JP3356289B2 - 第一遷移系列元素に対してキレート化親和性および選択性のある化合物とその医療および診断への使用 - Google Patents

第一遷移系列元素に対してキレート化親和性および選択性のある化合物とその医療および診断への使用

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クライン，オファー
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願への相互参照 本出願は1995年６月26日出願の仮出願第60/000,524号
と出願第08/543,425号および出願第08/405,562号と関連
し、それらが取り扱う全ての法的目的のため、その各々
を参照により本明細書の一部とする。
本発明は、金属陽イオンキレート化剤（リガンド）の
分野と、第一遷移系列の元素のバイオアベイラビリティ
ーを低下させる目的のための使用、またはこれらの元素
または類似の化学的性質のある元素の身体からの除去に
位置づけられる。第一遷移系列元素は、核酸の複製並び
に通常の細胞増殖に必要な酵素の成分である。核酸の複
製を抑制することにより、上記の因子はDNAウイルスお
よびRNAウイルスの成長抑制に有用である。細菌および
真菌の増殖を抑制することにより、上記の因子は有用な
試験管内の保存料となり、局所的または全身的生体内投
与を用いると、それらは細菌、真菌感染の治療と創傷の
治療に有用である。原虫細胞の増殖を抑制することによ
り、上記の因子は原虫感染の治療に有用である。哺乳動
物細胞の増殖を抑制することにより、上記の因子は腫瘍
性疾患の治療、免疫応答の抑制、破骨細胞活性の抑制、
および妊娠停止に有用である。第一遷移元素である鉄は
フリーラジカルによりもたらされる組織損傷に関わる。
身体遊離鉄含有量を減少させることにより、上記の因子
はフリーラジカルによりもたらされる組織損傷を抑制す
る。過剰の身体鉄はヘモクロマトーシス／ヘモジデリン
沈着症の特徴であり、過剰の第一遷移系列元素である銅
はウィルソン病の特徴である。過剰の鉄または銅を身体
から除去することにより、上記の因子はこれらの疾患の
治療に有用である。常磁性を保持する元素と組み合わせ
ると、本明細書中に記載のキレート化剤は磁気共鳴映像
法における造影剤として診断的有用性も見いだす。放射
性元素と組み合わせると、上記のキレート化剤は核医学
映像法において有用性を見いだす。
発明の背景 第一遷移系列に属する金属陽イオンは代謝において重
要な補酵素の役割を果たすことが知られている。亜鉛は
チミジンキナーゼ、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラー
ゼ、逆転写酵素および末端デオキシヌクレオチド転移酵
素などの80種類をこえる酵素系の補酵素であることが知
られている。鉄は、その他の補酵素の働きの中でも、ミ
オグロビン、チトクロームおよびカタラーゼの補酵素で
あるので、酸化的代謝に不可欠である。マンガンおよび
銅は重要な補酵素の役割も果たし、第一遷移系列のその
他の金属陽イオンは代謝的役割がそれほど明らかにされ
ていないが、必須微量元素であると考えられる。
通常キレート化剤、リガンドなどと呼ばれる、金属陽
イオンと錯体を形成できる化合物は医療において様々な
形で使用されることが知られている。この使用には、重
金属中毒の治療、鉄沈着症および銅沈着症などの微量金
属過剰症を伴う疾患（それぞれヘモジデリン沈着症およ
びウィルソン病）の治療における薬剤として、放射性金
属と錯体を形成すると核医学映像法における放射性医薬
品として、常磁性金属と錯体を形成すると磁気共鳴映像
法（MRI）における放射性医薬品として、重金属と錯体
を形成するとＸ線撮影法における放射性医薬品として、
その化合物を使用することが含まれる。
鉛、水銀、その他の金属によるものなどの重金属中毒
の治療に使用されるリガンドの例はエチレンジアミン四
酢酸（EDTA）やジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）な
どである。リガンドのデスフェリオキサミンは鉄沈着症
の治療に使用され、リガンドのペニシラミンはウィルソ
ン病の治療における銅の可動化に使用される。
腎臓、骨および肝臓の評価に有用な放射性医薬品の形
成に使用する錯体の例は、ジエチレントリアミン五酢酸
（DTPA）と組み合わせたテクネチウム90m（99mTc）、ジ
メルカプトコハク酸（DMSA）、ジホスホン酸メチレン
（MDP）およびイミノ二酢酸（IDA）誘導体などである。
MRI造影剤として有用な常磁性金属の錯体は陽子緩和
速度の加速により機能する。多数の不対電子を有するガ
ドリニウム（III）などの金属陽イオンをその陽イオン
との錯化に適したリガンドにより錯化することがもっと
も一般的である。一例としてDTPAにより錯化したガドリ
ニウム（III）が挙げられる。
鉄陽イオンに対して親和性があるキレート化剤は細胞
増殖を抑制することが明らかにされた。デスフェリオキ
サミンはかようなキレート化剤の一例である。この効果
は組織鉄がキレート化剤により錯化された結果と考えら
れ、それによって増殖中の細胞から酵素合成にとり決定
的な鉄源を奪う。さらに、ある種の組織損傷はフリーラ
ジカルの形成によりもたらされると思われる。触媒活性
のある鉄は活性の高いヒドロキシフリーラジカルの形成
を触媒するとも認識される。かような関係に基づき、デ
スフェリオキサミンや実験的鉄キレート化剤「L1」（1,
2−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン）など
の鉄のキレート化剤（リガンド）のフリーラジカルによ
りもたらされる組織損傷が一定の役割を果たすと思われ
る疾患の管理、並びに細胞増殖の調節が望まれる臨床的
疾患の管理を調べた。鉄キレート化剤投与の評価を行っ
た疾患としては、リウマチ様関節炎、アントラサイクリ
ン心臓中毒、再潅流傷害、固形腫瘍、血液学的癌、マラ
リア、腎不全、アルツハイマー病、骨髄線維症、多発性
硬化症、薬剤誘発肺傷害、移植片対宿主反応、移植拒否
および保持（Voest,E.E.ら、Iron Chelating Agents in
Non−Iron Overload conditions,」Annals of Interna
l Medicine 120（６）:490−499（1994年３月15日）が
含まれる。
細胞増殖を抑制する薬剤は、従来の技術中では新生物
形成および感染症の化学療法剤としての用途、免疫応答
のための用途、および妊娠停止のための用途が見いださ
れてきた。かような薬剤は、通常DNA、RNAまたはタンパ
ク質の合成を抑制することにより作用する。これによ
り、中間期で「静止している」細胞や増殖速度の遅い細
胞よりも急速に増殖中の細胞に対して強い有害作用がも
たらされる。
かような薬剤は、急速に増殖する反逆的細胞集団の治
療において、特にある新生物形成および感染過程の場合
に、ある程度の選択性を有する。また、上記の薬剤は宿
主生命体の正常細胞の増殖も様々な程度に抑制する。抗
原の攻撃に応答して増殖する免疫系の細胞はかような薬
剤に対して感受性があり、従って、上記の薬剤は免疫応
答に有用である。例を挙げると、組織移植後の同種移植
片拒絶応答の抑制および自己免疫疾患の治療などであ
る。原虫、細菌および糸状菌の増殖もかような薬剤に感
受性であり、そのためそれらの薬剤がかような微生物に
よる感染の治療に有用となる。
DNAまたはRNAの合成を抑制することにより細胞増殖を
抑制する薬剤の有用性は、主として新生物疾患の治療に
見いだされてきた。グルタミン拮抗性作用物質であるア
ザセリン、DON、および６−メルカプトプリンや６−チ
オグアニンなどの抗プリンは、主に、プリンヌクレオチ
ドの合成の第１段階に関連する酵素のホスホリボシルピ
ロリン酸アミドトランスフェラーゼに対する作用により
DNAの合成を抑制する。葉酸拮抗性作用物質のアミノプ
テリンおよびメトトレキセートは、ジヒドロ葉酸レダク
ターゼ酵素系を抑制することによりDNA合成（および一
炭素輸送を含むその他の合成過程）を抑制し、それによ
り一炭素フラグメントのプリンおよびプリミジン環の転
移に必要なテトラヒドロ葉酸の合成を妨害する。ヒドロ
キシ尿素は、リボヌクレアーゼレダクターゼを抑制する
ことによりDNA合成を抑制し、それによりリボヌクレオ
チドの対応するデオキシリボヌクレオチドへの還元を防
止する。５−フロロウラシルなどの抗プリミジンは、チ
ミジル酸シンターゼを抑制することによりDNAの合成を
抑制する。また、５−フロロウラシルは不正なRNA分子
にも取り込まれる。ブレオマイシンは、他の作用機構も
有し得るのではあるが、DNAへのチミジンの取り込みを
遮断することによりDNAの合成を抑制すると思われる。
５−ブロモウラシルおよびヨードデオキシウリジンなど
の薬剤はチミジンの代わりにDNAに取り込まれ、サイト
シンアラビノサイドは2'−デオキシシチジンの代わりに
DNAに取り込まれる。これらの取り込みにより産生され
る不正なDNAはDNA→RNA→タンパク質合成の情報伝送系
を妨害する。
ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、アルキ
ルスルホネートなどの新生物形成の治療に使用されるア
ルキル化剤、およびマイトマイシンＣなどの抗生物質は
DNAを攻撃し、予め生成したDNA内部にアルキレート共有
結合を形成し、それによりDNAの機能と複製を妨害する
ことにより細胞増殖を抑制する。従って、かような薬剤
の活性は細胞増殖の抑制だけに限定されない。
８−アザグアニジンや５−フロロウラシルなどの新生
物形成の治療に使用される薬剤は、不正なRNAに取り込
まれることにより細胞増殖を抑制する。アクチノマイシ
ンＤ、ダウノルビシン、ノガロマイシン、ミトラマイシ
ンおよびアドリアマイシンなどの薬剤はDNAと強く結合
し、それによってDNAからRNAへの転写を抑制することに
よりRNAポリメラーゼを抑制すると考えられる。
分裂中期を阻止することにより（かような 薬剤の例
はコルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ポド
フィロトキシン、およびグリセオフルビンなど）、また
は終期を阻止することにより（サイトカラシン類）細胞
増殖を抑制するある薬剤も新生物形成または微生物感染
の治療に活性があることが明らかにされている。
主としてタンパク質合成の抑制により細胞増殖を抑制
する薬剤は微生物感染の治療に有用性が見いだされてい
る。例えばテトラサイクリン、ストレプトマイシンおよ
びネオマイシンは、mRNA−リボソーム−tRNA複合体の抑
制によりタンパク質合成を抑制する。クロラムフェニコ
ール、エリトロマイシン、リンコマイシン、ピューロマ
イシンはペプチジルシンセターゼ反応によりタンパク質
合成を抑制すると思われる。抗生物質のその他のグルー
プはmRNAに沿ったリボソーム転座の抑制により作用する
と思われる。ペニシリンは細菌の細胞壁合成を抑制する
ことにより作用する。
白金などの重金属の錯体はある新生物形成の治療に活
性があることが分かっている。これらの錯体による細胞
増殖の抑制は、この金属の配位殻中の位置を占める１個
以上の対応するリガンド部位での生体内加水分解が原因
である。この加水分解により、細胞集団の増殖または生
存にとり決定的な求核ドナー部位との生体内相互作用の
ための対応部位が解放される。生体内のかようなドナー
部位には広範な多様性があるが、決定的なドナー部位の
一組にはDNA対立鎖のグアニジン２個またはグアニジン
１個およびアデニン残基１個への白金の結合が含まれて
いると信じられる。
原虫感染の治療に用いられた種々の薬剤の作用機構は
ほとんど知られていない。しかしながら、細胞増殖を妨
害する薬剤はかような感染の治療に有効であり得ること
が立証されている。例えば、抗マラリア薬のクロログア
ニドおよびジアミノピリミジンはマラリア原虫ジヒドロ
葉酸レダクターゼの選択的抑制剤の役目を果たし、それ
によってマラリア原虫のDNA複製を抑制する。テトラサ
イクリンは、細菌増殖の抑制で機能的に作用しているも
のと類似の機構により作用している可能性のある抗マラ
リア活性および抗原虫活性を有する。細菌増殖を抑制す
る抗生物質のピューロマイシンおよびエリトロシン、並
びにテトラサイクリンはアメーバ症の治療にも用いられ
てきた。ジアミジンの抗原虫効果は、そのDNA妨害によ
る細胞増殖抑制によると信じられる。
上記の薬剤の作用から知られることに基づき、細胞増
殖を抑制する薬剤は、それに関わる特定の生化学的機構
が何であるかに関わらず、各種多様の新生物形成および
感染症の治療、および生体内の選択的細胞増殖によりも
たらされる、ある身体の応答の管理に有用性を有すると
容易に結論を下すことができる。
発明の概要 本発明は、第一遷移系列元素（原子番号20〜30）に対
する親和性および選択性を示す置換されたポリアザ化合
物類が哺乳動物、細菌および酵母（真菌）細胞集団の増
殖を抑制することができ、従って試験管内では保存料と
して、また生体内では局所または非経口投与により新生
物形成、感染、炎症、創傷治療、免疫応答の抑制、骨粗
鬆症などの多種多様の容態の治療における破骨細胞の抑
制および妊娠停止に有用であるという発見に属する。上
記の化合物により細胞増殖抑制の機構は必須第一遷移系
列元素のバイオアベイラビリティーを低下させる能力に
あると信じられる。本明細書中において「バイオアベイ
ラビリティーを低下させる」の語は、上記元素の生体系
への接近容易性を低下または排除することにより、上記
元素の生物系内での役割を果たす能力を低下または排除
することを示す。上記の化合物は亜鉛および鉄のバイオ
アベイラビリティーを低下させるので、DNAおよびRNAウ
イルスの増殖を抑制するのに有用である。上記の化合物
は組織鉄の生体内アベイラビリティーを低下させるの
で、フリーラジカルによりもたらされる組織損傷および
酸化によりもたらされる組織損傷の管理にも有用であ
る。また、この化合物は第一遷移系列元素の放射性また
は常磁性陽イオンまたは第一遷移系列元素のものと類似
の化学的特性を有する元素をもつ錯体としても調製でき
る。このようにして調製した錯体は、核医学および磁気
共鳴映像法における診断剤として有用である。
その親和性および選択性のおかげで、上記の置換ポリ
アザ化合物は、ヘモジデリン沈着症（鉄）やウィルソン
病（銅）などの第一遷移系列元素の過剰を特徴とする疾
患の治療に有用である。
上記の薬剤は治療を目的として、遊離リガンドの形
で、あるいは生体内で保護基が酵素の作用により除去さ
れて活性なリガンドが解放される場合には保護された形
で（例えばドナー側基のエステル）用いられる。この薬
剤は遊離キレート剤、保護された形のキレート剤、また
はこれらの形の生理的塩類のいずれかで投与できる。適
当なビヒクルに溶解した生理学的におよび医薬として容
認できる上記化合物の塩類は、医薬として使用するのに
十分適している。
本発明の上記化合物は、従来から知られている、細胞
増殖に影響を与え、多少は金属イオンリガンドとしての
性質をもつ抗生物質および化学療法剤とは化学的に一線
を画している。錯化された重金属が治療効果の根拠とな
り、錯体のリガント部分の目的が生体内分布と錯体の加
水分解率と関連する、リガンドと重金属陽イオン（例え
ば白金）との化学療法錯体とは異なり、本発明の化合物
は金属のないリガンドの形で活性があり、治療効果を現
すのに重金属の添加を必要としない。また、本発明の化
合物は、ある第一遷移系列元素の錯化剤として従来臨床
で使用されてきた薬剤（鉄錯化用のデスフェリオキサミ
ンおよび1,2−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−
オンや銅錯化用のペニシラミンなど）とも化学的に一線
を画している。
本発明の化合物のサブクラスは、従来開示されたキレ
ート剤、およびそれから誘導されたいかなる錯体とも構
造的に一線を画した新規化合物である。放射性または常
磁性陽イオンと組み合わせた上記サブクラスの錯体は、
それぞれ核医学または磁気共鳴映像法における診断的研
究において特に有用である。
発明の詳細な説明 略 語 化学の標準的慣例に準じて、略語を以下のように使用
する。Bz、ベンジル:Me、メチル:Et、エチル:Pr、プロ
ピル:iPr、イソプロピル:iBu、イソブチル:Bu、ブチル:
tBu、ｔ−ブチル:Ts、ｐ−トルエンスルホニル:Tf-、ト
リフルオロアセテート:DMSO、ジメチルスルホキシド:DM
F、ジメチルホルムアミド:DEK、ジエチルケトン（３−
ペンタノン）:MeOH、メタノール:LDA、リチウムジイソ
プロピルアミド:THF、テトラヒドロフラン:Py、ピリジ
ン:Ac、アセチル:Ac2O、無水酢酸。
発明の実施の態様 本発明は試験管内および生体内の第一遷移系列元素陽
イオン錯化の方法を提供する。さらに、本発明は第一遷
移系列元素のバイオアベイラビリティーに依存する疾
患、および高濃度の第一遷移系列元素に伴う疾患も治療
する方法を提供する。核医学および磁気共鳴映像法で有
用な診断法も提供する。生体内の方法には、第一遷移系
列元素並びに第一遷移系列元素と化学的特性が類似の元
素を錯化する能力のあるキレート剤（またはリガンド）
の患者または受容者への投与も含まれる。診断法につい
ては、放射性同位体または第一遷移系列元素の常磁性陽
イオン（または類似の特性のあるもの）の錯体としてキ
レート剤を投与する。
本発明の実施に使用するリガンドの中には以下の化学
式により表される実施態様がある： ＩからIVまでの化学式中、R1、R2、R3、R4はいかなる
単一分子上で同一でも異なってもよく、R11、R12、
R13、およびR21、R22、R22、およびR31、R32、R33につ
いても全く同様である。これらの記号（R1からR33ま
で）の各々はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ア
リールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノ
キシ、アルケニルチオ、アリーロキシ、アリールチオ、
一つまたはそれ以上のオキサ（−Ｏ−）が間に入ったア
ルキル、一つまたはそれ以上のオキサ（−Ｏ−）が間に
入ったアルケニル、チア（−Ｓ−）が間に入ったアルキ
ル、チア（−Ｓ−）が間に入ったアルケニル、アリーロ
キシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、
アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールア
ルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、
ヒドロキシアリール、またはヒドロキシアリールアルキ
ルを表すが、これらの基が錯化を障害せず、化学的に不
安定な立体配置となるように結合していない場合に限
る。上記一覧中のアルキル、アルケニルおよびアリール
基、または基の部分は一つまたはそれ以上のハロゲン原
子で置換し得る。
上記一覧に記載のラジカルおよびラジカルのサブクラ
スに加えて、R1、R4、R11、R21およびR31は以下を含む
ようにさらに規定する： 式Ｖ中、R41、R42、およびR43はいかなる単一の基の
上で同一でも異なってもよく、Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリーロキ
シ、アリールチオ、オキサ（−Ｏ−）が間に入ったアル
キル、オキサ（−Ｏ−）が間に入ったアルケニル、チア
（−Ｓ−）が間に入ったアルキル、チア（−Ｓ−）が間
に入ったアルケニル、アリーロキシアルキル、アルコキ
シアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミ
ノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ま
たはヒドロキシアリールアルキルと規定するが、これら
の基が錯化を障害せず、化学的に不安定な立体配置とな
るように結合していない場合に限る。ここでも同様に、
アルキル、アルケニルおよびアリール基または基の部分
は一つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換し得る。式
Ｖ中のR44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキ
サ（−Ｏ−）が間に入ったアルキル、アルコキシ、アリ
ール、アリーロキシアルキル、アルコキシアリール、ま
たはアルキルおよびアリール部分が一つまたはそれ以上
のハロゲン原子と置換したこれらのあらゆる基と規定す
る。この場合も、基は錯化を障害しないように選択さ
れ、化学的に不安定な立体配置となるように結合されな
い。
指数ｎは０または１のいずれかである。
記号Ｘは以下のいずれかの基を表す。
これらの化学式では、R41、R42、R43、およびR44はい
かなる単一の基の上で同一でも異なってもよく、上記の
R41、R42、およびR43と同一の概念規定を有する。
R46、R47、R48およびR49はいかなる単一の基の上で同
一でも異なってもよく、各々錯化を妨げないＨ、または
アルキルまたはアリール基と規定する。R46およびR47は
単一の２価の基としてさらに結合し、それによって環状
構造を形成する。R48およびR49は、化学的に安定な立体
配置となるように結合した、オキサ（−Ｏ−）、アリー
ロキシアルキル、およびアルコキシアリールにより障害
されたアルコキシ、アルキルを含むようにさらに規定さ
れる。基のアルキルおよびアリール部分を含むこの段落
中のアルキルおよびアリール基は、任意に一つまたはそ
れ以上のハロゲン原子と置換される。
R50、R51およびR52はいかなる単一の基の上で同一で
も異なってもよく、各々Ｈ、アルキル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキル
チオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリーロキ
シ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケニ
ル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロ
キシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリ
ール、またはヒドロキシアリールアルキルと規定する。
指数ｍは１、２または３のいずれかの整数である。
化学式ＩからIVを通して、本発明の範囲内のさらにい
くつかの変形は以下の通りである。
（１）式Ｉ中のR1およびR2基のうちいずれか二つ、式II
中のR11基のうちいずれか二つ、式III中のR21基のうち
いずれか二つ、または式IV中R31基のうちいずれか二つ
を２個の窒素原子を架橋する単一の２価の基として結合
することにより形成される、これらの化学式中の窒素原
子における内部環化であって、この単一の２価の基は式 を有し、ここでR2およびR3は上で規定した通りであり、
ｓは２以上、好ましくは２または３である。
（２）式II中のR11基のいずれか一つまたは二つ、式III
中のR21基のいずれか一つまたは二つ、または式IV中のR
31基のいずれか一つまたは二つを置換した（上で規定し
た）式VIの一つまたはそれ以上の２価の基を通じて分子
を架橋して繋ぐことにより生成した化学式ＩからIVの二
量体またはその他の二分子の組み合わせ（分子は同一で
あるか、または異なる）。
（３）R2、R12、R22またはR32基のうち一つまたはそれ
以上を同一炭素原子上のR3、R13、R23またはR33のうち
一つまたはそれ以上へ（上で規定した）式VIの単一の２
価の基として結合すること、および一つまたはそれ以上
のこれらの化学式中の普通炭素原子における、単素環を
形成する内部環化。
（４）式Ｉ中の隣接するR2基のいずれか二つ、式II中の
隣接するR12基のいずれか二つ、式IIIの隣接するR22基
のいずれか二つ、または式IV中の隣接するR32基のいず
れか二つを（上で規定した）式VIの単一の２価の基とし
て結合すること、および一つまたはそれ以上のかような
複素環をこのように構造体ごとに形成することにより形
成される、これらの化学式中の窒素原子による分離され
る２個の炭素原子を含む、複素環を形成する内部環化。
式Ｉ中では、下付き数字ｐおよびｑは同一でも異なっ
てもよく、各々２または３である。下付き数字ｒは０な
いし４（０と４を含む）であり、１ないし２（１と２を
含む）であることが好ましい。
式II中、ｔ、ｕおよびｖは同一でも異なってもよく、
各々２または３のいずれかである。ｗの数値は１以上、
より好ましくは１ないし４（１と４を含む）、より一層
好ましくは１ないし３（１と３を含む）、もっとも好ま
しくは１または２のいずれかである。
本明細書中ではこれらの化学式に関連して使用する用
語は、化学業界で当業者の間でそれらが有する同一の意
味を有する。従って、「アルキル」の語は直鎖の基と枝
分れ鎖の基を両方とも包含し、線状の基と環状の基を両
方とも含む。「アルケニル」の語は一つまたはそれ以上
の二重結合があり、線状の基と環状の基を両方とも含む
不飽和の基を表す。「アリール」の語は一つまたはそれ
以上の環の芳香基を表す。
かような全ての基について、本発明で有用なものはキ
レート錯体の生成を損傷もしくは障害しないものであ
る。しかし、この限定の中でも、これらの基は大きさお
よび立体配置が大きく変化し得る。
好ましいアルキル基は１ないし８個の炭素原子を有す
るものであり、１ないし４個の炭素原子がより好まし
い。主な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。好ましいアリール
基は、フェニルおよびナフチル、特にフェニル基であ
る。好ましいアリールアルキル基は、フェニルエチルお
よびベンジルであり、ベンジル基がもっとも好ましい。
好ましいシクロアルキル基は環に炭素原子が４から７個
あるものであり、５または６員環が特に好ましい。好ま
しいハロゲン原子は塩素およびフッ素であり、フッ素が
特に好ましい。
式Ｉ中の一つの特に好ましいサブクラスはR1がβ位で
ヒドロキシと置換したアルキル、アルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、またはシクロアルキルであるも
のである。同様に、式II中のR11、式III中のR21、およ
び式IV中のR31はβ位でヒドロキシと置換した各々アル
キル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、また
はシクロアルキルであることが好ましい。さらに好まし
いのは、一つまたはそれ以上の、好ましくは２個以上の
同一式上のかような基（R1、R11、R21およびR31）がβ
位でヒドロキシと置換した化合物である。さらに一層好
ましいのは、β−ヒドロキシ置換基がヒドロキシメチ
ル、アルコキシメチル、アルケノキシメチル、アリーロ
キシメチルのうち少なくとも一つまたはそれらの組合せ
とβ位で置換され、これらの全てがさらにハロゲンとも
置換され得る化合物である。これらに含まれるのは、一
つまたはそれ以上のR21基がβ位でヒドロキシ、および
ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルケノキシメ
チルまたはアリーロキシメチルとも置換され、これらの
全てがさらにハロゲンとも置換されている可能性があ
り、R22およびR23基がすべてハロゲン原子である式III
の化合物である。
R1、R11、R21、およびR31についてはある特定の基が
特に好ましい。これらは２−ヒドロキシ（2,2−ジイソ
プロポキシメチル）エチルおよび（３−ヒドロキシ−6,
6,7,7−テトラメチル−1,5−ジオキサシクロヘプト−３
−イル）メチルである。
本発明の方法における使用では、この錯体は2000を越
えない分子量を有することが好ましい。より好ましく
は、この錯体は200ないし1800の分子量を有し、より一
層好ましくは400から1100までの分子量を有する。
本発明の実施に使用する錯体の中には上記のリガンド
と常磁性金属陽イオンまたは放射性同位体金属陽イオン
との間に形成される錯体により代表される実施態様があ
る。これらの常磁性金属陽イオンには、原子番号22から
29まで（22と29を含む）、42、44および58から70まで
（58と70を含む）の元素が含まれる。これらのうちで、
原子番号22から29まで（22と29を含む）および58から70
まで（58と70を含む）を有するものが好ましく、原子番
号24から29まで（24と29を含む）および64から68まで
（64と68を含む）を有するものがもっとも好ましい。か
ような金属の例は、クロム（III）、マンガン（II）、
鉄（II）、鉄（III）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジム（III）、ネオジム（II
I）、サマリウム（III）、ガドリニウム（III）、テル
ビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム
（III）、エルビウム（III）およびイッテルビウム（II
I）。クロム（III）、マンガン（II）、鉄（III）およ
びガドリニウム（III）が特に好ましく、ガドリニウム
（III）がもっとも好ましい。
本発明の方法には、腫瘍、炎症性関節または病巣また
は病巣の疑いを含む種々の疾患状態の撮像を容易にする
放射性同位体標識を使用するものがある。ガンマ線放射
性同位体は、シンチレーション・ウェル・カウンターで
容易に計測が可能であり、計測前に組織をホモジナイズ
する必要がなく、ガンマ線カメラで撮像できるので、そ
の使用は特に有利である。
通常、ガンマ線またはポジトロン放射性同位体は周知
の技術によって使用される。適当なガンマ線放射性同位
体としては、99Tc、51Cr、59Fe、67Ga、86Rb、111lnお
よび195Ptが含まれる。適当なポジトロンポジトロン放
射体としては68Gaが含まれる。
望ましい場合、過剰の酸性基を有する生理学的または
薬理学的に適合性のリガンド、またはその複合体の塩
は、対応する無機および有機塩基およびアミノ酸から得
られる生理学的または薬理学的に適合性の陽イオンによ
りリガンドの酸性成分を中和することによって形成され
る。この陽イオンの例は、アルカリおよびアルカリ土類
金属陽イオン、特にナトリウムなどである。さらに例を
挙げると、第一級、第二級および第三級アミン、特にエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グ
ルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグル
カミン（一般に「メグルミン」と呼ばれる）などであ
る。アミノ酸陽イオンの例はリシン、アルギニン、オル
チニンなどである。
同様に、過剰の塩基性基を有するリガンドに生理学
的、薬理学的に適合性の塩は、対応する無機および有機
酸から得られる生理学的または薬理学的に適合性の陰イ
オンによりリガンドの塩基性成分を中和することによっ
て形成される。この陰イオンの例は、ハライド陰イオ
ン、特に塩化物などである。さらに例を挙げると、硫酸
塩、重炭酸塩、酢酸塩、ピルビン酸塩およびその他の無
機および有機酸などである。
本明細書中に記載のキレートを含む薬剤組成物は標準
的な技術によって調製、投与される。この薬剤組成物は
非経口的に、即ち関節内、静脈内、皮下または筋肉内に
投与できる。本発明で使用する適当な製剤は「Remingto
n' Pharmaceutical sciences」、Mack Publishing Comp
any、ペンシルバニア州フィラデルフィア、17版（1985
年）に見いだされる。
このキレート組成物は静脈内に投与できる。従って、
本発明は静脈内投与用の容認できる担体、好ましくは水
系の担体に懸濁したキレートの溶液を含む組成物を提供
する。種々の水系担体、即ち水、緩衝液、0.9％等張食
塩液等が使用できる。これらの組成物を従来の周知の滅
菌技術により、または無菌ろ過により滅菌する。得られ
た水溶液をそのまま、もしくは凍結乾燥して包装し、凍
結乾燥品は投与前に無菌水溶液と混合する。この組成物
には、pH調整および緩衝剤、浸透圧調整剤、湿潤剤など
の隣接の生理的条件により要求される製剤上容認できる
補助剤、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化
ナトリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレー
ト、トリエタノールアミンオレエート等が含まれる。
製剤中のキレート濃度は広い範囲で、即ち約0.05重量
％、通常約２〜５重量％以上から10ないし30重量％位ま
で変化させることができ、主に選択した特定の投与方法
に従って液量、粘度等により選択される。診断について
は、投与した錯体中のキレート量は使用する特定の金属
陽イオンおよび臨床家の判断に依存する。磁気共鳴映像
法での使用については、投与量は通常0.05から0.5ミリ
モル/kg体重の間である。
一般に、使用する標識により、画像診断を視覚化する
従来のいかなる方法も使用可能である。通常、ガンマ線
およびポジトロン放射性同位体は核医学における撮像で
使用され、常磁性金属陽イオンは磁気共鳴映像法で使用
される。本発明の方法は種々の受容者で実施される。好
ましい受容者としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ等の哺乳動物種が含まれ
る。
上記の説明および以下の例は、例示のために提供する
のであって、限定として提供するものではない。本明細
書中に記載した組成物および方法の操作条件、材料、手
順の段階、およびその他のパラメーターを本発明の精神
および範囲から逸脱することなく各種の方法でさらに修
正または代替し得ることは当業者には明らかである。
実施例 実施例１ この実施例は本発明で有用なキレート剤（リガンド）
の合成を説明する。1.1節にポリアザ塩基の合成を説明
する。1.2節にアルキル化基の合成を説明する。1.3節に
ポリアザ塩基のアルキル化からのキレート剤の調製を説
明する。
全ての実施例で反応は普通の溶媒中で実施し、化合物
は日常の方法により精製し、プロトンNMRにより同定を
行った。元素分析、質量スペクトル、Ｃ−13またはＰ−
31NMR、あるいは独立した代替合成経路による同一の化
合物の合成によって同定を検証した場合もあった。
1.1 ポリアザ塩基の合成 エチレンジアミン（1.1.0）、ジエチレントリアミン
（1.1.1）、トリエチレンテトラミン（1.1.2）、1,4,7
−トリアザシクロノナン（1.1.3）、1,4,7,10テトラア
ザシクロドデカン（1.1.4）、1,4,8,11−テトラアザシ
クロテトラデカン（1.1.5）及び1,5,9,13−テトラアザ
シクロヘキサデカン（1.1.6）および対応するハロゲン
化水素塩を市販の供給源から得るか、あるいは確立され
た方法を用いて合成し、1.3節に記載したキレート剤
（リガンド）の合成に直接使用した。その他のポリアザ
塩基を本明細書中に記載したように合成した。
1.1.7 三臭化水素酸2,6−ジエチル−1,4,7−トリアザ
シクロノナン ２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）ブタン（1.1.8）および水
酸化アンモニウムを反応させて２−（ｐ−トルエンスル
ホンアミノ）−１−アミノブタン（1.1.9）を生成させ
た。これを２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン（1.1.8）
および炭酸カリウムと反応させた。3,7ビス（ｐ−トル
エンスルホニルアミノ）−５−アザノナン（1.1.10）生
成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリドと反応させて対応するトリ−ｐ−ト
ルエンスルホニル化合物である3,7−ビス（ｐ−トルエ
ンスルホニルアミノ）５−（ｐ−トルエンスルホニル−
５−アザノナン（1.1.11）が得られた。これをクロマト
グラフィーにより精製し、DMF中で2.2当量のナトリウム
アミドと反応させ、次いで1,2−ジ（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エタン（1.1.12）と反応させた。精製後
に得られた2,6−ジエチル−1,4,7−トリス（ｐ−トルエ
ンスルホニル）トリアザシクロノナン（1.1.13）を臭化
水素の酢酸溶液中で加熱してｐ−トルエンスルホニル基
を除去し、表題の化合物（1.1.7）を生成させた。
1.1.14 三臭化水素酸1,4,7−トリアザビシクロ［7.4.0
8,13］トリデカン 1,2−trans−ビス（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
シクロヘキサン（1.1.15）をNaHのDMSO溶液で処理し
た。１−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−２−（ｐ
−トルエンスルホニル）エタン（1.1.16）を添加して１
−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−２−［Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル−Ｎ−（２−ｐ−トルエンスルホニ
ルアミノエチル）］アミノシクロヘキサン（1.1.17）が
得られた。これを精製してNaHと反応させ、1,2−ジ（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）エタン（1.1.12）を添加
した。得られた2,3−ブタノ−N,N'N"−トリス（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.18）をクロマトグラフィーにより精製した。HBr/
酢酸中で反応させることによりｐ−トルエンスルホニル
基を取り除くと、三臭化水素酸2,3−ブタノ−1,4,7−ト
リアザシクロノナン（1.1.14）生成物が臭化水素酸塩と
して溶液から析出した。
1.1.19 1,3−ビス（1,4,7−トリアザシクロノナン）プ
ロパン （1.1.3）をｐ−トルエンスルホニルクロリド２当量
と反応させることによりN,N'−ビス（ｐ−トルエンスル
ホニル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.20）を
調製した。臭化水素酸N,N'−ビス（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.20）２当
量を1,3−ジヨードプロパン１当量と過剰の炭酸カリウ
ムを含むアセトニトリル中で反応させた。1,3−ビス
［N,N'−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7−ト
リアザシクロノナンプロパン（1.1.21）をクロマトグラ
フィーにより分離精製した。硫酸およびHBrを用いてｐ
−トルエンスルホニル基を取り除くと、表題の化合物
（1.1.19）が生成した。
1.2.22 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン 三臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザドデカン（1.1.
4）を炭酸カリウムを含むアセトニトリル中でグリオキ
サルと反応させると1,4,7,10テトラアザテトラシクロ−
［5,5,2,04,13,010,14］テトラデカン（1.1.23）が生成
した。分離後、減圧蒸留により純品が得られた。これを
アセトニトリルに溶解し、臭化ベンジルを添加すると1,
7ジベンジロニウム−1,4,7,10−テトラアザテトラシク
ロ［5,5,2,04,13,010,14］テトラデカン（1.1.24）が生
成した。エタノールから再結晶した後、これを臭化水素
酸ナトリウムと反応させた。HCl、次いで水とNaOHを添
加し、生成物をクロロホルムで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、固形分をメタノールに溶解し、HBrを添加する
と1,7−ジベンジル−1,4,7,10テトラアザビシクロ［5.
5.2］テトラデカン（1.1.25）が臭化水素酸塩として得
られた。これを水に溶解し、H2およびPd−Ｃ触媒を用い
てベンジル基を還元した。表題の化合物の精製は臭化水
素酸塩の結晶化によった。塩基を添加後に減圧蒸留を行
うことにより塩基型が得られた。
1.1.26 1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン 重炭酸カリウムを含むアセトニトリル中で1,8−ビス
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−3,6−ビス（ｐ−
トルエンスルホニル）−3,6ジアザオクタン（1.1.27）
に1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）を添加すると
4,7−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−1,4,7,10,13−
ペンタアザビシクロ［8.5.2］（1.1.28）ヘプタデカン
が得られた。表題の化合物を精製し、硫酸中で処理する
ことによりｐ−トルエンスルホニル基を除去した。精製
は減圧蒸留により行った。
1.1.29 1,2−ビス（1,4,7−トリアザビシクロノナン−
１−イル）エタン 臭化水素酸N,N'−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−
1,4,7−トリアザビシクロノン（1.1.13.33）、エチレン
グリコールジ−ｐ−トルエンスルホニルまたはジブロモ
エタンおよびアセトニトリル中の過剰の炭酸カリウムの
混合物を終夜還流した。反応混合物を水に添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。テトラトシレート生成物（1.1.
30）をクロマトグラフィーにより精製した。70％H2SO4
に懸濁し、150℃で15時間加熱した。反応物を室温まで
冷却した後、62％HBr溶液を添加した。白色沈殿を集
め、エタノールで洗浄した。水に再溶解し、タールから
ろ別した。水を塩基性にして表題の化合物（1.1.29）を
クロロホルムで抽出した。
1.2 実施例1.3に記載のキレート剤を合成するためのポ
リアザ塩基のアルキル化用アルキル化基の合成 1.2.1 グリシジルエーテルの調製 グリシジルトシレート（R,Sまたはd,l）（1.2.1.0）
を触媒量の濃H2SO4または当量の四フッ化ホウ素エーテ
ラートを用いて適当なアルコール溶媒中で反応させた。
１−アルキルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシプロパン（1.2.1.1）生成物をエー
テル中でBuLiと反応させると表題のエポキシドが得られ
た。以下の化合物をこの様にして調製した。
1.2.1.0 グリシジルトシラート（R,Sまたはd,l:市販
品） 1.2.1.1 １−アルキルオキシ−２−ヒドロキシ−３−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン 1.2.1.2 d,l−グリシジル−イソプロピルエーテル（市
販品） 1.2.1.3 （2R）グリシジル−イソプロピルエーテル 1.2.1.4 （2S）グリシジル−イソプロピルエーテル 1.2.1.5 d,l−グリシジル−ｔ−ブチルエーテル 1.2.1.6 （2R）グリシジル−ｔ−ブチルエーテル 1.2.1.7 d,l−グリシジルアリルエーテル 1.2.1.8 d,l−グリシジルフェニルエーテル 1.2.2 2,2−ジアルコキシメチレンオキシランおよびス
ピロ−オキシランの調製 溶媒として同一のアルコールまたはジアルコールを用
いて、あるいは不活性溶媒を用いて３−クロロ−２−ク
ロロメチル−１−プロパン（1.2.2.0）を対応するナト
リウムアルキラートまたはジソジウムジアルキラートと
反応させた。このエーテル生成物を蒸留またはクロマト
グラフィーにより精製した。ハロゲン化溶媒中のｍ−ク
ロロ過安息香酸を用いてエポキシ化を実施した。以下の
化合物をこの様にして調製した。
1.2.2.0 ３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロパ
ン（市販品） 1.2.2.1 2,2−ビス−エトキシメチルオキシラン 1.2.2.2 2,2−ビス−メトキシメチルオキシラン 1.2.2.3 2,2−ビス−イソプロピルオキシメチルオキシ
ラン 1.2.2.4 2,2−ビス−ジフルフリルオキシメチルオキシ
ラン 1.2.2.5 2,2−ビス（ヒドロキシメチル）オキシラン 原料 ２−メチリデン−1,3−ジヒドロキシプロパン
ジオール（市販品） 1.2.3 オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサシクロ
アルカン）の調製 DMF中の種々の乾燥グリコールNaHと反応させ、得られ
た反応混合物に３−クロロメチル−１−プロパン（1.2.
2.0）を添加した。反応が完了した後、溶媒を除去し、
減圧蒸留により生成物を精製した。精製した生成物をジ
クロロエタン中でｍ−クロロ過安息香酸と反応させ、対
応するエポキシドを生成させた。出来上がった後、蒸留
によりエポキシド生成物を精製した。以下の化合物をこ
の様にして調製した。
1.2.3.1 オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサシク
ロヘプタン） （原料 エチレングリコール） 1.2.3.2 オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサ−7,
7−ジメチルシクロオクタン） （原料 2,2−ジメチルプロピルレングリコール） 1.2.3.3 オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサ−６
−メチルシクロヘプタン） （原料 １、２−ジヒドロキシプロパン） 1.2.3.4 オキシランスピロ−３−（1,5.ジオキサ−6,
6,7,7−テトラメチルシクロヘプタン） ［原料 2,3−ジヒドロキシ−2,3−ジメチル ブタン
（ピナコール）］． 1.2.3.5 オキシランスピロ−３−（ベンゾ［ｂ］−1,5
−ジオキサシクロヘプタン）． （原料 1,2−ジヒドロキシベンゼン） 1.2.3.6 オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサシク
ロオクタン） （原料 1,3−プロパンジオール） 1.2.4 その他のエポキシドの調製 1.2.4.1 2,2−ジメチルオキシラン （原料 ２−メチル−１−プロペンおよびｍ−クロロ
過安息香酸） 1.2.4.2 ２−（イソプロピル）−２−［（１−フロロ
−１−メチル）エチル］オキシラン 2,4−ジメチル−３−ペンタノン（1.2.4.3）、塩化ト
リメチルシリル、および塩基を反応させると、2,4−ジ
メチル−３−トリメチルシリロキシ−２−ペンテン（1.
2.4.4）が生成し、これを１−フッ化ピリジニウムトリ
フレート（1.2.4.5）と反応させて2,4−ジメチル−２−
フロロ−３−ペンタノン（1.2.4.6）と生成させた。こ
の生成物を（CH3）3S（Ｏ）+I-と反応させて表題の化合
物（1.2.4.2）を生成させた。
1.2.4.7 2,2−ビス−イソプロピルオキシラン （1.2.4.2に記載したように（CH3）3S（Ｏ）+I-を用
いて2,4−ジメチルペンタノンから合成） 1.2.4.8 ２−（１−フロロエチル）−２−（１−トリ
メチルシリロキシエチル）オキシラン 表題の化合物は数段階で得られた、通常の方法を使用
してDEKをＯ−シリル化した。得られた生成物を１−フ
ッ化ピリジニウムトリフレート（1.2.4.5）と反応させ
て２−フロロ−３−ペンタノン（1.2.4.9）を生じた。
臭素化後、得られた２−ブロモ−４−フロロ−３−ペン
タノン（1.2.4.10）を液体アンモニアと反応させて２−
フロロ−４−ヒドロキシ−３−ペンタノン（1.2.4.11）
を生成させた。遊離ヒドロキシル基を塩化トリメチルシ
リルで保護して２−フロロ−４−トリメチルシリルオキ
ソ−３−ペンタノン（1.2.4.12）を生成させた。この生
成物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて
表題の化合物（1.2.4.8）を生成させた。
1.2.4.13 ２−（１−ブロモエチル｝−３−メチルオキ
シラン 臭素によりジエチルケトンを臭素化すると2,4−ジブ
ロモ−３−ペンタノン（1.2.4.14）が得られた。この生
成物をBH3/THFにより還元して３ヒドロキシ−2,4−ジブ
ロモペンタン（1.2.4.15）を生成させた。塩基で処理し
た後、表題の化合物（1.2.4.13）が得られた。
1.2.4.16 ２−（１−フロオロエチル）−３−メチルオ
キシラン ジエチルケトンとトリメチルクロロシランを反応させ
ると３−トリメチルシリロキシ−２−ペンテン（1.2.4.
17）が生成した。この生成物を１−フッ化ピリジニウム
トリフレート（1.2.4.5）と反応させて２−フロロ−３
−ペンタノン（1.2.4.9）を生成させた。臭化ピリジニ
ウムで臭素化後にジボランを用いて還元した後、２−フ
ロロ−４−ブロモペンタン−３−オール（1.2.4.18）が
得られた。この生成物をナトリウムメトキシドと反応さ
せると表題の化合物（1.2.4.16）が生じた。この化合物
は、２−（１−ブロモエチル）−３−メチルオキシラン
（1.2.4.13）をHF/Py（70％）と反応させた後、得られ
た２−ブロモ−４−フロロペンタン−３−オール（1.2.
4.18）をK2CO3/MeOHで処理することによっても合成し
た。
1.2.4.19 ２−（１−フロロエチル）−２−（１−メト
キシエチル）オキシラン ２−（１−フロロエチル）−３−メチルオキシラン
（1.2.4.16）をメタノール／硫酸と反応させて２−フロ
ロ−４−メトキシペンタン−３−オール（1.2.4.20）が
得られた。この生成物を無水クロム酸／ピリジンと反応
させて２−フロロ−４−メトキシペンタン−３−オン
（1.2.4.21）を生成させた後、これを水素化ナトリウム
およびヨウ化メチルスルホキソニウムと反応させて表題
の化合物（1.2.4.19）が得られた。
1.2.4.22 ２−（１−メトキシエチル）−３−メチルオ
キシラン ２−（１−ブロモエチル）−３−メチルオキシラン
（1.2.4.13）をメタノール／硫酸と反応させると２−ブ
ロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシペンタン（1.2.4.
23）が生成した。この生成物をメタノール中で炭酸カリ
ウムと反応させて表題の化合物（1.2.4.22）が得られ
た。
1.2.4.24 ２−エチル−２−（１−メトキシエチル）オ
キシラン ジエチルケトンとジメチルヒドラジンを反応させると
ジエチルケトン−N,N−ジメチルヒドラゾン（1.2.4.2
5）が得られた。この生成物をジメチル ジスルフィド/
LDAと反応させて２−メチルチオ−３−ペンタノン−N,N
−ジメチルヒドラゾン（1.2.4.26）が得られた。この生
成物を塩化第二水銀、次いで塩化第二銅と反応させて２
−メトキシ ペンタン−３−オン（1.2.4.27）が得られ
た。後者の化合物を水素化ナトリウム/DMSO/ヨウ化トリ
メチルスルホニウムと反応させると表題の化合物（1.2.
4.24）を生じた。
1.2.4.28 ２−エチル−２−（１−トリメチルシリロキ
シエチル）オキシラン ２−ブロモ−３−ペンタノン（1.2.4.29）とヒドラジ
ンと反応させると２−ヒドロキシ−３−ペンタノン（1.
2.4.30）が得られた。この生成物をトリメチルクロロシ
ラン／トリエチルアミンと反応させて２−トリメチルシ
リロキシ−３ペンタノン（1.2.4.31）が得られた。この
生成物をメチレントリフェニルホスフィットおよびブチ
ルリチウムと反応させて２−エチル−３−トリメチルシ
リロキシ−１−ブテン（1.2.4.32）が得られた。ジクロ
ロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸と酸化させた後、表
題の化合物（1.2.4.28）が得られた。
1.2.4.33 2,2−ビス（１−フロロエチル）オキシラン ２−（１−ブロモエチル）−３−メチルオキシラン
（1.2.4.13）とHF/ピリジンを反応させると２−ブロモ
−４−フロロ−ペンタン−３−オール（1.2.4.18）が得
られた。これを炭酸カリウムと反応させて２−（１フロ
ロエチル）−３−メチルオキシラン（1.2.4.16）が得ら
れた。これを再びHF/ピリジンと反応させて2,4−ジフロ
ロ−ペンタン−３−オール（1.2.4.34）が得られた。ク
ロムトリオキシドで酸化した後、2,4−ジフロロ−３−
ペンタノン（1.2.4.35）が得られた。エポキシド表題化
合物は1.2.4.24について記載したようにケトンから調製
した。
1.2.3.36 2,2−ビス−ジクロロメチレンオキシラン （３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンの直
接酸化より合成） 1.3.4.37 2,2−ビス（１−メトキシエチル）オキシラ
ン 従来の方法を使用して３−ペンタノンを臭素化し、2,
4−ジブロモ−３−ペンタノン（1.2.4.11）が得られ
た。ジブロモケトンをBH3 ＊THFで還元して対応するアル
コール（1.2.4.15）にした。この化合物をメタノール中
でMeONaと反応させて２−（１−ブロモエチル）−３−
メチルオキシラン（1.2.4.13）を生じた後、これをMeOH
/H2SO4と反応させると２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４
−メトキシペンタン（1.2.4.38）が得られた。この中間
体を再びメタノール中でMeONaと反応させ、得られた２
−（１−メトキシエチル）−３−メチルオキシラン（1.
2.4.22）を再びMeOH/H2SO4と反応させて2,4−ジメトキ
シ−３−ヒドロキシペンタン（1.2.4.39）が得られた。
塩化メチレン中でCrO3/Pyと反応させて得られたケトン
をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて表題
の化合物（1.2.4.37）が得られた。
1.2.5 ホスファイトおよびアルキルホスホン酸エステ
ル ジエチルホスファイトを対応するアルコールと反応さ
せることによりジアルキルホスファイトを調製した。
1.2.5.1 ジ−ｎ−ブチルホスファイト、HP（Ｏ）［OCH
2（CH2）2CH3］２ （原料 ｎ−ブチルアルコール） 1.2.5.2 ジオクチルホスファイト、HP（Ｏ）［OCH2（C
H2）6CH3］２ （原料 オクチルアルコール） 1.2.5.3 ジイソブチルホスファイト、HP（Ｏ）（OiB
u）２ （原料 イソブチルアルコール） 1.2.5.4 ジベンジル ホスファイト、HP（Ｏ）（OCH2P
h）２ （原料 ベンジルアルコール） 1.2.5.5 ジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネー
ト、BrCH2CH2P（Ｏ）（OEt）２ （トリエチルホスファイトと1,2−ジブロムエタンと
の反応から合成） 1.2.5.6 ジエチル（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）ホスホネート、ClCH2CH（OH）Ｐ（Ｏ）（OEt）２ （ジエチルホスファイトとクロロアセトアルデヒドと
の反応から合成） 1.2.5.7 ２−（ジエチルホスホネート）オキシラン （原料 1.2.5.6、ナトリウムエトキシド） 1.2.6 ハライドおよびトシラート 1.2.6.1 １−ブロモ−２−ヒドロキシ−3,3−ジメチル
ブタン、BrCH2CH（OH）Ｃ（CH3）２ （BH3/THFによるボロモメチル−ｔ−ブチルケトンの
反応から合成） 1.2.6.2 １−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエタン、BrCH2CH2Si（tBu）（CH3）２ （ブロモエタノールおよび塩化ジメチル−ｔ−ブチル
シリルから合成） 1.2.6.3 ５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチレ
ン）−１−ベンゾイルオキシ−２−ピロリドン この化合物は数段階で調製した。４−ペンテノン酸
（1.2.6.4）を通常の方法でエチルクロロホルメートと
反応させて活性な混合無水物が得られた。この混合無水
物をクロロホルム溶液にトリエチルアミンおよび塩酸Ｏ
−ベンジルヒドロキシルアミンを添加してＯ−ベンジル
−４−ペンテノヒドロキサム酸酸（1.2.6.5）が得られ
た。四酸化オスミウム/N−メチルモルホリンオキシドを
用いて二重結合を酸化してジオール（1.2.6.6）が得ら
れた。次に、常法により末端ヒドロキシル基を塩化ｔ−
ブチルジメチルシリルで保護して（1.2.6.7）が得られ
た。ピリジン/p−トルエンスルホニルクロリドを用いて
第２ヒドロキシル基をトシル化した。対応するピロリド
ン（1.2.6.9）への（1.2.6.8）の環化は炭酸ナトリウム
のメタノール溶液を使用することにより成し遂げた。フ
ッ化テトラエチルアンモニウムで処理することにより保
護シリル基を取り除いた。後者の化合物（1.2.6.10）を
常法でピリジン/p−トルエンスルホニルクロリドと反応
させることにより表題の化合物（1.2.6.3）を調製し
た。
1.2.6.11 ５−ブロモ−１−ベンジルオキシ−２−ピロ
リドン この化合物は数段階で調製した。ブチロラクトンをPB
r3/BR2と反応させて臭化ジブロモブチリル（1.2.6.12）
が得られた。この化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミンと反応させると保護されたジブロモヒドロキサム酸
酸（1.2.6.13）が得られた。塩基により環化を成し遂げ
て環状保護ヒドロキサム酸酸（1.2.6.11）が得られた。
1.2.7 Ｎ−アルキル−Ｏ−ベンジルクロロアセトヒド
ロキサム酸酸の調製 この化合物類は塩化クロロアセチルと適当なＮ−アル
キルヒドロキシルアミンの反応後に臭化ベンジルによる
Ｏ−ベンジル化を行うことから調製した。Ｏ−ベンジル
アルキルヒドロキシルアミンを出発原料とする場合が
あった。Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを出発原料とし
て使用してＯ−メチル クロロアセトキシヒドロキサム
酸酸を調製した。
1.2.7.1 Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−メチルクロロアセトヒ
ドロキサム酸酸、ClCH2CON（Me）（OBz） 1.2.7.2 Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−イソプロピル−クロロ
アセトヒドロキサム酸酸、ClCH2CON（iPr）（OBz） 1.2.7.3 Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブチル−クロロア
セトヒドロキサム酸酸、ClCH2CON（tBu）（OBz） 1.2.7.4 Ｏ−ベンジルクロロアセトヒドロキサム酸
酸、CICH2CONH（OBz） 1.2.7.5 Ｏ−メチルクロロアセトヒドロキサム酸酸、C
lCH2CONH（OMe） 1.3 キレート剤（リガンド）の合成 1.3.1 β−ヒドロキシ基およびその誘導体を含むペン
ダントアームによるポリアザリガンドの合成 この化合物ファミリーはポリアザ遊離塩基とエポキシ
ドまたはハロヒドリンをまたは水またはアルコール溶媒
中で反応させることにより調製した。
1.3.1.1 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロポキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
d,l−グリシジルイソプロピルエーテル（1.2.1.2） 1.3.1.2 （R,R,R）N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ
−３−イソプロポキシプロピル）−1,4,7−トリアザシ
クロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（2R）グリシジルイソプロピルエーテル（1.2.1.3） 1.3.1.3 （S,S,S）N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ
−３−イソプロポキシプロピル）−1,4,7トリアザシク
ロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナンおよび（2S）グ
リシジルイソプロピルエーテル（1.2.1.4） 1.3.1.4 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−ｔ−
ブトキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.13）および
（d,l）グリシジル−ｔ−ブチル エーテル（1.2.1.5） 1.3.1.5 （R,R,R）N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ
−３−ｔ−ブトキシプロピル）−1,4,7−トリアザシク
ロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（Ｒ）グリシジルｔ−ブチル エーテル（1.2.1.6） 1.3.1.6 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３ メト
キシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（d,l）グリシジル メチル エーテル（市販品） 1.3.1.7 N,N',N"−トリス（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
１−ブロモ−2,3−ジヒドロキシプロパン（市販品）お
よび過剰の炭酸カリウムまたは１−クロロ−2,3−ジヒ
ドロキシプロパン（市販品）および塩基 1.3.1.8 N,N',N"−トリス（１−メトキシ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（d,l）3,3−ジメチル−２−メトキシオキシラン（１−
メトキシ−２−メチルプロピレン，市販品） 1.3.1.9 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−アリ
ロキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（d,l）グリシジルアリルエーテル（1.2.1.7） 1.3.1.10 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
（d,l）グリシジルフェニルエーテル（1.2.1.8） 1.3.1.11 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−ジ
エトキシメチレン）エチル−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビス−エトキシメチルオキシラン（1.2.2.1） 1.3.1.12 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−ジ
メトキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザシクロノナ
ン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビスメトキシオキシメチルオキシラン（1.2.2.2） 1.3.1.13 N,N',N"−トリ（２−ヒドロキシ−（2,2−ジ
イソプロピロキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザシ
クロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビスイソプロポキシメチルオキシラン（1.2.2.3） 1.3.1.14 N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−ビス
（２−フルフリロキシメチル）エチル］−1,4,7−トリ
アザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビス（フルフリルメチル）オキシラン（1.2.2.4） 1.3.1.15 N,N',N"−トリス（３−ヒドロキシ−1,5−ジ
オキサシクロヘプチル−３−メチル）−1,4,7−トリア
ザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサシクロヘプタ
ン）（1.2.3.1） 1.3.1.16 N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−7,7−
ジメチル−1,5−ジオキサシクロオクト−３−イル）メ
チル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサ−7,7−ジメチ
ルシクロオクタン）（1.2.3.2） 1.3.1.17 N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−７−
メチル−1,5−ジオキサシクロヘプト−３−イル）メチ
ル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサ−６−メチル
シクロヘプタン（1.2.3.3） 1.3.1.18 N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−6,6,
7,7−テトラメチル−1,5−ジオキサシクロヘプト−３−
イル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサ−6,6,7,7−テ
トラメチルシクロヘプタン）（1.2.3.4） 1.3.1.19 N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−ベン
ゾ［ｂ］−1,5−ジオキサシクロヘプチル）メチル］1,
4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３（ベンゾ［ｂ］−1,5−ジオキサ
シクロヘプタン）（1.2.3.5） 1.3.1.20 N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−1,5−
ジオキサシクロオクタン−３−イル）メチル］−1,4,7
−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
オキシランスピロ−３−（1,5−ジオキサシクロオクタ
ン）（1.2.3.6） 1.3.1.21 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ジメチルオキシラン（1.2.4.1） 1.3.1.22 N,N',N"−トリス［（４−フロオロ−２−ヒ
ドロキシ−３−ｉ−プロピル−４−メチル）ペンチル］
−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−イソプロピル−２−（１−フルオロ−１−メチルエ
チル）オキシラン（1.2.4.2） 1.3.1.23 N,N',N"−トリス−［２−ヒドロキシ−３−
（１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシペンチル］−
1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−（１−トリメチルシリロキシエチル）−２−（１−
フルオロエチル）オキシラン（1.2.4.8） 1.3.1.24 N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−２−
（１−フルオロエチル）−２−（１−メトキシエチル）
エチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−（１−フルオロエチル）−２−（１−メトキシエチ
ル）オキシラン（1.2.4.19） 1.3.1.25 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−２−エ
チル−３−メトキシブチル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−エチル−２−（１−メトキシエチル）オキシラン
（1.2.4.24） 1.3.1.26 N,N',N"−トリス（2,3−ジヒドロキシ−２−
エチル）ブチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−エチル−２−（１−トリメチルシリロキシエチル）
オキシラン（1.2.4.28） 1.3.1.27 N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−2,2−ビ
ス（１−フルオロエチル）エチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビス（１−フルオロエチル）オキシラン（1.2.4.3
3） 1.3.1.28 N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−2,2−ビ
ス（１−メトキシエチル）エチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−（１−メトキシエチル）オキシラン（1.2.4.37） 1.3.1.29 N,N',N"−トリス［（3,3−ジメチル−２−ヒ
ドロキシ）ブチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）,1−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン（1.2.6.
1）および炭酸ナトリウム 1.3.1.30 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
プロピレンオキシド 1.3.1.31 N,N',N"−トリス（2,2−ジメトキシエタニ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）,1−ク
ロロ−2,2−ジメトキシエタン（市販品）および炭酸ナ
トリウム 1.3.1.32 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシシクロペ
ンタン−１−イル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）,1,2−
エポキシシクロペンタン（市販品）および炭酸ナトリウ
ム 1.3.1.33 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−イル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）,1,2−
エポキシシクロヘキサン（市販品）および炭酸ナトリウ
ム 1.3.1.34 N,N',N"−トリビニル−1,4,7−トリアザシク
ロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3），水素
化ナトリウムおよび臭化ビニル 1.3.1.35 N,N',N"−トリス［（３−クロロ−２−ヒド
ロキシ）プロピル）］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 N,N',N"−トリアリル−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.1.34）および塩素水 1.3.1.36 1,2−ビス−（N,N'−ジ−２−ヒドロキシエ
チル−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタ
ン 原料 1,2−ビス−（1,4,7−トリアザシクロノナン−
１−イル）エタンポリ臭化水素酸およびエチレンオキシ
ド 1.3.1.37 N,N',N",N−’−テトラキス−（２−ヒドロ
キシエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（1.1.
4）およびブロモエタノール 1.3.1.38 N,N',N",N"'−テトラキス（2,3−ジヒドロキ
シプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカ
ン 原料 1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン（1.
1.4）、１−クロロ−2,3プロパンジオール（市販品）お
よび塩基 1.3.1.39 4,10−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.4）およびプロピレンオキシド 1.3.1.40 4,10−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 4,10−ビス（ジメトキシカルボニルメチル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.6.8）および水素化アルミニウムリチウム 1.3.1.41 4,10−ビス［（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ル）エチル］−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.
2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.4）およびスチレンオキシド 1.3.1.42 4,10−ビス−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.4）およびグリシドール 1.3.1.43 N,N',N",N"−テトラキス−（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−1,4,8,11 テトラアザシクロヘキサデ
カン 原料 シクラム（1.1.5）およびグリシドール 1.3.1.44 cis,trans N,N,N',N'−テトラキス（2,3−ジ
ヒドロキシプロピル）−1,2−ジアミノ−シクロヘキサ
ン 原料 cis,trans 1,2−ジアミノシクロヘキサン（市
販品）およびグリシドール 1.3.1.45 trans N,N,N',N'−テトラキス（2,3−ジヒド
ロキシプロピル）−1,2−ジアミノシクロヘキサン 原料 trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン（市販
品）およびグリシドール 1.3.1.46 N,N,N',N'−テトラキス（2.3−ジヒドロキシ
プロピル）−エチレンジアミン 原料 エチレンジアミン（1.1.0）およびグリシドー
ル 1.3.1.47 N,N,N',N",N"'−ペンタキス（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−ジエチレントリアミン 原料 ジエチレントリアミン（1.1.1）、１−クロロ
−2,3−プロパンジオールおよび塩基 1.3.1.48 N,N,N',N",N"',N"'−ヘキサキス（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）トリエチレンテトラミン 原料 トリエチレンテトラミン（1.1.2）およびグリ
シドール 1.3.1.49 N,N,N',N'−テトラキス（2.3−ジヒドロキシ
プロピル）−1,2−ジアミノ−２−メチルプロパン 原料 1,2−ジアミノメチルプロパンおよびグリシド
ール 1.3.1.50 N,N,N',N'−テトラキス（2,3−ジヒドロキシ
プロピル）−1,2−ジアミノプロパン 原料 1,2−ジアミノプロパンおよびグリシドール 1.3.1.51 N,N',N"−トリス（2,3−ジアセトキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.1.7およびPy/Ac2O 1.3.1.52 N,N',N"−トリス（ジメチル−2,3−イソプロ
ピリデンプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.1.7および2,2−ジメトキシプロパン/p−ト
ルエンスルホン酸 1.3.1.53 4,10−（２−ジアセトキシオキシプロピル）
−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカ
ン 原料 1.3.1.39およびPy/Ac2O 1.3.1.54 N,N',N"−トリス［（2,4ジヒドロキシ−３−
イソプロピル−４−メチル）ペンチル］−1,4,7−トリ
アザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビス（ヒドロキシメチル）オキシラン 1.3.1.55 N,N',N"−トリス−［２−ヒドロキシ−（2,2
−ジヒドロキシメチル）エチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
2,2−ビス（ヒドロキシメチル）オキシラン（1.2.2.5） 1.3.2 アルキルホスホネートモノ−およびジ−エステ
ルのペンダントアームによるポリアザリガンドの合成 1.3.2.1 調製 三臭化水素酸ポリアザ塩基をホルムアルデヒドおよび
亜リン酸ジアルキルと反応させることによりメチレンホ
スホネートジエステルの同一のアーム３本を有するキレ
ート化剤を調製した。このヘキサエステルを適当なアル
コール（亜リン酸ジアルキルと同じＲ基）に溶解したNa
OHと共に加水分解してトリエステルとした。アミン塩基
をハロアルキルホスホネートまたはエポキシホスホネー
トと反応させることにより生成物が得られる場合があっ
た。
1.3.2.1 N,N',N"−トリス（ジブチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）、ホルムアルデヒド溶液およびジ−ｎ−ブチ
ル ホスファイト（1.2.5.1） 1.3.2.2 N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル モノブチルエステル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 N,N',N"−トリス（ジブチルホスホリルメチ
ル）1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.2.1）およびKO
H/ブタノール 1.3.2.3 N,N',N"−トリス（ジエチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）、ホルムアルデヒド溶液およびジエチルホス
ファイト（市販品） 1.3.2.4 N.N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チルモノエチルエステル）1,4,7−トリアザシクロノナ
ン 原料 N,N',N"−トリス（ジエチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.2.3）および
NaOH/EtOH 1.3.2.5 N,N',N"−トリス（ジオクチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ホル
ムアルデヒドおよびジオクチルホスファイト（1.2.5.
2） 1.3.2.6 N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チルモノオクチルエステル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 1.3.2.5およびNaOHのオクチルアルコール溶液 1.3.2.7 N,N',N"−トリス（ジイソブチルホスホリルメ
チル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ホル
ムアルデヒドおよびジイソブチルホスファイト（1.2.5.
3） 1.3.2.8 N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チルモノイソブチルエステル）−1,4,7−トリアザシク
ロノナン 原料 1.3.2.7およびNaOHのイソブチルアルコール溶
液 1.3.2.9 N,N',N"−トリス（ジベンジルホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3），ホル
ムアルデヒドおよびジベンジルホスファイト（1.2.5.
4） 1.3.2.10 N,N',N"−トリス（ジエチルホスホリルエチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）、炭酸カリウムおよびジエチル（２−ブロモ
エチル）ホスホネート（1.2.5.5） 1.3.2.11 N,N',N",N"'−テトラキス（ジエチルホスホ
リルメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン 原料 三臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザシクロデカ
ン（1.1.4）、ホルムアルデヒドおよびジエチルホスフ
ァイト（市販品） 1.3.2.12 N,N',N",N"'−テトラキス（ジエチルホスホ
リルエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン 原料 三臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン（1.1.4）、炭酸カリウムおよびジエチル（２−ブ
ロモエチル）ホスホネート（1.2.5.5） 1.3.2.13 4,10−ビス（ジエチルホスホリルエチル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 二臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザビシクロ
［5.5.2］テトラデカン（1.1.20）、炭酸カリウムおよ
びジエチル（２−ブロモエチル）ホスホネート（1.2.5.
5） 1.3.2.14 4,10−ビス（ジエチルホスホリル メチル）
−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカ
ン 原料 三臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザビシクロ
［5.5.2］テトラデカン（1.1.20）、ホルムアルデヒド
およびジエチルホスファイト（市販品） 1.3.2.15 N,N',N"−トリス（ジエチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘプ
タデカン 原料 1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン（1.1.25）、ホルムアルデヒドおよびジエチ
ルホスファイト（市販品） 1.3.3 同一のアルキルホスホン酸ペンダントアームに
よるポリアザリガンドの合成 これらの化合物は、1.3.2に記載したエステル基の加
水分解により、あるいはポリアザ塩基、ホルムアルデヒ
ドおよび亜リン酸から調製した。
1.3.3.1 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホスホ
リルメチル）−1,4,7トリアザシクロノナン−１−イ
ル）エタン 原料 1,2−ビス−（1,4,7−トリアザシクロノナン−
１−イル）エタン（1.1.28）、ホルムアルデヒドおよび
亜リン酸 1.3.3.2 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホスホ
リルメチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−イ
ル）プロパン 原料 1,2−ビス−（1,4,7−トリアザシクロノナン−
１−イル）プロパン（1.1.19）、ホルムアルデヒドおよ
び亜リン酸 1.3.3.3 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン 原料 三臭化水素酸1,4,7,10−テトラアザビシクロ
［5.5.2］テトラデカン（1.1.20）、ホルムアルデヒド
および亜リン酸 1.3.3.4 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン 原料 1,4,7,13−トリス（ジエチルホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘプ
タデカン（1.3.2.15）のHClによる加水分解 以下の化合物はHClによる加水分解によって対応する
ジエステルから調製される。
1.3.3.5 N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルエ
チル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 1.3.3.6 N,N',N"−,N"'−テトラキス（ジヒドロキシホ
スホリルエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン 1.3.3.7 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルエチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン 1.3.4 ホスホネートエステルおよびα置換基のある酸
を含むペンダントアームによるポリアザリガンドの合成 ジアルキルホスホネートの形態の対応するリガンドの
アルキル化によりホスホネート成分に対してαのアルキ
ル基またはアリール基を調製した。
1.3.4.1 N,N',N"−トリス［α−ジヒドロキシホスホリ
ル−α−ベンジル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 N,N',N"−トリス［α−ジエチルホスホリル−
α−ベンジル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナ
ン（米国特許第5,380,515号）およびヨウ化トリメチル
シリル 1.3.4.2 N,N,N"−トリス｛［（ジエチルホスホリル）
α−ヒドロキシ］エチル｝−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
２−ジエチルホスホリルオキシラン（1.2.5.7） 1.3.4.3 N,N',N"−トリス［ジヒドロキシホスホリル−
α−ヒドロキシ）エチル］−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン 原料 1.3.4.2およびHCl 1.3.5 ヒドロキサム酸根を含むペンダントアームによ
るポリアザリガンドの合成 これらの化合物は塩基が存在する状態で三臭化水素酸
1,4,7−テトラアザシクロノナン（1.1.3）をＮ−アルキ
ル−Ｏ−ベンジルクロロアセトヒドロキサム酸と反応さ
せることにより調製した。水素化分解によりベンジル保
護基を除去することによって遊離ヒドロキサム酸が得ら
れた。
1.3.5.1 N,N',N"−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルバモイル）メチル］1,4,7−トリアザシク
ロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン、炭酸ナトリウ
ムおよびＯ−ベンジル−Ｎ−メチルクロロアセトヒドロ
キサム酸（1.2.7.1） 1.3.5.2 N,N',N"−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロ
キシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 N,N',N"−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.5.1）、H2およびPd/C 1.3.5.3 N,N',N"−トリス［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
ベンジルオキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリ
アザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナンお
よびクロロアセト−Ｎ−イソプロピル−Ｏ−ベンジルヒ
ドロキサム酸（1.2.7.2） 1.3.5.4 N,N',N"−トリス［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
ヒドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン 原料 1.3.5.3およびH2OおよびPd/C 1.3.5.5 N,N',N"−トリス［（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナンお
よびクロロアセト−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｏ−ベンジルヒド
ロキサム酸（1.2.7.3） 1.3.5.6 N,N',N"−トリス［（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン 原料 1.3.5.5、H2およびPd/C 1.3.5.7 N,N',N"−トリス［（Ｎ−ベンジルオキシカル
バモイル）メチル１−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）およびクロロアセト−Ｏ−ベンジルヒドロキ
サム酸（1.2.7.4） 1.3.5.8 N,N',N"−トリス［（Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル）メチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.5.7およびH2およびPd/C 1.3.5.9 N,N',N"−トリス［（Ｎ−メトキシカルバモイ
ル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）およびクロロアセト−Ｏ−メチルヒドロキサ
ム酸（1.2.7.5） 1.3.5.10 4,10−ビス［（Ｎ−ベンジルオキシカルバモ
イル−Ｎ−メチル）メチル］−1,4,7,10−テトラアザビ
シクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 臭化二水素酸1,4,7,10−テトラアザビシクロ
［5.5.2］テトラデカン（1.1.20）、炭酸ナトリウムお
よびクロロアセト−Ｏ−ベンジルヒドロキサム酸（1.2.
7.4） 1.3.5.11 4,10−ビス［（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
−Ｎ−メチル）メチル］−1,4,7,10−テトラアザビシク
ロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1.3.5.10およびH2およびPd/C 1.3.5.12 N,N',N"−トリス［（１−ベンジルオキシ−
２−ピロリドン−５−イル）メチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、５−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１−ベンジ
ルオキシ−２−ピロリドン（1.2.6.3）および塩基 1.3.5.13 N,N',N"−トリス［（１−オキシ−２−ピロ
リドン−５−イル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 1.3.5.12およびPd/C（５％）およびH2 1.3.5.14 N,N',N"−トリス（１−ベンジルオキシ−２
−ピロリドン−５−イル）−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、５−
ブロモ−１−ベンジルオキシ−２−ピロリドン（1.2.6.
11）および塩基 1.3.5.15 N,N',N"−トリス（１−オキシ−２−ピロリ
ドン−５−イル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.5.14よびPd/C（５％）およびH2 1.3.6 カルボキシル基および対応するエステルを含む
ペンダントアームによるポリアザリガンドの合成 化合物は、ポリアザ塩基をハロカルボン酸との反応
か、アルド酸もしくはケト酸との還元アルキル化のいず
れかにより調製した。エステルは、ハロカルボン酸エス
テルとの直接反応か、遊離酸のSOCl2/アルコールとの反
応のいずれかにより調製した。
1.3.6.1 N,N',N"−トリス（カルボキシメチル）−1,4,
7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、グリ
オキシル酸およびH2/Pt 1.3.6.2 N,N',N"−トリス（メトキシカルボニルメチル
−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 N,N',N"−トリス（カルボキシメチル）−1,4,7
−トリアザシクロノナンのメタノールおよびSOCl2溶液 1.3.6.3 N,N',N"−トリス（α−メチルカルボキシメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ピル
ビン酸およびH2/Pt 1.3.6.4 N,N',N"−トリス（メトキシカルボニルメチル
−1,4,7−トリアザビシクロ−［7.4.08,13］トリデカン 原料 臭化水素酸1,4,7−トリアザビシクロ［7.4.0
8,13］トリデカン（1.1.14）、グリオキシル酸およびH2
/PtO2のメタノール溶液 1.3.6.5 Ｎ−（α−メチルカルボキシメチル）−1,4,7
−トリアザビシクロ［7.4.0］トリデカン 原料 1,4,7−トリアザビシクロ［7.4.08,13］トリデ
カン（1.1.14）、ピルビン酸およびH2/PtO2 1.3.6.6 N,N',N"−トリス（エトキシカルボニルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロ［7.4.0］トリデカン 原料 1,4,7−トリアザビシクロ［7.4.08,13］トリデ
カン（11.1.4）、ナトリウムメトキシドおよびエチルブ
ロモアセテート 1.3.6.7 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,4,7
−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン 原料 1,2−ビス（1,4,7−トリアザシクロノナン−１
−イル）エタン（1.1.28）、クロロ酢酸およびNaOH 1.3.6.8 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−
テトラアザビ［5.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.22）、クロロ酢酸およびNaOH 1.3.6.9 4,7−ビス（メトキシカルボキシメチル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−
テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.1.20）
のMeOH/H2SO4溶液 1.3.6.10 N,N',N"−トリス（カルボキシエチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、３−
クロロプロピオン酸および塩基 1.3.6.11 4,10−ビス（エトキシカルボキシメチル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.20）およびエチルアクリレート 1.3.6.12 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1.3.6.11、酸加水分解による。
1.3.6.13 N,N',N"−トリス（エトキシカルボニルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、エチ
ル ブロモアセテートおよび塩基 1.3.6.14 1,2−ビス−（4,7−メトキシカルボニルメチ
ル−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−イル）−エタ
ン 原料 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,4,7
−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン（1.3.6.
7）、MeOH/SOCl2 1.3.7 アルデヒド基またはケトン基を含むペンダント
アームによるポリアザリガンドの合成 1.3.7.1 N,N',N"−トリス（2,2−ジメトキシエチル）
−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、１−
クロロ−2,2−ジメトキシエタン（市販品）および炭酸
ナトリウム 1.3.7.2 N,N',N"−トリス−（3,3−ジメチル−２−オ
キソ−ブチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ブロ
モメチルｔ−ブチルケトン（市販品）および炭酸ナトリ
ウム 1.3.8 ピロール基を含むペンダントアームによるポリ
アザリガンドの合成 1.3.8.1 N,N',N"−トリス（ピロール−２−イル−メチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ピロ
ール−２−カルボキシアルデヒド（市販品）およびH2/P
tO2 1.3.9 アミン基を含むペンダントアームによるポリア
ザリガンドの合成 1.3.9.1 N,N',N"−トリス（２−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシエチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、２−
（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−１−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）エタン（1.1.16）および塩基 1.3.9.2 N,N',N"−トリス（２−アミノエチル）−1,4,
7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.9.1およびHBr/酢酸 1.3.10 アミド基を含むペンダントアームによるポリア
ザリガンドの合成 1.3.10.1 N,N',N"−トリス（メチルカルボキサミド）
−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 N,N',N"−トリス−（メトキシカルボキシメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.6.2）および
アンモニア 1.3.10.2 N,N',N"−トリス［−Ｎ−ｎ−ブチル（メチ
ルカルボキサミド）］−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 N,N',N"−トリス−（メトキシカルボキシメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.6.2）および
ブチルアミン 1.3.10.3 N,N',N"−トリス［−Ｎ−ｎ−フェニル（メ
チルカルボキサミド）］−1,4,7−トリアザシクロノナ
ン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、Ｎ−
フェニルクロロアセトアミド（アニリンおよびクロロ塩
化アセチルより調製）および過剰の炭酸ナトリウム 1.3.11 フェノール基を含むペンダントアームによるポ
リアザリガンドの合成 1.3.11.1 4,7−ジ−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.20）、サリチルアルデヒド（過剰）およ
びH2/PtO2 1.3.11.2 ４（２−ヒドロキシ−ベンジル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン（1.1.20）、サリチルアルデヒド（1.5当量）お
よびH2/PtO2 1.3.11.3 ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェニルメチ
レン）エチレンジアミン 原料 エチレンジアミン（1.1.0）および2,2'−ジヒ
ドロキシベンゾフェノン（市販品）、脱水による。
1.3.11.4 N,N'−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）エチレンジアミン 原料 1.3.11.3およびナトリウムボロハイドライド 1.3.11.5 ビス−（2,4−ジヒドロキシビフェニルメチ
レン）エチレンジアミン 原料 エチレンジアミン（1.1.0）および2,4−ジヒド
ロキシベンゾフェノン（市販品）、H2Oを除去。
1.3.11.6 N,N'−ビス−（2,4−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）エチレンジアミン 原料 1.3.11.5およびナトリウムボロハイドライド 1.3.11.7 N,N"−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェニ
ルメチレン）ジエチレントリアミン 原料 ジエチレントリアミン（1.1.1）および2,2'−
ジヒドロキシベンゾフェノン、H2Oを除去。
1.3.11.8 N,N"−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）ジエチレントリアミン 原料 1.3.11.7およびナトリウムボロハイドライド 1.3.11.9 ビス（2,2'−ジヒドロキシビフェニルメチレ
ン）−1,3−ジアミノプロパン 原料 ジアミノプロパンおよび2,2'−ジヒドロキシベ
ンゾフェノン、H2Oを除去。
1.3.11.10 N,N'−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェ
ニルメチル）−1,3−ジアミノプロパン 原料 1.3.11.9およびナトリウムボロハイドライド 1.3.11.11 N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシベンジ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン、サリチルアル
デヒドおよびH2/PtO2 1.3.12 ２種以上のペンダントアームによるポリアザリ
ガンドの合成 1.3.12.1 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−N',N"−
ビス（ジエチルホスホリルメチル）−1,4,7−トリアザ
シクロノナン 原料 二臭化水素酸Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.31）、ホルム
アルデヒドおよびジエチルホスファイト 1.3.12.2 N,N'−ビス（ジエチルホスホリルメチル）−
1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.1.3）、１当量のホルムアルデヒドおよび１当量の
ジエチルホスファイト。生成物をクロマトグラフィーに
より精製。
1.3.12.3 N,N'−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.12.2およびHCl 1.3.12.4 Ｎ−（カルボキシメチル）−N,N'−ビス（ジ
ヒドロキシホスホリルメチル）−1,4,7−トリアザシク
ロノナン 原料 1.3.12.3、クロロ酢酸エステルおよびNaOH 1.3.12.5 ４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−７−ジ
エチルホスホリルエチル−1,4,7,10−テトラアザビシク
ロ［5.5.2］テトラデカン 原料 ４−（２−ヒドロキシベンジル）−1,4,7,10−
テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.11.
2）、ジエチルホスファイトおよびホルムアルデヒド溶
液 1.3.12.6 ４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−７−ホ
スホリルエチル−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.
2］テトラデカン 原料 1.3.12.5およびHCl 1.3.13 種々雑多な置換されたポリアザ化合物 1.3.13.1 1,2−ビス−（4,7−ベンジルオキシカルボニ
ル−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン 原料 ポリ臭化水素酸1,2−ビス−（1,4,7−トリアザ
シクロナン−１−イル）エタン（1.1.28）、炭酸カリウ
ムおよびベンジルクロロホルメート 1.3.13.2 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−N',N"−
ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−1,4,7−トリア
ザシクロノナン 原料 二臭化水素酸Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）
−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.31）、K2CO3
およびベンジルクロロホルメート 1.3.13.3 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−N"−ベン
ジルオキシカルボニル−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−N,N"−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−1,4,7−トリアザシク
ロノナン（1.3.13.2）およびヨウ化トリメチルシリル 1.3.13.4 1,2−ビス［（１−ｐ−トルエンスルホニ
ル）−４−ベンジルオキシカルボニル−1,4,7−トリア
ザシクロノン−７−イル］エタン 原料 １−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.13.3）、炭酸カリウムおよびジブロモエタン 1.3.13.5 N,N',N"−トリス（フェニルアセチル１−1,
4,7−トリアザシクロノナン） 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ジエ
チルフェニルアセチルホスホネート［PhCH2CO P（Ｏ）
（OEt）２］ 1.3.13.6 N,N',N"−トリス（2,3−エポキシプロピル−
1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）および
エピブロモヒドリン 1.3.13.7 N,N',N"−トリ−アリル−1,4,7−トリアザシ
クロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、水素
化ナトリウムおよび臭化アリル 1.3.13.8 N,N',N"−トリス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1,4,7−トリアザシクロノナン（1.1.3）、ベン
ジルクロロホルメートおよび炭酸ナトリウム 1.3.13.9 N,N'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 N,N',N"−トリス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.8）およ
びヨウ化トリメチルシラン 1.3.13.10 N,N'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）
−N"−（２−ブロモエチル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン 原料 N,N'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.9）、ジブロモエ
タンおよび炭酸カリウム 1.3.13.11 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−N',N"−ジト
リフルオロアセチル−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.13.31）、炭酸カリウムおよび無
水トリフルオロ酢酸 1.3.13.12 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−N'−ベンジ
ル−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.13.31）、水素化ナトリウムお
よび臭化ベンジル 1.3.13.13 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−N',N"−ジベ
ンジル−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.13.31）、水素化ナトリウムお
よび臭化ベンジル 1.3.13.14 1,2−ビス（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−
N'−ベンジル）−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−
イル）エタン 原料 Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−N'−ベンジル−
1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.12）、ジブロモ
エタンおよび炭酸カリウム 1.3.13.15 1,2−ビス（N,N'−ジトリチル−1,4,7−ト
リアザシクロノナン−１−イル）エタン 原料 1,2−ビス（1,4,7−トリアザシクロノナン）エ
タン（1.1.28）、炭酸カリウムおよび塩化トリチル 1.3.13.16 スピロ［4,8］−4,7−ジ−ｐ−トルエンス
ルホニル−4,7−ジアザ−１−アゾトリデカンハライド 原料 臭化水素酸1,4,7−トリアザシクロノナン−N,
N'−ジ−ｐ−トルエンスルホニル（1.3.13.32）、ジヨ
ードブタンおよび炭酸カリウム 1.3.13.17 テトラキス（ｐ−トルエンスルホニル）−
1,4.7,10−テトラアザシクロテトラデカン 原料 N,N',N"−トリス（ｐ−トルエンスルホニル）
ジエチレントリアミン（1.3.13.18）、炭酸カリウムお
よびビス（２−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル）
−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミン（1.3.13.1
9） 1.3.13.20 1,7−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−４
−ベンジル−1,4,7−トリアザヘプタン 原料 ベンジルアミン、（２−ｐ−トルエンスルホニ
オキシル）−Ｎ−（Ｐ−トルエンスルホニル）エチルア
ミン（1.3.13.21）および炭酸カリウム 1.3.13.22 Ｎ−トリチルジエタノールアミン 原料 ジエタノールアミンおよび塩化トリチル 1.3.13.23 Ｎ−トリチル−ビス（２−ｐ−トルエンス
ルホニロキシエチル）アミン 原料 Ｎ−トリチルジエタノールアミンおよびｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド 1.3.13.24 1,7−ジ−（ｐ−トルエンスルホニル）−ベ
ンジル−10−トリチル−1.4,7,10−テトラアザシクロテ
トラデカン 原料 1,7−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−４−ベン
ジル−1,4,7−トリアザヘプタン（1.3.13.20）、水素化
ナトリウムおよびＮ−トリチル−ジ−ｐ−トルエンスル
ホニルジエタノールアミン（1.3.13.23） 1.3.13.25 1,7−ジ−（ｐ−トルエンスルホニル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン 原料 H2およびPd/Cで還元した1,7−ジ−（ｐ−トル
エンスルホニル）−４−ベンジル−10−トリチル−1,4,
7,10−テトラアザシクロテトラデカン（1.3.13.24） 1.3.13.26 1,7−ジ−（ｐ−トルエンスルホニル）−４
−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデカン 原料 1.3.13.24の還元 1.3.13.27 1,2−ビス−（4,10−ジ−ｐ−トルエンスル
ホニル−７−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザシクロテ
トラデカン−１−イル）エタン 原料 1.3.13.26およびジブロモエタン 1.3.13.28 1,5,9,13−テトラアザテトラシクロ［6,6,
2,01,15、０8,16］ヘキサデカン 原料 1.1.6およびグリオキサール 1.3.13.29 4,7−ジアリル−1.4.7−トリアザビシクロ
［7,4,0］トリデカン 原料 三臭化水素酸1,4,7−トリアザビシクロ［7,4,
0］トリデカン（1.1.14）、水素化ナトリウムおよび臭
化アリル 1.3.13.30 二臭化水素酸Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル
−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 1.3.13.18から調製したN,N',N"−トリス（ｐ−
トルエンスルホニル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.13.31）、ジブロモエタンおよび塩基、およびHBr
/酢酸 1.3.13.32 臭化水素酸N,N'−ジ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−1,4,7−トリアザシクロノナン 原料 臭化水素酸塩としてN,N',N"−トリス（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.13.31）およびHBr/酢酸 1.3.13.33 N,N,N',N'−テトラアリルエチレンジアミン 原料 エチレンジアミン、炭酸ナトリウムおよび臭化
アリル 1.3.13.34 4,7,13−トリス（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−1,4,7,10−13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン 原料 1,4,7,10−13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］
ヘプタデカン（1.1.26）、炭酸カリウムおよびｐ−トル
エンスルホニルクロリド 1.3.13.35 1,2−ビス（４−ｐ−トルエンスルホニル−
1,4,7−トリアザシクロノン−１−イル）エタン 原料 1,2−ビス（4,7−ジ−ｐ−トルエンスルホニル
−1,4,7−トリアザシクロノン−１−イル）エタン（1.
1.30）および硫酸 1.3.13.36 N,N'−（ジ−ｐ−トルエンスルホニル）−
N"−ベンジル−1,4,7−トリアザシクロノナン ａ）原料 N,N"−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−ベ
ンジルジエチレントリアミン（1.3.13.20）、水素化ナ
トリウムおよびエチレングリコールジ−ｐ−トルエンス
ルホネート（1.1.12） ｂ）原料 N,N'−ビス（ｐ−トルエンスルホニル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.32）、水素化ナト
リウムおよび臭化ベンジル 1.3.13.37 Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−N'−ト
リチル−1,4,7−アザシクロノナン 原料 二臭化水素酸Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル−
1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.13.30）、水素化ナ
トリウムおよび塩化トリチル 1.3.13.38 ヘキサキス（アリル）トリエチレンテトラ
ミン 原料 トリエチレンテトラミン（1.1.2）、炭酸ナト
リウムおよび臭化アリル 1.3.13.39 4,7−ジアリル−1,4,7,10−テトラアザビシ
クロ15.5.2］テトラデカン 原料 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テト
ラデカン（1.1.4）、臭化アリルおよび塩基 実施例２ この実施例は実施例１に記載したキレート剤（リガン
ド）を用いた金属錯体の調製を説明する。
2.1 金属錯体の合成 上記実施例に記載した金属および化合物の水溶性の塩
を水またはアルコール溶媒中で加熱した後、塩基を添加
して中性または塩基性のpHとした。これに代わるものと
して、他の対応する不溶性の酸化物または水酸化物の形
の過剰のこれらの金属を前節に記載した酸形態化合物の
錯化が完了するまで加熱した後、ろ過して未反応の過剰
の金属酸化物または水酸化物を除去する。いずれの場合
も、錯体の形成をクロマトグラフィーにより検証した。
これらの方法を用いて以下の錯体を合成した。
2.1.1 以下の化合物との鉄（III）錯体： 2.1.1.1. 1,2−ビス（1,4,7−トリアザビシクロノナン
−１−イル）エタン（1.1.29） 2.1.1.2. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロポシキプロピル）−1,4.7−トリアザシクロノナ
ン（1.3.1.1） 2.1.1.3. （Ｒ、Ｒ、Ｒ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.1.2） 2.1.1.4. （Ｓ、Ｓ、Ｓ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロポキシプロピル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.1.3） 2.1.1.5. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−イ
ソブトキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.4） 2.1.1.6. （Ｒ、Ｒ、Ｒ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソブトキシプロピル）−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.5） 2.1.1.7. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−メ
トキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.
3.1.6） 2.1.1.8. N,N',N"−トリス（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.7） 2.1.1.9. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−ア
リルオキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.9） 2.1.1.10. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル１−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.10） 2.1.1.11. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−
ジエトキシメチレン）エチル−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.1.11） 2.1.1.12. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−
ジメトキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン（1.3.1.12） 2.1.1.13. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−
ジイソプロピルオキシメチル）エチル−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.13） 2.1.1.14. N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−ビス
（２−フルフリルメチル）エチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.1.14） 2.1.1.15. N,N',N"−トリス（３−ヒドロキシ−1,5−
ジオキサシクロヘプチル−３−メチル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.1.15） 2.1.1.16. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−7,7
−ジメチル−1,5−ジオキサシクロオクト−３−イル）
メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.16） 2.1.1.17. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−７−
メチル−1,5−ジオキサシクロヘプト−３−イル）メチ
ル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.17） 2.1.1.18. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−6,6,
7,7−テトラメチル−1,5−ジオキサシクロヘプト−３−
イル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.
1.18） 2.1.1.19. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−ベン
ゾ［ｂ］−1,5−ジオキサシクロヘプチル）メチル］−
1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.19） 2.1.1.20. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−1,5
−ジオキサシクロオクタン−３−イル）メチル］−1,4,
7−トリアザシクロノナン（1.3.1.20） 2.1.1.21. N,N',N"−トリス［（４−フロロ−２−ヒド
ロキシ−３−イソプロピル−４−メチル）ペンチル］−
1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.22） 2.1.1.22. N,N',N"−トリス−［２−ヒドロキシ−３−
（１−フロロエチル）−４−ヒドロキシペンチル１−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.23） 2.1.1.23. N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−２−
（１−フロロエチル）−２−（１−メトキシエチル）エ
チル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.24） 2.1.1.24. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−２−エ
チル−３−メトキシブチル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.1.25） 2.1.1.25. N,N',N"−トリス［（2,3−ジヒドロキシ−
２−エチル）ブチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.26） 2.1.1.26. N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−2,2−
ビス（１−フロロエチル）エチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.1.27） 2.1.1.27. N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−2,2−
ビス（１−メトキシエチル）エチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.28）． 2.1.1.28. N,N',N"−トリス［（3,3−ジメチル−２−
ヒドロキシ）ブチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.29） 2.1.1.29. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−イル）−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.33） 2.1.1.30. N,N',N",N"'−テトラキス（2,3−ジヒドロ
キシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデ
カン（1.3.1.38） 2.1.1.31. 4,10−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.1.39）． 2.1.1.32. 4,10−ビス−（2.ヒドロキシエチル）−1,
4,7,10−テトラザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.
3.1.40） 2.1.1.33. 4,10−ビス−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン（1.3.1.42） 2.1.1.34. N,N',N"−トリス［（2,4ジヒドロキシ−３
−イソプロピル−４−メチル）ペンチル］−1,4,7−ト
リアザシクロノナン（1.3.1.54） 2.1.1.35. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−ビス
（2,2−ジヒドロキシメチル）エチル］−1,4,7−アザシ
クロノナン（1.3.1.55） 2.1.1.36. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
モノブチルエステル）メチル−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.2.2） 2.1.1.37. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチルモノエチルエステル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.2.4） 2.1.1.38. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチルモノオクチルエステル）−1,4,7−トリアザシク
ロノナン（1.3.2.6） 2.1.1.39. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチルモノイソブチルエステル）−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.2.8） 2.1.1.40. 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホス
ホリルメチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−
イル）エタン（1.3.3.1） 2.1.1.41. 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホス
ホリルメチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−
イル）プロパン（1.3.3.2） 2.1.1.42. 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン 2.1.1.43. 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］
ヘプタデカン（1.3.3.4） 2.1.1.44. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
エチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.3.5） 2.1.1.45. N',N",N"',N""−テトラキス（ジヒドロキシ
ホスホリルエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン（1.3.3.6） 2.1.1.46. 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルエチ
ル）−1,4.7,10−テトラアザビシクロ15.5.2］−テトラ
デカン（1.3.3.7） 2.1.1.47. N,N',N"−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒド
ロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザシク
ロノナン（1.3.5.2） 2.1.1.48. N,N',N"−トリス［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.5.4） 2.1.1.49. N,N',N"−トリス［（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−
ヒドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.5.6） 2.1.1.50. N,N',N"−トリス［（Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.
3.5.8） 2.1.1.51. N,N',N"−トリス［（Ｎ−メトキシカルバモ
イル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.
5.9） 2.1.1.52. 4,10−ビス［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）メチル］−1,4,7,10−テトラアザビシ
クロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.5.11） 2.1.1.53. N,N',N"−トリス［（１−ヒドロキシ−２−
ピロリドン−５−イル）メチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.5.13） 2.1.1.54. N,N',N"−トリス［（１−ヒドロキシ−２−
ピロリドン−５−イル）メチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.5.13） 2.1.1.55. N,N',N"−トリス（カルボキシメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.6.1） 2.1.1.56. 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,
4,7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン（1.3.
6.7） 2.1.1.57. N,N',N"−トリス（カルボキシエチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.6.10） 2.1.1.58. 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,1
0−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
12） 2.1.1.59. N,N',N"−トリス（2,2−ジメトキシエチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.7.1） 2.1.1.60. N,N',N"−トリス（ピロール−２−イル−メ
チル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.8.1） 2.1.1.61. N,N',N"−トリス［Ｎ−ｎ−ブチル（カルバ
モイルメチル）］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.
3.10.2） 2.1.1.62. N,N',N"−トリス［Ｎ−フェニル（カルバモ
イルメチル）］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1
0.3） 2.1.1.63. 4,7−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.1.1.64. N,N'−ビス−（2,4−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）エチレンジアミン（1.3.11.6） 2.1.1.65. N,N'−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェ
ニルメチル）ジエチレントリアミン（1.3.11.8） 2.1.1.66. N,N'−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェ
ニルメチル］−1,3−ジアミノプロパン（1.3.11.10） 2.1.1.67. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシベンジ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.11.11） 2.1.1.68. N,N'−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.12.3） 2.1.1.69. Ｎ−（カルボキシメチル）−N',N"−ビス
（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.12.4） 2.1.2 以下のキレート剤とのガドリニウム（III）錯体 2.1.2.1. 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホス
ホリルメチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−
イル）エタン（1.3.1.13） 2.1.2.2. 1,2−ビス（N,N'−ビス（ジヒドロキシホス
ホリルメチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン−１−
イル）プロパン（1.3.3.2） 2.1.2.3. 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン（1.3.3.4） 2.1.2.4. N,N',N",N"'−テトラキス（ジヒドロキシホ
スホリルエチル１−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン（1.3.3.6） 2.1.2.5. N,N',N"−トリス［２−ジヒドロキシホスホ
リル−１−ヒドロキシ）エチル］−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.4.3） 2.1.2.6. 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,4,
7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン（1.3.6.
7） 2.1.2.7. N,N'−ビス−（2,2'−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）エチレンジアミン（1.3.11.4） 2.1.2.8. N,N'−ビス−（2,4−ジヒドロキシビフェニ
ルメチル）エチレンジアミン（1.3.11.6） 2.1.3 以下の化合物との銅（II）錯体 2.1.3.1. 1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テ
トラデカン（1.1.22） 2.1.3.2. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−ジ
イソプロピルオキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.1.13） 2.1.3.3. 4,10−ビス（２−ヒドロキシプロピル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.1.39） 2.1.3.4. 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
8） 2.1.3.5. 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.1
2） 2.1.3.6. 4,7−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.1.4 以下の化合物との亜鉛（II）錯体 2.1.4.1. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−ジ
イソプロピルオキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.1.13） 2.1.4.2. 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
8） 2.1.4.3. 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.1
2） 2.1.4.4. 4,7−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.1.5 以下の化合物とのマンガン（II）錯体 2.1.5.1. 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン（1.3.3.3） 2.1.5.2. 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン（1.3.3.4） 2.1.5.3. 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,4,
7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン（1.3.6.
7） 2.1.5.4. 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4.7,10
−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
8） 2.1.6 以下の化合物とのカドミウム（II）錯体 2.1.6.1 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン（1.3.3.4） 2.1.7 以下の化合物との鉛（II）錯体 2.1.7 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘプ
タデカン（1.3.3.4） 2.1.8 以下の化合物との水銀（II）錯体 2.1.8.1 4,7,13−トリス（ジヒドロキシホスホリルメ
チル）−1,4,7,10,13−ペンタアザビシクロ［8.5.2］ヘ
プタデカン（1.3.3.4） 2.1.9 以下の化合物とのニッケル（II）錯体 2.1.9.1 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−
テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.8） 2.1.10 以下の化合物とのカルシウム（II）錯体 2.1.10.1. 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,1
0−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
12） 2.1.10.2. 4,7−ビス−（２−ヒドロキシベンジル）−
1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.1.11 以下の化合物とのマグネシウム（II）錯体 2.1.11.1. 4,10−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,1
0−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.
12） 2.1.11.2. 4,7−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.2 放射性錯体の合成 実施例1,3に記載した鉄（l11）およびガドリニウムま
たはマンガン（II）放射性同位体の水溶性の塩（例えば
Fe−59、Gd−153の塩素塩）およびキレート剤を水、ア
ルコールまたはDMSO溶媒中で加熱した後、塩基を添加し
て中性または塩基性pHとした。放射性クロマトグラフィ
ーにより錯体の生成を検証した。この方法を用いて以下
の錯体を合成した。
2.2.1 Fe−59の錯体 2.2.1.1. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロポキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナ
ン（1.3.1.1） 2.2.1.2. （Ｒ、Ｒ、Ｒ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロポシキプロピル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.1.2） 2.2.1.3. （Ｓ、Ｓ、Ｓ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソプロポシキプロピル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（1.3.1.3） 2.2.1.4. （Ｒ、Ｒ、Ｒ）N,N',N"−トリス（２−ヒド
ロキシ−３−イソブトキシプロピル）−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.5） 2.2.1.5. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−３−メ
トキシプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.
3.1.6） 2.2.1.6. N,N',N"−トリス（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.7） 2.2.1.7. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−2,2−ジ
イソプロピルオキシメチル）エチル−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.1.13） 2.2.1.8. N,N',N"−トリス（３−ヒドロキシ−1,5−ジ
オキサシクロヘプチル−３−メチル）−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.15） 2.2.1.9. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−7,7−
ジメチル−1,5−ジオキサシクロオクト−３−イル）メ
チル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.16） 2.2.1.10. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−6,6,
7,7−テトラメチル−1.5−ジオキサシクロヘプト−３−
イル）メチル］−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.
1.18） 2.2.1.11. N,N',N"−トリス［（３−ヒドロキシ−1,5
−ジオキサシクロオクタン−３−イル）メチル］−1,4,
7−トリアザシクロノナン（1.3.1.20） 2.2.1.12. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.
1.21） 2.2.1.13. N,N',N"−トリス［（2,3−ジヒドロキシ−
２−エチルブチル）］−1.4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.1.26） 2.2.1.14. N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−2,2−
ビス（１−メトキシエチル）エチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.1.28） 2.2.1.15. N,N',N"−トリス（２−ヒドロキシプロピ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.1.30） 2.2.1.16. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチルモノブチルエステル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.2.2） 2.2.1.17. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
メチルモノエチルエステル）−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（1.3.2.4） 2.2.1.18. 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン（1.3.3.3） 2.2.1.19. N,N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリル
エチル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.3.5） 2.2.1.20. N,N',N",N"'−テトラキス（ジヒドロキシホ
スホリルエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカ
ン（1.3.3.6） 2.2.1.21. 4,10−ビス（ジヒドロキシホスホリルエチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラ
デカン（1.3.3.7） 2.2.1.22. N,N',N"−トリス｛［（ジエチルホスホリ
ル）−ａ−ヒドロキシルエチル｝−1,4,7−トリアザシ
クロノナン（1.3.4.2） 2.2.1.23. N,N',N"−トリス［（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒド
ロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザシク
ロノナン（1.3.5.2） 2.2.1.24 N,N',N"−トリス［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ
−ヒドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリア
ザシクロノナン（1.3.5.4） 2.2.1.25. N,N',N"−トリス［（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−
ヒドロキシカルバモイル）メチル］−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.5.6） 2.2.1.26. 1,2−ビス−（4,7−カルボキシメチル−1,
4,7−トリアザシクロノナン−１−イル）エタン（1.3.
6.7） 2.2.1.27. N,N',N"−トリス（カルボキシメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（1.3.6.10） 2.2.1.28. N,N',N"−トリス［Ｎ−ｎ−ブチル（メチル
カルボキサミド）］−1,4,7−トリアザシクロノナン
（1.3.10.2） 2.2.1.29. 4,7−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−1,
4,7,10−テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン
（1.3.11.1） 2.2.1.30. N,N'−ビス（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（1.3.12.3） 2.2.1.31. Ｎ−（カルボキシメチル）−N',N"−ビス
（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,4,7−トリアザ
シクロノナン（1.3.12.4） 2.2.2 Mn−54の錯体 2.2.2.1 4,7−ビス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−
テトラアザビシクロ［5.5.2］テトラデカン（1.3.6.8） 実施例３ この実施例は上記のキレート剤の試験管内での細胞増
殖抑制能を説明する。
3.1 細菌増殖の抑制 この実施例は、特許請求のリガンドが試験管内におけ
る様々な細菌増殖を抑制する代表例を例示する。
米国特許第5,236,695号の実施例1Cに記載の方法でN,
N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナンを調製した。それが細菌の
増殖を抑制する能力を決定するため検討を行った。溶連
菌、リステリアモノサイトゲネス（Listeria monocytog
enes）、汚物腸内菌およびクレブシェラ肺炎杆菌（Kleb
siella pneumoniae）に対する最小抑制濃度は0.15mM/
であった。エンテロコッカス−フェカーリス（Enteroco
ccus fecalis）、緑膿菌およびアキノバクターアニトラ
ツス（Acinobacter anitratus）に対する最小抑制濃度
は0.3mM/であった。
3.2 試験管内における糸状菌細胞の増殖抑制 この実施例は、特許請求のリガンドが試験管内におけ
る糸状菌（真菌）の増殖を抑制する代表例を例示する。
米国特許第5,236,695号の実施例1Cに記載の方法でN,
N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナンを調製した。それが糸状菌
（真菌）の増殖を抑制する能力を決定するため検討を行
った。
イヌ小胞子菌（Microsporum cania）に対する最小抑
制濃度は0.233mM/以下であった。鵞口瘡カンジダ（Ca
ndida albicans）および紅色白癬菌に対する最小抑制濃
度は2.33mM/であった。瘡白癬菌（Trichophyton tons
uras）、毛瘡白癬菌および紫色白癬菌に対する最小抑制
濃度は23.3mM/であった。
3.3 試験管内における哺乳動物細胞の増殖抑制 この実施例は、特許請求のリガンドが試験管内におい
て哺乳動物の増殖を抑制する代表例を例示する。
英国特許第5,236,695号の実施例1Cに記載の方法でN,
N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナンを合成した。
濃度0.009mM/のこのリガンドでBGM細胞（サル由来
の経代細胞株）とHFF細胞（ヒト包皮遷移芽細胞）の増
殖を両方とも抑制された。
N,N',N"−トリス（カルボキシメチル）−1,4,7−トリ
アザシクロノナン（実施例1.3.6.1）は0.009mM/の濃
度でBGM細胞の増殖を抑制し、0.019mM/の濃度でHFF細
胞の増殖が抑制した。
N,N',N"−トリス（エトキシカルボニルメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナン（実施例1.3.6.13）は0.04m
M/Lの濃度でBGM細胞の増殖を抑制し、0.16mM/の濃度
でHFF細胞の増殖を抑制し、ジエチレントリアミンペン
タ 酢酸は0.075mM/の濃度でBGM細胞の増殖を抑制
し、0.3mM/の濃度でHFF細胞の増殖を抑制した。
実施例４ この実施例は、特許請求のリガンドの代表例の試験管
内における非増殖性哺乳動物への毒性が比較的少ないこ
とを立証する。
米国特許第5,236,695号の実施例1Cに記載の方法でN,
N',N"−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチル）−1,
4,7−トリアザシクロノナンを調製した。
濃度0.3mMのこの薬剤を培地中で経代した成熟したHFF
（ヒト包皮遷移芽細胞）の非増殖性培養細胞に添加する
と、５日間の観察期間にわたって静止細胞に影響が見ら
れなかった。
実施例５ この実施例は代表的なリガンドのマウスへの静脈内投
与の生体内毒性が低いことを例示する。
N,N',N"−トリス−（ジヒドロキシホスホリルメチ
ル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（米国特許第5,23
6,695号の実施例1C）4.0mM/kgの単回静脈内投与を受け
たマウスの50％より多くが、かような投与の後14日を越
えて生存し、この薬剤の急性LD50は4mM/kgを越えている
ことが実証された。この生体内LD50有毒量によると、こ
の薬剤が試験管内で哺乳動物の増殖を抑制する速効生体
内濃度（0.009mM/）がもたらされる。
実施例６ この実施例はラットへ繰り返し静脈内投与した代表的
なリガンドの生体内毒性が低いことを例示する。
実験開始時に29日齢で体重が73.4から87.8gの範囲のS
D系雄ラット10匹をブロック層別化法により各々５匹か
らなる２群に無作為化した。実験の各々１、２、３、
６、７、８、９、10、13および14日に１組のラットにつ
きN,N',N−トリス（ジヒドロキシホスホリルメチル）−
1,4,7−トリアザシクロノナン（米国特許第5,236,695号
の実施例1C）を0.05ミリモル/kg−初期体重（実験群）
を静脈内投与し、その他の群には等量の生理食塩液を投
与した。ラットの体重を１週間に３回記録し、ラットを
28日目に屠殺し、主要器官を摘出して重量を測定し、組
織を取り出して顕微鏡検査を行った。注入期間内でも注
入後２週間の間でもラットの実験群と対照群間で体重ま
たは体重増加速度に有意差はなかった。実験群と対照群
間で主要器官の重量に有意差は見られなかった。剖検時
に得られた顕微鏡検査に関して実験群と対照群間で組織
に有意差はなかった。
実施例７ この実施例は放射性同位体錯体の生体内分布を例示す
る。
主として腎臓、肝臓によって分泌され、あるいは細胞
膜を通過して、細胞内液間隙（即ち心筋中）に蓄積する
代表的なリガンドの放射性同位体錯体の生体内分布の例
が本明細書中に開示される。非放射性同位体常磁性錯体
種からも類似の生体内分布が予想されることを当業者な
ら認めるであろう。
以下の実施例中では、対象リガンドのある放射性同位
体錯体をマウスに静脈内投与し、剖検時に摘出した組織
の放射性同位体含有量を検出することにより放射性同位
体錯体の組織内分布を測定した。
6.1 腎臓により主に尿中に分泌される錯体の例 N,N',N"−トリス（2,3−ジヒドロキシ プロピル）−
1,4,7−トリアザシクロノナン（実施例2.2.1.6）のFe−
59標識錯体をマウスに静脈内投与し、剖検時の放射性の
組織内分布から、この薬剤濃度が腎臓および尿中におい
て顕著であることが明らかになった。
6.2 肝臓により主に胆汁中に分泌される錯体の例 N,N',N"−トリス（2'−ヒドロキシ３−イソプロポキ
シプロピル）−1,4,7−トリアザシクロノナン（実施例
2.2.1.1）のFe−59錯体をマウスに静脈内投与し、剖検
時の放射性の組織内分布から、この薬剤濃度が肝臓、胆
汁および腸内容物中において顕著であることが明らかに
なった。
6.3 細胞膜を迅速に通過し細胞内液間隙中に入る錯体
の例 N,N',N"−トリス［２−ヒドロキシ−（2,2ジイソプロ
ピルオキシメチル）エチル］−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン（実施例2.2.1.7）のFe−59錯体をマウスに静脈
内投与したところ、剖検時の放射性の組織内分布は細胞
内液および細胞外液分布と一致した。薬剤投与の最初の
５分間以内に心臓中の放射活性は混合静脈血より高くな
り、この薬剤が心筋細胞膜を横切って迅速に平衡に達す
ることが示唆された。肝臓はこの薬剤を濃縮し、胆汁中
に分泌した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 49/00 ＡＤＢ Ａ６１Ｋ 49/00 ＡＤＢＣ Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 31/04 31/04 Ｃ０７Ｄ 255/02 Ｃ０７Ｄ 255/02 403/14 403/14 405/14 405/14 487/08 487/08 (72)発明者 シモン，エリオット ディー. イスラエル国，32804 ハイファ，クレ バノフ ストリート 10 (72)発明者 ション，ローザ エル. イスラエル国，32812 ハイファ，ブー ラ ストリート 27 (72)発明者 クライン，オファー イスラエル国，34678 ハイファ，ミフ ツァ イェホナタン ストリート ４ (72)発明者 ザクラド，ハイム イスラエル国，32812 ハイファ，イタ リア ストリート 22 (56)参考文献 特開 平６−219945（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−41468（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−320146（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−188048（ＪＰ，Ａ) 特公 昭52−10847（ＪＰ，Ｂ１) 特表 平６−502645（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/02 C07D 255/02 C07D 403/14 C07D 405/14 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】表面または溶液中の細菌または真菌の増殖
    抑制剤であって、式 ［式中、 ｐおよびｑは各々独立して２から３までの整数であり、 ｒは０から４までの整数であり、 R2、R3およびR4は、各々Ｈ、アルキル、アルケニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキシ、
    アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間に入っ
    たアルキル、一つまたはそれ以上のオキサが間に入った
    アルケニル、チアが間に入ったアルキル、チアが間に入
    ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシ
    アリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ
    アリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒド
    ロキシアリールアルキル、それらのハロゲン置換変種か
    らなるグループから独立して選択し、 R1はR2、R3、R4、および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが
    間に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリール
    オキシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらの
    ハロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要
    素であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチア
    が間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間
    に入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコ
    キシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、ア
    ミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールヒ
    ドロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換
    変種、および （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    て環状構造を形成し、 R48およびR49は各々独立してＨ、アルキル、アリール、
    アルコキシ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種であり、 R50、R51およびR52は各々Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリール
    オキシ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケ
    ニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシア
    リール、およびヒドロキシアリールアルキルからなるグ
    ループから独立して選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R1、R2、R3およびR4のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、その二量体、前
    記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する結合基
    を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合により形成
    される、およびそれらの生理的塩類、ただし、前記錯化
    剤の分子量は2000を越えない、を含む抑制剤。
  2. 【請求項２】患者における第一遷移系列元素のバイオア
    ベイラビリティーに依存する疾患の治療剤であって、式 ［式中、 ｐおよびｑは各々独立して２から３までの整数であり、 ｒは０から４までの整数であり、 R2、R3およびR4は、各々Ｈ、アルキル、アルケニル、ア
    リール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキシ、
    アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間に入っ
    たアルキル、一つまたはそれ以上のオキサが間に入った
    アルケニル、チアが間に入ったアルキル、チアが間に入
    ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシ
    アリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ
    アリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒド
    ロキシアリールアルキル、それらのハロゲン置換変種か
    らなるグループから独立して選択し、 R1は、R2、R3、R4、および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが間
    に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要素
    であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが
    間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチアが間
    に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間に入
    ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシ
    アリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ
    アリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール ヒド
    ロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換変
    種、および式 （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    て環状構造を形成し、 R48およびR49は各々独立してＨ、アルキル、アリール、
    アルコキシ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種であり、 R50、R51およびR52は各々独立してＨ、アルキル、アル
    ケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルオキ
    シ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチ
    オ、アリールオキシ、アリールチオ、アミノアルキル、
    アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールア
    ルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、
    ヒドロキシアリール、およびヒドロキシアリールアルキ
    ルからなるグループから選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R1、R2、R3およびR4のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、その二量体、前
    記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する結合基
    を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合により形成
    される、およびそれらの生理的塩類、ただし、前記錯化
    剤の分子量は2000を越えず、前記錯化剤は製剤上容認で
    きる担体中に存在する、 である有効量の錯化剤を含む治療剤。
  3. 【請求項３】患者における上昇した第一遷移系列元素濃
    度に伴う疾患の治療のための医薬剤であって、式 ［式中、 ｐおよびｑは各々独立して２から３までの整数であり、 ｒは０から４までの整数であり、 R2、R3およびR4は、各々独立してＨ、アルキル、アルケ
    ニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アル
    キルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオ
    キシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間
    に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のオキサが間に
    入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキル、チアが
    間に入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アル
    コキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、
    アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリー
    ル、ヒドロキシアリールアルキル、それらのハロゲン置
    換変種からなるグループから選択し、 R1は、R2、R3、R4、および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが間
    に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要素
    であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のオキサ
    が間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチアが
    間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間に
    入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキ
    シアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミ
    ノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアル
    キル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール ヒ
    ドロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換
    変種、および （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    て環状構造を形成し、 R48およびR49は各々独立してＨ、アルキル、アリール、
    アルコキシ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種であり、 R50、R51およびR52は各々Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリール
    オキシ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケ
    ニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシア
    リール、およびヒドロキシアリールアルキルからなるグ
    ループから独立して選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R1、R2、R3およびR4のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、その二量体、前
    記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する結合基
    を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合により形成
    される、およびそれらの生理的塩類、ただし、少なくと
    も一つのR1基はＸがカルボン酸である式（Ｖ）のラジカ
    ル以外であり、さらに前記錯化剤の分子量は2000を越え
    ず、前記錯化剤は医薬として容認できる担体中に存在す
    る、 である有効量の錯化剤を含む医薬剤。
  4. 【請求項４】表面または溶液中の細菌または真菌の増殖
    抑制剤であって、式 ［式中、 t,uおよびｖは各々独立して２から３までの整数であ
    り、 ｗは１から４までの整数であり、 R12およびR13は、各々Ｈ、アルキル、アルケニル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
    アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキシ、アリ
    ールチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったア
    ルキル、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったアル
    ケニル、チアが間に入ったアルキル、チアが間に入った
    アルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリ
    ール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒドロキ
    シアリールアルキル、それらのハロゲン置換変種からな
    るグループから独立して選択し、 R11は、R12、R13および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが間
    に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要素
    であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のオキサ
    が間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチアが
    間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間に
    入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキ
    シアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミ
    ノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアル
    キル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒ
    ドロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換
    変種、および式 （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    てこれらの原子間に２価の結合基を形成し、それによっ
    て環状構造を形成し、 R48およびR49は各々Ｈ、アルキル、アリール、アルコキ
    シ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、およびそれらのハロゲン置
    換変種からなるグループから独立して選択し、 R50、R51およびR52は各々Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリール
    オキシ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケ
    ニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシア
    リール、およびヒドロキシアリールアルキルからなるグ
    ループから独立して選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R11、R12およびR13のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、その二量体、前
    記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する結合基
    を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合により形成
    される、およびそれらの生理的塩類、ただし、前記錯化
    剤の分子量は2000を越えない、 を含む抑制剤。
  5. 【請求項５】前記表面がヒト体表である請求項４に記載
    の抑制剤。
  6. 【請求項６】ｔ、ｕおよびｖが各々２であり、ｗが１で
    あり、R1の少なくとも二つをホスホン酸を含む基、ホス
    ホン酸モノエステルを含む基、カルボン酸を含む基およ
    びそれらの組み合せからなるグループから選択する、請
    求項４または５に記載の抑制剤。
  7. 【請求項７】患者における第一遷移系列元素のバイオア
    ベイラビリティーに依存する疾患の治療剤であって、式 ［式中、 ｔ、ｕおよびｖは各々独立して２または３であり、 ｗは１から４までの整数であり、 R12およびR13は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリー
    ル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
    ルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキシ、アリー
    ルチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったアル
    キル、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったアルケ
    ニル、チアが間に入ったアルキル、チアが間に入ったア
    ルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリー
    ル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリー
    ル、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒ
    ドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシ
    アリールアルキル、それらのハロゲン置換変種からなる
    グループから独立して選択し、 R11は、R12、R13および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが間
    に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要素
    であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のオキサ
    が間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチアが
    間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間に
    入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキ
    シアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミ
    ノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアル
    キル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒ
    ドロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換
    変種、および式 （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    てこれらが結合している原子間に２価の結合基を形成
    し、それによって環状構造を形成し、 R48およびR49は各々Ｈ、アルキル、アリール、アルコキ
    シ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、およびそれらのハロゲン置
    換変種からなるグループから独立して選択し、 R50、R51およびR52は各々Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリール
    オキシ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケ
    ニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシア
    リール、およびヒドロキシアリールアルキルからなるグ
    ループから独立して選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R11、R12およびR13のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、その二量体、前
    記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する結合基
    を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合により形成
    される、およびそれらの生理的塩類、ただし、前記錯化
    剤の分子量は2000を越えない、 である有効量の錯化剤を含む治療剤。
  8. 【請求項８】前記疾患がフリーラジカルまたは酸化関連
    の組織破壊によりもたらされる請求項７に記載の治療
    剤。
  9. 【請求項９】ｔ、ｕおよびｖが各々２であり、ｗが１で
    あり、R1の少なくとも二つをホスホン酸を含む基、ホス
    ホン酸モノエステルを含む基、カルボン酸を含む基およ
    びそれらの組合せからなるグループから選択する請求項
    ７または８に記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】患者における上昇した第一遷移系列元素
    濃度に伴う疾患の治療のための医薬剤であって、式 ［式中、 ｔ、ｕおよびｖは各々独立して２から３までの整数であ
    り、 ｗは１から４までの整数であり、 R12およびR13は、各々Ｈ、アルキル、アルケニル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
    アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキシ、アリ
    ールチオ、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったア
    ルキル、一つまたはそれ以上のオキサが間に入ったアル
    ケニル、チアが間に入ったアルキル、チアが間に入った
    アルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリ
    ール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリ
    ール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒドロキ
    シアリールアルキル、それらのハロゲン置換変種からな
    るグループから独立して選択し、 R11は、R12、R13および式 ｛式中、 R41、R42およびR43は、各々Ｈ、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ
    ルチオ、アルケノキシ、アルケニルチオ、アリールオキ
    シ、アリールチオ、オキサが間に入ったアルキル、オキ
    サが間に入ったアルケニル、チアが間に入ったアルキ
    ル、チアが間に入ったアルケニル、アリールオキシアル
    キル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノア
    ルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
    シアリール、ヒドロキシアリールアルキル、およびそれ
    らのハロゲン置換変種からなるグループから独立して選
    択し、 R44はＨ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、オキサが間
    に入ったアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種からなるグループから選択する構成要素
    であり、 ｎは０または１であり、 Ｘは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケノキシ、アリ
    ールオキシ、アリールチオ、一つまたはそれ以上のオキ
    サが間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のオキサ
    が間に入ったアルケニル、一つまたはそれ以上のチアが
    間に入ったアルキル、一つまたはそれ以上のチアが間に
    入ったアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキ
    シアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミ
    ノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアル
    キル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、ヒ
    ドロキシアリールアルキル、上記の各々のハロゲン置換
    変種、および （式中、 R41、R42、R43およびR44は各々独立して上記のものであ
    り、 R46およびR47は各々Ｈ、アルキル、およびアリールから
    なるグループから独立して選択するか、または合わさっ
    てこれらの原子間に２価の結合基を形成し、それによっ
    て環状構造を形成し、 R48およびR49は各々独立してＨ、アルキル、アリール、
    アルコキシ、オキサが間に入ったアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アルコキシアリール、およびそれらのハ
    ロゲン置換変種であり、 R50、R51およびR52は各々Ｈ、アルキル、アルケニル、
    アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アリール
    オキシ、アリールチオ、アミノアルキル、アミノアルケ
    ニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシア
    リール、およびヒドロキシアリールアルキルからなるグ
    ループから独立して選択し、 ｍは１ないし３の整数である） からなるグループから選択する基である｝ からなるグループから選択する構成要素であり、 任意に、R11、R12およびR13のいずれか二つが結合して
    環状構造を形成する］を有する錯化剤、およびその二量
    体、前記二量体は、１から６個までの炭素原子を有する
    結合基を通じて式（Ｉ）の二つの錯化剤の共有結合によ
    り形成される、ただし、前記錯化剤の分子量は2000を越
    えない、 である有効量の錯化剤を含む医薬剤。
  11. 【請求項１１】前記疾患が、血液色素沈着、ヘモジデリ
    ン沈着およびウィルソン病からなるグループから選択さ
    れる請求項10に記載の医薬剤。
  12. 【請求項１２】ｔ、ｕおよびｖが各々２で、ｗが１であ
    り、R1の少なくとも二つをホスホン酸を含む基、ホスホ
    ン酸モノエステルを含む基、カルボン酸を含む基および
    それらの組合せからなるグループから選択する請求項10
    または11に記載の医薬剤。
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