CN1203899C - 对第一过渡系元素具有螯合亲和力和选择性的化合物及它们在医学冶疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的一族化合物及其生理盐的合成和用途，其中：p和q各自独立地是2到3的整数；r是0-4整数；R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷基、链烯氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂隔开的烷基、被一个或多个氧杂隔开的烯基、被硫杂隔开的烷基、被硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基和它们的卤代基团；R1选自R2、R3、R4和式(V)基团的基团成员，且其中任意的R1、R2、R3和R4中的任何两个结合形成环结构；及其二聚物，所述的二聚物由两个式(I)复合剂通过有1-6个碳原子的连接基团进行共价连接来形成；条件是所述的化合物的分子量不超过2000，它对第一过渡系元素有螯合亲和力和选择性。使用游离化合物或配对的化合物，或使用游离化合物或配对化合物的生理盐可降低第一过渡系元素的体内生物利用度和/或除去体内的第一过渡系元素及有类似化学性质的元素。这些特征使这类化合物可用于控制与体内第一过系元素和具有类似化学性质元素过量有关的疾病。本发明显示这类化合物可抑制哺乳动物、细菌和真菌的细胞复制，因此可用于治疗瘤形成、感染、炎症、免疫反应和终止怀孕。由于这些化合物能降低组织铁的体内利用度，它们可用于控制游离基介导的组织损伤和氧化介导的组织损伤。使用前先与第一过渡系元素或具有类似于第一过渡系元素化学性质的元素的的放射性同位素或顺磁性阳离子结合，所得的化合物能用作核医学和核磁共振成像(MRI)的诊断试剂。

Description

对第一过渡系元素具有螯合亲和力和 选择性的化合物及它们在医学治疗中的用途
相关申请的交叉引用
本申请涉及临时申请60/000,524，1995，6，26提交，申请08/543,425和08.405,562，每个申请都并入本文用作法律基础。
本发明涉及金属阳离子螯合剂(配位剂)和它们在减少第一过渡系元素的生物利用度和/或从体内除去这些元素或具有相似化学性质的元素中的用途。第一过渡系元素是核酸复制和一般细胞复制所需的酶的组份。通过抑制核酸复制，这些试剂对抑制DNA和RNA病毒的生长有用。通过抑制细菌和真菌细胞的复制，这些试剂可用作体外防腐剂，以及体内局部或全身给药时，它们可用于治疗细菌和真菌感染，以及伤口护理。通过抑制原生动物细胞复制，这些试剂可用来治疗原生动物感染。通过抑制哺乳动物细胞复制，这些试剂可用于治疗肿瘤疾病，抑制免疫反应、抑制破骨细胞活性和终止妊娠。铁，一种第一过渡元素，涉及游离基介导的组织损伤。通过降低体内游离铁的含量，这些试剂可抑制游离基介导的组织损伤。体内过量的铁的特征在于血色素沉着/含铁血黄素沉着，过量的第一过渡系元素，铜的特征在于Wilson病。通过用这些试剂从体内除去过量铁或铜可治疗这些疾病。当本文所述的螯合剂与具有顺磁性质的元素结合使用时也有诊断用途，作为在核磁共振图像中的对比增强剂。
发明背景
属于第一过渡系的金属阳离子在代谢中有重要的辅酶作用。已知锌是八十多个酶系统中的辅酶，所述的酶系统包括直接涉及DNA和RNA合成的酶系统，如胸苷激酶、DNA和RNA聚合酶、逆转录酶和末端脱氧核苷酸转移酶。在它的其它辅酶作用中，铁是肌球素、细胞色素和过氧化氢酶的辅酶，因而是氧化代谢中必不可少的。镁和铜也起到重要的辅酶作用，其它的在第一过渡系中的金属阳离子被认为是必不可少的微量元素，但对其代谢作用的定义较少。
能与金属阳离子形成复合物的化合物，其化合物通常称为螯合剂或配位剂，已知具有各种医学用途。这些包括它们作为药物治疗重金属中毒、治疗与微量金属过量有关的疾病诸如铁储积疾病和铜储积疾病(分别是含铁血黄素沉着症和Wilson病)，与放射活性金属形成复合物时在核医学成像中作为放射药物，与顺磁性金属形成复合物时在核磁共振成像(MRI)中作为对比增强剂，与重金属形成复合物时在放射线照相术中作为对比增强剂。
用于治疗诸如由于铅、汞和其它金属引起的重金属中毒中的配位体例子是亚乙基二胺四乙酸(EDTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。配位体脱铁草胺(desferrioxamine)被用于治疗铁储积疾病，配位体青霉胺(penicillamine)被用于铜的排除以治疗Wilson病。
用于形成放射药物以评价肾、骨和肝的复合物例子是锝-99m(99mTc)与二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、二巯基琥珀酸(DMSA)、二磷酸亚甲酯(MDP)和亚氨基乙酸(IDA)衍生物形成的复合物。
用作MRI对比剂的顺磁性金属阳离子复合物通过加速质子驰豫速率来操作。最通常的金属阳离子，如钆(III)，具有大量不配对的电子，它与适合与该阳离子复合的配位体复合。一个例子是被DTPA复合的钆(III)。
与铁阳离子亲和的螯合剂已显示能抑制细胞繁殖。脱铁草胺是这类螯合剂的一个例子。该作用被认为是组织铁被螯合剂复合的结果，从而剥夺了繁殖细胞所需的关键酶合成的铁的来源。此外，据信某些类型的组织损伤是被游离基的形成所介导。人们也知道催化活化铁能催化形成高活性的羟基游离基。根据这类关系，已试用铁的螯合剂(配位体)如脱铁草胺和实验上的铁螯合剂“L1”(1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮)于控制据信游离基在介导组织损伤上起作用的病情，以及临床上需要控制细胞繁殖的病情。给予铁螯合剂已评价过的病情包括风湿性关节炎、蒽环素(anthracycline)心脏中毒、再灌注损伤、实体瘤、血癌、疟疾、肾衰竭、Alzheimer疾病、脊髓纤维化、多发性硬皮症、药物诱发的肺损伤、移植抗宿主病、以及移植排斥和保护(Voest，E.E.等，“在非铁超负载病情中的铁螯合剂(IronChelating Agents in Non-Iron Overload conditions)”，内科年报(Annals of InternalMedicine)120(6)：490-499(1994，3，15))。
已发现抑制细胞复制的试剂在现有技术中是用于治疗肿瘤和感染疾病、用于抑制免疫反应和用于终止怀孕的化疗剂。这类试剂一般抑制DNA、RNA或蛋白质的合成。这导致对快速繁殖的细胞群的不利作用大于在分裂间期的细胞或繁殖较慢的细胞。
这类试剂在治疗快速繁殖不需细胞群，特别对某些肿瘤和传染病过程中有一定程度的选择性。这些试剂也可以不同程度地抑制宿主器官正常细胞的复制。应答抗原激发反应而增殖的免疫系统细胞对这类试剂是敏感的，因此这类试剂可用于抑制免疫反应。例子是组织移植后抑制同种移植排斥反应和治疗自体免疫疾病。原生动物、细菌和霉菌微生物的复制对这类试剂也是敏感的，这使这类试剂可用于治疗这类微生物导致的感染。
通过抑制DNA或RNA合成来抑制细胞复制的试剂最初用于治疗肿瘤疾病。谷氨酸拮抗物重氮丝氨酸、DON和诸如6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤的抗嘌呤类主要通过对磷酸核糖焦磷酸酰氨基转移酶(一种涉及嘌呤核糖合成第一步骤中的酶)的作用来抑制DNA合成。叶酸拮抗剂氨基蝶呤和氨甲喋呤通过抑制二氢叶酸酯还原酶系统抑制了DNA的合成(和其它涉及一个碳转移的合成过程)，从而干扰了在将一个碳片段转移到嘌呤和嘧啶环所必须的四氢叶酸酯的形成。羟基脲通过抑制核糖核酸酶还原酶来抑制DNA合成，从而防止核糖核酸还原成其相应的脱氧核糖核酸。诸如5-氟尿嘧啶的抗嘧啶剂可通过抑制胸苷合成酶来抑制DNA的合成。5-氟脲嘧啶也可掺入欺骗性的RNA分子。虽然争光霉素或许会有其它作用机制，但它似乎可通过阻断胸嘧啶掺入DNA来抑制DNA合成。诸如5-溴尿嘧啶和碘脱氧尿嘧啶可掺入DNA来代替胸嘧啶，胞核嘧啶阿拉伯糖苷被掺入DNA以代替2’-脱氧胞苷。由于掺入这些物质产生的欺骗性DNA干扰了DNA→RNA→蛋白质合成的信息传导系统。
用来治疗瘤形成的烷基化试剂，如氮芥、亚乙基亚胺、磺酸烷酯和诸如自力霉素C的抗生素可通过攻击DNA和在先前合成的DNA内形成共价烷基化连接从而干扰DNA作用和复制来抑制细胞复制。这类试剂的活性因此不限于单独抑制细胞的复制。
用于治疗瘤形成的试剂，如8-重氮胍和5-氟尿嘧啶通过掺入欺骗性的RNA来抑制细胞复制。诸如放线霉素D、正定霉素、诺拉霉素、米拉霉素和阿霉素的试剂被认为能通过与DNA的强固连接从而抑制DNA到RNA的转录来抑制RNA聚合酶。
某些能通过阻止细胞分裂中期或阻止丝裂末期来抑制细胞复制的试剂(这类试剂的例子是秋水仙碱、长春碱、长春新碱、鬼臼毒素和灰黄霉素)也已显示出在治疗瘤形成或微生物感染中是有活性的。
最初通过抑制蛋白质合成来抑制细胞复制的试剂可用来治疗微生物感染。例如四环素、链霉素和新霉素通过抑制mRNA-核糖-tRNA复合来抑制蛋白质合成。氯霉素、红霉素、林可霉素、嘌呤霉素似乎通过抑制肽合成酶反应来抑制蛋白质的合成。一组各种各样的抗生素似乎通过抑制沿着mRNA的核糖体的易位来作用。青霉素通过抑制细菌细胞壁的合成来作用。
诸如铂的重金属的复合物已被发现在治疗某些瘤形成中是有活性的。通过这些复合物来抑制细胞复制可归因于一个或多个占据金属外壳配价键位置的形成配价键的配位体位点在体内的水解。该水解解放了配位作用的位点使其能在体内与亲核供体位点相互作用，所述的亲核供体位点是细胞群复制或存活的关键。体内有多种多样的这类供体位点，但据信关键的一组供体位点涉及铂与DNA相对二条链上的两个鸟嘌呤碱基或一个鸟嘌呤基和一个腺嘌呤基的结合。
用来治疗原生动物感染的各种药物的作用机理大部分是未知的。但是，业已发现，干扰细胞复制的药物在治疗这类感染中是有活性的。例如，抗疟疾药氯胍和二氨基嘧啶可作为疟原虫二氢叶酸还原酶选择性的抑制剂，从而抑制了疟原虫DNA的复制。四环素具有抗疟疾和抗原生动物活性，这可能是通过类似于它们抑制细菌复制的机理来作用。抗生素嘌呤霉素和红霉素以及四环素能抑制微生物复制，它们也可用来治疗阿米巴病。据信联脒的抗原生动物作用是由于它们通过干扰DNA来抑制细胞复制。
基于所了解的上述药物的作用，人们可以很容易地断定：不论其特定的生化机理如何，能抑制细胞复制的药物都可用来治疗各种瘤形成和感染疾病，并可用来控制某些通过有选择性体内细胞复制所介导的机体反应。
发明综述
本发明在于发现了一类对第一过渡系元素(原子数21-30)有亲和性和选择性的取代的多氮杂化合物，它们能抑制哺乳动物、细菌和酵母(真菌)细胞群的细胞繁殖，因此可用作体外的防腐剂，在体内局部给药或非胃肠道给药时可治疗各种疾病，包括瘤形成、感染、炎症、伤口护理、抑制免疫反应、在治疗骨质疏松症中抑制破骨细胞和终止妊娠。据认为这些化合物抑制细胞繁殖的机理在于它们能降低必须的第一过渡系元素的生物利用度。本文的术语“降低生物利用度”是指减少或消除这些元素进入生物系统从而降低或消除了这些元素应当在活体系统中执行功能的能力。由于这些化合物降低了锌和铁的生物利用度，它们可用于抑制DNA和RNA病毒的复制。由于这些化合物降低了组织内铁的体内利用度，它们也可用于控制游离基介导的组织损伤和氧化介导的组织损伤。这些化合物也制备成与第一过渡系元素的放射同位素或顺磁性阳离子的复合物或与具有类似于第一过渡系元素的化学性质的元素的复合物。用该方法制备的复合物可用作核医学和核磁共振图像中的诊断试剂。
依靠它们的亲和性和选择性，这些取代的多氮杂化合物在治疗特征是第一过渡系元素过量的疾病，如铁黄素沉着症(铁)和Wilson病(铜)中是有效的。
用于治疗时这些试剂可呈游离的配位体形式或保护形式(例如，配对的供体基团的酯)，其中保护基团在体内通过酶作用除去以释放出活性配位体形式。这些试剂可以游离的螯合剂形式给予或以螯合剂的保护形式给予，或以这些形式的生理盐给予。溶于合适赋形剂的这些化合物生理上和药学上可接受的盐完全适合用作药物。
本发明的这些化合物在化学上有别于以前了解的影响细胞繁殖且也有一些金属离子配位体性质的抗生素和化疗剂。不像配位体和重金属阳离子(例如铂)的化疗复合物，其中复合的重金属是治疗作用的基础，复合物的配位体部分涉及到复合物的体内分布和水解速率，本发明的化合物呈没有金属的配位体形式时有活性，不要求加入重金属来实施其治疗作用。本发明的化合物化学上也有别于以前临床使用的某些第一过渡系元素的螯合剂(如螯合铁的脱铁草胺和1，2-而甲基-3-羟基吡啶-4-酮，和螯合铜的青霉胺)。
本发明的亚类化合物是新颖的化合物，结构上有别于以前揭示的螯合剂和任何从中派生出来的复合物。这些亚类与放射性同位素或顺磁性阳离子结合的复合物在核医学或核磁共振成像的诊断研究中特别有用。
发明详述
缩写
本文使用的缩写与标准的化学用语一致：Bz，苄基；Me，甲基；Et，乙基；Pr，丙基；iPr，异丙基；iBu，异丁基；Bu，丁基；tBu，叔丁基；Ts，对-甲苯磺酰基；Tf-，三氟乙酸乙酯；DMSO，二甲亚砜；DMF：二甲基甲酰胺；DEK，二乙基酮(3-戊酮)；MeOH，甲醇；LDA，二异丙基酰胺锂；THF，四氢呋喃；Py，吡啶；Ac，乙酰基；Ac2O，乙酸酐。
发明的技术方案
本发明提供了第一过渡系元素阳离子的体外和体内复合方法。本发明进一步提供了依赖于第一过渡系元素的生物利用度的疾病和与第一过渡系元素水平升高有关的疾病的治疗方法。也提供了在核医学和核磁共振成像中有用的诊断方法。体内方法涉及给病人或宿主使用能与第一过渡系元素及化学特性类似于第一过渡系元素的元素复合的螯合剂(或配位体)。对于诊断方法，螯合剂以第一过渡系元素(或具有类似性质的元素)的放射性同位素或顺磁性阳离子的复合物给予。
在本发明实践中使用的配位体由下式代表：
在式I到IV中，R1、R2、R3和R4在任何单个分子中可相同或不同，R11、R12和13，R21、R22和R23，及R31、R32和33也有同样的情况。这些符号中的每个(R1到R33)代表H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷基、链烯氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂(-O-)隔开的烷基、被一个或多个氧杂(-O-)隔开的烯基、被硫杂(-S-)隔开的烷基、被硫杂(-S-)隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟烷基、羟基烯基、羟基芳基或羟基芳基烷基，唯一条件是这些基团不干扰复合，它们不会以化学不稳定的构型结合。前述基团的烷基、烯基和芳基或基团的一部分也可被一个或多个卤原子取代。
除了上列的基团和基团亚类外，R1、R4、R44、R21和R31被进一步定义为：
Figure C9619504400141
在式V中，R41、R42和R43在任何单个基团中可相同或不同，被定义为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被氧杂(-O-)隔开的烷基、被氧杂(-O-)隔开的烯基、被硫杂(-S-)隔开的烷基、被硫杂(-S-)隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基或羟基芳基烷基，唯一条件是这些基团不干扰复合，它们不会以化学不稳定的构型结合。前述表中的烷基、烯基和芳基或基团的一部分也可被一个或多个卤原子取代。式V中的R44被定义为H、羟基、氨基、烷基、被氧杂(-O-)隔开的烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基或任何这些基团中的烷基和芳基部分被一个或多个卤原子取代。再次要求这样选择基团使它们不干扰复合，且不以化学上不稳定构型的方法结合。
系数n是0或1。
符号X代表下列基团：
-OR46
-S-R46  -CHO
Figure C9619504400144
在上面式子中，R41、R42、R43和R44在任何单基团上可相同或不同，其定义与上述的R41、R42和R43相同。
在任何单个基团上的R46、R47、R48和R49可相同或不同，各自定义为H或烷基或芳基，它们不干扰复合。R46和R47可进一步合并为单个二价基团，从而形成了环结构。R48和R49可进一步定义包括烷氧基、被氧杂(-O-)隔开的烷基、芳基氧基烷基和烷氧基芳基，它们以形成化学稳定构型的方式结合。本节中所有的烷基和芳基，包括基团的烷基和芳基部分可任意地被一个或多个卤原子取代。
在任何单个基团上的R50、R51和R52可相同或不同，各自被定义为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基或羟基芳基烷基。
系数m是整数1、2或3；
其中所述的R1和R4中的至少两个包括与氮原子直接连接的至少两个邻近碳原子，对于氮原子是β位的碳原子被羟基和至少一个选自羟甲基、烷氧基甲基、烯氧基甲基、芳氧基甲基及其兼有上述基团的基团所取代；
其中任意的R1、R2、R3和R4中的任何两个结合形成环结构；及其二聚物，所述的二聚物由两个式(I)复合剂通过有1-6个碳原子的连接基团进行共价连接来形成。
对于式I到IV，它的本发明范围里的进一步改变如下：
(1)在这些式子中的氮原子上的内环化通过使式I中任何两个R1和R2基团、式II中任何两个R11基团、式III中任何两个R21基团或式IV中任何两个R31基团结合在一起来形成，由于单个二价基团可在两个氮原子之间架桥，单个二价基团有下式：
Figure C9619504400161
其中R2和R3的定义同上，s至少为2，较好的是2或3；
(2)式I到式IV的二聚物或其它两分子结合物(分子式可相同或不同)通过一个或多个式VI的二价基团(定义同上)代替式II中的任何一个或两个R1基团、式III中的任何一个或两个R21基团或式IV中的任何一个或两个R31基团，在分子之间架桥来形成；
(3)这些式子里的普通碳原子上的内环化通过将一个或多个R2、R12、R22或R32基团与一个或多个R3、R13、R23或R33基团作为式IV的单个二价基团(定义同上)在相同的碳原子上连接来形成同种碳环，并以该方法在每个结构中形成一个或多个这类同种碳环；和
(4)这些式子里的两个被氮原子隔开的碳原子上的内环化通过将式I中任何两个相邻的R2基团、式II中任何两个相邻的R12基团、式III中任何两个相邻的R22基团或式IV中任何两个相邻的R32基团作为式VI的单个二价基团(定义同上)连接在一起以形成杂环，并以该方法在每个结构中形成一个或多个这类杂环。
在式I中，下标p和q可相同或不同，各自是2或3。下标r是0-4，较好的是1到2。
在式II中，t、u和v可相同或不同，各自是2或3。w至少为1，较好的是1-4，更好的是1-3，最好是1或2。
两个R4结合在一起形成有下式结构的环结构或其生理盐：
Figure C9619504400162
这些式子中使用的术语与化工技术领域任意公知的含义相同。这样术语“烷基”包括直链和支链基团，包括线性基团和环状基团。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和基团，包括线性和环状基团。术语“芳基”指一个或多个环的芳基。
对于所有这类基团，用于本发明的是不削弱或干扰螯合复合物的形成。但是在该限制中的基团大小和构型的变化很大。较好的烷基是有1-8个碳原子的烷基，优选的是有1-4个碳原子。最佳的例子是甲基、乙基、异丙基、正丁基和叔丁基。较好的芳基是苯基和萘基，特别是苯基。较好的芳基烷基是苯乙基和苯甲基，更优选的是苯甲基。较好的环烷基环中有4-7个碳原子的环烷基，更优选的是有5或6个碳原子。较好的卤原子是氯和氟，优选的是氟。
式I化合物特别优选的亚类是其中R1是烷基、烯基、芳基、芳基烷基或环烷基，β-位被羟基取代。同样，式II中R11、式III中R21和式IV中R31各自较好的是烷基、烯基、芳基、芳基烷基或环烷基，β-位被羟基取代。更优选的化合物中同一式子中的这类基团(R1、R11、R21和R31)中的一个或多个，较好的是两个或多个在β-位被羟基取代。更好的化合物中β-羟基取代的基团在β-位可被至少一个羟甲基、烷氧基甲基、烯氧基甲基、芳基氧基甲基或它们的结合作进一步的取代，所有这些也可被卤素作进一步的取代。包括于这些化合物中的化合物是式III化合物，其中R21基团中的一个或多个在其β-位被羟基取代，也可被羟甲基、烷氧基甲基、烯氧基甲基或芳基氧基甲基取代，所有这些也可被卤素进一步取代，R22和R23基团都是氢原子。
某些特定的R1、R11、R21和R31基团是特别优选的，它们是：2-羟基(2，2-二异丙氧基甲基)乙基和(3-羟基-6，6，7，7-四甲基-1，5-二氧杂环庚-3-基)甲基。
对于本发明方法中使用的化合物，其分子量不超过2000，较好的复合物的分子量为200到1800，更好的是400-1100。
本发明实践中使用的复合物是由上述配位体以及顺磁性金属阳离子或放射性同位素金属阳离子形成的复合物所代表的实例。这些顺磁性金属阳离子包括原子数22-29、42、44和58-70的元素。在这之中，较好的是原子数为22-29和58-70，最好的是原子数为24-29和64-68的元素。这类金属的例子是铬(III)、镁(II)、铁(II)、铁(III)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、钆(III)、稀土族元素Tb(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)和镱(III)。特别好的是铬(III)、镁(II)、铁(III)和钆(III)，最好的是钆(III)。
本发明的一些方法可使用放射性同位素标记，这可使包括肿瘤、发炎关节或损伤或怀疑损伤的各种疾病状态得以便利成像。使用γ-发射放射性同位素尤为有利，因为它们可很容易地用闪烁坑计数器计数，不需要在计数前使组织匀浆化，并可用γ-照相机成像。
典型的是根据公知技术来使用γ或正电子发射放射同位素。合适的γ-发射放射性同位素包括99Tc、51Cr、59Fe、67Ga、86Rb、111In和195Pt。合适的正电子发射源包括68Ga。
有过量酸性基团的配位体或其复合物的生理学上或药学上匹配的盐通过用来自相应的无机碱和有机碱和氨基酸的生理学或药学上匹配的阳离子中和配位体的酸性部分而形成，其例子是碱金属和碱土金属阳离子，值得注意的是钠，进一步的例子是伯胺、仲胺和叔胺，值得注意的是乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺和N-甲基葡糖胺(通常称为“麦格鲁明”)。氨基酸阳离子的例子是赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。优选的是，所述生理学上盐的阳离子是钠或N-甲基葡糖胺。
相似的是，具有过量碱基团的这些配位体的生理和药学上匹配的盐通过用生理上或药学上匹配的来自相应无机酸和有机酸的阴离子中和来形成。例子是卤素阴离子，值得注意的是氯。进一步的例子是硫酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、丙酮酸盐和其它无机酸和有机酸。
本发明还涉及一种在非人体表面上或在溶液中抑制细菌或真菌生长的方法，包括给所述的表面或溶液使用上述式(I)和(II)化合物。在一个实施方案中，将所述的化合物加入溶液。
本发明还涉及上述定义的式(I)和(II)化合物用于制备抑制细菌或真菌在人体表面上生长的药物的应用。
本发明进一步涉及一种药物组合物，它包含上述定义的式(I)和式(II)化合物和药学上可接受的载体。
包括上述螯合剂的药物组合物根据标准技术来制备和给药。药物组合物可非胃肠道给药，即动脉内、静脉内、皮下或肌内给药。适合用于本发明的制剂如Remington药物科学(Mack出版公司，美国费城)第17版(1985)所述。
螯合剂组合物可静注给药。这样，本发明提供了静注给药组合物，它包括悬浮在可接受载体，较好的是水性载体中的螯合剂溶液。可使用各种水性载体，如水、缓冲水、0.9％等渗盐水等。这些组合物可通过常规、公知的灭菌技术灭菌或通过过滤灭菌。可对所得的水溶液进行包装供使用或可冻干，冻干的制剂可在使用前与消毒水溶液混合。组合物可按大致的生理条件的需要含药学上可接受的助剂物质，如pH调节和缓冲剂、渗透压调节剂、湿润剂等等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钙、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。
药剂中螯合剂的浓度可有很大的不同，即从低于约0.05％，通常为或至少为约2-5％到高达10-30重量％，主要根据所选给药的具体方式来选择液体体积、粘度等。用于诊断时，在给药的复合物中的螯合剂量根据使用的具体金属阳离子和临床医生的判断而定。用于核磁共振成像时，剂量典型的是0.05-0.5毫摩尔/kg体重。
一般来说，可根据使用的标记来使用肉眼可见的诊断成像的任何常规方法。通常使用γ和正电子发射的放射性同位素以在核医学中成像，使用顺磁性金属阳离子以在核磁共振中成像。
本发明的方法可对各种宿主进行实施。较好的宿主包括哺乳动物类，如人、非人的灵长类的动物、狗、猫、牛、马、羊等。
前述说明和下面的实施例仅供阐述而并非限定。熟悉该技术领域的人都清楚可以各种方法容易地对本文所述的组合物和方法的操作条件、材料、工艺步骤和其它参数作进一步的改进或替换但不背离本发明的精神和范围。
实施例
实施例1
该实施例揭示了用于本发明的螯合剂(配位体)的合成。节1.1揭示了多氮杂碱的合成。节1.2揭示了烷基化基团的合成。节1.3揭示了从多氮杂碱的烷基化来制备螯合剂的方法。
所用的实施例反应都在普通溶剂中进行，用常规的方法来纯化化合物，用质子NMR作鉴定。有时可用元素分析、质谱、C-13或P-31 NMR或通过独立另外的合成途径合成相同化合物来进一步证实。
1.1多氮杂碱的合成
通过购买或用已建立的合成方法得到亚乙基二胺(1.1.0)、二亚乙基三胺(1.1.1)、三亚乙基四胺(1.1.2)、1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.1.4)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷(1.1.5)或1，5，9，13-四氮杂环十六烷(1.1.6)和相应的卤化氢盐，并直接用来合成节1.3所述的螯合剂(配位体)。这里也揭示了另外的多氮杂碱的合成。
Figure C9619504400191
1.1.7 2，6-二乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷三氢溴酸盐
使2-(对-甲苯基磺酰基氨基)-1-(对-甲苯基磺酰基氧基)丁烷(1.1.8)和氢氧化铵反应形成2-(对-甲苯磺酰氨基)-1-氨基丁烷(1.1.9)。使它与2-(对-甲苯磺酰基氨基)-1-(对-甲苯磺酰基氧基)丁烷(1.1.8)和碳酸钾反应。通过色谱层析纯化3，7双(对-甲苯磺酰基氨基)-5-氮杂壬烷(1.1.10)产物，并与对-甲苯磺酰氯反应得到相应的三-对-甲苯磺酰基化合物3，7双(对-甲苯磺酰基氨基)-5-(对-甲苯磺酰基)-5-氮杂壬烷(1.1.11)。经色谱层析纯化，与2.2当量DMF中的酰胺钠反应，然后与1，2-二(对-甲苯磺酰基氧基)乙烷(1.1.12)反应。使纯化后得到的2，6-二乙基-1，4，7-三(对-甲苯磺酰基)三氮杂环壬烷(1.1.13)在乙酸中的HBr溶液中加热以除去对-甲苯磺酰基团并形成标题化合物(1.1.7)。
Figure C9619504400201
1.1.14 1，4，7-三氮杂双环[7.4.08.13]十三烷三氢溴酸盐
用DMSO中的NaH处理1，2-反-双(对-甲苯磺酰基氨基)环己烷(1.1.15)。加入1-(对-甲苯磺酰基氨基)-2-(对-甲苯基磺酰基)乙烷(1.1.16)以得到1-(对-甲苯磺酰基氨基)-2-{N-对-甲苯磺酰基-N-(2-对-甲苯磺酰基氨基乙基)}氨基环己烷(1.1.17)。分离并与NaH反应，加入1，2-二(对-甲苯磺酰基氧基)乙烷(1.1.12)。得到的2，3-丁酰-N，N’，N”-三(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.18)经色谱层析纯化。通过在HBr/乙酸中反应以除去对-甲苯磺酰基，2，3-丁酰-1，4，7-三氮杂环壬烷三氢溴酸盐(1.1.14)产物从溶液中以氢溴酸盐形式沉淀出来。
Figure C9619504400211
1.1.19 1，3-双(1，4，7-三氮杂环壬烷)丙烷
通过使(1.1.3)与两当量对-甲苯磺酰氯反应制备N，N’-双(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.20)。使两当量N，N’-双(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.20)氢溴酸盐与在乙腈中、具有过量碳酸钾的一当量1，3-二碘代丙烷反应。分离出1，3-双[N，N’-双(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷]丙烷(1.1.21)并经色谱层析纯化。用硫酸和HBr除去对-甲苯磺酰基得到标题化合物(1.1.19)。
Figure C9619504400212
1.1.22 1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷
使在乙腈中、具有碳酸钾的1，4，7，10-四氮杂十二烷(1.1.4)三氢溴酸盐与乙二醛反应以形成1，4，7，10-四氮杂四环[5，5，2，04，13，010，14]十四烷(1.1.23)。分离后通过低压蒸馏得到纯产物。将该产物溶于乙腈，加入苄基溴以形成1，7-二苄基鎓-1，4，7，10-四氮杂四环[5，5，2，04，13，010，14]十四烷(1.1.24)。用乙醇重结晶后，使它与氢硼化钠反应。加入HCl，然后加入水和NaOH，产物用氯仿萃取。蒸去溶剂，将固体溶于甲醇，加入HBr得到1，7-二苄基-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷(1.1.25)的氢溴酸盐。将它溶于水并用H2和Pd-C催化剂还原以除去苄基。通过使氢溴酸盐结晶来纯化标题化合物。通过低压蒸馏然后加入碱可得到碱形式。
Figure C9619504400221
1.1.26 1，4，7，10，13-五氮杂双环[8.5.2]十七烷
向1，8-双(对-甲苯磺酰基氧基)-3，6-双(对-甲苯磺酰基)-3，6-二氮杂辛烷(1.1.27)加入在乙腈中，具有碳酸氢钾的1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)以得到4，7-双(对-甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂双环[8.5.2](1.1.28)十七烷。纯化标题化合物并通过用硫酸处理来除去对-甲苯磺酰基。通过低压蒸馏来纯化。
1.1.29 1，2-双(1，4，7-三氮杂双环壬烷-1-基)乙烷
使N，N’-双(对-甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂双环壬烷氢溴酸盐(1.1.13.33)、乙二醇二-对-甲苯磺酰基或二溴甲烷和过量碳酸钾在乙腈中的混合物回流过夜。将反应混合物加到水中，用二氯甲烷萃取。四甲苯磺酸盐化的产物(1.1.30)经色谱层析纯化。将它悬浮在70％H2SO4中并在150℃下加热15小时。让反应物冷却到室温，然后加入62％HBr溶液。收集白色沉淀，用乙醇洗涤。使其再溶于水中，滤去焦油。让水成碱性，用氯仿萃取标题化合物(1.1.29)。
Figure C9619504400231
1.2用来使多氮杂碱烷基化以形成实施例1.3所述的螯合剂的烷基化基团的合成
1.2.1 缩水甘油醚的制备
在合适的醇溶剂中用催化量的浓H2SO4或等当量四氟硼烷醚合物使缩水甘油甲苯磺酸盐(R，S或d，l)(1.2.1.0)反应。使1-烷氧基-2-羟基-3-对-甲苯磺酰基氧基(1.2.1.1)产物在醚中与BuLi反应得到标题环氧化物。用该方法可制备下列化合物。
1.2.1.0 缩水甘油甲苯磺酸盐(R、S或d、l；市售)。
1.2.1.1 1-烷氧基-2-羟基-3-对-甲苯磺酰基氧基丙烷
Figure C9619504400233
1.2.1.2 d，l-缩水甘油基-异丙基醚(市售)
1.2.1.3 (2R)缩水甘油基-异丙基醚
1.2.1.4 (2S)缩水甘油基-异丙基醚
1.2.1.5 d，l-缩水甘油基-叔丁基醚
1.2.1.6 (2R)缩水甘油基丁基醚
1.2.1.7 d，l-缩水甘油基烯丙基醚
1.2.1.8 d，l-缩水甘油基苯基醚
1.2.2 2，2-二烷氧基亚甲烷环氧乙烷和螺环氧乙烷的制备
用相同的醇或二醇作为溶剂或使用惰性溶剂，使3-氯-2-氯甲基-1-丙烷(1.2.2.0)与相应的烷基钠或二烷基二钠反应。经蒸馏或色谱层析纯化醚产物。用间-氯过苯甲酸在卤代溶剂中进行环氧化。用该方法制备下列化合物。
1.2.2.0 3-氯-2-氯甲基-1-丙烷(市售)
1.2.2.1 2，2-双-乙氧基甲基环氧乙烷。
1.2.2.2 2，2-双-甲氧基甲基环氧乙烷。
1.2.2.3 2，2-双-异丙基氧基甲基环氧乙烷。
Figure C9619504400253
1.2.2.4 2，2-双-二呋喃基氧基甲基环氧乙烷。
1.2.2.5 2，2-双(羟基甲基)环氧乙烷
来自2-次甲基-1，3-二羟基丙二醇(市售)。
Figure C9619504400255
1.2.3环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂环烷醇)的制备
使在DMF中的各种无水多元醇与NaH反应，将3-氯甲基-1-丙烷(1.2.2.0)加到所得的反应混合物中。反应完全后除去溶剂并通过低压蒸馏来纯化产物。在二氯乙烷中的纯化产物与间-氯过苯甲酸反应形成相应的环氧化物。检查后，通过蒸馏纯化环氧化物产物。用该方法制备下列化合物。
1.2.3.1 环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂环庚烷)。(来自乙二醇)
Figure C9619504400261
1.2.3.2 环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-7，7-二甲基环辛烷)。(来自2，2，-二甲基丙二醇)
1.2.3.3 环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-6-甲基环庚烷)。(来自1，2-二羟基丙烷)
Figure C9619504400263
1.2.3.4 环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-6，6，7，7-四lhnhad环庚烷)。[来自2，3-二羟基-2，3-二甲基丁烷(颇哪醇)]
1.2.3.5 环氧-乙烷螺-3-(苯并[b]-1，5-二氧杂环庚烷)。(来自1，2-二羟基苯)
1.2.3.6 环氧乙烷-3-(1，5-二氧杂环辛烷)。(来自1，3-丙二醇)
1.2.4 各种环氧化物的制备
1.2.4.1 2，2-二甲基环氧乙烷。
        (来自2-甲基-1-丙烯和间-氯过苯甲酸)。
Figure C9619504400272
1.2.4.2 2-(异丙基)-2-[(1-氟-1-甲基)乙基]环氧乙烷。
使2，4-二甲基-3-戊酮(1.2.4.3)、三甲基甲硅烷基氯和碱反应得到2，4-二甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-2-戊烯(1.2.4.4)，它再与三氟化1-氟吡啶鎓(1.2.4.5)反应形成2，4-二甲基-2-氟-3-戊酮(1.2.4.6)。该产物与(CH3)3S(O)+I-反应形成标题化合物(1.2.4.2)。
Figure C9619504400273
1.2.4.7 2，2-双-异丙基环氧乙烷。
        (来自2，4-二甲基戊酮，如1.2.4.2所述使用(CH3)3S(O)+I-)
Figure C9619504400274
1.2.4.8 2-(1-氟乙基)-2-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)环氧乙烷。
分几个步骤得到标题化合物。用普通方法使DEK O-甲硅烷基化。所得的产物与三氟化1-氟吡啶鎓(1.2.4.5)反应得到2-氟-3-戊酮(1.2.4.9)，用2-溴-4-氟-3-戊酮(1.2.4.10)溴化后，使之再与液氨反应形成2-氟-4-羟基-3-戊酮(1.2.4.11)。游离羟基用三甲基甲硅烷基氯保护形成2-氟-4-三甲基甲硅烷基氧基-3-戊酮(1.2.4.12)。该产物与碘化三甲基氧化锍反应形成标题化合物(1.2.4.8)。
Figure C9619504400281
1.2.4.13 2-(1-溴乙基)-3-甲基环氧乙烷。
用溴使二乙酮溴化得到2，4-二溴-3-戊酮(1.2.4.14)。用BH3/THF还原该产物得到3-羟基-2，4-二溴戊烷(1.2.4.15)。用碱处理后得到标题化合物(1.2.4.13)。
1.2.4.16 2-(1-氟乙基)-3-甲基环氧乙烷。
从二乙基酮和三甲基氯甲硅烷反应中形成3-三甲基甲硅烷氧基-2-戊烯(1.2.4.17)。该产物与三氟化1-氟吡啶鎓(1.2.4.5)反应得到2-氟-3-戊酮(1.2.4.9)。用溴化吡啶鎓溴化后再用二硼烷还原，得到2-氟-4-溴戊烷-3-醇(1.2.4.18)。使该产物与甲基钠反应得到标题化合物(1.2.4.16)。也可通过使2-(1-溴乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.13)与HF/Py(70％)反应，然后用K2CO3/MeOH处理所得的2-溴-4-氟戊烷-3-醇(1.2.4.18)值得该化合物。
1.2.4.19 2-(1-氟乙基)-2-(1-甲氧基乙基)环氧乙烷。
Figure C9619504400283
使2-(1-氟乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.16)与甲醇/硫酸反应得到2-氟-4-甲氧基戊烷-3-醇(1.2.4.20)。该产物与铬酸酐/吡啶反应形成2-氟-4-甲氧基戊烷-3-酮(1.2.4.21)，然后使之与氢化钠和碘化三甲基氧化锍反应以得到标题化合物(1.2.4.19)。
1.2.4.22 2-(1-甲氧基乙基)-3-甲基环氧乙烷。
使2-(1-溴乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.13)与甲醇/硫酸反应形成2-溴-3-羟基-4-甲氧基戊烷(1.2.4.23)。该产物与在甲醇中的碳酸钾反应得到标题化合物(1.2.4.22)。
1.2.4.24 2-乙基-2-(1-甲氧基乙基)环氧乙烷。
使二乙基酮和二甲基肼反应得到二乙基酮-N，N-二甲基腙(1.2.4.25)。该产物与二甲基二硫化物/LDA反应得到2-甲基硫代-3-戊酮-N，N-二甲基腙(1.2.4.26)。使该产物与氯化汞反应，然后与氯化铜反应得到2-甲氧基戊-3-酮(1.2.4.27)。使后者化合物与氢化钠/DMSO/碘化三甲基氧化锍反应得到标题化合物(1.2.4.24)。
1.2.4.28 2-乙基-2-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)环氧乙烷。
使2-溴-3-戊酮(1.2.4.29)和肼反应得到2-羟基-3-戊酮(1.2.4.30)。使该产物与三甲基氯甲硅烷/三乙胺反应得到2-三甲基甲硅烷基氧基-3-戊酮(1.2.4.31)。使该产物与三苯基亚磷酸亚甲酯和丁基锂反应得到2-乙基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁烯(1.2.4.32)。用在二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸氧化得到标题化合物(1.2.4.28)。
1.2.3.33 2，2-双(1-氟乙基)环氧乙烷。
从2-(1-溴乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.13)和HF/吡啶的反应中得到2-溴4-氟-戊-3-醇(1.2.4.18)。使之与碳酸钾反应得到2-(1-氟乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.16)。使之再与HF/吡啶反应得到2，4-二氟-戊-3-醇(1.2.4.34)。用三氧化铬氧化得到2，4-二氟-3-戊酮(1.2.4.35)。从1.2.4.24所述的酮中制备环氧化物标题化合物。
1.2.3.36 2，2-双二氯亚甲基环氧乙烷。
         (来自3-氯-2-氯甲基-1-丙烯直接氧化)。
1.2.4.37 2，2-双(1-甲氧基乙基)环氧乙烷
用常规的方法使3-戊酮溴化得到2，4-二溴-3-戊酮(1.2.4.11)。二溴酮用BH3 *THF还原得到相应的醇(1.2.4.15)。该化合物与甲醇中的MeONa反应得到2-(1-溴乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.13)，它与MeOH/H2SO4反应后得到2-溴-3-羟基-4-甲氧基戊烷(1.2.4.38)。该中间体再与甲醇中的MeONa反应，所得的2-(1-甲氧基乙基)-3-甲基环氧乙烷(1.2.4.22)再与MeOH/H2SO4反应得到2，4-二甲氧基-3-羟基戊烷(1.2.4.39)。用在二氯甲烷中的CrO3/Py氧化后，所得的酮与碘化三甲基氧化锍反应得到标题化合物(1.2.4.37)。
1.2.5 亚磷酸酯和烷基磷酸酯
通过使亚磷酸二乙酯与相应的醇反应制备亚磷酸二烷酯。
1.2.5.1 亚磷酸二丁酯，HP(O)[OCH2(CH2)2CH3]2
        (来自正丁醇)
1.2.5.2 亚磷酸二辛酯，HP(O)[OCH2(CH2)6CH3]2
        (来自辛醇)
1.2.5.3 亚磷酸二异丁酯，HP(O)(OiBu)2
        (来自异丁醇)
1.2.5.4 亚磷酸二苄酯，HP(O)(OCH2Ph)2。
        (来自苄醇)
1.2.5.5 (2-溴乙基)磷酸二乙酯，BrCH2CH2P(O)(OEt)2。
        (来自亚磷酸三乙酯和1，2-二溴乙烷的反应)
1.2.5.6 (2-氯-1-羟基乙基)磷酸二乙酯，ClCH2CH(OH)P(O)(OEt)2。
(来自亚磷酸二乙酯和氯代乙醛反应的产物)。
1.2.5.7 2-(磷酸二乙酯)环氧乙烷。
        (来自1.2.5.6，乙醇钠)
Figure C9619504400311
1.2.6 卤代物和甲苯磺酸酯
1.2.6.1 1-溴-2-羟基-3，3-二甲基丁烷，BrCH2CH(OH)C(CH3)2
(来自通过BH3/THF还原溴甲基-叔丁基酮的还原产物)。
1.2.6.2 1-溴-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙烷，BrCH2CH2Si(iBu)(CH3)2
(来自溴代乙醇和二甲基-叔丁基甲硅烷基氯)
1.2.6.3 5-(对-甲苯磺酰基氧基亚甲烷)-1-苄基氧基-2-吡咯烷酮。
该化合物通过几个步骤制备。使4-戊酸(1.2.6.4)与氯甲酸乙酯用普通的方法反应得到活性混合酸酐。向氯仿中混合的酸酐溶液内加入三乙胺和O-苄基羟基胺盐酸盐以得到O-苄基-4-戊烯酰异羟肟酸(1.2.6.5)。用四氧化锇/N-甲基吗啉氧化物氧化双键得到二醇(1.2.6.6)。然后以普通的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护末端羟基得到(1.2.6.7)。用吡啶/对-甲苯磺酰氯使仲羟基甲苯磺酸化。通过用甲醇中的碳酸钠使(1.2.6.8)环化成相应的吡咯烷酮(1.2.6.9)。通过用四乙基氟化铵处理来除去保护的甲硅烷基。通过使后者化合物(1.2.6.10)与吡啶/对-甲苯磺酰氯以普通方法反应制得标题化合物(1.2.6.3)。
Figure C9619504400321
1.2.6.11 5-溴-1-苄氧基-2-吡咯烷酮
该化合物以几个步骤制备。使丁内酯与PBr3/Br2反应得到二溴丁酰溴(1.2.6.12)。该化合物与O-苄基羟基胺反应得到保护的二溴异羟肟酸(1.2.6.13)。通过碱化进行环化得到环化的、保护的异羟肟酸(1.2.6.11)。
Figure C9619504400322
1.2.7 N-烷基-O-苄基氯乙酰基异羟肟酸的制备
从氯乙酰氯和合适的N-烷基羟基胺反应，然后使用苄基溴进行O-苄基化来制备这类化合物。在某些情况下，O-苄基烷基羟基胺被用作起始物质。用O-甲基羟基胺作为起始物质制备O-甲基氯乙酰氧基异羟肟酸。
1.2.7.1 O-苄基-N-甲基氯乙酰基异羟肟酸，ClCH2CON(Me)(OBz)。
1.2.7.2 O-苄基-N-异丙基-氯乙酰基异羟肟酸，ClCH2CON(iPr)(OBz)。
1.2.7.3 O-苄基-N-叔丁基-氯乙酰基异羟肟酸，ClCH2CON(tBu)(OBz)。
1.2.7.4 O-苄基氯乙酰基异羟肟酸，ClCH2CONH(OBz)。
1.2.7.5 O-甲基氯乙酰基异羟肟酸，ClCH2CONH(OMe)。
1.3螯合剂(配位体)的合成
1.3.1 具有含β-羟基支链的多氮杂配位体和它们的衍生物的合成。
该族化合物通过使多氮杂游离碱与环氧化物或卤代肼在水或醇溶剂中反应来制备。
1.3.1.1 N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙基氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和d，l-缩水甘油基异丙基醚(1.2.1.2)。
1.3.1.2 (R，R，R)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙基氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(2R)缩水甘油基异丙基醚(1.2.1.3)。
1.3.1.3 (S，S，S)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙基氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷和(2S)缩水甘油基异丙基醚(1.2.1.4)。
1.3.1.4 N，N’，N”-三(2-羟基-3-叔丁氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.13)和(d，l)缩水甘油基-叔丁基醚(1.2.1.5)。
Figure C9619504400341
1.3.1.5 (R，R，R)N，N’N”-三(2-羟基-3-叔丁氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(R)缩水甘油基叔丁基醚(1.2.1.6)。
1.3.1.6 N，N’，N”-三(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(d，l)缩水甘油基甲基醚(市售)。
1.3.1.7 N，N’，N”-三(2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和1-溴-2，3-二羟基丙烷(市售)和过量碳酸钾或1-氯-2，3-二羟基丙烷(市售)和碱。
1.3.1.8 N，N’，N”-三(1-甲氧基-2-羟基-2-甲基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(d，l)3，3-二甲基-2-甲氧基环氧乙烷(1-甲氧基-2-甲基丙烯，市售)。
Figure C9619504400352
1.3.1.9 N，N’，N”-三(2-羟基-3-烯丙基氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(d，l)缩水甘油基烯丙基醚(1.2.1.7)。
Figure C9619504400353
1.3.1.10 N，N’，N”-三(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和(d，l)缩水甘油基苯基醚(1.2.1.8)。
Figure C9619504400361
1.3.1.11 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二乙氧基亚甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-双-乙氧基甲基环氧乙烷(1.2.2.1)。
1.3.1.12 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二甲氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-双甲氧基氧基甲基环氧乙烷(1.2.2.2)。
Figure C9619504400363
1.3.1.13 N，N’，N”-三(2-羟基-(2，2-二异丙基氧基甲基)乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-双异丙基氧基甲基环氧乙烷(1.2.2.3)。
Figure C9619504400364
1.3.1.14 N，N’，N”-三[2-羟基-双(2-糠基氧基甲基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2，-双(糠基甲基)环氧乙烷(1.2.2.4)。
Figure C9619504400371
1.3.1.15 N，N’，N”-三(3-羟基-1，5-二氧杂环庚基-3-甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂环庚烷)(1.2.3.1)。
1.3.1.16 N，N’，N”-三[(3-羟基-7，7-二甲基-1，5-二氧杂环辛-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-7，7-二甲基环辛烷)(1.2.3.2)。
1.3.1.17 N，N’，N”-三[(3-羟基-7-甲基-1，5-二氧杂环庚-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-6-甲基环庚烷)(1.2.3.3)。
1.3.1.18 N，N’，N”-三[(3-羟基-6，6，7，7-四甲基-1，5-二氧杂环庚-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂-6，6，7，7-四甲基环庚烷)(1.2.3.4)。
1.3.1.19 N，N’，N”-三[(3-羟基-苯并[b]-1，5-二氧杂环庚基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(苯并[b]-1，5-二氧杂环庚烷)(1.2.3.5)。
1.3.1.20 N，N’，N”-三[(3-羟基-1，5-二氧杂环辛-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧乙烷螺-3-(1，5-二氧杂环辛烷)(1.2.3.6)。
Figure C9619504400401
1.3.1.21 N，N’，N”-三(2-羟基-2-甲基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-二甲基环氧乙烷(1.2.4.1)。
1.3.1.22 N，N’，N”-三[(4-氟-2-羟基-3-异丙基-4-甲基)戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-异丙基-2-(1-氟-1-甲基乙基)环氧乙烷(1.2.4.2)。
Figure C9619504400403
1.3.1.23 N，N’，N”-三[2-羟基-3-(1-氟乙基)-4-羟基戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-(1-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-2-(1-氟乙基)环氧乙烷(1.2.4.8)。
1.3.1.24 N，N’，N”-三[2-羟基-2-(1-氟乙基)-2-(甲氧基乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-(1-氟乙基)-2-(1-甲氧基乙基)环氧乙烷(1.2.4.19)。
1.3.1.25 N，N’，N”-三(2-羟基-2-乙基-3-甲氧基丁基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-乙基-2-(1-甲氧基乙基)环氧乙烷(1.2.4.24)。
Figure C9619504400413
1.3.1.26 N，N’，N”-三(2，3-二羟基-2-乙基)丁基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-乙基-2-(1-三甲基甲硅烷基氧基乙基)环氧乙烷(1.2.4.28)。
1.3.1.27 N，N’，N”-三[2-羟基-2，2双(1-氟乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-双(1-氟乙基)环氧乙烷(1.2.4.33)。
1.3.1.28 N，N’，N”-三[2-羟基-2，2双(1-甲氧基乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-双(1-甲氧基乙基)环氧乙烷(1.2.4.37)。
Figure C9619504400423
1.3.1.29 N，N’，N”-三[(3，3-二甲基-2-羟基)丁基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)1-溴-2-羟基-3，3-二甲基丁烷(1.2.6.1)和碳酸钠。
1.3.1.30 N，N’，N”-三(2-羟丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和环氧丙烯(propylene)。
1.3.1.31 N，N’，N”-三(2，2-二甲氧基亚乙基(ethanyl))-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、1-氯-2，2-二甲氧基乙烷(市售)和碳酸钠。
1.3.1.32 N，N’，N”-三(2-羟基环戊-1-基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、1，2-环氧基环戊烷(市售)和碳酸钠。
1.3.1.33 N，N’，N”-三(2-羟基环己-1-基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、1，2-环氧环己烷(市售)和碳酸钠。
Figure C9619504400441
1.3.1.34 N，N’，N”-三乙烯基-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、氢化钠和乙烯溴。
1.3.1.35 N，N’，N”-三[(3-氯-2-羟基)丙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
来自N，N’，N”-三烯丙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.34)和氯水。
Figure C9619504400443
1.3.1.36 1，2-双-(N，N’-二2-羟乙基-1，4，7-三氮杂环壬-1-基)乙烷
来自1，2-双-(1，4，7-三氮杂环壬-1-基)乙烷多氢溴酸盐和环氧乙烷。
1.3.1.37 N，N’，N”，N-四-(2-羟乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
来自1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.1.4)和溴乙醇。
1.3.1.38 N，N’，N”，N-四-(2，3-二羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷。
来自1，4，7，10-四氮杂环十四烷(1.1.4)、1-氯-2，3-丙二醇(市售)和碱。
1.3.1.39 4，10-双(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷。
来自1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷(1.1.4)和环氧丙烷。
Figure C9619504400453
1.3.1.40 4，10-双(2-羟乙基)-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷。
来自4，10-双(二甲氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]-四烷(1.3.6.8)和氢化锂铝。
Figure C9619504400454
1.3.1.41 4，10-双[(2-羟基2-苯基)乙基]-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷。
来自1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷(1.1.4)和氧化苯乙烯。
Figure C9619504400461
1.3.1.42 4，10-双(2，3-二羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷。
来自1，4，7，10-四氮杂双环[5.5.2]十四烷(1.1.4)和缩水甘油。
Figure C9619504400462
1.3.1.43 N，N’，N”，N-四-(2，3-二羟基丙基)-1，4，8，11-四氮杂环十六烷。
来自cyclam(1.1.5)和缩水甘油。
Figure C9619504400463
1.3.1.44 顺，反N，N，N’，N’-四(2，3-二羟基丙基)-1，2-二氨基-环己烷
由顺，反1，2-二氨基环己烷(市售)和缩水甘油制得。
1.3.1.45 反式N，N，N’，N’-四(2，3-二羟基丙基)-1，2-二氨基-环己烷
由反式1，2-二氨基环己烷(市售)和缩水甘油制得。
1.3.1.46 N，N，N’，N’-四(2，3-二羟基丙基)-乙二胺
由1，2-乙二胺(1.1.0)和缩水甘油制得。
Figure C9619504400473
1.3.1.47 N，N，N’，N″，N-五(2，3-二羟基丙基)-二亚乙基三胺
由二亚乙基三胺(1.1.1)、1-氯-2，3-丙二醇和碱制得。
1.3.1.48 N，N，N’，N″，N，N-六(2，3-二羟基丙基)-三亚乙基四胺
由三亚乙基四胺(1.1.2)和缩水甘油制得。
1.3.1.49 N，N，N’，N’-四(2，3-二羟基丙基)-1，2-二氨基-2-甲基丙烷
由1，2-二氨基甲基丙烷和缩水甘油制得。
1.3.1.50 N，N，N’，N’-四(2，3-二羟基丙基)-1，2-二氨基丙烷
由1，2-二氨基丙烷和缩水甘油制得。
1.3.1.51 N，N’，N”-三(2，3-二乙酰氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.1.7和Py/Ac2O制得。
Figure C9619504400491
1.3.1.52 N，N’，N”-三(二甲基-2，3-二异亚丙基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.1.7和2，2-二甲氧基丙烷/对甲苯磺酸制得。
Figure C9619504400492
1.3.1.53 4，10-(2-乙酰氧基丙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1.3.1.39和Py/Ac2O制得。
Figure C9619504400493
1.3.1.54 N，N’，N”-三[(2，4-二羟基-3-异丙基-4-甲基)戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-二(羟基甲基)环氧乙烷制得。
Figure C9619504400501
1.3.1.55 N，N’，N”-三-[2-羟基-(2，2-二羟基甲基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2，2-二(羟基甲基)环氧乙烷(1.2.2.5)制得。
1.3.2 具有磷酸烷酯单酯和二酯侧臂的多氮杂配体的合成
1.3.2.1制备
通过三氢溴多氮杂碱与甲醛和亚磷酸二烷酯反应制备具有三个相同亚甲基二磷酸酯的螯合剂。经与NaOH的适当醇溶液(R基团与亚磷酸二烷酯中的相同)加热将六酯水解成三酯。有时，通过将胺碱与卤代烷基磷酸酯或环氧磷酸酯反应来获得产物。
1.3.2.1 N，N’，N”-三(二丁基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三氢溴、甲醛溶液和亚磷酸二正丁酯(1.2.5.1)制得。
Figure C9619504400511
1.3.2.2 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单丁酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.1)和KOH/丁醇制得。
1.3.2.3 N，N’，N”-三(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三氢溴、甲醛溶液和亚磷酸二乙酯(市售)制得。
1.3.2.4 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单乙酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.3)和NaOH/EtOH制得。
1.3.2.5 N，N’，N”-三(二辛基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、甲醛溶液和亚磷酸二辛酯(1.2.5.2)制得。
Figure C9619504400522
1.3.2.6 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单辛酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.2.5和NaOH的辛醇溶液制得。
1.3.2.7 N，N’，N”-三(二异丁基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、甲醛溶液和亚磷酸二异丁酯(1.2.5.3)制得。
Figure C9619504400531
1.3.2.8 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单异丁酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.2.7和NaOH的异丁醇溶液制得。
Figure C9619504400532
1.3.2.9 N，N’，N”-三(二苄基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、甲醛溶液和亚磷酸二苄酯(1.2.5.4)制得。
1.3.2.10 N，N’，N”-三(二乙基磷酰基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三氢溴、碳酸钾和(2-溴乙基)磷酸二乙酯(1.2.5.5)制得。
1.3.2.11 N，N’，N”，N-四(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环癸烷
由1，4，7，10-四氮杂环癸烷(1.1.4)三氢溴、甲醛和亚磷酸二乙酯(市售)制得。
1.3.2.12 N，N’，N”，N”-四(二乙基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环癸烷
由1，4，7，10-四氮杂环癸烷(1.1.4)三氢溴、碳酸钾和(2-溴乙基)磷酸二乙酯(1.2.5.5)制得。
1.3.2.13 4，10-二(二乙基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)二氢溴、碳酸钾和(2-溴乙基)磷酸二乙酯(1.2.5.5)制得。
1.3.2.14 4，10-(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)三氢溴、甲醛和亚磷酸二乙酯(市售)制得。
1.3.2.15 N，N’，N”-三(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷
由1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷、甲醛和亚磷酸二乙酯(市售)制得。
Figure C9619504400553
1.3.3具有相同烷基膦酸侧臂的多氮杂配体的合成
或者水解1.3.2中的化合物的酯基，或者由多氮杂碱、甲醛和磷酸来制备这些化合物。
1.3.3.1 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由1，2-二-(1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.1.28)、甲醛和磷酸制得。
1.3.3.2 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)丙烷
由1，2-二-(1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)丙烷(1.1.19)、甲醛和磷酸制得。
Figure C9619504400562
1.3.3.3 4，10-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)三氢溴、甲醛和磷酸制得。
1.3.3.4 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷
用HCl水解1，4，7，13-三(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷制得。
以下化合物通过用HCl水解相应的二酯来制备：
1.3.3.5 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
1.3.3.6 N，N’，N”，N-四(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
Figure C9619504400573
1.3.3.7 4，10-二(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
1.3.4侧臂包含磷酸酯和α取代酸的多氮杂配体的合成
通过烷基化磷酸二烷酯形式的相应配体来制备相对磷酸酯基团α位的烷基或芳基。
1.3.4.1 N，N’，N”-三[(α-二羟基磷酰基-α-苄基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三[(α-二乙基磷酰基α-苄基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(美国专利5,380,515)和三甲基一碘甲硅烷制得。
1.3.4.2 N，N’，N”-三{[(二乙基磷酰基)-α-羟基]乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和2-二乙基磷酰基环氧乙烷制得(1.2.5.7)。
1.3.4.3 N，N’，N”-三[(二羟基磷酰基-α-羟基)乙基}-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.4.2和HCl制得。
Figure C9619504400591
1.3.5侧臂含羟肟酸酯基的多氮杂配体的合成
在碱存在下令1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三氢溴与N-烷基-O-苄基氯乙酰羟肟酸反应制备以下化合物。通过氢解去除苄基保护基制备游离羟肟酸。
1.3.5.1 N，N’，N”-三[(N-甲基-N-苄基氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷、碳酸钠和氯乙酰羟肟酸O-苄基-N-甲酯制得。
1.3.5.2 N，N’，N”-三[(N-甲基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三[(N-甲基-N-苄基氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.1)和H2和Pd/C制得。
1.3.5.3 N，N’，N”-三[(N-异丙基-N-苄基氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷三溴氢和羟肟酸氯乙酰-N-异丙基-O-苄酯制得。
Figure C9619504400601
1.3.5.4 N，N’，N”-三[(N-异丙基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.5.3和H2和Pd/C制得。
1.3.5.5 N，N’，N”-三[(N-叔丁基-N-苄基氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷三溴氢和羟肟酸氯乙酰-N-叔丁基-O-苄酯(1.2.7.3)制得。
1.3.5.6 N，N’，N”-三[(N-叔丁基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.5.5和H2和Pd/C制得。
Figure C9619504400611
1.3.5.7 N，N’，N”-三[(N-苄基氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三溴氢和羟肟酸氯乙酰-O-苄酯(1.2.7.4)制得。
Figure C9619504400612
1.3.5.8 N，N’，N”-三[(N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.5.7和H2和Pd/C制得。
1.3.5.9 N，N’，N”-三[(N-甲氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三溴氢和羟肟酸氯乙酰-O-甲酯(1.2.7.5)制得。
1.3.5.10 4，10-二[(N-苄基氧基氨基甲酰基-N-甲基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)二氢溴酸、碳酸钠和羟肟酸氯乙酰-O-苄酯(1.2.7.4)制得。
1.3.5.11 4，10-二[(N-羟基氨基甲酰基-N-甲基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1.3.5.10和H2和Pd/C制得。
1.3.5.12 N，N’N”-三[(1-苄基氧基-2-吡咯烷酮-5-基)甲基]-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1，4，7，-三氮杂环壬烷(1.1.3)、5-(对甲苯磺酰基氧甲基)-1-苄基氧基-2-吡咯烷酮(1.2.6.3)和碱制得。
1.3.5.13 N，N’N”-三[(1-氧基-2-吡咯烷酮-5-基)甲基]-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1.3.5.12和H2和Pd/C(5％)制得。
Figure C9619504400632
1.3.5.14 N，N’N”-三(1-苄基氧基-2-吡咯烷酮-5-基)-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1，4，7，-三氮杂环壬烷(1.1.3)、5-溴-1-苄基氧基-2-吡咯烷酮(1.2.6.11)和碱制得。
1.3.5.15 N，N’N”-三(1-氧基-2-吡咯烷酮-5-基)-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1.3.5.14和H2和Pd/C(5％)制得。
Figure C9619504400642
1.3.6侧臂含有羧基及其相应酯的多氮杂配体的合成
通过多氮杂碱与卤代羧酸或醛酸或酮酸的还原烷基化产物反应来制备以下化合物。或者通过直接与卤代羧酸酯反应或令游离酸与SOCl2/醇反应来制备酯。
1.3.6.1 N，N’N”-三(羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、二羟乙酸和H2/Pt制得。
Figure C9619504400643
1.3.6.2 N，N’N”-三(甲氧基羰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’N”-三(羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷的甲醇溶液与SOCl2制得。
1.3.6.3 N，N’N”-三(α-甲基羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、丙酮酸和H2/Pt制得。
Figure C9619504400652
1.3.6.4 N，N’N”-三(甲氧基羰基甲基)-1，4，7-三氮杂二环[7.4.08.13]十三烷
由1，4，7-三氮杂二环[7.4.08.13]十三烷溴化氢(1.1.14)、二羟乙酸和H2/PtO2在甲醇中制得。
Figure C9619504400653
1.3.6.5 N-(α-甲基羧基甲基)-1，4，7-三氮杂二环[7.4.0]十三烷
由1，4，7-三氮杂二环[7.4.08.13]十三烷(1.1.14)、丙酮酸和H2/PtO2制得。
1.3.6.6 N，N’N”-三(乙氧基羰基甲基)-1，4，7-三氮杂环[7.4.0]十三烷
由1，4，7-三氮杂二环[7.4.08.13]十三烷(1.1.14)、甲醇钠和溴乙酸乙酯制得。
Figure C9619504400662
1.3.6.7 1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由1，2-二(1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.1.28)、氯乙酸和NaOH制得。
Figure C9619504400663
1.3.6.8 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.22)、氯乙酸和NaOH制得。
Figure C9619504400664
1.3.6.9 4，7-二(甲氧基羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)在MeOH/H2SO4中制得。
Figure C9619504400671
1.3.6.10 N，N’，N”-三(羧基乙基)-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1，4，7，-三氮杂环壬烷(1.1.3)、3-氯丙酸和碱制得。
1.3.6.11 4，10-二(乙氧基羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.20)和丙烯酸乙酯制得。
1.3.6.12 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
通过酸水解1.3.6.11制得。
1.3.6.13 N，N’，N”-三(乙氧基羰基甲基)-1，4，7，-三氮杂环壬烷
由1，4，7，-三氮杂环壬烷(1.1.3)、溴乙酸乙酯和碱制得。
1.3.6.14 1，2-二-(4，7-甲氧基羰基甲基-1，4，7，-三氮杂环壬烷-1-基)-乙烷
由1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7，-三氮杂环壬烷-1-基)-乙烷(1.3.6.7)、MeOH/SOCl2制得。
Figure C9619504400683
1.3.7侧臂含醛基或酮基的多氮杂配体的合成
1.3.7.1 N，N’，N”-三(2，2-二甲氧基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、1-氯-2，2-二甲氧基乙烷(市售)和碳酸钠制得。
1.3.7.2 N，N’，N”-三-(3，3-二甲基-2-氧-丁基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、溴甲基叔丁酮(市售)和碳酸钠制得。
Figure C9619504400691
1.3.8侧臂含吡咯基团的多氮杂配体的合成
1.3.8.1 N，N’，N”-三(-吡咯-2-基-甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、吡咯-2-羰基醛(carboxaldehyde)(市售)和H2/PtO2制得。
Figure C9619504400692
1.3.9侧臂含胺基团的多氮杂配体的合成
1.3.9.1 N，N’，N”-三(2-对甲苯磺酰基氧基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、2-(对甲苯磺酰基氨基)-1-(对甲苯磺酰基氧基)乙烷(1.1.16)和碱制得。
Figure C9619504400701
1.3.9.2 N，N’，N”-三(2-氨基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.9.1和HBr/乙酸制得。
Figure C9619504400702
1.3.10侧臂含酰胺基团的多氮杂配体的合成
1.3.10.1 N，N’，N”-三(甲基甲酰胺)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三(甲氧基羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.6.2)和氨制得。
Figure C9619504400703
1.3.10.2 N，N’，N”-三[-N-正丁基(甲基甲酰胺)]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三-(甲氧基羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.6.2)和丁胺制得。
1.3.10.3 N，N’，N”-三[-N-正苯基(甲基甲酰胺)]-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、N-苯基氯乙酰胺(由苯胺和氯乙酰氯制得)和过量的碳酸钠制得。
1.3.11侧臂含酚基团的多氮杂配体的合成
1.3.11.1 4，7-二-(2-羟基-苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷(1，1，20)、水杨醛(过量)和H2/PtO2制得。
Figure C9619504400713
1.3.11.2 4-(2-羟基-苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷(1，1，20)、水杨醛(1.5当量)和H2/PtO2制得。
Figure C9619504400721
1.3.11.3 二-(2，2’-二羟基二苯基亚甲基)乙二胺
由乙二胺(1.1.0)和2，2-二羟基苯酮(市售)脱水制得。
1.3.11.4 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)乙二胺
由1.3.11.3和硼氢化钠制得。
1.3.11.5 二-(2，4-二羟基二苯基亚甲基)乙二胺
由乙二胺(1.1.0)和2，4-二羟基苯酮(市售)脱水制得。
1.3.11.6 N，N’-二-(2，4-二羟基二苯基甲基)乙二胺
由1.3.11.5和硼氢化钠制得。
1.3.11.7 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基亚甲基)二亚乙基三胺
由二亚乙基三胺(1.1.1)和2，2’-二羟基苯酮脱水制得。
1.3.11.8 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)二亚乙基三胺
由1.3.11.7和硼氢化钠制得。
Figure C9619504400741
1.3.11.9 二-(2，2’-二羟基二苯基亚甲基)-1，3-二氨基丙烷
由二氨基丙烷和2，2’-二羟基苯酮脱水制得。
Figure C9619504400742
1.3.11.10 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)-1，3-二氨基丙烷
由1.3.11.9和硼氢化钠制得。
Figure C9619504400743
1.3.11.11 N，N’，N”-三(2-羟基苄基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷、水杨醛和H2/PtO2制得。
Figure C9619504400751
1.3.12 具有一种以上侧臂的多氮杂配体的合成
1.3.12.1 N-(对甲苯磺酰基)-N’，N”-二(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷二氢化溴(1.3.13.31)、甲醛和亚磷酸二乙酯制得。
Figure C9619504400752
1.3.12.2 N’，N”-二(二乙基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)三氢化溴、一当量甲醛和一当量亚磷酸二乙酯制得。利用色谱纯化产物。
1.3.12.3 N’，N”-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.12.2和HCl制得。
1.3.12.4 N-(羧基甲基)-N’，N”-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1.3.12.3、氯乙酸和NaOH制得。
Figure C9619504400762
1.3.12.5 4-(2-羟基-苄基)-7-二乙基磷酰基乙基-1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷
由4-(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷(1.3.11.2)、亚磷酸二乙酯和甲醛溶液制得。
1.3.12.6 4-(2-羟基-苄基)-7-磷酰基乙基-1，4，7，10-四氮杂二环[5，5，2]十四烷
由1.3.12.5和HCl制得。
1.3.13 杂取代多氮杂化合物
1.3.13.1 1，2-二-(4，7-苄基氧基羰基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由1，2-二-(1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.1.28)多氢溴、碳酸钾和氯甲酸苄酯制得。
1.3.13.2 N-(对甲苯磺酰基)-N’，N”-二-(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷二氢溴(1.3.13.31)、K2CO3和氯甲酸苄酯制得。
Figure C9619504400773
1.3.13.3 N-(对甲苯磺酰基)-N”-苄基氧基羰基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-(对甲苯磺酰基)-N’，N”-二(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.2)、K2CO3和三甲基一碘甲硅烷制得。
1.3.13.4 1，2-二[(1-对甲苯磺酰基)-4-苄基氧基羰基-1，4，7-三氮杂环壬烷-7-基]乙烷
由1-(对甲苯磺酰基)-4-苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.3)、K2CO3和二溴乙烷制得。
Figure C9619504400782
1.3.13.5 N，N’，N”-三(苯基乙酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、苯基乙酰基磷酸二乙酯[PhCH2COP(O)(OEt)2]制得。
1.3.13.6 N，N’，N”-三(2，3-环氧丙基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)和表溴醇制得。
Figure C9619504400791
1.3.13.7 N，N’，N”-三-烯丙基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、氢化钠和烯丙基溴制得。
1.3.13.8 N，N’，N”-三(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.3)、氯甲酸苄酯和碳酸钠制得。
Figure C9619504400793
1.3.13.9 N，N’-二(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’，N”-三(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.8)和碘三甲基硅烷制得。
1.3.13.10 N，N’-二(苄基氧基羰基)-N”-(2-溴乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N，N’-二(苄基氧基羰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.9)、二溴乙烷和碳酸钾制得。
1.3.13.11 N-对甲苯磺酰基-N’，N”-二三氟乙酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.31)、碳酸钾和三氟乙酐制得。
Figure C9619504400802
1.3.13.12 N-对甲苯磺酰基-N’-苄基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.31)、氢化钠和苄基溴制得。
1.3.13.13 N-对甲苯磺酰基-N’，N”-二苄基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.31)、氢化钠和苄基溴制得。
1.3.13.14 1，2-二(N-对甲苯磺酰基-N’-苄基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由N-对甲苯磺酰基-N’-苄基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.12)、二溴乙烷和碳酸钾制得。
Figure C9619504400812
1.3.13.15 1，2-二(N,N’-二三苯甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由1，2-二(1，4，7-三氮杂环壬烷)乙烷(1.1.28)、碳酸钾和三苯甲基氯制得。
1.3.13.16 卤代螺[4.8]-4，7-二对甲苯磺酰基-4，7-二氮杂-1-偶氮十三烷
由1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N’-二对甲苯磺酰基氢溴酸(1.3.13.32)、二碘丁烷和碳酸钾制得。
1.3.13.17 四(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷
由N，N’，N”-三(对甲苯磺酰基)二亚乙基三胺(1.3.13.18)、碳酸钾和二(2-对甲苯磺酰基氧乙基)-N-(对甲苯磺酰基)胺(1.3.13.19)制得.
Figure C9619504400822
1.3.13.20 1，7-二(对甲苯磺酰基)-4-苄基-1，4，7-三氮杂庚烷
由苄胺、(2-对甲苯磺酰基氧基)-N-(对甲苯磺酰基)-乙基胺(1.3.13.21)和碳酸钾制得。
1.3.13.22 N-三苯甲基二乙醇胺
由二乙醇胺和三苯甲基氯制得。
Figure C9619504400824
1.3.13.23 N-三苯甲基-二(2-对甲苯磺酰基氧基乙基)胺
由N-三苯甲基二乙醇胺和对甲苯磺酰氯制得。
Figure C9619504400825
1.3.13.24 1，7-二-(对甲苯磺酰基)-4-苄基-10-三苯甲基-1，4，7，10-四氮杂环十四烷
由1，7-二-对甲苯磺酰基-4-苄基-1，4，7-三氮杂环十四烷(1.3.13.20)、氢化钠和N-三苯甲基-二-对甲苯磺酰基-二乙醇胺(1.3.13.23)制得。
1.3.13.25 1，7-二-(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷
用H2/Pd/C还原1，7-二-(对甲苯磺酰基)-4-苄基-10-三苯甲基-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(1.3.13.24)制得。
1.3.13.26 1，7-二-(对甲苯磺酰基)-4-苄基-1，4，7，10-四氮杂环十四烷
还原1.3.13.24制得。
1.3.13.27 1，2-二-(4，10-二对甲苯磺酰基-7-苄基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷-1-基)乙烷
由1.3.13.26和二溴乙烷制得。
1.3.13.28 1，5，9，13-四氮杂四环[6，6，2，01，15，08，16]十六烷
由1.1.6和乙二醛制得。
Figure C9619504400842
1.3.13.29 4，7-二烯丙基-1，4，7-三氮杂二环[7，4，0]十三烷
由1，4，7-三氮杂二环[7，4，0]十三烷三氢溴(1.1.14)、氢化钠和烯丙基溴制得。
Figure C9619504400843
1.3.13.30 N-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷二氢溴
由N，N’，N”-三(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.13.31)(由1.3.13.18、二溴乙烷和碱制备)和HBr/乙酸制得。
1.3.13.32 N，N’-二对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷溴化氢
a)由N，N’，N”-三(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.1.13.31)和HBr/乙酸制备成氢溴酸盐的形式。
Figure C9619504400852
1.3.13.33 N，N，N’，N’-四烯丙基乙二胺
由乙二胺、碳酸钠和烯丙基溴制得。
1.3.13.34 4，7，13-三(对甲苯磺酰基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十六烷
由1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十六烷(1.1.26)、碳酸钾和对甲苯磺酰氯制得。
Figure C9619504400854
1.3.13.35 1，2-二(4-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷
由1，2-二(4，7-二-对甲苯磺酰基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.1.30)和硫酸制得。
1.3.13.36 N，N’-(二-对甲苯磺酰基)-N’-1，4，7-三氮杂环壬烷
a)由N，N”(对甲苯磺酰基)-4-苄基二亚乙基三胺(1.3.13.20)、氢化钠和二对甲苯磺酸乙二醇酯(1.1.12)制得
b)由N，N’-二(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.13.32)、氢化钠和苄基溴制得。
1.3.13.37 N-(对甲苯磺酰基)-N’-三苯甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷
由N-(对甲苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环壬烷二氢溴(1.3.13.30)、氢化钠和三苯甲基氯制得。
1.3.13.38 六(烯丙基)三亚乙基四胺
由三亚乙基四胺(1.1.2)、碳酸钠和烯丙基溴制得。
Figure C9619504400871
1.3.13.39 4，7-二烯丙基-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
由1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.4)、烯丙基溴和碱制得。
                              实施例2
本实施例说明用实施例1所述的螯合剂(配体)制备金属配合物。
2.1金属配合物的合成
水溶性金属盐和以上实施例中所述的化合物在水或醇溶剂中加热，然后加入碱调节至中性或碱性pH。或者，将过量的这些金属的不溶性氧化物或氢氧化物与酸形式的前文所述化合物一起加热，直至配合反应进行完全，然后过滤去除没有被配合的过量金属氧化物或氢氧化物。在两种方法中都用色谱法来检验反应是否完全。使用以上方法合成了以下配合物：
2.1.1铁(III)与以下化合物的配合物：
2.1.1.1 1，2-二(1，4，7-三氮杂二环壬烷-1-基)乙烷(1.1.29)
2.1.1.2 N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.1)
2.1.1.3 (R，R，R)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.2)
2.1.1.4 (S，S，S)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.3)
2.1.1.5 N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丁氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.4)
2.1.1.6 (R，R，R)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丁氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1、3.1.5)
2.1.1.7 N，N’，”-三(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.6)
2.1.1.8 N，N’，N”-三(2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.7)
2.1.1.9 N，N’，N”-三(2-羟基-3-烯丙基氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.9)
2.1.1.10 N，N’，N”-三(2-羟基-3-苯氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.10)
2.1.1.11 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二乙氧基亚甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.11)
2.1.1.12 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二甲氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.12)
2.1.1.13 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二异丙氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.13)
2.1.1.14 N，N’，N”-三[2-羟基-二(2-糠基甲基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.14)
2.1.1.15 N，N’，N”-三(3-羟基-1，5-二氧环庚基-3-甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.15)
2.1.1.16 N，N’，N”-三[(3-羟基-7，7-二甲基-1，5-二氧环辛-3-基)-甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.16)
2.1.1.17 N，N’，N”-三[(3-羟基-7-甲基-1，5-二氧环庚基-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.17)
2.1.1.18 N，N’，N”-三[(3-羟基-6，6，7，7-四甲基-1，5-二氧环庚基-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.18)
2.1.1.19 N，N’，N”-三[(3-羟基-苯并[b]-1，5-二氧环庚基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.19)
2.1.1.20 N，N’，N”-三[(3-羟基-1，5-二氧环辛烷-3-基)-甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.20)
2.1.1.21 N，N’，N”-三[(4-氟-2-羟基-3-异丙基-4-甲基)戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.22)
2.1.1.22 N，N’，N”-三[2-羟基-3-(1-氟乙基)-4-羟基戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.23)
2.1.1.23 N，N’，N”-三[2-羟基-2-(1-氟乙基)-2-(1-甲氧基乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.24)
2.1.1.24 N，N’N”-三(2-羟基-2-乙基-3-甲氧基丁基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.25)
2.1.1.25 N，N’，N”-三((2，3-二羟基-2-乙基)丁基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.26)
2.1.1.26 N，N’，N”-三[2-羟基-2，2-二(1-氟乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.27)
2.1.1.27 N，N’，N”-三[2-羟基-2，2-二(1-甲氧基乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.28)
2.1.1.28 N，N’，N”-三[(3，3-二甲基-2-羟基)丁基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.29)
2.1.1.29 N，N’，N”-三(2-羟基环庚烷-1-基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.33)
2.1.1.30 N，N’，N”，N-四(2，3-二羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(1.3.1.38)
2.1.1.31 4，10-二(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.1.39)
2.1.1.32 4，10-二(2-羟基乙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.1.40)
2.1.1.33 4，10-二(2，3-二羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.1.42)
2.1.1.34 N，N’，N”-三[(2，4-二羟基-3-异丙基-4-甲基)戊基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.54)
2.1.1.35 N，N’，N”-三[(2-羟基-二(2，2-二羟基甲基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.55)
2.1.1.36 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基单丁酯)甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.2)
2.1.1.37 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单乙酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.4)
2.1.1.38 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单辛酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.6)
2.1.1.39 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单异丁酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.8)
2.1.1.40 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.3.3.1)
2.1.1.41 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)丙烷(1.3.3.2)
2.1.1.42 4，10-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷
2.1.1.43 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.1.44 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.3.5)
2.1.1.45 N，N’，N”，N-四(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.3.3.6)
2.1.1.46 4，10-二(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.3.7)
2.1.1.47 N，N’，N”-三[(N-甲基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.2)
2.1.1.48 N，N’，N”-三[(N-异丙基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.4)
2.1.1.49 N，N’，N”-三[(N-叔丁基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.6)
2.1.1.50 N，N’，N”-三[(N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.8)
2.1.1.51 N，N’，N”-三[(N-甲氧基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.9)
2.1.1.52 4，10-二[(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.5.11)
2.1.1.53 N，N’，N”-三[(1-羟基-2-吡咯烷酮-5-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.13)
2.1.1.54 N，N’，N”-三[(1-羟基-2-吡咯烷酮-5-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.13)
2.1.1.55 N，N’，N”-三(羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.6.1)
2.1.1.56 1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.3.6.7)
2.1.1.57 N，N’，N”-三(羧基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.6.10)
2.1.1.58 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.12)
2.1.1.59 N，N’，N”-三(2，2-二甲氧基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.7.1)
2.1.1.60 N，N’，N”-三(吡咯-2-基-甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.8.1)
2.1.1.61 N，N’，1N”-三(N-正丁基(氨基甲酰基甲基)]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.10.2)
2.1.1.62 N，N’，N”-三(N-苯基(氨基甲酰基甲基)]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.10.3)
2.1.1.63 4，7-二(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.1.1.64 N，N’-二-(2，4-二羟基二苯基甲基)乙二胺(1.3.11.6)
2.1.1.65 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)二亚乙基三胺(1.3.11.8)
2.1.1.66 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)-1，3-二氨基丙烷(1.3.11.10)
2.1.1.67 N，N’，N”-三(2-羟基苄基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.11.11)
2.1.1.68 N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.12.3)
2.1.1.69 N-(羧基甲基)-N’，N”-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.12.4)
2.1.2 钆(III)与以下化合物的配合物：
2.1.2.1 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.3.1.13)
2.1.2.2 1，2-二(N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)丙烷(1.3.3.2)
2.1.2.3 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.2.4 N，N’，N”，N-四(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.3.3.6)
2.1.2.5 N，N’，N”-三[(2-二羟基磷酰基-1-羟基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.4.3)
2.1.2.6 1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.3.6.7)
2.1.2.7 N，N’-二-(2，2’-二羟基二苯基甲基)乙二胺(1.3.11.4)
2.1.2.8 N，N’-二-(2，4-二羟基二苯基甲基)乙二胺(1.3.11.6)
2.1.3 铜(III)与以下化合物的配合物；
2.1.3.1 1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.1.22)
2.1.3.2 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二异丙基氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.13)
2.1.3.3 4，10-二(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.1.39)
2.1.3.4 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.8)
2.1.3.5 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.12)
2.1.3.6 4，7-二(2-羟基苯基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.1.4 锌(II)与以下化合物的配合物：
2.1.4.1 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二异丙基氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.13)
2.1.4.2 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.8)
2.1.4.3 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.12)
2.1.4.4 4，7-二(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.1.5 锰(II)与以下化合物的配合物：
2.1.5.1 4，10-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.3.3)
2.1.5.2 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.5.3 1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷-1-基)乙烷(1.3.6.7)
2.1.5.4 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.8)
2.1.6 镉(II)与以下化合物的配合物：
2.1.6.1 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.7 铅(II)与以下化合物的配合物：
2.1.7 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.8 汞(II)与以下化合物的配合物：
2.1.8.1 4，7，13-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂二环[8.5.2]十七烷(1.3.3.4)
2.1.9 镍(II)与以下化合物的配合物：
2.1.9.1 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.8)
2.1.10 钙(II)与以下化合物的配合物：
2.1.10.1 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.12)
2.1.10.2 4，7-二(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.1.11 镁(II)与以下化合物的配合物：
2.1.11.1 4，10-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.12)
2.1.11.2 4，7-二(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.2放射性配合物的合成
在水、醇或DMSO溶剂中将铁(III)和钆或锰(II)的水溶性放射性同位素盐(例如Fe-59、Gd-153的氯化盐)与实施例1.3中所述的螯合剂一起加热，然后加入碱调节至中性或碱性pH。用放射性色谱法证实配合物的形成。由此合成了以下配合物。
2.2.1 F-59的配合物
2.2.1.1 N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.1)
2.2.1.2 (R，R，R)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.2)
2.2.1.3 (S，S，S)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.3)
2.2.1.4 (R，R，R)N，N’，N”-三(2-羟基-3-异丁氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.5)
2.2.1.5 N，N’，N”-三(2-羟基-3-甲氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.6)
2.2.1.6 N，N’，N”-三(2，3-二羟基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.7)
2.2.1.7 N，N’，N”-三(2-羟基-2，2-二异丙氧基甲基)乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.13)
2.2.1.8 N，N’，N”-三(3-羟基-1，5-二氧环庚基-3-甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.15)
2.2.1.9 N，N’，N”-三[(3-羟基-7，7-二甲基-1，5-二氧环辛-3-基)-甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.16)
2.2.1.10 N，N’，N”-三[(3-羟基-6，6，7，7-四甲基-1，5-二氧环庚基-3-基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.18)
2.2.1.11 N，N’，N”-三[(3-羟基-1，5-二氧环辛烷-3-基)-甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.20)
2.2.1.12 N，N’，N”-三(2-羟基-2-甲基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.21)
2.2.1.13 N，N’，N”-三[(2，3-二羟基-2-乙基丁基)]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.26)
2.2.1.14 N，N’，N”-三[2-羟基-2，2-二(1-甲氧基乙基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.28)
2.2.1.15 N，N’，N”-三(2-羟基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.1.30)
2.2.1.16 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单丁酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.2)
2.2.1.17 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基单乙酯)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.2.4)
2.2.1.18 4，10-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.21十四烷(1.3.3.3)
2.2.1.19 N，N’，N”-三(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.3.5)
2.2.1.20 N，N’，N”，N”-四(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.3.3.6)
2.2.1.21 4，10-二(二羟基磷酰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.3.7)
2.2.1.22 N，N’，N”-三{[(二乙基磷酰基)-α-羟基)乙基}-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.4.2)
2.2.1.23 N，N’，N”-三[(N-甲基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.2)
2.2.1.24 N，N’，N”-三[(N-异丙基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.4)
2.2.1.25 N，N’，N”-三[(N-叔丁基-N-羟基氨基甲酰基)甲基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.5.6)
2.2.1.26 1，2-二-(4，7-羧基甲基-1，4，7，-三氮杂环壬烷-1-基)-乙烷(1.3.6.7)
2.2.1.27 N，N’，N”-三(羧基乙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.6.10)
2.2.1.28 N，N’，N”-三(N-正丁基(甲基氨基甲酰胺)]-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.10.2)
2.2.1.29 4，7-二(2-羟基苄基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.11.1)
2.2.1.30 N，N’-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.12.3)
2.2.1.31 N-(羧基甲基)-N’，N”-二(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(1.3.12.4)
2.2.2 Mn-54的配合物
2.2.2.1 4，7-二(羧基甲基)-1，4，7，10-四氮杂二环[5.5.2]十四烷(1.3.6.8)
                              实施例3
本实施例证明了上述螯合剂在体外抑制细胞复制的能力。
3.1：对细菌复制的抑制作用
本实施例证明了要求保护的配体中代表性实例之一在体外抑制多种细菌复制的能力。
按照美国专利5,236,695中实施例1C所述制备N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。测定了它抑制细菌生长的能力。对溶血链球菌、产单核细胞李斯特氏菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯氏杆菌的最低抑制浓度经测定为0.15mM/L。对粪链球菌、绿脓杆菌和硝酸盐阴性不动杆菌的最低抑制浓度经测定为0.3mM/L。
3.2：体外对真菌细胞复制的抑制作用
本实施例证明了要求保护的配体中代表性实例之一在体外抑制真菌细胞复制的能力。
按照美国专利5,236,695中实施例1C所述制备N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。测定了它抑制真菌生长的能力。
犬小孢子菌的最低抑制浓度经测定为0.233mM/L或更低。对白色念珠菌和红色发藓菌的最低抑制浓度经测定为2.33mM/L。对大孢子发藓菌、断发发藓菌和堇色发藓菌的最低抑制浓度经测定为23.3mM/L。
3.3：体外对哺乳动物细胞复制的抑制作用
本实施例证明了要求保护的配体中代表性实例之一在体外抑制哺乳动物细胞复制的能力。
按照美国专利5,236,695中实施例1C所述制备N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
0.009mM/L的配体浓度抑制BGM细胞(来自猴子的连续细胞系)和HFF细胞(人包皮成纤维细胞)的生长。
N，N’，N”-三(羧基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(实施例1.3.6.1)在浓度为0.009mM/L时抑制BGM细胞的生长，而在浓度为0.019mM/L时抑制HFF细胞的生长。
N，N’，N”-三(乙氧基羰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(实施例1.3.6.13)在浓度为0.04mM/L时抑制BGM细胞的生长，而在浓度为0.16mM/L时抑制HFF细胞的生长。二亚乙基三胺五乙酸在浓度为0.075mM/L时抑制BGM细胞的生长，而在浓度为0.3mM/L时抑制HFF细胞的生长。
                            实施例4
本实施例在体外证明了要求保护的配体中代表性实例之一对哺乳动物非增殖细胞的毒性较小。
按照美国专利5,236,695中实施例1C所述制备N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷。
将浓度为0.3mM/L的该药物加入在维持培养基中的成熟的、非复制中的HFF(人包皮成纤维细胞)培养物中，5天中没有观察到对静息细胞(resting cells)有何作用。
                             实施例5
本实施例证明了代表性配体之一对小鼠静脉给药后的低体内毒性。
以4.0mM/kg的N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷的钠盐(按照美国专利5,236,695中实施例1C所述制备而成)为单次剂量对小鼠静脉给药，14天后有50％以上接受药物的小鼠存活，这表明该药物的急性LD50在4mM/kg以上。该体内LD50毒性剂量产生一瞬时体内浓度，该瞬时浓度比该药物体外抑制哺乳动物细胞复制的剂量(0.009mM/L)高出数个数量级。
                             实施例6
本实施例证明了代表性配体之一在对大鼠重复静脉给药后较低的亚急性毒性。
将10只29天龄、实验开始时的体重在73.4g至87.8g之间的雄性SpragueDawley大鼠用区组分层法(block stratification method)随机分成2组，每组5只。在实验的第1，2，3，6，7，8，9，10，13和14天，一组大鼠静脉给药相当于每公斤最初体重0.05毫摩尔的N，N’，N”-三(二羟基磷酰基甲基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(美国专利5,236,695中实施例1C)(实验组)，而另一组接受等量的生理盐水溶液。每周三次记录动物的体重，在第28天将其宰杀，取出主要器官称重并取出组织进行显微镜镜检。不论在注射期间还是在注射后2周，实验组和对照组的大鼠在体重或体重增加速度上没有明显的差异。实验组的主要器官重量与对照组相比没有差异。经显微镜检尸检时获取的组织，实验组的组织与对照组相比没有差别。
                                实施例7
本实施例表明放射性同位素配合物在体内的分布。
在此公开了代表性配体的放射性同位素配合物在体内分布的实例，这些实例证明了这些药物主要由肾脏或肝脏排泄，或者透过细胞膜而积聚在胞内液空间(例如在心肌内)。本领域技术人员将理解，由此可以推断非放射性同位素顺磁性配合物在体内具有类似的分布。
在以下实施例中，某些本发明配体的放射性同位素配合物对小鼠静脉给药，通过测定尸检时获取的组织中放射性同位素的浓度来测定放射性同位素配合物的组织分布。
6.1：主要由肾脏排泄到尿液中的配合物
以铁-59标记的N，N’，N’-三(2，3-二羟丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(实施例2.2.1.6)的配合物对小鼠静脉给药，在尸检时的放射性组织分布表明该药物主要存在于在肾脏和尿液中。
6.2：主要由肝脏排入胆汁的配合物
以铁-59标记的N，N’，N”-三(2’-羟基-3-异丙氧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷(实施例2.2.1.1)的配合物对小鼠静脉给药，在尸检时的放射性组织分布表明该药物主要存在于在肝脏、胆汁和肠容物中。
6.3：迅速透过细胞膜进入胞内液空间的配合物
以铁-59标记的N，N’，N”-三[2-羟基-(2，2-二异丙氧基甲基)乙基]-1，4，7-三氮杂环壬烷(实施例2.2.1.7)的配合物对小鼠静脉给药，在尸检时放射性的组织分布与胞内液和胞外液的分布一致。在给药后最初的5分钟内，心脏中的活性浓度高于混合静脉血中的，这表明该药物透过心肌细胞膜迅速达到平衡。肝脏富集了该药物并排入胆汁。

Claims (12)

1.一种下式化合物及其生理盐，条件是所述的化合物的分子量不超过2000：
其中
p和q各自独立地是2到3的整数；
r是整数1或2；
R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷基、链烯氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂隔开的烷基、被一个或多个氧杂隔开的烯基、被硫杂隔开的烷基、被硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基和它们的卤代基团；
R1选自R2、R3、R4和下列基团组成组中的基团：
其中R41、R42和R43各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被氧杂隔开的烷基、被氧杂隔开的烯基、被硫杂隔开的烷基、被硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基和这些基团的卤代基团；
R44选自H、羟基、氨基、烷基、被氧杂(-O-)隔开的烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基和它们的卤代基团；
n是0或1；
X选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯氧基、芳基氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂隔开的烷基、被一个或多个氧杂隔开的烯基、被一个或多个硫杂隔开的烷基、被一个或多个硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基、上述各基团的卤代基团以及选自下列的基团：
Figure C961950440004C1
其中
R41、R42、R43和R44各自独立地定义同上；
R46和R47各自独立地选自H、烷基和芳基，或可一起形成环结构；
R48和R49各自独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基、被氧杂隔开的烷基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基和它们的卤代基团；
R50、R51和R52各自独立地选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基和羟基芳基烷基；
m是整数1-3，
其中所述的R1和R4中的至少两个包括与氮原子直接连接的至少两个邻近碳原子，对于氮原子是β位的碳原子被羟基和至少一个选自羟甲基、烷氧基甲基、烯氧基甲基、芳氧基甲基及其兼有上述基团的基团所取代；
其中任意的R1、R2、R3和R4中的任何两个结合形成环结构；及其二聚物，所述的二聚物由两个式(I)复合剂通过有1-6个碳原子的连接基团进行共价连接来形成。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述生理盐的阳离子是钠或N-甲基葡糖胺。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中两个R4结合在一起形成有下式结构的环结构或其生理盐：
其中：
u的定义与权利要求1中p的定义相同；
w的定义与权利要求1中r的定义相同；
v的定义与权利要求1中q的定义相同；
R11的定义与权利要求1中R1的定义相同；
R12的定义与权利要求1中R2的定义相同；
R13的定义与权利要求1中R3的定义相同。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述生理盐的阳离子是钠或N-甲基葡糖胺。
5.一种在非人体表面上或在溶液中抑制细菌或真菌生长的方法，包括给所述的表面或溶液使用如权利要求1所述的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中将所述的化合物加入溶液。
7.如权利要求1所述的化合物用于制备抑制细菌或真菌在人体表面上生长的药物的应用。
8.一种在非人体表面上或在溶液中抑制细菌或真菌生长的方法，包括给所述的表面或溶液使用如权利要求3所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述的化合物加入溶液。
10.如权利要求3所述的化合物用于制备抑制细菌或真菌在人体表面上生长的药物的应用。
11.一种药物组合物，它包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种药物组合物，它包含权利要求3所述的化合物和药学上可接受的载体。
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