HU211923A9 - 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211923A9 HU211923A9 HU95P/P00244P HU9500244P HU211923A9 HU 211923 A9 HU211923 A9 HU 211923A9 HU 9500244 P HU9500244 P HU 9500244P HU 211923 A9 HU211923 A9 HU 211923A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- tetraoxa
- alkyl
- formula
- ion
- Prior art date
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 29
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical class C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- -1 C 1 -C 5 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 22
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 10
- PPQPEAAPRXUQES-UHFFFAOYSA-N calcium;2-[16-(dicarboxymethyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl]propanedioic acid Chemical compound [Ca].OC(=O)C(C(O)=O)N1CCOCCOCCN(C(C(O)=O)C(O)=O)CCOCCOCC1 PPQPEAAPRXUQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 18
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JCPUKHWHNNFWDX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(CBr)C(O)=O JCPUKHWHNNFWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-RNFDNDRNSA-N cerium-144 Chemical compound [144Ce] GWXLDORMOJMVQZ-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- IIYNNSHGLFMMRP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-hydroxypropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C([O-])=O IIYNNSHGLFMMRP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMSFNDOQNATNCI-UHFFFAOYSA-N 1,7,10,16-tetraoxa-3,4-diazacyclooctadecane Chemical compound C1CCOCCOCCNNCOCCOCC1 BMSFNDOQNATNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- KPMAGKCNQVAMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CCBr KPMAGKCNQVAMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSBDMWPFZZEHM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methyl]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1Br VCSBDMWPFZZEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQHTGKUKLHHOY-UHFFFAOYSA-N 2-[16-(dicarboxymethyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl]propanedioic acid;lithium Chemical compound [Li].[Li].[Li].[Li].OC(=O)C(C(O)=O)N1CCOCCOCCN(C(C(O)=O)C(O)=O)CCOCCOCC1 IKQHTGKUKLHHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEXAOZOZMDLSJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SSEXAOZOZMDLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXFLFGMNUTPEK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)C(Br)C(O)=O WBXFLFGMNUTPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSKTALPDRAJEX-UHFFFAOYSA-N 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1-azabicyclo[8.8.8]hexacosane Chemical compound C1COCCOCCC2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 XKSKTALPDRAJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZMZBDZHXMNJB-UHFFFAOYSA-L C(CC(=O)[O-])(=O)OO.[Na+].[Na+].OOC(CC(=O)[O-])=O Chemical compound C(CC(=O)[O-])(=O)OO.[Na+].[Na+].OOC(CC(=O)[O-])=O GXZMZBDZHXMNJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101100489892 Sus scrofa ABCG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-OUBTZVSYSA-N cerium-141 Chemical compound [141Ce] GWXLDORMOJMVQZ-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-OUBTZVSYSA-N cesium-134 Chemical compound [134Cs] TVFDJXOCXUVLDH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- QDXAUAYSNLIWOM-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-(1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl)propanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(C([O-])=O)N1CCOCCOCCNCCOCCOCC1 QDXAUAYSNLIWOM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- AINVBOAFYIASFL-UHFFFAOYSA-L disodium 2-methyl-2-(1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl)propanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C(=O)([O-])C(C)(C(=O)[O-])N1CCOCCOCCNCCOCCOCC1 AINVBOAFYIASFL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TZCVCOYQGKQIQC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl)propanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C([O-])=O)N1CCOCCOCCNCCOCCOCC1 TZCVCOYQGKQIQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L sodium malonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC([O-])=O PRWXGRGLHYDWPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003437 strontium Chemical class 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKPHOKBPSVGKE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-benzyl-2-[16-(dicarboxylatomethyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl]propanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1COCCOCCN(C(C(=O)[O-])C([O-])=O)CCOCCOCCN1C(C([O-])=O)(C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 IDKPHOKBPSVGKE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Atalálmány részben új l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékokra vonatkozik, továbbá a találmány tárgya az ilyen vegyületek alkalmazása az élő szervezetet károsító fémionok, főleg radioaktív izotópok kivonására. Közelebbről, a találmány (I) általános képletű l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok fémkomplexeire, sóira és kettős sóira vonatkozik, ahol
Q1 és Q2 jelentése hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport, cooI
-C-R (III)
I
COOahol
R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, fenilvagy fenil-(I—5 szénatomos alkil)-csoport, ahol a két utóbbi adott esetben az aromás részben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénnel, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal, azzal a megkötéssel, hogy Q1 és Q2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő,
Mejelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém vagy átmenetifém ion, q értéke 0 vagy 1,
M és N egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy alkálifém, alkáliföldfém, vagy adott esetben szubsztituált ammónium ion,
m. n és p megegyezik az N, M vagy Me töltésével, s és r egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy (i) r, s és q egyidejűleg nem lehet 0, és (ii) a hidrogének száma M vagy N jelentésében 0, 1 vagy 2.
valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A Q1 és Q2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket főleg intermedierként alkalmazzuk. A szervezetbe adagolva az (I) általános képletű vegyületek függetlenül attól, hogy újak vagy nem, képesek a vérkeringésben és a szervezet sejtes állományán kívüli térben tartózkodó radioaktív fémionokkal stabil komplexet képezni, mindenekelőtt a radioaktív stronciummal és cériummal, és képesek ezeket a szervezetből eztuán eliminálni.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az újak (ΠΙ) általános képletű csoportot tartalmaznak, ahol vagy R hidrogéntől eltérő, vagy q értéke 1, ha R jelentése hidrogénatom, azaz a komplexek; továbbá ahol M és N nátrium- vagy lítiumatomtól eltérő. haq=0.
így a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
Q1 és Q2 jelentése hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik a kettő közül hidrogéntől eltérő, és ahol R jelentése hidrogénatom. 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazú láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, fenilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, a két utóbbi adott esetben az aromás részen szubsztituálva lehet egy vagy több halogénnel, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, ciano- vagy nitrocsoporttal,
Mejelentése alkálifém (a lítiumot kivéve) vagy alkáliföldfém (a báriumot kivéve), vagy átmenetifém ion;
q értéke 0 vagy 1,
M és N egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkálifém, alkáliföldfém vagy adott esetben szubsztituált ammónium ion, m, n és p N, M vagy Me töltésének megfelelő egész szám, s és r egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy (i) r, s és q nem lehet egyidejőleg 0, (ii) M vagy N jelentésében a hidrogének száma 0, 1 vagy 2, (iii) q értéke 1, ha R hidrogénatomot jelent, és (iv) M és N nátrium vagy lítium iontól eltérő, ha q értéke 0.
A (I) általános képlet szubsztituenseihez visszatérve R mint 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil vagy izopentilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, R jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport, például vinilvagy propenilcsoport; R mint fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport a fent definiált alkilcsoportok egyikét, előnyösen metilcsoportot tartalmazhat.
Me jelentése mint alkálifém ion, előnyösen nátrium- vagy káliumion, Me jelentése alkáliföldfém ion, előnyösen kalcium- vagy magnézium ion; Me mint átmenetifém ion, lehet például a 3d, 4d vagy 5d csoporthoz tartozó fém ion, előnyösen vas(II) vagy cink ion. M és N mint alkálifém vagy alkáliföldfém ion előnyösen a fenti ionokat jelentheti, míg az adott esetben szubsztituált ammónium ion 1, 2, 3 vagy 4 fent megadott alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelenthet, feltéve, ha térbeli akadály nem lép fel. A toxicitás miatt a tetrametil-ammónium iont tartalmzó vegyületek nem alkalmazhatók élő szervezetekbe történő adagolásra.
Ismeretes, hogy nukleáris robbantáskor, atomreaktor katasztrófák estén a légtérbe kerülhetnek olyan radioaktív izotópok, amelyek rendkívül veszélyesek. Ilyenek például a jód-131 (!3IJ), a stroncium-89 és 90 (89Sr és 90Sr), a cézium-134 és 137 (134Cs és l37Cs), valamint a cérium-141 és 144 (141Ce és 144Ce) [lásd például Nuclear and Radiochemistry, John Wiley and Sons. 158-166(1981)].
Amennyiben ezek az izotópok akár belégzéssel a tüdőbe, akár táplálék- vagy folyadékfelvétellel az emésztőrendszerbe, vagy a bőrön keresztül felszívódva a vérkeringésbe, illetve a nyirokérrendszerbe kerülnek, lerakódnak és felhalmozódnak a szövetekben, ami végül is súlyos egészségkárosodásokhoz vezet [„Sum2
HU 211 923 A9 mary Report on the Post Accident Review Meeting on the Chemobyl Accident” Safety Series No. 75, IAEA, Vienna (1986)].
A radioaktív stroncium elleni védekezés különösen problematikus azért, mert a radioaktív szennyeződést követően néhány óra múlva már megkezdődik a stronciumnak a csontokba való beépülése, és a már lerakódott stroncium kivonására a szervezetből nincs lehetőség.
A védekezés egyedüli lehetséges módja megakadályozni a stroncium beépülését a szövetekbe - elsősorban a csontszövetbe - oly módon, hogy valamely alkalmas, a stronciumra specifikus komplexképzőt juttatva a szervezetbe, a vérkeringésben, illetve az extracelluláris térben tartózkodó izotópot stabil komplex formájában megkötjük és kivonjuk a szervezetből.
A probléma megoldását nehezíti az a tény, hogy a szakirodalomból ismert komplexképzők, például az etiléndiamin-tetraecetsav vagy dietiléntriamin-pentaecetsav esetében a kalcium komplexek lényegesen stabilabbak, mint a stroncium komplexek. [A. Catsch: „Radioactive Metál Mobilization in Medicine”, Ed. Charles
C. Thomas, Springfield, Illinois (1964); A. Catsch: „Dekorporierung radioaktiver und stabiler Metallionen”, Therapeutische Grundlagen, Ed. Thiemig, Munich (1968); A. Catsch: „Removal of Transuranium Element by Chelating Agents”, in: Diagnosis and Treatment of Incorporated Radionuclides, IAEA Publication No. STI/PUB/411, IAEA, Vienna, page 295 (1976)].
Új lehetőség nyílt a kutatás számára az 1960-as évek végén felfedezett koronaéter és kriptand típusú molekulák előállításával, mivel a komplexképzés mechanizmusa eltér az addig ismert ligandumok komplexképző sajátságaitól azáltal, hogy a molekula szerkezetéből adódóan a fémionok jól meghatározott méretű üregekbe kerülnek és ily módon a létrejövő komplex stabilitása elsősorban a fémion méretétől függ.
Az első bíztatónak ígérkező eredményt a 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,16-diaza-biciklo[8.8.8]hexakozán vizsgálata során kapták, amelyek stronciummal alkotott komplexének stabilitás állandója több nagyságrenddel nagyobb a kalcium-komplexénél [Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds, Ed. G. A. Melson, Plenum Press, 1979]. A vegyület állatkísérletekben történő kipróbálásakor azonban csak azt tudták bizonyítani, hogy a radioaktív fémmel a szervezeten kívül összekapcsolt és beadagolt ligandum disszociációja a szervezetben nem következik be, de nem szolgáltattak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a kísérleti állatok szervezetében jelenlévő radioaktív stroncium a ligandummal stabilis komplexet képezve kivonható a szervezetből. Ezen túlmenően a ligandum nagyon toxikusnak bizonyult [W. H. Müller: Naturwiss. 57, 248 (1970); W. H. Müller és W. A Müller: Naturwiss. 61, 455 (1974); W. H. Müller és munkatársai. Naturwiss. 64, 96 (1977); J. Knajfl és munkatársai, 12th Ann. Meeting of ESRB. Budapest (1976); J. Batsch és munkatársai, Nukleonika 23, 305 (1978)].
Az (I) általános képletű vegyületek, melyek sók, ha q értéke 0, és komplexek, ha q értéke 1, specifikus komplexképző tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek révén a szervezetet károsító fémionokat képesek megkötni és eltávolítani, főleg a szervezetbe kerülő radioaktív stroncium és cérium esetében, melyek jelen vannak a vérkeringésben, valamint a szervezet sejten kívüli extracelluláris terében. Az (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagot tartalmzó gyógyászati készítmények adagolásával embernek vagy állatnak meg lehet akadályozni a radioaktív stroncium lerakódását a szövetrészekbe, és ezáltal elkerülhetők vagy csökkenthetők a szervezet sugárterhelésével kiváltott komoly egészségkárosodások.
Az N,N’ -bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-tetralítiumsó előállítására F. de Jong és munkatársai írtak le egy módszert [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 102,164 (1983)], amely szerint a megfelelő kriptandot 2-bróm-malonsav-metil-észterrel reagáltatták, és az így kapott észterszármazékot hidrolizálva nyerték a lítiumsót, mindössze 15%-os kitermeléssel. Az így előállított lítiumsót a 2 024 822. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint bárium-szulfát oldékonyságának növelésére alkalmas kompozíció formájában a kőolajiparban hasznosítják. A megfelelő tetranátriumsót is ugyanebben a bejelentésben említik, bár példaszerűen nincs leírva. A nátrium-bromiddal képezett tetranátrium kettős sót és ennek a kettős sónak a gyógyászati alkalmazását leírtuk a 2614/89 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti (I) általános képletű találmány szerinti vízoldékony sókat és komplexeket, ahol Q1, Q2, R, Me, Μ, N, m, n, p, r, s és q jelentése a fenti, a fent említett reakció analógiájára állíthatjuk elő úgy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű halogénezett dikarbonsavat, ahol R jelentése a fenti és X halogén, előnyösen brómatom, vagy reakcióképes származékát, előnyösen észterét 1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekánnal reagáltatunk szerves oldószeres közegben, majd az így kapott terméket erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy egy erős bázis és komplexképző fém hidroxidja vagy sója, előnyösen halogenidje megfelelő mólarányú elegyével reagáltatunk.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek vízoldékony sóit és komplexeit, ahol M és N hidrogénatom vagy alkálifém vagy alkáliföldfém ion és Me jelentése alkáliföldfém ion, úgy állíthatjuk elő, hogy 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt (II) általános képletű 2-halogén-dikarbonsavval reagáltatunk, előnyösen 2-bróm-malonsavval, vizes közegben 6-13 pH-értéken az előállítandó sónak megfelelő alkálifém vagy alkáliföldfém hidroxid jelenlétében.
A q helyén 1 értékű (I) általános képletű komplexeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű alkálifémsót, ahol q 0, és M valamint N alkálifém ion, előnyösen tetranátriumsó, ekvivalens mennyiségű kompleképző fémhalogeniddel, előnyösen fém-kloriddal reagáltatunk.
A találmány szeirnti (I) általános képletű vegyületek azon hatását, melynek révén az élő szervezetet károsító fémionok kiürülését lehet fokozni, mindkét nemhez tartozó Swiss egereken és Wistar patkányokon vizsgáltuk radioaktív stroncium vagy cérium ionok segítségével.
HU 211 923 A9
A kiürülést radioaktív izotópokon vizsgáltuk, melyeket különböző helyekre különböző módon juttattunk be, például a vérkeringésbe, a hasüregbe, a tüdőbe, az izmokba vagy a kísérleti állatok szubkután kötőszövetébe. Az izotópok kiürülését fokozó vegyületet naponta egyszer vagy kétszer adagoltuk a kísérleti állatok szervezetébe injekció, por, folyékony aeroszol vagy tapasz formájában. Ezután egész testű hatásméréseket végeztünk, és úgynevezett retenció görbéket vettünk fel, melyeket azután a kontroll csoportban kapott eredményekkel vetettünk össze.
A kapott retenciós görbéket komputerei analizáltuk. Erre a célra „Nonlinear Regression by the Code of BMDP-3R” (BMDP Statisúcal Software Manual, UCLA, Los Angeles, 1990, Chief Ed. W. J. Dixon számítógépes szoftvert használtunk. A kapott eredményekből megállapítható, hogy ezek a görbék kéttagú csökkenő exponenciális függvénnyel írhatók le. Két adatot számoltunk a hatékonyság jellemzésére. Az egyik az úgynevezett F faktor, amely a kontrolihoz viszonyított kiürülés fokozódására utal (a nem kezelt állatokhoz képest hányszor több izotóp ürül a szervezetből) [lásd 1. táblázat, (C) oszlop].
Illusztratív összehasonlítás céljából a találmány szerinti vegyületek további jellemző adatait, az úgynevezett El értékeket adjuk meg, melyeket úgy kaptunk, hogy megszoroztuk az izotóp kiürülés mértékét mint a kontroll csoporthoz viszonyított százalékot (hatékonyság, H), az akut toxicitás értékkel (LDJ0/30, ártalmatlan, A) [lásd az I. táblázat (D) oszlopát]. Bár az El érték számszerűleg nem azonos a terápiás aránnyal (biztonsági index), jelzi a termék gyenge vagy kiváló hatását.
Fontos kísérleti megfigyelésnek tekintjük, hogy egyáltalán nem lehetett radioaktív stronciumot vagy egész keveset lehetett találni a találmány szerinti hatóanyaggal kezelt állatok csontjaiban. Az egész test retencióra mért 5-10% maradék aktivitást az állatok lágy részeiben, és a májban találtuk, míg a kontrollok szervezetében mért retenciónak (65-70%) nagy része a csontokba épült be.
Hasonló kedvező eredményeket kaptunk, ha a teszt vegyületeket a szervezetbe különböző módon juttattuk be.
Bebizonyosodott, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol Q1 és Q2 azonos, és R jelentése hidrogénatom, kiváló hatást mutatnak Ezek közül a vegyületek közül N,N’-bisz(dikarboximetil)-l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán kalcium komplex dinátriumsó különösen kiemelkedő hatást mutat. Az (I) általános képletű hatékony vegyületek fontosságát aláhúzza továbbá az igen előnyös terápiás index. Az alacsony toxicitás és a nagyfokú dekorporáló hatékonyság következtében különösen előnyös a fent említett kalcium komplex dinátriumsó.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos hordozókkal vagy más segédanyagokkal ismert módon gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A szokásos hordozók, segédanyagok, szétesést elősegítő, kötő vagy más adalékanyagok leírása részletesen megtalálható számos kézikönyvben. Az 1-16. példák szerinti vegyületek hatékonyságának vizsgálata azt mutatta, hogy adagolás után a hatóanyag felszívódik és a dekorporáló hatását vagy injektálható oldat formájában, vagy szublinguális tabletta, drazsé, kapszula, enteroszolvens tabletta, por vagy folyékony aeroszol vagy transzdermális (plaszter) tapasz formájában fejti ki. A hatékony dózis 1-200 pmol/testsúly kg, előnyösen ΙΟΙ 00 pmol/testsúly kg, melyet egy vagy több részletben adagolunk, előnyösen két dózisban.
Az (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények hatékonyak továbbá az élő szervezetet károsító fémionok szervezetbe történő beépülésének megelőzésében is.
A találmány további részleteit a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
N,N '-Bisz( dikarboxi-metil)-] ,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó előállítása
a) 2,74 g (14,98 mmol) 2-bróm-malonsavat 1,0 ml vízben oldunk, és fenolftalein indikátor mellett
7,41 mol/liter nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután az oldathoz hozzáadunk 1,75 g (3,69 mmol)
14,10 t% nátrium-bromid intermediert tartalmazó N(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-dinátriumsót, melyet az előző reakcióban nyertünk, majd 1,95 g (7,43 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekánt adunk a fenti oldathoz. A reakcióelegyet 10-11 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben 2,02 ml, 7,41 mol/liter nátrium-hidroxid oldatot (14,98 mmol) adunk hozzá 0,1 ml-es részletekben. A reakció befejezése után szükség esetén megszűrjük az oldatot, nátrium-bromidot adunk hozzá, bepároljuk, majd vákuumban megszárítjuk és 20-25 ml diklór-metánnal több részletben extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, 10-15 ml petrolétert adunk hozzá, szűrjük. és a kiszűrt anyagot nitrogénáramban megszárítjuk. Az így nyert 2,27 g (4,82 mmol) anyagot, amely
13,3 t% nátrium-bromid intermediert tartalmaz, a következő gyártási tételhez felhasználjuk.
Az intermedier azonosító adatai a következők: 'H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,87 (IH, s), 3,67 (18H. m), 2,78-2,92 (8H, m).
A diklór-metános extrakció maradékát 60 ml vízmentes etanollal extraháljuk addig, amíg az extraktum gyakorlatilag már nem tartalmaz szilárd anyagot. Az extrakciós maradékot 6-7 ml vízben oldjuk, és nátrium-bromidot adunk hozzá, majd szárazra pároljuk és szárítjuk. Ezt követően 30 ml vízmentes etanollal az előzőek szerint extraháljuk. A két etanolos extraktumot egyesítjük, majd szárazra pároljuk, majd 4,89 g, 2,71 mól nátrium-bromidot tartalmazó kettős sót kapunk. A használt makrociklusra számítva a termelés 94,1 %.
A kettős só azonosító adatai a következők:
IR spektrum (KBr, cm1): 2950, 2868 (m, yc_H); 1605 (vs-Ycoo/as)'· 1430 (m, Ycoo/s)·
Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák: 1350 (s), 1320 (s), 1095 (s), 928 (w).
'H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 4,00 (2H, s), 370 (8H, s), 3,63 (8H, t), 2,92 (8H, t).
HU 211 923 A9
b) A nátrium-bromidot a kettős sóból 50 ml 95 tömeg%-os etanollal történő extrahálással távolítjuk el. Az extrahálás után kapott maradékot szárítjuk, csökkentett nyomáson az etanolt eltávolítjuk és 3,22 g terméket kapunk. A használt makrociklusra számítva a termelés 93,2%.
A termék azonosító adatai:
’H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,95 (2H, s), 3,64 (8H, s), 3,60 (8H, t), 2,85 (8H, t).
13C-NMR spektrum (50 MHz, D2O, δ ppm): 179,95 (C=O); 76,45 (N-CH-(COO)2); 71,66 és 70,84 (OCH2); 54,06 (N-CH2).
2. példa
Dinátrium-hidroxi-malonátot tartalmazó N,N’bisz(dikarboximetil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktán-tetranátriumsó elállítása Az 1. példában leírt eljárás szerint járunk el, 2,84 g (15,54 mmol) 2-bróm-malonsavat 16,87 tömeg% nátrium-bromidot tartlamzó 2,02 g, (4,11 mmol) N-dikarboxi-metil-1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekándinátriumsót és 2,01 g, 7,66 mmol 1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekánt használunk azzal a különbséggel. hogy a reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk, és a nátrium-hidroxidot 10 óra alatt részletekben adjuk hozzá. A metilén-kloridos extrahálással kapott monoszubsztituált intermedier mennyisége 2,17 g, 4,41 mmol és 16,93 tömeg% nátrium-bromidot tartalmaz. A termék 3,92 g, a termelés a használt makrociklusra számítva 96,5%. A termék l,6tömeg% dinátrium-hidroximalonátot tartalmaz.
A termék ’H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm) megfelel az 1. példa szerinti termék adatainak, azzal a különbséggel, hogy a rezonancia jel megjelenik 4,31 (s)-nél is, amely a hidroxi-malonátra jellemző adat.
3. példa
N,Ν'-Bisz(dikarboxi-metil)-l ,4,10,13-tetraoxa-7,16diaza-ciklooktadekán-tetrakáiiumsó előállítása a) 1,32 g (7,22 mmol) 2-bróm-malonsavat 1 ml vízben oldunk, és fenolftalein indikátor mellett 5,76 mol/1 töménységű kálium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd hozzáadunk 1,25 g (4,77 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa-7.16-diaza-ciklooktadekánt. A reakcióelegyet 26 órán át 50 °C-on tartjuk, miközben részletekben hozzáadjuk az ekvivalens mennyiségű 5,76 mol/1 töménységű kálium-hidroxid oldatot. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, majd 20 ml diklór-metánnal több részletben extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és szárítjuk. Az így nyert 0,85 g (1,73 mmol) 16,7 tömeg% kálium-bromid intermediert tartalmazó N-(dikarboxi-metil)-l,4,10,13tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-dikáliumsó a következő gyártási tételnél felhasználható.
A diklór-metános extrakció maradékát 60 ml vízmentes etanollal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és szárítjuk.
A termék tömege: 2,18 g.
Kitermelés: 94,0% a makrociklusra számítva.
A termék kálium-bromiddal képezett kettős só, kálium-bromid tartalma 29,97 t%.
Az intermedier ’H-NMR spektruma (200 MHz,
D2O, δ ppm): 3,86 (1H, s), 3,63 (16H, m), 2,89 (4H, t),
2,78 (4H, m).
A kálium-bromiddal képezett kettős só ’H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,99 (2H, s), 3,69 (8H, s), 3,63 (8H, t), 2,86 (8H, t).
b) Az előzőek szerint nyert anyagot 97 tf%-os etanollal extrahálva tiszta, kálium-bromid mentes termék állítható elő.
A termék tömege: 1,16 g.
Kitermelés: 75,6%, a makrociklusra vonatkoztatva.
A cím szerinti termék ’H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 4,00 (2H, kiszélesedett s),
3,70 (8H, kiszélesedett s), 3,65 (8H, széles s), 2,88 (8H, széles).
4. példa
N, N'-bisz(dikarboxi-metil)-],4,10,13-tetrazoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-magnézium komplex dinátrium-sója
O, 81 g (1,46 mmol) lb. példa szerinti terméket oldunk 3 ml vízben, majd hozzáadjuk 0,30 g (1,46 mmol) magnézium-klorid-hexahidrátnak 2,0 ml vízzel készült oldatát. Fél óra múlva az odatot vákuumban bepároljuk, majd megszárítjuk.
Kitermelés: 0,93 g (97,8%).
A termék nátrium-klorid tartalma: 17,99%.
’H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm) NaOD jelenlétében:
4,00 (2H, s), 3,67 (8H, s), 3,62 (8H, széles). 2,88 (8H, széles).
’3C NMR (50 MHz, D2O, δ ppm): 179,71 (C=O),
71,88 és 71,05 (O-CH2); 54,51 (N-CH2).
Megjegyzés: a CH(COO)2 rezonanciajel deuterálódás miatt hiányzik.
5. példa
Nátrium-klorid tartalmú N,N'-bisz(dikarboxi-meti!)-1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekánkalcium komplex dinátrium-sója
0,92 g (1,65 mmol) lb. példa szerinti termék és 0,24 g (1,65 mmol) kalcium-klorid-dihidrát felhasználásával az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket.
Kitermelés: 1,08 g (98,2%).
A termék nátrium-klorid tartalma: 17,57 t%. ’H-NMR spektrum (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,90 (4H, széles), 3,53 (14H, széles), 2,92 (4H, összeolvadt triplett), 2,72 (4H, összeolvadt triplett).
13C-NMR spektrum (50 MHz, D2O, δ ppm): 179,23 (C=O), 82,38 (CH(COO)2); 71,62 (O-CH2); 55,63 (N-CH2).
6. példa
Dinátrium-hidroxi-malonát és nátrium-klorid tartalmú N, N'-bisz( dikarboxi-metil)-l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-kalcium komplex dinátriumsó
3,44 g (18,825 mmol) 2-bróm-malonsavat 1,0 ml vízben oldunk, és fenolftalein indikátor mellett 8,36 mol/liter koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal semlegesít5
HU 211 923 A9 jük. Ezután hozzáadunk 2,010 g (7,65 mmol) 1,4,10,13tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt. A reakcióelegyet 43-48 órán át 30-45 °C-on tartjuk, miközben hozzáadjuk a diszubsztituált vegyület képződéséhez szükséges (1,83 ml) lúgmennyiséget. Ezt követően a reakcióelegyet 22-25 órán át 60 °C-on tartjuk és részletekben hozzáadjuk az el nem reagált 2-bróm-malonát hidrolíziséhez szükséges lúgmennyiséget. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, majd az 1 b) példa szerint járunk el. 4,720 g száraz nyersterméket kapunk, amely 12,01% dinátrium-malonátot tartalmaz, és gyakorlatilag nem tartalmaz nátrium-bromidot. A nyersterméket az alábbi két módon dolgozhatjuk fel:
a) A nyersterméket 3,0 ml víz és 7,5 ml 1,000 mol/liter koncentrációjú kalcium-klorid oldat elegyében oldjuk. Keverés közben az oldathoz 12,0 ml
99,7 tf%-os etanolt és 0,85 ml kalcium-klorid oldatot adunk, majd 105 ml 99,7 tf%-os etanol hozzáadásával az oldat alkohol-tartalmát 90 tf%-ra állítjuk. Az így kapott szuszpenziót fél órán át melegítés közben intenzíven keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az alkohol eltávozása után a bepárlást vákuumban folytatjuk. A félig száraz terméket 75-85 °C-on vákuumban megszárítjuk.
A termék tömege: 4,48 g.
Kitermelés: 90,6%.
A termék 14,0 t% nátrium-kloridot és 1,08 t% dinátrium-hidroxi-malonátot tartalmaz.
A termék Ή-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm) megegyezik az 5. példa szerint előállított termék spektrumával, kivéve, hogy a rezonancia-jel megjelenik a hidroxi-malonátrajellemző4,31 ppm (IH, s)-nél is.
b) A nyersterméket az a) pont szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy a kalcium-klorid oldat első részletének (7,50 ml) hozzáadása után még 3,10 ml 1,000 mol/liter koncentrációjú kalcium-klorid oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegy alkoholtartalmát 114 ml etanol hozzáadásával állítjuk 90 tf%-osra és a terméket nitrogénáramban szárítjuk meg.
A termék tömege: 5,00 g.
Kitermelés: 94,9%.
A tennék kalcium-komplex dinátriumsója mellett az összes makrociklusra vonatkoztatva 19,5 mol%-ban a kalcium-komplex kalciumsóját is tartalmazza. A termék 13,2 t% nátrium-kloridot tartalmaz, víztartalma
7,35 t%, dinátrium-hidroxi-malonát tartalma elhanyagolható.
A termék Ή-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm) megegyezik az 5. példa szerint előállított termék spektrumával.
7. példa
N, N’-Bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-kalciumkomplex-diammóniumsó (lNH4]2DMKCa)
O, 554 g (1,000 mól), az 1 b) példa szerint kapott tetranátriumsóhoz 0,5 ml vizet és 2,04 ml 0,998 mol/1 kálcium-klorid oldatot, majd 30 ml vízmentes etanolt adunk. Az oldatot kb. harmadára bepároljuk és még annyi vízmentes etanolt adunk hozzá, hogy az oldat etanolra nézve 95-96 tf%-os legyen. Ezután az oldatot felmelegítjük, majd fél órán át keverjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és vízmentes alkohollal mossuk. Az egyesített szűrlethez hozzáadunk 0,554 g (1,000 mól) tetranátriumsót és 0,214 g (4,000 mmol) ammónium-kloridot, majd annyi vizet, hogy homogén oldatot kapjunk. Az így nyert oldatot bepároljük, a maradékot vákuumban 75-80 °C-on melegítve vízmentesítjük.
Kitermelés: 1,452 g (98,1%).
A termék 19,91% nátrium-kloridot és 7,33 t% vizet tartalmaz, amelyből vízmentes etanolos extrakcióval kloridmentes anyag nyerhető.
A kloridmentes és a nátrium-kloridot tartalmazó termék Ή-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm) azonos: 3,90 (4H, széles m), 3,73 (14H, széles m), 2,92 (4H, szélet t), 2,72 (4H, széles t).
8. példa
N,N’-bisz( dikarboxi-metil)-1 ,4,10,13-tetraoxa7.16- diaza-ciklooktadekán-kalcium komplex kalciumsója
1,743 g (9,53 mmol) 2-bróm-malonsavat 2,0 ml vízben oldunk, és fenolftalein indikátor mellett kalcium-hidroxid részletekben való hozzáadásával semlegesítjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 1,000 g (3,81 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekánt. A reakcióelegyet 72 órán át 40, 45, végül 50 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét újabb 24 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben intenzív keverés mellett, részletekben 0,85 g (11,47 mmol) kalcium-hidroxidot adagolunk hozzá.
Ezután a zömmel kalcium-hidroxi-malonátot tartalmazó csapadékot kiszűrjük, és 4-5 ml vízzel három részletben mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, a párlási maradékról kétszer 35 ml diklór-metánt ledesztillálva szilárd terméket kapunk. A terméket vákuumban 75-78 °C-on vízmentesítjük.
A termék tömege: 2,710 g.
Kitermelés: 89,7%.
A termék 31.5% kalcium-bromidot is tartalmaz.
A térnék Ή-NMR spektruma (200 MHz. D2O, δ ppm) azonos az 5. példa szerint előállított termék spektrumával.
IR spektrum (KBr, cm'): 2920, 2880 (m, yc.H); 1615 (vs· Ycoo/as): 1450 (m, Ycoo/s)·
Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák: 1355, 1290 (m), 1250 (m), 1085 (vs), 950 (m).
9. példa
N, N'-bisz( dikarboxi-metil )-1,4,10,13-tetraoxa7.16- diaza-ciklooktadekán-vas( 11) komplex dinátriumsója
O, 747 g (1,35 mmol) 1 b) példa szerint kapott terméket és 0,268 g (1,35 mmol) vas(II)-klorid-tetrahidrátot a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket, azzal az eltéréssel, hogy az előállítás során nitrogén atmoszféra alkalmazásával akadályozzuk meg a vas(II)-ionoknak vas(III)-ionokká történő oxidációját.
A termék tömege: 0,835 g.
HU 211 923 A9
Kitermelés: 91,0%.
A termék nátrium-klorid tartalma: 17,161%.
A paramágneses vas(II)-ion jelenléte miatt az ’HNMR spektrum nem értékelhető,
IR spektrum (KBr, cm'): 2910, 2880 (m, yc.H); 1630 (vs> Ycoo/asJ· 1400 (m, Ycoo/s)·
Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák:
1355 (m), 1330 (m), 1100 (s), 930 (m).
10. példa
N, N ’-bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa- 7,16diazja-ciklooktadekán-cinkkomplexdindtrium-sója
O, 735 g (1,32 mmol) 1 b) példa szerinti termék és
0,180 g (1,32 mmol) vízmentes cink-klorid felhasználásával a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket.
Kitermelés: 0,89 g (97,5%)
A termék nátrium-klorid tartalma: 16,92 t%.
’H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,6-4,2 (18H, széles sávrendszer), 3,10 (8H, széles t).
11. példa
N,N’-bisz(dikarboxi-metil)-l,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-trindtrium-sója
1,000 g (1,804 mmol) 1 b) példa szerinti tetranátriumsót 5,0 ml vízben oldunk, és hűtés közben (0-5 °Con) hozzáadunk 1,72 ml, 1,048 mol/liter koncentrációjú sósavoldatot. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal vízmentesítjük, majd vákuumban 60 °C-on megszárítjuk.
Kitermelés: 1,069 g (96,7%).
Nátrium-klorid tartalom: 9,5%.
’H-NMR (200 MHz. D2O, δ ppm): 4,18 (2H. s). 3.79 (16H, m, széles), 3,29 (8H, s, széles).
A tennék ’H-NMR spektruma D2O-ban NaOD jelenlétében felvéve megegyezik a termék 1 b) példában megadott spektrumával.
IR spektrum (KBr, cm1): 2940, 2850 (m, yc_H), 1655, 1605 (vs, Ycoo/as); 1440 (m. ycoo/s).
Egyéb jellmező, de nem azonosított frekvenciák:
1345 (s), 1320 (s), 1120 (s), 1100 (s), 930 (m).
12. példa
N-( Dikarboxi-metil)-N'-( 1,1 ’-dikarboxi-etil ΙΙΑ. 10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó
3,003 g (15,25 mmol) bróm-metil-malonsavat
0,5 ml vízben odúnk, és az oldatot hidegen (0-5 °C)
8,36 mol/liter koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal fenolftalein jelenlétében semlegesítjük. Ezután az oldathoz hozzáadunk 2,000 g (7,62 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt, és az oldatot 8-10 napon át 20-25 °C-on tartjuk, miközben az oldathoz részletekben 1,82 ml (15,25 mmol) 8,36 mol/liter koncentrációjú nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet fél órán át 5560 °C-on keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot 25-30 ml diklór-metánnal több részletben extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, éterrel kicsapjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrlettel több részletben extraháljuk. Az éteres extrakció után visszamaradt anyag kevés l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt is tartalmaz, amelytől diklór-metános oldással és éteres kicsapással tisztítjuk meg. Az így megtisztított anyag 13,81 t% nátrium-bromidot tartalmazó N-( 1,1 ’-dikarboxi-etil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16diaza-ciklooktadekán-dinátriumsó (intermedier).
Kitermelés: 1,390 g (37,2%).
Az éteres extraktum bepárlása után 1,159 g tiszta
1.4.10.13- tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt nyerünk vissza, így a reakció tényleges hozama 38,5%-nak felel meg.
Az intermedier azonosító adatai:
’H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,66 (16H, m), 2,82 (4H, t), 2,72 (4H, t), 1,36 (3H, s).
A fenti intermedier felhasználásával az alábbi módon nyeljük a diszubsztituált terméket:
0,5 ml vízben 0,483 g (2,64 mmol) 2-bróm-malonsavat oldunk, majd az oldatot fenolftalein jelenlétében
8,36 mol/liter koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután hozzáadunk 1,002 g (2,04 mmol) 13,81 t% nátrium-bromidot tartalmazó fenti intermediert, majd a reakcióelegyet 72 órán át 30-45 °C-on, és 24 órán át 50-60 °C-on tartjuk, miközben a reakcióelegyhez részletekben 0,32 ml (2,64 mmol) 8,36 mol/liter koncentrációjú nátriumhidroxidot adagolunk. A reakció befejezése után az oldatot bepároljuk, a maradékot vákuumban 75-80 °Con megszárítjuk. A száraz anyagot vízmentes etanollal extraháljuk. Az etanolos extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, megszárítjuk, és így 2,06 mól nátriumbromiddal képezett kettős sót kapunk.
Kitermelés: 1,323 g (83,0%).
Az 1,323 g kettős sóból 96 tf%-os etanollal történő extrakcióval az 1. b) példa szerint eljárva 0,532 g nátrium-bromid-mentes anyag nyerhető.
A nátrium-bromid-mentesítés hatásfoka: 54,5%.
A kettős só és a cím szerinti vegyület IR és ’HNMR adatai gyakorlatilag azonosak.
IR spektrum (KBr, cm1): 2960, 2870 (m, Υοη)- 1645, 1600 (vs, Ycoo/as)’ 1405, 1440 (m, Ycoo/s)·
Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák:
1355 (s), 1315 (s), 1095 (s), 930 (m).
’H-NMR (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,89 (1H, s), 3,68 (16H, m), 2,92 (4H, t), 2,78 (4H, t), 1,41 (3H, s).
13. példa
N-(dikarboxi-metil)-N-(l,l ’-dikarboxi-propil)1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó nátrium-bromid (kettőssó)
A 12. példában leírtak szerint eljárva 1,608 g (7,62 mmol) 2-bróm-etil-malonsavból és 1,000 g (3,81 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa-7,l 6-diaza-ciklooktadekánból 15,61 t% nátrium-bromid tartalmú Ν-(1,Γdikarboxi-propil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklo oktadekán-dinátriumsót állítunk elő.
Kitermelés: 0,517 g (26,2%).
Az éteres extraktum bepárlásával 0,508 g
1.4.10.13- tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktánt nyerünk vissza, így a tényleges hozam: 53,3%.
A termék ’H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ
HU 211 923 A9 ppm): 3,68 (16H, m), 2,88 (4H, t), 2,82 (4H, t), 1,84 (2H, q), 0,90 (3H, t).
A 0,517 g (1,00 mmol) 15,61 t% nátrium-bromid tartalmú fenti intermedier és 0,229 g (1,20 mmol) 2bróm-malonsav felhasználásával 3,10 mól nátriumbromidot tartalmazó cím szerinti kettőssót kapunk.
Kitermelés: 0,475 g (52,7%).
A termék 'H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,88 (IH, s), 3,67 (16H, m), 2,91 (4H, t), 2,86 (4H, t), 1,84 (2H, q), 0,88 (3H, t).
14. példa
Dinátrium-hidmxi-malonát tartalmú N-(dikarboximetil )-N’-(benzil-dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó előállítása A 12. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 1:1 tf% arányú vizes etanolban végezzük, 2,081 g (7,62 mmol) 2-bróm-benzil-malonsavból és 1,000 g (3,81 mmol) 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánból 11,21 t% nátrium-bromid tartalmú N(benzil-dikarboximetil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazaciklooktadekán-dinátrium só intermediert állítunk elő.
Kitermelés: 0,372 g (17,4%).
Az éteres extraktum bepárlásával 0,714 g
l. 4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt nyerünk vissza. így a tényleges hozam 60,9%.
A termék 'H-NMR spektruma (200 MHz. D2O, δ ppm): 7,45 (2H. d), 7,29 (3H, m), 3,68 (12H, m), 3,57 (4H, t), 3.47 (2H. s), 2,78 (8H. m).
A 0,372 g (0,662 mmol) 11,21 t% nátrium-bromid tartalmú fenti intermediert és 0,161 g (0,880 mmol) 2-bróm-malonsav felhasználásával 0,42 mól dinátrium-hidroxi-malonátot tartalmazó kettős sót állítunk elő. A termék elkülönítésénél diklór-metános extrakciót, majd abszolút etanolos extrakciót végzünk.
Kitermelés: 0,432 g (91.4%).
A termék 'H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 7,43 (2H, d), 7,29 (3H, m), 3,90 (1H, s), 3,64 (16H, m, széles). 3,34 (2H, s), 2,91 (4H, t), 2,80 (4H, t).
15. példa
N.N'-Biszl 1,1 -dikarboxi-etil)-1,4-10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó
3,11 g (14,79 mmol) bróm-metil-malonsavat 1,0 ml vízben oldunk, és az oldatot hidegen (0-5 °C) 8,36 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal fenolftalein jelenlétében semlegesítjük. Ezután az oldathoz 3,52 g (6,565 mmol) 18,6 t% nátrium-bromidot tartalmazó N(1, Γ -dikarboxietil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazaciklooktadekán-dinátriumsót adunk, majd a reakcióelegyet
10-12 napon át 20-25 °C-on tartjuk, miközben az oldathoz részletekben 1,77 ml (14,79 mmol) 8,36 mol/Iiter koncentrációjú nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakció befejezése előtt a reakcióelegyet fél órán át 5560 °C-on tartjuk, majd az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot 45-50 ml diklór-metánnal több részletben extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, éterrel kicsapjuk, kiszűrjük és szárítjuk. Az így visszanyert, 2,08 g (4,29 mmol) 14,0 t% nátrium-bromidot tartalmazó intermediert a következő gyártási tételhez használjuk fel.
A diklór-metános extrakció után visszamaradt szilárd anyagot 75-80 °C-on vákuumban megszárítjuk. A száraz maradékot 55-60 ml vízmentes etanollal extraháljuk. Az alkoholos extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, megszárítjuk, és így 3,90 g 78,2 t% NaBr-ot tartalmazó kettős sót nyerünk.
Kitermelés: 3,90 g (22,2%).
A reakcióban elhasznált intermedierre vonatkozóan a kitermelés 64,3%.
A kettős só Ή-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,67 (8H, s), 3,64 (8H, t), 2,73 (8H, t), 1,36 (6H, s).
A 3,90 g 78,2 t% NaBr tartalmú kettős sóból 96 tf%os etanollal történő extrakcióval az 1. b) példa szerint eljárva nátrium-bromid-mentes anyagot nyerünk.
A termék tömege: 0,489 g.
A nátrium-bromid-mentesítés hatásfoka: 57,5%.
A 96t f%-os etanolos szűrletből bepárlás és szárítás után újabb vízmentes etanolos extrakcióval 80-90 t% nátrium-bromidot tartalmazó kettős sót nyerünk, amit a következő gyárátsi tételnél használunk fel.
A cím szerinti termék Ή-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 3,70 (I6H, széles m), 2,71 (8H, összeolvadt t), 1,34 (6H, kiszélesedett s).
16. példa
N,N ’-bisz( benzil-dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó nátrium-bromid kettős só
A 15. példa szeirnt eljárva, 50 tf%-os vizes etanolban kivitelzve a reakciót 0,362 g (1,324 mmol) 2bróm-2-benzil-malonsav és 0,372 g (0,622 mmol)
11,21 t% nátrium-bromid tartalmú monoszubsztituált intermedier felhasználásával 4,2 mól NaBr-ot tartalmzó kettős sót kapunk.
Kitermelés: 0,085 g (11,1%).
A reakcióban 0,296 g 11,21 t% nátrium-bromid tartalmú intermediert nyerünk vissza, így a reakcióban elhasznált intermedierre vonatkozóan a kitermelés 54,2%.
A cím szerinti termék 'H-NMR spektruma (200 MHz, D2O, δ ppm): 7,64 (4H, d), 7,45 (6H, m),
3,65 (12H, m). 3.52 (4H, t). 3,31 (4H, s), 2,68 (8H, t).
17. példa
Az 1-16. példák szerint előállított reakciótermékek akut toxicitását határoztuk meg laboratóriumi kisállatokon (egér, párkány). A vizsgálat során úgy jártunk el, hogy a vegyületekből különböző koncentrációjú oldatokat készítettünk fiziológiás sóoldattal vagy 5 t%-os glükóz oldattal, majd a hatóanyagokat növekvő koncentrációban adagoltuk az állatok vérkeringésébe lassú, 3-5 percig tartó injektálással. Az egyes koncentráció-csoportokban 6-10 állat (mindkét nemű Swiss egerek és Wistar patkányok) szerepelt. Ezután az állatokat 30 napos megfigyelésnek vetettük alá. Ezalatt az idő alatt elpusztult állatok számából probit analízissel [D. J. Finney: Probit Analysis (2nd ed.) Cambridge University Press, 1952] határoztuk meg a félhalálos dózist (LD5O/3o)· Az eredményeket az 1. táblázat B oszlopa tartalmazza, az értékeket a találmány szerinti hatóanyag mmol/testsúly kg-jában fejeztük ki.
HU 211 923 A9
1. Táblázat
A találmány szerinti termékek jellemző adatai
(A) A példa száma | (B) Akut toxicitás LD5O/3O mmol/kg | (C) F faktor | (D) HA érték |
1/a | 0,327 | 1,8 | 5,40 |
1/b | 0,379 | 2,8 | 9,66 |
2. | 0,368 | 2,3 | 11,10 |
3/a | 0,333 | 2,3 | 12,30 |
3/b | 0,272 | 1,7 | 8,90 |
4. | 0,211 | 2,3 | 7,30 |
5. | 2,5 felett | 3,7 | 145,00 |
6/a | 3,0 felett | 3,9 | 158,00 |
6/b | 3,0 felett | 4,2 | 160,00 |
7. | 2,5 felett | 1,7 | 65,00 |
8. | 1,5 felett | 1,6 | 58,00 |
9. | 0,250 | 1,7 | 8,25 |
10. | 0,091 | 2,3 | 3,20 |
11. | | 0,111 | 2,6 | 2,90 |
12. | 0,305 | 1,5 | 7,90 |
13. | 0,302 | 2,1 | 13,30 |
14. | 0,422 | 1,4 | 7,60 |
15. | 0,450 | 1,3 | 6,80 |
16. | 0,470 _1 | 1,3 | 7,10 |
18. példa
Az 1-16. példában ismertetett módokon előállított különböző vegyületek radioaktív izotóp kiürülés fokozó hatását Swiss egereken hasonlítottuk össze. A vizsgálatokban úgy jártunk el, hogy az állatok hasüregébe radioaktív stronciumot (Sr-85C12) vagy radioaktív cériumot (Ce-144Cl3) juttatunk be 37-74 kBq (1-2 μϋί) aktivitás mennyiségben. Ezután az állatokat kezelési csoportokba osztottuk (csoportonként 5-10 állat). Az izotóp beadása után 30-60 perccel a kezelt csoport állatainak a vérkeringésébe (intravénás beadási mód,
i.v.) injektáltunk a hatóanyagból annyit, hogy egy adagolásnál a vegyület koncentrációja 50-100 pmol/testtömeg kg legyen az állati szervezetben. A kontroll csoportok állatait hatóanyagmentes vivőanyaggal (steril fiziológiás sóoldat vagy 5 t%-os glükózoldat) kezeltük megegyező módon.
Az izotóp beadása után közvetlenül meghatároztuk az állatok szervezetébe juttatott radioaktivitás mennyiséget, majd a hatóanyag beadása után naponta vagy 2-3 naponta megismételtük a méréseket az erre a célra kialakított kisállat egésztest mérőberendezésben. A kapott beütésszámokat a kezdeti, 0. napi aktivitás értékekhez viszonyítottuk, és a szervezetben visszamaradt (ratineálődott) aktivitás mennyiségekből úgynevezett retenció-idő összefüggést kaptunk. Az állati szervezet aktivitásának az időbeni változását mutatja az 1. ábra. Az ábra abszcisszáján a kezelés utáni idő napokban, az ordinátán az egésztest retenció %-ban szerepel. Mint látható, a kontroll állatok hasüregébe adott Sr-85 kiürülése lassú ütemű. Egy nap alatt csupán 15%, 4 nap alatt 25%, 7 nap alatt pedig 30% aktivitás távozott a szervezetükből. A későbbi időpontokban a kiürülés még inkább elhúzódik. Ezzel szemben (100 μιηοΐ/kg), a 13. példa szerinti hatóanyag hatására 1 nap alatt a beadott aktivitás 40%-a, 4 nap alatt 65%-a és 7 nap alatt 67%-a hagyta el a szervezetet egyszeri kezelés után. Még kedvezőbb eredményeket kaptunk az 5. példa szerinti hatóanyaggal való kezeléssel. Az említett idők alatt kiürült mennyiségek: 81%, 84% és 85%. A kapott retenciós görbéket a szokásos módon analizálva megállapítható volt, hogy ezek kéttagú csökkenő exponenciális függvénnyel írhatók le. A példák szerinti termékek F faktorát és HA értékeit az 1. táblázat (C) és (D) oszlopaiban összegezzük. Mint látható, a különböző dekorporáló szerek hatékonysága, különösen a HA értékek alapján, meglehetősen eltér egymástól. Megítélésünk szerint a 0-5 HA értékűek gyenge, az 5-50 közöttiek közepes, az 50-100 közé esők jó, a 100 fölöttiek pedig kiváló készítményeknek tekinthetők.
19. példa
a) A 2. ábrán szereplő egésztest retenciós görbék a Wistar párkányok tüdejébe a légcsövükön keresztül beadott radioaktív stroncium kiürülését mutatják a 6. b) példa szerinti vegyületeknek az állatok hasüregébe (i.p.) történt beadása után.
Az ábrán látható legfelső görbe lefutásából megállapítható, hogy a csak oldószerrel kezelt, kontroll állatok szervezetéből a radioaktív stroncium kiürülése kismértékű. A belső szennyeződés kialakítása utáni napokban a kezdeti aktivitásnak csupán 30-35%-a hagyja el a szervezetet. Ezzel szemben a találmány szerinti korporáló szerrel (50 μπιο1Λε5ΐ5ύ^ kg) egy alkalommal kezelt csoportban (középső görbe), de ugyanúgy a 3 órás időközzel kétszer kezelt állatokban (alsó görbe) az egésztest terhelés jelentősen csökken már a kezelés utáni 1. napra, a kontroliban mért 90%-ról 20%-ra. A kezelés utáni napokban az izotóp gyors kiürülése tovább folytatódik, és az egyszer kezelt csoportban eléri a 88-90%-ot. Ugyancsak fontos vizsgálati adatnak számít, hogy a kísérlet végén leölt állatok csontjában alig vagy egyáltalán nem lehetett radioaktív stronciumot kimutatni a hatóanyaggal kezelt csoportokban. Az egésztest retencióra mért 5—10% maradék aktivitást az állatok lágyrészeiben és a májban talátuk, míg a kontrollok szevezetében mért retenciónak (65-70%) nagy része a csontokba épült be. Hasonlóan kedvező eredményeket kaptunk, ha a dekorporálószert intravénásán vagy a bőr alatti kötőszövetbe adagoltuk.
b) Az izotóp kiürülést fokozó vegyületeinket kipróbáltuk a radiostronciumon kívül más radioaktív fémek, elsősorban a ritka fémek csoportjába tartozó cérium144-nek az állati szervezetből történő eltávolítására. Ebben a példában a 3. ábrán Wistar nőstény patkányok tüdejébe juttatott Ce-144Cl3 kiürülését szemléltetjük egyszer és 24 órás időközzel megismételt kezelés hatására. a kezelés után eltelt idő függvényében. A kapott
HU 211 923 A9 eredmények bizonyítják, hogy ennek a testnedvekben viszonylag rosszul oldódó radioaktív vegyületnek a tüdőből való eltávolítására is előnyösen alkalmazhatók a vizsgált vegyületek. A kísérlet végén, a 30. napon a beadott kezdeti aktivitás mennyiségének 40%-a maradt a kontroll állatokban, ezzel szemben a hatóanyaggal
i.p. egyszer kezelt csoportban 14%-ot, az izotóp beadása után 60 perccel és 24 óra múlva még egyszer alkalmazott hatóanyagos kezelés hatására az egésztest retenció 5.6%-ra csökkent. A kezelt csoportokhoz tartozó egésztest retenciós görbék kezdeti meredek, de elhúzódó lefutását a szennyező vegyület oldékonysági viszonyaival és a fémkomplex kiürülésének sajátságaival lehet valószínűsíteni.
20. példa
A 17-19. példákban ismertettük a találmány szerinti vegyületek izotóp kiürülésére gyakorolt hatásait a vérkeringésbe, a hasüregbe vagy a bőr alatti kötőszövetbe történt adagolás után. Embergyógyászati megfontolásból. még inkább egy nagyobb népességcsoport hatékony és gyors védelmi ellátása szempontjából fontos volt annak tisztázása, hogy a készítmények alkalmasak-e más beviteli módokkal is a radioizotópos belső szennyeződés eltávolítására. Az ezt célzó állatkísérletekben Wistar patkányokat használtunk. A vizsgálatok egyik részében az állatok hasüregébe adtuk a radiostronciumot, majd 60 perc elteltével a légcsövükön a tüdejükbe kapták a hatóanyagot az 1. táblázatban szereplő, 100 HA érték feletti készítményeket sorba véve. Ezután egésztest aktivitás méréseket végeztünk 30 napig. A korábban már ismertetett módon egésztest retenciós görbéket szerkesztettünk, és ezek kiértékeléséből kitűnt, hogy a készítmények igen jó kiürítési hatékonysággal rendelkeznek por vagy folyadék aeroszol formájában való belélegzés után. A kontroliban mért 91 %os retenció a kezelés hatására már az 1. napon 15%-ra csökkent, és a 3. napon 10%-ot sem ért már el. Az 1. táblázatban feltünetett F faktorra 7,9-et. HA értékre pedig 164-et kaptunk, amelyek megerősítik az előbbi állításainkat.
A további kísérletekben a hatóanyagoknak a hámtakaróról lehetséges felszívódását vizsgáltuk. A patkányok hátbőrén 3x3 cm-es (9 cm2) területet szőrtelenítettünk. Altatott állatoknak a radioaktív stronciumot a légcsövükön keresztül a tüdőbe injektáltuk, majd egésztest aktivitás mérést végeztünk. Ezután vittük fel a hatóanyagot a szőrtelenített és tisztított hátbőr felületre oldott állapotban. A hatóanyagtartalmú területet ezután sebkötöző ragtapasszal fedtük. A naponta végzett egésztest aktivitás mérésekből megállapítható volt, hogy a készítmény bőrön keresztül is kifejti izotóp-mobilizáló hatását. Az összes mérési pontot figyelembe véve F faktorra 2,5-öt, HA-ra pedig 105-110 értékeket kaptunk. Úgy látszik tehát, hogy a gyógyászati gyakorlatban szóba jöhetnek a nyálkahártyán keresztüli (nyelv alatti tablettázás), végbélkúpba kevert vagy bélben oldódó drazsé vagy kapszula formájában vagy transzdermális tapasz formájában alkalmazott gyógyszerkészítmények is.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, aholQ1 és Q2 jelentése hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport,COOI-C-R (ΠΙ)I cooazzal a megkötéssel, hogy ezek közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, és ahol R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiícsoport, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, fenilv agy fenil-( 1—5 szénatomos alkilj-csoport, ahol a két utóbbi adott esetben az aromás részben egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált,Me jelentése alkálifém ion, kivéve a lítiumot, vagy alkáliföldfém, kivéve a báriumot, vagy átmenetifém ion, q jelentése 0 vagy 1,M és N egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy alkálifém, alkálifödfém. vagy adott esetben szubsztituált ammónium ion, m, n és p értéke az N, M vagy Me töltésével megegyező egész szám, s és r egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy (i) r, s és q egyidejűleg nem lehet 0, és (ii) M vagy N jelentésében a hidrogénatomok száma 0, 1 vagy 2, (iii) q jelentése 1, ha R hidrogénatomot jelent, és (iv) M és N eltér nátrium vagy lítium iontól, ha q 0.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Q1 és Q2 azonos és R jelentése hidrogénatom.
- 3. N,N'-bisz(dikarboximetil)-1.4,10,13-tetraoxa-7,16diaza-ciklooktadekán kalcium komplex dinátriumsó.
- 4. A szervezetet károsító fémionok, főleg radioaktív izotópok kivonására szolgáló készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazza, aholQ1 és Q2 jelentése hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport,COOI-C-R (III)ICOOaholR jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, fenil- vagy fenil-(l-5 szénatornos alkil)-csoport, és ahol a két utóbbi adott esetben az aromás csoportban szubsztituálva lehel egy vagy több halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, cianovagy nitrocsoporttal, azzal a megkötéssel, hogy Q1 és Q2 közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő,HU 211 923 A9Mejelentése alkálifém-, kivéve a lítium iont, vagy alkálifödfém, kivéve a bárium iont, vagy átmenetifém ion, q értéke 0 vagy 1,M és N egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkálifém, vagy adott esetben szubsztituált ammónium ion, m, n és p az N, M vagy Me töltésével megegyező egész szám, s és r egymástól függetelnül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy (i) r, s és q egyidejűleg nem lehet 0, és (ii) M vagy N jelentésében a hidrogének száma 0, 1 vagy 2, gyógyászatilag elfogadható hígítókkal vagy hordozókkal együtt.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injektálható oldat, por vagy folyékony aeroszol vagy transzdermális tapasz formájú.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol Q1 és Q2 azonos, és R hidrogénatomot jelent.
- 7. A 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N,N'-bisz(dikarboximetil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazaciklooktadekán kalcium komplex dinátriumsót tartalmaz.
- 8. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, ahol Q1 és Q2 jelentése hidrogénatom vagy (III) általános képletű csoport, cooI-C-R (III)I cooaholR jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, fenilvagy fenil-(l-5 szénatomos alkilj-csoport, a két utóbbi adott esetben az aromás részben egy vagy több halogénnel, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy Q1 és Q2 közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő,Mejelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém vagy átmenetifém ion, q értéke 0 vagy 1,M és N egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy alkálifém, alkáliföldfém, vagy adott esetben szubsztituált ammónium ion, m, n és p N, M vagy Me töltésével megegyező egész szám, s és r egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy (i) r, s és q egyidejűleg nem lehet 0, és (ii) a hidrogénatomok száma M vagy N jelentésében 0, 1 vagy 2, az élő szervezetet károsító fémionok, főleg radioaktív izotópok kivonására.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása az élő szervezetet károsító fémionok, főleg radioaktív izotópok kivonására, ahol Q1 és Q2 azonos és R jelentése hidrogénatom.
- 10. N,N’-bisz(dikarboximetil)-1,4,10,13-tetraoxa7,16-diaza-ciklooktadekán kalcium komplex dinátriumsó alkalmazása az élő szervezetet károsító fémionok, főleg radioaktív izotópok kivonására.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU95P/P00244P HU211923A9 (hu) | 1990-01-16 | 1995-06-19 | 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU90145A HU210667B (hu) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Eljárás N,N'-bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok sói és komplexei és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
HU95P/P00244P HU211923A9 (hu) | 1990-01-16 | 1995-06-19 | 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211923A9 true HU211923A9 (hu) | 1996-01-29 |
Family
ID=26317162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00244P HU211923A9 (hu) | 1990-01-16 | 1995-06-19 | 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU211923A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00244P patent/HU211923A9/hu unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2877844B2 (ja) | 5員‐又は6員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するnmr‐、x線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法 | |
EP0230893B1 (en) | Paramagnetic chelates | |
JP2833766B2 (ja) | アミノポリカルボン酸およびその誘導体 | |
JP3131219B2 (ja) | キレート化合物 | |
EP0684948B1 (de) | Meso-tetraphenylporphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
JP2537502B2 (ja) | 1−置換−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 | |
JPH10512584A (ja) | 第一遷移系列元素に対してキレート化親和性および選択性のある化合物とその医療および診断への使用 | |
JP2953670B2 (ja) | 複素環式キレート化剤 | |
HU201301B (en) | Process for production of izocyanides substituated by ether and diagnostical composition containing them and diagnostical products | |
JPH03215457A (ja) | 誘導化されたdtpa―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するnmr―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法 | |
AU640350B2 (en) | Novel tc-99m complexes | |
KR19980701674A (ko) | 비스무트 화합물 | |
EP0840727B1 (en) | 3-hydroxy-2(1h)-pyridinone chelating agents | |
EP0226591B1 (en) | Anti-tumor compositions containing the reaction product of a cytotoxic aldehyde with penicillamine and their use for the manufacture of medicaments | |
JPH06504301A (ja) | キレート化剤 | |
HU210069A9 (en) | Oral gallium complexes | |
EP2788354A1 (en) | Functionalisation of cage amine ligands for metallo-radiopharmaceuticals | |
FR2967671A1 (fr) | Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses | |
US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
JPH11501012A (ja) | 新規な方法において置換されたdtpa誘導体、それらの金属錯体、これらの錯体を含有する医薬製剤、診断および治療におけるそれらの使用、ならびに錯体および医薬製剤の製造方法 | |
JP2519205B2 (ja) | 全−シス−1,3,5−トリアミノ−2,4,6−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 | |
HU211923A9 (hu) | 1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk toxikus fémionok és radioaktív izotópok élő szervezetből történő eltávolítására Az átmeneti oltalom az 1-7. igénypontokra vonatkozik. | |
US5440031A (en) | 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use for the removal of toxic metal ions and radioactive isotopes from living organism | |
KR970009042B1 (ko) | 1,4,10,13-테트라옥사-7,16-디아자씨클로옥타데칸 유도체와 상기 유도체를 함유한 약제학적 조성물 | |
CA1230342A (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease |