JPH02504269A - アミノポリカルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノポリカルボン酸およびその誘導体本発明は特定のキレート剤、特にアミノ ポリ（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）化合物およびその金属キレートに関 する。 キレート剤の医原用途は確立されており、例えば、製剤の安定剤、有毒金属風核 種の解毒剤、および、Ｘ線、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）または超音波撮影または シンチグラフィーのような診断法における金属核種（例えばイオンまたは原子） の投与のための診断薬として使用されている。 アミノポリ（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）（今後はＡＰＣＡと記載する ）キレート剤およびその金属キレートは良く知られており、例えば、米国特許比 １［２４０７６４５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）　、米国特許比１！　２３８７７ ３５号（Ｂｅｒｓｖｏｒｔｈ）、欧州特許比１［７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎ ｇ）、欧州特許出願１３０９３４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許比ａ［ｌ Ｆ’５７２８号（Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ）、西独国特許出ａ［２９１８８４２号 （Ｒｅｘｏｌｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ）、および、酉独国特許出Ｉ［３ ４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載さ即ち、例えば、欧州特許出願７１ ５６４号は常磁性金属キレートを記載しており、これにおいては、キレート剤は 二）ｌＪｏ三酢＊　（ＮＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’　−ｘ　ｆ　Ｌ／　ンジア ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−エチレンジア ミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ″、Ｎ″−ジエチレントリアミン 五酢酸（ＤＴＰＡ）、および、Ｎ−ヒドロキシニチルイミノニ酢酸であり、ＭＲ Ｉ用造影剤として適しており、その造影効果は、常磁性核種（例えばＧｄ（ｍ　 ））の毒性を低下させ、その投与を容易にする作用を有するキレート剤を用いた 際のこの常磁性体核種の磁場効果により得られるものである。 欧州特許７１５６４号の關示した特定の金属キレートの代表的なものはＧｄ　Ｄ ＴＰＡであり、そのＭＨＩ造影剤としての使用は最近注目されている。西独−特 許出願３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　８よび米国特許出ＩＥ［４６３ ９３６５号（テキサス大）に記載されている１、４．７．１０−テトラアザシク ロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）のＧｄ（Ｉｌｌ）キレートも同様に最近注目され ている。 欧州特許出１！１７１５６４号に記載されているＡＰＣＡキレート剤と比較して 安定性、水溶性および選択性を改善するｌ；めに、Ｓｃｈｅｒｉｎｇは欧州特許 出１１１３０９３４号で、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニ ルアルキルまたはアルキルアミノカルボニルアルキルのＮ結合カルボキシアルキ ル基の部分置換が提案されており、ここでは、いずれかのアミド窒素は、それ自 体ポリヒドロキシアルキル基を担持してよい。 しかしながら、これまで知られている全てのＡＰＣＡキレ定性の向上した金属キ レートを形成するＡＰＣＡキレート剤が一般的に必要とされ続けている。 今回状々は、新しい進歩した毒性を有するＡＰＣＡ、　４’Ｎ：、アミン窒素ま たはアミン窒素に結合したアルキレン鎖に親水性の基を担持したＡＰＣＡを発見 しｔ；。 １つの特徴においては、本発明はアミン窒素間の架橋基の少なくとも１つが親水 性部分、好ましくはヒドロキシアルキルまたは場合によりヒドロキシル化されｔ ；アルコキシ基を担持したＡＰＣＡキレート剤およびその金属キレートおよび塩 を提供する。 別の特徴において、本発明は、下記式ｌ：Ｘ−ＣＨＲ＋−ＮＺ−（ＣＥＲＩ）ｎ −Ａ−（ＣＥＲＩ）ｍ−ＮＺ−ＣＨＲｔ−Ｘ　　　　　（Ｉ　）〔式中、基２の 各々は基−ＣＨＲ、Ｘであるか、または基Ｚは一緒になって、基−（ＣＨＲｘ） ｑ−Ａ’−（ＣＨＲｔ）ｒ−ただしＡ′は酸も Ａは基−Ｎ−ＹであるかまたはＡ−（ＣＨＲｔ：）＋＋−は炭素−窒素結合であ るがまＩ：は基Ｚが一緒になって基−（ＣＨＲｓ）ｇ−Ａ’−（ＣＥＲＩ）ｒ− である場合はＡは酸素または硫黄の原子であってよく； Ｙは各々、同じかまたは異なりでいて基−（ＣＥＩＲ＞）ｐ−Ｎ（ＣＨＲＩＸ） ！または基−ＣＨＲ，Ｘｆあり；Ｘは各々、同じかまたは異なっていて、カルボ キシル基またはその誘導体であるか、または基Ｒ８であり；Ｒ１は各々、同じか または異なっていて、水素原子、ヒドロキシアルキル基または場合によりヒドロ キシル化されたアルコキシまたはアルコキシアルキル基であり：ｎ、ｍ％　ｐｓ 　ｑ８よびｒは各々２．３または４、好ましくは２であるが；ただし、 窒素の少なくとも２つは−ＣＨＲ、Ｘ部分（ただしＸはカルボキシル基またはそ の誘導体）を担持し、各−ＣＨＲ１Ｘ部分はメチル基以外のものであり、そして Ａ′が酸素または硫黄テナイ場合、または、ＡがＮ−（ＣＥＲＩ）ｐ−Ｎ（ＣＨ ＲｔＸ）ｔ　テない場合は、少なくとも１つのＲ３は水素以外のものであり、好 ましくはさらに　Ａ　／が硫黄でない場合、またはＡがＮ−（ＣＥＲＩ）Ｐ−Ｎ （ＣＨＲＩＸ）！−Ｃ’ナイ場合ニハ、少なくとも１つのＲ８は水素以外のもの であり、好ましくはさらにＡおよびＡ′が基Ｎ−ＣＨＲ，Ｘである場合には少な くとも１つのＣＨＲ、Ｘジプロピル基である）以外のものであり、そして好まし くはさらに、−ＣＨＲ，Ｘ部分（Ｘはカルボキシル基またはその誘導体である） を担持する各窒素原子は−ＣＨ，Ｘ以外の部分を少なくとも１つ担持する〕の化 合物およびその金属キレートおよびその塩を提供する。 特に好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａ：Ｘ−ＣＨＲ＞−ＮＺ−（ＣＨＲＸ）ｚ− ＮＹ−（ＣＨＲｔ）＊−ＮＺ−ＣＥＲＩ−Ｘ　　　　（Ｉ　ａ）〔式中基Ｚの各 々は基−ＣＨＲＩＸであるか、または基Ｚは一庸になって基−（ＣＨＲｓ）ｘ− Ａ’−（ＣＥＲｌ）ｘ−を示し：各Ｙは同じかまたは異なっていて、基−（ＣＨ Ｒ、）□−Ｎ（ＣＨＲｔＸ）＊または−ＣＨＲ，Ｘであり；そしてＡ’、Ｘおよ びＲ８は前記したもの〕の化合物およびその金属キレートおよびその塩を包含す る。 本発明の化合物においては、アミン窒素間の架橋、即ち、基（ＣＨＲｓ）ｎ−（ ＣＨＲ＞）ａ＋−（Ｃ）ＩＲ＋）ｐｌ（ＣＢＲｌ）ｑおよび（ＣＨＲｓ）ｒにお ける一ＣＨＲＩ−基の１つ以上が親木性Ｒ１基を担持しているのが特に好ましい 。例えばＤＴＰＡまたはＤＯＴＡのような従来のＡＰＣＡはキレート剤から形成 される金属キレートが比較的親油性および疎水性の領域を呈するような式１の化 合物においては、直鎖または分枝鎖であってよい各親木性Ｒ１基は好ましくは炭 素原子１〜８個を有し、特に好ましくは炭素原子１〜６個を有する。Ｒ，基はア ルコキシ、ポリアルコキシ、ポリヒドロキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルコキ シアルキルまたはヒドロキシポリアルコキシアルキル基であってよいが、より好 ましくは、これらはモノヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシアルキル基で ある。親木性Ｒ０基は、本発明のキレート剤で形成した金属キレートの親水性を 増大させ、親油性を低下させる作用を有し、そして式１の化合物は少なくとも１ つ、好都合には１〜１２個、そして好ましくは２〜８個の親木性Ｒ，基を有する べきであり、そして、合計で親木性Ｒ８基は約６以上のヒドロキシまたはエーテ ル酸素原子を有するのが好ましい。 従って、親水性のＲ８基としては、本発明の化合物は例えば、ヒドロキシメチル ０．２−ヒドロキシエチル、１．２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ ピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、２，３．４−　トリヒドロキシブチル、 ｌ−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシ メチル、２−ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、（２−ヒド ロキシエトキシ）エチル基等を含んでよい。 式１の化合物の基Ｘで示されるカルボキシル誘導体は、例えばアミド基、エステ ル基、およびカルボキシレートアルキル基であり、モしてＲ１は水素原子、ヒド ロキシル基または場合によりヒドロキシル化されたアルキル基である）、−ＣＯ ＯＲ，（式中Ｒ４は場合によりヒドロキシル化されたアルキル基）、そして−Ｃ ＯＯＭ　（式中Ｍ９は１価のカチオンまたは多価カチオンの一部、例えばアンモ ニウムまたは置換アンモニウムのイオンまたは金属イオン、例えばアルカリ金属 またはアルカリ土類金属のイオンである）の基を包含してよい。特に好ましくは 、「は有機塩基、例えばメグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）より誘導したカチオ ンである。 また、式１の化合物のイオン形成基Ｘの数は、式１の化合物でキレートとする金 属核種の価数と等しくなるように選択するのが特に好ましい。即ち、例えばＧｄ （ＩＩ［）をキレート化する場合には、式１のキレート剤は好ましくは３つのイ オン形成Ｘ基、例えば−Ｃｏｏｎまたは一〇〇〇Ｍを有の濃厚溶液中の浸透圧が 低く、そして、イオン系類縁体と比較して毒性が有意に低いという理由から好ま しい形態である中性核種として、金属キレートが形成されるのである。 カルボキシルまたはカルボキシル誘導体のＸ基が全て−ＣＯＯＨまたは一〇〇〇 Ｍ基であるような式１の化合物は、そのような金属キレートを含有する組成物が 例えばオートクレーブにより容易に滅菌できることがら、特に好ましい。 式１の特に好ましいキレート剤に含まれるものは、式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅお よびｌｆ： （ＸＲ＋ＨＣ）ｔＮ−（ＣＨＲｔ）ｚ−Ｎ（ＣＨＲＩＸ：ｈ　　　　　　　　　 　（Ｉ　ｂ）〔式中Ｘ基の少なくとも２つ、好ましくは３または４つがイオン形 成基（例えば−〇〇〇Ｈまたは一〇〇〇Ｍ基）であり、好ましくはＲ８基の少な くとも１つ、特に好ましくは少なくとも２つが親水性の基であり、そして特に好 ましくは、各−（ＣＨＲＩ）２部分のＲ２基の少なくとも１つが親水性のＲ１基 である〕の化合物である。 式１の好ましい化合物は、各−ＣＨＲｉＸ部分が式−ＣＬＸ”（ただしＸ″はカ ルボキシル基またはその誘導体）で示されるものであるような、式Ｉ　ｂ　−Ｉ 　ｆの特定の化合物を包含する。 さらに別の特徴として、本発明は下記工程：（ｉ）　　相当するアミンを反応さ せてアミン窒素において−ｃＨＲ＋Ｘ部分を導入すること； （ｉ）式Ｉの化合物のカルボキシルＸ部分をカルボキシル誘導体に変換するか、 または式Ｉの化合物のカルボキシル誘導体Ｘ部分をカルボキシル基に変換するこ と；および、 （ｉｉ）　　式１の化合物をその塩またはその金属キレートに変換すること、ま たは、式１の化合物の塩またはキレートを式１の化合物に変換すること； の１つ以上を包含する式１の化合物の調製方法を提供する。 工程段階（ｉ）は好都合には、本質的には式Ｉで示されるが−ＣＩＩＲ、Ｘ部分 の代わりに水素原子少なくとも１個を有し、場合によりＸおよび／またはＲ８部 分の代わりにそれらに変換しうる基（例えば保護基の除去により変換できる基） を有するような化合物を、弐■：Ｒ，ｃＨＲ，’ｘ′（ＩＩ［） 〔式中Ｒ１は除去される基、例えばハロゲン原子、好ましくは臭素原子のような 、求核置換可能な基であり；そしてＲＸＩおよびＸ′は同時に水素ではなく、そ して、ＲＩおよびＸで定義したものであるか、または、例えば保護基除去などに よりそれらに変換できる基である〕の化合物と反応させることにより行なってよ い。 保護基としては、従来の保護基、例えば、Ｔ、Ｗ、　ＧｒｅｅｎのｒＰｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　、 ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ（１９８１）に記載の基を使用してよい、た だしヒドロキシル基の保護のためには広いｐＨ領域に渡って安定であるが水素化 分解により容易に除去できることが、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎにより記載されてい るベンジル保護基を使用するのが特に推奨される。ポリヒドロキシアルキル基は 例えば環状ポリエーテル基の形態で、例えば、２．２−ジメチル−１，３−ジオ キサ−シクロベント−４−イル基として保護してもよく、このような環状ポリエ ーテル基は前述の水素化分解により開環して未保護のポリヒドロキシアルキル基 を生じさせる。 即ち、例えば、−ＣＨＲ，Ｘ部分の導入は、式ｎ：〔式中Ｒ１は水素原子または −ＣＨＲ１’Ｘ’基であり；Ｘ′およびＲ、／は前記したものであり；基２′の 各々は基−ＣＨＲ工／　Ｘ　／またはＲ３部分であるかまたは基Ｚ′は一緒にな って−（ＣＨＲ＋’）ｑ−Ａ”−（ＣＨＲｔ’）ｒ−架橋基ただしＡ＃は酸素ま ｔ；は部分かまたは基−（ＣＨＲｓ　’）ｐ−Ｎ（Ｒｓ）ｘであるもの、であり ；そして、Ａ′は基−Ｎ−Ｙ’であるか、または−Ａ”−（ＣＨＲＩ’）ＩＣは 炭素−窒素結合であるか、または、基２′が一緒になって架橋基を形成する場合 はＡ′は酸素または硫黄の原子であってもよいが；ただし、Ｒ３部分の少なくと も１つは水素原子であり、アミン窒素の少なくとも２つは水素原子または−ＣＨ Ｒ，’Ｘ’部分（ただしＸ′はカルボキシル基またはその誘導体であるかまたは それらに変換できるもの）を担持しており、そして、各−ＣＨＲ，’Ｘ’部分は メチル基ではない）のアミンを、弐■（前記）の化合物と反応させること、次に 、必要であればＲ，／またはＸ′をＲ１またはＸに変換すること、により行なっ てよい。 工程（ｉ）の方法は、特に好ましくは式■（式中いずれのヒドロキシル基も保護 されている）の化合物をブロモ酢酸またはその誘導体、例えばナトリウム塩また はエステルと反応させて、その後、ヒドロキシル部分の脱保護を行なうことによ り実施する。 Ｒ１がヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであるような−ＣＨＲ、Ｘ基を導入 するためには、弐■の代替化合物、例えば３−プロモーオキサシクロペンタン− ２−オン、Ｈａｌ、ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ，Ｆ１ａ１　　ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨｚＯＨ またハＲ１−０−ＣＨ２−ＣＨＨａｌ−ＣＯＯＨ（ただしＨａｌは臭素１子のよ うなハロゲン原子であり、Ｒ５は保護基である）も同然ながら使用してよい。 即ち、工程（ｉ）の方法のためには以下の好ましい出発化合物■を使用してよい 。 〔式中各Ｒ１′は保護されたヒドロキシアルキル基、例えば−ＣＨ，−０−ＣＨ ，−７ニニル基、または２．２−ジメチル−１，３−ジオキサシクロベント−４ −イル基であり、ＡｌはａＸま基）であり、モしてＲ６は基−ＣＨＲ，’Ｘ’ま たはこれに変換し得る基である。〕式Ｉ［ａ〜■０の出発化合物において、アミ ン窒素間のアルキレン鎖に連結した保護ヒドロキシアルキル基は好ましくはベン ジル保護基であり、そして、−ＣＨＲ，’Ｘ’部分の窒素結合保護ヒドロキシア ルキル基は好ましくは環状ポリエーテルの形態である。 それ自体が本発明のさらに別の特徴を構成している化合物である、式Ｉ［ａ〜Ｉ ［ｏの出発化合物の調製は、例えば以下の方法により行なってよい。 式Ｉａの化合物は以下の反応式に従って調製してよい。 Ｂ、ａ蒙−Ｃ）１．ＯＣＨ，フェニル Ｒ７−−Ｃ０ＣＣ１゜ 出発物質（１）は、Ａ、　Ｂｏｎｇｉｎｉ等のｒＪ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、Ｊ 　。 Ｐｅｒｋｉｎ丁ｒａｎｓ、　ｌ、（１９８５）　９３５に記載されている。これ は、残存するアルコール基のベンジル保護および、アンモニウム化分解により化 合物（２）に変換でき、次に化合物（１）と（２）を縮合させ、その後、酸加水 分解することにより、弐ｎａの化合物（４）が得られる。 式ｎｂの化合物は、例えばＣ，Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎのｒ　５ｙｎｔｈ−ｅ ｓｉｓＪ　（１９８６）　９６２に記載されているようにして調製した保護アル デヒドを用いながら、例えばＲ，Ｆ、　Ｂｏｒｃｈの「Ｊ。 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　、３４．（１９６９）　６２７に記載されている還元 的アミノ化により、式ｎａの化合物から調製してよい。反応は例えば以下の反応 式に従って行なってよい。 式１１＋ｎおよび式Ｉ［ｎの化合物は前記した反応式の縮合段階（ｂ）を省略し ながら、式Ｉ［ａおよびｎｂの化合物と同様にして調製してよい。 式Ｉ［ｃの化合物は例えば以下の反応式に従って、化合物（１）と（２）の縮合 およびその後の酸加水分解により、式Ｈａの化合物と同様にして調製してよい。 式ｎｄの化合物は例えば以下の反応式に従って、式Ｉｎｃの化合物の還元的アミ ノ化により、弐ｎｂの化合物と同様にして調製してよい。 １　式ｎｅの化合物は以下の式により調製してよい。 式Ｉ［ｆの化合物はトリアミド出発物質を用いながら式Ｉ［ｅの化合物と同様に して調製してよい。 前記Ｌ／　ｆ：　ａ　−ホ７１／ミル化はＮ−Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　＋　８ ｅ（１９６５）　２２０に記載されている方法を用いて行なりでよい。 あるいは、弐ＩＩｅおよびＩｆの化合物は、ホルミル化段１’１ｌ（ｅ）ヲ、ク ロロメチルベンジルアルコール（ＦｌｕｋａＪ：　Ｑ入手）との反応で置き換え 、還元段階（ｆ）のための出発化合物（１５）８よび（１６）　： を得ることにより調製してよい。ベンジル保護ヒドロキシメチル基の直接導入は 、ｒｏｒｇ、　Ｓｙｎ、Ｊ　５２．　（１９７２）　１６に記載されているよう にして行なってよい。 弐ｎｇの化合物は以下の式に従って調製してよい。 Ｒ’−−ＣＨ，ＱＣ）１．フェニル 式（１７）の化合物は第１ヒドロキシル基でアミノプロパンジオールのモノ保護 を行なうことにより調製してよく、そして、グリシドールエーテルを用いて七ノ ーまノコはジ−アルキル化してもよい。モノおよびジ−アルキル化生成物は蒸留 により分離してよい。七ノーアルキル化生成物である化合物（１８）は弐ｎｇの 化合物の調製において使用され、そしてジアルキル化生成物である下記の化合物 （２２）は式ｎｈの化合物の調製で使用してよい。モノアルキル化化合物（１８ ）は酸化およびその後の還元的アミノ化またはハロゲン化およびその後のアミノ 化により、弐ｎｇの化合物（２０）に変換してよい。 式ｎｈの化合物は例えば下記の反応式に従って、式■ｇの化合物と同様に調製し てよい。 （ｈ）を省くことにより、式ｎｇの化合物と同様にして調製（１９７６）４３３ ９および（１９７７）１０４９に記載の方法と実質的に同様にして、ペプチド縮 合、およびその後のアミドカルボニル基の還元により調製してよい。反応は以下 の式に従つて行なってよい。 Ａがアミン基である出発化合物（２４）はイミノニ酢酸誘導体のアルキル化によ り調製してよく、エーテルおよびチオエーテル出発化合物は、例えば、ｒｃｈｅ ｍ、　ＢｅｒＪ　１１２（１９７９）　２０９５にＷ、　Ｒａ５ｓｈｏｆｅｒ等 が記載しているようにして、相当する出発物質のホルミル化により、同様にして 調製してよい。式Ｉ［ｉの化合物はＡ、の選択に応じて３価の金属イオンと非イ オン性または１イオン性のキレートを形成するために使用してよいことから、特 に好ましい出発物質である。 弐ｎｊの環状化合物は環状ポリアミンの調製として良く知られた反応経路により 調製してよい、即ち、ｒＪ、　Ａ＋＋＋。 Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、Ｊ　、９６．（１９７４）、２２６８に、Ｊ、Ｅ、　Ｒｉｃ ｂｍａｎｎ等が記載している方法と類似した方法において、式Ｉ［ａの化合物を トシル化し、次に、得られた生成物を、それ自体化合物（１８）から調製してよ いジ（保護ヒドロキシアルキル）アミンを用いて環化してよい。即ち、式Ｉ［ｊ の化合物は例えば以下の反応式に従って調製してよい。 Ｍｓｓ−メタンスルホニル Ｔｓ−トシル Ｒ＋　’　−−ＣＨ２０ＣＨｔフェニル化合物（２７）は、ｒｊ、　Ｃｈｅｍ、 　５ＯＣＪ、　ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ（１９７８）１４にＭ、　Ｈｅｄｉｇｅｒ 等が記載した方法、およびｊｃｈｅｍ、　ＡｂｓＪ。 ７１（１９６９）４９５６９ｘにＰｌｅｓｓ等が記載した方法と同様の方法によ り、化合物（１８）から調製してよい。例えばＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ　Ｃｈｅｍ （１９７７）１３４４においてＷ、　Ｒａ５ｓｈｏｆｅｒ等が記載シタもののよ うな、段階（ｐ）のための種々のトシルＷｋ　去方法が知られている。基Ｒ，は 、それと結合する窒素をカルボキシメチル誘導体等で置換することができるよう なトシル除去条件に耐え得る保護基であってよい。 弐ｎｋの化合物は実質的には以下に示すような反応式により調製してよい。 ＢＯＣ−ｔ−ブチルオキシカルボニル　　　　　Ｒ＋　’　−−ＣＨｔＯＣＨｔ フェニルＲ＋’−−Ｃ）１２０Ｃ）Ｉｔフェニル（還元的アミノ化） 出発化合物（３１）はｒＴｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ、Ｊ　、　（１９８４）１０７１ に、Ｙ。 ０ｈｆｕｎｅ等により記載されている。ベンジルエーテルとしてのアルコール官 能基の保護により化合物（３２）が得られるが、これは別法として、ｒｃｈｅｍ 、　　Ｐｂａｒｍ、　　ＢｕｌｌＪ　、２３゜（１９７５）　３０８１に記載の ように、市販セリンエステルである化合物（３３）を還元することにより得るこ ともできる。 化合物（３２）の還元的アミノ化により化合物（３４）が得られ、これから、Ｂ ＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）基を酸加水分解により除去して弐ｎｋの化 合物（３５）を得てよい。 弐Ｋｇの化合物は、例えば２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサシクロベ ント−４−イル）エチルアミンを用いて、式Ｉ［ｋの化合物をアルキル化するこ とにより調製してよい。この反応は一般的に還元的アミノ化として行なわれる。 弐■の非対称化合物は例えば次に示す反応式を用いて、保護アミノ酸のペプチド 縮合、次に、アミドカルボニル基の還元により調製してよい。 グリセルアルデヒドアセタールによる０−ベンジルセリンの還元的アミン化によ り、化合物（３７）が得られ、〇−ベンジル保護セリンのエチルエステルとの化 合物（３７）の結合により、ジペプチド化合物（３８）が得られる（Ｊ。 Ｍａｒｔｉｎｅｚ等のｒｌｎｔ、　Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ ｓ、」、１２（１９７Ｂ）２７７参照）。保護アミノアルコールによる化合物（ ３８）のアミド化により化合物（３９）が得られ、これは水素化アルミニウムリ チウムを用いて化合物（４０）に還元されるが、この反応はＪ、Ｅ、　Ｎｏｒｄ ｌａｎｄｅｒ等により　ｒＪ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅｓｍＪ　。 ４９　（１９８４）　１３３に記載されている。化合物（４０）は式ｎ１の化合 物である。アミド化段階（ｗ）を省いた場合には、化合物（３８）の還元により 、さらに非対称の式■の化合物が得られる。 式Ｉ［ａ〜■０の出発化合物をナトリウムブロモアセテートと反応させ、次に酸 加水分解または水素化分解により保護基の除去を行なうことにより、式ＩＡ〜Ｉ Ｏの相当する化合物が得られる。 式１の別の化合物は工程（ｉ）の方法により、同様にして調製してよい。即ち、 例えば式１Ｐ：〔式中Ｒ８″はＲ１で定義したものであるが、水素ではない〕の 化合物は、式■Ｐ： 〔式中Ｘ〜は保護カルボキシル基、例えばエトキシカルボニル基である〕の化合 物を式Ｈａｆｆ、ＣＨ２Ｒ１＃（式中ＨａＱはハロゲン原子〕の化合物と反応さ せ、次に、例えばケン化するなどしてＸ−基の保護基の除去を行なうことにより 調製できる。この方法においては、例えばＲ１′が２−ヒドロキシエチルまたは ２．３−ジヒドロキシプロピルであるような式ＩＰの化合物は、それぞれ、ｘ” が−〇〇〇〇、Ｈｉであるような式ＩＩＰの化合物をＣΩ、ＣＨ！　ＣＨｘ　Ｏ ＨまたはＣＡＣＨ，ＣＨＯＨＣＥ、ＯＨと反応させることにより、調製できる。 弐ＩＩＰの出発化合物は、保護基、例えばベンジル基で保護されたアミン窒素１ つを有する１、４．７．１０−テトラアザシクロドデカンを、化合物Ｈａ　Ｑ　 ＣＥ　！　Ｘ　−、例えばエチルブロモアセテートと反応させ、次に、例えば標 準的なベンジル除去条件を用いて保護基を除去することにより調製することがで きる。 本発明のキレート剤は、解毒処置、または例えば、ｉｎ　ｖｉｖｏまたはｉｎ　 ｖｉｔｒｏ磁気共鳴（ＭＲ）　、Ｘ線または超音波診断（例えばＭＲ造影法また はＭＲスペクトル分析）またはシンチグラフィー用の造影剤の材料またはそのも のとして使用してよいような金属キレート類の形成、に用いたり、または放射線 療法用治療薬として用いるのに特に適しており、このような金属キレートは本発 明の別の特徴を構成するものである。 ＭＲ−診断用造影剤として使用する為には、キレート化する金属核種は常磁性体 核種であるのが特に適しており、金属は遷移金属、またはランタンイド系、好ま しくは原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜７１のものが好都合である 。金属核種がＥｕ１Ｇｄｓ　ＤＹＮ　ＨＯ％　Ｃｒ、　ＭｎまたはＦｅであるよ うな金属キレートが特に好ましく、モしてＧｄ”８よびＭｎ”がとりわけ好まし い。放射能はＭＲ診断用造影剤には不必要で望まれない特性であることから、こ のような用途の常磁性金属核種は非放射性であるのが好都合である。 は、キレート金属核種は好ましくは重金属核種、例えば原子番号が３７より大き い非放射性金属である。 シンチグラフィーおよび放射線療法に用いるためには、キレート金属核種は当然 ながら放射性を有さなければならず、そして、例えば１１″Ｔｃまたは！　！　 １１ｎのような、いずれかの従来の錯形成可能な放射性金属同位体を用いてよい 。放射線造影のためには、キレート剤は例えば＠７Ｃｕとの金属キレートの形態 であってよい。 重金属の解毒に用いるためには、キレート剤は生理学的に許容される対イオン、 例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミンとの塩の 形態、例えば、亜鉛またはカルシウムと式１の化合物のキレートのナトリウム塩 として存在しなければならない。 金属キレートが、従来のＧｄ　ＤＴＰＡの場合のように全体的な電荷を有する場 合には、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ 土類金属のカチオン、または、無機酸または有機酸より誘導したアニオンのよう な生理学的に許容される対イオンとの塩の形態で用いるのが好都合である。 さらに別の特徴において、本発明は、薬学的または獣医学的な担体または賦形剤 の少なくとも１つとともにキレート自身が本発明の化合物の残基であるような金 属キレートを含有する、またはそれを用いた製剤に適合した、またはヒトまたは 家畜用の製剤に含有させるのに適合した、診断薬または治療薬を提供する。 さらに別の特徴において、本発明は、薬学的または獣医学的な担体または賦形剤 少なくとも１つとともに、生理学的に許容される対イオンとの塩の形態で本発明 のキレート剤を含有する、またはそれを用いた製剤に適合した、または、ヒトま たは家畜用の製剤に含有させるのに適合した、解毒剤を提供する。 本発明の診断薬および治療薬は、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、緩衝 剤、ｐＨｖ４節剤等のような従来の薬学的または獣医学的な製剤添加剤とともに 処方してよく、そして、非経腸または経腸の投与、例えば注射または注入、また は、例えば胃腸管、膀胱または子宮のような、体外に開口した管を有する体腔へ 直接投与するのに適する形態であってよい。即ち、本発明の薬剤は錠剤、カプセ ル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、生薬、等のような従来の薬学的投 与形態であってよいが、生理学的に許容される担体溶媒、例えば注射用の水の中 の溶液、懸濁液および分散液が一般的に好ましい。 非経腸投与のために薬剤を処方する場合は、キレートまたはキレート剤の塩を配 合した担体溶媒は好ましくは等張性、または、いく分高張性である。 ＭＲ診断検査のためには、本発明の診断薬は、溶液、懸濁液、または分散液の形 態の場合は、一般的に１μモル〜１．５モル／１２、好ましくは０．１〜７００ ｍＭの範囲の濃度で金属キレートを含有する。しかしながら、診断薬は投与前の 希釈を意図したより高濃度の形態で供給してもよい。 本発明の診断薬は体重キログラム当り金属核種１０６〜ｌミリモルの量で投与す るのが好都合である。 ＭＲ検査の場合に比べ、Ｘ線検査のための造影剤の用量は一般的に高用量であり 、そして、シンチグラフィー検査のためには一般的に低用量でなければならない 。放射線療法および解毒のためには、従来の投与量を用いてよい。 さらに別の特徴として、本発明はヒトまたは非ヒト動物の身体に本発明の診断薬 を投与すること、および、Ｘ線、ＭＲ−診断、超音波またはシンチグラフによる 、少なくともその１部分の像を形成すること、を包含する上記身体の増強された 像を形成する方法を提供する。 さらに別の特徴として、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体に、本発明のキ レート剤と放射性金属核種とのキレートを投与することを包含する、上記身体に 対して実施する放射線療法の方法を提供する。 さらに別の特徴として、本発明はヒトまたは非ヒト動物の身体に、生理学的に許 容される対イオンの塩の形態記身体に対して実施する重金属解毒方法を提供する 。 さらに別の特徴として、本発明はまたヒトまたは非ヒト動物の身体に対して実施 される、像形成、解毒または放射線療法の方法において用いるための診断薬また は治療薬の製造における、本発明の化合物、特に金属キレートの使用を提供する 。 さらに別の特徴として、本発明はまた、溶媒中に式１の化合物またはその塩（例 えばナトリウム塩）またはそのキレートを、少なくともわずかに可溶性の、上記 金属の化合物、例えば塩化物、酸化物または炭酸塩とともに添加混合することを 包含する本発明の金属キレートの調製方法も提供する。 さらに別の特徴として、本発明はまた、薬学的または獣医学的な担体または賦形 剤少なくとも１つとともに、本発明の金属キレートまたは生理学的に許容される その塩を混合することを包含する、本発明の診断薬または治療薬の調製方法を提 供する。 さらに別の特徴として、本発明はまた、薬学的または獣医学的な担体または賦形 剤の少なくとも１つとともに、生理学的に許容される対イオンとの塩の形態の本 発明のキレート剤を混合することを包含する、本発明の解毒剤の調製方法を提供 する。 本発明を以下の限定しない実施例によりさらに説明する。実施例中、特段の記載 がない限り全ての比およびパーセントは重量によるもので、全ての温度はセ氏で 示す。 実施例　Ｉ Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ、Ｎ−ビス−（（Ｎ’−力ルポキシメチルーＮ’　− ２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミノエチル）−アミン （ａ）アミノプロパンジオール２７６９　（３，０６モル）の熱撹拌溶液に、無 水エタノール中に溶解した（ｉ：１重量）イミノニ酢酸ジエチルエステル（丁ｏ ｋｙｏ　Ｋａｓａｉより入手）５５．２ｐ（０，２９モル）を滴下して添加した 。３時間パス温度１２０℃に保持してエタノールを蒸発させた後、過剰のアミノ プロパンジオールを１０−”ｔｏｒｒで蒸留して除去した。 ＮＭＲおよびＴＬＣ分析により、生成物ジアミドへの定量的変換が観察され、ア ミノプロパンジオール含有量は約１０％であった。生成物は弱酸性陽イオン交換 剤ＩＲＣ（Ｆｌｕｋａ）で処理することにより精製し、黄色油状物７８．５９を 得た。 収率９６％。 （ｂ）生成物ジアミド７０ｇ（０，２５モル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）　１７５＋ｆｆに溶解し、１．１−ジメトキシスルホン酸ｌ水和 物４７．５９（０，２５モル）を添加した。溶液を２．５時間ロータリーエバポ レーター中６０℃／２００ｍｂａｒで加熱し、過剰の乾燥炭酸ナトリウムを添加 した。溶媒の大部分を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液３００！１１１２を 添加し、その後、溶液を濃縮してほとんど乾固させた。 クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、従来どおりに後処理して黄色油状 物とし、これを１０−”ｍｂａｒで８時間前発させた後、生成物１７９ｇを得た 。生成物は直接次段階に使用した。 （ｃ）窒素置換した新規蒸留ＴＨＦ　１．５Ｑ中の水素化アルミニウムリチウム ４６．８９（１，２３モル）の溶液に、テトラヒドロフラン（丁ＨＦ）　２００ ｍｆｆ中のケタール（実施例１　（ｂ））　３７．２ｇ（７６，９ミリモル）を 慎重に添加しｌ；。溶液を４時間還流し、反応生成物を氷／水浴中０℃で、ＴＨ Ｆ中水４７＋＋Ｌ　１５重量％Ｎａ０Ｅ　４７ｍＵおよび水１４１！ＩＩＱで順 次加水分解した。　ＴＩ（ＦｌＱを添加した後、懸濁液を濾過し、ＴＨＦで洗浄 し、母液を蒸発乾固させて、黄色油状物としてケタール−保護ト　□リアミン２ ５．５ｇ（７３％）を得た。 （ｄ）水中メタノール（７：３体積）　１００＋＋＋Ω中の保護トリアミン２０ ｇ（４３，９ミリモル）の溶液に臭化酢酸ナトリウム２８．３ｙ　（１フロミリ モル）を添加し、４０℃で４時間、アルカリ領域にｐｎを維持した。ｐＨを３． ５に合わせ、氷／水浴中で冷却し、黄色がかった油状物を得て、これを雰囲気温 度で一夜、Ｉ）Ｈｌでアセトン／水中のＨＢｒ溶液で処理した。混合物を濃縮し て体積を半分とし、クロロホルムで洗浄し、強力な陽イオン交換剤Ｄｏｗｅｘ　 ５０Ｗ　ｘ　４で処理した。ゲルを濾過し、希アンモニアで洗浄した。ギ酸でｐ Ｈ３，５とした後、溶液を６０℃高真空下で濃縮乾固するか凍結乾燥して、白色 固体９．３ｇを得た。融点５１〜５５℃。収率５０％。 ！ｉ！施例　２ Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリス−（（Ｎ′−力ルボキシメチルーＮ’　−２，３−ジヒドロ キシプロピル）−２−アミノエチル）アミン（ａ）ニトリロ三酢酸４１ｇ（０， ２１モル）を乾燥エタノール４００ｍＱ中に懸濁し、濃硫酸２２．５９を添加し た。反応混合物を４時間還流し、その間溶媒を一定に蒸発させた。透明な溶液を 濃縮乾固し、クロロホルムに溶解し、飽和重炭した。後処理して無色の油状物５ ８．７９を得た。収率９９．５％。 （ｂ）アミノプロパンジオール１６４ｙ　（１，８１モル）の熱撹拌溶液に、無 水エタノール中に溶解（１：１体積）した生成物ニトリロ三酢酸トリエチルエス テル５０．０９（０，１８モル）を滴下して添加した。１２０°Ｃのバス温度で ３時間保持してエタノールを蒸発させた後、１Ｏ−２ｔｏｒｒで蒸留することに より過剰なアミノプロパンジオールを除去した。ＮＭＲおよびＴＬＣ分析により 生成物ジアミドへの定量的変換が観察され、アミノプロパンジオールの含有量は 約１０％であった。弱酸性陽イオン交換剤ＩＲＣ（Ｆｌｕｋａ）で処理すること により生成物を精製し、黄色油状物７３．５ｇを得た。 収率９９．５％ （Ｃ）生成物アミド２５．Ｏｇ（６１ミリモル）を乾燥ＤＭＦに溶解し、１．１ −ジメトキシエチルベンゼン７５．９ｇ（０，４６０モル）およびｐ−トルエン スルホン！１１水和物５．９６ｙ（３１ミリモル）を添加した。溶液を２．５時 間ロータリーエバポレーター中で６０℃／２００ｍｂａｒでカロ熱し、過剰の乾 燥炭酸ナトリウムを添加した。溶媒の大部分を蒸発させ飽和重炭酸ナトリウム溶 液１２５ｍｇを添加し、その後、溶液を濃縮してほとんど乾固させた。クロロホ ルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥して従来通りの後処理を行ない黄色油状物を得 て、８時間１．０””ｍｂａｒで蒸発させた後、生成物３７．７９を得た。 生成物は直接次段階に用いた。 （ｄ）窒素置換した新規蒸留ＴＨＦ　１．５Ｑ中の水素化アルミニウムリチウム ３ｆ）９　（０−９４９モル）の溶液に、２０Ｑ＋ＱＴＨＦ中のケタール（！ｌ ！施例２　（ｃ））　３７ｇ　（５２モル）を慎重ｔコ添加した。溶液を４時間 還流し、反応生成物を氷／水浴中Ｏ℃で、ＴＨＦ中の水３６ｇ、１５重量％Ｎａ ＯＨおよび水二０８ｔで順次加水分解した。ＴＨＦ　　ｉを添加した後、懸濁液 を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、母液を蒸発乾固させ、黄色油状物としてケタール保 護トリアミン２３．７ｇ　（５８％）を得た。 （ｅ）メタノール／水（７：３体積）中の保護トリアミン２：３９（３４ミリモ ル）の溶液に臭化酢酸ナトリウム１８．９９（１３６ミリモル）を添加し、４０ ℃で４時間、アルカリ領域にｐＨを維持した。 メタノールを蒸発させ、２０重量％の塩化ナトリウム溶液４００ｍＱを添加して 黄色油状物を得た。デカンテーション後、油状物をアセトンおよび水（１：１体 積）に溶解し、臭化水素でｐＨを１とし、溶液を一夜撹拌した。次に混合物を濃 縮して体積を半分とし、クロロホルムで洗浄し、強力な陽イオン交換剤Ｄｏｗｅ ｘ　５０Ｗｘ４で処理した。 ゲルを濾過し、希アンモニアで洗浄した。ギ酸でｐＨ３，５とした後、溶液を６ ０℃高真空下に濃縮乾固するか凍結乾燥して白色固体８．３９を得た。融点８２ 〜８６℃実施例　３ １−オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデカンーＮ、Ｎ’。 Ｎ＃−三酢酸 水８ｍ１２中の臭化酢酸（２，２２９（１６ミリモル））および水酸化ナトリウ ム（０，６４９（１６ミリモル））の溶液に、水５ｒｎＱ中１−オキサ−４，７ ，１０，）リアザシクロドデカン（０，８０ｇ（４，６ミリモル））の溶液に滴 下して添加した。（化合物ｌ−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン はｒＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　９１６（１９７６）にＷ、　Ｒ ａ５ｓｈｏｆｅｒ、　Ｗ。 ＷｅｈｎｅｒおよびＦ、　Ｖ５ｇｔｌｅが記載した方法に従って調製した。） 混合物を８０℃に加熱し、その間撹拌し、４Ｍ＊酸化ナトリウム４ｒｎＱを滴下 して添加した。２時間８０℃に温度を維持した後、雰囲気温度に戻した。６Ｎ塩 酸でｐＨを３．４に調整した。エタノール（２５０ｍＱ）を添加し、白色結晶沈 澱を形成させた。生成物を濾過し、エタノール５０冨Ωで洗浄した。生成物を陽 イオン交換樹！Ｉ！　（Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ　ｘ　４）で処理することによりさ らに精製した。収率：６５％、融点＝１９０°Ｃ（分解） 実施例　４ ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ酸 （ａ）Ｎ−）リフェニルメチルーσ−アミノブチロラクトン σ−アミノブチロラクトン臭化水素酸塩（１０，Ｏｇ、　５４．９ミリモル）、 Ｎ−メチルモルホリン（１１，２ｇ、　１１０．０ミリモル）８よびトリフニニ ルメチルクロリド（１５，４ｇ、　５５．２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ）　（２００＊ｎ）（水素化カルシウムから蒸留）中に溶解し 、１６時間雰囲気温度で撹拌した。混合物を濾過し、水（２００ｍＱ）をＤＭＦ 溶液に添加した。得られたスラリーを２時間撹拌し、沈澱を濾過し、ＤＮＦと水 の混合’＃ｊＣ１：　１　、５０ｍｊ２）で洗浄し５０℃で乾燥した。Ｎ−トリ フェニルメチル−ａ−アミノブチロラクトンを白色固体として単離した。収率１ ７．５５９（９３，２％）、融点１６４．５〜１６５．５°Ｃ（未補正）。 （ｂ）１−カルボキシアミド−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−トリフェニルメチル アミノ）フロパンＮ−）リフェニルメチルーａ−アミノブチロラクトン（４，ｈ 、　１１．６６ミリモル）を１００鳶ｇ容の加圧バイアル中、テトラヒドロ７ラ ン（ＴＨＦ）　（２０ｍｆｆ）に溶解した。アンモニアで飽和させたメタノール （２０ｘｆｆ）を添加し、密封した試験管を撹拌しながら４８時間７０℃に加熱 した。雰囲気温度に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残存物をエーテル（７５＋＋ ＋ｆｆ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（７、５ｔＱ）を添加し、溶液を２４時間４℃ に保持した。ｌ−カルボキシアミド−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−）リフニニル メチルアミノ）プロパンが黄色結晶として析出した。収量３．０９　（７１％） 。 構造は！ｓＣＮＭＲおよび”）ＩＮＭＲで確認した。 （ｃ）　１．２−ジアミノ−４−ヒドロキシプタンニ塩酸塩ｌ−カルボキシアミ ド−３−ヒドロキシ−１−（Ｎ−トリ７ニニルメチルアミノ）プロパンＣ２，５ ９，６，９４ミリモル）をＴＥＦ　（２５ｍｆｆ）　（水素化アルミニウムリチ ウムより蒸留）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（１，９ｇ。 ５０ミリモル）を添加し、混合物を一夜還流した。水性ＴＥＦ（５０ｍＬ　４％ 水）、２Ｎ水酸化ナトリウム（２業Ｑ）、および水性ＴＨＦ（５０ｍｊ２．４％ 水）を０℃で順次滴下して添加し、混合物を１時間撹拌した。スラリーを濾過し 、ＴＨＥ溶液を蒸発乾固させた。得られた油状物をメタノール（２＋Ｑ）に懸濁 し、シリカのカラムに適用し、メタノール（１８０ｍＱ）およびメタノール：飽 和水性アンモニア９０　：　１０（１８０ｍＱ）で溶離させた。最終画分を蒸発 させ、得られた油状物（１，０９）を酸性メタノ−°ル（２５峠、１２Ｎ塩酸２ ｄを含有）中に溶解しｔ；。１２時間後、溶媒を蒸発させて、１．２−ジアミノ −４−ヒドロキシプタンニ塩酸塩を白色固体として単離しｔ；。収量０．４９ｇ （４２％）　、ＦＢＡ　ＭＳ：　１１０５（＋　１　）。 構造は’ＥＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｄ）　３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６ −シアザオクタンニ酸 １．２−ジアミノ−４−ヒドロキシブタン（０，３５Ｇ、　３．３６ミリモル） を水（１０ＩｌＩＱ）に溶解し、］）Ｈを水酸化リチウムで９．５に合わせた。 臭化酢酸リチウム塩（１，３８９）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、この温 度で２４時間撹拌した。 この期間中、水酸化リチウム（ＩＭ）溶液を添加することによりｐＨを一定（９ 〜１０）に維持した。混合物を雰囲気温度に冷却し、Ｂｉｏｒａｄ　ＡＧ　５０ Ｗ−Ｘ４カラム（８（ｍ２）に適用し、水および水性飽和アンモニアで溶離させ た。標題化合物を黄色固体として単離した。収量０−４５９（６１％）、融点〉 ３５０℃、ＦＡＢ　ＭＳ　：　３３７（Ｍ　＋１　）　、構造は’　ＨＮＭＲお よび！”ｃＮＭＲＴ？ｉ認シタ。 実施例　５ １−　チア　−４，７，ｌＯ−）リアザシクロドデカン三酢酸（ａ）チオジグリ コール酸ジメチルエステルチオジグリコール酸（１，５０，２ｇ、　１．０モル ）をメタノール（２４４ｄ）および１．２−ジクロロエタン（３００ｍＱ）に溶 解した。ＫＳＦ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ）　（５９）を添加し、混合物を１４時間 還流した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、アルミナを通して濾過した。有機層 を分離して濃縮した。高真空蒸留後、黄色油状物として、チオグリコール酸ジメ チルエステルを単離した。収量１００９（５６％）、沸点８２〜１００℃（０， ０１ｍｍＨｇ）。構造は’１（ＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｂ）１−チア−４，７，１０−）ジアザシクロドデカン−３，１１−ジオン ジエチルトリアミン（Ｌ３ｇ、　９０ミリモル）８よびチオグリコール酸ジメチ ルエステル（１Ｂ、２９．９０ミリモル）をメタノール（１８００ｍｆｆ）に溶 解した。混合物を９６時間還流した後、濃縮して１００πΩとした。沈澱を濾過 して単離し、メタノール（１０ｍｍ）で洗浄して乾燥した。１−チア−４，７゜ １０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオンを白色固体として単離した。 収量２．６９　（１３，５％）、融点２０６〜２０８°Ｃ（未補正）。構造は’ 　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｃ）　１−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカンｌ−チア−４，７， １０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオン（８，１０９，３７，３ミリ モル）を乾燥ＴＨＦ　（水素化アルミニウムリチウムから蒸留）（２０００πＱ ）に懸濁し、新しく発生させたジポラン（計約０．４モル）を継続的に添加しな がら８時間窒素下で還流した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、６ＮＮ１３　 Ｃｈｏｒａｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。水素化ナトリウム（２０９ ，０，５モル）を添加し、溶液を蒸発乾固させた。残存物をエタノール（３Ｘ　 ５０ｍｆｆ）で抽出し、抽出液を濃縮して、ｌ−チア−４，７，１０−）リアザ シクロドデカンを、抽出（アセトニトリル）および昇華（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ） により精製した。収量３−７３９　（５３％）、白色固体、融点５１〜５４℃（ 未補正）。構造は’ＨＮＭＲ８よび目ＣＮＭＲにより確認した。 （ｄ）１−チア−４，７，ＩＯ−）リアザシクロドデカン三酢酸 １−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン（０，３７８９゜２ミリモル ）をメタノール（２０ｍΩ）中に溶解した。水酸化リチウム（４Ｍ）でｐＨを１ ０に合わせることにより臭化酢酸（１，０４ｇ、　７．５ミリモル）を水中に溶 解し、この水溶液をメタノール溶液中に添加した。水酸化リチウムでｐＨを９〜 １０にくり返し合わせることにより６時間４０℃で混合物を撹拌した。混合物を 真空下に濃縮し、残存物を水（５ｍｍ）中に溶解し、ＡＧ　５０Ｗ−Ｘ４陽イオ ン交換剤上で精製した。濃縮された溶出液をメタノール／２−プロパツールから 再結晶させた。探題化合物は白色粉末として単離した。収量０．４２２９　（４ ８％）、融点１１３〜１１７℃。構造はＩＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した 。 寅施例　６ Ｎｌ、Ｎａ、Ｂシートリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチ ル−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸（ａ）　Ｎ−Ｂｏｃ−○−ベンジルセ リンメチルエステルＮ−Ｂｏｃ−０−ベンジルセリン−ヒドロキシスクシンイミ ド（１６，０９，４０，８ミリモル）をメタノール（３００ｍＱ）中に溶解し、 ２４時間５０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチル（１２０！Ｉ ｔΩ）中に溶解・回収し、水性飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ　５０ｍｌ２）およ び水（５０ｉｆｆ）で洗浄状物として単離した。収量９．９ｇ（８３％）。構造 は”　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｂ）　Ｎ　−Ｂｏｃ　−０−ベンジルセリナールＮ−Ｂｏｃ−０−ベンジルセ リンメチルエステル（９，５ｇ。 ３２ミリモル）を乾燥トルエン（ナトリウムより蒸留）（１００ｉｌＱ）中に溶 解した。溶液を一７０℃に冷却し、トルエン中ジイソブチルアルミニウムハイド ライドの溶液（１，２Ｍ。 ５３ｍρ、６４ミリモル）を、霊素下、激しく撹拌しながら４５分間かけて滴下 して添加した。混合物をさらに２０分間撹拌し、次に、−５０℃とした。塩酸（ ２Ｍ、　１５０ｍｇ）を慎重に添加し、得られた反応混合物を−ｌＯ℃とした。 有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｘ　１００πΩ）で抽出した。合わせた 有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃未満（バス温度）で蒸発乾固させた 。Ｎ−Ｂｏｃ−０−ベンジルセリナールを無色油状物として単離した。収量８． ６９　（９６％）。構造は’ＨＮＭＲ８よび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｃ）　Ｎ、Ｎ“−ジーＢｏｃ−１，５−ジアミノ−１，５−ジベンジルオキシ メチル−３−アザペンタン Ｎ　−Ｂｏａ　−０−ベンジルセリナール（４−［１９，１４，３ミリモル）、 酢酸アンモニウム（１１，４ｇ、　１４４ミリモル）およびナトリウムシアノポ ロハイドライド（０，６５９，９，３ミリモル）を乾燥メタノール（４０ｍｍ） 中２５℃で１６時間撹拌した。 水（４０！ｌ１ｒｔ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍｆｆ） で抽出しツ；。合わせｔ；抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発さ せた。Ｎ、Ｎ”−ジーＢｏｃ−１，５−ジ７ミ／−１，５−ジベンジルオキシメ チル−３−アザペンタンを無色の油状物として単離した。収量３．０９　（７７ ％）。 ＦＡＢ　ＭＳ：　５４４　（Ｍ　＋　１　）。構造は’）ＩＮＭＲ８よび”ＣＮ ＭＲで確認した。 （ｄ）　１．５−ジアミノ−１，５−ジベンジルオキシメチル−３−アザペンタ ン Ｎ、Ｎ＃−ジーＢ　ｏ　ｃ　−１＋　５−ジアミノ−１，５−ジベンジルオキシ メチル−３−アザペンタン（３，０９，５，５ミリモル）をジクロロメタン（８ ，８ｍΩ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４，４１２）を添加し、混合物を２ ５℃で１６時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を真空下に除去した。１ ．５−ジアミノ−１，５−ジベンジルオキシメチル−３−アザペンタンを無色の 油状物として単離した。収量２．９９（９９％）。 構造は”　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｅ）Ｎ”、ＮＳ　ＮＳ−トリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキ シメチル−３，６，９−）リアザウンデカン二酸 メタノール（２０ｍＡ）中の１，５−ジアミノ−１，５−ジペンジルオキシメチ ル− モル）ヲ水（２０ｍＭ）中の臭化酢１！（１２．１ｇ．　８７．３　　！Ｊ　モ ル）および水酸化リチウム（３．７ｇ，　８７．３ミリモル、の撹拌溶液に添加 した。温度を１時間かけて８５℃まで徐々に上げ、混合物を４時間８５℃で撹拌 し続けた。反応混合物をアルキル化の間アルカリ領域に維持しＩ；。次に濃臭化 水素酸で混合物を中和し、強力な陽イオン交換剤（ＡＧ　５００Ｗ−Ｘ４）に適 用し、ギ酸アンモニウム（　２５ｍＭ）含有水性アンモニア（６Ｍ）で溶離させ た。粗生成物をメタノール（　５０ｉＱ）に溶解し、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（　３　ｇ ）を添加した。混合物を一夜５０°Ｃに維持し、濾過して蒸発させた。標題化合 物を白色粉末として単離した。収量２．３９　（３４％）。融点〉３５０°Ｃ。 ＦＡＢ　ＭＳ：　４５４　（Ｍ＋　１）　、構造は’　ＨＮＭＲおよび’　”Ｃ ＮＭＲ−Ｔ：”　［認した。 実施例　７ Ｎｔ，Ｎｔ．Ｎｌ１１−　トリスカルボキシメチル−ｌ，１３−ビスヒドロキシ −５．９−ビス−ヒドロキシメチル−４．７．ＩＯ−　トリアザトリデカン （ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１．３−ジオキソランＤｏｗｅｘ　ＭＳ Ａ−１　（９０９，炭酸イオン型）および２−（２−プロモニチル）−１．３− ジオキソラン（１８．１９，　１００ミリモル）を５時間ベンゼン（２５０冨Ｑ ）中で還流した．樹脂を濾過し、ジクロロメタン（　２００ｍρ）およびメタノ ール＜　５００ｍｆｆ）で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、２−（２−ヒドロキ シエチル）−１．３−ジオキソランを無色の油状物とし特表千２−５０４２６９ 　（１５） で留出させた．収量７．５９（６４％）。沸点１５０℃（８０ｍ＋＋＋）Ｉｇ） 。 構造は’　ＨＮＭＲおよび’　３ＣＮＭＲで確認した。 （ｂ）２−（２−ベンジルオキシエチル）−１．３−ジオキソラン ２−（２−ヒドロキシエチル）−１．３−ジオキソラン（７．ｈ．　５８．３ミ リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ナトリウムより蒸留）　（２００ｍ１２） 中に溶解した。水素化ナトリウム（２．０９．　６６、７ミリモル，８０％）を 添加し、ガスの発生が終了するまで混合物を雰囲気温度で撹拌しｔ；。ヨウ化テ トラブチルアンモニウム（０．２２９．　０．６ミリモル）およびベンジルプロ ミド（９．７ｇ．　５６．８ミリモル）を添加し、混合物を雰囲気温度で２４時 間撹拌した．ジニチルエーテル（　１０（ｈ＋ｆｆ）を添加し、混合物を水Ｃ　 ３　Ｘ　１００謬Ｑ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、２−（２−ベンジ して留出させた。収量９．３９（７５％）。沸点７５〜７８℃（０．０２ｍｍＨ ｇ）　、構造は’　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｃ）　３−ベンジルオキシプロパナール２−（２−ベンジルオキシエチル）− １．３−ジオキソラン（２．Ｏｇ，　９．６ミリモル）、水中３５％ホルムアル デヒド（１００＋１１１２）、テトラヒドロフラン（２０ｍｆｆ）およびｉ酸（ ０．２５ｇ）の混合物を１６時間５０℃で撹拌した。混合物を雰囲気温度に冷却 し、ジニチルエーテル（２００＋＋＋１２）を添加し、有機層を分離しｌ：。有 機層を水（　２　Ｘ　３０ｍＡ）で洗浄し、ＷＬ酸ールを無色油状物として留出 させた。収量１．２９　（７６％）。 沸点１５０℃（　４０ｍｍＨｇ）　、構造はＩＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認 した。 （ｄ）１．１３−ビスベンジルオキシ−５．９−ビスベンジルオキシメチル−４ ．７．ＩＯ−トリアザトリデカン１、５−ジアミノ−１．５−ジベンジルオキシ メチル−３−アザペンタン（０．５０９．　１．５ミリモル）をメタノール（２ ０ｍｆｆ）中に溶解した。３−ベンジルオキシプロパナール（０．５０ｇ．　３ ミリモル）、ナトリウムシアノポロハイドライド（０．１１９．　３ミリモル） および３人モレキュラーシーブ（１０９）を添加し、混合物を雰囲気温度で１６ 時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（　２０ｍ＋２）を添加し、混合物を塩 酸でｐＨ３まで酸性化した。混合物をジニチルニーテ°ル（　２　Ｘ　２５＋ｎ ）で抽出し、エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を蒸発させて混合 物をシリカ上のクロマトグラフィーに付した．　１．１３−ベンジルオキシ−５ 、９−ビスベンジルオキシメチル−４．７．１０−　トリアザトリデカンを白色 固体として単離した。収量０．４ｈ（４２％）、ＦＡＢ　ＭＳ：　６４０　ＣＭ ＋　１　）　、構造は”　ＨＮＭＲおよび’　”ＣＮＭＲ−Ｃ’　［認した。 （ｅ）　Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”　−　）リスカルボキシメチル−１．１３−ビスベン ジルオキシ−５．９−ビスベンジルオキシメチル４、７．１０−　トリアザトリ デカン １、１３−ビスベンジルオキシ−５．９−ビスベンジルオキシメチル−４．７． １０−　）リアザトリデヵン（０．３７ｇ．　０．６ミリモル）を２−プロパツ ール（５ｍＱ）に溶解した。水（２０ｍ＋２）生臭化酢酸（０．３３ｇ．　２． ４ミリモル）、水酸化リチウム（０．１０９，　２．４ミリモル）の溶液を添加 した．５時間かけて還流するまで温度を徐々に上昇し、そして、４時間還流温度 に維持した。アルキル化の間、反応混合物をアルカリ領域に維持した。溶液を濃 臭化水素酸で中和し、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。Ｈａ，Ｎｔ．Ｈ ｔｏ−５、９−ビスベンジルオキシメチル−４．７．１０−　）リアザトリデカ ンを白色固体として単離した。収量０．３０９（７０％）、融点１５０°Ｃ．構 造は’　ＨＮＭＲおよび’　”ＣＮＭＲで確認した。 （ｆ）　Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”　−　トリフ、カルホキ’ｉ　、７’　ｆ　ルー　１ 　、　１　３−ビスヒドロキシ−５，９−ビスヒドロキシメチル−４．７．１０ −トリアザトリデカン Ｎｏ．ＮＪｌｏ−トリスカルボキシメチル−１．１３−ビスベンジルオキシ−５ ．９−ビスベンジルオキシメチル−４，７。 １０−　）リアザトリデカン（０．３０９．　０．４ミリモル）をメタノール（ １５冨１２）に溶解し、１０％ｐｄ／ｃ　（０．３ｇ）およびギ酸アンモニウム （０．１９）を添加し、混合物を１６時間５０℃に維持した．触媒を濾過し、メ タノール（　５　ｍｆｆ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、標題化合物を白色粉末 として単離した．収量０−１４９（９５％）、融点１７３〜１７７℃．構造を” 　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　８ Ｎ６−カルポキシメチルーＮ３，Ｎ９−ビス（メチル力ルバミルメチル）−４， ８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸 （ａ）　Ｎ’−力ルポキシメチルーＮ！、Ｎｌ−ビス（メチルカルバミルメチル ）　−４，８−ビスベンジルオキシメチル−３，６，９−）リアザウンデカンニ 酸 ３．６．９−　トリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチル− ３，６，９−トリアザウンデカンニ＊　（０，５ｇ。 ０．７９ミリモル）（実施例６より）を、ピリジン（５ＩＩＩρ）と無水酢酸（ ２ｍＱ）の混合物に溶解した。混合物を１６時間窒素雰囲気下で６５℃で撹拌し た。溶媒を蒸発させ、残存物をクロロホルム中乾燥メチルアミンの溶液（１，５ Ｍ。 ５０Ｔｎ＋２）に溶解した。混合物を雰囲気温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸 発させ、生成物をシリカ上で精製した。Ｎ′−力ルポキシメチルーＮ＠、Ｎ＊− ビス（メチルカルバミルメチル）−４，８−ビスベンジルオキシメチル−３，６ ，９−トリアザウンデカンニ酸を無色の油状物として単離した。収量０．３０ｇ （５７％）。構造は’　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｂ）　Ｎ’−カルボキシメチル−Ｎ”、Ｎ″−ビス（メチルカルバミルメチル ）−４，８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸 メタノール（１５＋ｆｆ）に溶解したＮ６−カルポキシメチルーＮ３．Ｎ１−ビ ス（メチルカルバミルメチル）−４，８−ビス−ベンジルオキシメチル−３，６ ，９−）リアザウンデカンニ酸（０，３０ｇ、　０．４６ミリモル）をギ酸アン モニウム（０，１３ｇ）および１０％Ｐｄ、／ｃ　（０，２０ｇ）に添加した。 混合物を１６時間５０℃に維持した。触媒を濾過し、メタノール（５ｒｎＱ）で 洗浄した。炉液を蒸発させ、標題化合物を白色粉末として単離した。収量２０９ ２＋＋９　（９５％）、融点１３０℃。構造を’　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで 確認した。 実施例　９ ３．６．９−　）リス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−３ ，６，９−）リアザウンデカンニ酸（ａ）６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエ チル）−３−オキソ−１−（トリスートリフニニルメチル）−１，４−ジアザヘ キサン Ｎ−トリフェニルメチル−ａ−アミノブチロラクトン（１０９，２９，１ミリモ ル）Ｕ！施何例４り）をエチレンジアミン（６０９，１，０ミリモル）に溶解し た。混合物を１６時間５０℃で撹拌した。過剰のエチレンジアミンを蒸発させ、 油状の残存物をクロロホルムＧ１００＋＋＋Ｑ）に溶解し、水（５Ｘ　５０Ｍ） で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残存物をＴ）Ｉ Ｆ　（ｌＯｃｌｍＱ）に溶解し、４℃で一夜放置した。沈澱を冷ＴＨＦ（ｌｏｍ Ｑ）で洗浄し、乾燥した。６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オ キソ−１−（トリスートリフニニルメチル）−１，４−ジアザヘキサンを白色結 晶として単離した。収量８−８９　（７５％）、融点１６０〜１６１　”Ｃ０構 造は’　ＨＮＩＪＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 （ｂ）　１．５−ジアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザヘプタン 三塩取塩 ６−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−（トリス−トリ フェニルメチル）−１，４−ジアザヘキサン（８，８ｇ、　２１．８ミリモル） を乾燥ＴＨＦ　（水素化アルミニウムリチウムから蒸留）　　（１０＋＋＋ｆｆ ）中に溶解した。 溶液を不活性雰囲気下に撹拌し０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ ９，９３ｇ、　２６１．９ミリモル）を２時間かけて徐々に添加した。混合物を 加熱し、次に２４時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水性ＴＨＦ　（Ｔ ＨＦ１００ｍＱ中水１０ｍＭ）を滴下して添加した。　２Ｎの水酸化ナトリウム （ｌｏｍｆｆ）および水（ｌｏｍＱ）を冷混合物に滴下して添加した。２時間後 、撹拌懸濁液を濾過し、固体をＴＨＦ（５０ｍＱ）で十分に洗浄した。ろ液を蒸 発乾固させ、残存物を、クロロホルム：メタノール：アンモニア水で、シリカ上 で溶離させ、無色油状物４．５９を得た。 油状物をメタノール（１００黛ａ）中に溶解した。濃塩酸（ｌｏａｍ）を添加し 、混合物を１６時間雰囲気温度で撹拌した。混合物を濾過し、炉液を蒸発させた 。残存物を水。 （５０ｍΩ）とクロロホルム（５０ｍΩ）の混合物で抽出した。 水層を分離して蒸発させた。１，５−ジアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル） −３−アザヘプタン三塩憩塩を白色固体として単離した。収量２．８９　（５０ ％）　、ＦＡＢ　ＭＳ　：　１４ｇ（Ｍ＋１）、構造は”Ｉｌ［ＮＭＲ８よび１ ３ｃＮＭＲテ確認シタ。 （Ｃ）　３．６．９−　）リス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）−３，６，９−トリアザウンデヵンニ酸１．５−ジアミノ−２−（２−ヒド ロキシエチル）−３−アザへブタン三塩酸塩（２，８９，１１，０ミリモル）を 水（１０１Ｑ）に溶解した。ｐＨを４Ｍ＊酸化リチウムで１０に合わせ、水（２ Ｑｉ（１）中実化酢酸（９，１４９，６６ミリモル）および水酸化リチウム（２ ，８９，６６ミリモル）の溶液を雰囲気温度で撹拌溶液に徐々に添加しｔ；。温 度を４時間かけて徐々に８５℃まで上昇させ、その間水性水酸化リチウムを用い てｐａをアルカリ領域（８〜１０）に維持した。溶液を雰囲気温度まで冷却し、 濃臭化水素酸で中和し、強力な陽イオン交換剤（ＡＧ　５Ｗ　ｘ　４）上に適用 し、そして６Ｍアンモニア水および２５ｍＭギ酸アンモニウムで溶離させた。蒸 発後、粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥して、白色固体として標題化合物３．６ ｇ（７５％）を得た。融点〉３５０℃、ＦＡＢＭＳ：４４０（Ｍ＋１）。構造は ’　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　１０ ３．９−ビス−（メチルカルバモイルメチル）−６−カルポキシメチルー４−（ ２−ヒドロキシエチル）　−３，６，９−）リアザウンデカン二酸 ３．６．９−トリス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）　−３ ，６，９−）リアザウンデカンニＭ　（０，５ｇ。 １．１３ミリモル）をピリジン（５ｍｇ）および無水酢酸の混合物に溶解した。 混合物を６５℃で１６時間窒素下に撹拌しｔ；。溶媒を蒸発させ、残存物をクロ ロホルム中メチルアミンの溶液（１，５Ｍ、　１５０ｉａＱ）に溶解した。混合 物を２４時間６０℃で加圧バイアル中撹拌した。混合物を蒸発させ残存物をシリ カカラム上で精製した。標題化合物を白色粉末として単離した。収量０−２５ｇ （４７％）　、ＦＡＢ　）ＩＩｓ：　４６２　（Ｍ＋１）、構造は’ＨＮＭＲ８ よび”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　１１ Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ、Ｎ−ビス−（（Ｎ′−力ルポキシメチルーＮ’−２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミノエチル）−アミンのガドリニウム（ ＩＩＩ）キレート水３００ＩＩＱ中のＮ−カルボキシメチル−Ｎ、Ｎ−ビス−（ （Ｎ′−力ルポキシメチル−Ｎ’−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミ ノエチル）−アミン（実施例１　）　４２．５ｇ（０，１モル）ノ溶液ニ、ｅ化 −ｉド’ＪニウＡＧｄｚＯｓ　　１８．１９　（０，０５モル）を添加し、混合 物を一夜９５°Ｃで加熱した。濾過後、溶液を蒸発させ５０℃真空下に乾燥させ た。収量：　５６．６９（９８％）（白色粉末）、融点〉３５０°Ｃ，レラキシ ビティ（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）　：　５．ＯｍＭ−’ｓ−”実施例　１２ Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリス−（（Ｎ′−カルボキシメチルーＮ’−２，３−ジヒドロキ シプロピル）−２−アミノエチル）−アミンのガドリニウム（ＩＩ［）キレート 水３０ｈ＋Ｑ中のＮ、Ｎ、Ｎ−）リス−（（Ｎ′−カルボキシメチル−Ｎ’　− ２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミノエチル）アミン（実施例２　）　 ５４．２９　（０，１モル）の溶液に酸化ガドリニウムＧｄ４０ｓ　１８．１１ ｉ１（０，０５モル）を添加し、混合物を一夜９５℃で加熱した。濾過後、溶液 を蒸発させ、５０℃真空下に乾燥させた。収量：　６８．９ｇ（９９％）（白色 粉末）、融点〉３５０℃、レラキシビテイ：　５．２ｎＭ−’ｓ−”実施例　１ ３ １−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’。 Ｎ＃−三酢酸のガドリニウム（ＩＩ［）キレート水１０ｍ＋２中１−オキサ−４ ，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ＃−三酢酸（０，３４７９ （ｌミリモル））（実施例３）の溶液を８０℃に加熱した。当モル量の塩化ガド リニウム（ＩＩＩ）を溶液に加え、その間０．ＩＮ水酸化ナトリウムを用いてｐ Ｈを５．５〜７に調節しつづけた。塩化ガドリニウム添加後、温度を２時間８０ °Ｃに維持した。錯体は蒸発乾固により単離した。レラキシビテイ：　４．６ｍ Ｍ−’ｓ−’実施例　１４ Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−リス（（Ｎ′−力ルポキシメチルーＮ’−２，３−ジヒドロキ シプロピル）−２−アミノエチル）アミンのガドリニウム（ＩＩ［）キレートを 含有する溶液の調製Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリス（（Ｎ′−力ルポキシメチルーＮ’−２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミノエチル）アミンのガドリニウム（Ｉ Ｉ［）キレート（実施例１２の生成物）　６．９９を蒸留水２０１１Ｉｇに溶解 した。溶液を２０−Ｑ容のバイアルに充填し、オートクレーブにかけた。溶液は Ｏ−５ミリモルＧｄ／ｌｒＱを含有していた。 実施例　１５ １−オキサ−４，７，ＩＯ−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’。 Ｎ″−三酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）キレートを含有する溶液の調製 ｌ−オキサ−４，７，１０−）リアザシクロドデヵンーＮ、Ｎ’。 Ｎ＃−三酢酸のガドリニウム（Ｉ［［）キレート（実施例１３の生成物）５．０ １９を蒸留水２０ｍ０に溶解した。溶液を２０ｒｔｒｒｌ容のバイアルに充填し 、オートクレーブにかけた。溶液は０．５ミリモルＧｄ／ｒｎＱを含有していた 。 実施例　１６ ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ酸のカルシウムキレートの二ナトリウム塩を含有する溶液の調製 ３．６−ビス（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザオ クタンニ酸（１，０１１９，３ミリモル）（実施例４より）および炭酸カルシウ ム（３００ｍｇ、　３ミリモル）を水（１５＋ｎ１２）中で８時間還流した。混 合物を雰囲気温度まで冷却し、Ｏ，１Ｎの水酸化ナトリウムを慎重に添加しなか らｐａを７に合わせ、水を２０ｒｎＱになるまで添加し、溶液を濾過し、２Ｏｒ ｎＱ容バイアルに充填した。バイアルをオートクレーブにかけた。 溶液はｔａＱ当たり、ニナトリウム塩として、３．６−ビス（カルボキシメチル ）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザオクタンニ酸のカルシウムキレート を０．１５ミリモル含有していた。 溶液は、鉛のような重金属による急性または慢性の中毒の治療用とした。 実施例　１７ Ｎ”、Ｎ”、Ｎ曾−トリス−カルボキシメチル−４，８−ビスヒドロキシメチル −３，６，９−）リアザウンデカンニ酸を含有するバイアル バイアルを、Ｎ”、Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチル−４，８−ビスヒド ロキシメチル−３，６，９−）リアザウンデヵンニ酸（４ｍｇ）（実施例６）お よび填化すず（Ｉｔ　）　（０，２２Ｍｇ）の乾燥粉末で充填した。 ０．９％滅菌塩化ナトリウム中パーテクネテートとしての９９′″Ｔｃの溶液を 使用前に添加した。Ｎ”、Ｎ＠、Ｎ”−）リス−カルボキシメチル−４，８−ビ ス−ヒドロキシメチル−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸とのテクネチウム キレートを静脈内投与用とし、脳や腎臓のような臓器のシンチグラフ検査用「造 影剤」としｔ；。キレートは腎機能の研究にも有用であった。 実施例　１８ ３．６．９−　）リス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−３ ，６，９−）リアザウンデカンニ酸の亜鉛キレートのニナトリウム塩を含有する 溶液の調製３．６．９−トリス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチ ル）　−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸（８７８ｍｇ。 ２ミリモル）（実施例９）および炭酸亜鉛（ＩＩ　）　（２５１ｍ９゜２ミリモ ル）を水（’１５ｍＱ）中１２時間還流した。混合物を雰囲気温度に冷却し、Ｉ Ｎ水酸化ナトリウムを慎重に添加してｐＨを６とし、水を加えて２０ｒａＱとし 、溶液を濾過して２ＯｒａＱ容のバイアルに充填した。バイアルをオートクレー ブにかけた。溶液はｒｎＱ当たりニナトリウム塩として亜鉛キレートを０．１ミ リモル含有していた。 溶液は鉛のような重金１およびプルトニウムのような放射性金属の急性または慢 性の中毒の治療用とした。 実施例　１９ ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ酸のクロム（ＩＩＩ）キレートを含有する溶液の調製 ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ酸（９７＋ｎ、　０．３ミリモル）（実施例４）を水（ｌｏｍｆｆ） に添加した。水（２Ｔｎｆｆ）中の塩化クロム（■）６水和物（８０＋ｎ９．０ ．３ミリモル）を添加し、混合物を１時間６５℃で撹拌した。最初の３０分間、 Ｎ−メチルグルカミン（２３４＋ｎ９．１−２ミリモル）を徐々に添加してｐＩ （を約６に維持した。混合物を雰囲気温度に冷却し、水を添加して総容積を２０ ｒｔｒ（ｔとした。溶液を濾過し、２Ｏｍｆｌ容のバイアルに充填してオートク レーブにかけた。 ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ酸のクロム（■）キレートの濃度は１５ミリモルであった。 実施例　２０ １−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン三酢酸のビスマス（ＩＩＩ） キレート 塩化ビスマス（５２，０３１＋９．０．１６５ミリモル）の酸性溶液を水酸化ナ トリウムで中和することにより水酸化ビスマスの中性懸濁液を調製し、次に沈澱 を遠心分離し、沈澱を水（２！１１Ｑ）中に再懸濁した。この懸濁液を水（２ｒ ｎＱ”）中の１−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン三酢酸（６０＋ １１９．０．１６５ミリモル）（実施例５）の溶液に添加し、混合物を溶解が完 了するまで（約４８時間）８０℃で撹拌した。水を蒸発させ標題化合物を白色固 体として単離した。 収量９４１１１９　（９９％）、融点１９０−２２０°Ｃ１λ−ａｘ−３０４ｎ ｍ実施例　２１ ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−３，６−シアザ オクタンニ酸 （ａ）　２−ベンジルオキシメチル− ７タルイミドーエタン 新らしく蒸留したベンジル−グリシジルエーテル（６０９。 ０、３６５ミリモル）、フタルイミド（４９．２９．　０．３０４ミリモル）お よび炭酸カリウム（３．３４９．　２４ミリモル）を２７時間エタノール（　５ ０ｈ＋Ｑ）中撹拌しながら還流した。ＴＬＣによれば出発物質が十分に変換して いることがわかった。エタノールを真空下に除去した。残存した油状の物質を２ ０容の分液ろうとに移し、酢酸エチル（８００ｍｇと水（５００ｍＱ）とに分配 した。水層を、酢酸エチル（　２００ｍｇ）で抽出し、合わせた有機層を水（３ ００ｍＱ）で洗浄し、ＴｉｌＬＷａマグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮した。残存する油状の物質（１１５ｇ）を当量（　ｗ／ｖ）のニーチル（１ １５＋１２）で希釈し、数日間放置した。結晶を焼結ガラス上に回収し、１時間 吸引乾燥し、次に真空下に乾燥して恒量とした。 収量８１．５ｇ（７２％）。母液をニーチルで希釈し、最初の回収産物から結晶 種を投入した。総収率二８０％。ＴＬＣスポットは１個であった。構造はＮＭＲ およびＩＲで確認した。 （ｂ）　２−ベンジルメチル−２−　（トリフルオロメチルスルホニルオキシ） −１−フタルイミドエタン２−ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシ−ｌ−フ タルイミドエタン（２０９．　６４ミリモル）をジクロロメタン（１８０ｍｆｆ ）　ニ溶解し、ピリジン（１２．２ｇ，　１５４ミリモル）を添加した．ａ合物 を１５分間−１３／　−　１５℃に冷却し、次にトリフルオロメチルスルホニル オキシ無水物（トリフリック無水物）　（２２ｇ．　フロミリモル）を添加した 。さらに冷却することなく反応を３時間進行させた。ＴＬＣによれば出発物質は 完全に変換されていた。 反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＱ：ｌよび２Ｍ塩酸（１００ｍ＋２）の入 ったｉ容の分液ろうとに移し、振とうした．水層をジクロロメタン（　４５ｍＱ ）で抽出し、合わせた有機層を２Ｍ塩酸（１００ｍｇ）、飽和水性炭酸水素ナト リウム（１００ＴＲ１２）および水（１００ｍｆｆ）で洗浄し、ｉ酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過して真空下に濃縮し、淡橙色固体とした。 収量＝　２８．１ｇ（９９％）。ＴＬＣはスポット１個を示し、構造はＮＭＲお よびＩＲで確認した。 （ｃ）２−ベンジルオキシメチル−２−アジド−１−７タルイミドエタン ２−ベンジルオキシメチル−２−　（）リフルオロメチルスルホニルオキシ １９、１ミリモル）およびナトリウムアジド（２．５ｇ．　３８．２ミリモル） を窒素下６時間６０℃でジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中撹拌した。生産物 のＲｆと出発物質のＲｆが同じであるため、いくつかの溶媒系によるＴＬＣでは 結論がでなかった。少量の試料を後処理し、ＩＲ分析したところ、アジドへの完 全な変換が示された。反応混合物を１１２容の抽出ろうとに移し、酢酸エチル（ ３５０ｉＱ）と水（１　３０＋＋Ｑ）とに分配した。水層を酢酸エチル（８０ｍ Ω）で抽出し、合わせた有機層を水（２　Ｘ　１２０＊Ω）で洗浄し、硫皺マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して淡茶色油状物とした。エーテル （　７　ｍｆｆ）を添加して結晶化を開始した。焼結ガラス上に結晶を回収し、 冷エーテルで洗浄し、２８時間真空下に乾燥した。収量：　４−５９　（７０％ ）。母液を濃縮し、エーテルで希釈し、最初の回収産物から結晶種を投入し、さ らに１ｇを回収した。総収量：　５．５９（８５％）。 構造はＮＭＲおよびＩＲで確認した。 （ｄ）　２−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−１−７タルイミドエタン ４：１　ピリジン／水（２５ｍＱ）中２−ベンジルオキシメチル−２−アジド− １−フタルイミドエタン（５００ｍ１９。 １、５ミリモル）の撹拌溶液に硫化水素をバブリングし、反応をＴＬＣでモニタ ーした．４時間後、ガスを止め、反応フラスコを密封した．強い緑色の反応混合 物をさらに１７時間撹拌した。ＴＬＣによれば出発物質は完全に変換していた。 氷酢酸を加えてｐＨ７とし、反応混合物を真空下に蒸発乾固させた。エタノール （　３　Ｘ　２５ｍりから蒸発すせた後、得られた茶色の固体をクロマトグラフ ィーにより精製した。収率−２０％。構造はＮＭＲおよびＩＲで確認した。 （ｅ）１．２−ジアミノ−１−ペンジルオキシメチルエタン二塩酸塩 ｌ−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−１−７タルイミドエタン（３，０９， ９，７ミリモル）を乾燥メタノール５０ｒｘ（ｌに溶解し、ヒドラジン水和物（ ９６８１１９，１９，３ミリモル）を添加した。４時間還流した後、反応混合物 を雰囲気温度で２４時間撹拌し２Ｎ塩Ｄ５０＋＋＋１２を添加した。フタルヒド ラジドを濾過して除き、ｌ、２−ジアミノ−１−ベンジルオキシメチルエタンニ 塩酸塩を乾燥エタノールから再結晶することにより精製した。 （ｆ）　４−ベンジルオキシメチル−３，６−ピスーカルポキシメチルジアザオ クタンニ酸 １．２−ジアミノ−２−ペンジルオキシメチルエタン二塩酸塩（１，２９，４， ７４ミリモル）を水（１０ｍ１２）に溶解し、水酸化リチウムでｐＨを９．５に 合わせた。臭化酢酸リチウム塩（３，４９９，２３，７ミリモル）を添加し、混 合物を５０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。この期間中、水酸化リチ ウムの溶液（ＩＭ）を添加することによりｐｌｉを一定（９〜１０）に維持した 。混合物を雰囲気温度に冷却し、Ｂｉｏｒａｄ　ＡＧ　５０Ｗ−Ｘ４カラム（８ ０ｍ＋２）に適用し、水および飽和アンモニア水で溶離させた。４−ベンジルオ キシメチル−３，６−ピスカルポキシメチルジアザオクタンニ酸を黄色固体とし て単離した。 （ｇ）　３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−３，６ −シアザオクタンニ酸 ４−ベンジルオキシメチル−３，６−ピスカルポキシメチルジアザオクタンニ酸 （１，０９，２，４ミリモル）をメタノール（２０ＩｌＩＱ）に溶解し、１０％ ｐａ／ｃ　（５９）を添加した。混合物を一夜５０°Ｃに維持し、濾過し、そし て蒸発させた。 粗生成物をＡＧ　５０Ｗ−Ｘ４カラムに適用し、メタノール：水（１：　１）で 洗浄し、６Ｍアンモニア水で溶離した。標題化合物を白色粉末として単離した。 実施例　２２ １−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）　−１，４，７゜１０−テトラア ザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸（ａ）　１．４．７．ｌＯ−テトラア ザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸トリーｔ−ブチルエステル 酢酸ナトリウム（１，２３９，１５ミリモル）を、雰囲気温度でＮ、Ｎ−ジメチ ルアセトアミド（ＤＭＡ）　　（１５ｍｆｆ）中、１，４゜７．１０−テトラア ザシクロドデカン（０，８６４９，５ミリモル）　　（ｒＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ ＋＋＋、　Ｓｏｃ、Ｊ　、　９６．２２６８（１９７４）およびｒＬｉｅｂｉｇ ｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　＊　１３４０．　（１９７７）に従って調製）の 撹拌懸濁液に添加した。ＤＭＡ（８ＩｌｌΩ）中具化酢酸ｔ−ブチルエステル（ ２，９３９，１５ミリモル）の溶液を撹拌混合物に滴下して添加し、混合物を６ 日間雰囲気温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、１，４．７．１０−テトラアザシ クロドデカン−４，７，１０−三酢酸トリーｔ−ブチルエステルを、溶離剤にク ロロホルム：メタノール　８：２を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。収量１．８ｇ（７０％）。白色固体、融点１６５〜 １７５℃（ｂ）１−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−１゜４．７．１ ０−テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸 １．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸トリーｔ −ブチルエステル（５１５１１１９，１ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ ＋ｉＱ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（１５ｍＬ　Ｏ，１ミリモル）、トリエ チルアミン（２３３１８１ｇ。 ２．５ミリモル）および２−（２−クロロエトキシ）エタノール（３１３ｍｇ、 　３−５ミリモル）を雰囲気温度で撹拌混合物に添加した。混合物を雰囲気温度 で１８時間撹拌した。次に温度を１００°Ｃに上昇させ、そのまま１時間維持し Ｉ；。 次に溶媒を蒸発させ残存物をジクロロメタン（４，５ｍＱ）とトリフルオロ酢酸 （４，５＋＋＋ｆｆ）の混合物中に溶解した。混合物を雰囲気温度で２時間撹拌 し、次に溶媒を蒸発させた。 残存物を水（８ｍｆｆ）に溶解し、この水溶液をエーテル（６Ｘ　４　ｍｆｉ） で洗浄した。水溶液を酸性化し、水を蒸発させた後に、標題化合物を吸湿性白色 粉末として単離した。 収Ｊｉ３２５ｍｇ（７５％）、ＦＡＲＭＳ　：　４３５（Ｍ　＋　１　）　、構 造は’　ＨＮＭＲおよび１”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　２３ １−（８−ヒドロキシ−３，６−シオキサオクチル）−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸 １．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−４，７，ｌＯ−三酢酸トリーｔ −ブチルエステル（１２９ｍ９．０．２５ミリモル）（実施例２２（ａ））をジ メチルホルムアミド（１２）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（７，５＋＋ｉ、　 ０．５ミリモル）、トリエチルアミン（７６！＋１９．０．７ミリモル）８よび ２−　（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ〕エタノール（８５＋ｎ、　０． ５ミリモル）を雰囲気温度で撹拌混合物に添加した。混合物を９０分間雰囲気温 度で撹拌し、次に温度を１００℃に上げ、そのまま１時間保持した。溶媒を蒸発 させ、残存物をジクロロメタン（２ｍＱ）中に溶解し、水（ｌ　ｔＱ）で洗浄し た。トリフルオロ酢酸（２＋ｎＱ）を有機層に添加し、混合物を１時間雰囲気温 度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を水（４ｔｎＱ）に溶解した。水溶液を 酸性化し、水を蒸発させて標題化合物を吸湿性の白色粉末として単離した。収量 ７７１９（６４％）。構造は’　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　２４ １−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−４，７，１０−三酢酸１．４，７．１０−　トリアザシクロドデカン−４， ７，１０−三酢酸トリーｔ−ブチルエステル（１２９ｍ９．０．２５ミリモル） （夾旅例２２（ａ））をジメチルホルムアミドに溶解しプ；。ヨウ化ナトリウム （７，５ｍｇ、　０．５ミリモル）、トリエチルアミン（７６ｍｇ、　０．７５ ミリモル）および３−クロロ−２−プロパツールＣ４８ｍｇ、　０．５ミリモル ）を雰囲気温度で撹拌混合物に添加した。混合物を雰囲気温度で４時間撹拌し、 次を蒸発させ、残存物をジクロロメタン（２１ｆｆ）に溶解し、水（１−）で洗 浄した。トリフルオロ酢酸（２ｔｎＱ）を有機層に添加し、混合物を１時間雰囲 気温度で撹拌した。 溶媒を蒸発し、残存物を水（４Ｉ）に溶解した。水溶液をエーテル（５Ｘ　２　 ｍＱ）で洗浄した。水溶液を酸性化し、水を蒸発させ、標題化合物を吸湿性白色 粉末として単離した。収量７５＋１１９（７４％）。構造は’　ＨＮＭＲおよび Ｉ　”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　２５ １−（３−ヒドロキシプロピル）　−１，４，７，ｌＯ−テトラアザシクロドデ カン−４，７，１０−三酢酸１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−４ ，７，１０−三酢酸トリーｔ−ブチルエステル（３６０１１１９，０，７０ミリ モル）（実施例２２（ａ））をジメチノトホルムアミド（２，１＋ｆｆ）に溶解 した。ヨウ化ナトリウム（１５１１９，１ミリモル）、トリエチルアミン（１４ ２ｍｇ、　１．４ミリモル）および３−クロロ−１−プロパツール（１３２１１ ９，１，４ミリモル）を雰囲気温度で撹拌混合物に添加した。混合物を雰囲気温 度で３時間撹拌し、次に温度を１００℃に上げ、そのまま２時間維持した。溶媒 を蒸発させ、残存物をジクロロメタン（３ｉ）に溶解し、水（１＋ｎｆｆ）で洗 浄した。トリフルオロ酢酸（２ｍｇ）をジクロロメタン溶液に添加し、混合物を １時間雰囲気温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を水（６ｒｎ（２’）に 溶解した。水溶液をニーチル（６ｘ　３１ｆｆ）で洗浄した。水溶液を酸性化し 、水を蒸発させ、標題化合物を吸湿性の白色粉末として単離した。収量１９２ｍ ｇ（６８％）　、ＦＡＥ　ＭＳ：　４０５　（Ｍ＋　１　”）。構造はｌＨＮＭ Ｒおよび１３ＣＮＭＲで確認した。 実施例　２６ １−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−１，４，７，１０１−（５−ヒ ドロキシ−３−オキサペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−４，７，１０−三酢酸（４００１１１９）　　（実施例２２）を水（１５ｍ １２）に溶解し、ｐＨを５．９に合わせた。酢酸ガドリニウム４水和物（２０３ ｍｇ、　０．５ミリモル）を添加し、混合物を１２時間６０℃で撹拌した。冷水 溶液を混合イオン交換剤を通して溶離させ、水を蒸発させ、標題化合物を白色粉 末として単離した。収量２１２■（７２％）。 実施例　２７ Ｎ”、Ｎ’、Ｎラードリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチ ル−３，６，９−）リアザウンデヵンニ酸のビスマス（ｍ）キレート 水酸化ナトリウムを用いて水（３ｒａＱ”）中塊化ビスマス（６９，４２１＋９ ．０．２２ミリモル）の酸性溶液を中和することにより水酸化ビスマスの中性懸 濁液を調製し、沈殿を遠心分離し、沈殿を水（２ｎＱ”）に再懸濁した。この懸 濁液を、水（２０ｍｆｆ）中Ｎｓ、Ｎ６．Ｎ”−トリス−カルボキシメチル−４ ，８−ピスヒドロキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン二酸（１００ａ ｓ、　０．２２ミリモル）（５！施例６）の溶液に添加した。水酸化ナトリウム 溶液でｐＨを５．０に合わせ、混合物を１２時間９５℃に撹拌し、７時間還流し た。水を蒸発させ、標題化合物を白色固体として単離した。収量１３９１１１９ （９５％）。 実施例　２８ Ｎ’　、Ｎ’　、Ｎ”−トリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシ メチル−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸のガドリニウム（Ｉ［［）キレー ト 水（４ｔｊり中酢酸ガドリニウム４水和物（８９ｍ９．０．２２ミリモル）の溶 液を、雰囲気温度（ｐＨ５，７）で、水（２０ｔａＱ）中Ｎ”、Ｎ・、Ｎ’−） リス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチル−３，６，９−）リ アザウンデヵンニ酸（ｌｏｏｍｇ、　０．２２ミリモル）（実施例６）の撹拌溶 液に添加した。混合物を９５℃で９０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物 を白色粉末として単離した。収量１２１１１ｇ　（９８％）　、ＦＡＢ　ＭＳ： 　ａｏｓ　（Ｍ＋　１　）。 実施例　２９ １−チア−４，７，１０−）リアザシクロドデヵン三酢酸のガドリニウム（Ｉ［ ＋）キレート 水（３＋ｆｆ）中酢酸ガドリニウム４水和物（０，１３ｇ、　０．３３ミリモル ）の溶液を雰囲気温度で水（２１１１１２）中１−チア−４，７，１０−）リア ザシクロドデカン三酢酸（０，１２ｇ、　０．３３ミリモル）（実施例５）の撹 拌溶液に添加した。０．ＩＮアンモニア溶液を添加することによりｐＨを５．５ に合わせ、混合物を２２時間７０°Ｃに撹拌した（ｐＨを繰り返し調整した）。 溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色粉末として単離した。収量０．１６８９　（ ９８％）、融点〉３５０℃。 実施例　３０ １−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン三酢酸のマンガン（ｎ）キレ ート ｌ−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン三酢酸（０，７２７９，２ミ リモル）（実施例５）を水（２０ｔ１２）に溶解し、ｐＨｔ−１Ｎ塩酸で５．８ に合わせた。炭酸マンガン（０，２３０９゜２ミリモル）を添加し、懸濁液を完 全に溶解するまで１００°Ｃで撹拌した。水を蒸発させ標題化合物を白色吸湿性 粉末として単離した。収量０．８１９　（９８％）。 実施例　３１ １−（８−ヒドロキシ−３，６−シオキサオクチル）−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，ＩＯ−三酢酸のＦｅ（Ｉｎ）キレート １−（８−ヒドロキシ−３，６−シオキサオクチル）−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，ＩＯ−三酢酸（７２１１９，０，１５ミリモル ）（実施例２３）を水（５ｍＱ）に溶解シタ。塩化鉄（ｍ）　（２４−３１１１ ９，０−１５ミ！Ｊ　％／Ｌ、）を水（５＋１１Ｑ）に溶解し、上記溶液に添加 した。ｐＨを４に合わせ、混合物を３０分間１００℃で撹拌した。水を蒸発させ 、標題化合物を茶色の吸湿性粉末として単離した。収量７７ｍ９（９７％）。 実施例　３２ ５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシク ロドデカン−４，７，ｌＯ−三酢酸（ａ）ジグリコール酸ジメチルエステルジグ リコールｒｉｉ　（６７，０５ｇ、　０．５モル）をメタノール（１２２ｍＬ　 ３０モル）および１，２−ジクロロエタン（１５０＋ｆｆ）の混合物に溶解した 。ＫＳＦ−触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ）　　（２，５ｇ）を添加し、混合物を１５時 間還流した。混合物を雰囲気温度に冷却し、アルミナを通して濾過し、水性飽和 炭酸水素ナトリウム（１００＋ｘｆｆ）で洗浄し、そして、硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、蒸留後、ジグリコール酸ジメチルエステルを無 色油状物として単離した。 収量３９．５ｇ（４９％）、沸点６５−６６°Ｃ（０、０５５＋ｎ＋ｚＨｇ）。 （ｂ）２塩化ジグリコール酸 ジメチルホルムアミド（１０滴）を、雰囲気温度でチオニルクロリド（５０ｍ＋ ２）中ジグリコール酸（１３，４９，０，１ミリモル）の撹拌溶液に添加した。 混合物を５０℃で２時間撹拌し、過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、チオニル クロリドの最終痕跡量をベンゼンと共沸させて除去した。 ２塩化ジグリコール酸を無色油状物として単離した。収量１３．７ｓ　（８０％ ）、沸点１１６℃（１５ｍｍＨｇ）。 （ｃ）　５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０− トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオン（代替法ｌ） １．５−ジアミノ−１，５−ジベンジルオキシメチル−３−アザペンタン（０， ２５０９，０，７３ミリモル）（実施例６　（ｄ））およびジグリコール酸ジメ チルエステル（０，１１８ｇ、　０．７３ミリモル）をメタノール（２０ｍｆｆ ）に溶解した。混合物を６日間還流した。溶媒を蒸発させ、混合物をシリカカラ ム上のクロマトグラフィーに付した。５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）− １−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオンを黄色 油状物として単離した。 収量０．２７３９　（８５％）　、　ＦＡＢ　ＭＳ：　４４２　（Ｍ＋、ｌ　） 。 （ｄ）　５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０− トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオン（代替法２） ジクロロメタン（１０＋Ｑ）中１．５−ジアミノー１．５−ジベンジルオキシメ チル−３−アザペンタン（０，５７ｇ、　１．７ミリモル）（実施例６　（ｄ） ）およびトリエチルアミン（０，３４ｇ、　３．４ミリモル）の溶液およびジク ロロメタン（１０πａ）ウニ塩化ジグリコール酸（０，２９ｇ、　１．７ミリモ ル）の溶液を同時に、０℃で激しく撹拌したジクロロメタン（１０ｍｆｆ）に２ ．５時間かけて添加した。溶液を一夜雰囲気温度で撹拌し、水（２Ｘ　３０ｍｆ ｆ）で洗浄し、′ｆＮ酸ナトナトリウム上燥し、蒸発させた。収量０−５９ｇ（ ７８％）。 （ｅ）　５．９−ビス−（ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０ −トリアザシクロドデカン５．９−ビス−（ベンジルオキシメチル）−１−オキ サ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオン（０，２５０９ ，０，５６６ミリモル）を０℃に冷却した乾燥テトラヒドロ７ラン（１０＋＋＋ ｆｆ）中に溶解した。テトラヒドロフラン中の、ポロハイドライド−ＴＨＦ複合 体の１Ｍ溶液（５ｍｆｆ）を窒素下に添加し、混合物を１４時間雰囲気温度で撹 拌した。２Ｍ塩酸（３ｍＱ）を添加し、混合物を真空下に濃縮して約１　ｔａｎ の体積とした。２５％アンモニア溶液（２ｔｎＱ）を添加し、混合物をクロロホ ルム４ｒｎＱで４回抽出した。 抽出液を真空下に濃縮して、黄色油状物を得たが、これは、ＩＲ分析ではカルボ ニルのピークが無かった。収量０．２２７９　（９７％）　、ＦＡＢ　ＭＳ：　 ４１４　（Ｍ＋　１　”）。 （ｆ）５．９−ビス−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−１− リアザシクロドデカン５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−オキサ−４ ，７，ｌＯ−）リアザシクロドデカン（０，２４９，０，６ミリモル）をメタノ ール（１０ｍｆｆ）中に溶解した。ギ酸アンモニウム（０，２０ｇ、　３ミリモ ル）および１０％Ｐｄ、／ｃ　（０，４０９）を添加し、混合物を１６時間５０ °Ｃで、窒素雰囲気下撹拌した。 触媒を濾過し、メタノールｃ　ｓ　ｍ１２）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、５． ９−ビス−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロ ドデカンを無色油状物とした単離した。収量０−１２９　（８６％）。 （ｇ）５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−トリア ザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸 ５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシク ロドデカン（０，１２９，０，５ミリモル）を水（２ｒｎＱ）に溶解した。４Ｍ 水酸化リチウムでｐａを１０に合わせ、水（２＋ｎｆｆ）中具化酢酸（０，２１ ９，１，５ミリモル）および水酸化リチウム（０，０６９，１，５ミリモル）の 溶液を徐々に添加した。 水性水酸化リチウムでｐＨをアルカリ領域に維持しながら、６時間かけて温度を 徐々に８５℃まで上昇させた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、濃臭化水素酸で中 和し、強力な陽イオン交換剤（ＡＧ　５０Ｗ　ｘ　４）上に適用し、６Ｍアンモ ニア水＋５０ｍＭギ酸アンモニウムで溶離させた。溶液を凍結乾燥により濃縮し 、標題化合物を単離した。収量：　０．０９９　（４２％）。 実施例　３３ ５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−チア−４，７，１０−トリアザシクロ ドデカン三酢酸 （ａ）５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−チア−４，７，１０−）ジ アザシクロドデカン−３，１１−ジオン１．５−ジアミノ−１，５−ジベンジル オキシメチル−３−アザペンタン（０，２８２９，０，８２ミリモル）（実施例 ６　（ｄ））およびチオジグリコール酸ジメチルエステル（０，１４６ｇ。 ０．８２ミリモル）（実施例５　（ａ））をメタノール（２抛ｇ）中に溶解した 。混合物を６０日間還流した。溶媒を蒸発させ、シリカカラム上のクロマトグラ フィーの後に、５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−チア−４，７，１ ０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオンを黄色油状物として単離した。 収量：　０．３５２９　（９４％）　、ＦＡＢ　ＭＳ　：　４５８（Ｍ＋１）。 （ｂ）５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−チア−４，７，１０−）リ アザシクロドデカン５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−チア−４，７ ，１０−トリアザシクロドデカン−３，１１−ジオン（０，３５２゜０．７６９ ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（１０ｍ１２）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中 ポロハイドライド−ＴＨＦ＊合体の１Ｍ溶液（５＋＋４）を窒素下に添加し、混 合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、０．５時間還流させた。冷却した溶液に２Ｍ 塩酸（３ｍＭ）を添加し、得られた混合物を蒸発乾固させた。 水（ｌ　ｒｎＱ）８よび２５％アンモニア溶液（１ｍｆｆ）を添加し、混合物を クロロホルム４ｒｎＱで３回抽出した。合わせた抽出液を真空下に濃縮し、黄色 の油状物を得たが、これを】Ｒ分析したところカルボニルのピークは無かった。 収量＝　０．２９９　（８８％）　、ＦＡＢ　ＭＳ：　４３０　（Ｍ＋　１　） 。 −トリアザシクロドデカン ５．９−ビス（ベンジルオキシメチル）−１−チア−４，７，１０−）リアザシ クロドデカン（０，２８ｇ、　０．６５ミリモル）をメタノール（１０ｍΩ）に 溶解した。ギ酸アンモニウム（０，３９９）および１０％Ｐｄ／ｃ　（１，３ｇ ）を窒素下に添加し、混合物を１６時間５０℃で撹拌した。触媒を濾過し、メタ ノール（５１１１Ｑ）で洗浄した。炉液を蒸発させ、５．９−ビス（ヒドロキシ メチル）−１−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカンを白色固体として 単離した。融点２１０〜２２０℃（昇華）。収量：　０．０９９９　（６１％） 。 （ａ）　５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−チア−４，７，１０−トリア ザシクロドデカン三酢酸 ５．９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−チア−４，７，１０−トリアザシクロ ドデカン（０，０９０９，０，３６１ミリモル）を水（２ｍＱ”）に溶解した。 ４Ｍ水酸化リチウムでｐＨを１０に合わせ、水（２ｉＱ）生臭化酢酸（０，１７ ０９，１，２２６ミリモル）の溶液を徐々に添加した。水性水酸化リチウムでｐ ｕをアルカリ領域（８〜１０）に維持しながら４時間かけて温度を徐々に８５℃ まで上昇させｔ；。溶液を雰囲気温度まで冷却し、濃臭化水素酸で中和し、強力 な陽イオン交換剤（ＡＧ　５０Ｗ　ｘ　４）に適用し、６Ｍアンモニア水＋２５ ｍＭギ酸アンモニウムで溶離させた。溶液を蒸発させて標題化合物を単離した。 実施例　３４ Ｎ３．Ｎ’、Ｎ”−トリスカルボキシメチル−４，８−ビスヒドロキシメチル− ３，６，９−）リアザウンデカンニ酸のガドリニウム（Ｉ［［）キレートのカル シウム塩を含有する溶液の調製 Ｎ３．Ｎ“、Ｎ”−）リスカルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチル −３，６，９−）リアザウンデカンニ酸のガドリニウム（Ｉ［Ｉ）キレート（６ ０７１１１９，１ミリモル）（実施例２８）および水酸化カルシウム（７４１１ １Ｌ　　１ミリモル）を水（８−）に懸濁した。混合物を５時間還流し、ｐＨを ７．０に合わせ水（１０ｓ＋ｆｆとなる量）を添加した。溶液を濾過し、ｌ〇− 容のバイアルに充填した。バイアルをオートクレーブにかけた。溶液にはｒａ（ ｌ当たり０．１ミリモルのＧｄが含有されていた。 実施例　３５ Ｎ”、Ｎ’、Ｎ”−トリスカルボキシメチル−４，８−ビスヒドロキシメチル− ３，６，９−）リアザウンデカンニ酸のガドリニウム（ＩＩＩ）キレートの２リ ジン塩を含有する溶液の調製 Ｎ　％　、　Ｎ　＠　、　Ｎ　Ｉ−トリスカルボキシメチル−４，８−ビス−ヒ ドロキシメチル−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸のガドリニウム（Ｉｌｌ ）キレ−）　（３，８４９，５ミリモル）（５！施例２８）およびリジン（２， ９２９，１０ミリモル）を水（８冨Ｑ）に懸濁した。混合物を４時間還流し、ｐ Ｈを７．０に合わせて水（１０ｗｎ（ｔになる量）を添加した。溶液を濾過し、 １０１１Ｑ容のバイアルに充填した。バイアルをオートクレーブにかけた。溶液 は＝Ω当たり０．５ミリモルのＧｄを含有していた。 実施例　３６ Ｎ６−カルポキシメチルーＮ＠、Ｎｅ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカ ルバミルメチル）−４，８−ビス（ヒドロキシメチル）−３，６，９−トリアザ ウンデカンニ酸（ａ）　Ｎ’−力ルボキシメチルーＮ”　、Ｎ”−ビス（２，３ −ジヒドロキシプロピルカルバミルメチル）　−４，８−ビス（ベンジルオキシ メチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸 ３．６．９−トリスカルボキシメチル−４，８−ビス（ベンジルオキシメチル） 　−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸（０，５９，０，７９ミリモル）（実 施例６）をビリジ／（５ＩＩｌｆｆ）と無水酢酸（２ｔｎＱ）の混合物に溶解し た。混合物を１６時間窒素雰囲気下で６５°Ｃで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残 存物をジメチルホルムアミド（５ｒｔｒＱ）に溶解した。ジメチルホルムアミド （２＝１ｇ）中の１−アミノ−２，３−プロパンジオールＣ０，７ｇ、　７．８ ミリモル）の溶液を添加した。溶液を１６時間撹拌し、溶媒および過剰の試薬を 蒸発させた。 Ｎ６−カルポキシメチルーＮｓ、Ｎｓ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカ ルバミルメチル）−４，８−ビス（ベンジルオキシメチル）−３，６，９−トリ アザウンデカン二酸を無色の油状物として単離した。収量０．３２９　（５２％ ）、構造を’ＨＮＭＲおよび口ＣＮ’ＭＲで確認した。 （ｂ）　Ｎ’−力ルポキシメチルーＮ％、Ｎ＠−ビス（２，３−ジヒドロキシプ ロピルカルバミルメチル）−４，８−ビス（ヒドロキシメチル）　−３，６，９ −トリアザウンデカンニ酸 Ｎｌ−カルボキシメチル−Ｎ３．Ｎ″−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカ ルバミルメチル）−４，８−ビス（ベンジルオキシメチル）−３，６，９−トリ アザウンデカンニ酸（０−３２９゜０．４１ミリモル）をメタノ、−ル（１５＋ Ｑ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（０，１３ｇ）　８よび１０％Ｐｄ／　Ｃ（ ０，２０ｇ）を添加し、混合物を１６時間５０℃で撹拌しｌ；。触媒を枦去し、 メタノール（５ｍＱ）で洗浄した。炉液を蒸発させ、標題化合物を無色の油状物 として単離した。収量０．２３９（９５％）。 構造は”　ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭＲで確認した。 実施例　３７ 非経腸投与用の１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ”−三酢酸のガドリニウム（Ｉ［［）キレートを含有する溶液 サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　１．０ｇアブレコットエッセンス　 　　　　　　　０．７９水　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｆｆと なる量ｌ−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ″− 三酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）キレートを水（５００ｍＱ）に溶解した。エツ センスをエタノールに溶解し、ゆっくり水溶液に添加した。水を加えて体積を１ ０００１１ＩＱとし、溶液を１０００＋ｎＱ容のバイアルに充填した。溶液には ＩＱ当たり１ミリモルのガドリニウムが含有されていた。 実施例　３８ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，７，ｌｌ−テトラキス−カルボキシメ チル−１，４，７，１１−テトラアザシクロドデカン （ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス（トリフェニ ルメチル）　−１，４，７−）リアザヘブタン ６−アミノー２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−（トリフェニル メチル）−１，４−ジアザヘキサン（１５，０９，３７，２ミリモル）（実施例 ９　（ａ））をＤＭＦ　１５０ｍＱに溶解し、トリフェニルメチルクロリド（１ ０，３５９，３７，２ミリモル）およびメチルモルホリン（３，７５９，３７， ２ミリモル）を添加した。雰囲気温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を濾過 し、氷水２００ｍ（１中に注ぎ込んだ。１時間撹拌し、濾過し、水で沈殿を十分 に洗浄した後、固体を５０℃真空下に乾燥し、粗生成物２２９を得た。生成物を クロロホルム／トルエン／メタノール（８０／　１６／　１４）に溶解し、シリ カ上で精製し、白色結晶として２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１ ，７−ビス（トリフェニルメチル）−１，４，７−）リアザヘブタン６．６ｇ（ ２７％）を得た。 融点７１〜７２°Ｏ，ＦＡＢ　ＭＳ　：　６４６（Ｍ　＋　１　）。構造は”Ｃ ＮＭＲで確認した。 （ｂ）２−（２−ベンジルオキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス（トリフ ェニルメチル）−１，４，７−トリアザへブタン ２−（２−とドロキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス（トリフェニルメチ ル）−１，４，７−トリアザへブタン（１０ミリモル）をＳ、　Ｃｚｅｒｎｅｃ ｋｉ等がｒＴｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ、」（１９７６）　３５３５に記載したように して、８０％水素化ナトリウム（１１ミリモル）、および、テトラブチルアンモ ニウムイオダイド（１ミリモル）で触媒したベンジルプロミド（１０ミリモル） と、２４時間、雰囲気温度で（乾燥ＴＨＦ１００＋＋Ｑ中）反応させｔ；。２〜 （２−ベンジルオキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス（トリフェニルメチ ル）−１，４，７−）リアザヘブタンをシリカ上のクロマトグラフィーにより精 製した。 （ｃ）　１．５−ジアミノ−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−アザペン タン塩酸塩 ２−（２−ベンジルオキシエチル）−３−オキソ−１，７−ヒス（トリフェニル メチル）−１，４，７−トリアザへブタンを、実施例９の工程（Ｃ）の反応に従 って、精製生成物をメタノールに回収して濃塩酸を加える段階まで同様に反応さ せた。この段階以降は、ｒＴｅｔｒ、　ＬｅｔＬ−Ｊ、（１９８６）５７９にＭ 、　Ｂｅ５ｓｏｄｅｓ等が記載した方法によりトリフェニルメチル保護基を除去 した。即ち、生成物をギ酸とジニチルエーテルの混合物中に回収し、数時間還流 した。蒸発乾固させた後、生成物を水に溶解し、ｐ）ｌを１０に合わせ、生成物 をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸発させ、生成物を乾燥エタノール中に回 収した。氷／水浴中に冷却した撹拌溶液に乾燥塩化水素ガスをバブリングし、１ ．５−ジアミノ−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−アザペンタン塩酸塩 を濾過して回収した。 （ｄ）２−（２−ベンジルオキシエチル）−トリス−１，４，７−（４−メチル ベンゼンスルホニル”）　−１，４，７−）リアザヘブタン １．５−ジアミノ−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−アザペンタン塩酸 塩（１０ミリモル）を水２０ｍＱに溶解し、ｐＨを１０．５とした。エーテル（ １５＋４）に溶解したトシルクロリド（３０ミリモル）を滴下して添加し、その 間、反応混合物を２４時間雰囲気温度で激しく撹拌した。エーテル層を徐々に蒸 発させて最少量とし、白色固体を回収してシリカ上で精製し、２−　（２−ベン ジルオキシエチル）−トリス−１，４，７−（４−メチルベンゼンスルホニル） −１，４，７−）リアザヘブタンを得た。 （ｅ）２−（２−ヒドロキシエチル）　−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン ２−（２−ベンジルオキシエチル））−トリス−１，４，７−（４−メチルベン ゼンスルホニル ヘブタン（１０ミリモル）を乾燥エタノール２０ｘＱに溶解し、エタノール２０ ｍ１２中のナトリウムエタノニー）（２０ミリモル）の溶液を添加した。反応混 合物を１時間還流し、溶媒を蒸発させて残存物を乾燥ジメチルホルムアミド（１ ００ＴｎＱ）中に回収し；１５分間かけて、この溶液を乾燥ＤＭＦ　５０ｒｎＱ 中のジェタノールアミントリトシレート（１０ミリモル（Ｒｉｃｈｍａｎ等のｒ Ｊ，　Ａｍ．　ＣｈｅＩ！１．　Ｓｏｃ．Ｊ　９６　（１９７４）　２２５８に 記載の方法に従って調製）の溶液に添加した。 １　１０　’Ｃで２時間撹拌した後、溶液を氷水１５０＋＋Ｉ２中に注ぎ込み、 固体を濾過して回収し、真空下に乾燥した。固体を４５時間、１１０℃で、濃硫 酸および水の中で撹拌した。 懸濁液を６Ｎ塩酸およびＴＨＦで希釈し、冷却後、結晶を集め、２−（２−ヒド ロキシエチル）−１，４，７，１１−テトラアザシクロドデカンをクロマトグラ フィーにより精製した。 （ｆ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，７，１０−テトラキス−カルボ キシメチル−１，４，７，１１−テトラアザシクロドデカン ２−（２−ヒドロキシエチル）　−１，４，７，１１−テトラアザシクロドデカ ン（１０ミリモル）を水５０ｍρに溶解し、４Ｍ水酸化リチウム溶液でｐＨを１ ０とした。臭化酢酸リチウム塩を６０℃で添加し、８５℃に温度を徐々に上昇さ せながらｐＨをアルカリに保った。１０時間後、溶液を強力な陽イオン交換剤Ｂ ｉｏｒａｄ　ＡＧ　５０Ｗ−Ｘ４上に適用し、５０ｍＭギ酸アンモニウム含有６ Ｍアンモニア水で溶離させた。溶液を蒸発させ、標題化合物をクロマトグラフィ ーで精製した。 実施例　３９ ３．６．９−　トリス−カルボキシメチル−４−（５，６−シヒドロキシー３− オキサヘキシル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸 （ａ）　２−　（４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）− ３−オキサブチル）−３−オキソ−１，７−ビス−トリフェニルメチルー１．４ ．７−　）リアザヘブタン 第１の方法 ２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス−（トリフェニルメ チル”）−１，４，７−ドリアザへブタン（１０ミリモル、実施例３８（ａ）） を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ１２）に溶解し、水素化ナトリウム１０ミリ モルを添加した。雰囲気温度でガス発生が停止した後、テトラブチルアンモニウ ムイオダイド（１ミリモル）および４−ブロモメチル−２，２−ジメチル−１， ３−ジオキソラン（１０ミリモル）を添加した。２４時間雰囲気温度で撹拌した 後、溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルに溶解し、エーテル層を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカ上のクロマ トグラフィーにより精製した。 第２の方法 ｒｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　５９　（１９８１）　４７３にＪ、　Ｍ、　 Ｌａｃｏｍｂｅ等が記載した方法を、以下のように用いた。 ２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，７−ビス−（トリフェニルメ チル’）−１，４，７−）リアザヘブタン（１０ミリモル、実施例３８（ａ）） をアセトニトリル（またはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）（ ５０ｍｎ）に溶解し、−２０℃に冷却した。無水トリフルオロメチルスルホン酸 （１５ミリモル）を添加し、次に、同じ溶媒中に溶解した２、２−ジメチル−４ −ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（２０ミリモル）の溶液を滴下して 添加した。−２０°Ｃで２時間保持しＩ；後、反応系を雰囲気温度とし、−夜撹 拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し た。 （ｂ）　１．５−ジアミノ−１−（５，６−シヒドロキシー３−オキサヘキシル ）−３−アザペンタン塩酸塩段階（ａ）の生成物を、実施例３８の工程（ｃ）と 同様の方法で反応させて、ｌ、５−ジアミノ−１−（５，６−シヒドロキシー３ −オキサヘキシル）−３−アザペンタン塩酸塩を調製だ。 ＣＣ’）　３，６．９−トリスカルボキシメチル−４−（５，６−シヒドロキシ ー３−オキサヘキシル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸 段階（ｂ）の生成物を、実施例９の工程（ｃ）の方法と同様にして反応させて標 題化合物を調製した。 実施例　４Ｏ Ｎ３．Ｎ＠、Ｎ”−トリスカルボキシメチル−４，８−ビスヒドロキシメチル− ３，６，９−トリアザウンデヵンニ酸ジナトリウム塩のガドリニウム（ｍ）キレ ート （ａ）　Ｎ”、Ｎ”、Ｎ’　−）リス−カルボキシメチル−４，８−ビスベンジ ルオキシメチル−３，６，９−トリアザウンデヵンニ酸−２ナトリウム塩のガド リニウム（Ｉ［Ｉ）キレート 水（１０ｍＩ２）中Ｎ”、Ｎ’、Ｎ”−）リスカルボキシメチル−４，８−ビス −ベンジルオキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸（（Ｌ５ｈ、０ ．８０ミリモル）（実施例６）を３０分かけて７０℃で水（３ｍｆｆ）中の塩化 ガドリニウム（０，２８ｇ。 ０．８０ミリモル）の溶液に滴下して添加した。水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用 いてｐａは常に５〜７に保った。２．５時間で温度を８５℃まで上昇させた。　 Ｎ３．Ｎ’、Ｎ’−）リス−カルボキシメチル−４，８−ビスベンジルオキシメ チル−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸ジナトリウム塩のガドリニウム（Ｉ Ｉ［）キレートは透明溶液の蒸発により単離し！；。 塩化ナトリウム＜０．１４ｇ、　２−４ミリモル）含有透明油状物の収量０．８ １９　（９９％）。 （ｂ）　Ｎ３．Ｎ’、Ｎ”−トリスカルボキシメチル−４，８−ビスヒドロキシ メチル−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸−ジナトリウム塩のガドリニウム （ＩＩＩ）キレートメタ／　−／Ｌ、　（２５ｍｆｆ）中ノＮ”、Ｎ’、Ｎ”　 −）　’Ｊ　ス−カルホキジメチル−４，８−ビスベンジルオキシメチル−３， ６，９−トリアザウンデカンニ酸−ジナトリウム塩のガドリニウム（Ｉ［［）キ レート（０，８１９，０，７９ミリモル）（塩化ナトリウム０．１４９含有）に 、５０℃で、ギ酸アンモニウム（０，３０９）および１０％ｐａ／　Ｃ（０，４ ０９）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、１７時間撹拌した。溶液を濾過し、蒸 発させた。標題化合物を白色粉末として単離した。収量０．５６９　（８３％） （塩化ナトリウム０．１４ｇ含有）。融点〉３５０℃。 実施例　４１ ３．６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル−３，６−シアザ オクタンニ＠ｌナトリウム塩のビスマスｌ）キレート 水酸化ナトリウムで塩化ビスマス（１２０ｍｇ、　０．３７ミリモル、４ｍｆｆ １）の酸性溶液を中和することにより水酸化ビスマスの中性懸濁液を調製し、次 に沈殿を遠心分離し、水（４ｍｆｆ）中に沈殿を再懸濁させた。この溶液を水（ ４ｒａＱ）中の３，６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシエチル− ３，６−シアザオクタンニ酸（１２０＋＋＋９．０．３７ミリモル）（５！施例 ４）の中性溶液に添加し、混合物を１６時間８０°Ｃで撹拌し、４時間還流した 。透明溶液を蒸発させ、１１１１Ｍ化合物を白色固体として単離した。収量２０ ０＋＋＋ｇ　（ｇｇ％）。融点２５０℃。 補正書の翻訳文提出書 （特許渋茶１８４ｇｋの７第１項） 平成２年１月１２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ： Ｘ−ＣＨＲ１−ＮＺ−（ＣＨＲ１）ｎ−Ａ−（ＣＨＲ１）ｍ−ＮＺ−ＣＨＲ１− Ｘ（Ｉ）〔式中、基Ｚの各々は基−ＣＨＲ１Ｘであるか、または基Ｚは一緒にな って、基−（ＣＨＲ１）ｑ−Ａ′−（ＣＨＲ１）ｒ−ただしＡ′は酸素または硫 黄の原子であるもの、または基−Ｎ−Ｙであり； Ａは基−Ｎ−ＹであるかまたはＡ−（ＣＨＲ１）ｍ−は炭素−窒素結合であるか または基Ｚが一緒になって基−（ＣＨＲ１）ｇ−Ａ′−（ＣＨＲ１）ｒ−である 場合はＡは酸素または硫黄の原子であってよく； Ｙは各々、同じかまたは異なっていて基−（ＣＨＲ１）ｐ−Ｎ（ＣＨＲ１Ｘ）２ または基−ＣＨＲ１Ｘであり；Ｘは各々、同じかまたは異なっていて、カルボキ シル基またはその誘導体であるか、または基Ｒ１であり；Ｒ１は各々、同じかま たは異なっていて、水素原子、ヒドロキシアルキル基または場合によりヒドロキ シル化されたアルコキシまたはアルコキシアルキル基であり； ｎ、ｍ、ｐ、ｑおよびｒは各々２、３または４であるが；ただし、 窒素の少なくとも２つは−ＣＨＲ１Ｘ部分（ただしＸはカルボキシル基またはそ の誘導体）を担持し、各−ＣＨＲ１Ｘ部分はメチル基以外のものであり、そして Ａ′が酸素または硫黄でない場合または、ＡがＮ−（ＣＨＲ１）ｐ−Ｎ（ＣＨＲ １Ｘ）２でない場合は、少なくとも１つのＲ１は水素以外のものである〕の化合 物またはその塩またはその金属キレート。 ２）Ｘ、Ｒ１、ＺおよびＡは請求項１に記載したものであるが、ただし、更に、 Ａ′が硫黄でない場合、またはＡカＮ−（ＣＨＲ１）ｐ−Ｎ（ＣＨＲ１Ｘ）２で ない場合には、少なくとも１つのＲ１は水素以外のものであり、そして、Ａおよ びＡ′が基Ｎ−ＣＨＲ１Ｘである場合にはＣＨＲ１Ｘ基少なくとも１つはＣＨ２ Ｘ３基（ただしＸ３はカルボキシル基またはその誘導体または２−ヒドロキシエ チルまたは２，３−ジヒドロキシプロピル基である）ではない、請求項１記載の 式１の化合物またはその塩またはそり金属キレート。 ３）式Ｉａ： Ｘ−ＣＨＲ１−ＮＺ−（ＣＨＲ１）２−ＮＹ−（ＣＨＲ１）２−ＮＺ−ＣＨＲ１ −Ｘ（Ｉａ）〔式中基Ｚの各々は基−ＣＨＲ１Ｘであるか、または基Ｚは一緒に なって基−（ＣＨＲ１）２−Ａ′−（ＣＨＲ１）２−を示し；各Ｙは同じかまた は異なっていて、基−（ＣＨＲ１）２−Ｎ（ＣＨＲ１Ｘ）２または−ＣＨＲ１Ｘ であり；そしてＡ′、ＸおよびＲ１は請求項１に定義したものである〕の、請求 項１または２に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 ４）部分（ＣＨＲ１）ｍ、（ＣＨＲ１）ｎ、（ＣＨＲ１）ｐ、（ＣＨＲ１）ｑま たは（ＣＨＲ１）ｒ（ただしｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＲ１は請求項１に定義し たもの）における少なくとも１つのＲ１がヒドロキシアルキルまたは場合により ヒドロキシル化されたアルコキシまたはアルコキシアルキル基である請求項１〜 ３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 ５）Ｒ１部分が同じかまたは異なっていて、水素またはＣ１−８アルコキシ、ポ リアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシ アルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシポリアルコキシア ルキル基であるような、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその 塩またはその金属キレート。 ６）Ｘ部分の少なくとも１つが、アミド、エステルまたはカルボン酸塩の基であ るような請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその塩またはそ の金属キレート。 ７）式Ｉｂ： （ＸＲ１ＨＣ）２Ｎ−（ＣＨＲ１）２−Ｎ（ＣＨＲ１Ｘ）２（Ｉｂ）〔式中Ｘお よびＲ１は請求項１で定義したものであり、Ｘ部分の少なくとも２つはイオン形 成基である〕の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩また はその金属キレート。 ８）式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）〔式中ＸおよびＲ１は請求項１に定 義したものであり、Ｘ部分の少なくとも２つはイオン形成基である〕の、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 ９）式Ｉｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）〔式中ＸおよびＲ１は請求項１に定 義したものであり、Ｘ部分の少なくとも２つはイオン形成基である〕の、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 １０）式Ｉｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）〔式中ＸおよびＲ１は請求項１に定 義したものであり、Ｘ部分の少なくとも２つはイオン形成基である〕の、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 １１）式Ｉｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）〔式中ＸおよびＲ１は請求項１に定 義したものであり、Ｘ部分の少なくとも２つはイオン形成基である〕の、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 １２）Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ，Ｎ−ビス（（Ｎ１′−カルボキシメチル−Ｎ ′−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−アミノエチル）−アミン； Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（（Ｎ′−カルボキシメチル−Ｎ′−２，３−ジヒドロキ シプロピル）−２−アミノエチル）−アミン； ３，６−ビス−（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−３，６−ジアザ オクタンジ酸；１−チア−４，７，１０−トリアザシクロドデカン三酢酸； Ｎ３，Ｎ６，Ｎ９−トリス−カルボキシメチル−４，８−ビス−ヒドロキシメチ ル−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸； Ｎ４，Ｎ７，Ｎ１０−トリスカルボキシメチル−１，１３−ビスヒドロキシ−５ ，９−ビス−ヒドロキシメチル−４，７，１０−トリアザトリデカン； Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３，Ｎ６−ビス（メチルカルバミルメチル）−４， ８−ビスヒドロキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸； ３，６，９−トリス−カルボキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−３， ６，９−トリアザウンデカンジ酸；３，９−ビス−（メチルカルバモイルメチル ）−６−カルポキシメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，６，９−トリ アザウンデカンジ酸；３，６−ビス（カルボキシメチル）−４−ヒドロキシメチ ル−３，６−ジアザオクタンジ酸； １−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−１，４，７，１０−テトラアザ シクロドデカン−４，７，１０−三酢酸； １−（８−ヒドロキシ−３，６−ジオキサオクチル）−１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸； １−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ ン−４，７，１０−三酢酸；１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１ ０−テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸；５，９−ビス（ヒドロ キシメチル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７， １０−三酢酸； ５，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１−チア−４，７，１０−トリアザシクロ ドデカン−４，７，１０−三酢酸；Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３，Ｎ９−ビス （２，３−ジヒドロキシプロピルカルバミルメチル）−４，８−ビス（ヒドロキ シメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸；２−（２−ヒドロキシエチ ル）−１，４，７，１１−テトラキス−カルボキシメチル−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン； ３，６，９−トリスカルボキシメチル−４−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキ サヘキシル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸； である請求項１記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 １３）１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′ −三酢酸である請求項１記載の化合物またはその塩またはその金属キレート。 １４）常磁性体金属核種のキレートであるような請求項１〜１３のいずれか１項 に記載のキレート。 １５）キレート自体が請求項１記載の式Ｉの化合物の残基である金属キレートを 、薬学的または獣医学的な担体または賦形剤少なくとも１つとともに含有する診 断薬または治療薬。 １６）薬学的または獣医学的な担体または賦形剤少なくとも１つとともに、生理 学的に許容される対イオンとの塩の形態の請求項１記載のキレート剤を含有する 解毒剤。 １７）下記工程： （ｉ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ３は水素原子または−ＣＨ Ｒ１′Ｘ′基であり；Ｘ′およびＲ１′は請求項１においてＲ１およびＸについ て定義したものと同様であるか、またはそれに変換できるような基であり；基Ｚ ′の各々は基−ＣＨＲ１′Ｘ′またはＲ３部分であるか、または基Ｚ′は一緒に なって−（ＣＨＲ１′）ｑ−Ａ′′′−（ＣＨＲ１′）ｒ−架橋基ただしＡ′′ ′は酸素または硫黄の原子であるものか、または基−Ｎ−Ｙ′ただしＹ′はＲ３ 部分かまたは基−（ＣＨＲ１′）ｐ−Ｎ（Ｒ３）２であるもの、であり；そして 、Ａ′′は基−Ｎ−Ｙ′であるか、または−Ａ′′−（ＣＨＰ１′）ｍは炭素− 窒素結合であるか、または、基Ｚ′が一緒になって架橋基を形成する場合はＡ′ ′は酸素または硫黄の原子であってもよいが；ただし、Ｒ３部分の少なくとも１ つは水素原子であり、アミン窒素の少なくとも２つは水素原子または−ＣＨＲ１ ′Ｘ′部分（ただしＸ′はカルボキシル基またはその誘導体に変換できるもの） を担持しており、そして、各一ＣＨＲ１′Ｘ′部分はメチル基ではない）のアミ ンを反応させて、アミン窒素において−ＣＨＲ１Ｘ部分（Ｒ１およびＸは請求項 １に定義したもの）を導入し、必要であれば次にＲ１′またはＸ′をＲ１または Ｘに変換すること； （ｉｉ）式Ｉの化合物のカルボキシルＸ部分をカルボキシル誘導体に変換するか 、または式Ｉの化合物のカルボキシル誘導体Ｘ部分をカルボキシル基に変換する こと；および、 （ｉｉｉ）式Ｉの化合物をその塩またはその金属キレートに変換すること、また は、式Ｉの化合物の塩またはキレートを式Ｉの化合物に変換すること；の少なく とも１つを包含する請求項１記載の化合物の調製方法。 １８）ヒトまたは非ヒト動物の身体に対して実施される像形成、解毒または放射 線療法の方法において用いるための診断薬または治療薬の製造のための式Ｉの化 合物またはその塩またはその金属キレートの使用。 １９）ヒトまたは非ヒト動物の身体に請求項１５記載の診断薬を投与すること、 および、Ｘ線、ＭＲ−診断、超音波またはシンチグラフによる、少なくともその １部分の像を形成すること、を包含する上記身体の増強された像を形成する方法 。 ２０）ヒトまたは非ヒト動物の身体に、キレートが請求項１記載のキレートであ るような放射性金属核種のキレートを投与することを包含する、上記身体に対す る放射線療法の方法。 ２１）ヒトまたは非ヒト動物の身体に、生理学的に許容される濃度の塩の形態の 請求項１に記載のキレート剤を投与することを包含する、上記身体に対して実施 する重金属解毒方法。