CN113646009A - 用作铁(iii)mri造影剂且含阴离子侧基和辅助基团的化合物 - Google Patents
用作铁(iii)mri造影剂且含阴离子侧基和辅助基团的化合物 Download PDFInfo
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Abstract
大环配合物和大环化合物。所述大环配合物或大环化合物具有带一个或多个胺基的TACN部分、或O或S取代的TACN部分。所述大环配合物具有与TACN部分配位的高自旋Fe(III)原子。所述大环配合物可以用于成像方法中。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月16日提交的美国临时专利申请第62/768,823号的优先权，其公开内容通过引用纳入本文。
关于联邦资助研究的说明
本发明是在美国国家科学基金会授予的第1710224号合同和美国国立卫生研究院授予的第EB025369号合同的政府支持下完成的。政府对本发明拥有一定权利。
技术领域
本公开总体上涉及大环化合物。当与铁(III)配位时，这些化合物可以用作MRI造影剂。
发明概述
本发明的一个目的在于，提供一种可以与Fe(III)配位的大环化合物。本发明的另一个目的在于，提供一种组合物以及制造和使用该化合物和配合物的方法。
本发明公开一种用作T1 MRI造影剂的Fe(III)配位化合物。所公开的Fe(III)T1MRI造影剂含有大环配体。Fe(III)配合物也可以用作T2 MRI造影剂。
本发明提供一种大环化合物或大环，其具有：i)大环核，其包含至少两个杂原子，作为配体供体；以及ii)至少一个侧链供体，其可以称为阴离子侧基，作为大环核的取代基。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(如N原子、O原子或S原子)的环结构。大环核可以是TACN部分。大环核可以是一个或多个N原子被O原子或S原子取代的TACN部分。
例如，侧链供体可以是含氧基团(如醇、氧化物(如醇氧根或酚氧根)、磺酸根、亚膦酸根、膦酸根等)。一些侧链供体(例如醇、亚膦酸、膦酸或磺酸)可以在与Fe(III)配位时或在特定pH下去质子化。
大环化合物可以包含一个或多个辅助侧基。一个或多个辅助侧基可以是一个或多个配位辅助侧基和/或一个或多个非配位辅助侧基。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有超过一个通过芳香(如芳基)基团、大环、聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽而栓系在一起的大环核。
用于本发明的方法时，本文所述的化合物或配合物可以作为药物制剂来施用。因此，可以将它们提供在多种组合物中，以及使它们与一个或多个药学上可接受的载体结合。
在一个方面中，本发明提供一种成像方法，其使用本文所述的大环化合物。成像方法使用磁共振成像方法。此类方法的例子包括但不限于磁共振成像(MRI)。具体而言，当本发明的大环化合物与Fe(III)配位时，其可以用作T1 MRI造影剂。本发明的成像方法可以用于对细胞、组织、器官、脉管或其一部分进行成像。细胞、组织、器官、脉管可以是个体的一部分。
背景技术
含有Fe(III)作为三价铁的造影剂可以为Gd(III)造影剂提供替代品。迄今为止，尽管美国人口中有相当大比例的患者(约10％)都因为服用Gd(III)造影剂而被认为是有风险的，但是几乎所有临床使用的造影剂都含有钆(Gd作为三价Gd(III))。人们最新还担忧基于Gd(III)的MRI造影剂会导致Gd(III)沉积在所有患者的大脑、骨骼和皮肤中。包含生物相关的过渡金属离子(例如高自旋Fe(III)配合物)的Gd(III)造影剂的替代品将是有价值的。包含生物相关的过渡金属离子的Gd(III)造影剂的替代品包括高自旋Mn(II)和高自旋Fe(III)配合物。使用Fe(III)的潜在优点包括人体内用于循环和储存铁作为最丰富的过渡金属离子的广泛机制。而且，Fe(III)配合物比Mn(II)更不容易解离。值得注意的是，可以对Mn(II)和Fe(III)配合物的氧化还原电位进行调节，以防止活性氧物质(ROS)的产生。例如，某些配体会形成非氧化还原活性的Fe(III)配合物，其即使在恶劣条件下也不会产生羟基自由基。本文所述的基于铁的MRI造影剂(作为三价Fe(III))以与Gd(III)试剂相同的顺磁性机制产生造影，其为作为配位化合物的小分子形态，即，它们不是纳米颗粒。
迄今为止报道的大多数Fe(III)MRI造影剂都含有简单的线性螯合物，包括乙二胺主链与苯酚和羧酸侧基结合而成的那些，例如EHBG(N,N’-亚乙基双-(2-羟基苄基)甘氨酸)。另一种类型含有多氨基羧酸根配体，例如EDTA的Fe(III)配合物。第三种类型含有细菌铁载体、去铁胺(DFO)。所有这些配合物都有缺点，包括缺乏可交换的水配体、容易产生ROS的还原电位和/或难以合成改性。并且，Fe(III)配合物的水溶液化学最主要的是与氢氧根和桥连氧化物配体形成不溶的配合物。需要进行改进，通过调节氧化还原电位来稳定Fe(III)，从而获得Fe(III)配合物，其不是产生ROS的有效催化剂，而是理想的T1驰豫剂。进一步考虑到配合物的总电荷。作为侧基与Fe(III)结合或作为辅助基团更松散地结合的阴离子基团对调节造影剂的药代动力学及其从体内的消除而言很重要。
至少基于上述内容，在本领域中，对于具有改进的性质的Fe(III)MRI造影剂存在持续且未满足的需求。
附图简要说明
图1所示为TASO配体的合成方案。
图2所示为具有亚膦酸侧基的TRAP-Ph大环化合物和相应的Fe(III)配合物的合成方案。
图3所示为具有亚膦酸侧基的大环化合物的合成。
图4所示为具有亚膦酸侧基或膦酸侧基的大环化合物和相应的Fe(III)配合物的合成。
图5所示为具有阴离子基团的三唑侧基的合成方案，包括其与大环化合物的连接和Fe(III)配合物的形成。
图6显示Fe(TASO)的1H NMR扩展到基线中，与高自旋Fe(III)一致。观察到叔丁醇质子共振的位移。
图7显示，在过氧化物和抗坏血酸根的存在下，Fe(III)造影剂(例如Fe(TASO))不会氧化苯甲酸根，不像EDTA或CDTA的Fe(III)配合物。用50μM配合物、50μM H2O2和50μM抗坏血酸根在pH7.2下对苯甲酸根进行氧化。将[Fe(EDTA)]-的氧化设定为100％。
图8所示为来自变温17O NMR研究的数据图。其显示pH4.5下含有20mM Fe(TASO)的实验中，17O NMR共振的横向驰豫的倒数的自然对数随温度变化的函数。
图9所示为与Gd(DTPA)和Fe(TOB)相比在对不同组织(包括肝、肾)注射Fe-TASO后小鼠的T1驰豫随时间的变化图。
图10所示为与Gd(DTPA)和Fe(TOB)相比在血液中注射Fe(TASO)后小鼠的T1驰豫随时间的变化图。
图11所示为在4.7特斯拉和37℃下获得的例如本发明的大环配合物的驰豫数据。Fe-NOTP的r1为0.66±0.01mM-1s-1，具有HAS的Fe-NOTP的r1为1.04±0.06mM-1s-1。
图12所示为具有氯化钾(100mM)作为支持电解质和HEPES缓冲液的不同pH下的Fe(TASO)的1.0mM水溶液的循环伏安图。整个扫描宽度设在-1.5V～1.5V，扫描速率为100mV/s，发现Fe(TASO)E1/2在pH7下为-204mV，在pH3下为513mV，其相对于NHE校准。
图13所示为与Fe(DTPA)、Fe(TOB)和Fe(CDTA)相比较在一定pH值范围内测定的Fe(TASO)的横向17O NMR驰豫ln(1/T2r)随温度变化的函数。Fe(CDTA)具有可交换的水配体，而Fe(DTPA)具有不可交换的内层水配体。
图14所示为37℃下经过72小时获得的Fe(TASO)的UV-vis吸收光谱。水溶液含有0.2mM Fe(TASO)，溶解在0.1M HCl中。Ε(250nm)＝6097M-1cm-1，Ε(325nm)＝3557M-1cm-1。24小时后的解离为18.1％。72小时后的解离为53.6％。
图15所示为37℃下经过72小时获得的Fe(TASO)的UV-vis吸收光谱，其使用含有溶解在pH7.1下的25mM NaHCO3、0.50mM Na2HPO4、10mM HEPES缓冲液中的0.2mM Fe(TASO)的水溶液。ε(245nm)＝6960M-1cm-1，ε(325nm)＝3571M-1cm-1。
图16所示为37℃下经过72小时获得的Fe(TASO)的UV-vis吸收光谱。水溶液含有0.2mM Fe(TASO)，其溶解在pH7.1下的10mM HEPES缓冲液中。Ε(245nm)＝6762M-1cm-1，ε(325nm)＝3687M-1cm-1。
图17显示在4.7T并在0.2mmol/kg Fe(TASO)的剂量下健康Balb/C小鼠的T1加权MRI。上排：注射之前(a)、注射5分钟后(b)和40分钟后(c)的图像显示出肾的增强(箭头)。下排：之前(d)、5分钟后和40分钟后(f)的膀胱图像(箭头)。
图18显示在4.7T并在0.05mmol/kg Fe(TASO)的剂量下健康Balb/C小鼠的T1加权MRI。上排：注射之前(a)、注射30分钟后(b)、4小时后(c)和24小时后(d)的图像显示出肾的增强(箭头)。将胃标记为S。下排：注射之前(e)、注射30分钟后(f)、4小时后(g)和24小时后(h)的肝(L)和胆囊图像(箭头)。
图19所示为Fe(TASO)在小鼠体内的药代动力学数据。
图20所示为Fe(TASO)与临床上使用的Gd配合物在小鼠体内的药代动力学数据的比较。
图21所示为在4.7T Fe(L4)下并在0.05mmol/kg的剂量下3、7和12分钟时健康Balb/C小鼠的T1加权MR图像。其显示出膀胱的增强。
具体实施方式
本发明的一个目的在于，提供一种可以与Fe(III)配位的大环化合物。本发明的另一个目的在于，提供一种组合物以及制造和使用该化合物和配合物的方法。
具有大环配体的高自旋Fe(III)配合物可以开发作为T1 MRI造影剂。值得注意的是，高自旋Fe(III)具有良好的顺磁特性，其通过与水分子的内层和外层相互作用，缩短MRI造影中水质子的T1驰豫时间。
本发明公开一种用作T1 MRI造影剂的Fe(III)配位化合物。所公开的Fe(III)T1MRI造影剂含有大环配体。不受任何特定理论的束缚，认为大环配体控制自旋和氧化态，阴离子基团控制配合物的总电荷。Fe(III)配合物也可以用作T2 MRI造影剂。
当与Fe(III)配位时，本发明的大环化合物(作为配体)在实现对自旋和氧化态的控制以及与内层和外层水的相互作用方面具有优势。这些大环配体的空穴适合于稳定高自旋形态的Fe(III)。并且，这些大环化合物可以实现水溶液化学的控制。本文所述的大环配合物基本包围Fe(III)，但是在某些情况下，其对水配体具有配位点，这增强它们作为T1MRI造影剂的效力。在某些情况下，内层水配体可以通过第二层相互作用产生游离水质子的T1驰豫。本文所述的基于铁的MRI造影剂(与高自旋三价Fe(III)配位的大环化合物)以与Gd(III)试剂相同的顺磁性机制产生造影，其为作为配位化合物的小分子形态，即，它们不是纳米颗粒。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“基团”或“部分”是指单价(即具有一个可以与其他化学物质共价结合的末端)、二价或高价(即具有两个或更多个可以与其他化学物质共价结合的末端)的化学实体。基团的例子包括但不限于：
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”或“烷基基团”是指分支或未分支的饱和烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基等。例如，烷基可以是C1～C12(包括其间的所有整数个碳数和碳数范围)烷基。烷基可以是未取代的，或取代有一个或多个取代基。取代基的例子包括但不限于例如卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂族基团(如烷基、烯基和炔基)、芳基、醇氧基、硫醇氧基、羧酸根、羧酸、醚基等各种取代基及其组合。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“芳基”或“芳基基团”是指C5～C12(包括其间的所有整数个碳数和碳数范围)芳族或部分芳族环烃基。芳基也可以称为芳香基团。芳基可以包含多芳基，例如稠环或联芳基。芳基可以是未取代的，或取代有一个或多个取代基。取代基的例子包括但不限于例如卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂族基团(如烯基、炔基等)、芳基、醇氧基、硫醇氧基、羧酸根、羧酸、醚基等取代基及其组合。芳基的例子包括但不限于苯基、联芳基(如联苯基等)和稠环基(如萘基等)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“苄基”是指衍生自烷基上的一个或多个氢原子被一个或多个芳基取代的烷基的任何基团。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂环基团”是指作为环结构的一部分含有一个或多个杂原子(如N、O、S等)的C3-C20(如C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)环基。杂环基团可以是取代的或未取代的和/或具有额外的不饱和度。杂环基团可以是稠环(如吡咯烷士定基团等)。杂环基团的非限制性示例包括呋喃基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、喹啉基、氮杂金刚烷基、十氢喹啉基等。
本发明提供一种大环化合物，其具有：i)大环核，其包含至少两个杂原子，作为配体供体；以及ii)至少一个侧链供体，作为大环核的取代基。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(如N原子、O原子或S原子)的环结构。如本文所用，“大环供体”是指具有可对化合物的大环核中存在的Fe(III)中心提供孤对电子的杂原子。例如，大环供体可以是氮原子(如叔胺、仲胺)或氧原子(如醚)。如本文所用，“侧链供体”(包括阴离子侧基和辅助侧基)指具有可对化合物的大环核上的取代基中存在的Fe(III)中心提供孤对电子的杂原子。例如，侧链供体可以是含氧基团(如醇、氧化物(如醇氧根或酚氧根)、磺酸根、亚膦酸根、膦酸根等)。一些侧链供体(例如醇、亚膦酸、膦酸或磺酸)可以在与Fe(III)配位时或在特定pH下去质子化。此类质子化和去质子化形态在本发明的范围中。在一些实施方式中，大环化合物与Fe(III)配位，以提供稳定的三价态(Eo<0mV相对于NHE)。在方案I和II的某些实施方式中，R1可以是不与Fe(III)结合的辅助基团。可以将阴离子基团添加到不与Fe(III)结合的辅助基团中，其包括磺酸根、亚膦酸根、磷酸根、膦酸根或羧酸根基团。
大环核可以是TACN部分。大环核可以是一个或多个N原子被O原子或S原子取代的TACN部分。
在某些实施方式中，大环化合物具有以下结构(方案I)：
方案I
其中，X1、X2、X3为N；W1为O或S；Y1、Y2、Y3分别独立地为：i)包含O的侧链供体，其中，O具有至少一对孤对电子，但优选两对或三对孤对电子(如酮、醇、醇氧根、酚或酚氧根、磺酸、亚膦酸或膦酸、或上述物质的去质子化形态(例如氧化物(包括醇氧根或酚氧根)))；或ii)包含N的侧链供体，其中，N具有至少一对孤对电子，例如三唑；m1、m2和m3分别独立地为1、2或3；n1、n2和n3分别独立地为1或2或3；R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基团或取代的或未取代的烷基，并且其中，烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以分别独立地为取代的或未取代的。在另一个实施方式中，烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3中任一者或全部可以分别独立地为方案III中定义的结构1-9中任一者。
在某些实施方式中，R1未被侧链供体取代。
在一些实施方式中，大环化合物可以具有以下结构(方案II)：
方案II
其中，R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的烷基，其中，当大环化合物具有结构I时，Z1为H或方案III中的一种侧基，Z2和Z3分别独立地为方案III中的一种侧基；当大环化合物具有结构II或III时，Z1和Z2分别独立地为方案III中的一种侧基；并且其中，对于所有结构I-III，Z1、Z2、Z3中的每一个在适用的情况下相互独立地进行选择。以下将本段称为“方案II”。
在一些实施方式中，当方案II的大环化合物与Fe(III)配位时，R1不与Fe(III)配位。
在一个实施方式中，段落[0045]中语义定义的大环化合物或根据方案I或II的大环化合物在大环核上具有至少一个侧链供体。例如，所述侧链供体可以具有以下结构(方案III)：
方案III
其中，R2为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳香基团(其可以是芳基)或取代的醚；R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基，R4为取代的烷基(如被羟基或羧酸基等取代)或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。一些侧链供体(例如醇、亚膦酸、膦酸或磺酸)可以在与Fe(III)配位时或在特定pH值下去质子化。此类质子化和去质子化形态在本发明的范围中。例如，侧链供体可以是方案IV所示的醇氧根、亚膦酸根、膦酸根或磺酸根。
方案IV-离子化基团
在某些实施方式中，方案I和II中的所述大环的R1基团(其可以是配位辅助基团或非配位辅助基团)可以具有方案V的结构：
方案V
其中，A和A’分别独立地为线性或分支结构的取代的或未取代的C1～C12烷基或质子，Q1为阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳基、阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的烷基或阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳烷基；其中，A或A’中的至少一个为阴离子基团(如氨基酸，特别是甘氨酸、丝氨酸或天冬氨酸)取代的烷基。优选氨基亚膦酸和磷酸酯。
在一个实施方式中，Q1为芳烷基，所述芳烷基的烷基部分为甲基(C1)。
在一些实施方式中，方案V的侧链供体(如方案I和II中的R1)不与Fe(III)中心配位。不受任何特定理论的束缚，认为这些侧基起到对配合物上的电荷进行调节以及促进与血清白蛋白结合的作用。在其他实施方式中，方案V的侧链供体(如方案I和II中的R1)与Fe(III)中心配位。
如上文所述，在与Fe(III)配位时或在pH更加碱性的溶液中，一些侧链供体(例如醇、磺酸、亚膦酸或膦酸)可以去质子化。其相应的醇氧根、磺酸根、亚膦酸根、膦酸根在本发明的范围内。
某些侧基可以具有多于一个N或O供体原子(如三唑或膦酸根或亚膦酸根)，尽管通常只有一个与金属离子发生配位。
当存在多于一个侧链供体时，其可以相同或不同。在各种示例中，当存在多于一个侧链供体时，单个侧基可以相同或不同。
大环化合物可以包含一个或多个辅助侧基。一个或多个辅助侧基可以是一个或多个配位辅助侧基和/或一个或多个非配位辅助侧基。
非配位辅助侧基不具有可以与Fe(III)金属离子结合而形成五元或六元螯合物的杂原子。非配位辅助侧基的非限制性示例包括苄基、苯基和其他芳香(如芳基)基团(其具有一个或多个与芳基连接的亚甲基或无亚甲基)、烷基(支化和线性基团)等。非配位辅助侧基的其他非限制性示例包括联苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、乙基甲氧基醚、PEG衍生物(聚乙二醇)等。
配位辅助侧基(如二个侧基为羟基丙基、亚膦酸根或膦酸根时的第三侧基)的非限制性示例包括形成五或六元螯合物的氧或氮供体，例如酰胺、羧酸根、醇或酚、或三唑、咪唑、吡唑、吡啶甲基、吡啶、烷基胺、氨基吡啶、氨基苯酚、苯胺等的衍生物。这些基团中有些可以在与Fe(III)结合时去质子化。
包含一个或多个非配位辅助侧基的大环配合物可以具有一个或多个开放配位点(具有开放配位)，其可以是一个或多个内层水分子、一个或多个氢氧根或其组合。包含一个或多个配位辅助侧基的大环配合物可以不具有开放配位点(具有封闭配位)。在封闭配位或开放配位的情况下，大环配合物可以具有一个或多个第二层水分子。
在各种示例中，大环核可以具有2或3个氮原子、0或1个氧原子和/或0或1个硫原子。例如，大环核可以具有6、7、8或9个碳。例如，大环核可以具有9～12个原子(包括其间所有范围和整数)，其中，大环核中的至少一个原子是杂原子，例如N。在其他实施方式中，大环核中的至少两个原子是杂原子，例如N。在各种示例中，大环核中有2或3个隔开杂原子的碳原子。大环核中的一个或多个碳可以是未取代的(如-CH2-)或取代的(如-CHR-或-CHRR-)，限制条件是大环核中的至少一个碳被侧链供体取代。例如，其可以被本公开的取代基取代。在其他实施方式中，大环核包含至少两个杂原子，其分别独立地为N或O，被至少两个碳原子隔开。
在一些实施方式中，侧基与大环核共价连接(例如在氮的位置)：特别是对于TACN(I)。
大环化合物的非限制性示例示于以下方案VI和VII中：
方案VI
方案VII
在一些实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的乙基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的乙基)。在其他实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的乙基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的乙基)。在其他实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的烷基)。在其他实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的烷基)。
在特定实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构7时，Z3不是方案III的结构7。
在某些实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R3为具有末端羟基取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R3不是具有末端羟基取代的烷基)。在其他实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R3为取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R3为取代的烷基)。
在一些实施方式中，当大环具有方案II的结构(II)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是具有末端芳基的烷基。在其他实施方式中，当大环具有方案II的结构(II)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是取代的烷基。
在某些实施方式中，Fe(III)与大环配合。在其他实施方式中，Fe(III)不与大环配合。Fe(III)可以与本文所示的大环配合。
不受任何特定理论的束缚，认为当与Fe(III)结合时，本文所述的大环可以稳定三价铁(Fe(III))形态。配位几何构型的设计使其与Fe(II)相比更容易与Fe(III)结合，从而例如在生物相关的条件下维持Fe(III)的氧化态。Fe(III)形态的稳定(Eo<0mV相对于NHE)也有助于抑制活性氧物质的产生，其通过配合物还原至Fe(II)态而产生。
希望Fe(III)中心相对于Fe(III)稳定，从而不与生物还原剂反应而生成活性氧物质(ROS)。此类非氧化还原活性的Fe(III)中心相对于NHE具有负的氧化还原电位。具有大环核和侧基以产生稳定的Fe(III)的本文的大环配合物的示例包括但不限于1,4,7-三氮杂环壬烷大环核和与Fe(III)结合时去质子化的醇侧基。
在各种示例中，本发明的大环化合物或化合物在生物相关的pH(如pH为6.5-7.5或7.2-7.4)下的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)小于0mV的还原电位(Eo)。在各种其他示例中，本发明的大环化合物或化合物在生物相关的pH(如pH为6.5-7.5或7.2-7.4)下的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)至少-100、至少-150、至少-200、至少-300、至少-400、至少-500或至少-600mV的还原电位(Eo)。在各种其他示例中，本发明的大环化合物或化合物在生物相关的pH(如pH为6.5-7.5或7.2-7.4)下的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)小于0、比-100更负、比-150更负、比-200更负、比-300更负、比-400更负、比-500更负或比-600mV更负。
在各种其他示例中，本发明的大环化合物或化合物在生物相关的pH(如pH为6.5-7.5或7.2-7.4)下的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)小于0-600mV的还原电位(Eo)。在各种其他示例中，本发明的大环化合物或化合物在生物相关的pH(如pH为6.5-7.5或7.2-7.4)下的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)为0-600mV的还原电位(Eo)。
内层水和外层水均会促进水质子的T1驰豫时间(即T1驰豫)的缩短。因此，在各种示例中，本发明的大环配合物和化合物包含一个或多个侧链供体基团，其可以通过杂原子(例如氧或氮)与水氢键结合。此类侧链供体基团的非限制性示例为去质子而成为醇氧基、亚膦酸根和膦酸根的侧链醇基团，其与第二层水形成氢键。此外，在各种示例中，本发明的大环化合物和化合物包含用于结合水的开放配位点。这些水配体可以在中性pH下(例如pH电位滴定法所示)离子化以形成氢氧根配体。水配体快速交换可能是理想的。变温17O NMR波谱研究显示出水配体快速交换的证据。通过测量17O共振的线宽，可以近似得到约化的横向驰豫时间(T2r)。
铁(III)的配位化学与配位数有关。本发明的化合物具有供体基团，其可以是大环核的一部分(也称为大环供体)，并且供体基团可以是大环核上取代基的一部分(也称为侧链(或侧基)供体)。在一个实施方式中，当Fe(III)与本发明的化合物配位时，4～7个供体可以与金属离子中心配位。在一个实施方式中，大环核可以具有2～4个供体和1～4(如2～4)个侧链供体，包括其全部组合。在各种实施方式中，存在2个大环供体和3个侧链供体、2个大环供体和4个侧链供体、3个大环供体和1个侧链供体、3个大环供体和2个侧链供体、3个大环供体和3个侧链供体。
方案VIII提供了一些大环配合物(具有Fe(III))，其在本发明的范围内。
方案VIII
如本文所用，大环配合物是指与Fe(III)配位的大环化合物。在大环配合物的一些实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构5时，Z3不是方案III的结构5。
在大环配合物的一些实施方式中，当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为未取代的芳基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R4为未取代的芳基)。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以具有超过一个通过芳香(如芳基)基团、大环、聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽而栓系在一起的大环核。
方案IX
对于肿瘤的摄取和保留，含造影剂的分子的尺寸是重要的。此外，考虑到T1驰豫的大小随着铁配合物的数目成正比增加，也随着分子的尺寸(或更准确地说是旋转关联时间(τc))增加，因此使用多个栓系的大环配合物应当会增加对比度。τc的增加也可以通过与血液蛋白(特别是人血清白蛋白(HSA))的结合而实现。某些配体官能团促进与人血清白蛋白(HSA)结合。通常而言，其含有阴离子基团和芳香基团(如芳基)。
在各种实施方式中，本发明的化合物为盐、部分盐、水合物、多晶形物或立体异构体或本发明的化合物或其混合物。例如，该化合物可以作为外消旋混合物、单个对映异构体、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物而存在。在某些实施方式中，在金属配位后，该化合物作为非对映异构体和/或构象异构体的混合物存在，这可以通过NMR进行确认。非对映异构体是由大环核的构象和大环核上取代基的取向而引起的。
本发明的化合物可以具有内层水或替代的氢氧根配体。在一个实施方式中，该化合物具有一个内层配体(q)，其有助于驰豫，如方程1所示。
r1＝r1 SS+r1 IS 方程1
方程1显示，结合水(内层、IS)和第二层(SS)和(外层)水对驰豫有贡献。方程2预测更多的结合水分子和快速的配体交换速率常数(较短的结合水寿命(τm))是有利的。值得注意的是，用于表征驰豫的参数r1以mM-1s-1作为单位，并从T1obs(s-1)与造影剂浓度的关系图中获得。尽管第二层水的数量和保留时间没有很好的定义，但也有类似的关系。r1和r2驰豫(由37℃下4.7T的T1和T2驰豫速率常数得出)总结在表1中。
表1.在中性pH、HEPES缓冲剂、37℃下在4.7特斯拉MRI扫描仪上的Fe(III)配合物的T1驰豫。HSA为人血清白蛋白。
表1中某些配合物的结构如下。
值得注意的是，本发明的大环配合物或化合物的T1与T2驰豫之比(r1/r2)希望尽可能接近1(单位)。r2(横向驰豫)根据定义总是大于r1(纵向驰豫)。在各种优选示例中，本发明的Fe(III)造影剂具有低r2以给出接近1的r1/r2比(例如如表1所示)。在各种示例中，本发明的大环配合物或化合物的r1/r2比为0.3～1.0。这些数据显示，对于单核配合物来说，与不具有开放配位点的配合物(例如Fe(TOP))相比，(例如Fe(TASO)中的)TACN配体、醇侧基和开放配位点是理想的(如见表1)。但是，预期侧基(例如膦酸根和亚膦酸根)具有强的第二层相互作用，其增加r1(例如表1中Fe(TRAP-Ph)所显示的)。
表1显示Fe(III)配合物与水分子的相互作用可以提升水质子的驰豫。不受任何特定理论的束缚，认为内层水与游离水的交换是质子驰豫的一个重要的机理。但是，与Gd(III)相比，Fe(III)是小得多的金属离子(
相对于
)。与Gd(III)相比，Fe(III)在结合水中的M-H距离较短，说明两种金属离子配合物的第二层相对于内层的贡献的相对效率可能不同。
有三种机理对缔合水的顺磁驰豫(1/T1m)起到作用：标量(接触)作用、偶极-偶极作用和居里自旋作用。对于本文考虑的纵向驰豫而言，最重要的是偶极-偶极作用(1/T1DD)。在1.5T或更大的场强下，1/T1DD的定义如方程3所示，其中，S是自旋量子数，ωH是质子的拉莫尔频率，rMH是金属离子-质子距离，γH是质子旋磁比，ge是电子g因子，μB是玻尔磁子，μo是真空介电常数。值得注意的是，随着总自旋(S)的增大，1/T1DD项增加(更高的驰豫)，这对于Gd(III)比对于Fe(III)更有利。而顺磁性Fe(III)中心与水质子间更短的距离(rMH)有利于Fe(III)质子驰豫，特别是其对1/r6有依赖。
偶极弛豫机理的相关时间(τc)受到包括结合水寿命(1/τm)、造影剂的旋转运动(1/τR)和未成对电子的纵向弛豫(1/T1e)等不同过程的影响。尽管这三个过程中任何一个都可以做出贡献，但是它们的重要性取决于磁场强度。许多文献都关注这些过程在低场强(<1T)下的重要性。在这些条件下，转动过程或电子弛豫时间可能是有限的，并且τm应该在接近10ns的窄的范围内(kex＝108s-1)。但是，在较高场强(≥1.5T)下，模拟结果显示，最佳τm具有较大范围(1-100ns)，旋转运动的值应该介于小分子和蛋白质之间。一个重要的参数是T1e(电子弛豫时间)。Fe(III)的长的T1e可能由具有高度对称性的配合物所导致，使得零场分裂小，电子态的弛豫慢。此外，配位层要有利于高自旋(S＝5/2)而不是低自旋S＝1/2Fe(III)。Fe(TASO)缺乏确定的1H NMR波谱，这也与高自旋Fe(III)相符合，其有效地使得水质子驰豫(图6)。5.8的溶液有效磁矩μeff也符合S＝5/2态。
确定金属配合物是否有结合水的研究可以涉及收集变温17O NMR数据。图8中的数据是使用具有宽带探针的Varian 400MHz NMR波谱仪获得的。由于17O同位素的天然丰度低，因此将各配合物溶解在富含H2 17O的水溶液中，这样NMR测得的峰就会更大，因而更容易被肉眼检测。在不同温度下进行NMR研究。Fe(TASO)的温度范围为298K～340K。利用Scientistfor Windows version 3.0并通过最小二乘拟合分析将温度相关的横向驰豫数据拟合至各方程。首先，已知具有开放配位点的配合物遵循Swift-Connick方程，如方程5a所示：
其中，
是约化的横向驰豫速率，Pm是结合水的摩尔分数，并且(Δν观察-Δν溶剂)是具有和不具有配合物的H2 17O的线宽之差。由于观察到的线宽可以用NMR波谱测量，而PM可以预先计算，因此它们在方程中是可测量的量。此外，
是结合水分子的保留时间，
是结合水的横向弛豫速率，Δωm是结合水与游离水之间的化学位移差。T2OS考虑到配体原子与游离水的氢键作用。
在记录和分析数据的温度范围内研究的配合物中，可以忽略
和
并将Swift-Connick方程约化为方程5b。同时，由于约化的横向驰豫速率通常相当大，因此取方程两边的自然对数可以更好地缩放和更简单地表示数据，如方程5c所示：
方程5b.
方程5c.
结合水保留时间倒数、结合水与游离水之间的化学位移差分别由方程6a和6b表示：
方程6a.
方程6b.
在方程6a中，kex是配位点的水交换速率常数，是结合水保留时间的倒数。kb是玻尔兹曼常数，h为普朗克常数，T代表绝对温度，
和
分别代表活化熵和活化焓。在方程6b中，gL是等熵朗德因子，μb是磁矩，S表示总自旋态，B表示外加磁场，
表示超精细耦合常数。在方程6b中，等熵朗德因子、磁矩、自旋态、磁场和超精细耦合常数项被合并为一个参数，并在数据处理中求解。该合并将方程6a约化为一个简单的温度反比关系，简化的常数用常数C表示。该方法用于研究Fe(TASO)的结合水的交换速率常数，如图8所示。在pH值范围内的其他研究佐证了在中性pH下缺乏内层配体(图13)。该数据将Fe(CDTA)(具有结合水的配合物)与Fe(DTPA)(缺乏内层水的配合物)进行比较，发现Fe(TASO)缺乏直接结合的内层水。因此，T1弛豫是由第二层和外层水分子产生的。
本发明的化合物对于解离是热力学稳定和/或动力学惰性的。在一个实施方式中，该化合物对于解离是热力学稳定和动力学惰性的。在一个实施方式中，本发明的化合物的动力学惰性可以使用解离速率常数来描述。在一个实施方式中，在长达24小时内，在中性pH以及存在1)25mM碳酸根、0.40mM磷酸根、100mM NaCl、pH7.2的条件下，大环供体和侧链供体未明显从金属中心上解离。
在一个实施方式中，Fe(III)为高自旋S＝5/2。对于有效的T1(纵向)驰豫，需要顺磁自旋态。为了将Fe(III)保持在高自旋态，配体(或晶体)场分裂不能太大。如果晶体场分裂大于配对能，则会产生低自旋(S＝1/2)态。Fe(III)在某些配体供体基团(特别是含有阴离子氧或氮供体)的作用下容易保持高自旋顺磁态。
希望Fe(III)配合物保持在三价氧化态，并且不被存在于细胞(例如哺乳动物细胞(如人细胞))的细胞外培养基中的浓度下的过氧化物、超氧化物、抗坏血酸根或谷胱甘肽还原。通常，氧化还原电位相对于NHE比零mV更负(<0mV)就足够了。如果配合物被还原为Fe(II)和Fe(II)配合物，并且该配合物相对于NHE具有正的氧化还原电位，则可能产生活性氧物质。例如，[Fe(EDTA)]-具有大约300mV的氧化还原电位，并且产生ROS，如图7中的试验所示。
用于本发明的方法时，本文所述的化合物或配合物可以作为药物制剂来施用。因此，可以将它们提供在多种组合物中，以及使它们与一个或多个药学上可接受的载体结合。一些药学上可接受的载体的例子可以在以下内容中找到：雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(2005年)第21版，宾夕法尼亚州费城，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯(Lippincott Williams&Wilkins)。该组合物可以以液体、溶液或固体的形式提供，并且可以与任何合适的递送形式或载体组合提供，其示例包括但不限于薄片、胶囊、片剂、吸入剂或气雾剂等。
可以使用本领域技术人员已知的各种方法将本发明的组合物导入任何个人。这些方法包括但不限于静脉内、肌肉内、颅内、鞘内、皮内、皮下和口服途径。在一个实施方案中，该组合物是静脉内给药的。
在某些实施方式中，本发明的方法中使用的配合物可以具有以下结构：
方案X
方案XI
配合物的必要溶解度取决于它们产生对比度的有效性。对于具有良好驰豫的Fe(III)T1造影剂，其配合物的溶解度要求为100μM-2mM。但是，其他添加剂(例如人血清白蛋白(HSA)或葡甲胺)可用于增加溶解度或增加驰豫。在非限制性示例中，在体外与人血清白蛋白结合时在4.7特斯拉下具有至少1.5mM-1s-1的驰豫的造影剂可以被认为是具有良好的驰豫。向某些Fe(III)配合物中添加HSA(35mg/mL)可以产生更高的T1驰豫，如表1所示。但是，如果造影剂与器官(例如肾或肝)相互作用，则在试管(0.6～1.4mM-1s-1)中具有中等驰豫的造影剂在体内可以产生良好的对比度。溶解度通常在接近中性pH(6.5～7.5)下在具有25mM碳酸根和0.4mM磷酸根的100mM NaCl水溶液中在37℃下测量。所使用的组合物的剂量将必然取决于本发明的组合物要给与的个体的需要。这些因素包括但不限于个体的体重、年龄、性别和病史。图9和图10所示为小鼠体内MRI研究的数据。以0.20mL的6.3mM Fe(TASO)(10.5mg HSA或两当量的葡甲胺)注射造影剂Fe(TASO)。
在一个方面中，本发明提供一种成像方法，其使用本文所述的大环化合物。成像方法使用磁共振成像方法。此类方法的例子包括但不限于磁共振成像(MRI)。
具体而言，当本发明的大环化合物与Fe(III)配位时，其可以用作T1 MRI造影剂。这些配合物的性质可能随着pH的改变而改变。这些性质使得这些配合物能用于绘制pH值，从而能够更好地治疗疾病(例如癌症、中风和心脏病)。当与Fe(III)配位时，大环也可以用作T2 MRI造影剂。
本发明的成像方法可以用于对细胞、组织、器官、脉管或其一部分进行成像。细胞、组织、器官、脉管可以是个体的一部分。“个体”是指人或动物。在一个实施方式中，本发明提供了一种获得至少一部分细胞、组织、器官或脉管的图像的方法，其包括以下步骤：使细胞、组织、器官或脉管与本发明的化合物接触，并对至少一部分细胞、组织、器官或脉管进行成像，以获得至少一部分细胞、组织、器官或脉管的图像。至少一部分细胞、组织、器官或脉管可以是活的或死的。同样，个体也可以是活的或死的。
在一个实施方式中，大环化合物可以与Fe(III)配位并用作T1 MRI造影剂。该对比度由T1加权成像而产生，其在铁配合物累积的区域给出正对比度。在生物还原条件下，无论是内层水还是外层水的相互作用，配合物均为高自旋Fe(III)，其降低游离水质子的T1弛豫时间。
以下陈述提供了本发明的大环配合物、大环化合物以及成像方法的非限制性示例：
陈述1.一种大环配合物，其包含：
1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或取代的TACN部分(如O取代的TACN部分或S取代的TACN部分)；
一个或多个阴离子侧基，其为TACN部分上的取代基，其独立地选自：
其取代的类似物、其去质子的类似物、其立体异构体及其组合，
其中，R2为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳香基团(其可以是芳基)或取代的醚；R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R4为取代的烷基(如被羟基或碳酸根等取代)或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；并且，Q1为阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳基、阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的烷基或阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳烷基；以及
高自旋Fe(III)阳离子，其与i)TACN部分或取代的TACN部分和ii)大环化合物(如TACN部分或取代的TACN部分)的至少一个阴离子侧基取代基、
或其盐、部分盐、水合物、多晶形物或立体异构体。
陈述2.如陈述1所述的大环配合物，其中：
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构5时，Z3不是方案III的结构5；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为未取代的芳基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R4为未取代的芳基)。
陈述3.如陈述1或2所述的大环配合物，其中，一个或多个侧基中的至少一个或所有与TACN部分上的氮原子共价结合。
陈述4.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，大环配合物具有至少一个开放配位点。
陈述5.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配位的至少一个水和/或至少一个氢氧根。
陈述6.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，至少一个侧基在苄基位置或烷基的任何导向侧基杂原子的碳的位置被取代。
陈述7.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，大环配合物进一步包含一个或多个辅助基团(如一个或多个配位侧基、一个或多个非配位侧基或其组合)。
陈述8.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，配位侧基或非配位侧基具有以下结构：
其中，A和A’分别独立地为线性或分支结构的取代的或未取代的C1～C12烷基或质子，Q1为阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳基、阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的烷基或阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳烷基；其中，A或A’中的至少一个为阴离子基团(如氨基酸，特别是甘氨酸、丝氨酸或天冬氨酸)取代的烷基。优选氨基亚膦酸和磷酸酯。在一个示例中，Q1为芳烷基，所述芳烷基的烷基部分为甲基(C1)。
陈述9.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，该大环配合物包含：
TACN部分，其包含选自下组的两个侧基：
其去质子的类似物、其取代的类似物及其组合；
TACN部分，其包含选自两个
侧基、其去质子的类似物、取代的类似物及其组合。
陈述10.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，TACN部分具有以下结构：
其中，X1、X2、X3为N；W1为O或S；Y1、Y2、Y3分别独立地为
i)包含O的侧链供体，其中，O具有至少一对孤对电子，但优选两对或三对孤对电子(如酮、醇、醇氧根、酚或酚氧根、磺酸、亚膦酸或膦酸或上述物质的去质子化形态(例如氧化物，包括醇氧根或酚氧根))；或
ii)包含N的侧链供体，其中，N具有至少一对孤对电子，例如三唑；m1、m2和m3分别独立地为1、2或3；n1、n2和n3分别独立地为1或2或3；R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基团或取代的或未取代的烷基，并且其中，烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以分别独立地被取代或未被取代。
陈述11.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，TACN部分或O取代的TACN部分具有以下结构：
其中，R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的烷基，并且Z1、Z2、Z3独立地为阴离子侧基。
陈述12.如陈述11所述的大环配合物，其中：
当大环具有结构I时，Z1为H或方案III中的侧基之一，Z2和Z3分别独立地为方案III中的侧基之一；和/或
当大环具有结构II或III时，Z1和Z2分别独立地为方案III中的侧基之一；和/或
对于所有结构I-III，如果适用，分别独立地选择Z1、Z2、Z3。
陈述13.如上述陈述中任一项所述的大环配合物，其中，TACN部分具有以下结构：
陈述14.如陈述1-13中任一项所述的大环配合物，其中，大环配合物具有以下结构：
陈述15.一种化合物或聚合物，其包含与接头基团或聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽共价结合的一个或多个大环配合物基团，其包含与聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽共价结合的一个或多个侧链大环配合物基团，
其中，各个大环配合物基团分别衍生自陈述1-14中任一项所述的大环配合物。
陈述16.如陈述15所述的化合物或聚合物，其中，该化合物包含以下结构：
陈述17.如陈述15所述的化合物或聚合物，其中，该化合物具有以下结构：
陈述18.一种组合物，其包含陈述1-14中任一项所述的一个或多个大环化合物和/或陈述15-17中任一项所述的一个或多个化合物或聚合物和药学上可接受的载体。
陈述19.如陈述18所述的组合物，其中，该组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述20.一种用于获得至少一部分细胞、器官、脉管或组织的图像的方法，其包括：
使细胞、器官、脉管或组织(或其一部分)与陈述1-14中任一项所述的一个或多个大环化合物和/或陈述15-17中任一项所述的一个或多个化合物和/或陈述18-19中任一项所述的一个或多个组合物和/或Fe(NOTP)和/或Fe(TRAP-Ph)接触，以及
对至少一部分细胞、器官、脉管或组织进行成像，以获得至少一部分细胞、器官、脉管或组织的图像，
其中，通过使用磁共振来获得图像。
陈述21.如陈述20所述的方法，其中，细胞、器官、脉管或组织是个体的一部分。
陈述22.如陈述20或21所述的方法，其中，图像使用磁共振成像(MRI)获得。
陈述23.如陈述20-22中任一项所述的方法，其中，一个或多个大环化合物和/或一个或多个化合物为一个或多个T1试剂。
陈述24.一种大环化合物，其包含：
1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或O取代的TACN部分；和
一个或多个阴离子侧基，其为TACN部分上的取代基，其独立地选自：
其取代的类似物、其去质子的类似物、其立体异构体及其组合，
其中，R2为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳香基团(其可以是芳基)或取代的醚；R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R4为取代的烷基(如被羟基或碳酸根等取代)或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；并且，Q1为阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳基、阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的烷基或阴离子基团(例如碳酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳烷基；
或其盐、部分盐、水合物、多晶形物或立体异构体。
陈述25.如陈述24所述的大环化合物，其中：
当大环化合物具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的乙基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的乙基)，和/或
当大环化合物具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的乙基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的乙基)；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的烷基)；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构6(其中R3为未取代的或取代的烷基)；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构7时，Z3不是方案III的结构7；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R3为具有末端羟基取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R3不是具有末端羟基取代的烷基)；和/或
当大环具有方案II的结构(I)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R3为取代的烷基)时，Z3不是方案III的结构8(其中R3为取代的烷基)；和/或
当大环具有方案II的结构(II)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是具有末端芳基的烷基；和/或
当大环具有方案II的结构(II)且Z1和Z2为方案III的结构8(其中R4为具有末端羟基取代的烷基)时，R1不是取代烷基。
陈述26.如陈述24或25所述的大环化合物，其中，一个或多个侧基中的至少一个或所有与TACN部分上的N共价结合。
陈述27.如陈述24-26中任一项所述的大环化合物，其中，至少一个侧基在苄基位置或烷基的任何导向侧基杂原子的碳的位置被取代。
陈述28.如陈述24-27中任一项所述的大环化合物，其中，大环进一步包含一个或多个辅助基团(如一个或多个配位侧基、一个或多个非配位侧基或其组合)。
陈述29.如陈述28所述的大环化合物：
其中，A和A’分别独立地为线性或分支结构的取代的或未取代的C1～C12烷基或质子，Q1为阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳基、阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的烷基或阴离子基团(例如羧酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸酯或亚膦酸根)取代的芳烷基；其中，A或A’中的至少一个为阴离子基团(如氨基酸，特别是甘氨酸、丝氨酸或天冬氨酸)取代的烷基。优选氨基亚膦酸和磷酸酯。在一个实施方式中，Q1为芳烷基，所述芳烷基的烷基部分为甲基(C1)。
陈述30.如陈述24-29中任一项所述的大环化合物，其中，大环具有以下结构：
其中，X1、X2、X3为N；W1为O或S；Y1、Y2、Y3分别独立地为
i)包含O的侧链供体，其中，O具有至少一对孤对电子，但优选两对或三对孤对电子(如酮、醇、醇氧根、酚或酚氧根、磺酸、亚膦酸或膦酸或上述物质的去质子化形态(例如氧化物，包括醇氧根或酚氧根))；或
ii)包含N的侧链供体，其中，N具有至少一对孤对电子，例如三唑；m1、m2和m3分别独立地为1、2或3；n1、n2和n3分别独立地为1或2或3；R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基团或取代的或未取代的烷基，并且其中，烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2和/或烷基-Y3)的烷基片段可以分别独立地被取代或未被取代。
陈述31.如陈述24-30中任一项所述的大环化合物，其中，大环具有以下结构：
其中，R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的烷基，并且Z1、Z2、Z3独立地为阴离子侧基，
其中，大环具有结构I，Z1为H或方案III中的侧基之一，Z2和Z3分别独立地为方案III中的侧基之一，或
其中，大环具有结构II或III时，Z1和Z2分别独立地为方案III中的侧基之一；以及
其中，对于所有结构I-III，如果适用，分别独立地选择Z1、Z2、Z3。
陈述32.如陈述24-31中任一项所述的大环化合物，其中，大环具有以下结构：
本申请中，单数的使用涵盖复数，反之亦然。
本发明的大环化合物例如可以通过实施例所述的细节制备。以下实施例旨在说明本发明。它们不旨在作任何限定。本领域技术人员将认识到，可以对这些实施例进行常规修改，其包含在本发明的范围内。
本文公开的各种实施方式和实施例中描述的方法步骤足以执行本发明的方法。因此，在一个实施方式中，方法基本上由本文公开的方法步骤组合而成。在其他实施方式中，方法由这样的步骤构成。
实施例
仪器。采用装有FTS系统的Varian Inova 500MHz NMR波谱仪TC-84动力学空气射流温度控制器采集1H NMR数据。用Varian Mercury 300MHz NMR波谱仪在75MHz下获得13CNMR谱。在Varian Inova 400MHz波谱仪上记录了17O NMR谱，该波谱仪配置有5mm宽带探针，共振频率为54.24MHz。所有的pH测量都是用Orion 8115BNUWP Ross超半微量pH电极连接到702SM Titrino pH上。采用ThermoFinnigan LCQ Advantage IonTrap LC/MS和SurveyorHPLC系统收集质谱数据。吸收光谱采用Beckman-Coulter DU 800紫外可见分光光度计，并配有Peltier温度控制器。样品在含1％H2 17O的水中制备。在不同温度和pH6的条件下，测定了无金属配合物和有金属配合物存在时对称水峰半高处的化学位移和线宽。用Swift-Connick方程(方程5-6)，使用在不同温度下无金属配合物和有金属配合物时信号半高处的线宽来计算横向驰豫时间。所有拟合都来自于测量数据的同时最小二乘法。
TASO。将0.100g TACN(1,4,7-三氮杂环壬烷)(0.774mmol)在4ml甲苯和1ml氯仿中形成的溶液添加至带进气口和搅拌棒的25ml圆底烧瓶中。向烧瓶中添加0.0920g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.774mmol)。将该溶液在室温下搅拌24小时。1,4,7-三氮杂三环[5.2.1.04,10]癸烷(TACN正酰胺)的ESI-MS(m/z)的计算值：140.1[M+H+](100％)。将烧瓶放在旋转蒸发器上干燥溶液。将无水TACN正酰胺和15ml无水四氢呋喃(THF)加入装有磁力搅拌子、回流冷凝器、进气管和加料漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。将92.2μL溴苄(0.774mmol)加入烧瓶中，将溶液在室温下搅拌过夜。用抽滤法收集米白色沉淀，用THF(10mL)和乙醚(10mL)洗涤。向烧瓶中的沉淀添加7mL甲醇和7mL的12M HCl，从而进行去保护步骤。将溶液加热至回流，持续4小时。将溶液冷却至室温后，添加NaOH颗粒以使溶液的pH达到8。之后，将溶液过滤以除去NaCl盐沉淀，并用氯仿进行萃取(3×60mL)。ESI-MS(m/z)的计算值：220.3[M+H+](100％)。对溶液进行旋转蒸发，并用15mL乙醇将其与0.225g的S-环氧丙烷(3.870mmol)溶解在25mL圆底烧瓶中，在室温下搅拌24小时。将溶液旋转蒸发，并在Schlenk管上在真空下干燥，并将其溶解在10mL甲醇中。％ESI-MS(m/z)的计算值：336.3[M+H+](100％)。用Pd/C(10％)催化剂进行苄基脱保护。将5mL甲醇和1mL水中的30mg的Pd/C(10％)加入配体溶液中。在氩气下将溶液脱气30分钟。在室温和氢气气氛下，在剧烈搅拌下进行3天的催化氢化。用硅藻土对混合物进行过滤，以从反应溶液中除去催化剂，获得(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(DACO配体)。ESI-MS(m/z)的计算值：246.3[M+H+](100％)。将烧瓶放在旋转蒸发器上干燥溶液。在25ml圆底烧瓶中将DACO配体溶解于15mL乙腈中。将3ml乙腈中的1当量1,3-丙磺酸内酯和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)加入到烧瓶中。将溶液回流搅拌3天。将溶液旋转蒸发，在真空下在Schlenk管上干燥。采用MeOH/DCM溶剂的碱性氧化铝柱进行纯化。产率计算为37％。ESI-MS(m/z)(0.1％甲酸法)的计算值：368.3[M+H+](100％)和390.3[M+Na+](27％)。
Fe(TASO)(如见图1)。向带搅拌子的25mL圆底烧瓶中添加TASO配体(0.0589g，0.160mmol)和8mL乙醇。之后，将FeCl2·4H2O(0.0318g，0.160mmol)溶解在2mL乙醇中，并将其加入到烧瓶中。在室温下将溶液搅拌2天。获得黄色沉淀。沉淀通过离心获得，并用乙醚洗涤3次。通过旋转蒸发以除去溶剂，从而获得黄色粉末。ESI-MS(m/z)的计算值：421.1[M+H+](100％)和443.2[M+Na+](55％)。这里的M为中性形态的Fe(TASO)。用Evans法测得Fe(TASO)在水溶液中的磁化率为5.67μeff。
NOTPMe。(如见图4)。将1,4,7-三氮杂环壬烷(3.1mmol)添加至两颈烧瓶中。在氩气气氛下加入多聚甲醛(15.4mmol，5当量)和亚磷酸三乙酯(31mmol，10当量)。反应在60℃下搅拌12小时。在减压下除去过量的反应物。将0.50g所产生的材料(((1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三基)三(亚甲基))三(膦酸)六乙酯)称量到含有2.5ml H2O的烧瓶中。添加1.25g氢氧化钠颗粒，并将混合物搅拌，直到所有氢氧化钠溶解。溶解后，将混合物回流15分钟，之后从装置上取下烧瓶，立即添加3mL的H2O，之后将其冷却至室温。在到达室温后，在冰中将烧瓶再冷却15分钟，在此期间晶体开始形成。除去溶剂，之后用水、乙醇和乙醚的1：1混合物对晶体进行洗涤。ESI-MS：494[M-H+]，516[M+Na+]。这里的M是中性配体(NOTPMe)。
Trap-H合成(如见图3)。将三氮杂环壬烷(500mg，3.87mmol)和多聚甲醛(527mg，17.5mmol)与次膦酸(2.5mL，50重量％水溶液，23.2mmol)溶解在水中(18.75mL)，在室温下搅拌48小时。在真空下用低于40℃的微热使反应混合物蒸发。所产生的油在DOWEX 50H+型强阳离子交换器上提纯，用水进行洗脱。将含有纯配体的组分(经LCQ上的ESI质谱确认)合并，在低于40℃的微热下除去溶剂，得到清油(492mg，35％)。MS(ESI，正)：m/z 364[(TRAP-H)+H+]。
TRAP-Ph合成(如见图2)。将1,4,7-三氮杂环壬烷(0.30mmol)添加至两颈烧瓶中，其与回流装置连接并处在氩气气氛下。之后，将二甲基苯基亚磷酸酯(1.35mmol，4.5当量)和多聚甲醛(1.8mmol，6当量)与15ml无水四氢呋喃一同加入烧瓶中。使溶液回流16小时。之后在减压下除去过量的溶剂。ESI-MS：634[M+H+]。
将产生的TRAP-Ph-甲氧基与4mL的50％w/v不含碳酸根的氢氧化钠一同转移至两颈烧瓶中。将烧瓶与回流装置连接，并使其回流30分钟。加入4mL蒸馏水，并使溶液再回流30分钟。在第二次回流后，取下回流装置，使溶液蒸发，直到重新形成两层体系。之后，停止对烧瓶加热，使其冷却至室温。除去上层清油，并溶解在乙醇中。将乙醇蒸发，留下TRAP-Ph。所产生的产物先在甲醇中重结晶，然后在丙酮中重结晶，再在二氯甲烷中重结晶，从而提纯。ESI-MS：590[M+H+]。这里的M为中性形态的TRAP-pH。
Fe(TRAP-Ph)(如见图2)。通过将TRAP-Ph与一当量的0.01M硝酸铁(III)在甲醇中混合，使得TRAP-Ph与铁配位。将该溶液在室温下搅拌4天。之后，使甲醇蒸发，得到产物。ESI-MS：645，667[M+Na+]。
在两颈烧瓶中称量1,4,7-三氮杂环壬烷(0.15mmol)，并安装在回流装置上。再向烧瓶中添加亚磷酸(0.9mmol，6当量)以及0.35mL盐酸和1.0mL蒸馏水。使该溶液回流，然后向溶液中添加多聚甲醛(0.675mmol，4.5当量)，添加持续一个小时。添加完多聚甲醛后，使溶液再回流一小时。然后将溶液冷却至室温，之后将其缓慢滴加至冰浴中的乙醇中。在添加完全部溶液后，将混合物再搅拌一小时，之后回收固体并用醚和乙醇洗涤。在少量热水中将该固体重结晶，以获得纯NOTP，为白色固体。ESI-MS在负模式下：410.2[M-H+]。这里的M是中性NOTP。
将NOTP与一当量的0.01M溴化铁(II)水溶液结合，以使NOTP与铁配位。将该溶液在室温下搅拌4天，然后将水蒸发。ESI-MS(负模式)：465[M-H+]。这里的M为中性形态的Fe(NOTP)。
DRAP-H的合成(如见图3)。将1-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷二氢溴化物(1.0g，2.64mmol)和多聚甲醛(0.24g，7.92mmol)溶解在50％aq H3PO2(1.3mL，11.9mmol)和水(5mL)的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌24小时，之后与水共蒸发三次并过强阳离子交换器色谱(DOWEX50，H+-型)。用去离子水对柱进行洗涤，之后增加NaCl梯度(5重量％至10重量％)，以收集苄基TRAP-H的级分(用MS进行监测)。使洗脱液蒸发，得到浅棕色油。1H NMR(300MHz，D2O)：δ＝3.02-3.52(m，环CH2，12H以及N-CH2-P，4H)，4.35(s，N-CH2-C6H5，2H)，7.30-7.50(m,-C6H5,5H)。MS(ESI，正)：m/z＝376[M+H+]。这里的M是中性配体。
DRAP-OH的合成(图3)。将DRAP-H溶解在6M HCl(20mL)中。添加多聚甲醛(0.24g，7.92mmol)，并将溶液回流5小时(通过MS监测)，之后蒸发以得到粗苄基DRAP-OH。MS(ESI，正)：m/z＝436[M+H+]。M为中性离子。将1：1比例的Fe(NO3)3.9H2O和苄基DRAP-OH溶解在10mL去离子水中，搅拌4天(使用MS监测)。MS(ESI，正)：m/z＝489[M+]。这里的M是中性Fe(III)配合物。
“点击”三唑侧基及其加入大环的一般过程(如见图5)。使用合适尺寸的圆底烧瓶，将2当量叠氮化钠加入到溴/氯试剂的甲醇溶液中。将溶液加热至60℃，搅拌4小时。不对先前产物进行分离或纯化，进行下一个反应步骤。将1.1当量的炔丙醇添加至先前反应的搅拌溶液中。在一个单独的烧瓶中，将0.1当量的六水合硫酸铜和2mL水中的0.2当量的抗坏血酸钠组合。将混合物搅拌1分钟，之后添加至前一个反应烧瓶中。在60℃下将反应混合物搅拌8-12小时，或直到反应完(通过TLC监测)。将反应混合物蒸干，添加水，并用EtOAc(3x)萃取产物。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去EtOAc，以获得粗产物。通过在0℃下在EtOAc/DCM溶液中重结晶或通过硅胶柱(己烷中25-50％EtOAc)进行纯化。ESI-MS(m/z)：262.3(产物1)，186.2(产物2)。在Ar(g)下向先前产物的DCM溶液中加入3当量PBr3。经过12小时后，用水将反应淬灭，并用DCM将产物萃取。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去DCM，以获得粗产物。通过在0℃下在EtOAC/DCM溶液中重结晶或通过硅胶柱(己烷中25-50％EtOAC)进行纯化。ESI-MS(m/z)：323.1/325.1(产物1)，247.1/249.1(产物2)。
将起始试剂溶解在乙腈中，添加1.5当量DIPEA。搅拌8小时或直到反应完(通过ESI-MS监测)。在真空下除去溶剂，用碱性氧化铝(DCM中的1-10％MeOH)纯化粗产物。ESI-MS(m/z)：489.6(产物1)，413.5(产物2)。
将先前反应的配体溶解在乙醇中，添加溶解在水中的2当量KOH。搅拌约4小时或直到反应完(通过ESI-MS监测)。在真空下除去溶剂。添加等当量的1M HCl和DCM。用DCM(3x)萃取产物，将层合并，并用无水硫酸钠进行干燥。
将配体溶解在乙醇中，并在60℃下一边搅拌一边添加1当量FeCl2。在金属化完成后(通过ESI-MS监测)，添加乙醚，直到产物沉淀。将产物过滤并用乙醚洗涤，在真空下干燥。
ICP-MS。用Thermo X系列2ICP-MS确定铁浓度。所有样品均用2％硝酸稀释(1μM)，总水溶液为10mL，并通过加热(90℃)24小时使其分解。每天生成0.1ppb～250ppb的范围内的金属铁的线性校正曲线，用以定量。样品在硝酸中消解4天，确定铁浓度。
磁矩。利用Evans法，用含D2O中的5％叔丁醇抗磁性标准的同轴NMR插入片制备研究磁矩的样品。外侧5mM NMR管中含有5mM顺磁配合物，其浓度固定：4mM、8mM、40mM以及70mM，在5％叔丁醇的存在下。用改进的Evans方法计算小分子在298K(T)下的有效磁矩(μeff，BM)。
模体MR成像样品的制备：模体成像实验样品含有50-500μM配合物、20mM HEPES和100mM NaCl。对于含有人血清白蛋白(HSA)的样品，将35mg的HAS添加至这些溶液中。将所有溶液的pH调节至7.0。
4.7T下的体外模体成像。使用通用电气4.7T/33cm水平孔磁体(GE NMR仪器，加利福尼亚州弗里蒙特)进行MRI采集，其结合AVANCE数字电子(Bruker BioSpec平台与ParaVision v 3.0.2采集软件，Bruker医疗，马萨诸塞州比尔里卡)进行。用100mM NaCl(pH7.4)中的HEPES将各个配合物稀释至浓度范围为0.05mM至400mM，并在25℃下成像。利用饱和恢复自旋回声(SE)序列，固定回声时间(TE)为10ms，重复时间(TR)为75～8000ms，获得T1弛豫速率(r1)。利用市售图像处理软件(Analyze 7.0，AnalyzeDirect，堪萨斯州欧弗兰)，通过对感兴趣的区域(ROI)内取平均强度来对各重复时间的信号强度进行采样，并利用Matlab的曲线拟合工具箱(Matlab 7.0，MathWorks Inc.，马萨诸塞州内蒂克)对方程进行非线性拟合来计算r1和SMAX。然后通过数据的线性回归拟合得到化合物的摩尔浓度相对于r1的斜率，确定各配合物的T1驰豫。类似地，使用多回声Carr-Purcell-Meiboom Gill(CPMG)SE序列获得T2驰豫率(R2)，固定TR为2500ms，TE时间为15～300ms，NEX)2。R2和SMAX按上述方程如上所述计算，通过数据的线性回归拟合得到浓度相对于r2的斜率来确定T2驰豫。
小鼠体内成像。在4.7T Bruker临床前MRI上在小鼠模型(BABC/cJ，Jackson实验室)中研究Fe(III)配合物在体内的对比度增强效果。为了信号归一化，成像部分中包括密封模体。在给予造影剂之前，进行扫描以作为增强的基线值。采用两种扫描方法：(1)从小鼠的胸腔一直覆盖到尾部的T1加权3D破坏梯度回声扫描，用于确定信号增强；(2)反转恢复稳态自由进动扫描(IR-SSFP)，用于测量血液(下腔静脉)、肾、肝、胆囊和背部肌肉的T1速率。经尾静脉注射50～200μmol[Fe]/kg的化合物，注射后1h内连续获取MR数据，研究化合物的分布和清除动力学。因此，以0.05mmol/kg、0.100mmol/kg或0.200mmol/kg向小鼠注射0.2mL的6mM原液。在注射后3和6小时再进行扫描，以对胆道系统较慢的清除率进行表征。以50μmol[Gd]/kg将FDA批准的MRI造影剂钆喷酸二葡胺(Gd-DTPA，
)或Dotarem(Gd(DOTA))注射到单独的小鼠队列中，用于比较。数据示于图17和18中。对于SPGR数据集，将信号强度归一化到模体，并测量每个器官的信号增加，以及与背部肌肉相比对比度噪声比的增加。通过计算T1速率的增加并除以体外测定的化合物的驰豫值来估计Fe(III)浓度。
NOTP合成方案
NOTP离子配位
图11所示为本发明的大环配合物的实施例的驰豫数据。Fe-NOTP的r1为0.66±0.01mM-1s-1，具有HAS的Fe-NOTP的r1为1.04±0.06mM-1s-1。
NOTP使用与文献中找到的步骤相类似的步骤合成。通过真空过滤收集灰白色沉淀，之后用50：50的热水：乙醇混合物进行多次重结晶，直到形成纯的白色固体。MS(ESI负模式)m/z：410.2(M-H+)。1H NMR(D2O)3.19(6H，双重峰，J 11.30)3.42(12H，单重峰)。31P NMR(D2O)11.95。13C NMR(D2O)51.02(6C，单重峰)53.03(3C，双重峰，J 141.61)。
将纯的NOTP配体(0.33mmol)与氢氧化钠(1.01mmol，3当量)一起溶解在水(20mL)中。将溶液加热至55℃，持续5分钟。五分钟后，向热溶液中添加水中的FeBr2(0.33mmol，1当量)溶液(10mL)。使合并的溶液再加热一小时。冷却至室温后，在减压下将溶剂蒸发，以产生黄色油。将黄色油溶解在水(2mL)中，添加乙醇(20mL)而诱使黄色固体沉淀。收集固体并干燥。MS(ESI负模式)m/z：463.2(M-H+)。这里的M是中性Fe(NOTP)配合物。μeff5.85±0.14。ICP-MS纯度：95％。Fe-NOTP对辛醇水的Log P：-2.02±0.30。
DAPO的合成。如下所述合成DAPO：
如先前公开所述合成1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基双(丙-2-醇)。将1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基双(丙-2-醇)(0.301mmol)溶解在500μL的3.3M HCl溶液中。向该溶液中添加亚磷酸(1.80mmol，6当量)，使混合物回流。达到回流后，添加多聚甲醛(1.35mmol，4.5当量)，添加持续一个小时，之后使溶液再回流24小时。
TRAP-POP的合成。如下所述合成TRAP-POP：
以文献中公开的方式合成1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二羧酸二叔丁酯。将0.566mmol与亚磷酸(1.98mmol，3.5当量)一起溶解在1.1mL的3.3M HCl中。使该溶液回流，达到回流后，添加多聚甲醛(1.13mmol，3当量)，添加持续一个小时。添加完多聚甲醛后，使溶液再回流一小时。MS-ESI：224.1[M+H+]。将步骤1的产物(1.52mmol)溶解在30mL MeOH中，用氩气来创造惰性气氛。添加二甲基苯基亚磷酸酯(3.04mmol，2当量)和多聚甲醛(1.52mmol，1当量)，在室温下将溶液搅拌16小时。在减压下除去溶剂。MS-ESI(负模式)：557.7[M–H+]。这里的M是中性配体。
NOTPMe的合成。如下所述合成NOTPMe：
以文献报道的方式进行合成。ESI-MS：494[M+H+]，516[M+Na+]。这里的M是中性配体。
PhOTO的合成。如下所述合成PhOTO：
PhOTO-甲氧基通过将TACN-苄基(0.74mmol)溶解在30mL甲醇中来合成。向溶液中添加二甲基苯基亚磷酸酯(3.68mmol，5当量)与多聚甲醛(2.94mmol，4当量)。在惰性气氛下使该溶液回流16小时，之后在减压下除去溶剂。MS(ESI)m/z:556.2(M+H+)。这里的M是中性配体。将干燥的PhOTO-甲氧基溶解在4mL 30％w/v不含碳酸根的氢氧化钠中。使该溶液回流，在剧烈搅拌下持续30分钟，此时加入4mL不含碳酸根的水。在添加水后，使溶液再回流30分钟。在第二次回流结束时，加热溶液以减少溶剂体积，直到出现两相体系。使烧瓶冷却至室温。收集上层(油)，将其溶解在乙醇中，之后蒸干。MS(ESI)m/z:526.4(M-H+)。这里的M是中性配体。
TOPA的合成。如下所述合成TOPA：
1-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷通过先前公开的方法合成。在两颈烧瓶中称量1-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷(0.576mmol)，并安装在回流装置上。再向烧瓶中添加亚磷酸(6.91mmol，12当量)以及0.200mL氢溴酸和0.538mL蒸馏水。使该溶液回流，然后向溶液中添加多聚甲醛(1.15mmol，2当量)，添加持续一个小时。添加完多聚甲醛后，使溶液再回流24小时。之后，使溶液减少至最小体积，并装载在Dowex H+离子交换柱上。首先用水对柱进行洗脱以除去杂质，然后用5％氢氧化铵溶液洗脱产物。将含有配体的级分在减压下干燥，并溶解在水中。用Amberlite CG-50-type 1离子交换柱得到产物，用水洗脱得到白色固体。MS(ESI)m/z：406.18(M-H+)。这里的M是中性配体。δH(D2O)3.05(4H，双重峰，J 10.96)3.32(12H，多重峰)4.34(2H，单重峰)7.38(5H,多重峰)。δP(D2O)14.93。
双(膦酸酯)联苯TACN(TOBP)。采用与TOPA配体相似的方法，从联苯TACN衍生物开始合成。δH(D2O)(500MHz):双重峰(2H,7.704-7.687)双重峰(2H,7.644-7.628)双重峰(2H,7.601-7.585)，三重峰(2H,7.452-7.421)，三重峰(1H，中心7.354)，单重峰(4.369,2H)，宽共振峰3.365-2.973，对应约21H。MS(ESI)m/z:484.2(M-H+)。Fe(III)配合物通过添加Fe(NO3)3并回流过夜来制备。MS(ESI)m/z:535.17(M-)。这里的M是中性Fe(TOBP)配合物。
TRAP-OPO的合成。如下所述合成TRAP-OPO：
在10ml甲醇中溶解1,4,7-三氮杂双环[5.2.1]癸烷(0.475mmol)。建立惰性气氛，添加二甲基苯基亚膦酸酯(0.095mmol，0.2当量)和多聚甲醛(0.118mmol，0.25当量)。将溶液在室温下搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。MS-ESI:310.2[M+H+]。这里的M是中性配体。将干燥的((1,4,7-三氮杂双环[5.2.1]癸烷-4-基)甲基)(苯基)亚磷酸甲酯(0.221mmol)溶解在400μL的3.3MHCl中，添加亚磷酸(1.11mmol，5当量)。使该溶液回流，达到回流后，添加多聚甲醛(0.442mmol，2当量)，添加持续一个小时。添加完多聚甲醛后，使溶液再回流一小时。MS-ESI(负模式)：470.5[M-H+]。这里的M是中性配体。
TRAP-Ph的合成。如下所述合成TRAP-Ph：
TRAP-Ph-甲氧基通过先前报道的方式合成。将干燥的TRAP-Ph-甲氧基溶解在4mL50％w/v不含碳酸根的氢氧化钠中。使该溶液回流，在剧烈搅拌下持续30分钟，此时加入4mL不含碳酸根的水。在添加水后，使溶液再回流30分钟。在第二次回流结束时，加热溶液以减少溶剂体积，直到出现两相。使溶液冷却至室温，除去上层(油)，将其溶解在乙醇中，之后蒸干。之后，通过沉淀来纯化TRAP-Ph。使用甲醇使盐沉淀，从而除去过量的盐。在减压下除去甲醇，加入丙酮后形成另一固体，用二氯甲烷将其重结晶。MS(ESI)m/z:590.7(M–H+)。1H NMR(D2O，pD～0.9)3.02(12H，多重峰)，3.09(6H，双重峰，J 7.12)，7.31(9H，多重峰)，7.48(6H，多重峰)31P NMR(D2O，pD～0.9)29.27。通过先前报道的步骤来合成离子配合物。MS(ESI)m/z：645.1(M+H+)，667.1(M+Na+)。这里的M是中性配体。
1,3-双((1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)苯的合成。将0.100g TACN(0.774mmol)在4ml甲苯和1ml氯仿中形成的溶液添加至带进气口和搅拌棒的25ml圆底烧瓶中。向烧瓶中添加0.0920g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.774mmol)。将该溶液在室温下搅拌24小时。1,4,7-三氮杂三环[5.2.1.04,10]癸烷(TACN正酰胺)的ESI-MS(m/z)的计算值：140.1[M+H+](100％)。将烧瓶放在旋转蒸发器上干燥溶液。将无水TACN正酰胺和15ml无水乙腈加入装有磁力搅拌子、回流冷凝器、进气管和加料漏斗的50ml三颈圆底烧瓶中。将0.100gα,α’-二溴间二甲苯(0.384mmol)在10ml无水乙腈中的溶液滴加至烧瓶中，用加料漏斗滴加30分钟。将溶液加热回流2小时，并在室温下搅拌过夜。用抽滤法收集米白色沉淀，用无水乙腈(5mL)和乙醚(5mL)洗涤。向烧瓶中的沉淀添加6mL甲醇和6mL的12M HCl，从而进行去保护步骤。将溶液加热至回流，持续4小时。将溶液冷却至室温后，添加NaOH颗粒以使溶液的pH达到8。之后，将溶液过滤以除去NaCl盐沉淀，并用氯仿进行萃取(3×60mL)。ESI-MS(m/z)的计算值：361.4[M+H+](100％)。这里的M是中性配体。
m-diTOPA的合成。将1,3-双((1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)苯(0.155mmol)溶解在500μL的3.3M HCl中，加入亚磷酸(1.86mmol，12当量)。将该溶液连接至回流装置，达到回流后，添加多聚甲醛(0.930mmol，6当量)，添加持续一个小时。添加完多聚甲醛后，使溶液再回流一小时。MS-ESI-:735.3[M-H+]。这里的M是中性配体。
Fe(TASO)配合物用氯化铁(II)四水合物来合成。在乙醇溶剂中用乙醚洗涤分离出黄色固体产物。Fe含量为：通过ICP-MS以NaFe(L1)Cl计算的值：11.29％，实测值：11.13％±0.17％。LCQ-MS:实测的m/z 421.2(M+H+,70％)，m/z 443.2(M+Na+,30％)，m/z 841.0(2M+H+,100％)以及m/z 863.0(2M+Na+,18％)。这里的M是中性Fe(TASO)配合物。有效磁矩为5.68。
用循环伏安法对Fe(TASO)进行表征，如图12所示。获得1.0mM Fe(TASO)溶液在不同pH下在具有氯化钾(100mM)作为支持电解质和HEPES缓冲液的水中的循环伏安图。
通过UV-vis吸收对Fe(TASO)进行表征。数据示于图14-16。
TBzC酯。将双-(2-羟基丙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(0.245g，1.0mmol)溶解在乙腈(5.0mL)中，加热至60℃。之后，向溶液中加入无水碳酸钾(0.207g，1.5mmol)，之后加入4-溴甲基苯甲酸乙酯(0.304g，1.2mmol)。搅拌8-12小时，直到反应完成(通过ESI-MS监测)。之后，在真空下除去溶剂，在氧化铝上用0/100～5/95甲醇/二氯甲烷纯化粗产物，产物在约1/99甲醇/二氯甲烷时作为淡黄色油(0.288g，71％)洗脱出来。1H NMR(500MHz，DCM-d2)δ7.98(d，J＝10Hz，2H)，7.49(d，J＝10Hz，2H)，4.35(dd，J＝15Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，2.88-2.76(m，6H)，2.67-2.45(m，10H)，2.25(dd，J＝10Hz，2H)，1.39(t，J＝5Hz，3H)，1.05(d，J＝10Hz，6H)。13C NMR(75MHz，CHCl3-d)δ167.0，144.8，129.5，129.4，128.9，66.5，63.9，62.5，60.8，55.7，55.4，54.6，19.8，14.3。ESI-MS:m/z 408.3(M+，100％)，430.3(M+Na+，10％)。
TBZC合成。将TBZC酯(0.408g，1.0mmol)溶解在乙醇(10.0mL)中，加热至90℃。之后，向溶液中添加NaOH(0.120g，3.0mmol)，将反应搅拌12-24小时，直到完全溶解，通过ESI-MS监测。用二氯甲烷(3x25mL)洗涤溶液，收集水层。在真空下除去溶剂。添加12M HCl直到溶液达到pH3，将产物(7)萃取至二氯甲烷中(3x25mL)，从而获得配体。之后，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。产物作为淡黄色油分离出来(0.278g，73％)。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.77(d，J＝5Hz，2H)，7.40(d，J＝5Hz，2H)，3.82(q，J＝15Hz，2H)，3.00(d，J＝10Hz，2H)，2.87-2.58(m，16H)，1.04(d，J＝5Hz，6H)。13C NMR(75MHz，D2O)δ171.0，140.4，135.8，129.7，129.0，63.6，63.0，60.2，51.0，49.7，48.8，19.7。ESI-MS:m/z 380.3(M+，100％)。
Fe(TBZC)。用氯化亚铁四水合物合成该配合物，分离出的产物为黄色固体(45.7mg，52％)。Fe含量为：通过ICP-MS以[Fe(H2-L4)Cl]Cl计算的值：9.56％，实测值：9.52％±0.10％。FT-ICR-MS：计算值m/z 514.198541，实测值m/z 514.198394(M+，100％)。这里的M是中性Fe(TZBC)配合物。
对于本发明的大环化合物的各种实施例，测量在pH3.5下测量的Fe(L2)的横向17ONMR弛豫ln(1/T2r)作为温度的函数。数据示于图13。
在4.7T和9.4T以及pH7.2和37℃下测定有和没有HAS的Fe(TASO)的驰豫值，将其与Gd(DTPA)进行比较。数据示于表2和3。
表2.在4.7T和9.4T以及pH7.2和37℃下测定有和没有HAS的Fe(TASO)的驰豫值，将其与Gd(DTPA)进行比较。
表3.Fe(TASO)和Fe(TZBC)的Log P辛醇/水分配系数。
将Fe(TASO)用作T1造影剂。图17显示在4.7T并在0.2mmol/kg Fe(TASO)的剂量下健康Balb/C小鼠的T1加权MRI。图18显示在4.7T并在0.05mmol/kg Fe(TASO)的剂量下健康Balb/C小鼠的T1加权MRI。图19显示将Fe(TBZC)用作造影剂时的T1加权MRI。
对Fe(TASO)的药代动力学进行了研究。Fe(TASO)在小鼠体内的药代动力学数据如图19和20所示。获得在4.7T下在0.05mmol/kg Fe(L3)的剂量下健康Balb/C小鼠的T1加权MR图像，在4.7T并在0.05mmol/kg下，健康Balb/C小鼠肾、肝和血液中Fe(TASO)、Gd(DOTA)和Gd-DTPA的T1速率常数随时间的变化。将信号强度归一化至模体，测量各个器官的信号增加，并将对比度噪声比的增加与肌肉进行比较。
尽管已经针对一个或多个特定实施方式和/或实施例描述了本发明，但应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以实施本发明的其他实施方式和/或实施例。
Claims (28)
1.一种大环配合物，其包含：
1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或O取代的TACN部分；
一个或多个阴离子侧基，其为TACN部分或O取代的TACN部分上的取代基，其独立地选自：
其中，R2为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳香基团或取代的醚；R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R4为取代的烷基或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；并且，Q1为阴离子基团取代的芳基、阴离子基团取代的烷基或阴离子基团取代的芳烷基；以及
高自旋Fe(III)阳离子，其与TACN部分、1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或O取代的TACN部分的至少一个阴离子侧基取代基配位，
或其盐、部分盐、水合物、多晶形物或立体异构体，
其中：
当大环配合物具有以下结构时：
Z1和Z2为
Z3不是
和/或
Z1和Z2为
其中，R4为未取代的芳基，并且Z3不是
其中，R4为未取代的芳基。
2.如权利要求1所述的大环配合物，其中，一个或多个侧基中的至少一个或所有与TACN部分上的氮原子共价结合。
3.如权利要求1所述的大环配合物，其中，大环配合物具有至少一个开放配位点。
4.如权利要求1所述的大环配合物，其中，大环配合物具有与高自旋Fe(III)阳离子配位的至少一个水和/或至少一个氢氧根。
5.如权利要求1所述的大环配合物，其中，大环配合物进一步包含一个或多个辅助基团。
6.如权利要求5所述的大环配合物，其中，一个或多个辅助基团为一个或多个配位侧基、一个或多个非配位侧基或其组合。
7.如权利要求6所述的大环配合物，其中，配位侧基或非配位侧基独立地具有以下结构：
其中，A和A’分别独立地为线性或分支结构的取代的或未取代的C1～C12烷基或质子，并且A或A’中的至少一个为阴离子基团取代的烷基，并且
Q1为阴离子基团取代的芳基、阴离子基团取代的烷基或阴离子基团取代的芳烷基。
8.如权利要求1所述的大环配合物，其中，大环配合物包含：
TACN部分，其包含选自下组的两个侧基：
TACN部分，其包含选自两个
侧基、其去质子的类似物、取代的类似物及其组合。
9.如权利要求1所述的大环配合物，其中，TACN部分或O取代的TACN部分具有以下结构：
其中，R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的烷基，并且Z1、Z2和Z3独立地为阴离子侧基。
10.如权利要求9所述的大环配合物，其中：
当大环具有结构I时，Z1为H或阴离子侧基，并且Z2和Z3分别独立地为阴离子侧基；和/或
当大环具有结构II或III时，Z1和Z2分别独立地为阴离子侧基；和/或
对于所有结构I-III，如果适用，分别独立地选择Z1、Z2、Z3。
11.如权利要求1所述的大环配合物，其中，TACN部分具有以下结构中的一个：
12.如权利要求1所述的大环配合物，其中，大环配合物具有以下结构中的一个：
13.一种化合物或聚合物，其包含与接头基团或聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽共价结合的一个或多个大环配合物基团，其包含与聚合物、树枝状分子、蛋白质或肽共价结合的一个或多个侧链大环配合物基团，
其中，各个大环配合物基团分别衍生自权利要求1-12中任一项所述的大环配合物。
14.如权利要求13所述的化合物或聚合物，其中，化合物包含以下结构：
15.如权利要求13所述的化合物或聚合物，其中，化合物具有以下结构：
Fe7(m-dITOPA)
16.一种组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的一个或多个大环化合物和/或权利要求13-15中任一项所述的一个或多个化合物或聚合物和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
18.一种用于获得至少一部分细胞、器官、脉管或组织的图像的方法，其包括：
使细胞、器官、脉管或组织与权利要求1所述的一个或多个大环化合物中任一者和/或权利要求13所述的一个或多个化合物或Fe(NOTP)或Fe(TRAP-Ph)接触，以及
对至少一部分细胞、器官、脉管或组织进行成像，以获得至少一部分细胞、器官、脉管或组织的图像，
其中，通过使用磁共振来获得图像。
19.如权利要求18所述的方法，其中，细胞、器官、脉管或组织是个体的一部分。
20.如权利要求18所述的方法，其中，使用磁共振成像(MRI)来获得图像。
21.如权利要求18所述的方法，其中，一个或多个大环化合物和/或一个或多个化合物为一个或多个T1试剂。
22.一种大环化合物，其包含：
1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分或O取代的TACN部分；和
一个或多个阴离子侧基，其为TACN部分或O取代的TACN部分上的取代基，其独立地选自：
其取代的类似物、其去质子的类似物、其立体异构体及其组合，
其中，R2为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳香基团或取代的醚；R3为取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；R4为取代的烷基或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；并且，Q1为阴离子基团取代的芳基、阴离子基团取代的烷基或阴离子基团取代的芳烷基；
或其盐、部分盐、水合物、多晶形物或立体异构体，
其中：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
当大环化合物具有以下结构时：
23.如权利要求22所述的大环化合物，其中，一个或多个侧基中的至少一个或所有与TACN部分上的N共价结合。
24.如权利要求22所述的大环化合物，其中，大环化合物进一步包含一个或多个辅助基团。
25.如权利要求24所述的大环化合物，其中，一个或多个辅助基团为一个或多个配位侧基、一个或多个非配位侧基或其组合。
26.如权利要求25所述的大环化合物，其中，配位侧基或非配位侧基独立地具有以下结构：
其中，A和A’分别独立地为线性或分支结构的取代的或未取代的C1～C12烷基或质子，并且A或A’中的至少一个为阴离子基团取代的烷基，并且
Q1为阴离子基团取代的芳基、阴离子基团取代的烷基或阴离子基团取代的芳烷基。
27.如权利要求22所述的大环化合物，其中，大环化合物具有以下结构：
其中，R1为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的烷基，
其中，大环具有结构I，Z1为H或阴离子侧基，并且Z2和Z3分别独立地为阴离子侧基，或
其中，大环具有结构II或III，Z1和Z2分别独立地为侧基。
28.如权利要求22所述的大环化合物，其中，大环化合物具有以下结构：
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