DK170461B1

DK170461B1 - Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i det diagnostiske middel

Info

Publication number: DK170461B1
Application number: DK089794A
Authority: DK
Inventors: Heinz Gries; Douwe Rosenberg; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1994-08-01
Publication date: 1995-09-11
Also published as: GB8529903D0; ATA19184A; IT1213128B; LU85177A1; IL70711A; CH660183A5; DK25484D0; FR2590484A1; JP2556627B2; AU1018488A; FR2590484B1; IE56855B1; JPH04217927A; SE8400254L; DE3401052A1; IE890169L; AU574658B2; ES8504668A1; FI79026B; SE8400254D0

Description

DK 170461 B1

Opfindelsen angår det i patentkravene omhandlede.

Man har i længere tid i medicinen anvendt komplekser eller deres salte, således f.eks. som hjælpemidler til indgift af tungt opløselige ioner (f.eks. jern) og som modgifte (herved 5 foretrækkes calcium- eller zink-komplekser) til afgiftning ved inkorporering af vanvare af tungmetaller eller deres radioaktive isotoper.

GB-A-2001969 omhandler komplekser bestående af hafnium (atom-nr. 72) og tantal (atom-nr. 73), hvilke grundstoffer ikke er 10 indeholdt i nærværende diagnostiske midler, og kompleksdannere i form af organiske syrer, aminosyrer og phosphonsyrer, jf. side 2, linie 4-28 i skriftet, hvilke kompleksdannere heller ikke er omhandlet i nærværende ansøgning. Komplekserne finder anvendelse ved radiografisk undersøgelse af mave-tarmkanalen, 15 jf. krav 15 og side 3 i skriftet, hvilken anvendelse ikke er genstand for den foreliggende opfindelsen.

FR-offentliggørelsesskrift nr. 2322586 omhandler radiodiagno-stika af metalchelater med en substitueret iminodieddikesyre. Hverken disse radiodiagnostiske midler eller deres anvendelse 20 er genstand for den foreliggende opfindelse.

Radiology, 91, side 1191-1203 (1968) omhandler radiodi agnostiske undersøgelser med forbindelser, som ikke er genstand for den foreliggende opfindelse. Således beskrives bl.a. ytterbium-169 diethylentriaminpentaeddikesyrekompleks til 25 anvendelse ved hjernescanning.

I ingen af disse ovennævnte skrifter hverken foreslås eller antydes anvendelse af forbindelserne ved in vivo NMR-diagno-stik.

Det har nu vist sig, at fysiologisk acceptable komplekse salte 30 af anionen af en kompleksdannende syre og en eller flere centralioner af et grundstof med atomnumrene (ordenstallene) 21- DK 170461 B1 2 29, 42, 44 eller 58-70 og eventuelt en eller flere fysiologisk acceptable kationer af en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, overraskende er særdeles fremragende til fremstillingen af diagnostiske midler, der egner sig til an-5 vendelse ved in vivo NMR-diagnostik.

Det grundstof med det ovennævnte atomnummer, som danner centralionen eller centralionerne af det fysiologisk acceptable komplekse salt, bør til de påtænkte anvendelsesformål for det diagnostiske middel ifølge opfindelsen naturligvis ikke være 10 radioaktivt.

Da midlet ifølge opfindelsen er bestemt til anvendelse i NMR-diagnostikken (se europæisk patentansøgning 71 564), skal centralionen af det komplekse salt være paramagnetisk. Dette er specielt de di- og trivalente ioner af grundstofferne med 15 atomnumrene 21-29, 42, 44 og 58-70. Egnede ioner er f-.eks. chrom(III)-, mangan(II)-, jern(III)-, jern(II)-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, neodym(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ionen. På grund af deres meget kraftige magnetiske moment foretrækkes især 20 gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, hol-’ mium(III)- og erbium(III)-ionen.

Midlerne ifølge opfindelsen egner sig endvidere til anvendelse i røntgen- og ultralyddiagnostikken.

Som kompleksdannende syrer egner sig sådanne, som man sædvart-25 ligvis anvender til kompleks danne ls en af de ovennævnte centralioner. Egnede kompleksdannende syrer er f.eks. sådanne, som indeholder 3-12, fortrinsvis 3-8 methylenphosphonsyregrup-per, methylencarbohydroxamsyregrupper, carboxyethylidengrupper eller specielt carboxymethylengrupper, hvoraf til enhver tid 30 en, to eller tre er bundet til et nitrogenatom, som understøtter kompleksdannelsen. Såfremt kun en eller to af azidgrup-perne er bundet til et nitrogenatom, så er nitrogenet bundet til et yderligere nitrogenatom via et eventuelt substitueret DK 170461 B1 3 ethylen eller via indtil fire ethylenenheder, der til enhver tid er adskilt af et nitrogen- eller oxygen- eller svovlatom, som understøtter kompleksdannelsen.

Den foreliggende opfindelse angår således et diagnostisk m.id-5 del til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det pr. liter indeholder 1 μτηοΐ - 1 mol af mindst ét fysiologisk acceptabelt komplekst salt med den almene formel I

X-CH, CH,-X

10 \ / N-A-N (I) / \

V-CHR^ CHR1-V

hvori X betegner gruppen -C00Y, -PO3HY eller -CONHOY med Y i 15 betydningen et hydrogenatom, et metalionækvivalent og/eller en fysiologisk acceptabel kation af en uorganisk eller organisk base eller aminosyre, og hvori A betegner gruppen -CHR2-CHR3-, hvori R-^ betegner hydrogenatomer eller methylgrupper, R2 og R3 tilsammen betegner en 20 trimethylengruppe eller en tetramethylengruppe, eller phenyl-grupper eller benzylgrupper, og V har samme betydning som X, eller såfremt R-l er et hydrogenatom, begge V tilsammen betegner gruppen

CH,X CHoX

25 I 2 I 2 -(CH2)w-N-CH2-CH2-n-(CH2)w- med X i ovennævnte betydning, og w i betydningen tallene 1, 2 eller 3 med den forudsætning, at mindst to af substituenterne Y betegner metalionækvivalenter af et grundstof med atomnum-30 rene 21-29, 42, 44 eller 58-70, og eventuelt en eller flere fysiologisk acceptable kationer af en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, eventuelt med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætninger, opløst eller suspenderet i vandigt medium.

DK 170461 B1 4

Opfindelsen angår ligeledes hidtil ukendte komplekse salte, som er ejendommelige ved den almene formel I

X-CH, CH,-X

5 \ / (I)

N-A-N

/ \

V-CHR-l CHR-l-V

hvori X, A, V og R^ har den i krav 1 anførte betydning med den 10 forudsætning, at de indeholder 3-4 substituenter Y, hvoraf mindst to er et metalionækvivalent af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 og yderligere mindst én af substituenterne Y er den fysiologisk acceptable kation af en organisk base eller aminosyre, hvorhos de i givet fald til-15 bageblevne substituenter Y betegner hydrogenatomer eller kationer af en uorganisk base.

Til fremstillingen af de komplekse salte med den almene formel I egner sig blandt andet følgende kompleksdannende syrer: ethylendiamintetraacethydroxamsyre, trans-1,2-cyklohexylendi-20 amintetraeddikesyre, 1,2-diphenylethylendiamintetraeddikesyre og ethylendinitriltetrakis(methanphosphonsyre).

Egnede komplekse salte med den almene formel I ifølge krav 1 er yderligere sådanne med den almene formel Ic x-ch2 ch2-x 25 \ /

N-CH,-CH,-N

I I

CH, CH, (Ic) I 2 , 30 (CH2)w (CH2)w

N-CH,-CH,-N

I \ x-ch2 ch2-x 35 hvori X og w har den i krav 1 anførte betydning.

DK 170461 B1 5

Til fremstillingen af de komplekse salte med den almene formel Ic egner blandt andet følgende kompleksdannende syrer: 1,4,8,11-tetraazacyklotetradecantetraeddikesyre og især 1,4,7,10-tetraazacyklododecantetraeddikesyre.

5 Yderligere kompleksdannende syrer, der egner sig til fremstillingen af komplekssaltene med den almene formel I, er f.eks.: 1,2,3-tris-[bis-(carboxymethyl)-amino]-propan og nitrilotris-(ethylennitrilo)-hexaeddikesyre.

Når ikke alle azide hydrogenatomer af den kompleksdannende 10 syre bliver substitueret med centralionen eller centralionerne, er det til forhøjelse af opløseligheden af det komplekse salt hensigtsmæssigt at substituere de tilbageblevne hydrogenatomer med fysiologisk acceptable kationer af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske 15 kationer er f.eks. lithiumionen, kaliumionen eller især natriumionen. Egnede kationer af organiske baser er blandt andet sådanne af primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimethylglucamin eller især N-methylglucamin. Egnede kationer 20 af aminosyrer er f.eks. kationer af lysiner, argininer og ornithiner.

De til midlet ifølge opfindelsen nødvendige kompleksdannende syrer kendes eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.

Fremstillingen af de komplekse salte kendes ligeledes delvis 25 eller kan ske på i og for sig kendt måde, idet man opløser metaloxidet eller et metalsalt (f.eks. nitratet, chloridet eller sulfatet) af grundstoffet med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 i vand og/eller en lavere alkohol (såsom methanol, ethanol eller isopropanol) suspenderer og behandler med opløs-3 0 ningen eller. suspensionen af den ækvivalente mængde af den kompleksdannende syre i vand og/eller en lavere alkohol og omrører, om nødvendigt under opvarmning til kogepunktet, indtil omsætningen er afsluttet. Når det dannede komplekse salt DK 170461 B1 6 er uopløseligt i det anvendte opløsningsmiddel, isoleres det ved frafiltrering. Såfremt det er opløseligt, kan det f.eks. isoleres ved inddampning af opløsningen til tørhed, f.eks. ved hjælp af sprøjtetørring.

5 Såfremt der i det opnåede komplekse salt endnu findes azide grupper, er det ofte hensigtsmæssigt ved hjælp af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer, som danner fysiologisk acceptable kationer, at overføre det sure komplekse salt i neutrale komplekse salte for at isolere disse. I mange 10 tilfælde er det endog uomgængeligt, at dissociationen af det komplekse salt ved forskydningen af pH-værdien til det neutrale bliver trængt så meget tilbage, at der først herved muliggøres isoleringen af homogene produkter eller i det mindste deres rensning.

15 Fremstillingen sker hensigtsmæssigt ved hjælp af organiske baser eller basiske aminosyrer. Det kan imidlertid også være fordelagtigt at foretage neutralisationen ved hjælp af uorganiske baser (hydroxider, carbonater eller bicarbonater) af natrium, kalium eller lithium.

20 Til fremstillingen af de neutrale salte kan man f.eks. til de sure komplekse salte i vandig opløsning eller suspension tilsætte så meget af den ønskede base, at man når neutralpunktet.

Den opnåede opløsning kan derpå inddampes til tørhed i vakuum.

Hyppigt er det fordelagtigt at udfælde de dannede neutrale 25 salte ved tilsætning af med vand blandbare opløsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), lavere ketoner (acetone, etc.), polære ethere (tetra-hydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, etc.) og således opnå ' krystallisater, som let kan isoleres og er gode at rense. Det 30 har vist sig særligt fordelagtigt allerede at tilsætte den ønskede base under kompleksdannelsen af reaktionsblandingen og derved spare et fremstillingstrin.

DK 170461 B1 7 Såfremt de sure komplekse salte indeholder flere frie azid-grupper, er det ofte hensigtsmæssigt at fremstille neutrale blandingssalte, der såvel indeholder uorganiske som organiske fysiologisk acceptable kationer som modioner. Dette kan f.eks.

5 ske ved, at man omsætter den kompleksdannende syre i vandig suspension eller opløsning med oxidet eller saltet af det grundstof, som giver centralionen, og halvdelen af den til neutralisationen nødvendige mængde af en organisk base, isolerer det dannede komplekse salt, om ønsket renser det og derpå 10 til fuldstændig neutralisation behandler med den nødvendige mængde uorganisk base. Basetilsætningen kan ske i omvendt rækkefølge.

Fremstillingen af diagnostiske midler ifølge opfindelsen sker ligeledes på i og for sig kendt måde, idet man suspenderer 15 eller opløser de komplekse salte i vandigt medium, eventuelt, under tilsætning af de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer og derpå steriliserer opløsningen eller suspensionen. Egnede tilsætninger er f.eks. fysiologisk acceptable puffere (som f.eks. tromethaminhydrochlorid), ringe 20 tilsætninger af kompleksdannende stoffer (som f.eks. diethy-lentriamin-pentaeddikesyre) eller om nødvendigt elektrolytter (som f.eks. natriumchlorid).

Principielt er det også muligt at fremstille de diagnostiske midler ifølge opfindelsen uden isolering af de komplekse sal-25 te. I hvert tilfælde må man drage særlig omsorg for, at che-latdannelsen sker således, at saltene og saltopløsningerne ifølge opfindelsen praktisk taget er fri for ikke kompleksdannede toksisk virkende metalioner. Dette kan f.eks. sikres ved hjælp af farveindikatorer som xylenolorange ved kontrol-30 titreringer under fremstillingsprocessen. Som en sidste sikkerhed udføres en rensning af det isolerede komplekse salt.

Såfremt der til den orale indgift eller andre formål ønskes suspensioner af de komplekse salte i vand eller fysiologisk saltopløsning, blandes en ringe mængde opløseligt komplekst DK 170461 B1 8 salt med et eller flere af de i den galeniske farmaci sædvanlige hjælpestoffer og/eller tensider og/eller aromastoffer til smagskorrektion.

De diagnostiske midler ifølge opfindelsen indeholder 1 μτηοΐ - φ 5 1 mol pr. liter af komplekst salt og doseres i reglen i mæng der på 0,001-5 mmol/kg. De er bestemt til oral og specielt parenteral applikation.

Midlerne ifølge opfindelsen opfylder de mange forudsætninger for egnetheden som kontrastmiddel til kernespintomografien.

10 Således er de særdeles velegnede til, efter oral eller parenteral applikation, ved forhøjelse af signalintensiteten at forbedre det ved hjælp af kernespintomografen opnåede billede i dets udsagnskraft. Yderligere viser de den høje virkning, s.om er nødvendig for at belaste legemet med den mindst mulige 15 mængde fremmedstoffer, og den gode tålelighed, som er nødvendig for at opretholde den ikke-invasive karakter af undersøgelsen (de i J. Comput. Tomography 5,6:543-46 (1981), i

Radiology 144, 343 (1982) og i Brevet Special de Medicament nr. 484 M(1960) anførte forbindelser er f.eks. for giftige).

20 Den gode vandopløselighed af midlerne ifølge opfindelsen gør det muligt at fremstille højkoncentrerede opløsninger, for således at holde volumenbelastningen af kredsløbet inden for forsvarlige grænser og udjævne fortyndingen med legemsvæskerne, dvs. NMR-diagnostika skal være 100-1000 gange mere vand-25 opløseligt end til NMR-spektroskopi. Yderligere udviser midlerne ifølge opfindelsen ikke blot en høj stabilitet in vitro, men også en overraskende høj stabilitet in vivo, således at en frigørelse eller en ombytning af de i komplekserne ikke kovalent bundne i og for sig giftige ioner i løbet af 24 timer, i 30 hvilke, således som farmakologiske undersøgelser har vist, de nye kontrastmidler fuldstændigt bliver udskilt igen, kun sker yderst langsomt. De f.eks. til tumordiagnostikken anvendte konjugater med proteiner og antistoffer bevirker allerede i så lav dosering en overraskende høj signalforstærkning, at der 35 her kan bringes opløsninger med tilsvarende lav koncentration DK 170461 B1 9 i anvendelse.

Midlerne ifølge opfindelsen er desuden egnede som røntgenkon-trastmidler, hvorhos det særligt skal fremhæves, at der hermed ikke kan ses de med de jodholdige kontrastmidler kendte ana-5 phylaksiagtige relationer i biokemisk-farmakologiske undersøgelser. Særligt værdifulde er de på grund af de gunstige absorptionsegenskaber inden for områder med højere rørspændin-ger til digitale subtraktionsteknikker.

Midlerne ifølge opfindelsen er også egnede som ultralyds-10 diagnostika.

I modsætning til den konventionelle røntgendiagnostik med skyggegivende røntgenkontrastmidler findes der ved NMR-diagnostik med paramagnetiske kontrastmidler ingen lineær afhængighed af signalforstærkningen af den anvendte koncentration.

15 Som kontrolundersøgelser viser, fører en forhøjelse af den tilførte dosis ikke ubetinget til en signalforstærkning, og det kan ved en høj dosis af paramagnetisk kontrastmiddel endog føre til en opløsning af signalet. Det var af denne grund overraskende, at nogle pathologiske processer først efter 20 applikationen af højere doser af et kraftigt paramagnetisk kontrastmiddel ifølge opfindelsen end de i EP 71564 angivne doser (som kan udgøre fra 0,001 mmol/kg til 5 mmol/kg) blev synlige. Således kan f.eks. påvisningen af en defekt blodhjer-ne-grænse i et kranialt absesområde først gennemføres efter 25 indgivelse af 0,05-2,5 mmol/kg, fortrinsvis 0,1-0,5 mmol/kg af paramagnetiske komplekssalte, som f.eks. gadolinium-diethylen-triaminpentaeddikesyre eller mangan-1,2-cyklohexylen-diaminotetraeddikesyre i form af deres i vand letopløselige salte. Til en dosis på over 0,1 mmol/kg behøves opløsninger af 30 højere koncentrationer .indtil 1 mol/1, fortrinsvis 0,25-0,75 mol/1, da volumenbelastningen kun således reduceres og håndteringen af injektionsopløsningen sikres.

DK 170461 B1 10 Særligt lave doseringer (under l mg/kg) og dermed mindre koncentrerede opløsninger (1 μπιο1/1-5 mmol/1) end den i EP 71564 angivne, kræves til den organspecifikke NMR-diagnostik, f.eks. < til påvisning af tumorer og hjerteinfarkter.

V

5 De følgende udførelseseksempler tjener til yderligere at belyse opfindelsen.

Eksempel 7 N-methylglucaminsalt af jern-III-komplekset af trans-l,2-cyk-lohexvlendiamin-Ν,Ν,Ν'. N'-tetraeddikesvre, —21—3 6^^-3—13- 10 Denne forbindelse fremstilles analogt med følgende forskrift: 3-5,40 g (= 90 mmol) diethylentriaminpentaeddikesyre suspenderes i 100 ml vand og behandles med 24,3 g (= 90 mmol) , jerii- III-chlorid-hexahydrat (FeCl3 . 6 H20) opløst i 100 ml vand.

Den i begyndelsen mørkebrune suspension opvarmes til 95°C.

15 Efter ca. 1 times forløb ændres farven til lysegul. Der tilsættes 270 ml IN natriumhydroxid til neutralisation af den dannede saltsyre og opvarmes yderligere i 3 timer til 95°C.

Det opnåede lysegule bundfald suges fra, vaskes chloridfrit med vand og tørres i vakuum ved 60°C. Der fås 17,85 g (45% af 20 det teoretiske udbytte) af et lysegult pulver, hvis smeltepunkt ligger over 300°C.

17,85 g (= 40 mmol) af det opnåede jern-II-kompleks suspenderes i 200 ml vand og behandles portionsvis med 7,8 g (= 40 mmol) N-methylglucamin, fast. Der opvarmes ca. 3 timer til 25 50°C og fås en næsten klar, rødbrun opløsning, som filtreres og derpå inddampes til tørhed i vakuum. Resten tørres ved 50°C i vakuum. Der fås 24,3 g (95% af det. teoretiske udbytte) af et rødbrunt pulver med smeltepunkt 131-133°C.

DK 170461 B1 11

Analyse: (beregnet) C 39,82, H 5,89, N 8,85, Fe 8,81 (fundet) C 39,70, H 6,00, N 8,65., Fe 9,01.

Med natriumhydroxid i stedet for den organiske base fås na-5 triumsaltet af jern-III-komplekset af trans-1,2-cyklohexylen-diamin-tetraeddikesyre, C-^i^gFe^Og .Na.

Eksemoel 8

Fremstilling af N-methylglucaminsaltet af gadolinium-III-kom-plekset af trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,Ν',Ν'-tetra-10 eddikesyre, C21H0CG^N3°13_ 20,78 g (= 60 mmol) trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,Ν' ,Ν' -tetraeddikesyre suspenderes i 150 ml vand. Efter tilsætning af 11,7 g (= 60 mmol) N-methylglucamin fås en næsten klar opløsning, hvortil der sættes 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxid 15 (Gd203) . Den på ny opnåede suspension opvarmes til 95 °C i 6 timer. En ringe mængde uopløst stof filtreres fra, og filtratet inddampes til tørhed. Resten tørres i vakuum ved 60°C og pulveriseres. Der fås 38,6 g (92% af det teoretiske udbytte) af et hvidt pulver med smeltepunkt 258-261°C.

20 Analyse: (beregnet) C 3 6,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (fundet) C 36,40, H 5,50, N 5,98, Gd 22,52.

På samme måde fås med natriumhydroxid i stedet for N-methyl-glucamin natriumsaltet af gadolinium-III-komplekset af trans-25 1,2-cyklohexylendi amin-N,N,N' ,N'-tetraeddikesyre, c14H18GdN2°8 · Na· DK 170461 B1 12

Eksempel 9

Fremstilling af di-natriumsaltet af mangan-II-komplekset af * trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,N' ,N' -tetraeddikesyre, C14H18MnN208_i_J_Na- 5 34,6 g (= 100 mmol) trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,Ν' ,Ν' - tetraeddikesyre suspenderes under nitrogen i 100 ml vand -og behandles med 11,5 g {= 100 mmol) mangan-II-carbonat MnC08.

Der opvarmes til 95°C og tildryppes 200 ml IN natriumhydroxid.

Den klare opløsning inddampes i vakuum, og resten tørres ved 10 60°C i vakuum. Der fås 40,8 g (92% af det teoretiske udbytte) af et rcsafarvet pulver.

Analyse: (beregnet) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (fundet): C 37,78, H 4,12, N 6,20, Mn 12,31.

15 På tilsvarende måde fås:

Af kobber-II-carbonat di-natriumsaltet af kobber-II-komplekset af trans-1,2-cyklo-hexylendiamin-tetraeddikesyre, C-, 4H18CuN208 . 2 Na; af kobolt-II-carbonat 20 di-natriumsaltet af kobolt-II-komplekset af trans-1,2-cyklo-hexylendiamin-tetraeddikesyre, C14H18CoN208 . 2 Na; af nikkel-II-carbonat ' di-natriumsaltet af nikkel-II-komplekset af trans-1,2-cyklo- f-, hexylendiamin-tetraeddikesyre, C14H18NiN2°8 · 2 Na.

25 Med N-methylglucamin i stedet for natriumhydroxid fås: DK 170461 B1 13 di-N-methylglucaminsalt af mangan-II-komplekset af trans-1,2-cyklohexylendiamin-tetraeddikesyre, C2gH54MnN4018.

Eksempel 10 N-methylglucaminsalt af gadolinium-III-komplekset af 1,2-di-5 phenylethylendiaminotetraeddikesyre, C29H38N3°13Gd·

Denne forbindelse fremstilles analogt med følgende forskrift: 29,2 g (= 100 mmol) ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraeddikesyre suspenderes i 100 ml vand og opvarmes med 18,1 g (=50 mmol) gadolinium-III-oxid, Gd203, til 95°C. Under opvarmningen til-10 sættes portionsvis 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamin. Efter ca. 3 timers forløb fås en klar opløsning, som filtreres, og inddampes til tørhed under vakuum. Resten tørres i vakuum ved 60°C. Der fås 61,3 g (95% af det teoretiske udbytte) af et hvidt pulver med ukarakteristisk smeltepunkt.

15 Analyse: (beregnet) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 (fundet) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56

Eksempel il

Fremstilling af natriumsaltet af gadolinium-II-komplekset af 20 1,4,7,lO-tetraazacyklododecan-Ν,Ν' ,N",N' "-tetraeddikesyre, 6H2 1GdN1Or; . Na._ 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-N,Ν',N",N' tetraeddikesyre suspenderes i 20 ml vand og behandles med 10 ml IN natriumhydroxid. Der tilsættes 1,8 g (=5 mmol) gado-25 linium-III-oxid, Gd203, og suspensionen opvarmes i 2 timer til 50°C. Den klare opløsning filtreres og inddampes i vakuum. Resten tørres og pulveriseres. Der fås 5,5 g (95% af det teoretiske udbytte) af et hvidt pulver.

DK 170461 B1 14

Analyse: (beregnet) C 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27,08 (fundet) C 33,01, H 4,20, N 9,57, Gd 27,16.

På samme måde fås: 5 N-methylglucaminsalt af gadolinium-III-komplekset af 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-N,Ν',N" ,N"'-tetraeddikesyre, ^-23^42-GdN5013; natriumsalt af gadolinium-III-komplekset af 1,4,8,11-tetraaza-cyklotetradecan-Ν,Ν' ,N",N' "-tetraeddikesyre, C18H2gGdN408 .Na.

10 Eksempel 18

Fremstilling af en opløsning af N-methylglucaminsaltét af gadolinium-III-komplekset af 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-tetraeddikesvre_ 370.9 g (= 500 mmol) af det i eksempel 11 anførte salt opslæm-15 mes i 500 ml vand p.i. og opløses ved efterfyldning med vand p.i. til 1000 ml. Opløsningen fyldes i ampuller og varmesteri-liseres.

Eksempel 19

Fremstilling af en opløsning af di-N-methylglucaminsaltet af 20 mangan-11-komplekset af trans-1,2-cyklohexylendiamintetraed-dikesvre_ 395.9 g (= 500 mmol) af det i eksempel 9 anførte salt suspenderes i 500 ml vand. p.i.. Der behandles med 1,3 g ascorbin- 4 syre og bringes i opløsning ved efterfyldning med vand p.i.

25 til 1000 ml. Opløsningen filtreres sterilt og fyldes i ampuller.

DK 170461 B1 15

Eksempel 25

Fremstilling af en opløsning af N-methylglucaminsaltet af gadolinium-III-komplekset af trans-1.2-cyklohexylendiaminte-traeddikesvre_ 5 555,8 g (=0,8 mol) af det i eksempel 8 beskrevne salt opløses i vand p.i. til 1000 ml. Efter filtrering over et pyrogen-filter fyldes opløsningen i ampuller og varmesteriliseres.

Eksempel 32

Fremstilling af en opløsning af natriumsaltet af gadolinium-10 Ill-komplekset af trans-1,2-cvklohexvlendiamin-tetraeddikesvre 558,6 g (= 1 mol) af det i eksempel 8 nævnte salt opløses i vand p.i. til 1000 ml. Opløsningen fyldes i flasker og varmesteriliseres.

Eksempel 33 15 Fremstilling af en opløsning af N-methylglucaminsaltet af gadolinium-III-komplekset af 1,2-diphenylethylendiamin-tetra-eddikesvre_ 396,9 g (= 500 mmol) af det i eksempel 10 beskrevne salt op-slæmmes i 600 ml vand p.i. og opløses ved efterfyldning til 20 1000 ml. Opløsningen fyldes i ampuller og varmesteriliseres.

Eksempel 42

Fremstilling af en opløsning af di-natriumsaltet af mangan-II-komplekset af trans-1.2-cvklohexvlendiamin-tetraeddikesvre 44,3 g (= 100 mmol) af det i eksempel 9 anførte salt opslæmmes 25 under nitrogenbeskyttelse i 60 ml vand p.i. og bringes i opløsning ved efterfyldning med vand p.i. til 100 ml. Opløsnin-

Claims

1. Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, kendetegnet ved, at det pr. liter indeholder 1 μτηοΐ - 1 mol af mindst ét fysiologisk acceptabelt komplekst salt med den almene formel I

15 X-CH, CH9-X \ / N-A-N, (I) / \ V-CHR1 CHR-l-V 20 hvori X betegner gruppen -C00Y, -PO3HY eller -CONHOY med Y i betydningen et hydrogenatom, et metalionækvivalent og/eller en fysiologisk acceptabel kation af en uorganisk eller organisk base eller aminosyre, og hvori A betegner gruppen -CHR2-CHR3-, hvori R-j_ betegner hydro-25 genatomer eller methylgrupper, R2 og R3 tilsammen betegner en trimethylengruppe eller en tetramethylengruppe, eller phenyl- grupper eller benzylgrupper, og V har samme betydning som X, eller såfremt R-l er et hydrogenatom, begge V tilsammen betegner gruppen *40 DK 170461 B1 CH9X CH^X I I - (ch2)w-n-ch2-ch2-n- (CH2)w- med X i ovennævnte betydning, og w i betydningen tallene 1, 2 5 eller 3 med den forudsætning, at mindst to af substituenterne Y betegner metalionækvivalenter af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70, og eventuelt en eller flere fysiologisk acceptable kationer af en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, eventuelt med de i den galeniske 10 farmaci sædvanlige tilsætninger, opløst eller suspenderet i vandigt medium.

2. Diagnostisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved et indhold af di-N-methylglucaminsalt af mangan (II)-komplekset af trans-1,2-15 cyklohexylendiamin-tetraeddikesyre; N-methylglucaminsalt af gadolinium(III)-komplekset af 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-tetraeddikesyre; di-natriumsaltet af mangan(II)-komplekset af trans-1,2-cyk-lohexylendiamin-tetraeddikesyre; 20 natriumsalt af gadolinium(III)komplekset af 1,4,7,10-tetraaza-cyklododecan-tetraeddikesyre.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af det diagnostiske middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer det i vand eller fysiologisk saltopløsning opløste eller suspen- 25 derede .komplekse salt med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætninger på en til intravasal eller oral applikation egnet form. DK 170461 B1

4. Komplekse salte, kendetegnet ved den almene formel I . X-CH, CHo-X 5 \ / (I) N-A-N 5 / \ V-CHR-l CHR1-V hvori X, A, V og R1 har den i krav 1 anførte betydning med den 10 forudsætning, at de indeholder 3-4 substituenter Y, hvoraf mindst to er et metalionækvivalent af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 og yderligere mindst én af substituenterne Y er den fysiologisk acceptable kation af en organisk base eller aminosyre, hvorhos de i givet fald til-15 bageblevne substituenter Y betegner hydrogenatomer eller kationer af en uorganisk base.

*· 5. di-N-methylglucaminsalt af mangan(II)-komplekset af trans- 1,2-dicyklohexylen-tetraeddikesyre; N-methylglucaminsalt af gadolinium(III)-komplekset af 20 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-tetraeddikesyre. 3