CN1088928A - 新的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-α]喹喔啉酮 - Google Patents

新的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-α]喹喔啉酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I的新化合物及其盐，也涉及制 备式I化合物的起始物的新方法。
其中各基团的定义详见说明书。

Description

欧洲专利申请0，400，583涉及以下通式的咪唑并喹喔啉酮及其氮杂类似物
Figure 931167973_IMG15
其中A为氮原子或CH，B和D为氮原子或CH，且残基R、R1和R2代表氢原子或各种有机取代基。
以上化合物据说具有增强收缩力的血管扩张作用。
另外，India  Journal  of  Chemistry，Volume  10，1972，Papes344-350特别描述了下式化合物的制备方法
Figure 931167973_IMG16
其中残基R可为3-二甲基氨基丙基（1）、2-吗啉代乙基-（1）、2-吡咯烷乙基-（1）或2-二甲基氨基乙基-（1）。该文章未提到所述化合物的药理作用。
本发明涉及式Ⅰ化合物，其生理上可接受的酸加成盐和季铵盐，
Figure 931167973_IMG17
其中苯环也可在6、7、8或9位以氮原子代替CH基团，残基R1、R2、R3和R4的定义如下：
R1：C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6链炔氧基、C2-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、吗啉羰氧基、C1-C6烷氧羰氧基、C1-C6烷氨基羰氧基、C1-C6二烷氨基羰氧基或
其中Alk为：C1-C6烷基、C2-C6羟烷基或C3-C6环烷基，且符号A代表：
1.氢原子、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烷酰氧基、苯基：
2.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-（苯基-C1-C4烷基）-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同，且代表氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7-羟基环烷基、吗啉代-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苯基-C2-C6-烷氧基，其中苯基残基也可被卤代，且R7为氢或C1-C6-烷基;
3.下式基团：
其中D为苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6，R5和R6的定义同上;
4.下式基团
Figure 931167973_IMG18
其中n可为整数1-3，E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6-烷氧基、CH-C2-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-羟烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH（C6H5）2、N-（CH）2-OH、N-（CH2）3-OH或NCOD且苯基（C6H5）也可被卤素取代、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亚甲二氧基、氰基，且D的定义同上;
R2和R3可相同或不同，且为：
氢、卤素、羟基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7（R5、R6、R7的定义同前）或-G-Alk-A，其中Alk和A的定义同前，G为氧、硫、NH或NR5;
R4：氢或卤素;
其中R1也可为氢原子，此时R2为下式基团
Figure 931167973_IMG19
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，R3和R4为氢，
但其中如下的式Ⅰ化合物除外，即其中R1为甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、吗啉代乙基或吡咯烷基乙基、R2、R3和R4为氢原子且苯环不含有氮原子。
本发明的新化合物具有药理活性，尤其是具有抗过敏和抗哮喘作用、抗焦虑作用、降血压作用（如选择性α2-阻塞）、血管舒张作用以及增强收力作用（选择性PDE-Ⅲ-抑制作用）。
本发明的目的之一是要提供良好的和得到改善的药性活性的新化合物。
本发明也涉及制备式Ⅰ起始物的改进方法，其中R1和R4为氢原子，R2和R3相同或不同并代表氢原子、卤素、C1-C6-烷基、-CF3、-CN、C1-C6-烷氧基、氨基、C2-C6-链烷酰氨基、-NO2、羟基、-SO3H、-CO2H、-COO-C1-C6-烷基、CONH-C1-C6-烷基、CON（C1-C6-烷基）2、-NHR2或NR5R6，其中R5和R6的定义同前。
以下注释通过实例提供了重要信息：
烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氨基、链烷酰氨基、链烷酰氧基或非常广义的烷酰基均可为直链或支链基团。作为不同组合中的成分的烷基或烷氧基（如单烷基氨基或二烷基氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷酯基等）同样如此。优选的C3-C7-环烷基是环戊基或环己基。优选的C2-C6链烯基是丙烯基。优选的C2-C6链炔基是丙炔基。
卤素原子为氯、溴或氟，尤其是氯和氟。
烷基和烷氧基本身或作为组成不同的基团中的组分的烷基和烷氧基具体由1-4个碳原子，优选1或2个碳原子组成。链烷酰基，如链烷酰氨或或链烷酰氧基具体由2-4个，优选2-3个碳原子组成。Alk具体由1-4个，优选2-3个碳原子组成。
残基R1、R2、R3和R4定义如下的式Ⅰ化合物是优选化合物：
R1：氢原子、C1-C6-烷基或下式基团
Figure 931167973_IMG20
其中一个或两个苯基也可被卤素，尤其是氟取代。
R2：氢原子、C1-C6-烷氧基或G-Alk-A，其中G为氧、Alk由2-4个碳的原子组成，A为CO-NR5R6，其中R5＝C1-C4烷基，R6＝C4-C7-环烷基。
残基R2优选位于8-位。
R3和R4：氢原子。
以下式Ⅰ化合物尤其显示出良好的活性：
D21247（实施例1），D19897（实施例12），
D20971（实施例28），D20467，
D20972（实施例29），D20469，
D20896（实施例11），D20354。
D20354＝4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-（2-甲氧苯基）-哌嗪-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐
D20467＝4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-二苯甲基哌嗪-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪二盐酸一水化物
D20469＝4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-苯基）-哌啶-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐
含有不对称碳原子且通常以外消旋混合物形式存在的式Ⅰ化合物可用本身已知的方法（如使用旋光活性酸）转化为旋光活性的异构体。但是，也可以一开始就使用旋光活性的起始物，然后得到相应的旋光活性或非对映形产物。因此本发明也包括D-型和L-型化合物，在式Ⅰ化合物含有一个不对称碳原子的情况下还包括DL-混合物，且在其含有2个或多个不对称碳原子孤情况下还包括相应的非对映形。
根据所用反应条件以及起始物的不同，所得式Ⅰ终产物可为游离式或其盐。终产物盐可按本身已知的方式，例如利用碱性或离子交换剂转化为碱。通过与有机或无机酸，尤其是适于形成可用于治疗的盐的酸反应，也可由碱获得相应的盐。
本发明化合物适用于制备药物组合物。药物组合物或药品可含有一种或几种本发明化合物。常规载体和辅助物质可用于制备药物配方。
本发明方法可在无溶剂或在有合适溶剂或分散剂的情况下进行，可考虑的溶剂或分散剂的例子有：芳香族烃，如苯、
Figure 931167973_IMG21
、甲苯、二甲苯;吡啶;低级脂族酮，如丙酮、甲基乙基酮;卤代烃，如氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷;醚，如四氢呋喃、二噁烷、二乙丙基醚;亚砜，如二甲基亚砜;叔酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮;低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇以及上述试剂的混合物，根据需要还可包括水。
推荐在保护性气体环境下进行该反应。可考虑的保护性气体的例子有：氮气、氩气。
反应温度为例如20-200℃，优选40-160℃或50-120℃。如果使用了溶剂或分散剂，常常是在该溶剂的回流温度下进行操作。该反应也常常在室温或40-120℃的温度下进行。
当起始物为R1Hal时，Hal最好代表氯、溴或碘。当起始成分为Hal-alk-A时同样如此。
该反应最好在酸结合剂存在下进行，酸结合剂的例子有：碱性碳酸盐（钾碱，苏打）、碱性醋酸盐、碱性氢氧化物或叔碱（三乙胺、吡啶）。
起始化合物Ⅱ最好以其金属盐形式使用，尤其是使用碱金属的盐（Na、K、Li）。碱金属盐是由例如相应的碱金属氢化物、氨基碱金属、碱金属醇盐、存在于溶剂（低级醇、芳香烃）中的碱金属或碱性水溶液（如NaOH）制得。
烷基化、酰化和胺化
这方面主要涉及氨基和/或羟基的酰化或烷基化，或由NH2或烷基取代的氨基来取代卤原子。烷基化或酰化是通过例如与式R-Hal、ArSO2OR和SO2（OR）2化合物反应完成，其中Hal为卤原子（尤其是氯、溴或碘）。Ar为可被一个或几个低级烷基取代的芳香残基（如苯基或萘基），R为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2 -6烷酰基、苯甲酰基、吗啉代羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、COD（其中D为苯基）、C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-6烷氧基：C3-7环烷氧基、吗啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6，且R5和R6的定义同前）或Ar-C1-6烷基。
其例子有相应的对甲苯磺酸烷基酯、相应的硫酸二烷基酯、相应的烷基卤等。烷基化和酰基化反应可在加或不加常规酸结合剂[如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属乙酸盐、叔胺（如三乙胺等三烷基胺）、吡啶或碱金属氢化物]的情况下于0-200℃（优选40-140℃）的惰性溶剂或悬浮剂中进行。可予考虑的溶剂或分散剂的例子有：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯;脂族酮，如丙酮、甲基乙基酮;卤代烃，如氯仿，四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;脂族醚，如丁醚;环状醚，如四氢呋喃、二噁烷;亚砜，如二甲基亚砜;叔酰胺，如二甲基甲醚胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺;脂族醇，如甲醇，乙醇，异丙醇、戊醇、叔丁醇;脂环烃，如环己烷。也可使用上述溶剂的水溶性混合物。操作常常在溶剂或分散剂的回流温度下进行。烷基化反应的各成分常常是过量使用。烷基化反应也可在四烷基铵盐（尤其是卤化物）及碱金属氢氧化物存在下于0-100℃（优选20-80℃）在非质子传递溶剂或氯仿或二氯甲烷中进行。尤其值得考虑的非质子传递溶剂的例子有：叔酰胺（二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺）、二甲基亚砜、乙腈、二甲氧乙烷、丙酮、四氢呋喃。
在酰化过程中，-COD基团（其中D的定义同前）、-CO-C1-6烷基、苯甲酰基或C1-6烷氧羰基等基团被加到氨基或羟基上。这一步骤是利用相应的酸性卤化物（氯化物、溴化物，如羰基-C1-6烷氧基卤化物或相应的酐）按本身已知的方式进行。反应温度优选30-120℃。
烷基化和酰基化也可通过首先于0-150℃将要被烷基化或酰化的化合物与碱金属、碱金属氢化物或碱金属酰胺（尤其是钠或钠化合物）或丁基锂在惰性溶剂（如二恶烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯）中反应制备出碱金属化合物（如钠、钾或锂盐），然后加入烷化剂而完成。
除了上面所列出的烷基化和酰化剂外，也可使用化学上常用的其它同类试剂（如见L.F.and  Mary  Fieser“Reagents  for  Organuc  Synthesis”，John  Wiley  and  Sons，lnc.，New  York，1967，Vol.1，pages  1303-4  and  Vol.2，page  471.）。
所存在的酰基，如羰基-C1-6烷氧基、C2-6链烷酰基等可通过溶剂化除去。这一除去是按已知方法完成的，例如用酸（无机酸，如盐酸、硫酸，尤其是浓氢卤酸如HBr/冰醋酸）或碱（钾碱、苏打、碱性水溶液、氨水）于10-150℃（尤其是20-100℃）皂化。
酰胺化涉及卤代烷基官能团（例如R1为Alk-A和/或R2、R3为G-Alk-A，其中A为卤原子，如氯、溴或碘）与-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6烷基吡咯烷基、哌啶氨基、N-（苯基-C1-C4烷基）哌啶氨基反应，此处R5和R6相同或不同并代表氢、C1-6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7羟基环烷基、吗啉代-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苯基-C2-C6氧烷基，苯基也可被卤素取代且R7为氢或C1-C6烷基，或在涉及这种类型的卤代烷基官能团与下式胺反应，
Figure 931167973_IMG22
其中n为整数1-3，E可代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6烷氧基、CH-C2-C6烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6烷基、N-C1-C6羟烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH（C6H5）2、N-（CH2）2-OH、N-（CH2）3-OH或NCOD，且苯基（C6H5）也可被卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基、亚甲二氧基、氰基取代，D为苯基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、吗啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定义同前。
醚基的除去可在无溶剂情况下或在惰剂溶剂中于-70℃至200℃进行，惰性溶剂的例子有三溴化硼、三氟化硼、氯化铝、四氯化硅、三溴化铝、乙基硫醇钠、（CH3）3SiCl+NaI。可用于该醚断裂的溶剂有：脂族烃卤化物（如二氯甲烷）、芳香烃（如苯、甲基、二甲苯）、卤代芳香烃（如氯苯、二氯苯）、二甲基甲酰胺、乙腈。
该醚断裂也可在有或没有溶剂的情况下利用氢碘酸、盐酸（如醇化HCl）。盐酸吡啶、氢溴酸、甲基碘化镁于0-150℃发生。用于上述断裂的溶剂可以是烷基部分有1-6个碳原子的脂族醚。
上述反应的反应条件和反应物等在制备起始物部分有详细描述。
化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的反应是在溶剂或悬浮剂（低级脂肪醇、二甲基亚砜、水和水溶性混合物）中于温度10-150℃（优选20-80℃）进行。该反应适合于在碱性物质（如碱金属碳酸盐、叔脂肪胺、吡啶）等存在下进行。
通过还原性处理化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ
已证明催化水合作用尤其适用于这一还原反应。可予考虑的催化剂有：阮内镍、贵金属（如钯和铂）及其化合物，它们带有或不带载体（如煤、硫酸钡、硫酸钙等）、硝基的水合作用在温度为20-100℃、压力为1-70巴的条件下在溶剂中进行较为可取。可使用的溶剂的例子有：C1-C4链烷醇、C2-C4二醇及其低级烷基醚、环醚（如二恶烷、四氢呋喃、甲氧乙醇）、水、芳香烃（苯、甲苯、混合二甲苯）以及这些溶剂的混合物。在某些情况下，为便于还原化合物的后续分离，可在开始向要水合的混合物中加入干燥剂，如无水硫酸钠或硫酸镁。
但该还原也可用初生态氢（如锌/盐酸、锡/盐酸、铁/盐酸、铁/冰醋酸）或于70-120℃在乙醇/水中用硫化氢的盐或于20-40℃用乙醚水溶液的活性铝或用氯化锡Ⅱ/盐酸或用甲酸铵进行。
N-芳基-或N-吡啶基-2-乙氧羰基-4-羟基吡咯烷（式Ⅴ化合物）的一般合成方法
方法A：
将1mol邻卤代硝基芳香物质、234.8g（1.2mol）L-4-羟基脯氨酸乙基酯盐酸盐和414.6g（3mol）碳酸钾于2升乙醇中的混合物搅拌加热20-120h，直至50-60℃。冷却至室温后，滤掉不溶性组份并真空浓缩反应混合物。剩余的油状残渣加到1升二氯甲烷中，用400ml半浓盐酸和200ml水萃取一次。有机相用氯化钙干燥后真空浓缩。真空干燥后得到相应的N-芳基或N-吡啶基-2-乙氧羰基-4-羟基吡咯烷（产率为65-95%），它通常不步纯化进一步纯化而直接用于该方法的下一步骤。
方法B：
将1mol合适的邻卤代硝基芳香物质、157.4g（1.2mol）L-4-羟基脯氨酸和202.4g（2mol）三乙胺于1.5l二甲基亚砜中的混合物搅拌加热20-120h，至50-70℃。冷却至室温后，将反应混合物与4.5l水混合，所得溶液用乙醚萃取两次（每次500ml）。弃去乙醚萃取物，水相用浓盐酸调节至pH＝2-3然后用二氯甲烷四次萃取水相（每次750ml）。合并二氯甲烷萃取物，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。再经真空干燥后得到相应的N-芳基或N-吡啶基-2-羧基-4-羟基吡咯烷（产率65-95%），它通常不经进一步纯化直接用于下一步骤。
例如，通过方法A可制备以下物质：
2-[1-（2-乙氧羰基-4-羟基）吡咯烷基]-6-甲氧基-3-硝基吡啶：桔黄色油状物。
1-[1-（2-乙氧羰基-4-羟基）吡咯烷基]-2-硝基苯;桔黄色油状物。
制备稠合吡咯并[1，2-a]-吡嗪酮（式Ⅵ化合物）及将其氧化成式Ⅶ化合物的一般方法
方法A：
于正常压力及约60℃温度下，将0.5mol相应的邻-[1-（2-乙氧羰基-4-羟基）-吡咯烷基]-硝基芳香族物质或邻-[1-（2-羧基-4-羟基）-吡咯烷基]-硝基芳香族物质于1.5l甲醇中的溶液在披钯活性炭存在下水合。当氢完全吸入后，滤掉催化剂，滤液用3l甲醇稀释，用甲醇化盐酸（pH＝1-2）酸化，并将所得溶液在通入空气的情况下于室温搅拌1-5天。真空浓缩溶液至300ml，并让其于0-4℃过夜结晶。吸滤沉淀出的结晶，用100ml甲醇再次洗涤，并真空干燥。
方法B：
于氮气环境下将0.5mol相应的邻-[1-（2-乙氧羰基-4-羟基）吡咯烷基]-硝基芳香族物质或邻-[1-（2-羧基-4-羟基）-吡咯烷基]-硝基芳香族物质于1升冰醋酸中的溶液与75g铁粉分批搅拌混合。加完之后将反应混合物加热3-5h至60-70℃。冷却至室温后滤掉不溶组分，滤液真空蒸发干燥。剩余残渣用二氯甲烷充分萃取。真空浓缩二氯甲烷相，残余物溶于3l甲醇中，用甲醇化盐酸（pH＝1-2）酸化该溶液。然后在通入空气情况下于室温搅拌该混合物1-5天。浓缩反应溶液至约300ml，并于0-4℃过滤结晶。吸出结晶，用甲醇再次洗涤，并真空干燥。
例如，按照方法A可得到以下化合物：
4，5-二氢-8-甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡啶并[1，2-a]吡嗪（D17500）。无色至米色结晶，M.P.274-276℃。
4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D18543），无色至米色结晶，M.P.271-273℃。
4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（D18367），无色至米色结晶，M.P.281-284℃。
8-氯-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D18370），无色至米色结晶，M.P.297-299℃。
4，5-二氢-8-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2a]喹喔啉酮（D19786），无色至米色结晶，M.P.283-285℃。
下面是按照方法B获得的化合物：
4，5-二氢-7-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D19777），无色玉米色结晶，M.P.258℃。
7-氨基-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮盐酸盐（D19457），深米色结晶，M.P.324-328℃。
4，5-二氢-7-三氟甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D19801），无色至米色，M.P.240-241℃
4，5-二氢-8-氟-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D19823），无色至玉米色结晶，M.P.318℃。
4，5-二氢-7-氟-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D19857），无色至米色结晶，M.P.281℃。
9-氯-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并1，2a]喹喔啉酮（D19858），无色至米色结晶，M.P.309℃。
7-氰基-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（D20353），无色至米结晶，M.P.312℃。
用于制备本发明式Ⅰ化合物的起始物是已知的，或可按照与下面实施例类似的方法制备。
实施例Ⅰ
4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19459）。
在搅拌及保护性气体环境条件下，将107.6g（0.5mol）4，5-二氢-8-甲氧-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和2l48%氢溴酸水溶液的混合物加热5h直至回流。冷却至室温后，吸出沉淀产物并用500ml水洗。将固体物质溶于1000ml水，并在搅拌条件下用浓氨水调节所得悬浮液至碱性（pH≥10）。滤除溶剂，滤饼在1000ml乙醇中搅拌加热1h直至回流。冷却后，吸出固体物质，用200ml乙醇再引洗涤并真空干燥，得到87.9g  4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，为米色结晶，M.P.364-368℃。
实施例Ⅱ
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-（2-甲氧苯基）-哌嗪-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20354）
在搅拌及排除水分的条件下，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪于65ml二甲基甲酰胺中的悬浮液分批与0.8g（20mmol）80%氢化钠于白油中的溶液反应。加完之后将混合物于室温下搅拌2h，然后在搅拌及保护性气体环境下滴加5.7g（20mmol）1-（3-氯-2-羟基丙基）-4-（2-甲氧苯基）-哌嗪于30ml二甲基甲酰胺中的溶液。加毕，将混合物逐渐加热至约100-110℃，并于该温度下补充反应3h。冷却至室温，滤掉不溶组分，真空蒸发干燥滤液。剩余残渣溶于乙醇，所得溶液经过滤后用乙醇化盐酸（pH≤2）酸化、吸出沉淀的固体物质，用乙醇/水混合物重结晶。真空干燥后得到3.8g上述化合物D20354，为米色结晶，M.P.251-255℃。
按类似方法可得到以下化合物：
4，5-二氢-8-[2-（4-（2-氟苯基哌嗪-1-基）乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20366）。
将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪按类似实例Ⅱ的方法与4.6g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-（2-氟苯基）哌嗪反应并进行适当处理后，得到1.5g物质D20366，为米色结晶，M.P.＞260℃。
8-[3-（4-（3-氯苯基哌嗪-1-基）-丙氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20367）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.5g（20mmol）1-（3-氯丙基）-4-（3-氯苯基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到4.1g物质D20367，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[3-（4-（2-氟苯基哌嗪-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20368）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.1g（20mmol）1-（3-氯丙基）-4-（2-氟苯基）哌嗪反应，并经适当操作，得到2.1g物质D20368，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-（4-（2-硝基苯基哌嗪-1-基）-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20369）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.4g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-（2-硝基苯基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到2.4g物质D20369，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-苯基哌嗪-1-基）丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20381）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.1g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-苯基）哌嗪反应，并经适当操作，得到1.7g物质D20381，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-（4-苯基哌嗪-1-基）-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐-水合物（D20391）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与4.5g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-苯基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到2.2g物质D20391，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-（4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基）乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐-水合物（D20408）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与4.9g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-（3-氯苯基）哌嗪反应，并经适当操作，得到2.9g物质D20408，为米色结晶，M.P.＞260℃.
4，5-二氢-8-[2-（4-（2-氨基苯基）哌嗪-1-基）-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐-水合物（D20409）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与4.2g（20mmol）1-（2-氯乙基）-4-（2-氨基苯基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到1.5g物质D20409，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-（2-甲基苯基）哌嗪-1-基）丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20410）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.4g（20mmol）1-（3-氯-2-羟基丙基）-4-（2-甲基苯基）哌嗪反应，并经适当操作，得到1.7g物质D20410，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[3-（4-苄基哌嗪-1-基）丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20426）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与4.5g（20mmol）1-（3-氯丙基）-4-苄基哌嗪反应并进行适当操作后，得到2.3g物质D20426，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-二苯甲基哌嗪-1-基）丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20467）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与6.9g（20mmol）4-二苯甲基-1-（3-氯-2-羟基丙基）哌嗪反应，并经适当操作，得到3.8g物质D20467，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-苄基哌嗪-1-基）-丙氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐-水合物（D20468）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与4.8g（20mmol）4-苄基-1-（3-氯-2-羟基丙基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到2.6g物质D20468，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-羟基-3-（4-苯基哌啶-1-基）丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20469）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.1g（20mmol）1-（3-氯-2-羟基丙基）-4-苯基-哌啶反应，并经适当操作，得到3.0g物质D20469，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[2-（4-（2-甲氧苯基）哌嗪-1-基-丙氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20214）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.1g（20mmol）1-（2-氧乙基）-4-（2-甲氧苯基）哌嗪反应并进行适当操作后，得到3.2g物质D20214，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[3-（4-（2-甲氧苯基）哌嗪-1-基）-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D20215）。
按类似实例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与5.4g（20mmol）1-（3-氯丙基）-4-（2-甲氧苯基）哌嗪反应，并经适当操作，得到4.1g物质D20215，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[乙氧羰基-甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪盐酸盐（D19919）。
按与实例Ⅱ类似方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与2.5g（20mmol）氯代乙酸乙酯反应并进行适当操作后，得到1.8g物质D19919，为米色结晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氢-8-[3-乙氧羰基-丁氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19937）。
按类似实施例Ⅱ的方法，将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪与3.9g（20mmol）5-溴戊酸乙酯反应，并经适当操作，得到2.8g物质D19937，为米色结晶，M.P.＞260℃。
在体内各种哮喘模型中及体外抑制介质释放中，本发明化合物均显示良好的抗过敏、抗哮喘和消炎作用，并且也显示出良好的抗牛皮癣作用以及与此相关的性质。
在上述动物实验中的最低活性剂量如：
10mg/hg（口服）
0.1mg/kg（静脉注射）
1mg/kg（吸入）
产生作用的一般剂量范围为：
10-100mg/kg（口服），尤其是20-50mg/kg
0.1-10mg/kg（静脉注射），尤其是0.3-0.5mg/kg，
1-30mg/kg（吸入），尤其是5-15mg/ml。
本发明化合物的作用方向与已知的药物活性物质DNCG相当，但存在以下区别：药效更强;包括组胺在内的其它介质被抑制。
可予考虑的本发明化合物的适应症包括：哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎。
药物配方中一般含有0.01%-10%，优选0.1%-1%本发明活性成分。
可以片剂、胶囊、丸剂、包衣片剂、栓剂、软膏、凝胶、油膏、粉剂、气溶胶或液态等形式给药。可应用的液态形式包括：油性、醇化或水溶性溶液、悬浮液和乳液。优选的给药形式是含有0.01-10%（重量）活性成分的溶液。
本发明活化成分的单个剂量可为：
a）对于口服药物方式，10-100mg/kg，优选20-30mg/kg。
b）对于非肠道给药方式（如静脉、肌肉），0.1-10mg/kg，优选0.2-0.5mg/kg。
c）对于吸入给药方式（溶液或气溶胶），1mg/ml-30mg/ml，优选5-15mg/ml。
例如推荐每日三次、每次1片含230-2400mg活性物质的片剂，或每日静脉注射一次容量为1-5ml含7-70mg活性物质的一个安瓿。对于口服给药，最低日剂量为例如700mg;最大日剂量应不超过7g。
对于口服给药，本发明化合物在小鼠中的急性毒性（以LD50mg/kg表示;见Miller  and  Tainter：Proc.Soc.Exper.Biol.a.med.57（1944）261）为大于1000mg/kg。
下面是关于上述试验模型的详情，其中所提到的数值涉及本发明化合物，尤其是实例Ⅰ化合物。
体内试验
1.在豚鼠肺中卵白蛋白诱导的哮喘性晚期嗜曙红细胞增多
文献：Lung，169，1991，P227-240
5mg/kg/i.p.：67%抑制
10mg/kg/i.p.：98%抑制
2.由室内尘螨诱变的哮喘（兔）
文献：J.Allergy  Clin.Immunol.871  1991，p312
给药/剂量：10mg/ml气溶胶2分钟
支气管缩小：  49%抑制
哮喘晚期：  51%抑制
支气管反应过度性：  51%抑制
3.按照Konxett-Rossler的过敏性支气管缩小（大鼠）
文献：Naunyn-Schmiedeb.Arch.Exp.Pathol.Pharmakol.195，1940，P71-74
0.5mg/kgi.ν.:ED50
体外试验
1.过敏性诱导的从肥大细胞释放组胺（大鼠）
文献：J.lmmunol.Meth.30，1979，p55-68.
0.7μmol/l： IC50
2.脂多糖诱导的单核细胞白细胞介素-1β的产生（人）
文献：Cell.Immunol.125，1990，p142-150
4.5μmol/l： IC50
3.血小板激活因子（paf）诱导的从肺泡巨噬细胞释放氧残基（豚鼠）
文献：J.Lipid  Med.5，1991，P-13-22
6.1μmol/l： IC50
4.腹膜巨噬细胞中5-脂氧合酶的抑制（大鼠）
12μmol/l： IC50
命名为4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪的化合物在磷酸二酸酯抑制作用显示出的IC50为32.2μmol/l.在同样实验中，实例98化合物显示出的IC50为15.1μmol/l。化合物D20169在磷酸二酯酶抑制中的IC50值为7.34μmol/l。
下面是有关式Ⅰ化合物的实施例
实施例1（D2127）
5-乙基-8-[3-（N-环己基-N-甲基氨基甲酰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪
于搅拌及保护性气体环境条件下，将3.8g（10mmol）8-[3-N-环己基-N-甲基氨基甲酰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪于50ml二氯甲烷中的悬浮液分批与0.26g（11mmol）存在于白油中的80%氢化钠反应。加完之后，于室温搅拌混合物2h，随后在搅拌及保护性气体（氮气、氩气）环境条件下滴加1.2g（11mol）乙基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液。加完之后将混合物于80℃搅拌2小时，冷却曙，过滤掉不溶组分。经真空浓缩及用2-丙醇重结晶后得到3.5g理论值的85%）所述反应产物，为无色结晶，M.P.156-157℃。
起始物（R1＝H）可通过如下方法获得。
将4.0g（20mmol）4，5-二氢-8-羟基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪与3.9g（20mmol）4-溴丁酸乙酯反应。按制备起始物中所述方法醚化8-羟基。得到1.5g4，5-二氢-8-[3-乙氧羰基-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2a]吡嗪，为无色结晶（M.P.148-151℃）。
将9.5g所得3-乙氧羰基化合物（30mmol）。11.2g（0.2mmol）氢氧化钾和250ml甲醇/水（4∶1）的混合物搅拌加热16小时至回流。冷却至室温后，在搅拌下用浓盐酸酸化混合物，吸出沉淀的固体物质，水洗该混合物至中性。并丙酮萃取产物，冷却后再次吸滤，并真空干燥，得到7.9g4，5-二氢-8-[3-羧基-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，为无色结晶（MP268-272℃）。
在搅拌及排除水分的条件下将3.2g（25mmol）草酰氯滴加到5.8g（20mmol）所得3-羧基化合物、0.5ml二甲基甲酰胺及300ml甲苯的混合物中，并于50-55℃继续搅拌2h。然后真空蒸馏掉甲苯，残余物溶于50ml四氢呋喃中，并再次真空浓缩混合物至干。蒸馏残余物溶于100ml四氢呋喃。
于0-5℃，在搅拌和排除水分的条件下将所产生的悬浮液滴加到5.6g（50mmol）N-甲基环己胺、2.6g（25mmol）碳酸钠及120ml四氢呋喃/水（25∶1）的混合物中。加完之后，将混合物搅拌加热至室温，并过夜补充反应。滤掉不溶组分，真空浓缩滤液，残余物用2-丙醇重结晶，得到6.1g8-[3-（N-环己基-N-甲基氨基甲酰基）-丙氧基]4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，为无色结晶，M.P.192-193℃。
按与上述水解除去烷氧基（乙氧基）相似方法可得到以下起始物：
4，5-二氢-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡啶并[1，2-a]吡嗪（D20098）
将9.9g（30mmol）4，5-二氢-8-[4-乙氧羰基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪、11.2g（0.2mmol）氢氧化钾和250ml甲醇/水（4∶1）的混合物反应，并按上述方法处理。真空干燥后得到8.5g无色晶状物质D20098，M.P.229-233℃。
4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20097）
将8.6g（30mmol）4，5-二氢-8-（乙氧羰基甲氧基）-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪、11.2g（0.2mol）氢氧化钾及250ml甲醇/水（4∶）的混合物进行反应，并按上述方法处理。真空干燥后得到7.3g无色晶状物质D20097′M.P.296-298℃。
按照类似于前述胺化的方法（将羧基化合物的羧基转化为氯化羰基，然后与N-甲基-环己胺反应）可得到以下起始物：
8-[3-（4-吗啉基羰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19897）
由5.8g（20mmol）4，5-二氢-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g（50mol）吗啉制得5.4g物质D19897，为无色结晶，M.P.205-207℃。
8-[3-（1-哌啶基羰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19898）
由5.8g（20mmol）4，5-二氢-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g（50mmol）哌啶制得5.5g物质D19898，为无色结晶，M.P.190-192℃。
8-[3-（N-氟苄基）-氨基甲酰）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19899）
由5.8g（20mmol）4，5-二氢-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和6.3g（50mol）4-氟苄基胺制得6.1g物质D19899，为无色结晶，M.P.246-248℃。
8-[3-（N-苄基氨基甲酰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D19918）
由5.8g（20mmol）4，5-二氢-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g（50mol）苄基胺制得5.5g物质D19918，为无色结晶，M.P.232-234℃。
8-[2-（N-环己基-N-甲基氨基甲酰基）-甲氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20099）
由5.2g（20mmol）4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g（50mol）N-甲基环己基胺制得5.1g物质D20099，为无色结晶，M.P.208-209℃。
8-[（4-吗啉基羰基）-甲氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20115）
由5.2g（20mmol）4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g（50mol）吗啉制得5.0g物质D20115，为无色结晶，M.P.263-264℃。
8-[（1-哌啶基羰基）-甲氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20172）
由5.2g（20mmol）4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g（50mol）哌啶制得5.0g物质D20172，为无色结晶，M.P.214-216℃。
8-[（N-苄基氨基甲酰基）-甲氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20170）
由5.2g（20mmol）4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.4g（50mol）苄基胺制得5.7g物质D20170，为无色结晶，M.P.280-281℃。
8-[（N-氟苄基）-氨基甲酰基）-甲氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20173）
由5.2g（20mmol）4，5-二氢-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和6.3g（50mol）4-氟苄基胺制得5.9g物质D20173，为无色结晶，M.P.301-304℃。
8-[4-（N-环己基）-N-甲基氨基甲酰基）-丁氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20169）
由6.0g（20mmol）4，5-二氢-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g（50mol）N-甲基环己胺制得5.7g物质D20169，为无色结晶，M.P.130-133℃。
8-[4-（N-苄基氨基甲酰基）-丁氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20171）
由6.0g（20mmol）4，5-二氢-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.4g（50mol）苄基胺制得5.9g物质D20171，为无色结晶，M.P.238-240℃。
8-[4-（4-吗啉基羰基）-丁氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20211）
由6.0g（20mmol）4，5-二氢-8-[4-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g（50mol）吗啉制得5.5g物质D20211，为无色结晶，M.P.199-202℃。
8-[4-（1-哌啶基羰基）-丁氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪（D20212）
由6.0g（20mmol）4，5-二氢-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g（50mol）哌啶制得5.5g物质D20212，为无色结晶，M.P.191-193℃。
实施例2a
1-氯-5-羟基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
Figure 931167973_IMG24
在搅拌条件下，将50g（178mmol）2-[1-（2-乙氧羰基-4-羟基）-吡咯烷基]-3-硝基吡啶（由2-氯-3-硝基吡啶和羟脯氨酸乙酯制得;见起始物的制备;和38g氯化铵（0.7mmol）于1200ml乙醇/水混合物（1∶1）中的溶液分批与46.5g锌粉混合。在此过程中，温度逐渐升至40℃。加完之后将混合物于40-45℃搅拌1小时。冷却至室温后，过滤溶液，剩余固体物质用二甲基乙酰胺萃取四次（每次200ml）。真空浓缩合并的萃取物，剩余残渣搅拌下加到乙醇化盐酸中。0-4℃放置过夜后，吸滤混合物，固体物质溶于1.5升热的甲醇中，并于室温在通入空气情况下搅拌20天。吸出结晶沉淀物，用甲醇重洗，经二噁烷重结晶后得到11.5g（理论值的27%）所述反应产物，为米色结晶，M.P.265-267℃。
实施例2b（D19529）
结构式同实例2a，但1-位无氯
制法：与实例2a类似。
M.P.235-236℃。
实施例3（D19696）
1-氯-5-苄氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在搅拌及保护性气体环境条件下，将2.4g（10mmol）1-氯-5-羟基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（实例2）于50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液分批与存在于白油中的2.26g（11mmol）80%氢化钠混合。加完之后，将混合物于室温下搅拌2h，然后在搅拌及保护性气体环境条件下向其中滴加2.0g（11mmol）苄基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液。加完之后，将混合物于80℃搅拌2h，冷却至室温，并滤去不溶组分，再经真空浓缩和用丙酮重结晶后得到1.9g（理论值的58%）所述反应产物，为无色结晶。
M.P.179-180℃。
实施例4a（D19668）
1-氯-5-（N，N-二乙基氨基甲酰氧基）-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
按与实例3相似方法将2.4g（10mmol）1-氯-5-羟基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（实施例2）的50ml二甲基甲酰胺悬浮液与1.5g（11mmol）N，N-二乙基氨基甲酰氯反应，再经乙酸乙酯重结晶后得到1.1g（理论值的33%）所述产物，为无色结晶，M.P.173-175℃。
实施例4b（D19537）
5-吗啉代羰氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并-[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪。
M.P.176-177℃。
实施例4c（D19591）
1-氯-5-乙氧羰氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.163-165℃。
实施例4d（D19621）
1-氯-5-二甲基氨基羰氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.210-211℃。
实施例4e（D19629）
1-氯-5-吗啉代羰氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.204-205℃。
实施例4f（D19669）
1-氯-5-乙酸基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.196-198℃。
实施例4g（D19700）
1-氯-5-丙烯（2）-氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.104-106℃。
实施例4h（D19711）
1-氯-5-丙炔-（2）氧基-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
M.P.205-207℃。
实施例4b-4f的化合物均按与实例4a相似的方法制备。
实施例5-10
涉及其中R1为C1-C6卤代烷基的式Ⅰ化合物
于搅拌及排除水分条件下，将0.5mol式Ⅰ化合物（其中R1为氢）于1000ml二甲基甲酰胺（或二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮）中的悬浮液分批与存在于白油中的16.5-22.5g（0.55-0.75mol）80%氢化钠混合。加完之后，将混合物于室温下搅拌2h，然后将混合物在搅拌及保护性气体环境条件下滴加到二甲基甲酰胺（或二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮）中，再加至1-10mol相应的1-溴-ω-氯烷烃或1，ω-二卤烷烃（两个卤原子相同）的溶液中。加完之后，将混合物于室温下搅拌3h，并过滤掉不溶组分。经真空浓缩和乙腈重结晶后，根据所使用的1，ω-二卤代烷烃而得到纯ω-卤代烷基衍生物或相应的ω-溴或ω-氯烷基化合物的混合物，其比率由1H-NMR数据测得，这些卤代烷基化合物或其相应混合物可不经进一步处理而用于进一步反应。
实施例5（RD6801/B16066）
5-（2-氯乙基）-和5-（2-溴乙基）-4，5-二氢-8-甲氧基-4-氯代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的4∶1混合物
无色至米色结晶，混合物熔点172-173℃。产率：理论值的52%。
实施例6（RD537/B16017）
5-（3-溴丙基）-和5-（3-氯丙基）-4，5-二氢-8-甲氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的3∶2混合物无色至米色结晶。M.P.105-107℃。
产率：理论值的68%。
实施例7（RD541/μE3）
5-（3-氯丙基）-和5-（3-溴丙基）-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的9∶1混合物
无色至米色结晶，M.P.144-145℃。
产率：理论值的72%
实施例8（RD781/MB8）
5-（6-溴己基）-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮
Figure 931167973_IMG26
无色至米色结晶.M.P.83-85℃。
产率：理论值的77%。
实施例9（RD789/T7627）
5-（4-溴丁基-和5-（4-氯丁基-4，5-二氢-8-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮。
无色至米色结晶.M.P.87-88℃。
产率：理论值的49%。
实施例10（RD790/T632）
5-（3-氯-2-甲基丙基）-和5-（3-溴-2-甲基丙基）-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的7∶3混合物
无色至米色结晶.M.P.122-124℃。
产率：理论值的53%。
实施例11-97
这些实施例中的化合物是通过下列通式和相应的表Ⅰ给出
Figure 931167973_IMG27
Figure 931167973_IMG28
Figure 931167973_IMG29
Figure 931167973_IMG30
Figure 931167973_IMG31
Figure 931167973_IMG32
Figure 931167973_IMG34
Figure 931167973_IMG35
Figure 931167973_IMG36
Figure 931167973_IMG37
Figure 931167973_IMG39
Figure 931167973_IMG40
有关制备表1化合物的一般说明
在搅拌及保护性气体环境条件下，将2.7g（10mmol）5-（3-氯丙基-和5-（3-溴丙基）-4，5-二氢-4-氧代-吡啶江（3，2-e）吡咯并[1，2-a]吡嗪的9∶1混合物（实例7）、2.6g（10.5mmol）1-二苯基甲基哌嗪和1.1g（11mmol）三乙基于50ml二甲基甲酰按中的溶液加热3h至120-130℃。冷却至室温后，将反应混合物蒸发干燥，并将残余物溶于150ml二氯甲烷。二氯甲烷相用30ml2N盐酸和30ml2N氢氧化钠溶液各萃取一次，然后水洗三次（每次40ml）至中性。用硫酸钠干燥后，真空浓缩二氯甲烷相，残余物溶于80ml乙醇中，并加入乙醇化盐酸进行结晶，经吸滤、甲醇再洗和真空干燥后得到晶体。
实施例13、14和15的起始物均是5-（3-溴丙基）-和5-（3-氯丙基）-8-[3-（N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基）丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的2∶1混合物及1-苄基哌嗪（实例13）、1-二苯基甲基哌嗪（实例14）和1-（2-甲氧苯基哌嗪）（实例15）。在实例17中，起始物为5-（3-溴丙基）-和5-（-3-氯丙基）-8-[3-（N-环己基-N-甲基氨基甲酰基）-丙氧基]-4，5-二氢-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪（实例10）的1∶1混合物和1-（2-甲氧苯基）哌嗪。
在实例19和20中，一个起始物是5-（3-氯丙基）-和5-（3-溴丙基）-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的4∶1混合物，另一起始物是1-（2-甲氧苯基）-哌嗪（实例19）和1-二苯基甲基哌嗪（实例20）。对于实例21和22，一个起始物是5-（6-溴己基）-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的3∶2混合物（见实例9），另一个是1-二苯基甲基哌嗪（实例21）或1-（二-（4-氟苯基）-甲基哌嗪。
对于实例23和24，一个起始物中-5-（6-溴己基）-4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮（（见实例8），另一起始物是1-（二-C4-氟苯基）-甲基哌嗪（实例23）或1-（2-甲氧苯基）哌嗪（实例24）。
当然，也可使用除上述之外的5-卤代烷基混合物或使用纯的5-卤代烷基化合物。

Claims (9)

1、下式化合物及其生理上可接受的酸加成盐和季铵盐，
其中苯环在6、7、8或9位也可含有一氮原子以代替CH基团，且残基R1、R2、R3和R4的定义如下：
R1：C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C2-C6-烷酰氧基、苯甲酰氧基、吗啉代羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-二烷基氨基羰氧基或下式基团
-Alk-A
其中Alk为C1-C6-烷基、C2-C6-羟烷基或C3-C6环烷基，符号A代表
①.氢原子、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6烷酰氧基、苯基；
②.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6-烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-(苯基-C1-C4-烷基)-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同并代表氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7羟基环烷基、吗啉代-C1-C6-烷基、苯基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C2-C6-氧烷基，这里苯基也可被卤素取代，且R7为氢或C1-C6烷基；
③.下式基团
其中D为苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定义同前；
④.下式基团
Figure 931167973_IMG3
其中n可为整数1-3，且E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6-烷氧基、CH-C2-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-羟烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH(C6H5)2、N-(CH2)2-OH、N-(CH2)3-OH或NCOD(此处苯基也可被卤素取代)、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亚甲二氧基、氰基，且D的定义同前；
R2和R3可相同或不同且为：氢原子、卤素、羟基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C1-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7(R5、R6、R7的定义同前)或基团-G-Alk-A，其中Alk和A的定义同前，且G为氧、硫、NH或NR5；
R4为氢原子或卤素；
其中当R2为下式基团
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，且R3和R4为氢原子时，R1也可为氢原子，
但其中R1为甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、吗啉代乙基或吡咯烷子基乙基、R2、C3和R4为氢原子且苯环不含氮原子的式Ⅰ化合物除外。
2、制备式Ⅰ化合物的方法
Figure 931167973_IMG5
其中苯环在6、7、8或9位也可含有一氮原子以代替CH基团，且残基R1、R2、R3和R4的定义如下：
R1：C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、C2-C6-烷酰氧基、苯甲酰氧基、吗啉代羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-二烷基氨基羰氧基或下式基团
其中Alk为C1-C6-烷基、C2-C6-羟烷基或C3-C6环烷基，符号A代表
①.氢原子、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6烷酰氧基、苯基;
②.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6-烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-（苯基-C1-C4-烷基）-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同并代表氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7羟基环烷基、吗啉代-C1-C6-烷基、苯基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C2-C6-氧烷基，这里苯基也可被卤素取代，且R7为氢或C1-C6烷基;
③.下式基团
其中D为苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷氧基、吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定义同前;
④.下式基团
其中n可为整数1-3，且E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C-C6-烷氧基、CH-C1-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH（C6H5）2、N-（CH2）2-OH、N-（CH2）3-OH或NCOD（此处苯基也可被卤素取代）、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亚甲二氧基、氰基，且D的定义同前;
R2和R3可相同或不同且为：氢原子、卤素、羟基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C2-C6-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-链炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7（R5、R6、R7的定义同前）或基团-G-Alk-A，其中Alk和A的定义同前，且G为氧、硫、NH或NR5;
R4为氢原子或卤素;
其中当R2为下式基团
Figure 931167973_IMG7
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，且R3和R4为氢原子时，R1O也可为氢原子，
但其中R1为甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、吗啉代乙基或吡咯烷子基乙基、R2、C3和R4为氢原子且苯环不含氮原子的式Ⅰ化合物除外;
其特征在于通过与R1Hal化合物（其中R1具有如上所述的除羟基之外的定义）反应而将残基R1引入下式化合物
Figure 931167973_IMG8
和/或通过下Hal-Alk-A化合物反应将基团Alk-A引入式Ⅱ化合物（其中R2为羟基）R3和R4的定义同前），根据情况将所得化合物烷基化、酰化、胺化和/或当R1为C1-C6-烷氧基时，为完成残基R2和R3而将烷基醚基团断裂为羟基，并根据需要将所得化合物转化为其盐。
3、制备下式化合物的方法
Figure 931167973_IMG9
其中苯环也可在9-位含有氮原子以替代CH基团，且残基R1、R2和R3的定义如下：
R1：氢原子;
R2、C3（相同或不同）：氢原子、卤素、C1-C6-烷基、CF3-CN、C1-C6-烷氧基、氨基、C2-C6-烷酰氨基、-NO2、羟基、-SO3H、-CO2H、-COO-C1-C6-烷基、-CONH-C1-C6-烷基、-CON（C1-C6-烷基）2、-NHR5或-NR5R6，R5和R6的定义同权利要求1;其特征在于将式Ⅲ化合物
其中R2和R3的定义同前，Y代表氮原子或CH，且X为氟、氯、溴或碘;与式Ⅳ化合物反应
Figure 931167973_IMG11
得到式Ⅴ化合物
Figure 931167973_IMG12
将该化合物还原为式Ⅵ化合物
Figure 931167973_IMG13
并通过用氧或供氧物质处理该化合物而得到式Ⅶ化合物
Figure 931167973_IMG14
4、按照权利要求3的方法所获得的权利要求3化合物。
5、根据1个或几个前述权利要求的方法，其特征在于将碱性式Ⅰ化合物转化为其盐。
6、用作治疗活性物质的式Ⅰ化合物。
7、药物，它含有通式Ⅰ化合物以及常规载体和/或稀释剂或辅助物质。
8、制备药物的方法，其特征在于用常规药用载体和/或稀释剂或其它辅助物质将通式Ⅰ化合物加工成药物配方，或制成可用于治疗的形式。
9、通式Ⅰ化合物用于制药。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560862A (zh) * 2022-03-08 2022-05-31 山东龙辰药业有限公司 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2704547B1 (fr) * 1993-04-30 1995-06-09 Adir Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
US6465465B1 (en) 2000-03-14 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
DE10012373A1 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
IL162616A0 (en) 2001-12-28 2005-11-20 Acadia Pharm Inc Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
JP5496680B2 (ja) * 2006-12-28 2014-05-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤
KR101779137B1 (ko) * 2009-01-23 2017-09-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ) 억제제
WO2011014681A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) INHIBITORS
WO2011081915A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-07 Cebix Inc. Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes
US8435993B2 (en) * 2010-12-07 2013-05-07 Philadelphia Health And Education Corporation Methods of inhibiting metastasis from cancer
US11267817B2 (en) 2017-05-02 2022-03-08 Drexel University Substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists
IL298941A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Chdi Foundation Inc Heterocyclic compounds and imaging agents for the imaging of huntingtin protein

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1576077A (en) * 1977-04-13 1980-10-01 Roussel Lab Ltd 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
GB2043637B (en) * 1979-02-09 1983-03-16 Roussel Lab Ltd Heterotricyclic derivatives
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
US4446323A (en) * 1983-05-23 1984-05-01 American Home Products Corporation Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5306819A (en) * 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560862A (zh) * 2022-03-08 2022-05-31 山东龙辰药业有限公司 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法

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