Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、
又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上の、ヒドロキシ及び／又はアルコ キシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯＯ Ｈ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−Ｓ
Ｏ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複 素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、
ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−Ｃ Ｏ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の−Ｃ
ＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体又は−ＳＯ3Ｈ著しくはその アミド誘導体により置換されている）であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素
ではない）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）とＭｎ2+とのキレ
ート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的
に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
は不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若し くは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上
の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミ ド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3 環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置
換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき 、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異な る）により置換されており、ここで、 Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、
又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上の、ヒドロキシ及び／又はアルコ キシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯＯ Ｈ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−Ｓ
Ｏ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複 素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、
ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−Ｃ Ｏ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の−Ｃ
ＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体又は−ＳＯ3Ｈ著しくはその アミド誘導体により置換されている）であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素
ではない）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）とＭｎ2+とのキレ
ート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的
に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
【化２】
【化３】 の基から選択される、請求項１記載のキレート。
【化４】 （式中、 Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、− Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の １個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−又
は６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、
ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換され
ている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の、請求項１
又は２記載のキレート、及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選
択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの
塩。
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、− Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の １個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−又
は６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、
ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換され
ている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の、請求項１
又は２記載のキレート、及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選
択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの
塩。
【化５】 （式中、 Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香 族であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、
−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、あるいは−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5） 2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）から選択され
る基の１個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に
５−又は６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、
ＯＨ、ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置
換されている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１記
載のキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、
生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、あるいは−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5） 2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）から選択され
る基の１個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に
５−又は６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、
ＯＨ、ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置
換されている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１記
載のキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、
生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
【化６】 （式中、 Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異 なる）を含む基であり、該単位は、炭素環式、複素環式、飽和、不飽和又は芳香
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１又は２記載のキレート、及び第
一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得
る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１又は２記載のキレート、及び第
一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得
る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
【化７】 （式中、 Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異 なる）を含む基であり、該単位は、炭素環式、複素環式、飽和、不飽和又は芳香
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１又は２記載のキレート、及び第
一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得
る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化 合物（ラセミ及び光学活性体の両方）の請求項１又は２記載のキレート、及び第
一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得
る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。
【化８】 （式中、 Ｒ1は、請求項１と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである） ｂ）２Ａを、２０℃〜４０℃の温度で、１，２−ジアミノエタンと反応させ、３
Ａを得る工程：
Ａを得る工程：
【化９】 ｃ）塩基性媒体中、約６０℃で、α−ハロ酢酸との反応による３Ａのカルボキシ
メチル化により４Ａを得る工程：及び
メチル化により４Ａを得る工程：及び
【化１０】 ｄ）形成するキレート錯体５Ａの中和のために必要な塩基量の存在下に、４Ａを
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
【化１１】 （式中、 ｍは、キレート錯体の全電荷の数であり、 Ｂは、キレート錯体を塩化するために適切な物質であり、 ｚは、Ｂ電荷の数であり、 ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）を含む方法。
【化１２】 （式中、 Ｒ1は、請求項１と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである） ａ′）工程ａ）の代替として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を１，２−ジアミノエタン
（２Ｂ′）と反応させ、３Ｂを得る工程：
（２Ｂ′）と反応させ、３Ｂを得る工程：
【化１３】 ｂ）塩基性ｐＨ、４０〜７０℃で、α−ハロ酢酸との３Ｂのカルボキシメチル化
により４Ｂを得る工程：
により４Ｂを得る工程：
【化１４】 及び ｃ）形成するキレート錯体５Ｂの中和のために十分な塩基量の存在下に、４Ｂを
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
【化１５】 （式中、 ｐ、Ｂ、ｚ及びｍは、上記と同義である）を含む方法。
【化１６】 （式中、 Ｒ1及びＸは、上記と同義である） ｂ）３Ｃを、第二のα−アミノ酸と反応させ、２カルボン酸の中間体４Ｃを得る
工程：
工程：
【化１７】 （式中、 Ｒ2は、請求項１と同義である） ｂ′）工程ａ）及びｂ）の代替として、α−アミノ酸を、１，２−ジアミノエタ
ンと反応させ、続いて単離した中間体３Ｃ′と第二のα−ハロ酸を反応させ４Ｃ
を得る工程：
ンと反応させ、続いて単離した中間体３Ｃ′と第二のα−ハロ酸を反応させ４Ｃ
を得る工程：
【化１８】 ｃ）４０〜７０℃の温度で、塩基性媒体中、α−ハロ酢酸との反応による４Ｃの
カルボキシメチル化の工程：
カルボキシメチル化の工程：
【化１９】 ｄ）形成するキレート錯体６Ｃの中和のために十分な塩基量の存在下に、５Ｃを
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
マンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
【化２０】 （式中、 ｐ、Ｂ、ｚ及びｍは、上記と同義である）を含む方法。
【化２１】 （式中、 Ｐ′は、ジヒドロピラン、ベンジル及びトリチルから選択され、そして Ｙは、ハロゲンである） ｂ）塩基の存在下、有機溶媒中で、２Ｄとα−アミノ酸のエステル（１Ｄ）を反
応させ、３Ｄを得る工程：
応させ、３Ｄを得る工程：
【化２２】 （Ｒ1は、上記と同義であり、そして Ｐｇは、保護基である） ｃ）塩基性媒体中で、３Ｄを、ブロモ酢酸エステルと反応させて４Ｄを得る工程
：
：
【化２３】 ｄ）２０〜６０℃の温度で、水性アルコール性溶液中、酸触媒で３Ｄを処理し、
５Ｄを得る工程：
５Ｄを得る工程：
【化２４】 ｅ）トリフェニルホスフィンの存在下、５ＤをＮ−ブロモスクシンイミドでブロ
ム化し、６Ｄを得る工程：
ム化し、６Ｄを得る工程：
【化２５】 ｆ）６Ｄを、α−アミノ酸のエステル（７Ｄ）と反応させ、８Ｄを得る工程：
【化２６】 ｇ）塩基の存在下に、８Ｄをブロモ酢酸エステルと反応させて、テトラエステル
９Ｄを得る工程：
９Ｄを得る工程：
【化２７】 ｈ）９Ｄの脱保護により、１０Ｄを得る工程：
【化２８】 ｉ）形成するキレート錯体の中和のために十分な塩基量の存在下に、１０Ｄをマ
ンガン塩の化学量論量と反応させる工程を含む方法。
ンガン塩の化学量論量と反応させる工程を含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/83 Ｃ０７Ｃ 233/83 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 (72)発明者 パレアリ，リノ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 (72)発明者 ウッゲリ，フルヴィオ イタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50 Ｆターム(参考） 4C085 HH07 JJ02 KA09 KB07 KB45 KB56 LL05 4C204 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01 GB25 GB26 4H006 AA01 AA03 AB20 AB91 BJ50 BS70 BU32
Claims (20)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しく
は不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若し くは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上
の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミ ド誘導体により場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3環 残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置換
されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき、 相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異な る）により置換されており、ここで、 Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、
又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1 −Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上の、ヒドロキシ及び／又はアルコ キシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯＯ Ｈ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−Ｓ
Ｏ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複 素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、
ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−Ｃ Ｏ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の−Ｃ
ＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体により置換されている）であ
るが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素ではない）で示される化合物（ラセミ及び
光学活性体の両方）：並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））との
そのキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、
生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が、Ｈでないとき、下記式： 【化２】 【化３】 の基から選択される、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 一般式（II）： 【化４】 （式中、 Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、− Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の １個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−又
は６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、
ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換され
ている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される、請求項１又は２記載の化合物（ラセミ及び光学活性
体の両方）；並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））と一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物とのそのキレート錯体塩及び第一、第二、第三アミン又は塩基性ア
ミノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基
とのそれらの塩。 - 【請求項４】 一般式（III）： 【化５】 （式中、 Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環、複素環、飽和、不飽和又は芳香族 であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−
ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、あるいは−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2 、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）から選択され る基の１個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に
５−又は６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり
、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により
置換されている）から選択される基により、場合により置換されており；そして ｎ＝１〜６）で示される、請求項１記載の化合物（ラセミ及び光学活性体の両
方）；並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））と一般式（III）の 化合物とのそのキレート錯体塩及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸
から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそ
れらの塩。 - 【請求項５】 一般式（IV）： 【化６】 （式中、 Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異 なる）を含む基であり、該単位は、炭素環式、複素環式、飽和、不飽和又は芳香
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される請 求項１又は２記載の化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）；並びに酸化状態＋
２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））と一般式（IV）の化合物とのそのキレート錯
体塩及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的
に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。 - 【請求項６】 一般式（Ｖ）： 【化７】 （式中、 Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異 なる）を含む基であり、該単位は、炭素環式、複素環式、飽和、不飽和又は芳香
族であることができ； ｎ＝１〜６； ｍ＝０又は１； Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される請 求項１又は１記載の化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）；並びに酸化状態＋
２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））と一般式（Ｖ）の化合物とのそのキレート錯
体塩及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的
に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。 - 【請求項７】 Ｒ7が、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル又 は３，５−ジヨードチロニン残基である、請求項３又は４記載の化合物（ラセミ
及び光学活性体の両方）；並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））
との該化合物とのそのキレート錯体及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミ
ノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基と
のそれらの塩。 - 【請求項８】 Ｒ9が、ナフタレン、アントラセン又はインドールであり、 そしてＸが、−ＮＨＣＯである、請求項５又は６記載の化合物（ラセミ及び光学
活性体の両方）；並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））と該化合
物とのそのキレート錯体塩及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から
選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれら
の塩。 - 【請求項９】 生理学的に許容し得る有機塩基が、１−デオキシ−１−（メ
チルアミノ）−Ｄ−グルシトールである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化
合物。 - 【請求項１０】 １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール
で塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン〕〕のマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（
Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル
）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔 ２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル ）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体 ； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔 ２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル ）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｌ−チロシンのマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン
錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕の
マンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体； １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン
〕のマンガン錯体； から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載のキレート錯体塩。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項記載のキレート又はその生
理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を含む、Ｍ．Ｒ．Ｉ．診断的画像化のた
めの造影記録組成物。 - 【請求項１２】 ヒト及び動物の器官又は組織の画像を記録するための、請
求項１１記載の造影記録化組成物。 - 【請求項１３】 ヒト及び動物の器官又は組織の画像を記録するために用い
るＭ．Ｒ．Ｉ．診断組成物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載
のキレートの使用。 - 【請求項１４】 該画像を記録するために用いる磁場が、０．５〜２テスラ
の範囲である、請求項１３記載のキレートの使用。 - 【請求項１５】 該画像を記録するために用いる磁場が、０．１〜０．５テ
スラの範囲である、請求項１３記載のキレートの使用。 - 【請求項１６】 該画像を、Ｔ１重み数列若しくはＴ２重み数列、又はその
組合せで得る、請求項１３記載のキレートの使用。 - 【請求項１７】 該画像を、Ｔ２重み数列で得る、請求項１３記載のキレー
トの使用。 - 【請求項１８】 診断組成物が、０．００１〜１．０mmol/mLの範囲の濃度 で該キレートを含む、請求項１３記載のキレートの使用。
- 【請求項１９】 診断組成物が、０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の濃度で 該キレートを含む、請求項１３記載のキレートの使用。
- 【請求項２０】 組成物を、０．００１〜０．１mmol／kgの範囲の用量で患
者に投与する、請求項１３記載のキレートの使用。
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