CN110944676A - 用作铁(iii)mri造影剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了大环化合物和具有两个或更多个大环基团的化合物、铁配位大环化合物以及具有两个或更多个大环基团的铁配位化合物。所述铁是高自旋铁(III)。所述铁配位化合物可以表现出负的氧化还原电位(例如，在生物学相关pH，例如6.5–7.5的pH下相对于标准氢电极)。所述化合物可以用作MRI造影剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月19日提交的美国临时申请号62/508,548的优先权，将其公开内容通过引用结合于此。
关于联邦赞助研究的声明
本发明在来自国家科学基金会授予的拨款号CHE1310374和来自国家卫生研究所的EB025369的政府支持下完成的。政府具有本发明中的某些权利。
发明领域
本公开内容总体上涉及铁(III)大环化合物。更具体地，本公开内容涉及可以用作MRI造影剂的铁(III)大环化合物。
发明背景
几乎所有临床使用的造影剂都含有钆(Gd，为三价Gd(III))，但是美国人口中的相当一部分患者(约10％)由于长期暴露产生的毒性而被认为处于给予Gd(III)造影剂的风险。此外，新的担忧是，基于Gd(III)的MRI造影剂正导致Gd(III)沉积到所有患者的大脑、骨骼和皮肤中。Gd(III)造影剂的替代品包括生物学相关的过渡金属离子如高自旋Fe(III)配合物。
在磁共振成像(MRI)方面的一种替代方法是开发利用铁作为内源性金属离子的造影剂。含有Fe(III)(为三价铁)的造影剂将为对于不能耐受Gd(III)的患者存在问题的Gd(III)造影剂提供替代方案。迄今为止，已报道的大多数Fe(III)MRI造影剂都含有简单的线性螯合物。有三种常用类型的配合物。研究最多的一类含有乙二胺主链与苯酚和羧酸盐侧基的组合，如EHBG(NN′-亚乙基双[(2-羟基苄基)甘氨酸]。第二种类型含有多氨基羧酸盐配体，如EDTA的Fe(III)配合物。第三类型含有细菌铁载体去铁胺(DFO)。所有这些配合物均具有缺点，这包括缺乏可交换的水配体、适合于ROS生成的还原电位和/或合成改性困难。此外，Fe(III)配合物的水溶液化学主要通过形成具有氢氧化物和桥接氧化物配体的不溶性配合物控制。需要进行改进以获得这样的Fe(III)配合物，该Fe(III)配合物不是用于通过调节氧化还原电位以稳定Fe(III)来产生ROS的有效催化剂，是水溶性的并且是期望的T1弛豫剂。
至少基于前述，在本领域中对于具有改进性能的Fe(III)MRI造影剂一直存在未满足的需求。
发明概述
高自旋Fe(III)配合物被开发作为T1 MRI造影剂。高自旋Fe(III)具有有利的可以缩短MRI造影用水的质子的T1弛豫时间的顺磁性。
公开了用作T1 MRI造影剂的高自旋Fe(III)配位配合物。所公开的Fe(III)T1 MRI造影剂包含用于控制自旋和氧化态以及在水和生物学介质中的稳定性和溶解性的大环配体。该Fe(III)配合物也可以用作T2 MRI造影剂。
本公开内容的一个目的是提供大环化合物、Fe(III)大环配合物、化合物和组合物以及制备和使用其的方法。在多个实施例中，本公开内容的大环配合物和组合物用作MRI造影剂。
本公开内容提供了一种大环化合物，其具有i)包含至少一个杂原子作为配体给体的大环核和ii)作为大环核的取代基的至少一个侧悬给体(pendant donor)。当大环化合物与铁(III)离子配位时，该大环化合物可以称为配体。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(例如N原子、O原子或S原子)的环结构。
大环化合物可以包含一个或多个辅助侧悬基团(ancillary pendant group)。一个或多个辅助侧悬基团可以是一个或多个配位辅助侧悬基团和/或一个或多个非配位辅助侧悬基团。
某些侧基可以具有多于一个的N或O给体原子(例如，吡唑或咪唑、羧酸盐(酯)或羧酸)，尽管通常仅有一个与金属离子配位。
大环化合物可以具有多种侧悬基团和侧悬基团的组合。当存在多于一个侧悬给体时，它们可以相同或不同。
在一个实施方案中，本公开内容的化合物可以具有多于一个大环核，经由接头(linker)基团(例如，芳族基团)、一种或多种本公开内容的大环化合物、聚合物、树状聚合物或肽拴系(即，共价结合)在一起。
在一个方面，本公开内容提供了使用本文中描述的大环配合物和化合物的成像方法。成像方法利用磁共振成像方法。这样的方法的非限制性实例包括磁共振成像(MRI)。具体地，本公开内容的大环化合物(其与Fe(III)络合)可以用作T1 MRI造影剂。本公开内容的成像方法可以用于对细胞、组织、器官、脉管系统或其一部分进行成像。所述细胞、组织、器官、脉管系统可以是个体的一部分。
附图简述
图1示出了TACN(1,4,7-三氮杂环壬烷)衍生物的通用合成。a)N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、甲苯/氯仿4:1。b)R-X；R＝苄基、甲基、炔丙基、甲基苯基、甲基-苯甲酸酯、2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷、4-(甲基)-1,1’-联苯、苄基甲基醚；无水THF并且X＝氯、溴或碘。c)回流；12M HCl/MeOH 1:1或KOH溶液，然后用氯仿萃取。d)通过加入配位侧基的氯或溴甲基衍生物如溴甲基-吡唑或溴乙酰胺来添加配位侧基。通过利用还原剂加入醛如咪唑-2-甲醛的还原胺化来加入侧基。通过加入H2O/乙醇混合物和(S)-(-)环氧丙烷或(R)-(+)环氧丙烷来添加侧基。
图2是具有两个手性丙醇侧基的TACN配体的通用合成。可以使用R或S环氧丙烷来对侧基提供相反的手性。非配位基团R典型地是苄基、甲基或联苯基。
图3示出了TON配体的合成，该TON配体是来自TOB配体的一种合成前体。苄基通过催化氢化去除而产生TON。
图4示出了一种结合两个Fe(III)离子的配体的示例性合成。该图示出了用于DT-间的合成方案。
图5示出了使用Fe(II)盐合成Fe(III)配合物。向1,1’-(7-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonane)-1,4-二基)双(丙-2-醇)(TOB)中加入FeCl2·6H2O或Fe(CF3SO3)2的乙醇溶液并加热1h。将溶液冷却至室温，并加入二乙醚直至产物沉淀，接着是二乙醚洗涤。这产生由于Fe(II)配合物的氧化得到的Fe(III)配合物。当溶解在水中时，Fe(TOB)Cl失去Cl配体并结合水或氢氧化物(氢氧根，hydroxide)。
图6示出了自Fe(III)盐合成Fe(TOB)衍生物。将游离碱(free base)形式的TOB与具有两当量三甲胺碱的氯化Fe(III)的乙腈溶液混合。
图7示出了1,4,8,11-四(2-羟丙基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(STHC)的Fe(III)配合物的合成。
图8示出了Fe(TOB)的结合水可以去质子化而得到氢氧化物配体，其也是良好的T1弛豫剂。
图9示出了2,2'-(1,7-二氧杂-4,10-二氮杂环十二烷-4,10-二基)(NODAC)的Fe(III)配合物的合成利用Fe(III)盐进行。
图10示出了来自可变温度17O核磁共振(NMR)研究的数据的曲线图。对于在pH 4的含45mM Fe(TOB)的实验，示出了作为温度的函数的17O NMR共振的横向弛豫率的倒数的自然对数。通过拟合至Swift-Connick方程，根据该曲线图确定的kex为6.1x 106s-1。
图11示出了在过氧化物和抗坏血酸盐存在下，Fe(III)造影剂不氧化苯甲酸酯，这与EDTA的Fe(III)配合物不同。在pH 7.2利用50μM配合物、50μM H2O2和50μM抗坏血酸盐进行苯甲酸盐(酯)氧化。将[Fe(EDTA)]-氧化设定在100％。
图12示出了Fe(TACO)和Fe(TOB)的pH-电位滴定以及来自拟合所述数据的平衡电离常数。这些数据显示Fe(TOB)具有在3.8和7.2的两个pKa值，这支持两个给体基团如醇侧基的去质子化。
图13示出了在37℃在4.7T MRI扫描仪上，作为铁配合物浓度的函数的T1弛豫常数(单位为Hz)的曲线图。线的斜率为T1弛豫率。
图14示出了在37℃在4.7T MRI扫描仪上，作为铁配合物浓度的函数的T2弛豫常数(单位为Hz)曲线图。线的斜率为T2弛豫率。
图15示出了小鼠的MRI扫描：Balb/cAnNCr(n＝2)；用0.2mL的6.2mM Fe-TOB-HSA(10.5mg的HSA)的剂量注射。示出了造影试剂前和造影后30分钟的扫描图像。
图16示出了在对多种组织(包括肝、肌肉、肾血管和皮质)注射Fe-TOB-HSA之后，小鼠中的T1弛豫率随时间的变化的曲线图。
图17示出了在对多种组织(包括肝、肌肉、肾血管)注射Fe-TOB-HSA之后，小鼠中的T1弛豫率随时间的变化的曲线图，但去除了肾皮质数据。
图18示出了(a–c)Gd-DTPA相对于Fe(TOB)(各自为50μmol/kg)对于肾、肝和血液的T1速率常数的变化。Fe(TOB)在肾和肝(a，b)中的更多摄入导致从血液(c)中的更快去除。Fe(TOB)通过胆管系统的消除通过在注射后30’和4h的胆囊的强烈增强得到证实。
图19示出了(a-c)Gd-DTPA相对于Fe(TOB)相对于Fe(NOKA)(各自为50μmol/kg)对于肾、肝和血液的T1速率常数的变化。数据显示，在肝(a)、肾(b)中Fe(NOKA)不产生如Fe(TOB)或Gd(DTPA)那么大的T1对比度，而在血液(c)中Gd(DTPA)产生更大的对比度。在(d)中示出了比较结果。
图20示出了在约75周龄的具有脑肿瘤的小鼠(C57BL/6NCr小鼠)的MRI扫描图。对小鼠施用0.05mmol/kg Fe(TOB)配合物或0.1mmol/kg Fe(TOB)配合物的Fe(TOB)。
图21示出了在25℃在3特斯拉Toshiba临床扫描仪上的Fe(III)配合物的T1弛豫率数据。配合物在pH 7.2的标准磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备。
图22示出了在两个不同pH值下Fe(TOTzB)的水溶液相对于NHE的循环伏安扫描，所述两个不同pH值包括pH 3.1(右)(其中Eo为约200mV)和在pH 7.2(左)(其中Eo为约-400mV)。在更大碱性的pH值下氧化还原电势的变化是由于醇侧基的去质子化所致。
图23示出了在77K下Fe(TOB)的甲醇溶液的X-频带EPR波谱图。
图24示出了在10K下Fe(TOB)的甲醇溶液的X-频带EPR波谱图和在10K下在具有1.5当量的三乙胺的Fe(TOB)的甲醇溶液的X-频带EPR波谱图。在大约3400G处的信号是由于Mn(II)杂质所致。
图25示出了在10K下Fe2(TONO)的甲醇溶液的X-频带EPR波谱图。
图26示出了在10K下Fe(TACO)的甲醇溶液的X-频带EPR波谱图。
图27示出了具有两个羟基丙基侧基和第三个可变侧基的TACN衍生物的通用合成。对这些新配体中的每一个给出了质谱数据：L(a):ESI-MS:m/z＝260.3[M+H]+；L(b):ESI-MS:m/z＝612.3[M+H]+；L(c):ESI-MS:m/z＝366.3[M+H]+；L(d):ESI-MS:m/z＝303.2[M+H]+；L(e):ESI-MS:m/z＝393.3[M+H]+；L(f):ESI-MS:m/z＝327.2[M+H]+；L(g):ESI-MS:m/z＝417.3[M+H]+；L(h):ESI-MS:m/z＝392.3[M+H]+；以及L(i):ESI-MS:m/z＝566.4[M+H]+。
图28示出了用于合成用来合成TOTO的三唑侧基的方案。
图29用于合成用来合成TOTBz的三唑侧基的方案。
图30示出了用于合成TOTO的方案。
发明详述
尽管将根据某些实施方案/实施例来描述要求保护的主题，但是其他实施方案/实施例，包括不提供本文阐述的所有益处和特征的实施方案/实施例，也在本公开内容的范围内。在不背离本公开内容的范围的情况下，可以进行多种结构、逻辑和过程步骤。
本文公开了数值的范围。这些范围列出了下限值和上限值。除非另有说明，这些范围包括至最小值(下限值或上限值)的大小的所有值以及在所述范围的各个值之间的范围。作为一个示例性实例，除非另外指出，本文提供的任何范围包括落在到小数点后十位的范围内的所有值。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“基团”是指具有一个可以共价键合至其它化学物种的末端的化学实体。基团的示例性实例包括但不限于：
如本文中使用的，除非另有说明，术语“部分(moiety)”是指具有两个或更多个可以被共价键合至其它化学物种的末端的化学实体。部分(moiety)的示例性实例包括但不限于：
如本文中使用的，除非另有指明，术语“烷基”是指支化或未支化的饱和烃基团/部分。烷基基团/部分的实例包括但不限于甲基基团/部分、乙基基团/部分、丙基基团/部分、丁基基团/部分、异丙基基团/部分、叔丁基基团/部分等。例如，烷基基团/部分是C1至C12的烷基基团/部分，包括所有整数个数的碳原子和它们之间的个数范围的碳原子(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12)。烷基基团/部分可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。取代基的实例包括但不限于取代基，如例如卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂族基团(例如烷基基团、烯基基团、炔基基团)、芳基基团、醇盐基团、胺基团、羧酸盐(酯)基团、羧酸、醚基团、醇基团、炔基团(例如，乙炔基基团)等以及它们的组合。
如本文中使用的，除非另有指明，术语“芳基”是指C5至C14(包括所有整数个数的碳原子和其间的个数范围的碳原子)的芳族或部分芳族的碳环基团/部分。芳基基团/部分可以包含多芳基部分，如例如稠环或联芳基部分。芳基基团/部分可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。取代基的实例包括但不限于取代基，如例如卤素(-F、-Cl、-Br和-I)、脂族基团(例如，烯烃、炔烃)、芳基基团、醇盐、羧酸盐(酯)、羧酸、醚基团等以及它们的组合物。芳基基团/部分的实例包括但不限于苯基基团/部分、联芳基基团/部分(例如，联苯基基团/部分)和稠环基团/部分(例如，萘基(naphthyl)基团/部分)。
如本文中使用的，除非另有指明，术语“杂芳基”是指C5至C14(包括所有整数个数的碳原子和其间的个数范围的碳原子)的单环、多环或双环环基团/部分(例如，芳基基团)，其包含一个或两个芳族环，在所述一个或多个芳族环中含有至少一个杂原子(例如氮、氧和硫原子)。杂芳基基团/部分可以是取代的或未取代的。杂芳族基团/部分的实例包括但不限于苯并呋喃基基团/部分、噻吩基(thienyl)基团/部分、呋喃基基团/部分、吡啶基基团/部分、间二氮苯基(pyrimidyl)基团/部分、噁唑基基团/部分、喹啉基基团/部分、苯硫基(thiophenyl)基团/部分、异喹啉基基团/部分、吲哚基基团/部分、三嗪基基团/部分、三唑基基团/部分、异噻唑基基团/部分，异噁唑基基团/部分、咪唑基基团/部分、苯并噻唑基基团/部分、吡嗪基基团/部分、嘧啶基(pyrimidinyl)基团/部分、噻唑基团/部分和噻二唑基团/部分。
本公开内容的一个目的是提供大环化合物、Fe(III)大环配合物、化合物和组合物以及制备和使用它们的方法。在多个实施例中，本公开内容的大环配合物和组合物用作MRI造影剂。
作为配体的本公开内容的大环化合物具有朝向实现对Fe(III)配合物的自旋和氧化态以及该配合物与内层和外层水的相互作用的控制的优点。这些大环配体的空穴可以适用于高自旋形式的Fe(III)的稳定化。此外，可以用这些大环化合物完成对Fe(III)配合物的水溶液化学的控制。此处描述的大环配合物几乎包封了Fe(III)，但在一些情况下，其具有用于水配体的配位点，这样的配位点增强了它们作为T1 MRI造影剂的功效。不意图受任何特定理论的束缚，认为本文中所描述的基于铁的MRI造影剂(作为高旋转的三价Fe(III))通过与Gd(III)试剂相同的顺磁机理产生对比度，并且以小分子形式作为配位配合物，即它们不是纳米粒子。
在本公开内容中，大环化合物具有各种大环核结构以及在大环核上的各种取代基(也称为“侧悬给体基团”、“侧基”，“侧悬给体”或“给体基团”)。最典型地，给体基团含有酰胺、醇或酚，但是具有至少两个醇基团或可以去质子化以形成阴离子型基团的其它基团。大环化合物与Fe(III)络合以提供稳定的三价态(例如，相对于NHE，Eo<0mV)。
本公开内容提供了这样的大环化合物，其具有i)包含至少一个杂原子作为配体给体的大环核和ii)至少一个作为大环核的取代基的侧悬给体。当大环化合物与铁(III)离子配位时，该大环化合物可以称为配体。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(例如N原子、O原子或S原子)的环结构。如本文中使用的，“大环给体”是指这样的杂原子，当其存在于大环化合物的大环核中时具有可用的孤电子对以供给Fe(III)中心。例如，大环给体可以是氮原子(例如叔胺、仲胺)或氧原子(例如，醚)。如本文中使用的，“侧悬给体”是指这样的杂原子，当其存在于大环化合物的大环核上的取代基中时具有可用的孤电子对以供给Fe(III)中心。例如，侧悬给体可以是含氮基团(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)、含氧基团(例如，酮、醇、醇盐、羧酸等)。当与Fe(III)络合或在某些pH下时，一些侧悬给体如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑可以去质子化。这样的质子化和去质子化形式在本公开内容的范围内。例如，侧悬给体可以是羧酸盐离子、咪唑盐离子(imidazolateion)、吡唑盐离子(pyrazolate ion)或氧化物(例如醇盐或酚盐)。
在某些实施方案中，大环化合物具有以下结构：
其中X1、X2、X3和X4是N；W1、W2和W3各自独立地是O或S；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是包含N的侧悬给体，其中N具有孤电子对(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)，或包含O的侧悬给体，其中O具有至少一个孤电子对但优选两个或三个孤电子对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、酰胺、酚或酚盐或前述的去质子化形式，如例如羧酸盐离子、咪唑盐离子、吡唑盐离子或氧化物(包括醇盐或酚盐)；m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；n1、n2、n3和n4各自独立地是1或2；并且R1、R2和R3各自独立地是取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3和/或烷基-Y4)的烷基区段可以各自独立地是取代的(例如，结构a或结构b)或未取代的(结构c或结构d)。对于结构a–f，侧基可以在手性碳处具有R或S构型：
此段落在下文中称为“方案I”。
在一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案I中列出的结构和定义的大环化合物，前提是当上述大环化合物具有在方案II中标记为I-XVI的结构时，这些前提的一种组合或任意组合对于结构I-XVI适用。
在另一个实施方案中，烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3和烷基-Y4中的任一个或全部可以各自独立地是如在方案III中所定义的结构1-19中的任一个。
合适的大环化合物的实例包括：
其中R1、R2和R3各自独立地是取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代；并且当大环核具有结构I时，Z1是H或方案III中的侧悬基团之一并且Z2和Z3各自独立地是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环化合物具有结构II、III、VII、VIII、IX或XV时，Z1和Z2各自独立地是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环具有结构VI、XI或XIV时，Z1和Z3各自独立地是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环具有结构XVI时，Z1是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环具有结构IV时，Z4是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)并且Z1、Z2和Z3各自独立地是H或是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个是H；
当大环具有结构V时，Z1和Z2各自独立地是H或侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)并且Z3是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环具有结构X时，Z1和Z3各自独立地是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)并且Z2是H或侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
当大环具有结构XII时，Z4是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)并且Z1、Z2和Z3各自独立地是H或侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个是H；
当大环具有结构XIII时，Z1和Z3各自独立地是侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)并且Z2是H或侧悬基团(例如，方案III中的侧悬基团之一)；
其中对于所有的结构I–XVI时，当适用时，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个彼此独立地进行选择。此段落在下文中称为“方案II”。
大环化合物具有至少一个在大环核上的侧悬给体。例如，侧悬给体可以具有以下结构：
其中Q1和Q2各自独立地是-H、-OCH3、-CO2H或-CH2CO2G4，G4是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1–12，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)，Q3是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1–12，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12)，Q4和Q5各自独立地是-H、-OCH3、-CO2H或者直链或支链结构的取代或未取代烷基基团，A是具有C1至C12的直链或支链结构的取代或未取代烷基基团或者是取代或未取代芳基基团或天然存在(例如，甘氨酸)或合成的氨基酸或其类似物。当与Fe(III)络合或在某些pH值下时，一些侧悬给体，如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑可以去质子化。这样的质子化和去质子化形式在本公开内容的范围内。例如，侧悬给体是羧酸盐离子、咪唑盐离子、吡唑盐离子或氧化物(例如，醇盐或酚盐)。此段落在下文中称为“方案III”。
大环化合物可以包含一个或多个辅助侧悬基团。辅助侧悬基团可以是一个或多个配位辅助侧悬基团和/或一个或多个非配位辅助侧悬基团。
非配位辅助侧悬基团不具有可以与Fe(III)金属离子结合以形成五元或六元螯合物的杂原子。非配位辅助侧悬基团的非限制性实例包括苄基基团、苯基基团以及具有一个或多个连接至芳族基团的亚甲基基团或不具有亚甲基的其它芳族(例如，芳基)基团、烷基基团(支链和直链基团)等。非配位辅助侧悬基团的其它非限制性实例包括联苯基、萘基(napthyl)、蒽基(anthracenyl)、吡啶基、喹啉基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、乙基甲氧基醚、PEG衍生物(聚乙二醇)等。
配位辅助侧悬基团(例如，当两个已经是羟丙基时，其是第三侧悬基团)的非限制性实例包括形成五元或六元螯合物的氧或氮给体，如例如酰胺、羧酸盐、醇或酚，或者三唑、咪唑、吡唑、吡啶甲基、吡啶、烷基胺、氨基吡啶、氨基苯酚、苯胺等的衍生物。这些基团中的一些当与Fe(III)结合时可以去质子化。
包含一个或多个非配位辅助侧悬基团的大环配合物可以具有开放配位点(具有开放的配位)。包含一个或多个配位辅助侧悬基团的大环配合物可以不具有开放配位点(具有封闭的配位)。
在一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案II-IV中列出的结构和定义的大环化合物，
方案IV
当大环具有结构II时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，R1≠甲基、乙基、异丙基、正己基或者结构i、ii、iii或iv；当Z1＝Z2＝结构7时，R1≠结构v或vi；当Z1＝Z2＝结构9时，R1≠乙基；当Z1＝Z2＝结构12时，R1≠乙基；当Z1＝Z2＝结构16时、当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时或当Q4＝Q5＝叔丁基时，R1≠乙基或异丙基；当Z1＝Z2＝结构15时，R1≠甲基；
当大环具有结构III时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝结构16时、当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时或当Q4＝Q5＝叔丁基时，Z2≠结构16，当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时或当Q4＝Q5＝叔丁基时；
当大环具有结构V时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构17时，R1≠甲基、乙基、正丙基、正丁基、正十二烷基或者结构ii、xiii、xv、ix、xvi或xix；当Z1＝Z2＝Z3＝结构2时，R1≠结构xvii或xx；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，R1≠甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基、正十八烷基(C18)或结构ii、x、xi、xii、xiii、xiv或xvii；
当大环具有结构VI时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z3＝结构1时，R1＝R2≠甲基、结构ii、x或xi；当Z1＝Z3＝结构9时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z3＝结构18时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z3＝结构16时、当Q4＝Q5＝甲基或叔丁基时，R1＝R2≠甲基；当Q4＝H并且Q5＝Br时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z3＝结构15时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z3＝结构17时，R1＝R2≠甲基；
当大环具有结构XI时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，R1＝R2≠甲基；
当大环具有结构XIII时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，R1≠甲基；
当大环具有结构XV时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，R1≠甲基；当Z1＝Z2＝结构3时，R1≠甲基；当Z1＝Z2＝结构4时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构1时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构5时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构7时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝结构3并且Z2＝结构9时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构9时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构17时，R1＝R2≠甲基；当Z1＝Z2＝结构18时，R1＝R2≠甲基；
当大环具有结构XVI时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝结构1时，R1＝R2＝R3≠甲基；当Z1＝结构3时，R1＝R2＝R3≠甲基；当Z1＝结构4时，R1＝R2＝R3≠甲基；当Z1＝结构5时，R1＝R2＝R3≠甲基；当Z1＝结构7时，R1＝R2＝R3≠甲基；当Z1＝结构15时，R1＝R2＝R3≠甲基。
在一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案II-IV中列出的结构和定义的大环化合物，当大环具有结构I时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构2时，Z3≠结构2；当Z1＝Z2＝结构3时，Z3≠结构3；当Z1＝Z2＝结构6时，Z3≠结构6；当Z1＝Z2＝结构7时，Z3≠结构7；当Z1＝Z2＝结构9时，Z3≠结构9；当Z1＝Z2＝结构11时，Z3≠结构11；当Z1＝Z2＝结构12时，Z3≠结构12；当Z1＝Z2＝结构13、当Q1＝Q2＝H时，Z3≠结构13，当Q1＝Q2＝H时；当Z1＝Z2＝结构15时，Z3≠结构15；Z1、Z2或Z3中的至多两个＝结构16，当i)Q4＝Q5＝叔丁基、ii)Q4＝Q5＝OCH3、iii)Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3或iv)Q4＝OCH3并且Q5＝叔丁基时；当Z1＝H时，Z2≠结构1；当Z1＝H时，Z2≠结构7；当Z1＝H时，Z2≠结构9；当Z1＝H时，Z2≠结构13；当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构15；当Z1＝结构1并且Z2＝H时，Z3≠结构16，当Q＝叔丁基时；
当大环具有结构III时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝结构1时，Z2≠结构1；当Z1＝结构17时，Z2≠结构17；
当大环具有结构IV时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝结构2时，Z4≠结构2；当Z1＝Z2＝Z3＝结构3时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝Z3＝结构6时，Z4≠结构6；当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝结构9时，Z4≠结构9；当Z1＝Z2＝Z3＝结构11时，Z4≠结构11；当Z1＝Z2＝Z3＝结构12时，Z4≠结构12；当Z1＝Z2＝Z3＝结构15时，Z4≠结构15；当Z1＝Z2＝Z3＝结构16时，Z4≠结构16；当Z1＝Z2＝Z3＝结构17时，Z4≠Z1、Z4≠结构17；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构2时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构3时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构6时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构17时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构1时，Z4≠结构1；Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构2时，Z4≠结构2；当Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构3时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构6时，Z4≠结构6；当Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝H并且Z3＝结构17时，Z4≠结构17；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构2时，Z4≠结构2；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构3时，Z4≠结构3；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构6时，Z4≠结构6；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构17时，Z4≠结构17；当Z1＝Z3＝结构6并且Z2＝结构3时，Z4≠Z2；当Z1＝Z3＝结构7并且Z2＝结构3时，Z4≠Z2；当Z1＝Z3＝结构1并且Z2＝结构3时，Z4≠Z2；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构17；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构6；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构9；
当大环具有结构V时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构3时，Z3≠结构3；当Z1＝Z2＝结构6时，Z3≠结构6；当Z1＝Z2＝结构9时，Z3≠结构9；当Z1＝Z2＝结构17时，Z3≠结构17；当Z1＝结构1并且Z2＝H时，Z3≠结构1；当Z1＝结构3并且Z2＝H时，Z3≠结构3；当Z1＝结构6并且Z2＝H时，Z3≠结构6；
当大环具有结构VII时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝结构1时，Z2≠结构1；当Z1＝结构2时，Z2≠结构2；当Z1＝结构6时，Z2≠结构6；
当大环具有结构IX时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝结构1时，Z2≠结构1；当Z1＝结构6时，Z2≠结构6；Z1＝结构7时，Z2≠结构7；
当大环具有结构X时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z3＝结构1时，Z2≠结构1；当Z1＝Z3＝结构3时，Z2≠结构3；当Z1＝Z3＝结构7时，Z2≠结构7；当Z1＝Z3＝结构1时，Z2≠H；
当大环具有结构XII时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝结构3时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝Z3＝结构6时，Z4≠结构6；当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝结构9时，Z4≠结构9；当Z1＝Z2＝Z3＝结构12时，Z4≠结构12；当Z1＝Z2＝Z3＝结构15时，Z4≠结构15；当Z1＝Z2＝Z3＝结构17时，Z4≠结构17；当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，Z4≠H；当Z1＝Z2＝Z3＝结构3时，Z4≠H；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z3＝H并且Z2＝结构14时，Z4≠结构14；当Z1＝Z2＝H并且Z2＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构9；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构14；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构17。
在一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案I中列出的结构和定义的大环化合物，前提是当大分子具有结构A时，Y1、Y2和Y3中的至多两个是
在某些实施方案中，Fe(III)阳离子与大环化合物络合。在某些其它实施方案中，Fe(III)阳离子没有与大环化合物络合。Fe(III)可以如本文中所示与大环络合。
如之前提及的，当与Fe(III)络合时，一些侧悬给体，如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑可以去质子化。它们的相应羧酸盐离子、咪唑盐离子、吡唑盐离子、三唑盐离子或氧化物(例如，醇盐或酚盐)在本公开内容的范围内。
在一个实施方案中，本公开内容提供了Fe(III)配合物，其包含与具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子络合的Fe(III)。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了Fe(III)配合物，其包含与具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子络合的Fe(III)，其中当大分子具有结构I时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构1；当Z1＝Z2＝结构2时，Z3≠结构2；当Z1＝Z2＝结构3时，Z3≠结构3；当Z1＝Z2＝结构4时，Z3≠结构4；当Z1＝Z2＝结构6时，Z3≠结构6；当Z1＝Z2＝结构7时，Z3≠结构7；当Z1＝Z2＝结构11时，Z3≠结构11；当Z1＝Z2＝结构12时，Z3≠结构12；当Z1＝Z2＝结构15时，Z3≠结构15；Z1、Z2或Z3中的至多两个＝结构16，当Q4＝Q5＝叔丁基时、ii)当Q4＝Q5＝OCH3时、iii)当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时以及iv)当Q4＝OCH3并且Q5＝叔丁基时；Z3≠结构16，当Q4＝Q5＝叔丁基时、ii)当Q4＝Q5＝OCH3时、iii)当Q4＝叔丁基并且Q5＝OCH3时以及iv)当Q4＝OCH3并且Q5＝叔丁基时；当Z1＝Z2＝结构17时，Z3≠结构17；当Z1＝Z2＝结构1时，Z3≠结构15；当Z1＝结构1并且Z2＝H时，Z3≠结构16，当Q＝叔丁基时；当Z1＝Z2＝结构15时，R≠甲基；其中当大分子具有结构IV时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝结构7时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构7；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构17；当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠H；当Z1＝结构7时，Z2≠结构7；
其中当大分子具有结构XII时，以下前提中的任一个或全部适用：当Z1＝Z2＝Z3＝结构1时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构1；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构3；当Z1＝Z2＝Z3＝H时，Z4≠结构7；
其中当大分子具有结构XVI并且Z1＝Z2＝Z3＝甲基时，Z4≠结构1。
在一个实施方案中，Fe(III)配合物包含与具有在方案I中列出的结构的大分子络合的Fe(III)的Fe(III)配合物，前提是当大分子具有结构A时，Y1、Y2和Y3中的至多两个是
Fe(III)配合物可以具有结合水、氢氧化物或不具有结合水或氢氧化物配体。然而，不受任何理论束缚，据信，所期望的试剂具有针对结合水或阴离子的开放配位点。
在一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子，前提是当大分子具有结构IV并且Z1、Z2和Z4＝结构1时，Z3≠结构6。在另一个实施方案中，本公开内容提供了这样的Fe(III)配合物，其包含与具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子络合的Fe(III)，前提是当大分子具有结构IV并且Z1、Z2和Z4＝去质子化结构1，即，
Z3≠结构6。在又一个实施方案中，本公开内容提供了这样的Fe(III)配合物，其包含与具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子络合的Fe(III)，前提是当大分子具有结构IV并且Z1、Z2和Z4＝去质子化结构1时，Z3≠去质子化结构6，即，
在又一个实施方案中，本公开内容提供了具有在方案II-IV中列出的、如在方案II-IV中定义的结构的大分子，前提是当大分子具有结构IV并且Z1＝Z2＝Z3＝去质子化结构1时，Z4≠Z1。
某些侧基可以具有多于一个N或O给体原子(例如，吡唑或咪唑、羧酸(酯)盐或羧酸)，尽管通常仅一个与金属离子配位。
大环化合物可以具有多种侧悬基团以及侧悬基团的组合。当存在多于一个侧悬给体时，它们可以相同或不同。
在多个实施例中，大环核具有1、2、3或4个氮原子，1或2个氧原子和/或1或2个硫原子。例如，大环核具有6、7、8、9或10个碳。例如，大环核具有9至16个原子(包括其间的所有范围和整数)，其中大环核中的原子中的至少一个是杂原子，如N。在另一个实施方案中，大环核中的原子中的至少两个是杂原子，如例如N。在多个实施例中，存在将大环核中的杂原子分隔开的2、3、4或5个碳原子。大环核中的一个或多个碳可以是未取代的(例如，-CH2-)或取代的(例如，-CHR-或-CR2-，其中R基团例如是如本文所述的烷基基团或芳基基团(例如，苄基基团))，条件是大环核中的至少一个碳取代有侧悬给体。例如，它们可以取代有本文中公开的取代基。在另一个实施方案中，大环核包含至少两个杂原子，其各自独立地是N或O，它们彼此被至少两个碳原子分隔开。
侧悬基团可以共价附接至大环核(例如在氮处)：尤其是对于1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)(III)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷(环拉胺，cyclam)(VII)、1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)(I)。
大环化合物可以是大环配体。本文中描述的大环配体使三价铁(Fe(III))态稳定。对配位几何进行设计用于Fe(III)相比于Fe(II)的所需结合以保持Fe(III)氧化态，例如，在生物学相关条件下。Fe(III)态的稳定化(例如，相对于NHE的Eo<0mV)还用于抑制反应性氧物种的产生，所述反应性氧物种通过还原至配合物的Fe(II)态而出现。
期望的是，Fe(III)中心相对于Fe(II)被稳定以使得不存在与生物学还原剂的反应而产生反应性氧物种(ROS)(参见，例如，图11)。这样的氧化还原无活性(在生物学条件下)Fe(III)中心具有相对于NHE的负氧化还原电位。具有产生稳定的Fe(III)的大环核和侧悬基团的本发明的大环配合物的实例包括但不限于1,4,9-三氮杂环壬烷大环核和醇侧悬基团，其在结合Fe(III)后变为去质子化的(参见，例如，图6)。
在多个实施例中，本公开内容的大环化合物或化合物在生物学相关pH(例如，6.5–7.5或7.2–7.4的pH，包括其间的所有0.1pH值和范围)的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)为小于0mV的还原电位(Eo)。在多个其它实施例中，本公开内容的大环化合物或化合物在生物学相关pH(例如，6.5–7.5或7.2–7.4的pH，包括其间的所有0.1pH值和范围)的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)为至少-100、至少-150、至少-200、至少-300、至少-400、至少-500或至少-600mV的还原电位(Eo)。在多个其它实施例中，本公开内容的大环化合物或化合物在生物学相关pH(例如，6.5–7.5或7.2–7.4的pH，包括其间的所有0.1pH值和范围)的水溶液中表现出相对于标准氢电极(NHE)为小于0至-600mV的还原电位(Eo)。
通过Fe(III)配合物缩短水的质子的T1弛豫时间，即T1弛豫率，受内层水和外层水二者相互作用的促进。因此，在多种实施例中，本公开内容的大环配合物和化合物包含一个或多个可以通过杂原子如例如氧或氮氢键合至水的侧悬给体基团(参见，例如，图1)。这样的侧悬给体基团的非限制性实例是去质子化为醇盐基团的侧悬醇基团(参见，例如，图2、3、4和7)。另外，在多种实施例中，本公开内容的大环配合物和化合物包含可结合水的开放配位点(参见，例如，图5和6)。这些水配体可以在中性pH下电离而形成氢氧化物配体(参见，例如，图8和9)，例如，如通过pH-电位滴定所示(参见，例如，图12)。可能期望的是，水配体快速交换。内层水交换的速率常数取决于扫描仪的磁场强度而且还取决于与尺寸有关的造影剂的旋转相关时间。对于场强为3特斯拉的临床MRI扫描仪，以下是期望的。在多种实施例中，对于具有约1-4纳秒的旋转相关时间的分子，造影剂的交换速率常数为105s-1至109s-1或大于2x 105s-1。在多种实施例中，对于具有约0.1至0.2纳秒的旋转相关时间的分子，造影剂的交换速率常数为106s-1至109s-1。通过可变温度17O NMR光谱学研究显示了用于快速交换水配体的证据(参见，例如，图10)。减少的横向弛豫时间(T2r)通过测量17O共振的线宽来近似。
Fe(III)的配位化学取决于配位数。本公开内容的大环化合物具有可以是大环核的一部分的给体基团，也称为大环给体，并且给体基团可以是大环核上的取代基(例如，侧悬基团)的一部分，也称为侧悬给体。当Fe(III)与本公开内容的大环化合物络合时，4至7个给体与金属离子中心络合。在一个实施方案中，大环核可以具有2至4个给体和2至4个侧悬供体。在多种实施方案中，存在2个大环给体和3个侧悬给体、2个大环给体和4个侧悬给体、3个大环给体和2个侧悬给体、3个大环给体和3个侧悬给体、3个大环给体和4个侧悬给体、4个大环给体和2个侧悬给体、4个大环给体和3个侧悬给体。
合适大环化合物的实例包括：
在一个实施方案中，本公开内容的化合物可以具有多于一个的大环核，经由接头基团(例如，芳族基团)、一个或多个本公开内容的大环化合物、聚合物、树状聚合物或肽拴系在一起(即，共价结合)。
期望产生具有大约1至4纳秒的旋转相关时间的低聚物分子以用于在3特斯拉至7特斯拉的场强下的有效造影剂。例如，预期将三个大环Fe(III)配合物连接在一起，例如通过使用点击化学的官能化的苯(如下所示)，产生将具有旋转相关时间的化合物(并且产生用于以下所示的化合物的化合物)，所述旋转相关时间的值为在大环配合物如例如Fe(TACO)和与大型蛋白连接或结合的分子之间的中间值。
接头可以具有多个稠合的芳族基团，如例如蒽或咔唑，或通过三氮杂环壬烷或四氮杂环十二烷的氮连接。可以直接连接至造影剂的大环氮给体(例如，如下所示)，或者可以存在居间的亚甲基基团(例如，如对于Fe2(DT-间)所示)。
接头可以具有一个或多个配位基团或者可以是非配位的。
一种或多种大环化合物可以共价结合至蛋白质，如例如人血清白蛋白，其是血液中的主要蛋白质。这种方法被认为减慢了旋转相关时间并且增加了所拴系的一个或多个大环化合物的弛豫率(例如，在3特斯拉的场强下)，并且增加了造影剂在血液中的停留时间。
肽可以用于将两个或更多个铁配合物连接(拴系)在一起。在这种方法中，配合物例如通过肽的羧基或氨基末端连接。肽可以具有一个或多个允许靶向其它生物聚合物的序列，如例如纤维蛋白靶向肽。
化合物可以是具有多个侧悬大环配合物的树状聚合物。例如，将制备基于乙二胺为核的PAMAM树状聚合物的树状聚合物，其中PAMAM是具有4至多达36个螯合物的聚酰胺-胺。铁配合物将通过点击化学或通过将羧酸基团偶联至PAMAM的末端胺而连接。
聚合物造影剂可以通过例如使用如对于含有三唑接头的配合物所述的点击化学或可选地通过自由基聚合(如下所示)来制备。在这种方法中，用苯乙烯官能团代替苄基并将大环配体并入到聚合物中。这种方法也适用于大环化合物如例如TOB型TACN大环化合物。
在上述反应中，可以使所得的聚合物与Fe(III)源如例如FeCl3反应，以提供可以用作MRI造影剂的本公开内容的化合物。
对于肿瘤摄取和保留，含有造影剂的分子的尺寸是重要的。另外，假定T1弛豫率的数量级随铁配合物的数量成比例地增加，并且也随分子大小(或更确切地是旋转相关时间(τc))而增加，因此使用多个拴系的大环配合物应增加对比度。这可以通过如下所示的与三种大环化合物形成二聚或低聚Fe(III)配合物来实现。例如，化合物可以具有以下结构：
可选地，大环化合物可以以以下方式连接而形成以下方案中的双核配合物。
可选地，配合物可以通过使用点击化学连接至聚合物结构(例如，水溶性聚合物。如例如聚酯、聚交酯、聚交酯-聚苯乙烯共聚物等)，例如，如以下所示的。
以下是Fe(III)配合物的实例，并且在本公开内容的范围内。
在多种实施方案中，本公开内容的大环化合物、大环配合物或化合物是盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体或其混合物。例如，大环化合物、大环配合物或化合物作为外消旋混合物、单一对映异构体、单一非对映异构体或非对映异构体的混合物存在。在某些实施方案中，在金属离子络合之后，大环配合物或化合物作为非对映异构体和/或构象异构体(其可以通过NMR确定)的混合物存在。非对映异构体可以来自大环核的构象和大环核上的取代基的定向性。
本公开内容的化合物可以具有内层水，或可选地具有氢氧化物配体。在一个实施方案中，化合物具有一个内层配体(q)，其有助于如方程1中的弛豫率。
R1＝R1 SS+R1 IS 方程1
方程1示出了弛豫率具有来自结合水(内层水，IS)和第二层水(SS)(外层水)的贡献。方程2预测更多数量的结合水分子和快速配体交换速率常数(结合水的短寿命(τm))是有利的。值得注意的是，用来表征弛豫率的参数r1的单位为mM-1s-1，并且是从T1obs(s-1)相对于造影剂浓度的曲线图获得的。尽管数量和停留时间没有很好地定义，但是对于第二层水存在类似的关系。在图13和图14中示出了多种配合物的R1和R2弛豫率(来自在37℃在4.7T下的T1和T2弛豫速率常数)。在图21中示出了在3特斯拉MRI扫描仪上的数据。表1总结了多种Fe(III)配合物的R1和R2弛豫率数据。
表1：Fe(III)配合物在中性pH，Hepes缓冲液，37℃，在4.7特斯拉MRI扫描仪上的T1弛豫率。HSA是人血清白蛋白。
表1中的某些配合物的结构。
期望的是，本公开内容的大环配合物或化合物的T1与T2弛豫率的比率(R1/R2)接近于一(数字1)。根据定义，横向松弛率R2始终大于纵向松弛率R1。在多个实施例中，本公开内容的Fe(III)造影剂理想地具有低的R2以提供接近于1的R1/R2比率，例如，如表1中所示。在多个实施例中，本公开内容的大环配合物或化合物具有的R1/R2比率为0.5至0.2或0.8至0.6。这些数据证实，与没有针对单核配合物如Fe(AmBz)或Fe(TOTO)的开放配位点的某些配合物相比，TACN配体、醇侧基和开放配位点(例如在Fe(TOB)或Fe(MeOxyBz)中)的可取性。(参见，例如，表2)。
表2：在4.7T，37℃，在pH 7.4，100mM NaCl，37℃，具有6mM人血清白蛋白(HSA)情况下的T1弛豫率。
表2中的某些配合物的结构。
表1和2显示Fe(III)配合物与水分子的期望相互作用可以增强水的质子的弛豫。不受任何特定理论的束缚，认为内层水与体相水的交换是质子弛豫的一种重要机制。
这显示优化Fe(III)配合物与水分子的相互作用以增强水的质子的弛豫是重要的。不受任何理论的束缚，内层水与体相水的交换被认为是用于Gd(III)配合物中的质子弛豫的主要机制。然而，Fe(III)是比Gd(III)小得多的金属离子(分别为
与
)。与Gd(III)相比，Fe(III)的结合水中的更短M-H距离表明，对于两种金属离子配合物来说，外层贡献相对于内层贡献的相对效率可能是不同的。
存在三种对缔合水的顺磁弛豫有贡献(1/T1m)的机制：标量(接触)贡献、偶极-偶极贡献和居里(Curie)自旋弛豫。对于此处考虑的纵向松弛而言，这些之中最重要的是偶极-偶极贡献(1/T1DD)。在场强为1.5T或更大下，如在方程3所示的定义1/T1DD，其中S是自旋量子数，ωH是质子的拉莫尔频率(Larmor frequency)，rMH是金属离子-质子距离并且γH是质子回旋磁比，ge是电子g因子，μB是玻尔磁子(Bohr magneton)，并且μo是真空的介电常数。值得注意的是，1/T1DD项随着更大的总自旋(S)而增加(更高的弛豫率)，这相对于Fe(III)有利于Gd(III)。然而，顺磁性Fe(III)中心到水质子的较短距离(rMH)有利于Fe(III)质子弛豫，特别是考虑到1/r6依赖性。
偶极弛豫机制的相关时间(τc)受不同过程的影响，所述过程包括结合水的寿命(1/τm)、造影剂的旋转运动(1/τR)和上升电子的纵向弛豫(1/T1e)。尽管这三个过程中的任何一个都可以起作用，但是它们的重要性取决于磁场的强度。许多文献聚焦于这些过程在低场强(<1T)下的重要性。在这些条件下，旋转过程或电子弛豫时间可能会受到限制，并且τm应该在接近10ns(kex＝108s-1)的狭窄范围内。然而，在更高的场强(≥1.5T)下，模拟显示，最佳τm具有较大的范围(1-100ns)，并且旋转运动应具有介于小分子和蛋白质之间的值。一个重要的参数是T1e，即电子弛豫时间。Fe(III)的长T1e可能由具有高度对称性的配合物产生，导致很少的零场分裂和电子态的缓慢弛豫。此外，配位层需要促成高自旋(S＝5/2)而不是低自旋S＝1/2Fe(III)。
用于确定金属配合物是否具有结合水的研究可以包括可变温度17O NMR数据的收集。使用带有宽带探针的Varian 400MHz NMR光谱仪获得该数据(图10)。由于17O同位素的自然丰度低，所以将每种配合物溶解在富含H2 17O的水溶液中，以使得通过NMR测得的峰将会更大，并且因此更容易从视觉上进行检测。对于所研究的每种配合物，在多种温度下进行NMR研究。每种测试的化合物的温度范围为10℃至80℃或283K至353K。为了获得这些测量所需的45mM的配合物溶解度，所研究的pH为3-5。经由使用用于Windows版本3.0的Scientist的最小二乘拟合分析，将温度依赖性的横向弛豫数据拟合到多个方程。首先，已知具有开放配位点的配合物遵循Swift-Connick方程，如在方程5a所示的：
其中
是减小的横向弛豫速率，Pm是结合水的摩尔分数并且(Δν观察到的-Δν溶剂)是在存在和不存在配合物的情况下H2 17O之间的线宽的差。由于可以使用NMR光谱法测量观察到的线宽，并且可以预先计算PM，所以它们是该方程中的可测量的量。另外，
是结合水分子的停留时间，
是结合水的横向弛豫率并且Δωm是结合水(bound water)和体相水(bulk water)之间的化学位移差。T2OS是一个考虑到配体原子与体相水的氢键合的项。
在记录和分析数据的温度范围内研究的配合物中，可以忽略
和
并将Swift-Connick方程简化为方程5b。综合起来，由于减小的横向弛豫速率通常非常大，所以取等式两边的自然对数允许更好地缩放和更简单表示数据，如方程5c中所示的：
方程5b：
方程5c：
结合水停留时间倒数以及结合水和体相水之间的化学位移差各自分别通过方程6a和6b表示：
方程6a：
方程6b：
在方程6a中，kex是在配位点处的水交换速率常数并且是结合水停留时间的倒数。kb是玻尔兹曼常数，h是普朗克常数，T表示绝对温度，并且
和
分别表示活化熵和焓。在方程6b中，gL是等熵朗德因子(isentropic Lande factor)，μb是磁矩，S表示总自旋态，B表示施加的磁场，
表示超精细耦合常数。在方程6b中，等熵朗德因子、磁矩、自旋状态，磁场和超精细耦合常数项被合并为单一参数，该参数在数据处理中进行求解。这种合并将方程6a简化为简单的温度依赖性倒数，并且简化的常数由常数C表示。使用这种方法来确定Fe(TOB)的结合水的交换速率常数，如图10中所示，为2x 106s-1。
本公开内容的大环化合物是热力学稳定的和/或对于离解是动力学惰性的。在一个实施方案中，大环化合物是热力学稳定的并且对于离解是动力学惰性的。在一个实施方案中，本公开内容的大环化合物的动力学惰性可以使用离解的速率常数来描述。在一个实施方案中，在1)25mM碳酸盐、0.40mM磷酸盐、100mM NaCl、pH 7.2；2)pH 4、100mM NaCl或3)具有5倍过量的ZnCl2、100mM NaCl、pH 7.2的存在下，在中性pH下，大环给体和侧悬给体在长达24小时内不会从金属中心明显地离解(例如，观察到1％或更少的，0.1％或更少的或0.01％或更少的解离)。
在一个实施方案中，Fe(III)是高自旋S＝5/2。为了有效的T1(纵向)弛豫，需要顺磁自旋状态。为了将Fe(III)保持在高自旋状态，配体(或晶体)的场分裂必须不是太大。如果晶体场分裂大于配对能量，将导致低自旋(S＝1/2)状态。Fe(III)容易利用一系列配体给体基团，尤其是含有阴离子氧给体而保持在高自旋顺磁状态。
所期望的大环配合物和化合物的实例如下所示。这些Fe(III)配合物可以具有针对水配体的开放配位点、两个醇侧基和空间大体积的第三侧基。辅助侧悬基团如例如芳基基团(例如苄基基团和取代的苄基基团，如例如甲氧基-苄基基团，以及稠环芳基基团)或烷基基团(例如支链烷基基团)是特别有效的。一些可以具有两个或更多个Fe(III)中心，如Fe2(DT-对)。配位饱和的配合物Fe(ToTzB)和Fe(AmBz)具有相对高的弛豫率，该弛豫率可以通过附接较大的辅助侧悬基团以减慢旋转相关时间而得到增强。
期望的是，高自旋Fe(III)中心的电子弛豫时间足够长(例如，大于3x 10-11s)，即它不是如在1.5特斯拉或更高的场强下在方程4中表示的相关时间常数的限制因素。这可以通过例如使用在Fe(III)中心处产生高对称性的大环配体(如例如Fe(TACO)、Fe(NOKA)和Fe(TOB))来实现。考虑到对于轴向扭曲配合物中的高自旋Fe(III)配合物来说，(T1e)-1与D2成正比，期望零场分裂因子(D)是较小的。
期望的是，Fe(III)配合物保持在三价氧化态并且在细胞如例如哺乳动物细胞(例如，人类细胞)的胞外培养基中存在的浓度下没有被例如过氧化物、超氧化物、抗坏血酸盐或谷胱甘肽还原。通常，相对于NHE，比零mV更加负的氧化还原电位(<0mV)是足够的。如果将配合物还原为Fe(II)和Fe(II)配合物，并且该配合物相对于NHE具有正氧化还原电位，则可能会产生反应性氧物种，例如，如图8中所示的。[Fe(EDTA)]-的氧化还原电位为约300mV并产生ROS，如图11中的测定所示的。
为了在本公开内容的方法中使用，本文中所描述的化合物可以作为药物制剂施用。因此，它们可以以各种组合物提供，并且可以与一种或多种药学上可接受的载体组合。药学上可接受的载体的一些实例可以在：Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2005)(雷明顿：药物科学与实践(2005))，第21版，Philadelphia，PA.PA.Lippincott Williams&Wilkins中找到。组合物可以作为液体、溶液或固体提供，并且可以与任何合适的递送形式或溶媒组合提供，其实例包括但不限于囊片剂、胶囊剂、片剂、吸入剂或气雾剂等。
可以使用本领域技术人员已知的多种方法来将本公开内容的组合物引入至个体。这些方法包括但不限于静脉内、肌肉内、颅内、鞘内、皮内、皮下和口服途径。在一个实施方案中，组合物以静脉内方式施用。
配合物的必要溶解度取决于它们产生对比度的有效性。对于具有良好弛豫率的Fe(III)T1造影剂，配合物需要100μM-2mM的溶解度。然而，可以使用其它添加剂如人血清白蛋白(HSA)或葡甲胺来增加溶解度和/或增加弛豫率。向一些铁(III)配合物中添加HSA(例如，35mg/mL)产生更高的T1弛豫率(如表1和表2中所示的)。溶解度通常在具有25mM碳酸盐和0.4mM磷酸盐的100mM NaCl中，在接近中性pH(例如，6.5至7.5，包括其间的所有0.1pH值和范围)的水溶液中测量。所使用的组合物的剂量将需要取决于要对其施用本公开内容的组合物的个体的需求。这些因素包括但不必需地限于个体的体重、年龄、性别和病史。图15、16、17、18、19、20示出了来自在小鼠中进行的体内MRI研究的数据。造影剂Fe(TOB)以0.20mL的6.3mM Fe-TOB-HSA(10.5mg的HSA或两当量的葡甲胺)注射。在30分钟期间内在组织中T1弛豫率差异显示在肾皮质中观察到最高的信号。用Fe(NOKA)进行的另一体内研究显示，缺乏水配体的造影剂在体内的效果也不佳。Fe(TOB)也在小鼠中产生脑瘤的对比度(图20)。
在一个方面，本公开内容提供使用本文中所描述的大环配合物和化合物的成像方法。成像方法利用磁共振成像方法。这样的方法的非限制性实例包括磁共振成像(MRI)。
具体地，与Fe(III)络合的本公开内容的大环化合物可以用作T1 MRI造影剂。这些配合物可以具有随pH变化而改变的特性。这样的特性使得这些配合物可用于映射pH值，以能够实现更好地治疗疾病如例如癌症、卒中和心脏病。
本公开内容的成像方法可以用于对细胞、组织、器官、脉管系统或其一部分进行成像。细胞、组织、器官、脉管系统可以是个体的一部分。“个体”是指人或非人动物(例如，牛、猪、小鼠、大鼠、猫、狗或其它农业、宠物或服务性动物等)。在一个实施方案中，本公开内容提供一种获得细胞、组织、器官或脉管系统的至少一部分的图像的方法，该方法包括以下步骤：使细胞、组织、器官或脉管系统与本公开内容的化合物接触，以及对细胞、组织、器官或脉管系统的至少一部分进行成像以获得细胞、组织、器官或脉管系统的该部分的图像。细胞、组织或器官的至少一部分可以是存活的或死亡的。同样，个体也可以是存活的或已死的。
在一个实施方案中，大环配合物化合物用作Fe(III)T1 MRI造影剂。这种对比度是通过T1加权成像产生的，从而在其中铁配合物积累的区域中产生正的对比度。在提供体相水质子的T1弛豫时间减少的内层和/或外层水相互作用的生物学还原条件下，配合物是高自旋的Fe(III)。
在本申请中，单数形式的使用涵盖了复数形式，反之亦然。
本公开内容的大环化合物可以例如如在实验细节中所描述的来制备。呈现以下实施例以举例说明本公开内容。它们不意图以任何方式进行限制。本领域技术人员将认识到，可以对这些实施方案进行常规改变，这些改变意图落在本公开内容的范围内。
以下陈述描述了本公开内容的大环化合物、大环配合物、化合物和组合物的多个实施例及其用途：
陈述1.一种本公开内容的大环化合物，其包括：
本公开内容的大环核(例如，包含9至15个原子的大环核，其中所述大环核中的原子中的至少一个是N原子，至少两个碳原子将选自由N原子，O原子或S原子组成的组中的杂原子分隔开)和一个或多个本公开内容的侧悬基团，其中所述一个或多个侧悬基团是(例如共价结合至)所述大环核上的取代基(例如，具有以下结构的一个或多个侧悬基团：
或其阴离子型(例如去质子化)类似物或其立体异构体，
其中Q1和Q2各自独立地是H、OCH3、CO2H或CH2CO2G4，G4是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1–12)，Q3是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n(n＝1-12)，Q4和Q5各自独立地是H、OCH3、CO2H或者直链或支链结构的取代或未取代烷基基团，A是具有C1至C12的直链或支链结构的取代或未取代烷基基团或者是取代或未取代芳基基团，或者氨基酸，其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体。
陈述2.一种大环配合物，包括与本公开内容的大环化合物(例如，根据陈述1所述的大环化合物)的大环核络合的高自旋Fe(III)阳离子，和/或所述大环化合物的至少一个侧悬基团取代基，
或其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体，
其中所述大环化合物表现出负氧化还原电位(例如，在处于生物学相关pH(例如，6.5–7.5或7.2–7.4)的含水(例如水)溶液中，相对于标准氢电极(NHE)小于0的氧化还原电位)。
陈述3.根据陈述1或2所述的大环化合物或配合物，其中所述一个或多个侧悬基团中的至少一个或全部共价结合至所述大环核上的N。
陈述4.根据陈述2或3所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有至少一个开放配位点。
陈述5.根据陈述2-4中任一项所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子络合的至少一个水或至少一个氢氧化物(氢氧根，hydroxide)。
陈述6.根据陈述1-5中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中所述侧悬基团中的至少一个在苄基位置或所述烷基的任一碳处被取代，从而导致所述侧悬基团的杂原子。
陈述7.根据陈述1-6中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中所述大环核是1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)部分、1,4,8,11-四氮杂环十四烷(环拉胺，cyclam)部分或1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)部分。
陈述8.根据陈述2-4中任一项所述的大环配合物，其中所述大环配合物包含TACN部分和至少一个(例如，一个或两个)阴离子型侧悬基团。
陈述9.根据陈述8所述的大环配合物，其中所述阴离子型侧悬基团单个地选自羧酸盐(carboxylate)侧基、咪唑盐(imidazolate)侧基、吡唑盐(pyrazolate)侧基、醇盐(alkoxide)侧基和酚盐(phenoxide)侧基。
陈述10.根据陈述8或9所述的大环配合物，其中所述大环配合物还包含配位侧悬基团和非配位侧悬基团。
陈述11.根据陈述1-10中任一项所述的大环化合物或大环配合物，其中所述大环核具有以下结构中的一种：
其中X1、X2、X3和X4是N；W1、W2和W3各自独立地是O或S；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是包含N的侧悬给体，其中N具有孤电子对(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑)，或包含O的侧悬给体，其中O具有至少一个孤电子对但优选两个或三个孤电子对(例如，酮、醇、醇盐、羧酸、酰胺、酚或酚盐或前述的去质子化形式，如羧酸盐离子、咪唑盐离子、吡唑盐离子或氧化物(包括例如醇盐或酚盐))；m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；n1、n2、n3和n4各自独立地是1或2；并且R1、R2和R3各自独立地是取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基基团，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代，其中烷基-Y链(烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3和/或烷基-Y4)的烷基区段可以各自独立地是取代的(例如，结构a或结构b)或未取代的(结构c或结构d)。对于结构a–f，侧基可以在手性碳处具有R或S构型：
陈述12.根据陈述2-11中任一项所述的大环化合物或配合物，其中所述大环核具有以下结构：
其中R1、R2和R3各自独立地＝取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基基团，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代；并且当大环具有结构I时，Z1＝H或方案III中的侧悬基团之一并且Z2和Z3各自独立地＝方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构II、III、VII、VIII、IX或XV时，Z1和Z2各自独立地＝方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构VI、XI或XIV时，Z1和Z3各自独立地＝方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构XVI时，Z1＝方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构IV时，Z4＝方案III中的侧悬基团之一并且Z1、Z2和Z3各自独立地＝H或方案III中的侧悬基团之一，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个＝H；
当大环具有结构V时，Z1和Z2各自独立地＝H或方案III中的侧悬基团之一并且Z3＝方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构X时，Z1和Z3各自独立地＝方案III中的侧悬基团之一并且Z2＝H或方案III中的侧悬基团之一；
当大环具有结构XII时，Z4＝方案III中的侧悬基团之一并且Z1、Z2和Z3各自独立地＝H或方案III中的侧悬基团之一，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个＝H；
当大环具有结构XIII时，Z1和Z3各自独立地＝方案III中的侧悬基团之一并且Z2＝H或方案III中的侧悬基团之一；
其中对于所有的结构I-XVI，当适用时，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个彼此独立地进行选择。
陈述13.根据陈述2-12中任一项所述的大环化合物或配合物，其中所述大环核具有以下结构：
陈述14.根据陈述2-13中任一项所述的大环化合物或配合物，其中所述大环化合物具有以下结构中的一种：
陈述15.一种化合物，或者聚合物、树状聚合物、蛋白质或肽，
所述化合物包含一个或多个通过接头基团拴系在一起(例如，共价连接)的大环基团(例如大环络合基团)，
所述聚合物、所述树状聚合物、所述蛋白质或所述肽包含一个或多个共价连接(例如，结合)至所述聚合物、所述树状聚合物、所述蛋白质或所述肽的侧悬大环基团(例如大环络合基团)，其中各个所述大环基团(例如大环络合基团)中的每一个衍生自本公开内容的大环化合物(例如，根据陈述1-14中任一项所述的大环化合物)。
陈述16.根据陈述15所述的化合物或聚合物，其中所述化合物具有以下结构：
陈述17.根据陈述15所述的化合物或聚合物，其中所述聚合物具有以下结构：
陈述18.一种组合物，所述组合物包含一种或多种本公开内容的大环化合物和/或一种或多种本公开内容的大环配合物(例如一种或多种根据陈述1所述的大环化合物和/或一种或多种根据陈述2-14中任一项所述的大环配合物)和/或一种或多种本公开内容的化合物(例如根据陈述15-17中任一项所述的化合物)，以及药学上可接受的载体。
陈述19.根据陈述18所述的组合物，其中所述组合物还包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
陈述20.一种获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：使所述细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种本公开内容的大环化合物和/或一种或多种本公开内容的大环配合物(例如一种或多种根据陈述1所述的大环化合物和/或一种或多种根据陈述2-14中任一项所述的大环配合物)和/或一种或多种本公开内容的化合物(例如根据陈述15-17中任一项所述的化合物)接触，和对所述细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分成像以获得细胞、器官、脉管系统或组织的所述部分的图像，其中所述图像通过利用磁共振获得。
陈述21.根据陈述20所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
陈述22.根据陈述20或21所述的方法，其中所述图像利用磁共振成像(MRI)获得。
陈述23.根据陈述20-22中任一项所述的方法，其中一种或多种所述大环化合物和/或一种或多种所述化合物是一种T1造影剂或多种T1造影剂。
实验细节
合成二取代的TACN(1,4,7-三氮杂环壬烷)配体的通用程序。其它合成程序在图27、28、29、30中示出。
TACN保护：将N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(304mg，2.55mmol，1.1当量)加入到TACN(300mg，2.32mmol)在氯仿(2mL)和甲苯(8mL)中的溶液中。将该溶液在室温搅拌12小时。将溶剂在减压下蒸发，得到油状产物。该粗产物在未经进一步纯化下用于下一步合成。1,4,7-三氮杂三环[5.2.1.04,10]癸烷(tacn邻酰胺)的ESI-MS(m/z)，计算值：140.1[M+H+](100％)。
经保护的TACN烷基化。将以上分离的粗制TACN-邻酰胺产物溶解在无水THF(5mL)中，并将Ar(g)鼓泡通入该溶液持续5分钟以产生惰性气氛。将卤化试剂直接添加到该溶液中或预先溶解在1mL无水THF中。这些试剂可包括以下中的一种：苄基溴，碘甲烷，炔丙基溴，1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷，4-(溴甲基)-1,1'-联苯，4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯或苄基氯甲基醚。取决于所选择的试剂，将溶液搅拌1-7天。产物从溶液中沉淀出来，然后将其过滤并用二乙醚(3x 15mL)洗涤。如果产物未发生沉淀，如利用1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷的情形，则在压力下除去溶剂，得到粗产物，其在未经进一步纯化下用于下一步合成。
烷基化的经保护的TACN衍生物的脱保护。将先前合成的产物溶于12M HCl/MeOH1:1溶液或KOH溶液中。将该溶液回流过夜。在使溶液冷却至室温之后，通过两种方法中的一种进行产物的纯化。为了分离出游离碱形式的产物，将溶液的pH调节至12(在KOH脱保护的情况下，不需要调节)，并使用氯仿(3x 10mL)萃取产物。合并氯仿层，并在压力下除去溶剂。为了分离作为HCl盐的产物，将溶剂在压力下蒸发并将粗制的HCl盐溶解在乙醇(5mL)中。将12M HCl添加到溶液(1–2mL)中，并在压力下蒸发溶剂，得到产物。
丙醇给体基团的添加。将以上段落中描述的单烷基化产物(游离碱形式)中的一种溶解在乙醇、水或乙醇/水混合物中。将(S)-(-)环氧丙烷加入到溶液中并搅拌12小时。在压力下除去溶剂，得到粗制产物。使用柱色谱法(氯仿/甲醇100/0至50/50)进行最终配体的纯化。可选地，可以使用(R)-(+)环氧丙烷代替(S)-(-)环氧丙烷，从而得到具有相反手性的侧悬基团的大环。
用于形成Fe(III)TACN衍生物的通用程序。将以上刚刚描述的配体溶解在乙醇中并将FeCl2·4H2O添加到该溶液中。将溶液加热至40℃并搅拌1小时。在使溶液冷却至室温之后，加入二乙醚直至产物沉淀。将产物过滤并用二乙醚(3x 20mL)洗涤。可选地，将一当量的FeCl3与两当量的三甲胺一起加入到配体在乙腈中的搅拌溶液中。加入二乙醚直至产物沉淀。
具体实施例
TOB配体的合成。1,1’-(7-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)的合成。在10mL圆底烧瓶中，将1-苄基-[1,4,7]-三氮杂环壬烷(0.127g，0.5795mmol)溶解在5.0mL纯乙醇中。向该溶液中加入(S)-(-)-环氧丙烷(2.9mmol，5.0eq)。在将溶液在室温搅拌2天之后，在压力下除去溶剂，得到油状粗产物。然后，将该粗产物溶解在二乙醚中并通过过滤除去沉淀。将滤液在压力下干燥，得到1,1’-(7-苄基-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)，为澄清油状物(0.1657g，0.4942mmol，85％)。ESI-MS:m/z＝336.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)；δ1.09(d,6H,J＝6),2.25-2.94(m,16H),3.55-3.83(m,4H),7.15-7.44(m,5H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19.9,54.4,55.2,62.7,63.8,66.4,127.1,128.2,129.6,139。向在乙腈中的TOB配体中加入一当量的FeCl3、两当量的三乙胺(triethylylamine)，并将反应搅拌过夜。加入二乙醚直至产物沉淀。将沉淀分离出来并用二乙醚洗涤，并在真空下干燥。收率35％。ESI-MS:m/z＝389.2[M]+,425.0[M+H+Cl]+。用二乙醚洗涤。在真空下干燥。收率35％。ESI-MS:m/z＝389.2[M]+,425.0[M+H+Cl]+。
TON配体的合成。通过Pd/C(10％)催化剂进行苄基脱保护。将在5mL甲醇1mL水中的30mg Pd/C(10％)加入到配体溶液中。在氩气下将空气从该溶液除去持续30分钟。在氢气氛下在室温在Parr加氢器上在剧烈振荡的情况下进行催化氢化持续3天。将混合物用硅藻土(celite)过滤以从反应溶液除去催化剂并获得(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(TON配体)。ESI-MS(m/z)，计算值：246.3[M+H+](100％)。通过将烧瓶放置在旋转蒸发器上来将溶液干燥。
NODAC(2,2'-(1,7-二氧杂-4,10-二氮杂环十二烷-4,10-二基)二乙酸)的合成。在室温下在圆底烧瓶中，将质量为0.122克(0.701mmol)的4,10-二氮杂-12-冠4-醚和0.0987克(0.714mmol)的碳酸钾加入到5mL的乙腈中并搅拌。向搅拌混合物中，通过吸液管缓慢地加入0.2848克(1.46mmol)的溴乙酸叔丁酯。将溶液继续搅拌四个小时。接下来将溶液过滤，除去任何未溶解的碳酸钾并将滤液在真空下放置以除去溶剂，留下黄色油状物。将该油状物溶解在3mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中，并在室温搅拌过夜。接下来，将溶剂通过真空除去，并将剩余的白色固体在50:50乙醚-甲醇混合物中洗涤，并过滤以进行收集。产物的收率为0.1822克(0.628mmol，89.5％)。1H NMR(300MHz)ppm:4.004(s,侧悬CH2,4H),3.760(t,O-CH2,8H),3.535(s,环N-CH2,8H)。ESI-MS:m/z＝347.2[M+2Na-H)]+,375.0[M+2Na+K-2H+]+)。
Fe(III)NODAC配合物的合成。将质量为0.1108克(0.381mmol)的2,2'-(1,7-二氧杂-4,10-二氮杂环十二烷-4,10-二基)二乙酸溶解在3mL的水中并搅拌该溶液，加入多个小等分试样的1M NaOH直至达到pH为6。接下来，向溶液中加入0.1028克(0.380mmol)的氯化铁(III)六水合物并搅拌过夜。将乙腈加入到溶液中并离心以形成沉淀。将沉淀重复洗涤并用乙醚离心以除去水，然后在真空下干燥。获得红色固体。收率，获得0.0601克的[Fe(III){NODAC)OH](0.139mmol，36.6％)。ESI-MS:m/z＝384.1([M+NaOH-2H]+)。
NODOH(2,2'-(1,7-二氧杂-4,10-二氮杂环十二烷-4,10-二基)双(丙-2-醇)的合成。在圆底烧瓶中，将质量为102.6mg(0.589mmol)的4,10-二氮杂-12-冠4-乙醚溶解在4mL乙醇中并搅拌。向溶液中加入大大过量的S-环氧丙烷(0.400mL，0.332g，5.716mmol)并在室温下搅拌三天。在真空下除去溶剂，得到黄色油状产物(0.0603g，0.207mmol，35.1％)。1HNMR(300MHz)ppm:3.75(m,CH,2H),3.48和3.33(t,O-CH2,8H),2.69和2.49(t,N-CH2(环),8H),2.34和3.24(t,N-CH2侧基,4H),1.00(d,CH3,6H)。ESI-MS:m/z＝291.3[M+H]+,313.3[M+Na]+。
Fe(NODOH)的合成。将质量为0.0796克的NODOH溶解在乙醇中并加入到圆底烧瓶中。接下来，向烧瓶中加入0.0548克的FeCl2四水合物并在溶液中搅拌过夜。在真空下除去溶剂，然后通过暴露于空气使该配合物发生氧化。
TOBA配体的合成。在25mL圆底烧瓶中，将TON配体溶解在12mL乙腈中。然后，向烧瓶中加入0.189g 4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(0.776mmol)和0.100g N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.774mmol)。将溶液在室温搅拌3天。ESI-MS(m/z)，计算值：408.3[M+H+](100％)。在0.150M NaOH乙醇溶液中完成酯脱保护。加入HCl以将pH调节至7。将所得的NaCl盐过滤掉。使用氯仿溶剂洗涤配体(TOBA)。ESI-MS(m/z)，计算值：380.3[M+H+](100％)。
Fe(TOBA)配合物的合成。在具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，加入TOBA配体(0.1g，0.263mmol)和10mL乙醇。将FeCl2·4H2O(0.0523g，0.263mmol)溶解在5mL乙醇中并加入到烧瓶中。将溶液在室温搅拌2天。在加入二乙醚之后获得黄色沉淀。将溶液过滤并用二乙醚洗涤。通过旋转阵法除去溶剂而获得黄色粉末。ESI-MS(m/z)，计算值：433.2[M+H+](100％)。
TOPID配体的合成。在25mL圆底烧瓶中，将TON配体溶解在12mL乙腈中。向烧瓶中加入0.118g 3-溴丙酰胺(0.776mmol)和0.100g N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.776mmol)。将溶液在室温搅拌3天。ESI-MS(m/z)，计算值：317.3[M+H+](40％),339.2[M+Na+](100％)。通过使用碱性氧化铝柱以及二氯甲烷和甲醇溶剂进行纯化。
DT-间。向带有气体进口和搅拌棒的25mL圆底烧瓶中加入0.100g TACN(0.774mmol)的4mL甲苯1mL氯仿溶液。向烧瓶中加入0.0920g N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.774mmol)。将该溶液在室温搅拌24小时。1,4,7-三氮杂三环[5.2.1.04,10]癸烷(tacn邻酰胺)的ESI-MS(m/z)，计算值：140.1[M+H+](100％)。通过将烧瓶放置在旋转蒸发仪上将溶液干燥。将经干燥的tacn邻酰胺和15mL无水乙腈加入到装配有磁力搅拌棒、回流冷凝器、进气管和加液漏斗的50mL 3-颈圆底烧瓶中。利用加液漏斗在30min内将0.100gα,α’-二溴-间二甲苯(0.384mmol)在10ml无水乙腈溶液通过逐滴添加而加入到烧瓶中。将溶液加热回流持续2小时并在室温搅拌过夜。通过抽滤法收集米白色沉淀并用无水乙腈(5mL)和二乙醚(5mL)洗涤。向烧瓶中的沉淀中加入6mL甲醇和6mL 12M HCl以进行脱保护过程。将溶液加热回流持续4小时。在将溶液冷却至室温之后，加入NaOH颗粒以使溶液的pH达到8。然后，将溶液过滤以除去NaCl盐沉淀并用氯仿(3x 60mL)萃取。ESI-MS(m/z)，计算值：361.4[M+H+](100％)。使溶液经过旋转蒸发并在25mL圆底烧瓶中与0.202g S-环氧丙烷(3.483mmol)一起溶解在15mL乙醇中，并在室温搅拌24小时。从最终溶液除去溶剂并在真空下以希莱克技术(Schlenk line)干燥样品。计算收率为58％。ESI-MS(m/z)，计算值：593.6[M+H+](45％),615.6[M+Na+](100％)和297.5[(M+Na+)/2](45％)。1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δ1.20(12H,CH3),2.30/2.82(8H,NCH2 CH),2.60(24H,CH2CH2),3.60(4H,CHOH),3.75(4H,NCH2 C)和7.28(4H,苯环中的CH)。
DT-邻、DT-间、DT-对的Fe(III)配合物。在具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中，加入配体(DT)(0.1g，0.168mmol)和10mL乙醇。将FeCl2·4H2O(0.0334g，0.168mmol)溶解在2ml乙醇中并加入到烧瓶中。将溶液加热至60℃持续1小时并冷却至室温。在加入二乙醚之后获得黄色沉淀。将溶液过滤并用二乙醚洗涤。通过旋转蒸发除去溶剂而获得黄色粉末。ESI-MS(m/z)，计算值：350.4[M/2](100％)。通过利用Evans方法在水溶液中测得的有效磁矩μeff对于Fe2(DT-间)配合物为6.4BM并且对于Fe2(DT-邻)配合物为8.2BM。
TON大环化合物。向带有气体进口和搅拌棒的25mL圆底烧瓶中加入0.100g TACN(0.774mmol)的4mL甲苯1mL氯仿溶液。向烧瓶中加入0.0920g N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.774mmol)。将该溶液在室温搅拌24小时。1,4,7-三氮杂三环[5.2.1.04,10]癸烷(tacn邻酰胺)的ESI-MS(m/z)，计算值：140.1[M+H+](100％)。通过将烧瓶放置在旋转蒸发仪上将溶液干燥。将经干燥的tacn邻酰胺和15mL无水四氢呋喃(THF)加入到装配有磁力搅拌棒、回流冷凝器、进气管和加液漏斗的50mL 3-颈圆底烧瓶中。将92.2μL苄基溴(0.774mmol)加入到烧瓶中。将溶液在室温搅拌过夜。通过抽滤法收集米白色沉淀并用无水THF(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤。向烧瓶中的沉淀中加入7mL甲醇和7mL 12M HCl以进行脱保护过程。将溶液加热回流持续4小时。在将溶液冷却至室温之后，加入NaOH颗粒以使溶液的pH达到8。然后，将溶液过滤以除去NaCl盐沉淀并用氯仿(3x 60mL)洗涤。ESI-MS(m/z)，计算值：220.3[M+H+](100％)。使溶液经过旋转蒸发并与0.225g S-环氧丙烷(3.870mmol)一起溶解在25mL圆底烧瓶中的15mL乙醇中并在室温搅拌24小时。将溶液旋转蒸发并在真空下以希莱克技术干燥并溶解在10mL甲醇中。％.ESI-MS(m/z)，计算值：336.3[M+H+](100％)。通过Pd/C(10％)催化剂进行苄基脱保护。将在5mL甲醇1mL水中的30mg Pd/C(10％)加入到配体溶液中。在氩气下将空气从溶液除去持续30分钟。在氢气氛下在室温在剧烈搅拌下进行催化氢化持续3天。将混合物用硅藻土过滤以从反应溶液除去催化剂并获得(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二基)双(丙-2-醇)(TON配体)。ESI-MS(m/z)，计算值：246.3[M+H+](100％)。通过将烧瓶放置在旋转蒸发仪上将溶液干燥。
TONO。在25mL圆底烧瓶中，将TON配体溶解在12mL乙腈中。向烧瓶中加入0.0499g1,3-二氯-2-丙醇(0.387mmol)和0.100g N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.774mmol)。在50℃将溶液搅拌2天。通过使用利用二氯甲烷和甲醇溶剂的碱性氧化铝柱来纯化TONO配体。ESI-MS(m/z)，计算值：547.5[M+H+](18％),569.5[M+Na+](100％),274.5[(M+H+)/2](10％)。
ICP-MS。使用Thermo X-Series 2 ICP-MS来确定铁浓度。所有的样品用在10mL总水溶液中的2％硝酸稀释(1μM)并通过加热(90℃)分解持续24小时。每天生成针对范围在0.1ppb至250ppb的铁金属的线性校准曲线以进行定量。样品在四天时间内在硝酸中消化并确定铁浓度。
磁矩。通过使用使用同轴NMR插入物来制备用于通过使用Evans方法研究磁矩的样品，所述插入物含有在D2O中的5％叔丁醇的抗磁性标准物。外部5mm NMR管含有具有固定浓度的5mM顺磁性配合物；在5％叔丁醇的存在下为4mM、8mM、40mM和70mM。在298K(T)下对于小分子通过使用改进的Evans方法来计算有效磁矩(μeff，BM)。
pH电位滴定。在25℃在Ar下，用NaOH滴定在100mM NaCl中的含有1–1.5mM Fe(III)配合物的溶液。使用HYPERQUAD 2013版本6.0.1程序来从pH数据确定配合物的质子化状态和pKa值。通过使用HySS版本4.0.31程序来获得形态图(speciation diagram)。
用于Phantom MR成像的样品的制备：用于Phantom成像实验的样品含有50-500μM配合物、20mM HEPES和100mM NaCl。对于含有人血清白蛋白(HSA)的样品，向这些溶液中加入35mg HSA。将所有溶液的pH调节至7.0。
在4.7T下的幻影(phantom)(体外)成像。MRI获取是使用整合了AVANCE数字电子设备(Bruker BioSpec平台和ParaVision v 3.0获取软件，Bruker Medical,Billerica,MA)的General Electric 4.7T/33cm水平孔磁体(GE NMR仪器，Fremont,CA)来进行MRI获取。将每种配合物用在100mM NaCl(pH 7.4)中的HEPES稀释至在0.0.5mM至400mM范围内的浓度，并在25℃下成像。利用饱和恢复、自旋回波(SE)序列来获得T1弛豫速率(R1)，所述序列具有固定的回波时间(TE)，10ms和在75至8000ms范围内的重复时间(TR)。使用市售的图像处理软件(Analyze 7.0,AnalyzeDirect,Overland,KS)，通过获取感兴趣区域(ROI)内的平均强度，对每个重复时间的信号强度进行采样，并使用Matlab的曲线拟合工具箱(Matlab 7.0,MathWorks Inc.,Natick,MA)对方程进行非线性拟合来计算R1和SMAX。然后，通过经由数据的线性回归拟合获得化合物的摩尔浓度相对于R1的斜率来确定每种配合物的T1弛豫率。类似地，使用多回波、Carr-Purcell-Meiboom Gill(CPMG)SE序列来获得T2弛豫速率(R2)，所述序列具有的固定TR为2500ms并且TE时间的范围在15至300ms，NEX)2。如上所述，使用前面的方程A计算R2和SMAX，通过经由数据的线性回归拟合获得浓度相对于R2的斜率来确定T2弛豫率。
小鼠中的体内成像。在小鼠模型(BABC/cJ,Jackson实验室)中以4.7T Bruker临床前MRI研究Fe(III)配合物对于体内对比度增强的功效。包括密封的幻影用于成像工作段用于信号归一化。在施用造影剂之前，获取扫描以用作增强的基线值。使用了两种扫描方案：(1)覆盖从胸部到尾部小鼠的T1-加权的3D变质梯度回波扫描以确定信号增强；和(2)反转恢复、稳态自由进动扫描(IR-SSFP)以测量血液(下腔静脉)、肾、肝、胆囊和背部肌肉中的T1速率。化合物经由尾静脉以50μmol[Fe]/kg的剂量静脉内注射，并在注射后长达1小时连续获取MR数据，以研究分布和清除动力学。因此，将0.2mL的6mM储备溶液或0.05mmol/Kg注射到小鼠中。在注射后3和6小时获取额外的扫描以表征通过胆道系统的较慢清除速率。将FDA批准的MRI造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA,
)以50μmol[Gd]/kg的剂量注射到单独的一组小鼠中以进行比较。数据显示在图15、16、17、18和19中。对于SPGR数据集，将信号强度归一化至幻影，并测量每个器官的信号增加，以及与背部肌肉相比的对比度噪声比的增加。通过计算T1速率的增加并除以如在体外确定的化合物的弛豫率值来估算出Fe(III)浓度。数据显示，在30分钟内在肾和肝中，Fe(TOB)具有比Gd(DTPA)更大的对比度。Fe(NOKA)显示在肾中比Gd(DTPA)或Fe(TOB)更低的对比度，并且在肝中与Gd(DTPA)的对比度大致相当(图18)。
Claims (22)
1.一种大环配合物，所述大环配合物包括：
包含9至15个原子的大环核，其中所述大环核中的原子中的至少一个是N原子，至少两个碳原子将选自由以下各项组成的组中的杂原子分隔开：N原子、O原子或S原子，并且以下侧悬基团之一或多个是所述大环核上的取代基：
或其去质子化类似物或其立体异构体，
其中Q1和Q2各自独立地是H、OCH3、CO2H或CH2CO2G4，G4是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n，其中n为1–2)，Q3是H、直链或支链结构的C1至C12取代或未取代的烷基基团或PEG基团(-CH2CH2O-)n，其中n为1–12，Q4和Q5各自独立地是H、OCH3、CO2H或者直链或支链结构的取代或未取代烷基基团，A是具有C1至C12的直链或支链结构的取代或未取代烷基基团或者是取代或未取代芳基基团或者氨基酸，以及
高自旋Fe(III)阳离子，所述高自旋Fe(III)阳离子与所述大环核和/或大环化合物的至少一个侧悬基团取代基络合，或
其盐、部分盐、水合物、多晶型物或立体异构体，
其中所述大环化合物在pH为6.5–7.5的含水介质中表现出相对于标准氢电极(NHE)小于0的氧化还原电位。
2.根据权利要求1所述的大环配合物，其中一个或多个所述侧悬基团中的至少一个或全部共价键合至所述大环核的N。
3.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有至少一个开放配位点。
4.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子络合的至少一个水或至少一个氢氧化物。
5.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述侧悬基团中的至少一个在苄基位置或所述烷基的任一碳处被取代，从而导致所述侧悬基团的杂原子。
6.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核是cyclen部分、cyclam部分或TACN部分。
7.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物包含TACN部分和至少一个(例如，一个或两个)阴离子型侧悬基团。
8.根据权利要求7所述的大环配合物，其中所述阴离子型侧基单个地选自羧酸盐侧基、咪唑盐侧基、吡唑盐侧基、醇盐侧基和酚盐侧基。
9.根据权利要求8所述的大环配合物，其中所述大环配合物还包含配位侧悬基团和非配位侧悬基团。
10.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有以下结构中的一种：
其中X1、X2、X3和X4是N；W1、W2和W3各自独立地是O或S；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是包含N的侧悬给体，其中N具有孤电子对，或者包含O的侧悬给体，其中O具有至少一个孤电子对但优选两个或三个孤电子对；m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；n1、n2、n3和n4各自独立地是1或2；并且R1、R2和R3各自独立地是取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基基团，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代，其中烷基-Y1、烷基-Y2、烷基-Y3和/或烷基-Y4的烷基区段任选地各自独立地是取代的或未取代的。
11.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有以下结构：
其中R1、R2和R3各自独立地＝取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基或者取代或未取代烷基基团，其中R1、R2和R3没有被侧悬给体取代；并且
其中所述大环核具有结构I，Z1是H并且Z2和Z3各自独立地是侧悬基团；
其中所述大环核具有结构II、III、VII、VIII、IX或XV，Z1和Z2各自独立地是侧悬基团；
其中所述大环核具有结构VI、XI或XIV，Z1和Z3各自独立地是侧悬基团；
其中所述大环核具有结构XVI，Z1是侧悬基团；
其中所述大环核具有结构IV，Z4是侧悬基团并且Z1、Z2和Z3各自独立地是H或侧悬基团，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个是H；
其中所述大环核具有结构V，Z1和Z2各自独立地是H或侧悬基团并且Z3是侧悬基团；
其中所述大环核具有结构X，Z1和Z3各自独立地侧悬基团并且Z2是H或侧悬基团；
其中所述大环核具有结构XII，Z4是侧悬基团并且Z1、Z2和Z3各自独立地是H或侧悬基团，条件是Z1、Z2和Z3中的至多两个是H；
其中所述大环核具有结构XIII，Z1和Z3各自独立地是侧悬基团并且Z2是H或侧悬基团；
其中对于所有的结构I-XVI，当适用时，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个彼此独立地进行选择。
12.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有以下结构：
13.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构中的一种：
14.一种化合物或者聚合物、树状聚合物、蛋白质或肽，
所述化合物包含一个或多个共价结合至接头基团的大环络合基团，
所述聚合物、所述树状聚合物、所述蛋白质或所述肽包含一个或多个共价结合至所述聚合物、所述树状聚合物、所述蛋白质或所述肽的侧悬大环络合基团，
其中各个所述大环络合基团中的每一个衍生自权利要求1的大环配合物。
15.根据权利要求14所述的化合物或聚合物，其中所述化合物具有以下结构：
16.根据权利要求15所述的化合物或聚合物，其中所述聚合物具有以下结构：
17.一种组合物，所述组合物包含一种或多种根据权利要求1-13中任一项所述的大环化合物和/或一种或多种根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物还包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
19.一种获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
使所述细胞、器官、脉管系统或组织与一种或多种根据权利要求1-13中任一项所述的大环化合物和/或一种或多种根据权利要求14-16中任一项所述的化合物接触，和
对所述细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分成像以获得细胞、器官、脉管系统或组织的所述部分的图像，
其中所述图像通过利用磁共振获得。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述图像利用磁共振成像(MRI)获得。
22.根据权利要求19所述的方法，其中一种或多种所述大环化合物和/或一种或多种所述化合物是一种T1造影剂或多种T1造影剂。
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Cited By (1)
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