JP4643824B2 - 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート - Google Patents
血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、新規なキレート化剤類及びそれらのマンガンキレート化錯体塩類、生理学的に許容し得るそれらの塩類並びに磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）でのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
種々のＭ．Ｒ．Ｉ．造影試薬は、認識的に、低投与用量に加えて、病変と健全組織の間、及び異なる器官及び組織の間で適切なコントラストの増大を与えるように、非常に良好な緩和性；高い熱力学安定性；特にマグネシウム及びカルシウムのような内因性金属のイオンでの遅い金属移行動力学；低い毒性及び非常に低い耐性を有すべきである。ガドリニウムキレート錯体は、７個の解離された電子及び最も高い磁気能率を有するＧｄ3+イオンの特性のために、現在、好適な造影試薬である。現在、ガドリニウムキレート錯体を含む商業的に入手し得る造影試薬は：マグネビスト（Magnevist：登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン複塩）、ドタレム（Dotarem: 商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン塩）、オムニスカン（Omniscan: 商標）（Ｇｄ−ＢＭＡ）及びプロハンス（ProHance: 商標）（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）である。
【０００３】
更に最近の研究は、上述の特性に加えて、明確な組織又は身体器官に特異的である造影剤を見出すことを目的としている。マンガンは、それらの組織特異的造影剤でガドリニウムに代わるものとして示唆されている（Investigative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
【０００４】
Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてＭｎ2+イオンの潜在的有用性は、心筋画像化のために１９７８年から、関心が持たれている。ポルフィリン類及びその誘導体とのマンガン錯体（例えば、Ｍｎ（III）−メソ−テトラ−（４−スルホナトフェニル）ポルフィリン、Ｍｎ−ＴＰＰＳ4）は、腫瘍特異的造影剤として提案された（Investigative Radiology、引例）。Magnetic Resonance in Medicine 1988, 8, 293-313において、ウサギ組織中でのプロトンの縦緩和時間が、ＭｎＣｌ2及びＭｎ−ＰＤＡ（１，３−プロピレンジアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−テトラアセタート）の静脈投与後に研究された。最近の研究において、小さな単一の薄いリポソーム（「メモソーム」（memosomes））（それは肝臓及び心臓の灌流画像のために潜在的に有用である）の膜へ結合した、ｎ−ＥＤＴＡ親油性誘導体（例えば、マンガン−ＥＤＴＡ−ビス（ヒドロキシプロピルデシルアミン）、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤が、研究された（Journal of Liposome Research 1994, 4(2), 811-834））。同じ化合物は、国際特許出願 WO 92/21017及びUS 5,312,617の目的であり、それらはＥＤＴＡビス−アミド（ここで、アミド窒素は、長鎖アルキル残基（Ｃ7−Ｃ30）で置換されている）からなるマンガンキレート（II）に基づくＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤を開示している。これらのキレートは、それ自体、又は更に好適には脂質若しくはリポソームとの組合せで、肝臓の画像化及び血液プール剤として特に有用であると知られている。
【０００５】
マンガンキレート錯体からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤は、また米国特許4,980,148及び5,246,696に記載されている。リガンドがアルキレンジアミノテトラ酢酸（アルキレン鎖は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、ＣＨＳＨから選択される１個以上の置換基により中断されている）である、該錯体は、肝臓、腎臓、すい臓及び胃腸経路の画像化のために特に有用であると記載されている。
【０００６】
最近、テスラスカン（Teslascan（商標））（Ｎａ+（１：３）で塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−〔〔３−ヒドロキシ−２−メチル−５−〔（ホスホノオキシ）メチル〕−４−ピリジニル〕−メチル〕グリシンのマンガンキレート、マンガホディピルトリナトリウム、が、肝臓のＭ．Ｒ．Ｉ．で使用するために、ヨーロッパ及びＵ．Ｓ．Ａ．で上市された。この化合物は、すい臓の腺ガン及びすい炎のＭ．Ｒ．Ｉ．診断に有用であると考えられている（Investigative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
【０００７】
常磁性金属のイオンは、非常に毒性であると知られている。マンガンは、すべての哺乳動物の細胞に存在する必須の数種の元素であるが、画像診断のために通常用いられる用量でのＭｎ+に対しても同じことが言える。
【０００８】
したがって、マンガンの場合、安定な錯体として投与されるそれのために、それにより、遊離の金属に基づくいかなる毒性も阻止することが重要である。逆に、上記の引用文献のいくつかの化合物、例えばＭｎ−ＤＰＤＰは、生体内でいくらかの不安定性を示し：最近の生物学的分配研究は、この錯体は解離し、解離したマンガンは肝臓、すい臓及び腎臓に蓄積するが、しかるに非解離のキレートは、糸球体のろ過により取り除かれることを示した。Ｍｎ−ＤＰＤＰのＭ．Ｒ．Ｉ．特性は、したがって、主として錯体により解離されたマンガンイオン（それは肝臓及びすい臓に蓄積している）に起因する（Investigative Radiology 1994, 29(2),S249-S250）。別の最近の研究は、肝臓のホモジナート中、カルシウム及びマグネシウムイオンの存在で、Ｍｎ−ＤＰＤＰの解離の証拠を与えた（MRM 1996, 35, 14-19）。
【０００９】
本発明は、安定なマンガンキレート錯体塩（それは、酸化状態で＋２（Ｍｎ（II））である）に関する。該化合物は、四つの酢酸基の一つ又は二つのカルボキシルに対するα位置に少なくとも１個の環単位を含む置換基を有することで特徴付けられるエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）誘導体である。上述したように、一般的に肝臓、すい臓及び胃腸経路の画像化に有用であると考えられている先行技術のマンガンキレート錯体とは逆に、本発明のキレートは、ヒト血清中での良好な安定性及び驚くべき緩和値を有している。
【００１０】
より特に、発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化８】
【００１２】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若しくは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで
Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異なる）により置換されており、ここで、
Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯＯＨ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−ＳＯ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは
Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の−ＣＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体又は−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体により置換されている）であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素ではない）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）：並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））とのそのキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩に関する。
【００１３】
このキレート錯体が、全電荷を持つ場合、これは、好適には生理学的に適合し得る対イオンで中和される。本発明の化合物及び／又はそのキレートを塩化するための適切な基質は、例えば、
−無機塩基のカチオン、例えばナトリム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はその混合物から選択される、アルカリ又はアルカリ土類金属イオン；
−第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される生理学的に適合し得る有機塩基のカチオン；
−アミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンである。
【００１４】
特に好適なものは、Ｎ−メチルグルカミン塩である。式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1及びＲ2のための特に好適な意味は、下記式：
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】
で示される基である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、一般式（II）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】
及び式（III）：
【化１２】
【００２１】
（上記式中、
Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環及び複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の１個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−〜６−員環式単位の、炭素環及び複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換されている）から選択される基により、場合により置換されており；そして
ｎ＝１〜６）で示されるそれらである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、それぞれ、式（IV）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】
及び式（Ｖ）：
【化１４】
【００２５】
（上記式中、
Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異なる）を含む基であり、該単位は、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であることができ；
ｎ＝１〜６；
ｍ＝０又は１；
Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化合物である。
【００２６】
更に、式（II）及び（III）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ7が、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨードチロニン残基であるそれらであり；式（IV）及び（Ｖ）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ9がナフタレン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが−ＮＨＣＯであるそれらである。
【００２７】
式（Ｉ）に含まれる可能なマンガンキレートのうちで、最も好適なものは、リガンドとして以下に示される化合物を有するそれらである：
【００２８】
化合物１（実施例１）：
【００２９】
【化１５】
【００３０】
化合物２（実施例２）：
【００３１】
【化１６】
【００３２】
化合物３（実施例３）：
【００３３】
【化１７】
【００３４】
化合物４（実施例４）：
【００３５】
【化１８】
【００３６】
化合物５（実施例５）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】
化合物６（実施例６）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
化合物７（実施例７）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】
化合物８（実施例８）：
【００４３】
【化２２】
【００４４】
化合物９（実施例９）：
【００４５】
【化２３】
【００４６】
化合物１０（実施例１０）：
【００４７】
【化２４】
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の式のキレート化合物のＭｎ2+キレート錯体及びその塩の、診断的使用、及びそれらの組成物の製造のための使用に関する。
【００４９】
本発明のキレート化錯体は、良好な安定性に加えて、ヒト血清中での驚くべき緩和値を有する。それらの特性は、一般的使用及び心臓循環系の画像化のための特定の組成物でのＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤の製造で、該化合物を用いて得ることができる画像の改善の点で、それらの興味のある応用し得る用途を予測し得る。
【００５０】
より特に、本発明のキレートは、ヒト血清中での特に高いｒ2値を有することを特徴としている。これは、器官又は組織の画像（該画像は、Ｔ2 強調シーケンスにより得られる）の記録においてＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断を用いるため、それらを、最も適切にし、そしてそれは更に本発明の特徴である。更に、本発明の化合物により示される、ヒト血清中での緩和性の顕著な増大は、造影剤の低用量を要求する診断組成物においてそれらの使用を許し、該組成物は、良好な品質の画像を提供する一方、毒性の点からも顕著な改善を保証している。
【００５１】
本発明のキレートを含む画像記録組成物は、したがって、０．００１〜１．０mmol/mL、好適には０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の造影剤の濃度で、特に低用量組成物のために０．２５mmol/mL未満の濃度で処方することができる。
【００５２】
該組成物は、患者に、０．００１〜０．１mmol/Kg、好適には０．１mmol/Kgの範囲の用量で、特に低用量で投与するとき、５〜５０μmol/Kgの範囲で投与することができる。
【００５３】
本発明により、該キレート錯体は、低磁場、すなわち０．１〜０．５テスラ、又はヘルツでの磁場の強度であるときには２０ＭＨｚ未満の磁場（Anintroductionto Magnetic Resonance in Medicine, Ed. Peter A. Rinck）でのＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像のための製薬学的組成物の製造においても特に適切である。本発明の化合物は、そのような低磁場でさえ示されるそれらの優れた緩和性のために、好都合には、Artroscan（磁気共鳴の使用を関節造影）、開放装置、ヒト身体の単一領域（例えば、肩）の診断を意図している装置、及び低価格、操作容易及び広く普及した一般装置で用いることができる。
【００５４】
本発明のキレートは、肝臓、及び胆管系（器官に、該キレートが到達する）の画像化に良好な適用性を示し、したがって、それらの安定特性を認めている。
【００５５】
本発明の化合物の製造のために用いることができる可能な合成ルートのうち、以下に報告されている一般スキームで示されているそれらが、好適である。
【００５６】
Ｒ1又はＲ2の一つのみが水素以外であるとき、可能な方法は、スキーム１に示した。
【００５７】
【化２５】
【００５８】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００５９】
工程（ａ１）において、天然又は合成のα−アミノ酸（１Ａ）は、酸性水性媒質中、ＮａＮＯ2の存在下に、−５〜＋５℃の範囲であることができる温度で、適切なハライド（例えば、ＫＢｒ）と反応させる。得られたα−ハロ酸を、工程（ｂ１）で、２０〜４０℃の温度で水性溶液中１，２−ジアミノエタンと反応させる。得られた中間体（３Ａ）を、工程（ｃ１）で、塩基性媒質中、ｐＨ１０で、約６０℃でα−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と反応させ、遊離のリガンド（４Ａ）を得る。後者を、工程（ｄ１）で、中和に必要な塩基量の存在下に、塩として化学量論量のマンガンと反応させる；反応は、好適には水中又は適切な水−アルコール混合物中、２５〜４０℃で実施し、それにより所望のキレート錯体（５Ａ）を得る。
【００６０】
Ｒ1及びＲ2の両方が水素以外であり、Ｒ1がＲ2と同一であるとき、以下のスキーム２に要約した方法が行われる：
【００６１】
【化２６】
【００６２】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６３】
工程（ａ２）において、適切なα−アミノ酸（１Ｂ）は、１，２−ジハロエタン、例えば１，２−ジブロモエタンと、適切な溶媒中（例えば、水／エタノール、水／メタノール混合物）、適切な緩衝液（好適には２Ｍホウ酸塩緩衝液）でｐＨを約９に保持し、６０〜９０℃の範囲であることができる温度で、反応させる。別の方法（工程ａ′２）として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を、１，２−ジアミノエタン（２Ｂ′）と、２０〜６０℃で水性溶液中で反応させることができる。得られた中間体（３Ｂ）を、工程（ｂ２）で、α−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と、塩基性のｐＨ（約１０）及び４０〜７０℃の温度で反応させ、遊離のリガンド（４Ｂ）を得る。これを、工程（ｃ２）で、既にスキーム１で記載した一般方法により、塩として化学量論量のマンガンと反応させ、所望のキレート錯体（５Ｂ）を得る。
【００６４】
Ｒ1及びＲ2が、両方水素以外であり、そして互いに異なるとき、以下のスキーム３に示されたように、異なる化学量論量を用いて、非対称リガンドを製造することができる：
【００６５】
【化２７】
【００６６】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６７】
２置換された化合物を提供するための別の方法は、以下のスキーム４Ａ及び４Ｂに示される：
【００６８】
【化２８】
【００６９】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり。
Ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、
Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は他の脱離基（Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ））
【００７０】
工程（ｄ１）は、２−ハロエタノール（好適には２−ブロモエタノール）のジヒドロピランでのアルコール部分の保護を含み、中間体（２Ｄ）を与える。アルコール保護基は、例えば、ベンジル又はトリルであることができる。反応は、有機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ中、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒の存在下に実施される。中間体（２Ｄ）において、脱離基は、好適にはＢｒである。
【００７１】
工程（ｄ２）において、ラセミ体又は光学的に活性な形態のいずれかの、天然又は合成α−アミノ酸のエステル（例えば、ｔ−ブチルエステル）（１Ｄ）は、中間体（２Ｄ）と塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒、例えばＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、又は塩素化溶媒中で反応させ、中間体（３Ｄ）を得る。
【００７２】
後者を、工程（ｄ３）で、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモ酢酸）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、中間体（４Ｄ）を得、次の工程（ｄ４）で、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒と、２０〜６０℃で反応させ、中間体（５Ｄ）を得る。
【００７３】
工程（ｄ５）で、中間体（５Ｄ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、トリフェニルホスフィンの存在下に反応させ、中間体（６Ｄ）を得、これを、工程（ｄ６）で、適切な溶媒（例えば、ＣＨ3ＣＮ／リン酸塩緩衝液、ｐＨ８）中で、α−アミノ酸（７Ｄ）のエステル（例えばｔ−ブチルエステル）と反応させ、中間体（８Ｄ）を得る。これを、次いで、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモアセタート）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させ、テトラエステル（９Ｄ）を得る。後者を、工程（ｄ８）で、既知の方法（例えば保護基がｔ−ブチルであるとき、ＣＦ3ＣＯＯＨ又は（ＣＨ3）3ＳｉＩでの加水分解）で脱保護し、遊離のリガンドを得、それを、上述のスキームで既述した一般方法で、錯体化し、塩化する。
【００７４】
【化２９】
【００７５】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり。
Ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ））
【００７６】
以下の例は、本発明の化合物の製造のための最もよい実験条件を説明している。
【００７７】
【実施例】
実施例１
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
【００７８】
【化３０】
【００７９】
Ａ）（Ｓ）−（α）−ブロモベンゼンプロパン酸（Ｃ．Ａ．Ｓ．〔３５０１６−６３−８〕）
この化合物を、Briggs, M.T.; Morley, J.S., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1979,1(9),2138-2143により調製した。
Ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニン ビス−ヒドロクロリド
【００８０】
【化３１】
【００８１】
前工程からの化合物（２６．１７ｇ；０．１１４mol）を、水（１５０mL）中のエチレンジアミン（１００mL；１．５mol）に、温度を４０℃未満に維持しながら、４０分にわたり加えた。溶液を室温で一夜攪拌下に維持し、次いで過剰のエチレンジアミンを蒸発（５０℃；２ｋＰａ）させ；残査を水（１２５mL）に溶解し、３７％水性塩酸（４８mL）で酸性化した。懸濁液をろ過し、母液を濃縮し、カルボプロン（Carbopuron：商標）４Ｎで脱色した．ろ過した後、２NＮａＯＨ（３７mL）で、溶液のｐＨを３に調整し、ろ過して沈殿物を得た。母液を１２５mLに濃縮し、第二の沈殿物を得た。二つの沈殿物を水（３００mL）に溶解し、アンバーライト（商標）ＩＲＡ−４００樹脂のカラム（３５０mL；ＯＨ−体）上でろ過し、水で中性まで洗浄した。水性ＨＣｌでカラムの溶離をした後、酸性の溶離液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋPa）し、所望の化合物（１５．２ｇ；０．０５４mol）を得た。収率５１％。
【００８２】
ｍ．ｐ．：２３０℃。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１００．９％。
銀滴定（０．１MＡｇＮＯ３）：１００％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８３】
【表１】
【００８４】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｈ2Ｏ
計算値 ４６．９９ ６．４５ ９．９６ ２５．２２
実測値 ４６．７６ ６．６５ ９．９３ ２４．８２ ＜０．１
【００８５】
Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
【００８６】
【化３２】
【００８７】
水（５０mL）中のブロモ酢酸溶液（１１．２９ｇ；０．０８１mol）を、５℃で１０MＮａＯＨ（８．０mL；０．０８０mol）に加えｐＨ５とした。前工程からのＮ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニンビスヒドロクロリド（５．６５ｇ；０．２０mol）を１０分でこの溶液に加え；反応混合物を６０℃及び１０MＮａＯＨ（１２．１mL；０．１２１mol）の添加によりｐＨ１０に２８時間維持した。反応混合物を１２MＨＣｌで中和し、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６００樹脂（３００mL）のカラム上でろ過し、水で溶出した。初めの溶出液（９００mL）は、９０％の純度（領域）でリガンドを含んでいた。水性溶液を濃縮し、１２MＨＣｌでｐＨ１．８の酸性とし、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６００樹脂（４５０mL）の第二のカラム上でろ過（水で溶出）した。初めの溶出液（１リットル）を破棄し、続く２リットルを蒸発乾固し、所望の生成物（３．４ｇ；０．００８９mol）得た。収率４４％。
【００８８】
ｍ．ｐ．：１２０℃。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１０１％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ４）：９６．８％。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８９】
【表２】
【００９０】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｃｌ Ｎａ
計算値 ５３．４０ ５．８０ ７．３２
実測値 ５３．６７ ５．７５ ７．３４ ＜０．１ ＜０．１ ＜０．１８
【００９１】
Ｄ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（２．８２ｇ；０．００７２mol）を、水（２０mL）に懸濁し、ｐＨ６．５において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（１８．６４mL；０．０１８６mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（７．１３mL；０．００７１mol）の添加によりｐＨを６．８に維持しながら、ＭｎＣｌ2の１．００９M水性溶液を、４時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．２２μ）をとおしてろ過し、次いで微小ろ過し、最後に３０mLに濃縮した。ｐＨを５．８から７．０へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．３mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（５．６５ｇ；０．００６８mol）を得た。収率９５％。
【００９２】
ｍ．ｐ．：１１０℃。
ＨＰＬＣ：９８．４％（面積％）
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９３】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ Ｃｌ
計算値 ４５．０９ ６．５９ ６．６５ ６．７８
実測値 ４５．４７ ６．５２ ６．３９ ６．７６ ＜０．１
【００９４】
実施例２
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
【００９５】
【化３３】
【００９６】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−Ｌ−フェニルアラニン（Ｃ．Ａ．Ｓ．〔１１９５９０−６７−９〕）
ＥｔＯＨ（１００mL）中の１，２−ジブロモエタン（２８．３６ｇ；０．１５１mol）溶液を、２．５時間で、２Mホウ酸塩緩衝液ｐＨ９（４２０mL）中のＬ−フェニルアラニン（３３．５１ｇ；０．２０３mol）溶液中へ攪拌しながら９０℃で加えた。添加の終わりに、反応混合物を９０℃に４．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。結晶固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物（２１．４２ｇ；０．６mol）を得た。収率５９％。
【００９７】
ｍ．ｐ．：２６０℃、分解。
酸滴定：１０４．４％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９８】
【表３】
【００９９】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．４０ ６．７９ ７．８６
実測値 ６７．２２ ６．８３ ７．８１
【０１００】
Ｂ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】
前工程からの化合物（３１ｇ；０．０８７mol）及びブロモ酢酸（４８．４ｇ：０．３４８mol）を、２NＮａＯＨ（２６１mL；０．５２２mol）中に室温で溶解し；次いで反応混合物を、２NＮａＯＨ（１５６mL；０．３１２mol）を加えてｐＨを１０．５に維持しながら５０℃で２４時間加熱した。溶液を水で飽和したｎ−ＢｕＯＨ（２００mL＋２×１００mL）で抽出した。水性相を７５mLまで濃縮し、１．７５MＨＣｌ（２５０mL）中に滴下した。ｐＨを２NＮａＯＨ（３．５mL）で１．７に調整した。１８時間後、沈殿物をろ過し、水（８０mL）に懸濁し、１０NＮａＯＨ（１５．５５mL）でｐＨ４．６とした。ＥｔＯＨ（１０００mL）を加え、所望の生成物の２ナトリウム塩の沈殿物を得、ろ過し、水（１５０mL）に溶解した。この溶液を０．２５MＨＣｌ（６１０mL）中に滴下し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１７．２ｇ；０．０３６mol）を得た。収率４２％。
【０１０３】
ｍ．ｐ．：１４８−１５１℃、分解。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：９９％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ４）：９７．７％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６１．０１ ５．９７ ５．９３
実測値 ６０．９１ ５．９３ ５．９１
【０１０６】
Ｃ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（７．４５ｇ；０．０１５８mol）を、水（３５mL）に懸濁し、ｐＨ３．４において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（２４mL；０．０２４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（３４．６mL；０．０３５６mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９６４M水性溶液を、１時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．４５μ）をとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．１１mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．１５ｇ；０．０１５mol）を得た。収率９８％。
【０１０７】
ｍ．ｐ．：１０５℃。
ＨＰＬＣ：９８．７％（面積％）
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０８】
元素分析（％）（９０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ
計算値 ４９．８３ ６．６０ ５．９９ ６．１２
実測値 ４９．８１ ６．５３ ６．０５ ６．１６
【０１０９】
実施例３
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
【０１１０】
【化３５】
【０１１１】
Ａ）Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
【０１１２】
【化３６】
【０１１３】
９８％Ｈ2ＳＯ4（７mL；０．１３mol）を、溶液の温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン（７０mL）中に２０分で滴下した。Ｌ−フェニルアラニン（市販製品）（１６．５ｇ；０．１０mol）の添加後、溶液を１２時間イソブテン雰囲気下に１２時間１３２ｋＰａで攪拌した（４５ｇ；０．８０mol吸収）。この溶液を、氷（２００ｇ）及び１０NＮａＯＨ（３０mL、０．３０hmol）の混合物中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１リットル）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した後、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残査を蒸留し、所望の生成物（１３ｇ；０．０５９mol）を得た。収率５９％。
【０１１４】
ｂ．ｐ．：８５−９０℃（５．３Ｐａで）。
酸滴定（０．１MＨＣｌ）：９９．７％。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ７０．５６ ８．６５ ６．３３
実測値 ７１．２１ ８．８９ ６．６１
【０１１７】
Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１１８】
【化３７】
【０１１９】
ＣＨ3ＣＮ（１リットル）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（２２１．３ｇ；１mol）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（J.Org.Chem.1986,51,752-755により調製した）（２８２．３ｇ；１．３５mol）及びジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）を１４時間還流した。混合物にジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（市販製品）（２３３ｇ；１．２mol）を加え、次いで更に２時間還流した。。溶液を蒸発させ、残査を得、ｎ−ヘキサン（２リットル）中に溶解し、水（１．４リットル）、１NＨＣｌ（５００mL）、１NＮａＯＨ（１００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をＭｅＯＨ（２リットル）に溶解し、２NＨＣｌ（１リットル）を加えた。２時間後、２NＮａＯＨ（１．２リットル）を加え、溶液を蒸発させ、ｎ−ヘキサン（２リットル）を加えた。有機相を蒸発させ、所望の生成物（２８０ｇ；０．７３８mol）を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の工程で用いた。収率７４％。ＨＰＬＣ：９１％（面積％）
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
別の合成において、化合物は、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製し、特性分析のために用いた。
【０１２２】
酸滴定（０．１MＨＣｌＯ４）：９８．６％。
ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２３】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．４６ ８．７６ ３．６９
実測値 ６６．１３ ９．３２ ３．６８
【０１２４】
Ｃ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ；０．２６mol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）中の前工程の生成物（７５．９ｇ；０．２０mol）及びトリフェニルホスフィン（６８．１ｇ；０．２６mol）の溶液に加え、０〜５℃まで冷却し、攪拌下に維持した。この溶液を室温に達するまで放置し、４時間後、水（４００mL）、５％水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）、及び水（１００mL）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶液を蒸発させ、残査をＥｔ2Ｏ（１リットル）に懸濁し；固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別し、溶液を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、カルボプロン（商標：Carbopuron）４Ｎ（市販製品）（４ｇ）を加え、短時間攪拌した後、濾別した。溶液を蒸発させ、残査を得、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385（１ｋｇ）、溶離液：Ｅｔ2Ｏ）により精製し、所望の生成物（６８ｇ；０．１５４mol）を得た。収率７７％。
【０１２７】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９２％（面積％）
【０１２８】
Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−〔２−〔〔１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】
ＣＨ3ＣＮ（５０mL）中の前工程からの生成物（３１ｇ；０．０６７mol）を、ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエステル（調製Ａにより得られた）（１５ｇ；０．０６７mol）及びｐＨ８の２Mリン酸塩緩衝液中の２相液へ、強く攪拌しながら室温で滴下した。２０時間後、二つの相を分離し、有機相を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、溶液を水（２×２００mL＋５０mL）で洗浄し、次いで水相をｎ−ヘキサン（１００mL）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を併せ、蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ２０ｃｍ；φ１１ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製し、所望の生成物（２２．９７ｇ；０．０３９mol）を得た。収率５８％。
【０１３１】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ７０．０７ ８．６５ ４．８０
実測値 ７０．１５ ８．８６ ５．０５
【０１３４】
Ｅ）Ｎ，Ｎ′−エタンジイルビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
ＣＨ3ＣＮ（２００mL）中の前工程からの生成物（２３２．１ｇ；０．０３８mol）、ｔ−ブチルブロモアセタート（８．１ｇ：０．０４２mol）及びジイソプロピルエチルアミン（８．２mL；０．０３８mol）の溶液を、４０時間室温で攪拌しながら放置し、次いで２０時間４０℃に加熱した。溶液を蒸発させ、残査をｎ−ヘキサン（２００mL）に溶解し、次いで水（１００mL＋２×５０mL）で洗浄した。水性相を、次いでｎ−ヘキサン（９５mL）で洗浄した。併せた有機抽出物を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１４ｃｍ；φ１０ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（２２．６８ｇ；０．０３２mol）を得た。収率８６％。
【０１３７】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３８】
【表８】
【０１３９】
元素分析（％）（８０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６８．９４ ８．６８ ４．０２
実測値 ６９．００ ９．０１ ４．００
【０１４０】
Ｆ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸） １，１−ジメチルエチルエステル
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】
上記工程からの化合物（１７．３８ｇ；０．０２５mol）をＣＨ3ＯＨ（２２０mL）に溶解し、５％Ｒｈ−炭素を添加した。懸濁物をパールボンベ（mod.４５６１、３００mL）中４０バール（４ＭＰａ）、６５℃、６時間水素化した。触媒をろ過し、ブフナーロート及びミリポアＦＨ０．５μｍフィルターをとおしてろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１０ｃｍ；φ８ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（１５．１ｇ；０．０２１mol）を得た。収率８５％。
【０１４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４４】
【表９】
【０１４５】
元素分析（％）（８０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．７６ １０．２４ ３．９５
実測値 ６７．９７ １０．４３ ３．８６
【０１４６】
Ｇ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕−ビス（シクロヘキサンプロパン）酸
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】
（ＣＨ3）3ＳｉＩ（３０mL；０．２２mol）を、ＣＨＣｌ3（８０mL）中の上記工程からの化合物（１５．７ｇ；０．０２２mol）の溶液中へ、水素雰囲気下に５〜１０℃で攪拌しながら５０分にわたり滴下した。溶液を攪拌下に室温で７２時間放置し、続いて氷水（１２５ｇ）中へ滴下し、次いでＮａＨＳＯ3（０．２３５ｇ）を脱色が完了するまで添加した。無定形橙色沈殿物は、１０NＮａＯＨ（２６mL）でのｐＨ８で可溶化し、混合物を１００mLまで濃縮し、１NＨＣｌ（９８mL）中に滴下した。２NＮａＯＨ（１２mL）でｐＨを、１に調整した。１５時間後、沈殿物をろ過し、水（２００mL）で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）した。固体をＣＦ3ＣＯＯＨ（８０mL）中に室温で溶解し、攪拌下に２０時間放置した。溶液を蒸発させ、残査を水（１５０mL）中に懸濁し、沈殿物を得、ろ過し、水（２５０mL）で洗浄し、水（５０mL）中に再度懸濁し、２NＮａＯＨ（３２mL）でｐＨを、７．２にして可溶化した。溶液をカルボプロラン（商標）２Ｓで脱色し、２NＨＣｌ（３５mL；ｐＨ１）中へ滴下した。ろ過した固体を水（３００mL）で洗浄し、水（５０mL）中へ懸濁し、２NＨＣｌ（３４mL）中へ滴下した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１０．５３ｇ；０．０２１mol）を得た。収率９０％。
【０１４９】
ｍ．ｐ．：２０５℃。
酸滴定：９８％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ4）：９７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：５：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５０】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．４８ ８．３２ ５．７８
実測値 ５９．９６ ８．４０ ５．５８
【０１５１】
Ｈ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（８．５１ｇ；０．０１７mol）を、水（７０mL）に懸濁し、ｐＨ６において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（４４mL；０．０４４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（６７．５mL；０．０６７５mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９９５M水性溶液を、５０分にわたり加えた。２４時間後（ｐＨ６．５）、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．４５μ）フィルターをとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９７へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．１M（０．５mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．２９ｇ；０．０１５mol）を得た。収率９０％。
【０１５２】
ｍ．ｐ．：９８−１０１℃。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５３】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ
計算値 ４９．１８ ７．８２ ５．９２ ６．０４
実測値 ４９．４４ ７．９９ ５．９３ ６．０１
【０１５４】
実施例４
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
【０１５５】
【化４３】
【０１５６】
Ａ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
Ｃ．Ａ．Ｓ〔２１９５７−４２−６〕
【０１５７】
【化４４】
【０１５８】
この化合物は、Bentley,P.H.; Stachulski,A.V..J.Chem.Soc.Perkin Trans. I,1187-1192,1983により、調製した。
【０１５９】
Ｂ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６０】
【化４５】
【０１６１】
この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載されている合成方法により調製した。
【０１６２】
Ｃ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６３】
【化４６】
【０１６４】
この化合物は、前工程で得られた中間体から、２０℃で水素雰囲気下５％Ｐｄ／Ｃでの水素化、ろ過、次いでクロマトグラフィの精製により調製された。
【０１６５】
Ｄ）９−アントラセンカルボン酸クロリド
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】
この化合物は、９−アントラセンカルボン酸（市販製品）から、当業者に既知の方法によりＳＯＣｌ2との処理により調製した。
【０１６８】
Ｅ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】
ＣＨＣｌ3中の９−アントラセンカルボン酸クロリドの溶液を、ＣＨＣｌ3中の上記工程（Ｃ）からの化合物の溶液中に、５〜１０℃で滴下した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3Ｈの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次いでクロマトグラフィで精製し、所望の化合物を得た。
【０１７１】
Ｆ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７２】
【化４９】
【０１７３】
この化合物は、前工程からのテトラエステルから、既知の方法によるＣＦ3ＣＯＯＨでの加水分解により調製した。
【０１７４】
Ｇ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。収率は、工程４Ａから出発して２０％であった。
【０１７５】
実施例５
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】
Ａ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】
この遊離のリガンドは、工程（Ｅ）でナフタレンカルボン酸クロリド（市販製品）を用いて、前実施例のそれと類似の方法で得た。
【０１８０】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。収率は、工程５Ａから出発して２３％であった。
【０１８１】
実施例６
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】
Ａ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン
【０１８４】
【化５３】
【０１８５】
この化合物は、Ｌ−チロシン １，１、−ジメチルエチルエステル（市販製品−ＣＡＳｎｏ．１６９７４−１２−７）から出発し、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載の方法により調製した。
【０１８６】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１８％であった。
【０１８７】
実施例７
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】
Ａ）Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル
【０１９０】
【化５５】
【０１９１】
ＭｅＯＨ（８mL；４８mol）中の６MＨＣｌ溶液を、ＭｅＯＨ（１２mL）中のＯ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（２．１２ｇ；５mmol）（Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J. and Hems D.A., “The Synthesis of Thyroxine and Related Substances”, Part V. J.Chem.Soc., 3424-3433, 1949により調製した）の懸濁液へ加えた。得られた溶液を攪拌下に２０℃で４日間放置した。次いで、ＮａＨＣＯ3水性飽和溶液をｐＨ７まで加え、沈殿物を得、ろ過した。溶液を濃縮した後、２次沈殿物を得た。二つのサンプルを併せ、乾燥（５０℃；１．３ｋＰａ）し、所望の生成物（２ｇ；３．７mol）を得た。収率８７％。
ｍ．ｐ．：１７３℃。
【０１９２】
Ｂ）Ｎ−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕−エチル〕−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル
【０１９３】
【化５６】
【０１９４】
この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載された方法により、前工程で得られた中間体から調製した。
【０１９５】
Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
【０１９６】
【化５７】
【０１９７】
この生成物は、上記工程のテトラエステルから、９０℃での０．２５MＨ2ＳＯ4での加水分解に続くＮａＯＨでｐＨ１３．５、室温での処理により得られた。
【０１９８】
Ｄ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０１９９】
実施例８
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２００】
【化５８】
【０２０１】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２０４】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、２１％であった。
【０２０５】
実施例９
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２１０】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ２で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０２１１】
実施例１０
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２１２】
【化６２】
【０２１３】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕
【０２１４】
【化６３】
【０２１５】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−トリプトファン（市販製品）から出発して調製された。
【０２１６】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、２５％であった。
【０２１７】
本発明の化合物の緩和性は、生理食塩水、及びヒト（Human）セロノルム（Seronorm:商標）（Nycomed Pharma）から再構成したヒト血清中の両方で測定し、得られた結果を表１及び２に要約した。
【０２１８】
表１は、本発明のいくつかの化合物を２０ＭＨｚで測定した緩和性の値を記載し；用いた他の実験条件は、表に続いて詳細に記載されている。血清で得られた高い緩和値は、記録された画像がＴ2 強調画像であるＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断、及び心臓循環系の画像化において、これらの化合物の顕著な可能性を明らかに示している。
【０２１９】
【表１０】
【０２２０】
（１）凍結乾燥し、使用前に再構成されるヒト血清；Nycomd Pharma AS Oslo, Norway から入手し得る。
（２）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ４で測定されたデータ。
（３）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．０で計算されたデータ。
（４）JM.R.I.1993,3,179-186
（５）L.mmol-1.s-1;４０℃、２０ＭＨｚ、２０モル％カルシウムアスコルベート及び３当量のＮａ+を含む水性溶液。
（６）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．３で測定されたデータ。
（７）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃で計算されたデータ。
【０２２１】
表２は、上記と同じ実験条件で実施されたテストから得られた結果を含み、そしてｒ1及びｒ2緩和性は、血清中で測定及び水性溶液中で、低磁場、正確には５ＭＨｚ及び１０ＭＨｚで測定されている。該データは、既に５ＭＨｚで得られた緩和においての増大を立証し、低磁場でのＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断での本発明の化合物の潜在的で好都合な用途を示している。
【０２２２】
【表１１】
本発明は、新規なキレート化剤類及びそれらのマンガンキレート化錯体塩類、生理学的に許容し得るそれらの塩類並びに磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）でのそれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
種々のＭ．Ｒ．Ｉ．造影試薬は、認識的に、低投与用量に加えて、病変と健全組織の間、及び異なる器官及び組織の間で適切なコントラストの増大を与えるように、非常に良好な緩和性；高い熱力学安定性；特にマグネシウム及びカルシウムのような内因性金属のイオンでの遅い金属移行動力学；低い毒性及び非常に低い耐性を有すべきである。ガドリニウムキレート錯体は、７個の解離された電子及び最も高い磁気能率を有するＧｄ3+イオンの特性のために、現在、好適な造影試薬である。現在、ガドリニウムキレート錯体を含む商業的に入手し得る造影試薬は：マグネビスト（Magnevist：登録商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン複塩）、ドタレム（Dotarem: 商標）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ メグルミン塩）、オムニスカン（Omniscan: 商標）（Ｇｄ−ＢＭＡ）及びプロハンス（ProHance: 商標）（Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ）である。
【０００３】
更に最近の研究は、上述の特性に加えて、明確な組織又は身体器官に特異的である造影剤を見出すことを目的としている。マンガンは、それらの組織特異的造影剤でガドリニウムに代わるものとして示唆されている（Investigative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
【０００４】
Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてＭｎ2+イオンの潜在的有用性は、心筋画像化のために１９７８年から、関心が持たれている。ポルフィリン類及びその誘導体とのマンガン錯体（例えば、Ｍｎ（III）−メソ−テトラ−（４−スルホナトフェニル）ポルフィリン、Ｍｎ−ＴＰＰＳ4）は、腫瘍特異的造影剤として提案された（Investigative Radiology、引例）。Magnetic Resonance in Medicine 1988, 8, 293-313において、ウサギ組織中でのプロトンの縦緩和時間が、ＭｎＣｌ2及びＭｎ−ＰＤＡ（１，３−プロピレンジアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−テトラアセタート）の静脈投与後に研究された。最近の研究において、小さな単一の薄いリポソーム（「メモソーム」（memosomes））（それは肝臓及び心臓の灌流画像のために潜在的に有用である）の膜へ結合した、ｎ−ＥＤＴＡ親油性誘導体（例えば、マンガン−ＥＤＴＡ−ビス（ヒドロキシプロピルデシルアミン）、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤が、研究された（Journal of Liposome Research 1994, 4(2), 811-834））。同じ化合物は、国際特許出願 WO 92/21017及びUS 5,312,617の目的であり、それらはＥＤＴＡビス−アミド（ここで、アミド窒素は、長鎖アルキル残基（Ｃ7−Ｃ30）で置換されている）からなるマンガンキレート（II）に基づくＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤を開示している。これらのキレートは、それ自体、又は更に好適には脂質若しくはリポソームとの組合せで、肝臓の画像化及び血液プール剤として特に有用であると知られている。
【０００５】
マンガンキレート錯体からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤は、また米国特許4,980,148及び5,246,696に記載されている。リガンドがアルキレンジアミノテトラ酢酸（アルキレン鎖は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、ＣＨＳＨから選択される１個以上の置換基により中断されている）である、該錯体は、肝臓、腎臓、すい臓及び胃腸経路の画像化のために特に有用であると記載されている。
【０００６】
最近、テスラスカン（Teslascan（商標））（Ｎａ+（１：３）で塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−〔〔３−ヒドロキシ−２−メチル−５−〔（ホスホノオキシ）メチル〕−４−ピリジニル〕−メチル〕グリシンのマンガンキレート、マンガホディピルトリナトリウム、が、肝臓のＭ．Ｒ．Ｉ．で使用するために、ヨーロッパ及びＵ．Ｓ．Ａ．で上市された。この化合物は、すい臓の腺ガン及びすい炎のＭ．Ｒ．Ｉ．診断に有用であると考えられている（Investigative Radiology 1995, 30(10),611-620）。
【０００７】
常磁性金属のイオンは、非常に毒性であると知られている。マンガンは、すべての哺乳動物の細胞に存在する必須の数種の元素であるが、画像診断のために通常用いられる用量でのＭｎ+に対しても同じことが言える。
【０００８】
したがって、マンガンの場合、安定な錯体として投与されるそれのために、それにより、遊離の金属に基づくいかなる毒性も阻止することが重要である。逆に、上記の引用文献のいくつかの化合物、例えばＭｎ−ＤＰＤＰは、生体内でいくらかの不安定性を示し：最近の生物学的分配研究は、この錯体は解離し、解離したマンガンは肝臓、すい臓及び腎臓に蓄積するが、しかるに非解離のキレートは、糸球体のろ過により取り除かれることを示した。Ｍｎ−ＤＰＤＰのＭ．Ｒ．Ｉ．特性は、したがって、主として錯体により解離されたマンガンイオン（それは肝臓及びすい臓に蓄積している）に起因する（Investigative Radiology 1994, 29(2),S249-S250）。別の最近の研究は、肝臓のホモジナート中、カルシウム及びマグネシウムイオンの存在で、Ｍｎ−ＤＰＤＰの解離の証拠を与えた（MRM 1996, 35, 14-19）。
【０００９】
本発明は、安定なマンガンキレート錯体塩（それは、酸化状態で＋２（Ｍｎ（II））である）に関する。該化合物は、四つの酢酸基の一つ又は二つのカルボキシルに対するα位置に少なくとも１個の環単位を含む置換基を有することで特徴付けられるエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）誘導体である。上述したように、一般的に肝臓、すい臓及び胃腸経路の画像化に有用であると考えられている先行技術のマンガンキレート錯体とは逆に、本発明のキレートは、ヒト血清中での良好な安定性及び驚くべき緩和値を有している。
【００１０】
より特に、発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化８】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル鎖であり、該鎖は、１個以上の、窒素若しくは硫黄原子により、及び−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−基により、場合により中断されており、又は１個以上の、−ＮＨ2、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ基及びそれぞれエステル若しくはアミド誘導体により、場合により置換されており、該鎖は、ともかく１個以上のＲ3環残基（それらは、同一又は異なり、縮合又は非縮合である）により中断又は置換されているが、但しＲ3環残基のいくつかが、一緒になって縮合しているとき、相当する多環単位を形成する最大数は、３であり、ここで
Ｒ3は、５−〜６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、非置換又は１個以上のＲ4基（これらは、同一又は異なる）により置換されており、ここで、
Ｒ4は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5（ここで、Ｒ5基は、同一又は異なり、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、非置換又は１個以上のヒドロキシ及び／又はアルコキシ及び／又はカルボキシ基で置換されている）であるか、又はＲ4は、ＣＯＯＨ基であるか、又はそれらのエステル若しくはアミド誘導体であるか、又は−ＳＯ3Ｈ基若しくはそのアミド誘導体であるか、あるいは
Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6は、５−〜６−員環式単位の、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、該環式単位は、場合により１個以上の、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5、又は−ＣＯ−Ｒ5基（ここで、Ｒ5基は、上記と同義である）により、又は１個以上の−ＣＯＯＨ基、又はそのエステル若しくはアミド誘導体又は−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体により置換されている）であるが、但しＲ1及びＲ2は、同時に水素ではない）で示される化合物（ラセミ及び光学活性体の両方）：並びに酸化状態＋２のマンガンイオン（Ｍｎ（II））とのそのキレート及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩に関する。
【００１３】
このキレート錯体が、全電荷を持つ場合、これは、好適には生理学的に適合し得る対イオンで中和される。本発明の化合物及び／又はそのキレートを塩化するための適切な基質は、例えば、
−無機塩基のカチオン、例えばナトリム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はその混合物から選択される、アルカリ又はアルカリ土類金属イオン；
−第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンから選択される生理学的に適合し得る有機塩基のカチオン；
−アミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンである。
【００１４】
特に好適なものは、Ｎ−メチルグルカミン塩である。式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1及びＲ2のための特に好適な意味は、下記式：
【００１５】
【化９】
【化１０】
で示される基である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、一般式（II）：
【００１９】
【化１１】
及び式（III）：
【化１２】
（上記式中、
Ｒ7は、５−〜６−員環式単位の、炭素環及び複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ又はそのエステル若しくはアミド誘導体、−ＳＯ3Ｈ若しくはそのアミド誘導体、又は−Ｒ5、−ＮＨＲ5、−Ｎ（Ｒ5）2、−Ｏ−Ｒ5、−Ｓ−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、上記と同義である）から選択される基の１個以上により、あるいは−ＯＲ8及び−ＣＨ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、更に５−〜６−員環式単位の、炭素環及び複素環、飽和、不飽和又は芳香族であり、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びハロゲンから選択される１個以上の基により、場合により置換されている）から選択される基により、場合により置換されており；そして
ｎ＝１〜６）で示されるそれらである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の特に好適なクラスは、それぞれ、式（IV）：
【００２３】
【化１３】
及び式（Ｖ）：
【化１４】
（上記式中、
Ｒ9は、非縮合若しくは縮合の２又は３個の環式単位（それらは、同一又は異なる）を含む基であり、該単位は、炭素環又は複素環、飽和、不飽和又は芳香族であることができ；
ｎ＝１〜６；
ｍ＝０又は１；
Ｘ＝−ＮＨＣＯ、−ＣＯＮＨ又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−である）で示される化合物である。
【００２６】
更に、式（II）及び（III）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ7が、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨードチロニン残基であるそれらであり；式（IV）及び（Ｖ）のうち、特に好適な化合物は、Ｒ9がナフタレン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが−ＮＨＣＯであるそれらである。
【００２７】
式（Ｉ）に含まれる可能なマンガンキレートのうちで、最も好適なものは、リガンドとして以下に示される化合物を有するそれらである：
【００２８】
化合物１（実施例１）：
【００２９】
【化１５】
化合物２（実施例２）：
【００３１】
【化１６】
化合物３（実施例３）：
【００３３】
【化１７】
化合物４（実施例４）：
【００３５】
【化１８】
化合物５（実施例５）：
【００３７】
【化１９】
化合物６（実施例６）：
【００３９】
【化２０】
化合物７（実施例７）：
【００４１】
【化２１】
化合物８（実施例８）：
【００４３】
【化２２】
化合物９（実施例９）：
【００４５】
【化２３】
化合物１０（実施例１０）：
【００４７】
【化２４】
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の式のキレート化合物のＭｎ2+キレート錯体及びその塩の、診断的使用、及びそれらの組成物の製造のための使用に関する。
【００４９】
本発明のキレート化錯体は、良好な安定性に加えて、ヒト血清中での驚くべき緩和値を有する。それらの特性は、一般的使用及び心臓循環系の画像化のための特定の組成物でのＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤の製造で、該化合物を用いて得ることができる画像の改善の点で、それらの興味のある応用し得る用途を予測し得る。
【００５０】
より特に、本発明のキレートは、ヒト血清中での特に高いｒ2値を有することを特徴としている。これは、器官又は組織の画像（該画像は、Ｔ2 強調シーケンスにより得られる）の記録においてＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断を用いるため、それらを、最も適切にし、そしてそれは更に本発明の特徴である。更に、本発明の化合物により示される、ヒト血清中での緩和性の顕著な増大は、造影剤の低用量を要求する診断組成物においてそれらの使用を許し、該組成物は、良好な品質の画像を提供する一方、毒性の点からも顕著な改善を保証している。
【００５１】
本発明のキレートを含む画像記録組成物は、したがって、０．００１〜１．０mmol/mL、好適には０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の造影剤の濃度で、特に低用量組成物のために０．２５mmol/mL未満の濃度で処方することができる。
【００５２】
該組成物は、患者に、０．００１〜０．１mmol/Kg、好適には０．１mmol/Kgの範囲の用量で、特に低用量で投与するとき、５〜５０μmol/Kgの範囲で投与することができる。
【００５３】
本発明により、該キレート錯体は、低磁場、すなわち０．１〜０．５テスラ、又はヘルツでの磁場の強度であるときには２０ＭＨｚ未満の磁場（Anintroductionto Magnetic Resonance in Medicine, Ed. Peter A. Rinck）でのＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像のための製薬学的組成物の製造においても特に適切である。本発明の化合物は、そのような低磁場でさえ示されるそれらの優れた緩和性のために、好都合には、Artroscan（磁気共鳴の使用を関節造影）、開放装置、ヒト身体の単一領域（例えば、肩）の診断を意図している装置、及び低価格、操作容易及び広く普及した一般装置で用いることができる。
【００５４】
本発明のキレートは、肝臓、及び胆管系（器官に、該キレートが到達する）の画像化に良好な適用性を示し、したがって、それらの安定特性を認めている。
【００５５】
本発明の化合物の製造のために用いることができる可能な合成ルートのうち、以下に報告されている一般スキームで示されているそれらが、好適である。
【００５６】
Ｒ1又はＲ2の一つのみが水素以外であるとき、可能な方法は、スキーム１に示した。
【００５７】
【化２５】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００５９】
工程（ａ１）において、天然又は合成のα−アミノ酸（１Ａ）は、酸性水性媒質中、ＮａＮＯ2の存在下に、−５〜＋５℃の範囲であることができる温度で、適切なハライド（例えば、ＫＢｒ）と反応させる。得られたα−ハロ酸を、工程（ｂ１）で、２０〜４０℃の温度で水性溶液中１，２−ジアミノエタンと反応させる。得られた中間体（３Ａ）を、工程（ｃ１）で、塩基性媒質中、ｐＨ１０で、約６０℃でα−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と反応させ、遊離のリガンド（４Ａ）を得る。後者を、工程（ｄ１）で、中和に必要な塩基量の存在下に、塩として化学量論量のマンガンと反応させる；反応は、好適には水中又は適切な水−アルコール混合物中、２５〜４０℃で実施し、それにより所望のキレート錯体（５Ａ）を得る。
【００６０】
Ｒ1及びＲ2の両方が水素以外であり、Ｒ1がＲ2と同一であるとき、以下のスキーム２に要約した方法が行われる：
【００６１】
【化２６】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６３】
工程（ａ２）において、適切なα−アミノ酸（１Ｂ）は、１，２−ジハロエタン、例えば１，２−ジブロモエタンと、適切な溶媒中（例えば、水／エタノール、水／メタノール混合物）、適切な緩衝液（好適には２Ｍホウ酸塩緩衝液）でｐＨを約９に保持し、６０〜９０℃の範囲であることができる温度で、反応させる。別の方法（工程ａ′２）として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を、１，２−ジアミノエタン（２Ｂ′）と、２０〜６０℃で水性溶液中で反応させることができる。得られた中間体（３Ｂ）を、工程（ｂ２）で、α−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と、塩基性のｐＨ（約１０）及び４０〜７０℃の温度で反応させ、遊離のリガンド（４Ｂ）を得る。これを、工程（ｃ２）で、既にスキーム１で記載した一般方法により、塩として化学量論量のマンガンと反応させ、所望のキレート錯体（５Ｂ）を得る。
【００６４】
Ｒ1及びＲ2が、両方水素以外であり、そして互いに異なるとき、以下のスキーム３に示されたように、異なる化学量論量を用いて、非対称リガンドを製造することができる：
【００６５】
【化２７】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、
Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、
ｚ＝Ｂの電荷の数、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）
【００６７】
２置換された化合物を提供するための別の方法は、以下のスキーム４Ａ及び４Ｂに示される：
【００６８】
【化２８】
（式中、
Ｒ1は、式（Ｉ）と同義であり。
Ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、
Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は他の脱離基（Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ））
【００７０】
工程（ｄ１）は、２−ハロエタノール（好適には２−ブロモエタノール）のジヒドロピランでのアルコール部分の保護を含み、中間体（２Ｄ）を与える。アルコール保護基は、例えば、ベンジル又はトリルであることができる。反応は、有機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ中、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒の存在下に実施される。中間体（２Ｄ）において、脱離基は、好適にはＢｒである。
【００７１】
工程（ｄ２）において、ラセミ体又は光学的に活性な形態のいずれかの、天然又は合成α−アミノ酸のエステル（例えば、ｔ−ブチルエステル）（１Ｄ）は、中間体（２Ｄ）と塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒、例えばＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、又は塩素化溶媒中で反応させ、中間体（３Ｄ）を得る。
【００７２】
後者を、工程（ｄ３）で、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモ酢酸）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、中間体（４Ｄ）を得、次の工程（ｄ４）で、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩又は他の酸触媒と、２０〜６０℃で反応させ、中間体（５Ｄ）を得る。
【００７３】
工程（ｄ５）で、中間体（５Ｄ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、トリフェニルホスフィンの存在下に反応させ、中間体（６Ｄ）を得、これを、工程（ｄ６）で、適切な溶媒（例えば、ＣＨ3ＣＮ／リン酸塩緩衝液、ｐＨ８）中で、α−アミノ酸（７Ｄ）のエステル（例えばｔ−ブチルエステル）と反応させ、中間体（８Ｄ）を得る。これを、次いで、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモアセタート）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反応させ、テトラエステル（９Ｄ）を得る。後者を、工程（ｄ８）で、既知の方法（例えば保護基がｔ−ブチルであるとき、ＣＦ3ＣＯＯＨ又は（ＣＨ3）3ＳｉＩでの加水分解）で脱保護し、遊離のリガンドを得、それを、上述のスキームで既述した一般方法で、錯体化し、塩化する。
【００７４】
【化２９】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義であり。
Ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、
Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ））
【００７６】
以下の例は、本発明の化合物の製造のための最もよい実験条件を説明している。
【００７７】
【実施例】
実施例１
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
【００７８】
【化３０】
Ａ）（Ｓ）−（α）−ブロモベンゼンプロパン酸（Ｃ．Ａ．Ｓ．〔３５０１６−６３−８〕）
この化合物を、Briggs, M.T.; Morley, J.S., J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1979,1(9),2138-2143により調製した。
Ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニン ビス−ヒドロクロリド
【００８０】
【化３１】
前工程からの化合物（２６．１７ｇ；０．１１４mol）を、水（１５０mL）中のエチレンジアミン（１００mL；１．５mol）に、温度を４０℃未満に維持しながら、４０分にわたり加えた。溶液を室温で一夜攪拌下に維持し、次いで過剰のエチレンジアミンを蒸発（５０℃；２ｋＰａ）させ；残査を水（１２５mL）に溶解し、３７％水性塩酸（４８mL）で酸性化した。懸濁液をろ過し、母液を濃縮し、カルボプロン（Carbopuron：商標）４Ｎで脱色した．ろ過した後、２NＮａＯＨ（３７mL）で、溶液のｐＨを３に調整し、ろ過して沈殿物を得た。母液を１２５mLに濃縮し、第二の沈殿物を得た。二つの沈殿物を水（３００mL）に溶解し、アンバーライト（商標）ＩＲＡ−４００樹脂のカラム（３５０mL；ＯＨ−体）上でろ過し、水で中性まで洗浄した。水性ＨＣｌでカラムの溶離をした後、酸性の溶離液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋPa）し、所望の化合物（１５．２ｇ；０．０５４mol）を得た。収率５１％。
【００８２】
ｍ．ｐ．：２３０℃。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１００．９％。
銀滴定（０．１MＡｇＮＯ３）：１００％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８３】
【表１】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｈ2Ｏ
計算値 ４６．９９ ６．４５ ９．９６ ２５．２２
実測値 ４６．７６ ６．６５ ９．９３ ２４．８２ ＜０．１
【００８５】
Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニン
【００８６】
【化３２】
水（５０mL）中のブロモ酢酸溶液（１１．２９ｇ；０．０８１mol）を、５℃で１０MＮａＯＨ（８．０mL；０．０８０mol）に加えｐＨ５とした。前工程からのＮ−（２−アミノエチル）−Ｄ−フェニルアラニンビスヒドロクロリド（５．６５ｇ；０．２０mol）を１０分でこの溶液に加え；反応混合物を６０℃及び１０MＮａＯＨ（１２．１mL；０．１２１mol）の添加によりｐＨ１０に２８時間維持した。反応混合物を１２MＨＣｌで中和し、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６００樹脂（３００mL）のカラム上でろ過し、水で溶出した。初めの溶出液（９００mL）は、９０％の純度（領域）でリガンドを含んでいた。水性溶液を濃縮し、１２MＨＣｌでｐＨ１．８の酸性とし、アンバーライト（商標）ＸＡＤ１６００樹脂（４５０mL）の第二のカラム上でろ過（水で溶出）した。初めの溶出液（１リットル）を破棄し、続く２リットルを蒸発乾固し、所望の生成物（３．４ｇ；０．００８９mol）得た。収率４４％。
【００８８】
ｍ．ｐ．：１２０℃。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１０１％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ４）：９６．８％。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【００８９】
【表２】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｃｌ Ｎａ
計算値 ５３．４０ ５．８０ ７．３２
実測値 ５３．６７ ５．７５ ７．３４ ＜０．１ ＜０．１ ＜０．１８
【００９１】
Ｄ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（２．８２ｇ；０．００７２mol）を、水（２０mL）に懸濁し、ｐＨ６．５において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（１８．６４mL；０．０１８６mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（７．１３mL；０．００７１mol）の添加によりｐＨを６．８に維持しながら、ＭｎＣｌ2の１．００９M水性溶液を、４時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．２２μ）をとおしてろ過し、次いで微小ろ過し、最後に３０mLに濃縮した。ｐＨを５．８から７．０へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．３mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（５．６５ｇ；０．００６８mol）を得た。収率９５％。
【００９２】
ｍ．ｐ．：１１０℃。
ＨＰＬＣ：９８．４％（面積％）
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９３】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ Ｃｌ
計算値 ４５．０９ ６．５９ ６．６５ ６．７８
実測値 ４５．４７ ６．５２ ６．３９ ６．７６ ＜０．１
【００９４】
実施例２
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
【００９５】
【化３３】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−Ｌ−フェニルアラニン（Ｃ．Ａ．Ｓ．〔１１９５９０−６７−９〕）
ＥｔＯＨ（１００mL）中の１，２−ジブロモエタン（２８．３６ｇ；０．１５１mol）溶液を、２．５時間で、２Mホウ酸塩緩衝液ｐＨ９（４２０mL）中のＬ−フェニルアラニン（３３．５１ｇ；０．２０３mol）溶液中へ攪拌しながら９０℃で加えた。添加の終わりに、反応混合物を９０℃に４．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。結晶固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物（２１．４２ｇ；０．６mol）を得た。収率５９％。
【００９７】
ｍ．ｐ．：２６０℃、分解。
酸滴定：１０４．４％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【００９８】
【表３】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．４０ ６．７９ ７．８６
実測値 ６７．２２ ６．８３ ７．８１
【０１００】
Ｂ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕
【０１０１】
【化３４】
前工程からの化合物（３１ｇ；０．０８７mol）及びブロモ酢酸（４８．４ｇ：０．３４８mol）を、２NＮａＯＨ（２６１mL；０．５２２mol）中に室温で溶解し；次いで反応混合物を、２NＮａＯＨ（１５６mL；０．３１２mol）を加えてｐＨを１０．５に維持しながら５０℃で２４時間加熱した。溶液を水で飽和したｎ−ＢｕＯＨ（２００mL＋２×１００mL）で抽出した。水性相を７５mLまで濃縮し、１．７５MＨＣｌ（２５０mL）中に滴下した。ｐＨを２NＮａＯＨ（３．５mL）で１．７に調整した。１８時間後、沈殿物をろ過し、水（８０mL）に懸濁し、１０NＮａＯＨ（１５．５５mL）でｐＨ４．６とした。ＥｔＯＨ（１０００mL）を加え、所望の生成物の２ナトリウム塩の沈殿物を得、ろ過し、水（１５０mL）に溶解した。この溶液を０．２５MＨＣｌ（６１０mL）中に滴下し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１７．２ｇ；０．０３６mol）を得た。収率４２％。
【０１０３】
ｍ．ｐ．：１４８−１５１℃、分解。
酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：９９％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ４）：９７．７％。
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０４】
【表４】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６１．０１ ５．９７ ５．９３
実測値 ６０．９１ ５．９３ ５．９１
【０１０６】
Ｃ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（７．４５ｇ；０．０１５８mol）を、水（３５mL）に懸濁し、ｐＨ３．４において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（２４mL；０．０２４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（３４．６mL；０．０３５６mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９６４M水性溶液を、１時間にわたり加えた。２４時間後、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．４５μ）をとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（０．１１mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．１５ｇ；０．０１５mol）を得た。収率９８％。
【０１０７】
ｍ．ｐ．：１０５℃。
ＨＰＬＣ：９８．７％（面積％）
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１０８】
元素分析（％）（９０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ
計算値 ４９．８３ ６．６０ ５．９９ ６．１２
実測値 ４９．８１ ６．５３ ６．０５ ６．１６
【０１０９】
実施例３
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
【０１１０】
【化３５】
Ａ）Ｌ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル
【０１１２】
【化３６】
９８％Ｈ2ＳＯ4（７mL；０．１３mol）を、溶液の温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン（７０mL）中に２０分で滴下した。Ｌ−フェニルアラニン（市販製品）（１６．５ｇ；０．１０mol）の添加後、溶液を１２時間イソブテン雰囲気下に１２時間１３２ｋＰａで攪拌した（４５ｇ；０．８０mol吸収）。この溶液を、氷（２００ｇ）及び１０NＮａＯＨ（３０mL、０．３０hmol）の混合物中に滴下し、Ｅｔ2Ｏ（１リットル）で抽出した。水（１５０mL）で洗浄した後、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残査を蒸留し、所望の生成物（１３ｇ；０．０５９mol）を得た。収率５９％。
【０１１４】
ｂ．ｐ．：８５−９０℃（５．３Ｐａで）。
酸滴定（０．１MＨＣｌ）：９９．７％。
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１１５】
【表５】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ７０．５６ ８．６５ ６．３３
実測値 ７１．２１ ８．８９ ６．６１
【０１１７】
Ｂ）Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１１８】
【化３７】
ＣＨ3ＣＮ（１リットル）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエチルエステル（２２１．３ｇ；１mol）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（J.Org.Chem.1986,51,752-755により調製した）（２８２．３ｇ；１．３５mol）及びジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）を１４時間還流した。混合物にジイソプロピルエチルアミン（市販製品）（１７５mL；１mol）及びtert−ブチルブロモアセタート（市販製品）（２３３ｇ；１．２mol）を加え、次いで更に２時間還流した。。溶液を蒸発させ、残査を得、ｎ−ヘキサン（２リットル）中に溶解し、水（１．４リットル）、１NＨＣｌ（５００mL）、１NＮａＯＨ（１００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をＭｅＯＨ（２リットル）に溶解し、２NＨＣｌ（１リットル）を加えた。２時間後、２NＮａＯＨ（１．２リットル）を加え、溶液を蒸発させ、ｎ−ヘキサン（２リットル）を加えた。有機相を蒸発させ、所望の生成物（２８０ｇ；０．７３８mol）を得た。生成物は、更なる精製をせずに次の工程で用いた。収率７４％。ＨＰＬＣ：９１％（面積％）
【０１２０】
【表６】
別の合成において、化合物は、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製し、特性分析のために用いた。
【０１２２】
酸滴定（０．１MＨＣｌＯ４）：９８．６％。
ＨＰＬＣ：９７．４％（面積％）
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１２３】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６６．４６ ８．７６ ３．６９
実測値 ６６．１３ ９．３２ ３．６８
【０１２４】
Ｃ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１２５】
【化３８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６．３ｇ；０．２６mol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００mL）中の前工程の生成物（７５．９ｇ；０．２０mol）及びトリフェニルホスフィン（６８．１ｇ；０．２６mol）の溶液に加え、０〜５℃まで冷却し、攪拌下に維持した。この溶液を室温に達するまで放置し、４時間後、水（４００mL）、５％水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）、及び水（１００mL）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶液を蒸発させ、残査をＥｔ2Ｏ（１リットル）に懸濁し；固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別し、溶液を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、カルボプロン（商標：Carbopuron）４Ｎ（市販製品）（４ｇ）を加え、短時間攪拌した後、濾別した。溶液を蒸発させ、残査を得、フラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385（１ｋｇ）、溶離液：Ｅｔ2Ｏ）により精製し、所望の生成物（６８ｇ；０．１５４mol）を得た。収率７７％。
【０１２７】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９２％（面積％）
【０１２８】
Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ−〔２−〔〔１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１２９】
【化３９】
ＣＨ3ＣＮ（５０mL）中の前工程からの生成物（３１ｇ；０．０６７mol）を、ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中のＬ−フェニルアラニン１，１−ジメチルエステル（調製Ａにより得られた）（１５ｇ；０．０６７mol）及びｐＨ８の２Mリン酸塩緩衝液中の２相液へ、強く攪拌しながら室温で滴下した。２０時間後、二つの相を分離し、有機相を蒸発させた。残査をｎ−ヘキサン（５００mL）に溶解し、溶液を水（２×２００mL＋５０mL）で洗浄し、次いで水相をｎ−ヘキサン（１００mL）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を併せ、蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ２０ｃｍ；φ１１ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製し、所望の生成物（２２．９７ｇ；０．０３９mol）を得た。収率５８％。
【０１３１】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３２】
【表７】
元素分析（％）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ７０．０７ ８．６５ ４．８０
実測値 ７０．１５ ８．８６ ５．０５
【０１３４】
Ｅ）Ｎ，Ｎ′−エタンジイルビス〔Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１３５】
【化４０】
ＣＨ3ＣＮ（２００mL）中の前工程からの生成物（２３２．１ｇ；０．０３８mol）、ｔ−ブチルブロモアセタート（８．１ｇ：０．０４２mol）及びジイソプロピルエチルアミン（８．２mL；０．０３８mol）の溶液を、４０時間室温で攪拌しながら放置し、次いで２０時間４０℃に加熱した。溶液を蒸発させ、残査をｎ−ヘキサン（２００mL）に溶解し、次いで水（１００mL＋２×５０mL）で洗浄した。水性相を、次いでｎ−ヘキサン（９５mL）で洗浄した。併せた有機抽出物を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１４ｃｍ；φ１０ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（２２．６８ｇ；０．０３２mol）を得た。収率８６％。
【０１３７】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：１００％（面積％）
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１３８】
【表８】
元素分析（％）（８０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６８．９４ ８．６８ ４．０２
実測値 ６９．００ ９．０１ ４．００
【０１４０】
Ｆ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸） １，１−ジメチルエチルエステル
【０１４１】
【化４１】
上記工程からの化合物（１７．３８ｇ；０．０２５mol）をＣＨ3ＯＨ（２２０mL）に溶解し、５％Ｒｈ−炭素を添加した。懸濁物をパールボンベ（mod.４５６１、３００mL）中４０バール（４ＭＰａ）、６５℃、６時間水素化した。触媒をろ過し、ブフナーロート及びミリポアＦＨ０．５μｍフィルターをとおしてろ過し、ＣＨ3ＯＨ（５０mL）で洗浄した。溶液を蒸発させ、残査をフラッシュクロマトグラフィ（固定相：シリカゲル２３０−４００メッシュMerck KGaA art.9385；ｈ１０ｃｍ；φ８ｃｍ、溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により精製し、所望の生成物（１５．１ｇ；０．０２１mol）を得た。収率８５％。
【０１４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１４４】
【表９】
元素分析（％）（８０℃で乾燥した後）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ６７．７６ １０．２４ ３．９５
実測値 ６７．９７ １０．４３ ３．８６
【０１４６】
Ｇ）〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕−ビス（シクロヘキサンプロパン）酸
【０１４７】
【化４２】
（ＣＨ3）3ＳｉＩ（３０mL；０．２２mol）を、ＣＨＣｌ3（８０mL）中の上記工程からの化合物（１５．７ｇ；０．０２２mol）の溶液中へ、水素雰囲気下に５〜１０℃で攪拌しながら５０分にわたり滴下した。溶液を攪拌下に室温で７２時間放置し、続いて氷水（１２５ｇ）中へ滴下し、次いでＮａＨＳＯ3（０．２３５ｇ）を脱色が完了するまで添加した。無定形橙色沈殿物は、１０NＮａＯＨ（２６mL）でのｐＨ８で可溶化し、混合物を１００mLまで濃縮し、１NＨＣｌ（９８mL）中に滴下した。２NＮａＯＨ（１２mL）でｐＨを、１に調整した。１５時間後、沈殿物をろ過し、水（２００mL）で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）した。固体をＣＦ3ＣＯＯＨ（８０mL）中に室温で溶解し、攪拌下に２０時間放置した。溶液を蒸発させ、残査を水（１５０mL）中に懸濁し、沈殿物を得、ろ過し、水（２５０mL）で洗浄し、水（５０mL）中に再度懸濁し、２NＮａＯＨ（３２mL）でｐＨを、７．２にして可溶化した。溶液をカルボプロラン（商標）２Ｓで脱色し、２NＨＣｌ（３５mL；ｐＨ１）中へ滴下した。ろ過した固体を水（３００mL）で洗浄し、水（５０mL）中へ懸濁し、２NＨＣｌ（３４mL）中へ滴下した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１０．５３ｇ；０．０２１mol）を得た。収率９０％。
【０１４９】
ｍ．ｐ．：２０５℃。
酸滴定：９８％。
錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ4）：９７％。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６
固定相：シリカゲルプレート６０Ｆ254（Merck KGaA cod. 5715）
溶離液：ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ ５：５：１
検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５０】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 ５９．４８ ８．３２ ５．７８
実測値 ５９．９６ ８．４０ ５．５８
【０１５１】
Ｈ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン酸）のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンド（８．５１ｇ；０．０１７mol）を、水（７０mL）に懸濁し、ｐＨ６において１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（４４mL；０．０４４mol）で可溶化した。その後、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M（６７．５mL；０．０６７５mol）の添加によりｐＨを６に維持しながら、ＭｎＣｌ2の０．９９５M水性溶液を、５０分にわたり加えた。２４時間後（ｐＨ６．５）、溶液をミリポア（商標：Millipore）（ＨＡ−０．４５μ）フィルターをとおしてろ過し、水で希釈し、次いで微小ろ過し、最後に４０mLへ濃縮した。ｐＨを６．９７へ１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．１M（０．５mL）で調整し、溶液を蒸発させ、残査を乾燥（Ｐ2Ｏ5；２ｋＰａ）し、所望の生成物（１４．２９ｇ；０．０１５mol）を得た。収率９０％。
【０１５２】
ｍ．ｐ．：９８−１０１℃。
ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。
【０１５３】
元素分析（％）（無水物で）
Ｃ Ｈ Ｍｎ Ｎ
計算値 ４９．１８ ７．８２ ５．９２ ６．０４
実測値 ４９．４４ ７．９９ ５．９３ ６．０１
【０１５４】
実施例４
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
【０１５５】
【化４３】
Ａ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
Ｃ．Ａ．Ｓ〔２１９５７−４２−６〕
【０１５７】
【化４４】
この化合物は、Bentley,P.H.; Stachulski,A.V..J.Chem.Soc.Perkin Trans. I,1187-1192,1983により、調製した。
【０１５９】
Ｂ）Ｎ6−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６０】
【化４５】
この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載されている合成方法により調製した。
【０１６２】
Ｃ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６３】
【化４６】
この化合物は、前工程で得られた中間体から、２０℃で水素雰囲気下５％Ｐｄ／Ｃでの水素化、ろ過、次いでクロマトグラフィの精製により調製された。
【０１６５】
Ｄ）９−アントラセンカルボン酸クロリド
【０１６６】
【化４７】
この化合物は、９−アントラセンカルボン酸（市販製品）から、当業者に既知の方法によりＳＯＣｌ2との処理により調製した。
【０１６８】
Ｅ）Ｎ2−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ2−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン １，１−ジメチルエチルエステル
【０１６９】
【化４８】
ＣＨＣｌ3中の９−アントラセンカルボン酸クロリドの溶液を、ＣＨＣｌ3中の上記工程（Ｃ）からの化合物の溶液中に、５〜１０℃で滴下した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3Ｈの水性飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次いでクロマトグラフィで精製し、所望の化合物を得た。
【０１７１】
Ｆ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７２】
【化４９】
この化合物は、前工程からのテトラエステルから、既知の方法によるＣＦ3ＣＯＯＨでの加水分解により調製した。
【０１７４】
Ｇ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。収率は、工程４Ａから出発して２０％であった。
【０１７５】
実施例５
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体（１：２）
【０１７６】
【化５０】
Ａ）Ｎ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシン
【０１７８】
【化５１】
この遊離のリガンドは、工程（Ｅ）でナフタレンカルボン酸クロリド（市販製品）を用いて、前実施例のそれと類似の方法で得た。
【０１８０】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。収率は、工程５Ａから出発して２３％であった。
【０１８１】
実施例６
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
【０１８２】
【化５２】
Ａ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン
【０１８４】
【化５３】
この化合物は、Ｌ−チロシン １，１、−ジメチルエチルエステル（市販製品−ＣＡＳｎｏ．１６９７４−１２−７）から出発し、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載の方法により調製した。
【０１８６】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１８％であった。
【０１８７】
実施例７
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
【０１８８】
【化５４】
Ａ）Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル
【０１９０】
【化５５】
ＭｅＯＨ（８mL；４８mol）中の６MＨＣｌ溶液を、ＭｅＯＨ（１２mL）中のＯ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（２．１２ｇ；５mmol）（Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J. and Hems D.A., “The Synthesis of Thyroxine and Related Substances”, Part V. J.Chem.Soc., 3424-3433, 1949により調製した）の懸濁液へ加えた。得られた溶液を攪拌下に２０℃で４日間放置した。次いで、ＮａＨＣＯ3水性飽和溶液をｐＨ７まで加え、沈殿物を得、ろ過した。溶液を濃縮した後、２次沈殿物を得た。二つのサンプルを併せ、乾燥（５０℃；１．３ｋＰａ）し、所望の生成物（２ｇ；３．７mol）を得た。収率８７％。
ｍ．ｐ．：１７３℃。
【０１９２】
Ｂ）Ｎ−〔２−〔ビス〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕−エチル〕−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン メチルエステル
【０１９３】
【化５６】
この化合物は、一般開示のスキーム４Ａ及び４Ｂに記載された方法により、前工程で得られた中間体から調製した。
【０１９５】
Ｃ）Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
【０１９６】
【化５７】
この生成物は、上記工程のテトラエステルから、９０℃での０．２５MＨ2ＳＯ4での加水分解に続くＮａＯＨでｐＨ１３．５、室温での処理により得られた。
【０１９８】
Ｄ） １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０１９９】
実施例８
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２００】
【化５８】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕
【０２０２】
【化５９】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２０４】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、２１％であった。
【０２０５】
実施例９
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２０６】
【化６０】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕
【０２０８】
【化６１】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンから出発して調製した。
【０２１０】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ２で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、１５％であった。
【０２１１】
実施例１０
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕のマンガン錯体（１：２）
【０２１２】
【化６２】
Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕
【０２１４】
【化６３】
この化合物は、実施例２の方法により、Ｌ−トリプトファン（市販製品）から出発して調製された。
【０２１６】
Ｂ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕のマンガン錯体（１：２）
前工程からの遊離のリガンドを、一般開示のスキーム１に記載された方法により、ＭｎＣｌ2で錯体化し、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した。全体の収率は、２５％であった。
【０２１７】
本発明の化合物の緩和性は、生理食塩水、及びヒト（Human）セロノルム（Seronorm:商標）（Nycomed Pharma）から再構成したヒト血清中の両方で測定し、得られた結果を表１及び２に要約した。
【０２１８】
表１は、本発明のいくつかの化合物を２０ＭＨｚで測定した緩和性の値を記載し；用いた他の実験条件は、表に続いて詳細に記載されている。血清で得られた高い緩和値は、記録された画像がＴ2 強調画像であるＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断、及び心臓循環系の画像化において、これらの化合物の顕著な可能性を明らかに示している。
【０２１９】
【表１０】
（１）凍結乾燥し、使用前に再構成されるヒト血清；Nycomd Pharma AS Oslo, Norway から入手し得る。
（２）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ４で測定されたデータ。
（３）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．０で計算されたデータ。
（４）JM.R.I.1993,3,179-186
（５）L.mmol-1.s-1;４０℃、２０ＭＨｚ、２０モル％カルシウムアスコルベート及び３当量のＮａ+を含む水性溶液。
（６）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．３で測定されたデータ。
（７）０〜１mM；２０MHｚ；３９℃で計算されたデータ。
【０２２１】
表２は、上記と同じ実験条件で実施されたテストから得られた結果を含み、そしてｒ1及びｒ2緩和性は、血清中で測定及び水性溶液中で、低磁場、正確には５ＭＨｚ及び１０ＭＨｚで測定されている。該データは、既に５ＭＨｚで得られた緩和においての増大を立証し、低磁場でのＭ．Ｒ．Ｉ．画像診断での本発明の化合物の潜在的で好都合な用途を示している。
【０２２２】
【表１１】
Claims (26)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素原子、又は下記式：
- 式（Ｉ）の化合物が、式（II）：
Ｒ7は、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨード−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルであり；そして
ｎ＝１〜６である）で示される化合物（この化合物は、ラセミ又は光学活性体である）である、請求項１記載のキレート錯体；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基との前記キレート錯体の塩。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（III）：
Ｒ7は、シクロヘキシル、フェニル、ヒドロキシフェニル又は３，５−ジヨード−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルであり；そして
ｎ＝１〜６である）で示される化合物（この化合物は、ラセミ又は光学活性体である）である、請求項１記載のキレート錯体；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基との前記キレート錯体の塩。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（IV）：
Ｒ9は、ナフタレン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが、−ＮＨＣＯ−であり；
ｎ＝１〜６であり；
ｍ＝０又は１である）で示される化合物（この化合物は、ラセミ又は光学活性体である）である、請求項１記載のキレート錯体；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基との前記キレート錯体の塩。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）：
Ｒ9は、ナフタレン、アントラセン又はインドールであり、そしてＸが、−ＮＨＣＯ−であり；
ｎ＝１〜６であり；
ｍ＝０又は１である）で示される化合物（この化合物は、ラセミ又は光学活性体である）である、請求項１記載のキレート錯体；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基との前記キレート錯体の塩。 - 生理学的に許容し得る有機塩基が、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールである、請求項１〜５のいずれか１項記載のキレート錯体の塩。
- １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニンのマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−フェニルアラニン〕〕のマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化した〔Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−α，α′−〔１，２−エタンジイルビス−〔（カルボキシメチル）イミノ〕〕ビス（シクロヘキサンプロパン）酸のマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（９−アントラセニル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ2−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ2−（カルボキシメチル）−Ｎ6−〔（１−ナフチル）カルボニル〕−Ｌ−リシンのマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシンのマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン〕のマンガン錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｌ−トリプトファン〕のマンガン錯体；
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載のキレート錯体の塩。 - 請求項１〜７のいずれか１項記載のキレート錯体又はその塩の少なくとも１種を含む、磁気共鳴イメージングの画像診断のための造影記録組成物。
- ヒト及び動物の器官又は組織の画像を記録するための、請求項８記載の造影記録組成物。
- 該画像を記録するために用いる磁場が、０．５〜２テスラの範囲である、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- 該画像を記録するために用いる磁場が、０．１〜０．５テスラの範囲である、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- 該画像を、Ｔ１強調シーケンス若しくはＴ２強調シーケンス、又はその組合せで得る、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- 該画像を、Ｔ２強調シーケンスで得る、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- ０．００１〜１．０mmol/mLの範囲の濃度で該キレート錯体又はその塩を含む、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- ０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の濃度で該キレート錯体又はその塩を含む、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- 該キレート錯体又はその塩を、０．００１〜０．１mmol／kgの範囲の用量で患者に投与する、請求項８又は９記載の造影記録組成物。
- 請求項１に記載のキレート錯体又はその塩（式（Ｉ）において、Ｒ1 又はＲ2の一つが水素である）を製造するための方法であって、
ａ）α−アミノ酸（１Ａ）を、酸性水性媒質中、ＮａＮＯ2の存在下に−５℃〜＋５℃の範囲の温度で、ＫＢｒと反応させ、２Ａを得る工程：
Ｒ1は、請求項１と同義であり、そしてＸは、Ｂｒである）
ｂ）２Ａを、２０℃〜４０℃の温度で、１，２−ジアミノエタンと反応させ、３Ａを得る工程：
Ｒ 1 は、上記と同義である）
ｃ）塩基性媒質中、６０℃で、α−ハロ酢酸との反応による３Ａのカルボキシメチル化により４Ａを得る工程：
Ｒ 1 は、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）
及び
ｄ）形成するキレート錯体５Ａの中和のために必要な量の塩化剤（ここで、塩化剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基であるか、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基である）の存在下に、４Ａをマンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
ｍは、キレート錯体の全電荷の数であり、
Ｂは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンのカチオンであるか、又はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物であり、
ｚは、Ｂ電荷の数であり、
ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）を含む方法。 - 請求項１に記載のキレート錯体又はその塩（式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が同一であるが、水素ではない）を製造するための方法であって、
ａ）α−アミノ酸（１Ｂ）を、水−アルコール混合物中、適切な緩衝剤でｐＨを９に維持しながら、６０℃〜９０℃の範囲の温度で、１，２−ジハロエタン（２Ｂ）と反応させ、３Ｂを得る工程：
Ｒ1は、請求項１と同義であり、そしてＸは、ハロゲンである）
又は
ａ′）α−ハロ酸（１Ｂ′）を１，２−ジアミノエタン（２Ｂ′）と反応させ、３Ｂを得る工程：
Ｒ 1 及びＸは、上記と同義である）
ｂ）塩基性ｐＨ、４０〜７０℃で、α−ハロ酢酸との３Ｂのカルボキシメチル化により４Ｂを得る工程：
Ｒ 1 及びＸは、上記と同義である）
及び
ｃ）形成するキレート錯体５Ｂの中和のために十分な量の塩化剤（ここで、塩化剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基であるか、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基である）の存在下に、４Ｂをマンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
Ｒ 1 は、上記と同義であり、そして
ｐ、Ｂ、ｚ及びｍは、請求項１７と同義である）を含む方法。 - 工程ａ）において、α−アミノ酸を、１，２−ジブロモエタンと反応させ、反応溶液がホウ酸塩緩衝剤でｐＨ９に緩衝される、請求項１８記載の方法。
- 請求項１に記載のキレート錯体又はその塩（式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が水素以外であり、互いに異なる）を製造するための方法であって、
ａ）α−アミノ酸（１Ｃ）を、水−アルコール混合物中、８〜９．５のｐＨで、１，２−ジハロエタンと反応させ、３Ｃを得る工程：
Ｒ1及びＸは、請求項１８と同義である）
及び
ｂ）３Ｃを、第二のα−アミノ酸（１Ｃ″）と反応させ、ジカルボン酸性中間体４Ｃを得る工程：
Ｒ 1 は、上記と同義であり、そしてＲ2は、請求項１と同義である）
又は
ｂ′）α−ハロ酸（１Ｃ′）を、１，２−ジアミノエタン（２Ｃ′）と反応させ、続いて単離した中間体３Ｃ′と第二のα−ハロ酸（１Ｃ′″）を反応させ４Ｃを得る工程：
Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＸは、上記と同義である）
ｃ）４０〜７０℃の温度で、塩基性媒質中、α−ハロ酢酸との反応による４Ｃのカルボキシメチル化の工程：
Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＸは、上記と同義である）
並びに
ｄ）形成するキレート錯体６Ｃの中和のために十分な量の塩化剤（ここで、塩化剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基であるか、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基である）の存在下に、５Ｃをマンガン塩の化学量論量と反応させる工程：
ｐ、Ｂ、ｚ及びｍは、請求項１７と同義である）を含む方法。 - 請求項１に記載のキレート錯体又はその塩（式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、両方互いに異なり、水素以外である）を製造するための方法であって、
ａ）酸触媒の存在下、有機溶媒中、２−ハロエタノールのアルコール性ヒドロキシルの保護により、２Ｄを得る工程：
Ｐ′は、テトラヒドロピラン、ベンジル及びトリチルから選択され、そして
Ｙは、ハロゲンである）
ｂ）塩基の存在下、有機溶媒中で、２Ｄとα−アミノ酸のエステル（１Ｄ）を反応させ、３Ｄを得る工程：
Ｒ 1 は、請求項１と同義であり、Ｐ′は、上記と同義であり、そして
Ｐｇは、保護基である）
ｃ）塩基性媒質中で、３Ｄを、ブロモ酢酸エステルと反応させて４Ｄを得る工程：
Ｒ 1 、Ｐ′及びＰｇは、上記と同義である）
ｄ）２０〜６０℃の温度で、水−アルコール混合物中、酸触媒で４Ｄを処理し、５Ｄを得る工程：
Ｒ 1 及びＰｇは、上記と同義である）
ｅ）トリフェニルホスフィンの存在下、５ＤをＮ−ブロモスクシンイミドでブロム化し、６Ｄを得る工程：
Ｒ 1 及びＰｇは、上記と同義である）
ｆ）６Ｄを、α−アミノ酸のエステル（７Ｄ）と反応させ、８Ｄを得る工程：
Ｒ 1 及びＰｇは、上記と同義であり、そして
Ｒ 2 は、請求項１と同義である）
ｇ）塩基の存在下に、８Ｄをブロモ酢酸エステルと反応させて、テトラエステル９Ｄを得る工程：
Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＰｇは、上記と同義である）
ｈ）９Ｄの脱保護により、１０Ｄを得る工程：
Ｒ 1 及びＲ 2 は、上記と同義である）
ｉ）形成するキレート錯体の中和のために十分な量の塩化剤（ここで、塩化剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リシン、アルギニン若しくはオルニチンから選択される生理学的に許容し得る有機塩基であるか、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはそれらの混合物である無機塩基である）の存在下に、１０Ｄをマンガン塩の化学量論量と反応させる工程を含む方法。 - 工程（ａ）及び（ｄ）で用いる酸触媒が、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩である、請求項２１記載の方法。
- 工程（ｂ）で用いるα−アミノ酸が、光学活性体又はラセミ体である、請求項２１記載の方法。
- 工程（ｂ）で用いる塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２１記載の方法。
- 工程（ｆ）が、ＣＨ3ＣＮ／リン酸緩衝剤ｐＨ８である、請求項２１記載の方法。
- 工程（ｈ）において、Ｐｇがｔ−ブチルである９Ｄが、ＣＦ3ＣＯＯＨ又は（ＣＨ3）3ＳｉＩでの反応により脱保護される、請求項２１記載の方法。
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