FR2539996A1 - Agent de diagnostic, procede pour preparer cet agent, et sels complexes - Google Patents
Agent de diagnostic, procede pour preparer cet agent, et sels complexes Download PDFInfo
- Publication number
- FR2539996A1 FR2539996A1 FR8400812A FR8400812A FR2539996A1 FR 2539996 A1 FR2539996 A1 FR 2539996A1 FR 8400812 A FR8400812 A FR 8400812A FR 8400812 A FR8400812 A FR 8400812A FR 2539996 A1 FR2539996 A1 FR 2539996A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- complex
- acid
- salt
- iii
- gadolinium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 130
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 17
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 66
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 61
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 trimethylene radical Chemical class 0.000 claims description 23
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 10
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 claims 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 claims 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 claims 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002601 radiography Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 155
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 148
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIZYKPOAJOVWFK-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(O)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(O)O SIZYKPOAJOVWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 3
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 3
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 2
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRXOWOKLKIZFNP-UHFFFAOYSA-N undecane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)O GRXOWOKLKIZFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N undecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1-methyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GHPCICSQWQDZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYBNECPYBWAPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN(CC(=O)NO)CCN(CC(=O)NO)CC(=O)NO VCYBNECPYBWAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZFVUPFQOVBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-1,2-diphenylethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(CC(O)=O)CC(=O)O)C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MUBZFVUPFQOVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAENCWBQUNKRKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-2-phenylethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 VAENCWBQUNKRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- RZSIHDPOMVFMMH-UHFFFAOYSA-N CCO.CCO.CCO.OCCNCCO Chemical compound CCO.CCO.CCO.OCCNCCO RZSIHDPOMVFMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTNIYVUDIHXPG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN FRTNIYVUDIHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002648 azanetriyl group Chemical group *N(*)* 0.000 description 1
- 229910001451 bismuth ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diamine Chemical compound CCC(N)CN ULEAQRIQMIQDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRVMZJBEVWFHM-UHFFFAOYSA-N cyclotetradecene Chemical compound C1CCCCCCC=CCCCCC1 CTRVMZJBEVWFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N lead(2+) Chemical compound [Pb+2] RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);ytterbium(3+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Yb+3].[Yb+3] UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTKYFRMFGCWOQ-UHFFFAOYSA-N pentatriacontanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PPTKYFRMFGCWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003454 ytterbium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075624 ytterbium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
- A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Paper (AREA)
- Forging (AREA)
Abstract
L'invention concerne un agent de diagnostic renfermant un sel complexe. Ce sel comporte un anion provenant d'un acide complexant, tel que l'acide éthylène-diamine-tétracétique, l'acide, diéthylène-triamine-pentacétique ou l'acide cyclo-hexylène-1,2 diamine-tétracétique trans, et un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83, et éventuellement un ou plusieurs cations de bases minérales ou organiques ou d'amino acides. Cet agent de diagnostic contient éventuellement des additifs usuels et il est présenté sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse. Il peut être utilisé par exemple pour la radiographie aux rayons X, pour l'échographie ultrasonore ou pour la zeugmatographie.
Description
L'invention concerne un agent de diagnostic
renfermant au moins un sel complexe physiologiquement accep-
table.
En médecine en se sert depuis déjà longtemps de complexes ou de sels complexes, notamment comme adju-
vants pour l'administration d'ions peu solubles (par exem-
ple d'ions de fer) et comme antidotes (on s'adresse alors de préférence à des conplexes de calcium ou de zinc) pour détoxiquer des métaux lourds ou leurs isotopes radio-actifs
en cas d'administration accidentelle de ceux-ci.
Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé
que certains sels complexes, acceptables du point de vue phy-
siologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et
d'un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomi-
ques 21 à 29, 43, 44 ou 57 à 83 et éventuellement d'un ou plusieurs cations, physiologiquement inoffensifs, provenant
de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides, con-
viennent remarquablement bien pour la préparation d'agents de diagnostic utilisables dans les méthodes reposant sur l'e Mploi de la RMN{zeugmatographie), des rayons X (radiographie) ou
des ultrasons (échographie ou ultrasonographie).
La présente invention a donc pour objet un agent
de diagnostic renfermant au moins un sel complexe, accepta-
ble du point de vue physiologique, dérivant de l'anion d'un acide complexant et d'un ion central (il peut également y en avoir plusieurs) provenant d'un élément dont le numéro atomique est l'un des nombres suivants: 21 à 29, 42, 44 et 57 à 83, et éventuellement d'un cation physiologiquement
inoffensif (il peut également y en avoir plusieurs) prove-
nant d'une base minérale et/ou d'une base organique ou d'un
amino-acide, éventuellement avec les additifs habituelle-
ment utilisés en pharmacie, sous la forme d'une solution ou
d'une suspension dans un milieu aqueux.
Pour les applications auxquelles on destine l'agent de diagnostic conforme à l'invention l'élément qui est défini ci-dessus par son numéro atomique et qui forme l'ion central ou l'un des ions centraux du sel complexe physiologiquement acceptable n'a évidemment pas besoin
d'être radio-actif.
Lorsque l'agent conforme à l'invention est destiné à être utilisé pour le diagnostic par RMN il faut que l'ion central du sel complexe soit paramagnétique C'est le cas en particulier des ions divalents et trivalents des éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 et 58 et 70 Comme ions appropriés on citera par exemple les ions de chrome(III), de manganèse(II), de fer(III), de fer(II), de cobalt(II),
de nickel(II), de cuivre(II), de praséodyme(III), de néo-
dyme(III), de samarium(III) et d'ytterbium(III) On appré-
cie tout particulièrement, parcequ'ils ont un moment magnéti-
que très intense, les ions de gadolinium(III)# de terbium(III),
de dysprosium(III), d'holmium(III) et d'erbium(III).
Lorsque le produit conforme à l'invention doit être utilisé pour le diagnostic par rayons X il faut que l'ion central dérive d'un élément de numéro atomique assez élevé si l'on veut atteindre une absorption suffisante des rayons X Pour cela on pourra utiliser, ainsi que les présents
inventeurs l'ont trouvé, des agents de diagnostic qui con-
tiennent un sel complexe, acceptable du point de vue physio-
logique, dont l'ion central est celui d'un des éléments de numéros atomiques compris entre 57 et 83; il s'agira par exemple de l'ion de lanthane(III), des ions de la série des lanthanides qui ont été mentionnés ci-dessus, de l'ion d'or(III),de l'ion de plomb(-II) ou, surtout, de l'ion de bismuth(III).
Pour l'application en échographie (ultrasonogra-
phie) conviennent aussi bien les agents conformes à l'inven-
tion qui sont destinés au diagnostic par RMN que ceux qui sont destinés au diagnostic par rayons X.
Les acides complexants qui conviennent sont notam-
ment ceux qui sont ordinairement utilisés pour le complexa-
ge des ions centraux mentionnés ci-dessus Parmi les acides complexants appropriés on trouve par exemple les composés de ce genre qui contiennent de 3 à 12, de préférence de 3 à 8, radicaux d'acide méthylènephosphonique, d'acide méthylène-carbohydroxamique, carboxyéthylidênes ou, surtout,
carboxyméthylènes,un, deux ou trois de ces différents ra-
dicaux étant fixés à un atome d'azote étayant la formation du complexe Lorsque trois des radicaux acides sont fixes sur un atome d'azote on a affaire aux acides complexants qui sont à la base des sels complexes répondant à la for- mule générale II:
N(CH 2 X)3 (II)
dans laquelle les X représentent des radicaux -COOY, -PO 3 HY ou -CONHOY dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, un équivalent ionique de métal et/ou un cation, dépourvu d'inconvéniehn physiologiques, provenant d'une base minérale ou organique ou d'un amino-acide, avec la condition
supplémentaire qu'au moins deux des substituants Y représen-
tent des équivalents ioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83 S'il n'y a qu'un ou deux de ces
radicaux acides sur un atome d'azote alors celui-ci est re-
lié à un autre atome d'azote par l'intermédiaire d'un-radi-
cal éthylène éventuellement substitué ou par l'intermédiaire de 1 à 4 motifs éthylènes, chacun étant relié au suivant par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre étayant la formation du complexe Comme acides complexants de ce dernier type on apprécie beaucoup ceux qui répondent à la formule générale I:
X-CH 2 2 CH 2-X (I)
N-A-N 2
V-CHR 'CHR -V
dans laquelle X a la signification qui vient d'être donnée,
A représente un radical répondant à l'une des for-
mule s:.
-CHR 2-CHR 3, -CH -CH 2-(ZCH CH 2)m
N(CH 2 X)2 CH 2-CH 2 'N(CH 2 X)2
-CH 2-CH-CH 2 et -CH 2-CH 2-N-CH 2-CH 2-
dans lesquelles X a la signification précédemment donnée,
R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal méthyle, R et R forment ensemble un radical triméthylène
2 3
ou un radical tétraméthylène ou représentent
chacun un atome d'hydrogène, un radical al-
kyle inférieur, un radical phényle ou un radi-
cal benzyle, R 2 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène et R 3 un radical: -(CH 2) p C 6 H 4-W-protéine
dans lequel p est égal à O ou à 1, W repré-
sente un radical -NN-, -NHCOCH 2 ou -NHCS-, et "-protéine" désigne un radical de protéine, m désigne un nombre égal a 1, à 2 ou à 3, Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou l'un des radicaux:
NCH 2 X
et _ NCH 2 CH 20 R 4 dans lesquels X a la signification qui a été donnée plus haut et R 4 représente un radical alkyle inférieur, et V a l'une des significations qui ont été données
ci-dessus pour X ou représente l'un des radi-
caux: -CH OH, -CONH(CH 2)nx et -COB
2 CO H H 2N X
dans lesquels
X a la signification précédemment donnée, B repré-
sente un radical de protéine ou de lipide et n désigne un nombre de 1 à 12, ou encore, dans le cas o R 1 R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, les deux symboles V forment ensemble un radical:
CH X CH X
-CN 22-H 2-
-(CH 2)W-N-CH 2-CH 2-N-(CH 2)w-
dans lequel X a la signification précédemment donnée et W désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3,
avec la condition qu'au moins deux des substituants Y repré-
sentent des équivalentsioniques de métaux de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83. Les acides complexants peuventêtre reliés,sous la forme de conjugués, avec des biomolécules dont on sait qu'elles se concentrent tout particulièrement dans l'organe ou la partie d'organe à étudier De telles biomolécules sont par exemple des hormones, telles que l'insuline, des prostaglandines, des hormones stéroidiques, des sucres aminés, des peptides, des protéines ou des lipides Il convient de faire une mention spéciale pour les conjugués formés avec des albumines, telles que l'albumine sérique humaine, des anticorps, par exemple des anticorps monoclonaux spécifiques d'antigènes associés à des
tumeurs, ou 1 'antimyosine Les agents de diagnostic qui con-
tiennent de tels conjugués conviennent par exemple pour le diagnostic de tumeur et d'infarctus Pour les examens portant
sur le foie on se servira par exemple de conjugués ou de compo-
sés d'inclusion formés avec des liposomes, qui sont mis en jeu par exemple sous la forme de vésicules unilamellaires
ou multilamellaires de phosphatidylcholine ou de cholestérol.
La formation du conjugué fait intervenir soit un radical car-
boxy de l'acide complexant, soit, dans le cas des protéines ou des peptides, également un radical-(CH 2) -C 6 H 4-W tel que défini ci-dessus à propos de la formule I Ru cours de la
formation d'un conjugué entre, d'une part, un acide com-
plexant et, d'autre part, une protéine, un peptide ou un li-
pide il peut parfois arriver que plusieurs des radicaux acides se fixent sur la biomolécule macromoléculaire Dans ce cas chacun des radicaux acides complexants peut porter un ion central Lorsque les acides complexants ne sont pas liés à
des biomolëcules ils portent éventuellement deux ions cen-
traux, mais plus particulièrement un ion central.
Parmi les sels complexes de formule générale I
on apprécie beaucoup, par exemple, ceux qui répondent à la -
formule générale Ia:
X-CH 2
V-CHR 1
CH 2-x
N-CHR 2 _CHR 33 _N
CHR 1 V
(Ia) dans laquelle X, V, R 1, R 2 et R 3 ont les significations qui
ont été données plus haut à propos des formules I et II.
Pour préparer les sels complexes de formule
générale Ia on peut envisager, entre autres, les acides com-
plexants suivants: 'acide éthylêne-diamine-têtracétique, l'acide éthylènediamine-tétracéhydroxamique, l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 têtracétique trans, l'acide butylène-diamine-2,3 tétracétique DL, l'acide butylêne-diamine-1,2 tétracétique DL, l'acide propylêne-diamine-1,2 tétracétique DL; l'acide diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique, l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique) et
l'acide N-(hydroxv-2 éthyl) éthylène-diamine-triacétique.
D'autres sels complexants de formule géné-
rale I sont également d'un grand intérêt, par exemple ceux
qui répondent à la formule générale Ib: -
CH X
X-CH 2 C (,2
N-CH 2-CH 2-(z-CH 2-C H 2)m -
V-CH Rm CHR 1 V
V-CHR 1/
(Ib) dans laquelle X, V, Z, R 1 et m ont les significations qui ont été données ci-dessus Lorsque Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre il est préférable que m soit
égal à 1 ou à 2.
Pour préparer les sels complexes de formule générale Ib on pourra utiliser, entre autres, les acides complexants suivants: l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, l'acide triéthylène-tétraminehexacétique, l'acide tétraéthylène-pentamine-heptacétique,
l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-
aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-dioique, l'acide bis-(carboxy-1 éthy)3,9 triaza-3,6,9 undécane-diolque,
l'acide diéthylène-triamine-pentakis-(méthylène-phospho-
nique), l'acide diaza-1,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10 et
l'acide diaza-1,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10.
On compte également parmi les sels complexes de formule générale I qui conviennent particulièrement bien ceux qui répondent à la formule générale Ic: X-CH
-CH 2, CH 2-X
N-CH-C -N
2 _ 2 v
CH CH
j H 2 H 2 (Ic),
(CH 2 (CH)
N-CH 2-CH z-N
X-CH 2 CH 2 X
dans laquelle X et W ont les significations qui ont été don-
nées ci-dessus à propos de la formule I. Pour préparer les sels complexes de formule générale Ic on peut utiliser comme acides complexants, entre
autres, l'acide tétra-aza-1,4,8,11 cyclotétradécane-tétracé-
tique et, surtout, l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-
tétracétique. Comme autres acides complexants convenant pour la préparation de sels complexes de formule générale I
on citera par exemple le tris-Lbis-(carboxyméthyl)-amino 7-
1,2,3 propane et l'acide nitrilo-tris-(éthylène-nitrilo)-
hexacétique Comme exemple d'acide complexant pour la pré-
paration de sels complexes de formule générale II on citera
l'acide nitrilotriacétique.
Lorsque les atomes d'hydrogène acides de
l'acide complexant ne sont pas tous remplacés par l'ion cen-
tral ou les ions centraux il est bon, pour augmenter la
solubilité du sel complexe, de remplacer les atomes d'hydro-
gène restants par des cations, inoffensifs du point de vue physiologique, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'amino-acides Citons par exemple, comme cations minéraux, ceux du lithium, du potassium et f surtout, du sodium, comme
cations de bases organiques ceux d'amines primaires, secon-
daires ou tertiaires telles que l'ëthanolamine, la diéthanol- amine, la morpholine, la glucamine, la N,N-diméthylglucamine
et, surtout, la N-méthylglucamine, et, comme cations d'amino-
acides, ceux de la lysine, de l'arginine ou de l'ornithine.
Les acides complexants dont on a besoin pour le produit (agent de contraste) conforme à l'invention sont
connus ou peuvent être préparés de manière connue.
C'est ainsi que l'acide dioxo-13,23 tris-
(carboxym*thyl)-15,18, 21 penta-aza-12,15,18, 21,24 penta-
triacontane-dioique est préparé par la méthode suivante, qui constitue une amélioration de celleque proposent R A Bulman et al dans Naturwissenschaften 68, ( 1981) 483:
on met 17,85 g (soit 50 millimoles) d'acide bis-(dioxo-
2,6 morpholino)-1,5 aza-3 pentane-acétique-3 en suspension dans 400 ml de diméthylformamide anhydre et,après av Dir ajouté
20,13 g (soit 100 millimoles) d'acide amino-11 undécanoi-
que, on chauffe pendant 6 heures à 70 C On concentre la solution limpide sous pression réduite On agite le résidu
jaune huileux, à la température ambiante avec 500 ml d'eau.
Un corps solide volumineux, presque blanc précipite alors; on le sépare par essorage et on le lave plusieurs fois à l'eau Pour le purifier davantage on introduit le produit
obtenu dans 200 ml d'acétone et on agite pendant 30 mi-
nutes à la température ambiante Apres essorage et sécha-
ge à 50 C sous pression réduite on obtient 36,9 g (soit
97 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche fon-
dant à 134 -138 C.
La conjugaison des acides complexants avec desbiomolécules est effectuée également par des méthodes connues, par exemple par réaction de radicaux nucléophiles de la biomolécule (tels que radicaux amino, hydroxy, thio ou
imidazolyle) avec un dérivé activé de l'acide complexant.
9: Les dérivés activés des acides complexants seront par exemple des chlorures d'acides, des anhydrides
d'acides, des esters activés,-des nitrènes ou des isothio-
cyanates Inversement, il est possible également de faire réagir une biomolécule activée avec l'acide complexant. Des substituants de structure -C H N ou -C 6 H 4 NHCOCH 2 Halogène se prêtent également à la conjugaison
avec des protéines.
La préparation des sels complexes est, elle aussi, en partie connue ou peut être exécutée de manière connue Par exemple on dissout ou met en suspension dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur (tel que le méthanol,
l'éthanol ou l'isopropanol) l'oxyde de métal ou un sel mé-
tallique (par exemple le nitrate, le chlorure ou le sulfate) de l'élément de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou
57 à 83, on ajoute une solution ou suspension de la quanti-
té équivalente de l'acide complexant dans de l'eau et/ou dans un alcool inférieur, et on agite, au besoin en faisant monter légèrement la température ou en chauffant jusqu'au
point d'ébullition, cela jusqu'à ce que la réaction soit ter-
minée Lorsque la sel complexe formé est insoluble dans le solvant utilisé on l'isole par filtration S'il est soluble on peut l'isoler en évaporant la solution à siccité, par
exemple par un séchage par pulvérisation.
Lorsqu'il y a encore des radicaux acides dans
le sel complexe obtenu il est souvent avantageux de transfor-
mer ce sel complexe acide, au moyen de bases minérales et/ou
organiques ou d'aminoacides qui forment des cations physio-
logiquement inoffensifs,en sels complexes neutres et d'iso-
ler ceux-ci Dans bien des cas on ne peut faire autrement
car la dissociation du sel complexe est réduite par le dé-
placement du p H vers la neutralité à un point tel que cela permet généralement d'isoler des produits bien définis ou du
moins de les purifier.
Il est bon d'utiliser des bases organiques ou des amino-acides basiques pour cette neutralisation, mais celle-ci peut également être effectuée avec avantage au moyen de bases minérales dérivant du sodium, du potassium
ou du lithium (hydroxydes, carbonates ou hydrogénocarbonates).
Pour préparer les sels neutres on peut par exemple ajouter aux sels complexes acides, en solution ou suspension aqueuse, une quantité de labase voulue suffisante pour que le point de neutralité soit atteint La solution obtenue peut ensuite être concentrée à siccité sous pression réduite Il est souvent avantageux de faire précipiter les sels neutres formés en ajoutant des solvants miscibles à l'eau, tels que des alcools inférieurs (méthanol, éthanol, isopropanol etc), des cétones inférieures (acétone etc), des éthers polaires (tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxy-1,2
éthane etc),-ce qui permet d'obtenir des produits cristal-
lisés qui sont faciles à isoler et qui se purifient bien On a constaté qu'il est particulièrement avantageux d'ajouter la base voulue au mélange réactionnel déjà au cours de la
formation du complexe et d'économiser ainsi une étape opéra-
toire.
Lorsque les sels complexes acides contien-
nent plusieurs radicaux acides libres il est souvent recommandé
de préparer des sels mixtes neutres qui renferment, comme con-
tre-ions, aussi bien des cations minéraux que des cations
organiques, dépourvus d'inconvénients physiologiques Pour ce-
la on peut par exemple faire réagir l'acide complexant, en suspension ou solution aqueuse, avec l'oxyde ou un sel de l'élément fournissant l'ion central et avec la moitié de la,
quantité, nécessaire pour la neutralisation, d'une base orga-
nique, isoler le sel complexe formé, puis, si on le désire, le purifier et ensuite, pour le neutraliser complètement, y ajouter la quantité requise d'une base minérale Les bases
peuvent également être ajoutées dans l'ordre inverse.
La préparation des agents de diagnostic conformes à l'invention est également effectuée de manière connue Par exemple on met en suspension ou on dissout les
sels complexes dans un milieu aqueux, éventuellement en ajou-
tant des substances prises parmi celles que l'on utilise ordi-
nairement en pharmacie, puis on stérilise la solution ou la
suspension Les substances qui peuvent être ajoutées (addi-
tifs) sont par exemple des tampons inoffensifs du point de vue physiologique (tel que le chlorhydrate de trométhamine), de petites quantités supplémentaires de complexants (tels que l'acide diéthylènetriamine-pentac-tique) ou, si cela est nécessaire, des électrolytes (tels que le chlorure de sodium). Les agents de diagnostic conformes à l'invention peuvent môme être préparés, en principe, sans que les sels complexes aient été isolés En tout cas il faut veiller avec un soin particulier à ce que la formation du chélate ait lieu de telle façon que les sels et les solutions salines conformes à l'invention soient pratiquement dépourvus d'ions métalliques toxiques non complexés Cela peut se faire par exemple au moyen d'indicateurs colorés, tels que- l'orange
de xylénol, par des titrages de contrôle au cours de la fabri-
cation L'invention a donc également pour objet des procédés permettant de préparer le composé complexe et ses sels Une
purification du sel complexe isolé pourra constituer une me-
sure de sécurité ultime.
Si l'on souhaite avoir, pour l'adminis-
tration par la voie orale ou pour d'autres applications, des
suspensions des sels complexes dans de l'eau ou dans une solu-
tion saline physiologique on mélange un sel complexe peu soluble avec un ou plusieurs des adjuvants et/ou surfactifs et/ou saporifiques(correcteurs de goût) couramment utilisés
en pharmacie.
Les agents de diagnostic conformes à l'invention contiennent de préférence de 1 micromoles à 1 mole du sel complexe par litre et ils sont généralement administrés en des quantités correspondant à des doses de
0,001 à 5 millimoles par kg de poids corporel Ils sont des-
tinés à la voie orale et, surtout, à la voie parentérale.
Les produits conformes à l'invention satisfont aux multiples
conditions qui sont imposées à un agent de contraste desti-
né à la tomographie par RMN C'est ainsi qu'i J conviennent remarquablement bien après avoir été administrés par la voie orale ou parentérale, du fait qu'ils augmentent l'intensité du signal, pour améliorer la richesse des renseignements fournis par l'image zeugmatographique En outre ils ont une
efficacité si grande qu'ils peuvent être employés à des do-
ses extrêmement faibles, la quantité de corps étrangers intro-
duits dans l'organisme étant ainsi réduite au maximum, et ils ont la bonne tolérance qui est nécessaire pour maintenir le caractère non agressif de l'examen /par exemple les composés mentionnés dans J Comput Tomography 5,6:543-46 ( 1981), dans Radiology 144, 343 ( 1982) et dans le brevet spécial de médicament No 484 M( 1960) sont trop toxiquei Les produits 1 o conformes à l'invention avant une bonne solubilité dans l'eau on peut les mettre sous la forme de solutions très concentrées, ce qui permet de maintenir la volhémie dans des limites acceptables et de compenser la dilution causée par le liquide corporel, les agents de diagnostics pour RMN devant avoir une solubilité dans l'eau de 100 à 1000 fois supérieure à celle qui est nécessaire pour la spectroscopie de RMN En outre les produits conformes à l'invention ont non seulement une grande stabilité in vitro mais encore une excellente stabilité in vivo, de sorte qu'une libération ou un échange des ions, toxiques par eux-mêmes, non liés par covalence dans les complexes n'a lieu qu'avec une extrême lenteur au cours de la période de 24 heures que dure -:comme des recherches pharmacologiques l'ont montré l'excretion complète des nouveaux agents de contraste Les conjugués avec des protéines ou des anticorps dont on se sert par
exemple pour le diagnostic des tumeurs provoquent un puis-
sant renforcement du signal à une dose si faible que l'on peut alors appliquer des solutions dont la concentration
est abaissée en conséquence.
Les produits conformes à l'invention conviennent remarquablement bien comme agents de contraste pour radiographie aux rayons X A ce sujet il convient de signaler que lorsqu'on utilise ces produits on n'observe, dans des recherches biochimiques et pharmacologiques,aucun signe des réactions de type anaphylactique qui sont connues pour les agents de contraste renfermant de l'iode Ils sont
particulièrement intéressants, en raison de leuws bonne pro-
priétés absorbantes dans les régions des hautes tensions de
tubes,pour des techniques de soustractior numériques.
Les produits conformes à l'invention, du fait qu'ils exercent une influence favorable sur la vitesse
des ultrasons, conviennent également comme agents de diagnos-
tic pour l'échdgraphie ultrasonore.
S Contrairement à ce qu'on observe dans l'examen radiographique classique effectué au moyen d'agents opacifiants pour rayons X, le signal, dans l'examen par RMN effectué au moyen d'agents de contraste paramagnétiques, ne
croit pas linéairement en fonction de la concentration appli-
quée Ainsi que des recherches de vérification l'ont montré, une augmentation de la dose administrée ne conduit pas obligatoi rement à un renforcement du signal et il peut même arriver,
* lorsque la dose d'agent de contraste paramagnétique est éle-
vée que le signal s'annule C'est pourquoi on peut considérer
comme surprenant que certains processus pathologiques ne de-
viennent visibles qu'après application de doses d'un agent de contraste très paramagnétique conforme à l'invention plus
élevées que celles qui sont indiquées dans le brevet euro-
péen 71 564 (elles peuvent aller de 0,001 millimole/kg à
5 millimoles/kg) C'est ainsi qu'on ne peut par exemple dé-
celer un défaut de fonctionnement de la barrière hémato-
encéphalique dans la région d'un abcès ihtracrânien qu'après avoir administré de 0,05 à 2,5 millimoles/kg, de préférence de 0,1 à 0,5 millimole/kg,de sels complexes paramagnétiques,
tels que le complexe gadolinium/acide diéthylène-triamine-
pentacétique ou le complexe manganèse/acide cyclohexylène-
diamino-1,2 tétracétique sous la forme de leurs sels très
solubles dans l'eau Pour uredose supérieure à 0,1 milli-
mole/kg il faut des solutions très concentrées dont la concentration peut aller jusqu'à 1 mole/litre et est de préférence comprise entre 0,25 et 0, 75 mole/litre, car ce
n'est qu'ainsi qu'on peut diminuer la contrainte due au vo-
lume et rendre plus aisée la manipulation de la solution à injecter.
Des doses particulièrement faibles (infé-
rieures à 1 mg/kg) et, ainsi, des solutions moins concentrées (de 1 micromole/litre à 5 millimoles/litre) que celles qui sont indiquées dans le brevet européen 71564 sont nécessaires pour le diagnostic par RMN organospécifique, par exemple
pour déceler des tumeurs et des infartus du myocarde.
Les exemples suivants illustrent la pré-
sente invention.
EXEMPLE 1:
Préparation du complexe gadolinoim-III/acide nitrilo-N,N,N-triacétique, C 6 H 6 Gd NO 6 On chauffe à 90 100 C, tout en agitant,
une suspension de 36,2 g (soit 100 mmol) d'oxyde de gado-
linium (Gd 203) et 38,2 g ( 300 mmol) d'acide nitrilotriacé-
tique dans 1,2 litre d'eau et on agite à cette température
pendant 48 heures Ensuite on élimine les matières non dis-
soutes par filtration sur charbon actif et on évapore le fil-
trat à siccité On pulvérise le résidu amorphe On recueille 60 g de produit, soit 87 % de la quantité théorique Point de fusion: 300 C Teneur en gadolinium: calculée: 45,5 %;
trouvée: 44,9 %.
Le complexe de fer-I Ii de l'acide nitrilo-N,N,N-
triacétique s'obtient au moyen du chlorure ferrique Fe Cl 3.
EXEMPLE 2:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-
(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,15,18,21, 24 pentatriacontanediolque, C 36 H 6 Gd N 5012 O 2 Na On met en suspension dans 400 ml d'eau
,2 g ( 20 mmol) d'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-
,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque et on chauffe à 95 C On ajoute lentement goutte à goutte 7,43 g ( 20 mmol) de chlorure degadolinium-III hexahydraté dissous dans 60 ml d'eau On maintient le mélange à cette température pendant 2 heures, puis, pour neutraliser le
chlorure d'hydrogène formé, on y ajoute 60 ml d'une solu-
tion 1 N d'hydroxyde de sodium.
Lorsque la réaction est complète (essai au moyen d'orange de xylénol) on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit dépourvu de chlore On recueille 17,60 g ( 96 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche, insoluble
dans l'eau, qui fond à 290 292 C.
Complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15, 18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriz contane-diolque. Analyse: (Calculé) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20
(Trouvé) c 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06.
On met-en suspension dans 200 ml d'eau 14,6 g ( 16 mmol) du complexe de gadolinium-III ainsi obtenu et on ajoute goutte à goutte 31,4 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde
de sodium Au bout d'une heure on obtient une solution lim-
pide que l'on filtre, puis qu'on concentre sous pression ré-
duite Apres séchage à 80 C sous pression réduite on obtient 13,2 g ( 87 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche,
très soluble dans l'eau, qui fond à 279 285 C.
Analyse: (Calculé) C 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd 16,41 Na 4,80
(Trouvé) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75.
En opérant de manière analogue mais en utili-
sant la N-méthylglucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient le:
di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-
-15,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-
diolque, C 50 H 96 Gd N 7022
EXEMPLE 3:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1 éthyl)-
3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undécane-diolque, C 16 H 22 Gd N 3010 2 Na. On met en suspension dans 250 ml d'eau 36,2 g
( 0,1 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 84,2 g ( 0,2 mol) d'a-
cide bis-(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxym 6thyl-6 triaza-3,6,9 undécanedioique et on chauffe à reflux pendant une heure On élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre la solution à siccité sous pression réduite On pulvérise le résidu et on le sèche à 60 C sous
pression réduite On recueille 112,8 g (soit 98 % de la quan-
tité théorique) du chélate sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse: C 16 H 24 Gd N 3010
Y 16 24 3 10
(Calculé): C 33, 39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30
(Trouvé): C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21.
On introduit 57,6 g ( 0,1 mol) du chélate dans une solution de O,1 mol d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau On porte le p H de la solution à 7,5 en y ajoutant 0,1 mol supplémentaire d'hydroxyde de sodium en poudre, on chauffe la solution à l'ébullition et on y ajoute de l'éthanol goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu Apres avoir agité pendant plusieurs heures sur le
bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristal-
lisé, on le lave avec de l'éthanol et on le sèche sous pres-
sion réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, le
sel di-sodique sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse: (Calculé) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78
(Trouvé) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61.
EXEMPLE 4:
Préparation du di-sel de morpholine du complexe de gadolinium-III de l'acide bis-(carboxy-1
éthyl)-3,9 carboxyméthyl-6 triaza-3,6,9 undé-
cane-diolque, C 24 H 42 Gd N 5012.
C 24 42 G 5 12 '
On dissout 17,4 g ( 0,2 mol) de morpholine
dans 50 ml d'eau On ajoute 42,1 g ( 0,1 mol) d'acide bis-
(carboxy-1 éthyl)-3,9 carboxy-méthyl-6 triaza-3,6,9 undécane-
dioique, puis 18,2 g ( 0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et on maintient le tout à reflux jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide On y ajoute ensuite de l'acétone goutte à goutte jusqu'à persistance du trouble apparu Apres avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare
par essorage le produit cristallisé, on le lave avec de l'a-
cétone et on le sèche sous pression réduite On obtient, avec
un rendement quantitatif, le di-sel de morpholine sous la for-
me d'une poudre blanche.
Analyse: (Calculé) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34
(Trouvé) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32.
EXEMPLE:
Préparation du di-sel de N-méthylglucamine du
complexe di gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 28 H 54 Gd N 5020 On met en suspension dans 200 ml d'eau 39,3 g
( 100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-penta-
cétique et on ajoute 19,5 g ( 100 mmol) de N-méthyl-glucamine.
On introduit ensuite par portions 18,12 g ( 50 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et on chauffe la suspension obtenue
à 95 C Au bout d'environ 1 heure on ajoute 19,5 g supplémen-
taires( 100 mmol) de N-méthylglucamine et, après avoir chauffé
pendant encore 2 heures, on obtient une solution limpide.
Lorsque la réaction est complète (vérification au moyen d'orange de xylénol) on élimine par filtration une petite quantité de matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite On dissout à nouveau le résidu dans 100 ml d'eau et on introduit la solutiontout en agitant, dans 250 ml d'éthanol Apres avoir refroidi pendant plusieurs heures on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol froid et on le sèche à 60 C sous pression réduite On obtient 92,7 g ( 99 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche qui n'a
pas un point de fusion caractéristique.
Analyse: (Calculé) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77
(Trouvé) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54.
Pour purifier le sel complexe on peut, au lieu
d'éthanol, utiliser de l'acétone, du propanol ou de l'iso-
propanol -
En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III Dy 203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de dyspro-
sium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
pentacétique, C 28 H 54 Dy N 5020; avec l'oxyde de lanthane-III La 203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de lantha-
ne-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
pentacétique, C 28 H 54 La N 5020; avec l'oxyde d'ytterbium-III Yb 203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe d'ytter-
bium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N' N",N"-
pentacétique, C 28 H 54 Yb N 5020; avec l'oxyde de Samarium-III Sm 203:
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de sama-
rium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,NN',N",N"-
pentacétique, C 28 H 54 Sm N 5020; avec l'oxyde d'holmium-III Ho 203: le di-sel de N-méthylglucamide du complexe d'holmium-III
de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',",N',-pentacé-
tique, C 28 H 54 HON 5020; avec l'oxyde de bismuth-III Bi 203: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de bismuth-III
de lacide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacé-
tique, C 28 H 54 Bi N 5020; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd 203:
le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide triéthylène-tétramine-N 1 N,N',N"',N"N"'-
hexacétique, C 39 H 78 Gd N 7027.
On obtient également: avec l'oxyde d'holmium-III Ho 203 et l'éthanolamine au lieu de la N-méthyl-glucamine: le di-sel d'éthanolamine du complexe d'holmium-III de l'acide diêthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 18 H 34 Ho N 5012; avec l'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et la lysine au lieu de la N-méthylglicamine: le di-sel de lysine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique,
C H Gd NO.
26 H 48 Gd N 7014 En utilisant la diéthanolamine on obtient le di-sel de diéthanolamine du complexe d'holmium-III de
l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, C 22 H 42 Ho N 5014.
iqe 22 42 5 14 ' Les sels sont obtenus sous la forme de poudres
blanchene présentant pas de point de fusion caractéristique.
Ils sont très solubles dans l'eau.
EXEMPLE 6
Préparation du sel di-sodique du complexe de
gadolinium-II de l'acide diêthylène-triamine-
N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Gd N 3010 2 Na On met en suspension dans 110 ml d'eau 18,2 g ( 0,05 mol) d'oxyde de gadolinium-III et 39,3 g ( 0,1 mol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et on chauffe à reflux pendant 1 heure On refroidit la solution limpide et
on porte son p H à 7,5 par addition d'environ 80 ml d'une solu-
tion pentanormale d'hydroxyde de sodium On chauffe à nouveau
à l'ébullition et on ajoute goutte à goutte 250 ml d'éthanol.
Après avoir agité pendant plusieurs heures sur le bain de glace on sépare par essorage le produit qui a cristallisé, on le lave avec de l'éthanol refroidi par de la glace et on le sache à 60 "C sous pression réduite On obtient, avec un rendement quantitatif, une poudre blanche qui n'a toujours pas fondu lorsqu'on a porté sa température à 3000 C. Analyse: (Calculé) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58
(Trouvé) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37.
En opérant de manière analogue on obtient: avec l'oxyde de dysprosium-III DY 203: le sel di-sodique du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Dy N 3010 o 2 Na; avec l'oxyde de lanthane-III La 203: le sel di-sodique du complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 La N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'holmium-III-Ho 203: le sel disodique du complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N', N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Ho N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'ytterbiumIII Yb 203: le sel di-sodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique,
C 14 H 18 Yb N 3010 2 Na; -
avec l'oxyde de samarium-III Sm 203: le sel di-sodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 14 H 18 Sm N 3010 2 Na; avec l'oxyde d'erbium-III Eb 203: le sel disodique du complexe d'erbium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N", N"-pentacétique, C 14 H 18 Eb N 3010 2 Na; avec l'oxyde de gadoliniu MIII Gd 203: le sel sodique du di-complexe de gadolinium-III de
l'acide tétraéthylène-pentamine-N,N,N',N",N"',N'v,N Iv -
heptacétique, C 22 H 30 Gd 2 N 5014 Na.
Ces sels sont obtenus sous la forme de poudres blanchesne présentant pas de point de fusion caractéristique
et ils sont très solubles dans l'eau.
EXEMPLE 7:
Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe
de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-penta-
cétique, C 21 H 37 Fe N 4015 -
On met 35,40 g ( 90 mmol) d'acide diéthylène-
triamine-pentacétique en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 24,3 g ( 90 mmol) de chlorure ferrique hexahydraté (Fe C 13 6 H 20) dissous dans l O Oml d'eau On chauffe à 95 C
la suspension qui est tout d'abord brun foncé Au bout d'en-
viron 1 heure sa couleur vire au jaune clair On ajoute 270 ml d'une solution i N d'hydroxyde de sodium pour neutraliser le chlorure d'hydrogène formé et on chauffe à 95 C pendant encore 3 heures On sépare par essorage le précipité jaune clair qui s'est formé, on le lave à l'eau pour en éliminer l'ion chlorure et on le sèche à 60 C sous pression réduite On obtient 17,85 g ( 45 % de la quantité théorique) d'une poudre jaune clair dont le point de fusion est supérieur à 3000 C. On met 17,85 g ( 40 mmol) du complexe de fer-III ainsi obtenu dans 200 ml d'eau et on ajoute, par portions, 7,8 g ( 40 mmol) de N-méthyl-glucamine à l'état solide On chauffe à 50 C pendant environ 3 heures On obtient alors une solution limpide, brun rouge, qu'on filtre, puis qu'on concentre à siccité sous pression réduite On sèche le résidu à 500 C sous pression réduite On obtient 24,3 g ( 95 % de la
quantité théorique) d'une poudre brun rouge qui fond à 131-133 "C.
Analyse: (Calculé) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81
(Trouvé) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01.
Si l'on utilise une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la base organique on obtient: le sel Éodique du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, Clo H 12 Fe N 208 Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 14 H 18 Fe N 208 Na, le sel di-sodique du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique), C 9 H 23 Fe N 3015 P 5 2 Na, le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide diaza-l, 10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-1,1,l O,10, C 14 H 20 Fe N 2010 Naet le sel sodique du complexe de fer-III de l'acide
éthylène-diamine-tétra-acéthydroxamique, Cl OH 16 Fe N 608 Na.
Avec la N-méthyl-glucamine on obtient de même: le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N", N"-pentacétique, C 28 H 54 Fe N 5020, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'tétracétiquetrans, C 21 H 36 Fe N 3013, le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C 17 H 30 Fe N 3013 ' le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de ferIII de l'acide triéthylène-tétramine-N,N,N',N",N"',N"'- hexacétique, C 39 H 78 Fe N 7027 Si l'on utilise la diéthanolamine au lieu de la N-méthylglucamine on obtient: le di-sel de diéthanolamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylêne-triamine-N,N,N',N",N"-pentacétique, C 22 H 42 Fe N 5014
EXEMPLE 8:
Préparation du sel de N-méthyl-glucamine du complexe
de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-
1,2 N,N,N',N'-têtracétique trans, C 21 H 36 Gd N 3013.
Dans 150 ml d'eau on met en suspension 20,78 g
( 60 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,Ne,N'-tétracé-
tique trans Après avoir ajouté 11,7 g ( 60 mmol) de N-mêthyl-
glucamine on obtient une solution presque limpide, à laquelle on ajoute 10,88 g ( 30 mmol) d'oxyde de gadolinium (Gd 203) On obtient à nouveau une suspension, que l'on chauffe à 95 C pendant 6 heures on élimine par filtration une petite quantité de
matière non dissoute et on concentre le filtrat à siccité.
On sèche le résidu à 600 C sous pression réduite et on le pul-
vérise On obtient 38,6 g ( 92 % de la quantité théorique)
d'une poudre blanche qui fond à 258-261 C.
Analyse: (Calculé) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60
{Trouvé) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52.
En opérant de la même manière mais en utilisant
une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthyl-
glucamine on obtient: le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide cyclohexylène-diamine-l,2 N,N,N',N'-tétracétique trans,
C 14 H 18 Gd N 208 Na.
2539996.
Avec de l'hydroxyde de chrome-III Cr(OH)3 fral-
chement précipité on obtient: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide
éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, Clo O H 12 Cr N 208 Na.
EXEMPLE 9:
Préparation du seldi-sodique du complexe de manganèse-
II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-
tétracétique trans, C 14 H 18 Mn N 2 08 2 Na.
On met en suspension dans 100 ml d'eau, sous azote, 34,6 g ( 100 mmol) d'acide cyclohexylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique trans et on ajoute 11,5 g ( 100 mmol) de carbonate de manganèse-II Mn CO 3 On chauffe à 950 C et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium On concentre la solution limpide sous pression:
réduite et on sèche le résidu & 60 "C sous pression réduite.
On obtient 40,8 g ( 92 % de la quantité théorique) d'une poudre rose. Analyse: (Calculé) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40
(Trouvé) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31.
On obtient de manière analogue: a partir du carbonate de cuivre-II: le sel di-sodique du complexe de cuivre-II de l'acide cyclohexylène-diamine- 11,2 têtracétique trans, C 14 H 18 Cu N 208 2 Na; à partir du carbonate de cobalt-II: le sel di-sodique du complexe de cobalt-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 14 H 18 Co N 208 2 Na; à partir du carbonate de nickel-II: le sel di-sodique du complexe de nickelII de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans,
C 14 H 18 Ni N 208 Na.
En utilisant la N-méthyl-glucamine au lieu d'une solution d'hydroxyde de sodium on obtient: le di-sel de N-xnéthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans, C 28 H 54 Mn N 4 018 le di-sel de N-méthyl-glucamnine du complexe de manganèse-Il de l'acide butylène-diamaine-2,3 tétracétique DL, C 26 52 n N 4 018; le di-sel de N-mnéthyl-'glucamine du complexe de manganêse-Il de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique,
C 24 H 48 MN 4018
le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-II de l'aéidé butylène-diamine-1,2 N,N,N',N' -tétracétique DL, C H Mn N
26 52 N 4018
le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manganèse-Il de l'acide propylène-diamine-1,2 N,N,N',N'-tétracétique DL, C 25 H Mfl N 4 018 le tri-sel de N-méthyl"glucamine du complexe de manganè èe-II de l'acide diéthylène-triamuine-pentacétique, C 35}I 72 Xn N 6025 avec le carbonate de nickel-II Ni CO 3 le di-sel de N-méthyl:'glucamine du-complexe de nickel-Il de l'ac de éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique,
C 24 4 àNN 41
avec le carbonate de cobalt-II Co CO 3 et l'éthanolamine le di-sel d'éthanolamnine du complexe de cobalt-Il de l'acide éthylène-diamine-N,N, N',N'-tétracétique, C 14 H 28 Co N 4010 avec le carbonate de cuivre-II Cu CO 3 et l'éthanolamine le di'-sel d'éthanolamine du complexe de cỉvre-II de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, C 14 H 2 Cu N 01 avec le carbonate de manganèse-II: Mn CO 3 et la diéthanolamine le tri- sel de diéthanolaxnine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylènetriamine-N,N,N',N",N"-pentacétique,
C 26 H 54 MN 6016
avec-le carbonate de manganèse-II Mn CO 3 et-la morpholine le di-sel de morpholine du complexe de manganêse-II de l'acide éthylène-diamine-N,N,N', N'-tétracêtique,
C 18 H 32 Mn N 4010.
EXEMPLE 10
Sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-
tétracétique, C 17 H 30 Gd N 30 i 3 On met en suspension dans 100 ml d'eau 29,2 g ( 100 mmol) d'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracëtique et
on chauffe à 95 C avec 18,1 g ( 50 mmol) d'oxyde'de gadoli-
nium-III Gd 20 Au cours du chauffage on ajoute par portions 19,5 g ( 100 mmol) de N-méthyl-glucamine Au bout d'environ 3 heures on obtient une solution limpide, qu'on filtre et qu'on concentre à siccité sous pression réduite On sèche le résidu à 60 C sous pression réduite On recueille 61, 3 g ( 95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche sans point de
fusion caractéristique.
Analyse (Calculé) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51
C Prouvé) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56.
En opérant de manière analogue on obtient avec l'oxyde de dysprosium-III DY 203 le sel de N-méthyl- glucamine du complexe de dysprosiunr III de l'acide éthylène-diamine-N,N,N',N'-tétracétique, C 17 H 30 Dy N 3013 On prépare de la même façon le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III
de l'acide diaza-1,10 dioxa-4,7 décane-tétracétique-
1,1,10,10, C 21 H 38 Gd N 3015; le sel de N-mêthyl-glu-camine du complexe de gadolinium-III de l'acide diphényl-1, 2 éthylène-diamine-tétracétique, C 29 H 38 N 3013 Gd; avec l'oxyde de plomb-II Pb O et l'hydroxyde de sodium: le sel di-sodique du complexe de plomb-II de l'acide éthylènediamine-tétracétique, C 1 o H 12 N 208 Pb 2 Na; avec de l'hydroxye de chrome-III Cr(OH)3 fratchement précipité: le sel sodique du complexe de chrome-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, Clo H 12 Cr N 208 Na,
et de même: -
le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracéthydroxamique, Clo H 16 Gd N 608 Na et le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide
éthylène-diamine-N,N,N',N' -tétracétique, Clo H 12 Gd N 208 Na.
EXEMPLE 11:
Préparation du sel sodique du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide têtra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-
N,N',N",N"' tétracétique, C 16 H 24 Gd N 408 Na.
On met en suspension dans 20 ml d'eau 4,0 g
( 10 mmol) d'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-N,N',N",N"'-
tétracétique et on ajoute 10 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium On ajoute 1,8 g ( 5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III
Gd 203 et on chauffe la suspension pendant 2 heures à 50 "C.
On filtre la solution limpide et on la concentre sous pression réduite On sèche le résidu et on le pulvérise On recueille ,5 g ( 95 % de la quantité théorique) d'une poudre blanche. Analyse: (Calculé) C 33,10 H 4, 17 N 9,65 Gd 27,08
I Trouvé) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16.
On obtient de manière analogue: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III
de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-N,N',N",N"'-
tétracétique, C 23 H 42 Gd N 5013/et le sel sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide
tétra-aza-1,4,8,11 cyclotétradécane-N,N',N",N"'-tétracé-
tique, C 18 H 28 Gd N 408 Na.
EXEMPLE 12:
Préparation du tétra-sel de N-méthyl-glucamine du
complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-
dinitrilo-tétrakis-(méthane-phosphonique), C 35 H 85 Gd N 6032 P 4. On met en suspension dans 150 ml d'eau 9,11 g
( 20 mmol) d'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-(méthane-
phosphonique) et on règle le p H à 5 avec la quantité corres-
pondante de N-méthyl-glucamine On ajoute 3,6 g ( 10 mmol) d'oxyde de gadolinium-III Gd 203 et on chauffe à 70 C Au bout d'environ 1 heure on obtient une solution limpide, à laquelle on ajoute la quantité restante de N-méthyl-glucamine, base
qui est consommée en une quantité totale de 15,6 g ( 80 mmol).
* On concentre la solution à siccité sous pression réduite eton in-
troduit dans 200 ml d'acétonitrile le produit géatineux qui reste.
On agite à 30 C pendant environ 20 heures et on sépare par essorage le fin précipité obtenu Après séchage A 40 C sous
pression réduite on obtient 23,4 g ( 85 % de la quantité théo-
rique) d'une poudre blanche qui fond à 115-118 C.
Analyse: (Calculé) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47
(trouvé) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd'11,26.
On obtient de la même façon:
l'hepta-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gado-
linium-III de l'acide diéthylène-triamine-N,N,N',N",N"-
penta-(méthane-phosphonique), C 58 H 144 Gd N O lo O 50 P 6; et, en utilisant une solution d'hydroxyde de sodium au lieu de la N-méthylglucamine: le sel di-sodique du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique),
C 9 H 23 Gd N 3016 P 5 2 Na.
EXEMPLE 13:
Préparation du sel di-sodique du complexe de
manganèse-II de l'acide éthylène-dinitrilo-tétrakis-
(acéthydroxamique), C 1 l H 16 Mn N 608 2 Na.
On chauffe à reflux pendant 3 heures 2,30 g
de carbonate de manganèse-II et 7,05 g d'acide éthylène-
dinitrilo-tétra-(acéthydroxamique) dans 18 ml d'eau On règle ensuite le p H à 7 par addition d'une solution dilué d'hydroxyde de sodium et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'acétone Après avoir agité pendant plusieurs heures sur bain de glace on sépare par essorage le produit cristallisé qui s'est formé, on le lave avec de l'acétone et on le sèche à 50 C sous pression réduite On obtient, avec un rendement quantitatif,
un dihydrate sous la forme d'une poudre blanche qui fond au-
dessus de 3000 C.
Mn: (Calculé) 11,30
(Trouvé) 11,12.
EXEMPLE 14:
Préparation d'une solution du sel mixte de sodium
et de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-
III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique.
a) Préparation du mono-sel de N-méthyl-glucamine
du complexe, C 21 H 37 Gd N 4015.
On dissout 195,2 g ( 1 mol) de N-méthyl-glucamine dans 7 litres d'eau On ajoute ensuite 393,3 g ( 1 mole) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 181,3 g ( 0,5 mol) d'oxyde
de gadolinium Gd 203 et on chauffe à reflux pendant 2 heures.
Après avoir filtré la solution limpide on la sèche par pul-
vérisation On obtient une poudre blanche cristallisée qui a une teneur en eau de 2,6 % Cette poudre se fritte à 133 C
et fond à 1909 C en moussant.
Gd: (Calculé) 21,17
(Trouvé) 21,34.
b) Préparation de la solution neutre du sel mixte.
Dans 630 ml d'eau p i (c'est-à-dire pour injection) on met en suspension 730,8 g (Soit 1 mol) du sel obtenu sous a) et on ajoute, par portions, 40 g ( 1 mol) d'hydroxyde de sodium en poudre On étend la solution neutre à 1000 ml avec de l'eau p i, on l'introduit dans des flacons en la faisant passerpar un filtre pyrogéné ét on la stérilise à chaud Cette solution monomolaire renferme 753,8 g du sel
mixte par litre.
EXEMPLE 15:
Préparation d'une solution du di-sel de N-mthlyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 535,0 g ( 730 mmol) du sel décrit à l'exemple 5 et on provoque le passage en solution, à p H 7,2, par addition de 142,4 g ( 730 mmol) de N-méthyl-glucamine On étend ensuite à 1000 ml
avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on sté-
rilise à dhaud.
EXEMPLE 16:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylâne-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension
485,1 g ( 820 mmol) du sel di-sodique obtenu à l'exemple 6.
On étend ensuite à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la
solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 17:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du complexe de gadoliniumIII de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,1 % 18,21,24 pentatriacontane-diolque. -, Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 392; O g (soit 400 mmol) du sel décrit à l'exemple 2 et, en étendant la suspension à 1000 ml avec de l'eau p i, on la
transforme en solution tout en chauffant légèrement.
On met la solution en flacons et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 18:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
tétra-aza-1,4,7,10 cyclododécane-tétracétique.
Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 370,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 11 et on provoque
le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i.
On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 19:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide
cyclohexylène-diàmine-1,2 tétracétique trans.
Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 395,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9 On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On filtre la solution dans des conditions de stérilité et on la met en
ampoules.
EXEMPLE 20:
Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-triamine-
pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 514,4 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 9 On ajoute 1,3 g d'acide ascorbique et on provoque le passage en solution
en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On filtre la solu-
tion dans des conditions de stérilité et on la met en
ampoules.
EXEMPLE 21:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de fer-I Ii de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 40 ml d'eau p i on met en suspension
44,6 g ( 0,1 mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique qui a été obtenu à l'exemple 7 Après avoir ajouté 0, 18 g de chlorhydrate de trométhamine et 39,1 g ( 0,2 mol) de N-méthylglucamine on obtient une solution neutre, que l'on étend à 100 ml avec de l'eau p i On introduit cette
solution dans des ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 22:
Préparation d'une solution du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide nitrilo-triacétique.
On dissout 1,9 g ( 10 mmol) d'acide nitrilo-
triacétique et 1,8 g ( 5 mmol) d'oxyde de gadolinium-III dans ml d'eau p i tout en chauffant On met la solution en
ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 23:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diaminetétracétique. On dissout dans 70 ml d'eau pour injection 38,52 g ( 60 mmol) du composé décrit à l'exemple 10 Après avoir ajouté 0,12 g de trométhamine on étend à 100 ml avec de l'eau p i, on introduit la solution dans des ampoules et
stérilise à chaud.
EXEMPLE 24:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de dysprosium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique.
Dans 70 ml d'eau p i on met en suspension ,7 g ( 60 mmol) du complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) et on transforme la suspension en solution en portant son p H
O à 7,5 par addition de 21,2 g ( 120 mmol) de N-méthyl-glucamine.
On étend ensuite à 100 ml avec de l'eau p i, on met la
solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 25:
Préparation d'une-solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de' gadolinium-III de l'acide
cyclohexylène-diamine-1,2 tétracétique trans.
On dissout 555,8 g (soit 0,8 mol) du sel décrit à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 1000 ml Après filtration sur un filtre pyrogéné on met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 26:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de rthénium-III de l'acide
diaza-l,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-1,1,10,10.
Dans 50 ml d'eau p i on met en suspension ,6 g ( 0,03 mol) du complexe de ruthénium-III de l'acide diaza-l,10 dithia-4,7 décane-tétracétique-l,l,10, 10 et on transforme la suspension en solution à p H 7,5 par addition de 5, 9 g ( 0,03 mol) de N-méthyl-glucamine On étend à 1000 ml avec de l'eau p i, on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 27:
Préparation d'une solution du di-sel de lysine du
complexe de gadolinium-I Ir de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 273,8 g
( 0,5 mol) du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique On ajoute 292,4 g ( 1 mol) de lysine,
on agite pendant plusieurs heures tout en chauffant légère-
ment, puis on étend à 1000 ml avec de l'eau p i On introduit
la solution dans des flacons et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 28: -
Préparation d'une solution du tri-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de molybdène-VI de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 50 ml d'eau poi on met en suspension 18,8 g ( 0,28 mol) du complexe H 3 _ Mo 202 (OH)4 C 14 H 23 N 3010-7 et on dissout à neutralité par addition de 16,4 g ( 0,84 mol) de N-méthyl-glucamine On ajoute 0,15 g de trométhamine, on étend à 100 ml avec de l'eau p i, on soumet la solution à
une filtration stérile et on la met en ampoules.
EXEMPLE 29:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-
diamine-tétracétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension
343,2 g ( 1 mol) du complexe de manganèse-II de l'acide éthy-
lène-diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajour-
tant, par portions, 80 g ( 2 mol) d'hydroxyde de sodium Après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons et on la
stérilise à chaud.
EXEMPLE 30:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-
tétracétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension
345,7 g ( 1 mol) du complexe de fer-III de l'acide éthylène-
diamine-tétracétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 40 g ( 1 mol) d'hydroxyde de sodium Après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine on étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons et on la Stérilise
à chaud.
EXEMPLE 31:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triamine-
pentacétique.
Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension
334,6 g ( 0,75 Mol) du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique et on dissout à neutralité en ajoutant, par portions, 60 g ( 1,5 mol) d'hydroxyde de sodium On étend la solution à 1000 ml avec de l'eau p i, on la met en flacons
et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 32:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide cyclo-
hexylène-diamine-1,2 tétracétique trans.
On dissout 558,6 -g ( 1 mol) du sel mentionné à l'exemple 8 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 100 O ml On met la solution en flacons et on
la stérilise à chaud.
EXEMPLE 33:
Préparation d'une solution du sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
diphényl-1,2 éthylène-diamine-tétracétique.
Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension
396,9 g ( 500 mmol) du sel décrit à l'exemple 10 et on trans-
forme la suspension en solution en l'étendant a 1000 ml.
On introduit la solution dans des ampoules et on stérilise A chaud.
EXEMPLE 34:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de fer-III de l'acide éthylène-diamine-
tétracétique. Dans 500 ml-d'eau p i on met en suspension 183,5 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 7 On ajoute 1,0 g de trométhamine, on étend à 1000 ml avec de l'eau p i,
on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 35:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de lanthane-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique. Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 459,8 g ( 500 mmol) du sel mentionné a l'exemple 5 et on le fait passer en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau
p.i On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 36: -
Preparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de bismuth-III de l'acide
diéthylêne-triamine-pentacétique.
Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 692,8 g ( 700 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après
avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on convertit la sus-
pension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i.
et en chauffant légèrement On met la solution en ampoules
et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 37:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe d'holmium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique.
Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 662 f O g ( 700 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après
avoir ajouté 1,8 g de trométhamine, on transforme la suspen-
sion en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i.
et en chauffant légèrement On met la solution en ampoules
et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 38:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 476,9 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 5 et, après avoir ajouté 1,5 g de trométhamine, on provoque le
passage en solution en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i.
On met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 39:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de lanthane-III de l'acide diëthylène-
triamine-pentacétique. Dans 650 ml d'eau p i on met en suspension 573,2 g ( 1000 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et, en étendant à 1000 ml avec de l'eau p i, on fait passer en
solution ce qui n'a pas encore été dissous On met la solu-
tion en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 40
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de dysprosium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 600 ml d'eau p i on met en suspension 477,4 g ( 800 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on transforme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml
avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on sté-
rilise à chaud.
EXEMPLE 41:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe d'holmium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension
299,6 g ( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans-
forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 42:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylène-
t-riamine-pentacétique. Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 303,5 g -( 500 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 et on trans- forme la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 43:
Préparation d'une solution du tétra-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-dinitrilotétrakis-(méthane-phosphonique). Dans 500 ml d'eau p i on met en suspension 137,1 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 12 et, après avoir ajouté 0,8 g de trométhamine, on convertit la suspension en solution en l'étendant à 1000 ml avec de l'eau p i On
metla solution en ampoules et-on stérilise à chaud.
EXEMPLE 44:
Préparation d'une solution du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène-
diamine-N,N,N'-triacétique. On dissout dans 6 ml d'eau p i, tout enchauffant,
1,9 g ( 6,7 mmol) d'acide N'-(hydroxy-2 éthyl)-éthylène-
diamine-N,N,N'-triacétique et 1,2 g ( 3,35 mol) d'oxyde de gadolinium-III On met la solution en ampoules et on stérilise
à chaud.
EXEMPLE 45:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylène-
diamine-1,2 tétracétique trans.
En opérant sous azote on met en suspension dans
ml d'eau p i 44,3 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exem-
ple 9 et on dissout totalement en étendant à 100 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules et on stérilise à
chaud.
EXEMPLE 46:
Préparation d'une solution du sel sodique du
complexe de gadolinium-III de l'acide têtra-aza-
1,4,8,11 cyclotétra-décane-N,N',N",N"'-tétracêtique.
On dissout 552,6 g ( 1 mol) du sel mentionné à l'exemple 11 dans une quantité d'eau p i telle que le volume total atteigne 1000 ml On met la solution en flacons et on
stérilise à chaud.
EXEMPLE 47:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de bismuth-III de l'acide diéthyl&ne-
triamine-pentacétique. On met 23,4 g ( 50 mmol) d'oxyde de bismuth-III en suspension dans 50 ml d'eau p i Après avoir ajouté 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène-triamine-pentacétique et 4,0 g ( 50 mmol) d'hydroxyde de sodium on chauffe à reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide Après avoir
refroidi la solution à la température ambiante on la neutra-
lise en y ajoutant 4,0 g d'hydroxyde de sodium et l'étend à 100 ml avec de l'eau p i On met la solution en ampoules
*et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 48:
Préparation d'une solution du sel di-sodique du
complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique.
On dissout dans 65 ml d'eau p i, touten chauf-
fant, 58,5 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 6 On étend avec de l'eau p i jusqu'à un volume total de 100 ml,
on met en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 49:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
dioxo-12,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-
aza-12,15,18,21,24 pentatriacontane-diolque.
Dans 250 ml d'eau p i on met en suspension ,4 g ( 100 mmol) du sel mentionné à l'exemple 2 et on dissout tout en chauffant On étend à 500 ml avec de l'eau p i,
on met la solution en ampoules et on stérilise à chaud.
EXEMPLE 50:
Préparation d'une solution du di-sel de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique. Dans 70 ml d'eau p i on dissout 3,68 g (soit 5 mmol) du composé décrit-à l'exemple 9 et on ajoute à la solution 0,4 g de chlorure de sodium On étend ensuite à 100 ml avec de l'eau p i et on introduit la solution dans des ampoules en la faisant passer par un filtre stérile La solution,qui a une concentration de 280 milli-osmoles, est
isotonique au sang.
EXEMPLE 51:
Préparation d'une solution du sel di-sodique
du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthy-
lène-trinitrilo-penta-(méthane-phosphonique).
Dans 50 ml d'eau p i on met en suspension 38,57 g ( 50 mmol) du composé décrit à l'exemple 12 On ajuste
le p H dela suspension à 7,2 par addition d'hydroxyde de so-
dium en poudre et on étend à 100 ml avec de l'eau p i.
On met la solution en ampoules et on la stérilise à chaud.
EXEMPLE 52: -
Préparation d'une solution du sel tri-sodique du
complexe de manganèse-II de l'acide diéthylène-
triamine-pentacétique. Tout en opérant sous azote on met en suspension
dans 100 ml d'eau p i 39,3 g ( 100 mmol) d'acide diéthylène-
triamine-pentacétique et on ajoute 11,5 g de carbonate de manganèse-II On chauffe à-95 C et on ajoute goutte à goutte 300 ml d'une solution IN d'hydroxyde de sodium On filtre la solution neutre dans des conditions de stérilité et on
la met en ampoules.
EXEMPLE 53:
Composition d'une poudre pour la préparation d'une suspension.
4,000 g du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylêne-
triamine-pentacétique (teneur en eau: 8,0 %) 3,895 g de saccharose
0,100 g d'un polymère qui est un poly-oxyéthylène-poly-
oxypropylène et 0,005 g de substance aromatisantes 8,000 g
EXEMPLE 54:
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'albumine
sérique humaine.
A 20 ml d'une solution de 3 mg de la protéine dans un tampon 0,05 molaire d'hydrogéno-carbonate de sodium
(p H: 7-8) on ajoute 10 mg d'acide bis-(dioxo-2,6 morpholino)-
1,5 aza-3 pentane-acétique-3 On agate penidant 30 minutes à la température ambiante, puis on dialyse contre un tampon 0,3 molaire de phosphate de sodium Après cela on ajoute
mg d'acétate de gadolinium-III et on purifie par chroma-
tographie sur gel à l'aide d'une colonne de Sephadex G 25.
La fraction obtenue est filtrée dans des conditions de stéri-
lité et est introduite dans des flacons multi-doses Par lyophilisation on obtient une composition sèche qui se conserve bien. En opérant de manière analogue mais en utilisant l'immunoglobuline on obtient une solution du conjugué-complexe correspondant.
EXE 4 PLE 55
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-II du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique (DTPA) avec un anticorps monoclonal.
A 20 p 1 d'une solution de 0,3 mg d'un anti-
corps monoclonal dans un tampon 0,05 molaire d'hydrogéno-
carbonate de sodium (pli 7-8)on ajoute 1 mg d'un anhydride mixte
de DTPA (obtenu par exemple à partir de DTPA et de chloro-
formiate d'isobutyle) et on agite pendant 30 minutes à la
température ambiante On dialyse contre un tampon 0,3 mo-
laire de phosphate de sodium et, à la fraction d'anti-
corps obtenue, on ajoute 2 mg du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique (EDTA) Après purification par chromatographie sur gel avec Sephadex G 25 on introduit dans des flacons multidoses la solution
que l'on a préalablement filtrée et on la lyophilise.
En utilisant l'anhydride mixte de l'acide diamino-1,2 cyclohexanetétracétique trans (CDTA) on obtient de manière analogue une solution du complexe correspondant
de gadolinium-III du conjugué CDTA-anticorps.
En utilisant le complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique on obtient de même les complexes de manganèse-II des conjugués-DTPA-anticorps
et CDTA-anticorps.
EXEMPLE 56:
Préparation d'une solution du complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide phényl-1 éthylène-diamine-tétracétique avec 1 ' immunoglobuline. En suivant le mode opératoire décrit dans J Med Chem 1974, tome 17, page 1307, on refroidit à + 40 C
une solution à 2 % de la protéine dans une solution 0,12 mo-
laire d'hydrogénocarbonate de sodium qui contient 0,01 molt d'acide éthylène-diamine-tétracétique, et on ajoute goutte à
goutte une proportion, équivalentà celle de la protéine, d'une solu-
tion, fratchement préparée et refroidie par de la glace,
d'un sel de diazonium de l'acide (amino-4 phényl)-1 éthylène-
diamine-têtracétique On agite pendant la nuit à + 40 C (p H 8,1), puis on dialyse contre une solution 0,1 molaire de citrate de sodium Lorsque la dialyse est terminée on ajoute à la solution du conjugué un excès de chlorure de gadolinium-III
et on effectue une ultrafiltration pour éliminer les ions.
Enfin on introduit la solution dans des flacons multidoses après l'avoir filtrée dans des conditions de stérilité et
on la lyophilise.
EXEMPLE 57:
Préparation d'une dispersion colloïdale d'un
conjugué Mn-CDTA-lipide.
On agite à la température ambiante pendant 24 heures 0,1 mmol de distéaroyl-phosphatidyl-éthanolamine
et 0,1 mmol du bis-anhydride de l'acide diamino-1,2 cyclo-
hexane-tétracétique trans dans 50 ml d'eau On ajoute 0,1 mmol de carbonate de manganèse-II et on agite à nouveau
pendant 6 heures à la température ambiante Après purifica-
tion sur une solonne de Sephadex G 50 on introduit la solu-
tion dans des flacons multidoses en la filtrant dans des
conditions de stérilité, et on la lyophilise.
En opérant de manière analogue on obtient, avec l'oxyde de gadolinium-III, une dispersion colloïdale du
conjugué gadolinium-DTPA-lipide.
EXEMPLE 58:
Préparation de liposomes chargés de gadolinium-
DTPA. Par le mode opératoire décrit dans Proc Natl. Acad Sci U S A 75, 4194, on prépare, sous la forme d'un pro- duit sec, un mélange lipidique constitué de 75 % en moles de
phosphatidyl-choline d'oeuf et de 25 % enmolesde cholestérol.
On dissout 500 mg de ce mélange dans 30 ml d'oxyde de diéthyle et, dans un bain d'ultrasons, on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue 3 ml d'une solution 0,1 molaire du di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide
diéthylène-triamine-pentacétique dans de l'eau pour injection.
Apres la fin de l'addition de la solution on continue le trai-
tement par ultrasons pendant encore 10 minutes, puis on concentre
à l'évaporateur rotatif On met le résidu gélatineux en sus-
pension dans une solution 0,125 molaire de chlorure de sodium et on élimine les fraction de l'agent de contraste qui n'ont pas été encapsulées en effectuant plusieurs centrifugations successives à O C ( 20 000 g/20 minutes) Les liposomes ainsi
obtenus sont ensuite lyophilisés dans des flacons multidoses.
Pour l'application on met le produit sous la forme d'une dispersion colloïdale dans une solution de chlorure de sodium
à 0,9 % en poids.
Claims (10)
1.-Agent de diagnostic contenant au moins un
sel complexe, acceptable du point de vue physiologique, for-
mé par l'anion d'un acide complexant et par un ou plusieurs ions centraux d'éléments de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83, et éventuellement un ou plusieurs cations, acceptables du point de vue physiologique, provenant de bases minérales et/ou organiques ou d'aminoacides, éventuellement
avec des additifs pris parmi ceux dont on se sert ordinaire-
ment en pharmacie, sous la forme d'une solution ou d'une sus-
pension dans un milieu aqueux.
2. Agent de diagnostic selon la revendication 1 qui contient au moins un sel complexe, acceptable du point de vue physiologique, répondant a l'une des formule I et II
X-CH 2 CH -X (I)
N-A-N
V-CHR CHR -V
et
N(CH X)3
23 (II)
dans lesquelles les X représentent des radicaux -COOY, -PO 3 Hy ou CONHOY dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, un équivalent ionique de métal
et/ou un cation,dépourvu d'inconvénients phy-
siologiques, provenant d'une base minérale ou organique ou d'un aminoacide, A représente un radical répondant à l'une des formules: HR 2-CHR 3, -CH 2-CH 2-(ZCH 2-CH 2)m,
N(CH 2 X)2 CH 2-CH 2-N(CH 2 X)2
-CH 2-CH-CH 2 CH -CH -N-CH 2 2
-CH -CH-H 2 et -CH 2-C Hz 2-N-C Hz 2-CH 2-
dans lesquelles X a la signification précédemment donnée,
R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal méthyle,
R 2 et R 3 forment ensemble un radical triméthylène.
ou un radical tétraméthylène ou représentent
chacun un atome d'hydrogène, un radical al-
kyle inférieur, un radical phényle ou un radi-
cal benzyle, R 2 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène et R 3 un radical: -(CH 2)p C 6 H 4-w-protéine C} 2)p 64
dans lequel p est égal à O ou à 1, W repré-
sente un radical -NN-, NHCOCH 2 ou -NHCS-, et "-protéine" désigne un radical de protéine, m désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3, Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou l'un des radicaux:
NCH 2 X
et INCH 2 CH 2 OR 4 dans lesquels X a la signification qui a été donnée plus haut et R 4 représente un radical aikyle inférieur, V a l'une des significations qui ont été données
ci-dessus pour X ou représente l'un des radi-
caux: -CH 2 OH, -CONH(CH 2)n X et -COB dans lesquels X a la signification qui
lui a été donnée ci-dessus, B repré-
sente un radical de protéine ou de lipide et n désigne un nombre de 1 à 12, ou encore, dans le cas o R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, les deux symboles V forment ensemble un radical:
CH X C
2 XH 2 X
-(CH 2)w-N-CH 2-CH 2-N-(CH 2)w-
et dans lequel X a la signification précédemment donnée et W désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3,
avec la condition qu'au moins deux des substituants Y repré-
sentent des équivalents ioniques de métaux de numéros atomiques
21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83.
3. Agent de diagnostic selon l'une des re-
vendications 1 et 2, présenté sous une forme qui convient
pour l'application dans le diagnostic par échographie ultra-
o 10 sonore.
4. Agent de diagnostic selon l'une des re-
vendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient un élé-
ment dont le numéro atomique est égal à 21 à 29, 42, 44 ou 58 à 70 et qui est présenté sous une forme convenant pour l'application dans le diagnostic par RMN, mais qui ne contient
pas de 5 à 250 millimoles/litre d'un sel neutre de N-méthyl-
glucamine du complexe de manganèse-II, du complexe de nickel-I, du complexe de gadolinium-III,du complexe de dysprosium-III
ou du complexe d'holmium-III de l'acide éthylène-
diamine-tétracëtique ou de l'acide diéthylène-triamine-
pentacétique, ou d'un sel neutre de lysine du complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, ou d'un sel neutre de sodium ou de morpholine du complexe de manganèse-II de l'acide éthylène-diaminetétracétique,
ou d'un sel neutre de diéthanolamine du complexe de cui-
vre-II ou du complexe de cobalt-II de l'acide éthylène-dia-
mine-tétracétique.
5. Agent de diagnostic selon l'une des
revendications 1 et 2, qui contient un élément dont le numé-
ro atomique peut aller de 57 a 83 et qui est présenté sous une forme convenant pour le diagnostic par rayons X.
6. Agent de diagnostic selon l'une quelconque des
revendications 1 -à 5,caractérisé en ce qu'il renferme, à
titre de substance active, un sel complexe pris dans l'en-
semble constitué par: le di-sel de N-méthyl-glucamîine du complexe de manganèse-II de l 'acide éthylène diamine-tétracét quxe, le di-sel de Nméthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l 'acide diêthylènetriamnine-pentacétique, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de dysprosium-III de l 'acide diétb ylène-triamine-pentacé-tique, le sel mixte de mon o sodium et de mono-IN-réthy 11 glucamfifle
du complexe de gadoliniuml III de I 'acide di'éthylènle"tri-
amine-pehltacétique,. le di-sel de lysine du complexe de gadolinlium-III de l'acide diéthylène-triamlile-pefltacétiquef le sel di-sodique du complexe de gadol inium III de l'acide dîéthylènle-triaminlepentacétîques le dl-sel de N-màéthyl-glucamifle du complexe de f er-III de l'acide diêthylèfletriamifle-peftacêtique O le sel di-sodique du complexe de f er-III de l'acide diéthylèfletriamifle-peftacêtiqueil le sel di-sodique du complexe de manganèse-II de l'acide dj'éthylèletriamifle-pentacétique F, le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe d'holmium-VIII de l' acide diéthylène-triam Uife-pefltacétique: le sel disodique du complexe de manganèse-II de il'acide éthylène-diaminetêtracétique, le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de bismuth-h II de l 'acide diéthylêne-triamfile-pefltacétiquet
le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de manga-
nèse-II de l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracétique trans, le seldisodique du complexe d'ytterbium-III de l'acide diéthylêne-triamfilepenltacétiq Ue, le sel de N-méthyl-glucamifle du complexe de gadoliniumII Il de l'acide-têtra-aza-1,4,7,10 cyclododécale-tétracétique, le sel disodique du complexe de manganèse-II de l'acide cyclohexylèflel, 2 diamine-tétracétique trans, le sel disodique du complexe bismuth-III de l'acide diéthylêne-triamnife-pentacétique,
le di-sel de N-méthyl-glucamfifle du complexe de gadoli-
nium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-<carboxyméthyl>-
,18,21 penta-aza-12,15,18,21,24 pentatriacofltane-
dioique, le sel sodique du complexe de gadolinlium-III de l'acide tétraaza-1,4,7,10 cyclododâcale-tétracetique, le complexe de gadoliniumIII du conjugué formé par
l'acide diéthylêne-triamine-pentacétique avec l'immuno-
globuline, le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'acide diéthylène-triamine-pentacétique avec l'albumine sérique humaine
le complexe de gadolinium-III du conjugué formé par l'aci-
de diéthylène-triamine-pentacétique avec un anti-corps monoclonal, le complexe de manganèse-I du conjugué formé par l'acide
cyclohexylène-1,2 diamine-tétracêtique trans avec un anti-
corps monoclonal, le complexe de manganèse-II d'un conjugué lipidique de l'acide cyclohexylène-1,2 diamine-tétracétique trans,
des liposomeschargésdu complexe de gadolinium-III de l'aci-
de diéthylène-triamine-pentacétique, le sel disodique du complexe d'holmium-III de l'acide diëthylêne-triamine-pentacétique. le sel disodique du complexe de lanthane-III de l'acide diëthylène-triamine-pehtacétique,
le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe d'ytter-
bium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le sel disodique du complexe de samarium-III de l'acide diéthylène-triamine-pentapétique et le sel disodique du complexe de gadolinium-III de l'acide dioxo-13,23 tris-(carboxyméthyl)-15,18,21 penta-aza-12,
, 18, 21,24 pentratriacontane-diolque.
7. Agent de diagnostic selon l'une quelconque
des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient,
par litre, de 1/umol à 1 mol d'un sel complexe.
8. Procédé de préparation d'un agent de
diagnostic selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,
procédé caractérisé en ce que le sel complexe, dissous ou
mis en suspension dans de l'eau ou dans du soluté physiolo-
gique, est mis, avec des additifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie, sous une forme qui se
prête à l'application intravasculaire ou orale.
9. Sels complexes répondant à la formule géné-
rale I:
X-CH 2 CH 2-X
N-A-N'
V-CHR 1 ' CHRV (I)
dans laquelle X, A, V et R ont les significations données i à la revendication 2 avec la condition supplémentaire que cette formule doit renfermer de 3 à 12 substituants Y dont au moins deux sont des équivalents d'ions métalliques de numéros atomiques 21 à 29, 42, 44 ou 57 à 83 et en outre dont au moins un est un cationphysiologiquement acceptable, d'une base organique ou d'un amino-acide, les Y qui restent
éventuellement désignant des atomes d'hydrogène ou des ca-
tions de bases minérales.
10. Sel complexe selon la revendication 9, pris dans i'ensemble constitué par: le sel de N-méthyl-glucamine du complexe de gadolinium-III de l'acide éthylène-diamine-tétracétique,
le di-sel de N-méthylglucamine du complexe de gadolinium-
III de l'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le di-sel de Nméthylglucamine du complexe de fer-III de l'acide diéthylène-triaminepentacétique,
le di-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manga-
nèse-II de l'acide éthylène-diamine-tétracétique,
le sel disodique du complexe de gadolinium-III de l'aci-
de diéthylène-triamine-pentacétique,
2539996-
le tri-sel de N-méthyl-glucamine du complexe de manga-
nèse-I'I de l' acide diéthy 1 lène-triamnine-'pentacétique,
le sel de N-méthyl-glucamiine du complexe de dysprosium-
III de l'acide éthylène-dîamine-tétracétique, le di-sel de N-méthylglucamine du complexe d'-holmîum-III de l'acide diéthylène-triamninepentacétique, le di-sel de lysine du complexe de gadolinîum-III de l 'acide diéthylène-triamine-pentacétique, le di-sel de N-méthy 1 glucaminle d' complexe de manganèse-Il de l'acide cyclohexylêne 11, 2 diamnine-fétracétique trans, le di-sel de N-méithylgltucaminle du complexe de bismuth-h II de l'acide diéthylène;-triamile-pefltacêtique, le sel dîsodique du ômxpîexe' d'ytterbium-III de l'acide diéthylène triamine-pehtacêtique, le sel de N-niéthylglucamine du complexe de gadolinium-h III de l'acide tétra-aza-1,4,7,10 cyclodqdécane tétracdtique et le sel mixte de N-méthyl-glucamlifle et de sodium du
complexe de gadolinium-III de l'acide diéthylène-triamile-
pentacé tique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3302410 | 1983-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2539996A1 true FR2539996A1 (fr) | 1984-08-03 |
| FR2539996B1 FR2539996B1 (fr) | 1987-11-06 |
Family
ID=6189163
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8400812A Expired FR2539996B1 (fr) | 1983-01-21 | 1984-01-19 | Agent de diagnostic, procede pour preparer cet agent, et sels complexes |
| FR868611256A Expired FR2590484B1 (fr) | 1983-01-21 | 1986-08-04 | Sels complexes metalliques physiologiquement acceptables utilisables pour diagnostic par rmn |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR868611256A Expired FR2590484B1 (fr) | 1983-01-21 | 1986-08-04 | Sels complexes metalliques physiologiquement acceptables utilisables pour diagnostic par rmn |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0772162B2 (fr) |
| AT (1) | AT397465B (fr) |
| AU (2) | AU574658B2 (fr) |
| BE (1) | BE898708A (fr) |
| CA (1) | CA1256249A (fr) |
| CH (1) | CH660183A5 (fr) |
| DE (1) | DE3401052C2 (fr) |
| DK (2) | DK170460B1 (fr) |
| ES (1) | ES8504668A1 (fr) |
| FI (1) | FI79026C (fr) |
| FR (2) | FR2539996B1 (fr) |
| GB (3) | GB2137612A (fr) |
| GR (1) | GR81653B (fr) |
| IE (2) | IE56855B1 (fr) |
| IL (2) | IL70711A (fr) |
| IT (1) | IT1213128B (fr) |
| LU (1) | LU85177A1 (fr) |
| NL (2) | NL194579C (fr) |
| NO (1) | NO169103C (fr) |
| NZ (2) | NZ206868A (fr) |
| PT (1) | PT77983B (fr) |
| SE (2) | SE510582C2 (fr) |
| ZA (1) | ZA84472B (fr) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002352A1 (fr) * | 1984-10-18 | 1986-04-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chelates de gadolinium utilises en tant qu'agents de contraste en spectroscopie par resonance magnetique nucleaire (nmr) |
| EP0203962A1 (fr) * | 1984-11-13 | 1986-12-10 | Salutar Inc | Agents de contraste paramagnetiques-dtpa-diamide pour mise en images par resonance magnetique, appareil et procedes. |
| EP0210043A2 (fr) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | Guerbet S.A. | Agent de contraste pour diagnostic par RMN |
| EP0235361A2 (fr) * | 1986-02-06 | 1987-09-09 | Salutar, Inc. | Agents de contraste paramagnétiques ferrioxamine pour représentation de résonance magnétique |
| FR2596992A1 (fr) * | 1986-04-11 | 1987-10-16 | Guerbet Sa | Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic |
| EP0255471A1 (fr) * | 1986-07-28 | 1988-02-03 | Schering Aktiengesellschaft | Derivés de tétra-azo-1,4,7,10 cyclododécane |
| EP0270483A2 (fr) * | 1986-11-28 | 1988-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Préparations pharmaceutiques contenant des métaux |
| FR2612400A1 (fr) * | 1987-03-16 | 1988-09-23 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale |
| EP0284645A2 (fr) * | 1987-03-31 | 1988-10-05 | Duke University | Mimique du superoxyde dismutase |
| EP0287465A1 (fr) * | 1987-04-14 | 1988-10-19 | Guerbet S.A. | Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands |
| WO1988008422A1 (fr) * | 1987-04-22 | 1988-11-03 | Schering Aktiengesellschaft | Complexants cyliques substitues, complexes et sels de complexes, leur procede de production et substances pharmaceutiques les contenant |
| EP0292689A2 (fr) * | 1987-04-24 | 1988-11-30 | Bracco International B.V. | 1,4,7-Triscarboxyméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane substitué et analogues |
| EP0331616A2 (fr) * | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Formateur de complexe lié à un polymère, ces complexes, procédé de préparation et milieu pharmaceutique les contenant |
| US4983376A (en) * | 1984-10-18 | 1991-01-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Triazamacrocyclic NMR contrast agents and methods for their use |
| FR2654344A1 (fr) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| EP0430863A2 (fr) * | 1989-11-21 | 1991-06-05 | Schering Aktiengesellschaft | Formateur de complexe lié à un polymère préparé par étapes, ses complexes et conjugats, procédé de préparation et substances pharmaceutiques les contenant |
| EP0468634A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1992-01-29 | The Dow Chemical Company | Utilisation de complexes macrocycliques aminophosphoniques acides comme agents d'imagerie |
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| US5342606A (en) * | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US5720939A (en) * | 1985-08-15 | 1998-02-24 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8408127D0 (en) * | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
| US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
| ZA852979B (en) * | 1984-04-27 | 1985-11-27 | Vestar Research Inc | Contrast agents for nmr imaging |
| EP0176288B1 (fr) * | 1984-09-21 | 1990-05-09 | The Dow Chemical Company | Complexes d'acides aminocarboxyliques pour le traitement des tumeurs osseuses |
| US4859451A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US5188816A (en) * | 1984-10-18 | 1993-02-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS |
| EP0184899B1 (fr) * | 1984-11-01 | 1990-04-18 | Nycomed As | Agents de contraste paramagnétiques pour utilisation dans les méthodes de diagnostic par RMN "in vivo" et leur préparation |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| DE3443251C2 (de) * | 1984-11-23 | 1998-03-12 | Schering Ag | Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3443252A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik |
| DE3508000A1 (de) * | 1985-03-04 | 1986-09-04 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| EP0247156B1 (fr) * | 1985-11-18 | 1993-06-23 | Access Pharmaceuticals Inc. | Agents polychelateurs pour l'amelioration de l'image et du spectre (et pour derive spectrale) |
| MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
| KR880701111A (ko) * | 1986-04-07 | 1988-07-25 | 제뜨랭 프랑쎄 | 토모 농도측정에 사용하기 위한 조성물 |
| EP0250358A3 (fr) * | 1986-06-20 | 1988-10-05 | Schering Aktiengesellschaft | Composés complexes |
| US4951675A (en) * | 1986-07-03 | 1990-08-28 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging |
| AU608759B2 (en) * | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| US5252317A (en) * | 1986-11-10 | 1993-10-12 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid |
| US5567411A (en) * | 1986-11-10 | 1996-10-22 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group |
| US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
| US4863717A (en) * | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
| US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
| IT1224416B (it) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
| FI80801C (fi) * | 1987-01-14 | 1990-07-10 | Innofarm Oy | Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning |
| GB8701054D0 (en) * | 1987-01-16 | 1987-02-18 | Amersham Int Plc | Contrast agent for nmr scanning |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5693309A (en) * | 1987-03-31 | 1997-12-02 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same |
| US5482700A (en) * | 1987-03-31 | 1996-01-09 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast |
| ES2026257T3 (es) * | 1987-06-23 | 1992-04-16 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Mejoras introducidas en la presentacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear. |
| ES2086445T3 (es) * | 1987-07-16 | 1996-07-01 | Nycomed Imaging As | Acidos aminocarboxilicos y sus derivados. |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| JP2520262B2 (ja) * | 1987-08-21 | 1996-07-31 | 春幸 川原 | パツチテスト材料 |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3927444A1 (de) * | 1989-08-16 | 1991-02-28 | Schering Ag | Verwendung von amid-komplexverbindungen |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| DE3809671A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Schering Ag | Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3825040A1 (de) | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4001655A1 (de) | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| ATE82140T1 (de) * | 1988-08-08 | 1992-11-15 | Biomira Inc | Photochemische verknuepfung von chelatgruppen mit biomolekuelen. |
| US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
| EP0436579B1 (fr) * | 1988-09-27 | 1993-08-04 | Nycomed Salutar, Inc. | Compositions de chelates |
| US5213788A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-25 | Ranney David F | Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement |
| US5260050A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-09 | Ranney David F | Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US6139603A (en) * | 1989-02-22 | 2000-10-31 | L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Process for recovering oxygen |
| US5011925A (en) * | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| US5384108A (en) * | 1989-04-24 | 1995-01-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| JPH04507401A (ja) * | 1989-09-05 | 1992-12-24 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 新規磁気共鳴造影剤 |
| JP3131219B2 (ja) * | 1990-01-19 | 2001-01-31 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | キレート化合物 |
| US5310539A (en) * | 1991-04-15 | 1994-05-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Melanin-based agents for image enhancement |
| CA2115275A1 (fr) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | David L. White | Agents contrastants a base d'acide amine, d'ester et (ou) de catechol pour irm |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| DE4340809C2 (de) * | 1993-11-24 | 2000-08-03 | Schering Ag | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| DE19500665A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Axel Prof Dr Haase | Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel |
| TW319763B (fr) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19505960A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln |
| US6106866A (en) * | 1995-07-31 | 2000-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites |
| US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| DE69826528T2 (de) * | 1997-12-23 | 2006-02-23 | Amersham Health As | Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| IT1315263B1 (it) * | 1999-12-21 | 2003-02-03 | Bracco Spa | Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso |
| US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
| US7244853B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Dioxanes and uses thereof |
| EP3354265A1 (fr) | 2005-03-22 | 2018-08-01 | President and Fellows of Harvard College | Traitement des troubles de la dégradation de protéines |
| WO2006124726A2 (fr) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | The General Hospital Corporation | Nouvelles compositions biotinylatees |
| EP1991247B1 (fr) * | 2006-02-14 | 2015-10-14 | President and Fellows of Harvard College | Inhibiteurs bifonctionnels d'histone déacétylase |
| US8304451B2 (en) | 2006-05-03 | 2012-11-06 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors |
| DE102007002726A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20090208421A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| JP5397976B2 (ja) * | 2008-05-07 | 2014-01-22 | 公立大学法人大阪府立大学 | 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質 |
| CN102164888B (zh) | 2008-07-23 | 2015-06-03 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 脱乙酰酶抑制剂和其用途 |
| FR2945448B1 (fr) * | 2009-05-13 | 2012-08-31 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre. |
| US8716344B2 (en) | 2009-08-11 | 2014-05-06 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof |
| EP2338874A1 (fr) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Procédé pour la préparation de composés chélatés |
| BR112013027028B1 (pt) | 2011-04-21 | 2020-08-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza |
| JP6431480B2 (ja) | 2012-08-31 | 2018-11-28 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病の治療および診断のためのビオチン複合体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2322586A1 (fr) * | 1975-09-02 | 1977-04-01 | Research Corp | Nouveaux chelates radiopharmaceutiques et procede de formation d'une image externe |
| GB2060623A (en) * | 1979-09-10 | 1981-05-07 | Analytical Radiation Corp | Species-linked diamine triacetic acids |
| EP0071564A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-02-09 | Schering Aktiengesellschaft | Sels complexes paramagnétiques, leur préparation et leur utilisation en diagnostique avec RMN |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4176173A (en) * | 1977-07-18 | 1979-11-27 | Medi-Physics, Inc. | Radiographic compositions |
| DE3033651A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-03-25 | Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen | Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
| CA1242643A (fr) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Imagerie medicale par rmn faisant appel a des reactifs provoquant des deplacements chimiques |
| US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
-
1984
- 1984-01-10 NL NL8400079A patent/NL194579C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 DE DE3401052A patent/DE3401052C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-18 NZ NZ206868A patent/NZ206868A/xx unknown
- 1984-01-18 NZ NZ219079A patent/NZ219079A/xx unknown
- 1984-01-18 AU AU23559/84A patent/AU574658B2/en not_active Expired
- 1984-01-18 IL IL70711A patent/IL70711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 IL IL77761A patent/IL77761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 JP JP59005849A patent/JPH0772162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-19 FR FR8400812A patent/FR2539996B1/fr not_active Expired
- 1984-01-19 FI FI840226A patent/FI79026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 BE BE2/60318A patent/BE898708A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 ES ES529020A patent/ES8504668A1/es not_active Expired
- 1984-01-19 IT IT8419241A patent/IT1213128B/it active
- 1984-01-19 GR GR73552A patent/GR81653B/el unknown
- 1984-01-19 SE SE8400254A patent/SE510582C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 PT PT77983A patent/PT77983B/pt unknown
- 1984-01-20 AT AT0019184A patent/AT397465B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 DK DK025484A patent/DK170460B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 GB GB08401486A patent/GB2137612A/en not_active Withdrawn
- 1984-01-20 CH CH266/84A patent/CH660183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 ZA ZA84472A patent/ZA84472B/xx unknown
- 1984-01-20 CA CA000445771A patent/CA1256249A/fr not_active Expired
- 1984-01-20 IE IE126/84A patent/IE56855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 LU LU85177A patent/LU85177A1/de unknown
- 1984-01-20 NO NO840223A patent/NO169103C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 IE IE169/89A patent/IE56857B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-04 GB GB08529903A patent/GB2169599B/en not_active Expired
- 1985-12-04 GB GB08529901A patent/GB2169598B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-08-04 FR FR868611256A patent/FR2590484B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-01-11 AU AU10184/88A patent/AU607456B2/en not_active Expired
-
1991
- 1991-03-14 JP JP3073718A patent/JP2556627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-06 SE SE9301557A patent/SE512863C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-01 DK DK089794A patent/DK170461B1/da not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-13 NL NL9900020A patent/NL195071C/nl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2322586A1 (fr) * | 1975-09-02 | 1977-04-01 | Research Corp | Nouveaux chelates radiopharmaceutiques et procede de formation d'une image externe |
| GB2060623A (en) * | 1979-09-10 | 1981-05-07 | Analytical Radiation Corp | Species-linked diamine triacetic acids |
| EP0071564A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-02-09 | Schering Aktiengesellschaft | Sels complexes paramagnétiques, leur préparation et leur utilisation en diagnostique avec RMN |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 91, no. 16, 15 octobre 1979, page 669, no. 133246k, Columbus, Ohio, US; E.CARMONA GUZMAN et al.: "Synthesis, thermal, spectroscopic, and magnetic properties of coordination compounds of manganese (II), cobalt(II), nickel(II) and copper(II) with trans-1,2-diaminocyclohexanetetraacetic acid (DCTA)" & AN. QUIM. 1978, 74(7-8), 1049-53 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 14, 5 avril 1982, page 762, no. 115204u, Columbus, Ohio, US; THOMAS J.WENZEL et al.: "Water-soluble paramagnetic relaxation reagents for carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrometry" & ANAL. CHEM. 1982, 54(4), 615-21 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol.93, no. 8, 25 août 1980, page 602, no. 81186k, Columbus, Ohio, US; T.NOZAKI et al.: "Substitution reactions of some rare earth metal(III)-polyamine-N-polyacetate complexes with lead(II) ions" & NIPPON KAGAKU KAISHI 1980, (6), 815-20 * |
Cited By (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US5428155A (en) * | 1984-10-18 | 1995-06-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| US5342606A (en) * | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| WO1986002352A1 (fr) * | 1984-10-18 | 1986-04-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chelates de gadolinium utilises en tant qu'agents de contraste en spectroscopie par resonance magnetique nucleaire (nmr) |
| US4983376A (en) * | 1984-10-18 | 1991-01-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Triazamacrocyclic NMR contrast agents and methods for their use |
| EP0203962A4 (fr) * | 1984-11-13 | 1988-11-14 | Salutar Inc | Agents de contraste paramagnetiques-dtpa-diamide pour mise en images par resonance magnetique, appareil et procedes. |
| EP0203962A1 (fr) * | 1984-11-13 | 1986-12-10 | Salutar Inc | Agents de contraste paramagnetiques-dtpa-diamide pour mise en images par resonance magnetique, appareil et procedes. |
| EP0210043A2 (fr) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | Guerbet S.A. | Agent de contraste pour diagnostic par RMN |
| EP0210043A3 (en) * | 1985-07-19 | 1988-08-17 | Amersham International Plc | Contrast agent for nmr scanning |
| EP0235361A3 (fr) * | 1986-02-06 | 1988-02-03 | Salutar, Inc. | Agents de contraste paramagnétiques ferrioxamine pour représentation de résonance magnétique |
| EP0235361A2 (fr) * | 1986-02-06 | 1987-09-09 | Salutar, Inc. | Agents de contraste paramagnétiques ferrioxamine pour représentation de résonance magnétique |
| WO1987006229A1 (fr) * | 1986-04-11 | 1987-10-22 | Guerbet S.A. | Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic |
| FR2596992A1 (fr) * | 1986-04-11 | 1987-10-16 | Guerbet Sa | Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic |
| US4877600A (en) * | 1986-04-11 | 1989-10-31 | Guerbet S.A. | Lysine salt of the gadolinium-dota complex and its diagnostic applications |
| EP0255471A1 (fr) * | 1986-07-28 | 1988-02-03 | Schering Aktiengesellschaft | Derivés de tétra-azo-1,4,7,10 cyclododécane |
| EP0270483A3 (en) * | 1986-11-28 | 1989-12-27 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Pharmaceutical compounds containing metals |
| EP0270483A2 (fr) * | 1986-11-28 | 1988-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Préparations pharmaceutiques contenant des métaux |
| FR2612400A1 (fr) * | 1987-03-16 | 1988-09-23 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale |
| EP0284645A3 (fr) * | 1987-03-31 | 1990-04-25 | Duke University | Mimique du superoxyde dismutase |
| EP0284645A2 (fr) * | 1987-03-31 | 1988-10-05 | Duke University | Mimique du superoxyde dismutase |
| FR2614020A1 (fr) * | 1987-04-14 | 1988-10-21 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| EP0287465A1 (fr) * | 1987-04-14 | 1988-10-19 | Guerbet S.A. | Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands |
| WO1988008422A1 (fr) * | 1987-04-22 | 1988-11-03 | Schering Aktiengesellschaft | Complexants cyliques substitues, complexes et sels de complexes, leur procede de production et substances pharmaceutiques les contenant |
| EP0292689A2 (fr) * | 1987-04-24 | 1988-11-30 | Bracco International B.V. | 1,4,7-Triscarboxyméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane substitué et analogues |
| EP0292689A3 (fr) * | 1987-04-24 | 1991-07-31 | Bracco International B.V. | 1,4,7-Triscarboxyméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane substitué et analogues |
| EP0331616A3 (fr) * | 1988-02-29 | 1992-03-04 | Schering Aktiengesellschaft | Formateur de complexe lié à un polymère, ces complexes, procédé de préparation et milieu pharmaceutique les contenant |
| EP0331616A2 (fr) * | 1988-02-29 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Formateur de complexe lié à un polymère, ces complexes, procédé de préparation et milieu pharmaceutique les contenant |
| WO1991007191A1 (fr) * | 1989-11-16 | 1991-05-30 | Guerbet S.A. | Composition de diagnostic comprenant un complexe binucleaire, son procede de preparation et son utilisation en imagerie par resonance magnetique |
| FR2654344A1 (fr) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
| EP0430863A3 (en) * | 1989-11-21 | 1992-03-04 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Complexe builders bonded to sterwise prepared polymers, their complexes and conjugates, process for their preparation and pharmaceutical agents containing the same |
| EP0430863A2 (fr) * | 1989-11-21 | 1991-06-05 | Schering Aktiengesellschaft | Formateur de complexe lié à un polymère préparé par étapes, ses complexes et conjugats, procédé de préparation et substances pharmaceutiques les contenant |
| EP0468634A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1992-01-29 | The Dow Chemical Company | Utilisation de complexes macrocycliques aminophosphoniques acides comme agents d'imagerie |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2539996A1 (fr) | Agent de diagnostic, procede pour preparer cet agent, et sels complexes | |
| US4647447A (en) | Diagnostic media | |
| US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
| JP3878208B2 (ja) | 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート | |
| TW319763B (fr) | ||
| JP2744920B2 (ja) | マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート | |
| JPH0380148B2 (fr) | ||
| JPS6341468A (ja) | １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 | |
| US5648063A (en) | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging | |
| JPH0768193B2 (ja) | 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩 | |
| JPH03215457A (ja) | 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法 | |
| JP7145156B2 (ja) | 二量体造影剤 | |
| JPH08510458A (ja) | 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法 | |
| US5560903A (en) | Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI | |
| JP2006282604A (ja) | 金属キレート構造を有するグリセリンエステル誘導体 | |
| JP4878119B2 (ja) | エナンチオマー純粋な（４Ｓ，８Ｓ）−及び（４Ｒ，８Ｒ）−４−ｐ−ニトロベンジル−８−メチル−３，６，９−トリアザ−３Ｎ，６Ｎ，９Ｎ−トリカルボキシメチル−１，１１−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用 | |
| JP4643824B2 (ja) | 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート | |
| JP2002521384A (ja) | ３−，８−置換された常磁性ジューテロポルフィリン誘導体、該誘導体を含有する医薬調剤、その製造法及び壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法のための使用 | |
| US6099824A (en) | Benzyloxy derivatives of DTPA for MRI | |
| JP2002506049A5 (fr) | ||
| RU2059642C1 (ru) | Хелаты гадолиния и способ их получения | |
| ES2835065T3 (es) | Agentes de contraste | |
| JP2002506050A (ja) | 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート | |
| JP2008088065A (ja) | ジエチレントリアミン五酢酸構造を金属キレート部位として有する脂肪酸エステル化合物 | |
| MXPA97005823A (en) | Agents of contrast for formation of images for diagnosis that exhibit a greater retention in the san |