JPH05506426A

JPH05506426A - キレート化剤

Info

Publication number: JPH05506426A
Application number: JP91502458A
Authority: JP
Inventors: カーバロー，ジョアン　エフ; クロフツ，シャウン　ピー; ロックレージ，スコット　エム
Original assignee: サルター　インコーポレーテッド
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1993-09-22
Also published as: HUT61306A; FI923286A0; EP0527131A1; GB9001245D0; CA2074171A1; NO922849L; HU9202347D0; WO1991010645A2; NO922849D0; WO1991010645A3; IE910189A1; FI923286A; AU7060291A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キレート化剤本発明は、ある種の新規なキレート化剤、特にポリアミン、およびその用途、特にその医療用途に関する。

キレート化剤の医療用途は、たとえば製剤調製物用安定剤として、毒性のある重金属種の解毒剤として、またＸ線造影、磁気共鳴造影（ＭＨＩ）、超音波造影またはシンチグラフィー等の診断技術用の金属Ｎ（たとえばイオンまたは原子）を投与する場合の診断剤としてよく知られている。

ポリアミンキレート化剤、たとえばアミノポリ−（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）（以下、ＡＰＣＡという）キレート化剤およびそれらの金属キレートはよく知られており、たとえば米国特許第２４０７６４５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、米ｌ！１Ｉ４Ｉｌ！Ｆ第２３８７７３５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）　、欧州特許公開第７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１３０９３４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１６５７２８号（Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ）、ドイツ特許公開２９１８８４２号（ＲｅｘｏｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ）、ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第２５８６１６号（Ｓａｌｕｔａｒ　）、ドイツ特許公Ｒ３６３３２４５号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２６３０５９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ドイツ特許公開２７７０８８号（Ｓｃｈｅｒｉ　ｎｇ）およびドイツ特許公開３６３３２４３号（ＩＤＦ）に記載されている。

すなわち、たとえば欧州特許公開第７１５６４号には、常磁性金属キレートが記載されている。このためのキレート化剤は、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、Ｎ− ヒドロキシエチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ”−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびＮ−ヒドロキシエチル−イミノジ酢酸であり、ＭＲＴ用コントラスト剤として好適である。そのコントラストは、常磁性種（たとえばＧｄ（Ｉ［））の磁場と、毒性を低下させかつその常磁性種の投与を補助するのに役立つキレート化剤との効果によって得られる。特別の金属午レートのうち、欧州特許公開第７１５６４号にはＧｄ　ＤＴＰＡが開示されたが、最近ＭＲＩコントラスト剤としてのその用途が注口されるようになった。ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および米国特許第４６３９３６５号（テキサス大学）に記載された１、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のＧｄ（Ｉ［［）キレート、およびｌ−ヒドロキシルプロピル−１、４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰＤ○３Ａ）のＧｄ　（ＩＩＩ）キレートもまた、前記の用途について最近注目されている。

欧州特許公［７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および欧州特許公開第１３０９３４号に記載されたＡＰＣＡキレート化剤に対して、安定性、水溶性および選択性を改善するために、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはアルキルアミノカルボニルアルキル基のＮ−結合カルボキシアルキル基（アミド窒素はそれ自身がポリヒドロキシアルキル基を有しつる）を部分的に置換することが提案された。より最近になって、Ｓｃｈｅｒｉｎｇは欧州特許公Ｎ第２５０３５８号で、適合性、安定性、溶解性および選択性を改善するために、橋状アルキレン鎖を含むＤＴＰＡ様構造を有する狭い範囲の化合物を提案している。

親水性よりは親油性が望まれる肝胆汁ＭＲＩ用コントラスト剤の分野において、Ｎｙｃｏｍｅｄは欧州特許公開第１６５７２８号で、ある種のアニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提案しており、Ｌａｕｆｆｅｒは国際特許公開８６／。

６６０５号で、環の窒素をつなぐアルキレン鎖の一つにおいて縮合したアリール基を有するトリアザおよびテトラアザマクロ環状化合物（ほかの点では置換されていない）の強磁性キレートの使用を示唆している。

ＮｙｃｏＩＩ＋ｅｄは欧州特許公開第２９９７９５号で、アミン窒素環の１個または数個のアルキレン橋に、置換基として少なくとも１個の親水性部分を導入することにより、ある種のＡＰＣＡキレート化剤およびそのキレートの毒性を低下できることを示唆している。

安定性あるいは選択性、したがって、毒性が低く、安定性または溶解性が改善された金属キレート、あるいは改善された生体分布特性を育する金属キレートを形成するこのようなポリアミンキレート化剤に対する一般的かつ継続的な要望がある。

本発明者らは、その構造内に少なくとも１個の５員または６員の複素環が組み込まれた新規な種類のポリアミンキレート化剤を提案する。

したがって一つの観点からみると、本発明によれば、一般式１Ｒ’　（ＣＲｌＲつ、［Ｘ　（ＣＲ’Ｒす、コ、Ｒ’　（１）（式中、Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子または式ＮＡの基を示し、あ６いは（ＣＲ’Ｒす、Ｘ　（ＣＲ’ Ｒつ、ハ次式％式％ＥはＣＯＨ，ＮＲ”、ＯまたはＳを示し；Ａはそれぞれ独立して水素原子、（ＣＲ”Ｒ″）、Ｙ、（ＣＲ’Ｒす、Ｎ　（（ＣＲ’Ｒつ、Ｙ〕、またはの基を示し：異なる窒素上の２個の（ＣＲ”　Ｒ”　）、Ｙ基、好ましくは隣接する基は一緒になって−（ＣＲ’Ｒリヨ−基を示してもよく；Ｙはそれツレ独立１１．てｃＯＺ、Ｓｏｔ　Ｚ、ＰＯＺ、、ＣＯＮ　（ＯＨ）Ｒ”、ＣＨ＊ＳＲ″、ＣＳヨＲ１またはＣ８Ｚの基を示し；Ｚはそれぞれ独立してＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’の基を示し；Ｇはそれぞれ独立して３員または４員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し：Ｊはそれぞれ２員または３員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；ｎはそれぞれ２〜４の整数、好ましくは２または３であり、あるいはＲ１部分（これは水素原子または基Ｒ４を示す）に結合している基（ＣＲ’　Ｒ”　）、において、ｎはＯまたは１であってもよく；ｍは３〜８の整数、好ましくは３〜６であり；ｐはＩ〜３の整数、好ましくは！であり；Ｒ１はそれぞれ水素原子または基Ｒ４を示し、あるいは両方のＲ１は一緒になって炭素−炭素結合を示し：Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはＣ５〜。アルコキシ基でモノ置換またはポリ置換されたｃｌ−、アルキル基を示し、あるいはＮＲ”　Ｒ１は一緒になって窒素に結合した５員〜７員の飽和複素環（この環は所望によりもう１個の環構成異種原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、また所望により基Ｒ４で置換されている）を示し：Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはｃｌ−、アルコキシ基によりモノ置換またはポリ置換されたＣ　＋−ｇアルキル基またはＣ１−。

アルコキシ基を示し；Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または所望によりモノ−もしくはポリ−ヒドロキシル化されたｃｌ−、アルキル基、０１−、アルコキシ基、（ＣＩ−、アルコキシ＞−Ｃ，−、アルキル基またはポリ（Ｃ，−、アルコキシ＞−Ｃ，、アルキル基、スルホネート基または（ＣＲ”　Ｒ”　）、Ｙ基を示し、あるいは同じ環上の２個の基Ｒ４は（ＣＲ’　Ｒ”　）ｍ＋Ｉ　（Ｘ　（ＣＲ″Ｒ”　）、）＝−＋　（ＣＲ’　Ｒ ’　）、−、（Ｄ基を示し、この場合、前記の環は飽和であってもよく；ただし、Ｙ基は少なくとも２個好ましくは少なくとも３個存在しており、そして、両方の基Ｒ’が一緒になって単結合を形成し、ｍが４または５であり、すべてのｎが２であり、１個のＸが２．６−ピリジンジイル基で、残りのＸがＮＣＨＩ　Ｃ０ＯＲ’であるときは、Ｒ”　、Ｒ’またはＲ６の少なくとも１個は水素原子以外の基であり、そして、少なくとも１個のＸ基は芳香族複素環族基（ＣＲ”　Ｒ” 　）、Ｙ基は一緒になって−（ＣＲ”　Ｒ”）、−基を示すか、あるいは両方の基Ｒ’は一緒になって単結合を示し、ｍは６以上であり、かつ少なくとも２個のＸ基により隔てられた少なくとも２個の他のＸ基は酸素原子または硫黄原子である、のいずれかであり、そして好ましくは、ｍが３または４であり、すべてのｎか２であり、１個のＸが４−ｆＩＬ換された−２，６−ピリジンジイル基、２，５−フランジイル基、２，５−ビロールジイル基、２．５−チオフェンジイル基またはｌ−ヒドロキシ−２，６−フェニレン基で、残りのＸがＮＣＨ，ＣＯＯＲ１またはＮＨであるときは、Ｒ１、Ｒ′またはＲ４の少なくとも１個は水素原子以外の基である〕で表される化合物、あるいはそのキレート緒化合物または塩が提供される。

本発明において、基Ｒｌ、　Ｒ４中のアルキル部分またはアルキレン部分は、特に指示しない限り、直鎖状でも分岐状でもよく、好ましくは１〜６ｍ、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。置換基自体が所望により水酸基またはアルコキシ基で置換されているときは、モノ置換でもポリ置換でもよく、ポリ置換の場合は、アルコキシ置換基はアルコキシまたはヒドロキシ置換基を有することができる。

本発明の化合物が１個または数個の親水性のＲ１−Ｒ４基を含んでいる場合（この場合か特に好ましい）には、これらの基は１〜ａｍ、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の部分であることが好ましい。親水性基は、次の基であってよい。アルコキシ基、ポリアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシポリアルコ牛シ基、ポリ−ドロキシルコギシ基、ポリヒドロキシル化ポリアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ポリアルコキシアルキル基、ヒドロキシル化アルコキシアルキル基、ポリヒドロキシル化アルコキシアルキル基、ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基またはポリヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基。しかしモノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基がさらに好ましい。親水性基は、本発明のキレート化剤により形成される金属キレートの親水性を高め、親油性を低下させるのに役立ち、式■の化合物は、少なくとも１個、育利には１〜４１１．好ましくは１．２または３個の上記のような親水性基を育すべきである。したがって本発明の化合物は、親水性基として、たとえばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１．２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２．３−ジヒドロ牛ジプロピル基、２．３．４−トリヒドロキシブチル基、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基などを育することができる。

特に好ましい本発明の式Ｉの化合物としては、少なくとも６個の環構成異種原子を有する単環構造の化合物、小さい方の環中に少なくとも２個の環構成異種原子を有する縮合した２環構造の化合物、縮合した３環構造またはさらに多環構造の化合物が挙げられる。

本発明の化合物において、Ｘ基によって構成される芳香族基は、好ましくはピリジン環、ピラジン環、とロール環、フラン環、フェノール環、ピリミジン環またはチオフェン環であり、特にピリジン環が好ましい。基ＸにおいてＥがＣＯＨである場合、たとえばＸがフェノール基を含む場合には、電子吸引性Ｒ４置換基（たとえば低級アルキル基またはハロゲン原子、たとえば塩素原子またはメチル基）が環上に、好ましくは水酸基に対してバラ位に存在することが特に好ましい。

２位および／またはｒＮ−１Ｊ位で分子の線状または環状骨格に結合した「Ｎ」を含む芳香族環が特に好ましい。さらに、本発明の化合物において、隣接するＸ基は両方とも、このような芳香族基を含まないことが好ましい。本発明のキレート化剤が縮合した飽和複素環を有する場合には、これらの環はピペラジン環またましい。特に好ましくは、１，２または３個のＸ基はこのような芳香族基を含み、残りのＸ基または残りのＸ基の一つを除いた全部はＮ　（ＣＲ”　Ｒ”　）、Ｙ基である。イオン化性基Ｙを含まないＸ基は、隣接していないことが特に好ましく、たとえば８Ｘ環において１番目と５番目のＸ基のように、マクロ環状キレート化剤において反対の位置にあることが特に好ましい。特に好ましい式Ｉの化合物としては、下記の式ＩｂおよびＩｃが挙げられ、さらには、下記の式Ｉｄ〜ＩＩの化合物が挙げられる。

（これらの式中、ＡｏはＣＨＲ’　Ｙまたは水素原子であり、２は１または２であり、ｔは■または２であり、■は０．Ｉ、２．３または４であり、ＸｌはＯまたはＳである）。

本発明の化合物中の基ＮＲ”ｔが複素環に結合した窯素である場合、この基は有利には次式ｑが０のときは、ＷはＣＨＲ’であることが好ましい）で表される。このような基としては、次式の基が特に好ましい。

式Ｉの化合物において、基Ｙはカルボン酸基またはアミド基を示すことが好まＣ０ＮＲ”、（、式中、Ｒ１−はアルキル基またはモノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル基、たとえば所望によりｌ、２．３または４個の水酸基を有するＣ１．アルキル基である）が挙げられる。Ｒ１が単結合でないときは、末端のＸ基は芳香族複素環族基を含むことが特に好ましい。

Ｙがカルボキシル基であるときは、式■の化合物は、Ｙが−ＣＯＯＭ　（式中、Ｍ◆は１価のカチオンまたは多価カチオンの部位、たとえばアンモニウムイオン、置換アンモニウムイオンまたは金属イオン、たとえばアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである）を示す塩またはキレートの形であることが有利である。Ｍ９が有機塩基たとえばメグルミンまたはリジンから導かれるカチオンであることが特に好ましい。このような塩またはキレートにおいて、１個または数個（全部でなくてよい）のカルボキシル基はＣ００Ｍ基に変えられている。

式Ｉの化合物中のイオン形成基Ｙの数は、式■の化合物によりキレート化されるべき金属種の価と等しくなるように選ばれる。したがって、たとえばＧｄ（Ｉ［［）’をキレート化しようとする場合は、式Ｉの化合物（またはその塩）は３個または６僧のイオン形成基Ｙ、たとえば−ＣＯＯＨ（または−ＣＯＯＭ）を含有することが好ましい。こうして、金属キレートは、好ましい形である中性種として形成される。なぜならば、このような化合物の濃厚溶液の浸透圧は低く、また、その毒性はそのイオン同眞体にくらべて有為に低下しているためである。

すべてのＹ基が一〇〇〇Ｈ基である式１の化合物、あるいはこのような化合物の塩またはキレートは、これらの化合物の金属キレートを含有する組成物をたとえばオートクレーブ処理によって容易に滅菌できるので、特に好ましい。

特に好ましい本発明の化合物のうち、Ｒ２がそれぞれ水素原子、モノ−またはポリ−ヒドロキシル化アルキル基を示し、Ｙが式ＣＯＺの基を示し、Ｚが水酸基またはＮＨＲ”を示す式Ｉｂ−Ｉｆの化合物、およびその金属キレートおよび塩が挙げられる。

殊に好ましい本発明の化合物としては、下記式Ｉｍ〜Ｉｗの化合物〔これらの式中、Ｒ”は（Ｃ）（、）、または（ＣＨ！＞２であり、ｒはそれぞれｌまたは２であり、ｔは１または２であり、Ｒ１”は水素原子またはメチル基であ献に記載されたのと類似の技術を用いる多くの方法によって製造することができる。すなわち、たとえばこれらの化合物は、次式ＩＶａまたはＩＶｂ（式中、Ｒ１’、Ｒｓ’およびＲ４’はＲ１−Ｒ４について定義したとおりであるか、または保護されたＲ８−Ｒ４であり、Ｒ”は水素原子、アミン保護基または　・（ＣＲ’Ｒ” ）ｓ−Ｉ　ＣＯＲ”基である）で表されるモノ官能性または多官能性複素環族化合物を、次式ＶＨ［Ｘ’　（ＣＲ’Ｒ″’）、］、Ｘ’Ｈ（Ｖ）（式中、ｉは１〜５であり、Ｒ ″′およびＲ１’は上記定義のとおりであり、鎖中央のＸ”基は、もし存在するならば基Ｘ′であり、鎖末端のＸ２基は酸素原子、硫黄原子または環窒素原子、または好ましくはＮＨ基である）で表される結合性分子と縮合させ、次いで必要に応じ保護基を除去する（必要に応じ還元による）ことによって製造することができる。

式■の化合物はまた、式Ｖの出発化合物をたとえばトシル化により活性化し、この生成物を式■または■ （式中、Ｒ”は水素原子、アミン保護基または基（ＣＲ”Ｒ″’）、Ｌｖである）で表されるモノ官能性または多官能性複素環族化合物と縮合させ、次いでトシル基または他の保護基を除去することによっても製造できる。

すなわち、式■の線状または環状化合物は、下記の反応スキームにより製造することができる。

の基を有する式■の化合物は、たとえば両端に活性基を有する線状化合物を、次式で表される化合物と縮合させることにより、たとえば下記反応式に従って製造することができる。

（刈■）式ＸＩＩの活性線状化合物は、たとえば下記の反応式で示されるような別の経路によっても、勿論製造できる。

また、　・の基を有する式■の化合物は、これらの（ＣＲ’　Ｒ”　）、橋の一つが無く、その代わりに窒素がそれぞれ水素原子を有する対応する化合物を、式Ｌｖ−（ＣＲ”Ｒ”）、Ｉ、ｖの化合物と縮合させることにより、たとえば下記反応式に従って製造することもできる。

この方法は、たとえばＪ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅ＠、　Ｃｏｏｎｕｎ、　１９８２．２７７に記載されている。

上記の反応において、式ＩＶａ、　■ｂ、Ｖ、■および■の化合物の代わりに、２個以上の複素環を有する出発物質も、勿論使用できる。

これの例は下記スキームにより示される。

これらの操作法を組合せたり拡大して用いることにより、たとえば次式■ＢＨ［Ｘ’　（ＣＲｒＲ”）　、コ　、−、Ｘ’　Ｈ（ＷＢ）で表される化合物を、次式■ Ｌｖ−（ＣＲ″Ｒ３°）　、−Ｘ’　−（ＣＲ”Ｒ”）　、−Ｌｖ　（ＩＸ）で表される化合物と縮合させるか、あるいは次式ＩＸＢＴｓ　Ｘ’　（ＣＲ”Ｒ” ）−］　−−＋Ｘ−Ｔｓ　（ＩＸＢ）で表される化合物を、次式Ｘ■ Ｌｖ−（ＣＲ”Ｒ″’）、−Ｌｖ　（ＸＩ）で表される化合物と縮合させ、次いでトシル基を除去することにより、他の式πの化合物を製造できる。

これは下記の反応スキームによって説明することができる。

二量体マクロ環状キレート化剤のための式■の前駆体、すなわち環状Ｘ基土の２個のＲ４基が一緒になって（ＣＲ”　Ｒ言）＊＋Ｉ　（Ｘ　（ＣＲ”　Ｒ″）、）、−１（ＣＲ”　Ｒ”　）＋＋−１である化合物は、たとえば上記スキームの縮合と同等の縮合によって、環状Ｘ基のための４官能性前駆体と、２官能性の相互試薬とを用いて製造することができる。芳番族の４官能性前駆体を使用し、続いて生成物を、たとえば高圧接触水素化により還元することが望ましいことがある。すなわち式■の化合物は、次の反応スキームにより製造できる。

式■の化合物を製造するためのその他の反応スキームは、たとえば次の文献、Ｔａｂｕｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒ、　Ｌａｔｔ、　４３３９　（１９７６）　および１０４９　（＋９７７）　、　Ｒｉｃｈｍｎｎ@ｅｔａｌ、　ＪＡＣＳ　９６：　２２６８　（１９７４）　、Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５２F　４６１− ４７６　（１９８０）、Ｍｏｉ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣＳ　１１虹６２６６　（１９８８）、欧州特許公開第２８７４６５号（Ｇｕｅｒｂｅｔ　）　、５ｔｅｔｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３７：　７６７　（１９８１）、欧州特許公開第２３２７５１号（Ｓｑｕｉｂｂ）　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　２７７　（１９８２）　、Ｈａｎｃｏｃｋｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣＳ　旦２７８８−２７９４　（１９８８）　、　Ｓｍ１ｔｈ　ｅｔ　ａｌ、　ＪＡＣＳ　旦７４３７−７４４３（１９８９）等の文献、およびこれらの文献中の引用から、当業化学者にとって明らかであろう。

工程（ａ）の操作法を用いて、式■の化合物に（ＣＲ”　Ｒ″）、Ｙ基を導入するには、水性の、好ましくは塩基性の媒体中で、たとえば式Ｈａｌ　（ＣＲ”Ｒ ”°）、−ＣｏＯＨのハロカルボン酸またはその金属塩たとえばＬｉ塩（Ｈａｌは臭素原子または塩素原子である）を用いて反応を行い、次いでカルボキシル基をアミド化またはエステル化することができる。

カルボン酸残基以外の（ＣＲ”　Ｒ”　）、Ｙ部分の導入は、たとえば次のようにして行うことができる。

ａ）　ホスホン酸部分を導入するには、Ｋ、　＆［ｏｅｄｒｉｔｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ、によりＪ、　Ｏｒｇ。

ＣｈｅｒＬ３１：　１６０３　（１９６６）に記載されたアルファーアミノホスホン酸合成の一般的方法を用いることができる。

（ＸＶｒＤ　ＣＸＶＨＤ（弐１）　（式Ｉ）（式中、Ｒ”ＮＣＨ！Ｙは式Ｉの化合物である）。

ｂ）　ヒドロキサミン酸部分を導入するには、Ｐ、Ｎ、　Ｔｕｒｏｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、によりｒｎｏｒｇ、　Ｃｈｅａ　２７：　４７４　（１９８８）　に記載された活性化ａｍ導体をヒドロキサミン酸に導入するための一般的方法を用いることができる。

（式中、Ｒ”Ｎ　（ＣＨ，Ｃ００Ｈ）ＣＨ！Ｙは式Ｉの化合物である）。

Ｃ）　スルホン酸部分を導入するには、アミノ官能基をたとえばヨードメタンスルホン酸でアルキル化することにより、合成を行うことができる。

Ｒ”ＮＨＩＣＨ！ＳＯ，ＨＲ”ＮＣＲ，ＳＯ，Ｈ（ＸＶ［Ｉ）　（ＸＶＩ　１１）式Ｉのアミド誘導体は、欧州特許公開第２５０３５８号または欧州特許公開第２２９９７９５号の方法と類似の方法により、オリゴ酸から製造することができる。さらに、式Ｉの線状または環状キレート化剤の骨格上の親水性置換基は、欧州特許公開第２９９７９５号の方法と類似の方法により導入することができる。

式■のキレート化剤は、ＹまたはＲ’−Ｒ’基の１個を、巨大分子または重合体、たとえばポリリジンまたはポリエチレンジイミンのような組織特異的な２分子体または重合体骨＃Ｉ（これは数個のキレート止剤基を育することができ、またそれ自体が巨大分子に結合して２官能性−ポリキレート化剤を生成することができる）との結合基または連結基で置換することによって、２官能性のキレート化剤またはポリキレート他剤化合物、すなわち数個の独立したキレート止剤基を有する化合物のための基礎物質として用いることができる。式■の化合物のこのような巨大分子誘導体、およびその金属キレートおよび塩は、本発明の他の特徴を形成する。

式Ｉの化合物を巨大分子または重合体骨格（バックボーン）に結合させるには、任意の従来法、たとえばカルボジイミド法、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ　ｅｔ　ａｌ、の混合無水物法（Ｂｉｏｃｈｅａ＋１ｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｒａｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｃｏｔｔｍｕｎｒｃａｔｉｏｎ　７７：　５８１　（１X７７）参照）、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、の環状無水物法（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２２０：　６１３　（１９８３）その他参照）、Ｍｅａｒｅｓ　ｅｔ　ａｌ、の骨格接合技術（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅａ　１４２：　６８　（１９８４）その他参照）、およびＳｃｈｅｒｔｎｇの方法（たとえば欧州特許公開第３３１６１６号参照）によって、またＮｙｃｏｍｅｄにより国際特許公Ｎ８９７０６９７９号に記載されたリンカ−分子を用いて行うことができる。

塩およびキレートの形成は、従来の方法で行うことができる。

式１のキレート化剤（上記定義のとおりであるが、第２のただし書きを除く）は、解毒に使用するか、または金属キレートの形成に使用するのに特に適している。これらのキレートは、インビボまたはインビトロでの磁気共鳴（ＭＲ）　、Ｘ線または超音波診断（たとえばＭＲ造影およびＭＲ分光検査）、またはシンチグラフィーのためのコントラスト剤中にまたはコントラスト剤として、あるいは放射線治療法のための治療剤中にまたは治療剤として用いることができる。このような金属キレートの使用は、本発明の他の特徴を形成する。

錯化合物は、診断造影または治療において特に有用である。特に好ましいものは、原子番号２０〜３２．４２〜４４．４９および５７〜８３の金属、殊にＧｄ、ＤｙおよびＹｂとの塩または錯化合物である。ＭＲ診断用コントラスト剤として用いるためのキレート金属種はとしては、常磁性種が特に適しており、この金属は好ましくは遷移金属またはランタニドであり、原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜７１の金属が好ましい。金属種がＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ。

ＭｎまたはＦｅである金属キレートが好ましく、Ｇｄ”、Ｍｎ”およびｐ　ｙ　！−が特に好ましい。前記の個々に挙げたこれらの金属のイオンと式Ｉのキレート化剤（上記定義のとおりであるが、第２のただし書きを除く）とのキレート、あるいは生理的に容認される対イオンとの塩は、本明細書に記載した診断造影法に特に適しており、またこれらのキレートおよびその使用は、本発明の範囲内にあるとみなされる。したがって、本明細書中でのこれらの合物についての言及は、これらのキレートを含むものと考えるべきである。

ＭＲＩのコントラスト剤として使用するためには、常磁性金属種は非放射性であることが有利である。なぜならば放射性はＭＲ診断用コントラスト剤にとって必要でなく、また望ましくもない特性だからである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤として用いるためには、キレート金属種は、たとえば原子番号が３７より大きい、好ましくは５０より大きい重金属種、たとえばＤｙ　１−が好ましい。

シンチグラフィーおよび放射線治療に用いるためには、キレート金属は勿論、放射性でなければならず、従来の任意の錯化合物生成可能な放射性金属同位元素、たとえば１１″Ｔｃまたはｌ１ｌｉｎを使用できる。放射線治療のためには、キレート化剤は、たとえば＋１２　Ｓ　ｍ　、　＠　Ｔ　Ｃｕまたは”＠Ｙとの金属キレートの形であってよい。

重金属の解毒に用いるためには、キレート化剤は、生理的に容認される対イオンたとえばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミンとの弱い錯化合物または塩の形であることを要し、これはたとえば式１の化合物と亜鉛またはカルシウムとのキレートのナトリウム塩である。

金属キレートが、先行技術のＧｄ　ＤＴＰＡの場合のように全体に電荷を育する場合には、生理的に容認される対イオンたとえばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金Ｉｔ（たとえばカルシウム）のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から導かれるアニオンとの塩の形で用いることができる。これに関しては、メグルミン塩が特に好ましい。

他の観点からみると、本発明によれば、金属キレート（そのキレート化の実体は、本発明の式Ｉの化合物の残基にある）を、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含む診断用または治療用の組成物、あるいはこれを用いて調製するのに適するか、またはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する組成物が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形にある本発明のキレート化剤を、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含む解毒剤、あるいはこれを用いて調製するのに適するか、またはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する組成物が提供される。

本発明の診断剤または治療剤は、従来の医薬または獣医薬上の製剤用助剤、たとえば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを用いて製剤化することができ、非経口的または軽小腸的投与たとえば注射または注入、あるいは外部排出管を育する体腔たとえば胃腸管、膀胱または子宮内に直接投与するのに適する形態であってよい。したがって、本発明の組成物は、従来の製剤投与形態、たとえば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐剤等であってよいが、生理的に容認される担体媒体、たとえば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましい。

したがって本発明の化合物は、生理的に容認される担体または賦形剤を用いて当業者によく知られた方法で投与用に製剤化することができる。たとえば本化合物を、所望により製剤上容認される賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁または溶解させ、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌することができる。好適な添加物としては、たとえば生理的に生物学的適合性の緩衝剤（たとえばトロメタミン塩酸塩）、キレート化剤（たとえばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスアミド、または式１の錯化していないキレート化剤）またはカルシウムキレート錯化合物（たとえばカルシウムＤＴＰＡ、Ｃａ／ＮａＤＴＰＡ−ビスアミド、または式Ｉのキレート化剤のカルシウム塩またはキレート）の添加（たとえば０．０１〜１０モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（たとえば式Ｉのキレート化剤の金属キレート錯化合物などと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなど）の添加（たとえば１〜５０モル％）が挙げられる。

本化合物を、たとえば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に製剤化しようとする場合には、少量の可溶性キレートを、経口溶液に伝統的に添加される不活性成分および／または界面活性剤および／または風味付は用芳香剤の１種または数種と混合することができる。

人体のある部分をＭＲＩおよびＸ線造影するために、コントラスト剤としての金属キレートを投与するのに最も好ましい様式は、非経口投与、たとえば静脈内投与である。非経口的に投与しつる形態、たとえば静脈用溶液は、滅菌されているべきであり、生理的に容認されない剤を含んでいてはならず、投与の際の刺激または他の副作用を最小限にするために、低い浸透圧を有すべきであり、したがってコントラスト媒体は、好ましくは等張性であるかまたはわずかに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、経口溶液の投与に通常用いられる水性ビヒクル、たとえば塩化ナトリウム注射液（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）、リンゲル注射液（Ｌｉｎｇｅｒ’　ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、デキストロース注射液（ＤｅｘｔｒｏｓｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｎｄＳｏｄｉｕａ＋　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ　）　、乳酸塩添加リンゲル注射液（ＬａｃｔａｔｅｄＬｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）　、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１T 版、　Ｅａｓｔｏｎ：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　１４０５ −１４２１頁および１４６１−１４８７頁（１９７５）およびＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、第１４版、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ＋　Ａａ＋ｅｒｉｃａ。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（１９７５）　に記載されているようなその他の溶液が挙げられる。これらの溶液は、非経口溶液に通常用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、あるいはキレートと適合し、生成物の製造、貯蔵または使用を妨げない賦形剤および他の添加物を含有することができる。

診断剤または治療剤が毒性金属種たとえば重金属イオンのキレートまたは塩を含む場合には、このｌｌＷ物は小過剰のキレート化剤、たとえばドイツ特許公開３６４０７０８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されたキレート化剤、あるいはより好ましくは小過剰のこのようなキレート化剤のカルシウム塩を含有することが望ましいことがある。ＭＲ診断用の本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態である場合は、一般に金属キレートを１マイクロモル〜１．　５モル／Ｉｔ、好ましくは０．１〜７００ｍＭの範囲の濃度で含有する。しかし診断剤は、投与する前に希釈するために、より高濃度の形で供給することもできる。本発明の診断剤は、通常は体重１ｋｇ当りｌｏ−１〜３ミリモルの金属種の量、たとえば約１ミリモルＤｙ／ｋｇ体重の量で投与することができる。

コントラスト剤の用量は、Ｘ線診断のためにはＭＲ診断よりも一般に高く、シンチグラフィーのためにはＭＲ診断よりも一般に低い。放射線治療および解毒のためには、通常の用量を用いることができる。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に本発明の診断剤を投与し、該人体または動物体の少なくとも一部のＸ線像、ＭＲ像、超音波像またはシンチグラフィー像を生成させることからなる、人体またはヒト以外の動物体の鮮明な像を生成させる方法が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に、放射性金属種と本発明のキレート化剤とのキレートを投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、本発明のキレート化剤を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形で、人体またはヒト以外の動物体に投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される解毒方法が提供される。

他の観点からみると、本発明によれば、また、本発明の化合物特に金属キレートを用いて、人体またはヒト以外の動物体に施される像の生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法が提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、式Ｉの化合物、その塩（たとえばナトリウム塩）またはそのキレートを、製造すべき本発明の金属キレートの該は炭酸塩と共に溶剤中で混合することからなる、本発明の金属キレートの製造方法が提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明の金属キレートまたは生理的に容認されるその塩を、少なくとも１種の製薬または獣医上の担体または賦形剤と共に混合することからなる、本発明の診断剤または治療剤の製造方法が提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明のキレート化剤を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形で、少なくとも１種の医薬または獣医薬上の担体または賦形剤と共に混合することからなる、本発明の解毒剤の製造方法が提供される。

本明細書中で述べたすべての文献の開示は、本明細書に含まれる。

以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中のすべての割合および％は重量であり、すべての温度は° Ｃである。

実施例１［＋ｇｌ　ＮＩＨｓ０４　（ｐｙ）ｔ（ａ）［Ｃａ　［１８］　Ｎ、Ｈ，（ｐｙ）ｔ　］　Ｃ１ｔ　−３Ｈ！　０２．６−シホルミルービリジン（１，３０６ｇ、　９．６６２ミリラル）と塩化カルシウムニ水和物（０，７１ｇ、４．８３　ミリモル）とを８０ｍ１のエタノール中で攪拌した溶液に、エチレンジアミン（０，６４６ｄ、９．６６２　ミリモル）を添加した。この溶液を３時間還流し、常温で１５時間攪拌し、蒸発乾固した。得られた固体を１０−のエタノールに吸収させ、沈澱が生じなくなるまで酢酸エチルを添加すると、標題の生成物２．２１４ｇ（９４％）が三水和物として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ３．９　（ｓ、　８Ｈ）、　７．８５−８．２３（ｍ、　６Ｈ）、８．６７　（ｓ、　４Ｈ）。

（ｂ）［＋８］　Ｎ−ＨＩＯ２（ｐｙ）＊５０−のエタノール中でＣａ　［１８１Ｎａ　Ｈａ　（ｐ７）　！コＣ１ｍ−５Ｈｔ。

（５００■、０．９３ミリモル）を常温で攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０，２１８４■、５．５８　ミリモル）を添加した。この混合物を３時間還流し、常温で一晩攪拌し、蒸発乾固し、１００−の水で希釈した。水層を塩化メチレン（２×２５０ｄ）で抽出し、合併した有機層をに、Ｃｏ、で乾燥した。

溶媒を蒸発すると、探題の生成物１６２■（５２％）が白色固体として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ２．７３（ｓ、　８Ｈ）、　２．８０−３．０（ｂｒ　ｓ、　４）１）、　３．７８（ｓ、　８Ｈ）。

６．９０−７．６０（＆　６Ｈ）。

（ｃ）［＋８］　ＮａＨ＊０４（ｙ）。

５０−のエタノール／水（１／１）中の［１８］　Ｎｓ　Ｈ，０４（ｐｙ）　ｘ　（１６２■、０．４９ミリモル）を、二つの滴下漏斗、ｐＨ電極、温度計および攪拌捧を備えた１００−の三つ口丸底フラスコに入れる。Ｎａ０Ｈ（１９９■ 、４．９８ミリモル）およびＢ　ｒ　ＣＨｔ　ＣＯｔ　Ｈ（３４６■、２．４９ミリモル）を、それぞれ１０ｍ／（７１水に溶解し、得られた溶液を二つの滴下漏斗に入れる。ＮａＯＨ溶液をアミン溶液に添加し、ｐＨを１０．５にする。温度を５０°Ｃに上昇し、ＢｒＣＨ２Ｃｏｔ　Ｈ溶液とＮａＯＨ溶液とを同時に、２４時間にわたって添加し、添加中にｐＨを１１に保つ。ｐＨがもはや低下しなくなったとき、反応混合物を７５℃で４時間攪拌し、常温に冷却し、蒸発乾固する。この固体を５ｒｎＩの水に吸収させ、ｐＨを３に調整し、この溶液をＡＧ　５０−Ｘ　８　（２００〜４００メツシユ、Ｈ”）樹脂に適朋し、［１８］　（Ｍｅ）ａＮ＊Ｈａｏｓ　（ｐｙ）ｔ（ａ）［Ｃａ　［１８］　（Ｍｅ）、Ｎｓ　（ｐｙ）ｔｌ　Ｃ１ｔ・６ＨｔＯ２，６−ジアセチル−ピリジン（５０，０ｇ、　０．３０６モル）と塩化カルシウムニ水和物（２２，４９ｇ、０．１５３モル）とを６００１１ｄｌのエタノール中で攪拌した溶液に、エチレンジアミン（２０，４２ｍ７．０．３０６モル）を添加した。この溶液を５５°Ｃで３時間加熱し、次いで２５℃で１５時間攪拌し、蒸発乾固すると、淡黄−橙色の固体が残った。エタノール（２００ｍ／）　、次いで塩化メチレン（２００ｍＮ）を添加すると、六水和物として単離される淡黄色固体６０　ｇ　（６６％）が生成した。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）　：δ２．５６　（ｓ、　１２Ｈ）、　３．９８　（ｓ、　８Ｈ）、　８．１８−８．２６（ｃ　６Ｈ）。

ＦＡＢ　マススペクトル、ａｄｚ　：　４４９　（ＭＨ”　−ＣＩ）、　４１３　（ｌｉ！Ｈ”−２ＣＩ）。

（ｂ）［１８］　（Ｍｅ）、Ｎ、Ｈ４（ｐｙ）＊−２ＨｔＯ６００−のエタノール中で［Ｃａ　［１８］　（Ｍｅ）ａ　Ｎｓ　（ｐｙ）ｔ　］　ＣＩ！　−６Ｈ！　Ｏ（２０ｇ、　３３．９ミリモル）を常温で攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９，２ｇ、　２４２ミリモル）を添加した。この混合物を６時間還流し、常温に冷却し、蒸発乾固し、１００−の水で希釈した。ｐＨをＩＯに調整した後、水層を塩化メチレン（３Ｘ２００ｙｄ）で抽出し、合併した有機層をに、Ｃｏ、で乾燥した。溶媒を蒸発すると、黄色固体が得られた。この淡黄色固体を、エタノールと共に摩砕し、吸引ろ過して採取すると、標題の生成物８．６１ｇ（５８％）が二水和物として得られた。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：　δ１．２４−１．５２（＆１２Ｈ）、　２．１−２．８（ｒＬ１２Ｈ）、　２．７−２．９（ａ　４Ｈ）。

６、９−７、？（ａ　６Ｈ）、ＦＡＢマススペクトル、ａｄｚ　：　３８３　（ＭＨ”　）。

（Ｃ）　［１８コ　（Ｍｅ）　ａＮ＊Ｈａｏａ　（７）　ｔ２５０１ｄのエタノール／水（１／１）中の［１８］　ＣＭｅ）ａＮｍＨａＯａ　（１）７）ｔ　” ２ＨｔＯ（８，ＯＯｇ、１９ミリモル）を、二つの滴下漏斗、ｐＨ電極、温度計および攪拌捧を備えた５００１Ｒ１の三つ口丸底フラスコに入れた。ＮａＯＨ（７，６６ｇ５１９１ミリモル）およびＢｒＣＨ＊Ｃ○Ｉ　Ｈ（１３，２８ｇ、　９５．６ミリモル）を、それぞれ３０−の水に溶解し、得られた溶液を二つの滴下漏斗に入れた。ＮａＯＨ溶液をアミン溶液に添加し、ｐＨをｌ０１５にした。

温度を５０℃に上昇し、ＢｒＣＨｔ　Ｃｏｔ　Ｈ溶液とＮａＯＨ溶液とを同時に、２４時間にわたって添加し、添加中にｐＨを１１に保った。ｐＨがもはや低下しなくなったとき、反応混合物を７５℃で４時間攪拌し、常温に冷却し、蒸発乾固した。この固体を３０−の水に溶解し、ＩＮのＮａＯＨを用いてｐＨを３に調整した。この溶液をＡＧ　５０−Ｘ　８　（２００〜４００メツシユ、Ｈ”）樹脂に適用し、生成物をＩＮのＮＨ，ＯＨで溶離すると、標題の生成物１０．９３ｇがアンモニウム塩として得られた。

”ＣＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）　：　δ（ｍ＞　１５．５８．４８．８３．５４．２６．６０．９７．１２＋、２４．１３７．５゜１５９．８０．１７２．５２１゜［１２］　ＮａＯｘ　（、！’　７）２．６−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジン（ｌｏ、ｏｇ　；　７１．８ミリモル）と臭化水素酸（４２％水溶液：１００ｉ、７０ミリモル）とを還流下で２時間加熱した。得られた溶液を０°Ｃに冷却し、４０％Ｗ／Ｗ水酸化ナトリウム水溶液（８７ｄ）を徐々に添加して中和し、水（２００ａｊ）で希釈し、ジクロロメタン（５Ｘ１００ｄ）で抽出した。

合併した有機相を真空中で濃縮すると、赤色固体（約１０ｇ）が生成した。これをシリカゲル（１７０ｇ’ｌのクロマトグラフィにかけて、ジクロロメタンで溶離すると、標題の生成物３．７５ｇ（２０％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）＝６７．６９（ｔ、　ＩＨ）、　７．３５（ｄ、　２Ｈ）、　４．５１（ｓ、　４Ｈ）。

ｂ）［１２］　Ｎ４（ｐ７）（Ｔｓ）ｘＳジメチルホルムアミド（１００ｄ）中のジエチレントリアミンのトリトシレート（４，５９ｇ　；８．１１３ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下でＮａＨ（６０％分散液二０．７５ｇ）ヲ添加した。得られた白色懸濁液と、１１０”ＣノＤＭＦ　（８０ｍｊ）中の２．６−ジ（ブロモメチル）ピリジン（１，５ｇ　；８．１１３ミリモル）の溶液とを、別々にかつ同時に、１１０’Ｃに保ったＤＭＦ　（１００ｄ）に滴下した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、この溶液を冷却し、次いで真空中で濃縮乾固した。水（１５０ｒＪｌＩ）を添加し、吸引ろ過してベージ二色の沈澱物を採取した。この固体にジクロロメタン（２５０ｄ）　、次いで水（２００ａｊ）を添加し、振盪した後、有機層を分離漏斗で採取した。水相をジクロロメタン（２ＸＩ００ｄ）で抽出し、合併した有機留分を乾燥（ＭｇＳＯ，）　シ、真空濃縮して固体（約５．６ｇ）を得た。シリカゲル（２００ｇ　）で精製し、クロロホルム／アセトン（９５：５）で溶離すると、白色の結晶性固体（２，４３ｇ　；　４５％）が得られた。

寡ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）　：　６７．２４−７．７４（ａ　１５Ｈ）；　４．２６（ｓ、４Ｈ）；　３．３（ｔ、４Ｈ）；２．７１（ｓ、４Ｈ）；　２．４　（ｄ、　９Ｈ）。

煙發旦ジメチルホルムアミド（２００ｔｌｄり中の２．６−ジ（ブロモメチル）ピリジン（５，０ｇ：１９ミリモル、　０．８６当量）を、ＤＭＦ　（３７５ａｊ）中のジエチレントリアミンのトリトシレート（１２，７２ｇ　：　２２ミリモル）と炭酸カリウム（７，１５４ｇ　；　５８ミリモル）との混合物に、２５°Ｃで１０時間にわたって攪拌しながら滴下した。２５℃で１５時間攪拌した後、吸引ろ過して過剰の炭酸カリウムを除去し、ろ液を約１２０＋ｎ／に濃縮した。水（２５０ａｊ）を添加し、吸引ろ過して白色の沈澱物を除去し、確認用ろ液のｐＨが中性になるまで水洗した。この固体残渣にクロロホルムを添加して過剰のトリトシレートを沈澱させ、この沈澱物を吸引ろ過して除去し、ろ液を真空濃縮して、白色固体（１６ｇ）を得た。この固体をシリカゲル（６００ｇ）のクロマトグラフィーにかけて、クロロホルムで溶離すると、’１１８（Ｄ生成物１２．３ｇが得られた（２．６−ジブロモメチルビリジンに関し９７％ニジエチレントリアミントリトシレートに関し８２％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　６７．２４−７．７４（ｒ＆１５Ｈ）；　４．２６（ｓ、　４Ｈ）；　３．３０（ｔ、　４Ｈ）；２．７１（ｓ、　４Ｈ）；　２．４０（ｄ、　９Ｈ）。

（ｃ）［１２１Ｎ、（ｐｙ）ＨＢｒの酢酸溶液（３０％ｗ／ｗ　；　１０００ｎｄり中の［１２］　Ｎ４　（１）７）（Ｔｓ）ｔ（５６，６ｇ、　８４ミリモル）とフェノール（９０ｇ）との混合物を８０℃で４８時間攪拌した。この反応混合物を放冷し、次いで氷水（１０００ｒｌｄりに注入した。激しく攪拌しながら、ジエチルエーテル（１５００ｍ／）　、次いでエタノール（１５０（Ｗ）を添加した。この混合物を放置すると、５分後に白色の沈澱物が析出し始めた。この固体を吸引ろ過して除去し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。このオフ−ホワイト色の固体（約３８ｇ）を水（１００ｍ７）に溶解し、ＡＧ　ｌＸ−８アニオン交換樹脂床（水酸化物型、５６０　ｇ　）を通過させた。次いで回転蒸発して水を除去すると、標題の生成物が白色固体（１５ｇ；８５％）として得られた。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：　δ７．５（ｔ、　ＩＨ）；　７．０（６，２８）；　３．７６（ｓ、　４Ｈ）；　２．６０（ｓ、　４Ｈ）；１．８（ｓ、　４Ｈ）。

マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ”）２０７．３゜（ｄ）　［１２］　Ｎ、○＊（ｐｙ）水（５００ａｊ）中のクロａ酢酸（２４ｇ；２５４ミリモル）をＮａＯＨ溶液でｐ　Ｈ７＋、：調整した。これを、９５°Ｃの温度に保った水中の［１２］　Ｎ、（ｐ７）　（１５，００ｇ；７２７ミリモル）の溶液に滴下した。添加している間、ＩＮのＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを９〜１０に保った。添加が終了した時、この反応混合物をＩＮのＨＣＩ溶液を用いてｐＨ３に調整し、固体になるまで濃縮した。水（１５０ａｊ）を添加し、再びｐＨを７に調整し、この試料をＡＧ　ｌＸ−８アニオン交換樹脂床（１００〜２００メツシユ、アセテート型、１．５／）に適用した。カラムを酢酸水溶液で溶離すると、探題の生成物１０．２ｇ（３７％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：　６７．７２（ｔ、　ＩＨ）；　７゜２（ｄ、　２Ｈ）；　４．５６（ｓ、　４Ｈ）；　３．７８（ｓ、　４Ｈ）G ２．７６（Ｓ、　４Ｈ）。

実施例４１、４．７．１０．１３−ペンタアザビシクロ［＋１．２．２］ヘプタデカン− ４，７，１０−トリス（酢酸）（［１５］　Ｎ５Ｏｓ　（ｐ　ｒ　ｐ）　）５６ −の乾燥ピリジン中のトシルクロリド（１００ｇ、５２０ミリモル）の溶液に、６５−のとリジンのエタノールアミン（１５ｙｄ、　２５０ミリモル）を滴下した。５℃より低い温度に保ち、窒素ガスを常に流通させながら激しい攪拌を保った。添加が終了した後、混合物を常温で一晩攪拌した。次いでこの溶液を５℃に冷却し、５００−の氷水を徐々に添加した。沈澱した固体をろ過して分離し、水洗した。

メタノール（１５０ａｊ）から結晶化すると、標題の生成物５６．４ｇ（６２％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：　δ２．４５Ｃｓ、　３Ｈ＞、　２．６（ｓ、　３）１）、　３．２（ＩＬ　２Ｈ）、　４．１（ｔ、　２Ｈj。

５．０（ｔ、　ＩＩ）、　７．３−７．７（ｍ、　８Ｈ）。

ｂ）　Ｎ−トシルアジリジン５００−のトルエン中で激しく攪拌したＮ、叶ビス（トシル）エタノールアミン（４０ｇ、　１１０ミリモル）の懸濁液に、ＫＯＨ（２０％水溶液、１４０ｍ７）を０．５時間にわたって添加した。さらに２時間攪拌した後、水相を除去し、育種層を水（３Ｘ１５０ｎｄｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｒ上で乾燥した。ろ過した後、トルエンを蒸発すると、標題の生成物２０．　１　ｇ　（９２，５％）が得られた。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　＋　６２．４（ｓ、　４）１）、　２．５（ｓ、　３Ｈ）、　７．４（ｄ、　２Ｈ）、　７．８（ｄ、　２Ｈ）B ｃ）　Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−トシルアミノエチル）ピペラジンピペラジン（２２，０ｇ、　２５５ミリモル）とＮ−トシルアジリジン（１０５，５ｇ、　５３０ミリモル）とを６５０−のアセトニトリル中で１８時間還流した。この溶液を常温に冷却した後、沈澱生成物をろ過して分離し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥すると、探題の生成物８３．７ｇ（６８％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　＋　６２．５（ｓ、　６Ｈ）、　２．４（ｔ、　４Ｈ）、　２．９（ｔ、　４１（）、　２．３（ｓ、　８Ｈ）B Ｎ、　Ｎ’−ビス（Ｎ−トシルアミノエチル）ピペラジン（４，０ｇ、８．７ミリモノりを２００ｒｎｌのＤＭＦに溶解し、Ｃｓｔ　ＣＯｓ　（６，０ｇ５１８．４ミリモル）を添加した。

この混合物を、窒素雰囲気下に１１０°Ｃで２時間攪拌した。８０−のＤＭＦ中のＮ、Ｎ−ビス（トシロキシエチル）アミン（４，９ｇ、８．６ミリモル、欧州特許公開第２８７４６５号にＧｕｅｒｂｅ　ｔにより記載された方法でＩＨ製した）を０．５時間にわたって滴下する前に、さらに１１０℃で３時間攪拌を続けた。この反応混合物を蒸発乾固した。得られた固体をＣＨ＊Ｃ１＊中で一晩攪拌した。不溶性物質をろ過し、溶液を蒸発乾固した。得られた固体をアセトン中で１９時間攪拌した。

沈澱した生成物をろ過して分離すると、標題の生成物１．３ｇ（２１％）が得られた。

１１ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ２１．８．４７．８．４９．６．５０．３．５７．９．１２７．６．１３０．１．１３６．０゜フェノール（４，３ｇ、４６ミリモル）と４．７．ＩＯ−）リス（トシル）−１，４，７，１０，１３−。

ペンタアザビシクロ−［１１，２，２］−ヘプタデカン（２，０６ｇ、３ミリモル）との混合物に、酢酸中のＨＢｒ（３２％ｗ／ｗ　、　８２ｊｄ）を添加した。この溶液を７０℃で２４時間攪拌した。温度を８５℃まで上昇し、５．５時間攪拌し続けた。この溶液を常温に放冷した。沈澱した固体を採取し、エーテルおよび冷エタノールと共に磨砕した。次いでこの固体を水に溶解し、Ｄｏｗｅｘ　ＡＧ　Ｉ　−８Ｘカラムを流下させた。

水を除去した。この固体を一晩乾燥すると、標題の生成物０．３２ｇ（５０％）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）　＋　６２．４（ｂｒ　ｓ、１２Ｈ）、　２．７（ｂｒ　ｓ、１．２Ｈ）。

ｆ　）Ｉ、　４．７．１０．１３−ペンタアザビシクロ−［１１，２，２１−ヘプタデカン−４，７，１０−）リス（酢酸）　（［１５］　−ＮｓＯｔ　（ｔ　）　）ブロモ酢酸（２，５７ｇ５１９ミリモル）を水に溶解し、Ｌ　ｉ　ＯＨ（０，７７ｇ、　１９ミリモル）を５℃で注意深く添加する。この溶液を、水（２，，５ｄ）中の１．４．７．１０．１３−ペンタアザビシクロ−［１１，２，２１−ヘプタデカン（１，３ｇ、５．４ミリモル）の溶液に添加する。４ＭのＬｉＯＨを添加してｐＨを９〜ｌＯに保ちながら、混合物を６０°Ｃに加熱する。２時間後、温度を８０度に上げる。この温度で４５分間攪拌を続け、ＬｉＯＨを添加する。次いでこの混合物を常温まで冷却し、ＨＢｒで中和する。容積を２−に減少し、次いで混合物をＤｏｗｅｘ　１−Ｘ　８カラム（アセテート、５０〜１００メツシユ）に装填する。脱イオン水、次いでＩＮ、２Ｎ、３Ｎおよび４Ｎの酢酸で物質を溶離する。生成物を含有する留分を回転蒸発して濃縮し、ｆｆ題の生成物が酢酸を含有しない固体として得られるまで、脱イオン水での再濃縮を数回繰り返す。

［１５］　ＮｓＯｔ　（ｐｙ）ｚせ２−ブロモメチル−６−ヒトロキシーメチルとリジンを生成し、２−アミノメチル−６−ヒトロキシーメチルビリジンと縮合させ、次いでビストシル−エチレンジアミンのナトリウム塩を用いて多トシル化および環化し、ＨＢｒおよび酢酸で脱トシル化し、クロロ酢酸でアルキル化することによって製造される（スキーム（１）参照）。

実施例６Ｎ、　Ｎ”−ビス（ピリド−２−イル−メチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−トリ酢酸（ビス（１）ｙ）ＤＴＴＡ）ａ）Ｎ、Ｎ“−ビス（ピリド−２−イル−メチル）−ジエチレントリアミン２．５１！の無水エタノール中のジエチレントリアミン（７６ｇ、　０．７５モル）とピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１７４ｇ、１．６２モル）とを、攪拌しながら５０℃で２時間加熱した。反応混合物を常温に冷却した後、１０％パラジウム炭素を２５ｇ添加して、１気圧より僅かに高い水素気圧で４８時間にわたってシッフ塩基を水素添加した。触媒をろ過して除去し、ろ液のｐＨをＨＣＩガスで４に調整し、次いで１２ＮのＨＣＩを用いてｐＨをｌに下げた。得られた沈澱物を吸引ろ過して除去し、洗液が無色になるまで無水エタノールで洗浄し、９５％エタノールから再結晶した。次いで、この塩酸塩を５００−の水に溶解し、５ＮのＮａＯＨで中和したのち、ｐＨを１２．５に上げ、標題の化合物である遊離塩基を塩化メチレン（４Ｘ５００ｍｊ）で抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥すると、淡黄色の油状物１３６　ｇ　（６５％）が得られた。ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ２．４６（ｓ、　８Ｈ）　；３、５５（ｓ、　４Ｈ）　；７．１０（ｍ、　４Ｈ）　；７．５５（ｔ、　Ｊ−１２，５Ｈｚ、　２Ｈ）　；８．２５（ｄ、　Ｊ＝１０　Ｈ噤A　２Ｈ）、　７．５０（ｔ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、２Ｈ）：　８．４０（ｄ、Ｊ’ｌｏ　Ｈｚ、２Ｈ）　（二塩酸塩の製造は、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ａ、ユＬ：８８９　（１９７８）にも記載されている）。

ｂ）Ｎ、Ｎ”−ビス（ピリド−２−イル−メチル）　−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−１−リス（ｔ−ブチルカルボキシメチル）ジエチレントリアミン１．２１の塩化メチレン中のＮ、　Ｎ”−ビス（ピリド−２−イル−メチル）− ジとチレントリアミン（２３，６ｇ、　８２．６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（５３，４ｇ、０．４モル）との溶液に、常温で３００ｆＲ１の塩化メチレン中のｔ−ブチルブロモアセテート（５０ｇ、　０．２モル）を滴下した。２４時間攪拌した後、この溶液を蒸発乾固し、減圧下に２時間放置して、過剰のジイソプロピルエチルアミンを除去した。この粗製固体を１．５１の塩化メチレンに吸収させ、０．２ＮのＮ　ａ　ＯＨｓ水（２ｘ２５０ＴＩＬｌ）および塩水（２００ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）した。塩化メチレンを除去し、２００−の酢酸エチルを添加し、この溶液をブフナー漏斗中のシリカゲル３００ｇに流下し、ＥｔＯＡｃを用いて生成物を溶離した。純粋な留分（ＴＬＣ：メタノール：ＣＨｔＣ１ｔ（３ニア））を合併すると、標題の化合物４０．８ｇ（７９，５％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：Ｓｌ、２６（ｓ、　９Ｈ）、δ１．３１（ｓ、　１８Ｈ）。

２．６２（ｓ、８Ｈ）、　３．１２（ｓ、２Ｈ）、　３．１７（ｓ、４Ｈ）、　３．７８　（ｓ、４Ｈ）、　７．０２（ｔ、Ｊ＝１０　ＨｚA２Ｈ）。

７．３５（ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ、　２Ｈ）。

工程（ｂ）のトリス（ｔ−ブチルカルボキシメチル）エステル（２４，８９ｇ、　０．１モル）を、３８０ｍｊ’のトリフルオロ酢酸を含有する６００−の塩化メチレン溶液に溶解した。この溶液を４８時間攪拌し、減圧下で蒸発し、５０− の水で希釈した。この溶液を２００−のＡＧ５０−Ｘ８　（Ｈ”型、１００〜２００メツシユ）に適用し、中性になるまで水洗し、生成物をＩＮのＮＨ，ＯＨを用いて溶離した。

ＮＨ，ＯＨ溶液を除去した後、生成物を２４−の水に吸収させ、この溶液のｐＨを１０に調整し、次いでＡＧＩ−Ｘ８（アセテート、１００〜２００メツシユ）に適用した。このカラムを床容積の３倍量の水で洗浄し、生成物を２ＮのＨＯＡｃを用いて溶離し、数回凍結乾燥すると、標題の生成物１２．０ｇ（６９％）が得られた。　？ＪＭＲ（ＤｆＯ）　δ３．０２（ｔ、　Ｊ＝６　Ｈｚ、　４）１）、　３．０８（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　４Ｈ）。

３．１４（ｓ、４Ｈ）、　３．４１（ｓ、　２Ｈ）、　４．０８（ｓ、　４Ｈ）、　７．５２（ＩＬ４８）、　８．０５　（ｔ、　Ｊ＝ＩＯgｚ。

４Ｈ）、　８．４０（ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　２）１）。

［１７］　Ｎ５Ｏｚ　（ｐ　ｉｐ）チル）アミンとをスキーム（Ｊ）の方法で反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

実施例８［１２１Ｎ４０！　（ｐ　ｉｐ）タンとを反応させ（Ｊ、ＣｈｅａＳｏｃ、ＣｈｅＬＣｏｍｕｎ、　２２７　（１９８２）の方法による）、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

Ｂ）標題の化合物は、１．４−ジ（ヒドロキシエチル）ピペラジンのビス−トシレートとビストシル−エチレンジアミンのナトリウム塩とをスキーム（Ｆ）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

実施例９［１４］　Ｎ４０！　（Ｐ　ｉｐ）ナトリウム塩とメシル化エタン−！、２−ジオールとをスキーム（Ｋ）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

実施例１０［１５］　Ｎ５Ｏｚ　（ｐ　ｙ）　（ｐ　ｉ　ｐ）ラジンとをスキーム（Ｇ”）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

［１５］　（Ｍｅ）＊Ｎ５Ｏｔ　（ｐｙ）（ｐｉｐ）ラジンとをスキーム（Ｇ）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

実施例１２［１７］　Ｎｉ０ｔ　（ｐｙ）（ｐ　ｉｐ）ペラジンとをスキーム（Ｇ）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

［１７］　（Ｍｅ）ｔＮｓｏｔ（ｐｙ）（ｐｉｐ）ペラジンとをスキーム（Ｇ）の方法により反応させ、次いでブロモ酢酸でアルキル化することによって製造される。

実施例１４［２４］　ＮｔＨ＊Ｏａ　Ｃｐ）’）＊（ａ）テトライミン　および　ビスイミン／ビスイミダゾリジノル）の溶液に、常温でアセトニトリル１３０ｒｄ中のジホルミルピリジン（１，００ｇ、７、４０　ミリモル）を４時間にわたって滴下した。この溶液を一晩攪拌し、生成した白色の沈澱物をろ過して除去し、アセトニトリルで洗浄すると、標題の生成物１．２１ｇ（８１％）がテトライミンとビスイミン／ビスイミダゾリジンとの混合物（約１＝１）として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　６２．５−３．７５（ｍ、　１７８）；　４．２５（ｓ、　３８）；　７．２５−７．７５（ａ、　６Ｈ）B ＦＡＢマススペクトル、ａ／ｚ　：　４０５゜（ｂ）［２４］　ＮｓＨ＊　（１）７）ｓ前記のテトライミン：ビスイミン／ビスイミダゾリジン（３，ＯＯｇ、　７．４２ミリモル）を、エタノール１００ｔｄ中の水素化ホウ素ナトリウム（１，１７ｇ、　３１ミリモル）の懸濁液に添加した。混合物を常温で１時間攪拌し、０．５時間還流し、次いで常温で一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、２ｏ−の水を添加し、生成物をクロロホルム（６Ｘ１００ｆｄ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ（ｌｓ）すると、標題の比的２．　７０ｇ　（収量８８％）が淡黄色油状物として得られた。’ＨＮＭＲ（ＣＤ！ＯＤ）　：δ２．５（ｂｒ　ｓ、　１６Ｈ）；　δ３．７１（ｓ、　８８）；　７．１０（ｔ、　ＪｌｌＩＯＨｚ、　４Ｈ）、δ７．５５（ｔ。

Ｊ＝１０　Ｈｚ、　２８）。

（Ｃ）　［２４］　Ｎ＋Ｈ＊Ｏｓ　（ｐｙ）を工程（ｂ）のアミン（１，３４ｇ、３．２４ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３，５５ｇ、２５．９　ミリモル）とを、１２５−の塩化メチレンに溶解し、これに純ｔ−ブチルブロモアセテート（４，Ｈｇ、３．４０ｄ、２１．０６ミリモル）を一度に添加した。

反応混合を常温で一晩攪拌し、０．５時間還流し、冷却し、蒸発乾固した。

得られた油状物を４００４の塩化メチレンに吸収させ、水（２刈０ＯｙＪＪ）、塩水（＋００１ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｉ、た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メタノール：　ＣＨｘ　Ｃ１＊　（５：９５）で溶離すると、ヘキサ−ｔ−ブチルエステルが得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）：　１．３６（ｂｒ　ｓ、　５４Ｈ）：　δ２．６１（ｂｒ　ｓ、１６）１）；　δ３．２０（ｂｒ　ｓ。

１２Ｈ）；δ３．７５（ｂｒ　ｓ、８Ｈ）　；δ７．１５−７．２５（ａＩＩ６Ｈ）、この物質を１００−の塩化メチレンと１００−のトリフルオロ酢酸に吸収させ、−晩攪拌し、蒸発乾固した。

得られた濃厚な油状物を２０−の水に吸収させ、５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを１０．９に調整し、この溶液をＡＧｌ−Ｘ８樹脂（ＯＡｃ−型）に適用し、生成物を０．１ＮのＨＯＡｃで溶離し、水から再結晶すると、標題の生成物１９４■ が得られた。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、０）：　δ２．９０（ｓ、８Ｈ）；　δ３．＋５（ｓ、　４Ｈ）；　δ３．２５（ｓ、　８Ｈ）　；　δ３、５５（ｓ、　８Ｈ）　；　δ４．３５（ｓ、８Ｈ）；　δ７．１５（ｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｚ、　４Ｈ）、６７．５５（ｔ。

Ｊ＝１０　Ｈｚ、　２Ｈ）　、　ＦＡＲ７ススベクトル、ｍ／ｚ　：　７６１　。

実施例Ｉ５［Ｇｄ　［＋８］　Ｎ、Ｏａ　（ｐｙ）　２］　Ｎａ［＋ａｌ　Ｎａ　０４　（ｐｙ）　ｔ　（実施例１）の１００ｍＭ水溶液５−とＧｄＣ１゜の１００ｍＭ水溶液５−とをよく混合し、ＩＮのＮａＯＨを用いてｐＨを６．９に調整すると、標題の生成物が得られる。

実施例１６ＥＧｄ　ＥＬＳコ　（Ｍｅ）　４ＮｇＨ４０４（７）　ｆ］　Ｎａ［１８］　（Ｍｅ）４Ｎ＄０４　（ｐｙ）ｔ　（実施例２）の１００ｍＭ水溶液５ｒｄとＧ　ｄ　Ｃｌ　ｓの１００ｍ水溶液５−とをよく混合し、ＩＮのＮａＯＨを用いてｐＨを６．９に調整すると、標題の生成物が得られる。

１０ＭＨｚおよび３７℃で水中で測定した緩和性Ｔ＋　（ｍＭ−’　ｓ−’）は、１．　７でＧｄ　［１２１Ｎ＝　（ｙ）　Ｏｓ１．９０２ｇ（５ミリモル）の［１２］　Ｎａｐｓ　（ｐｙ）（実施例３）を水（３−）に溶解した。Ｇｄｔ　Ｏｘ　（９１５■；１．０１当量）を添加し、水を加えて容積を８ｍ７にした。次いでこれを１００°Ｃで２時間攪拌した。指示薬としてキシレノールオレンジを用いて、陰性試験結果が得られるまで、さらに［１２］　Ｎａｐｓ　（ｐ７）を少量の部分に分けて添加した。０．０５％より少ない配位子過剰を調べるために、ＧｄＣ１＊で過剰の配位子を滴定した。次いでこの溶液をｌＯ−の水で希釈すると、Ｇｄ　［１２］　Ｎａｐｓ　（１）７）の３５０ｍＭ溶液が生成した。最後に、ＩＮのＮａＯＨを用いてｐＨを６．２に調整した。

１０ＭＩ（ｚおよび３７℃で水中で測定したキレートの緩和性Ｔ１およびＴ。

（ｍＭ−’　ｓ一つは、それぞれ６．９９および６．２３であった。

実施例１８ｃｄ［１５］　Ｎ５Ｏｓ　（ｉｐ）水（ｌ−）中の１．４．７．１０．１３−ペンタアザビシクａｃｎ、２．２１− ヘプタデカン−４，７゜ｌ叶トリス（酢酸）（１，０ｇ、　２．４ミリモル）（実施例４）の懸濁液に、Ｇｄｔ　Ｏｓ　（０，２４ｇ５１．２ミリモル）を攪拌しながら添加する。この混合物を７５°Ｃで一晩加熱する。蒸発乾固すると、標題の生成物が得られる。

実施例１９（Ｍｎ　［１８］　（Ｍｅ）　４ＮｓＨ＋０４　（ｐｙ）、Ｎａ。

標題の化合物は、実施例１６と同様にして、実施例２のキレート化剤とＭｎＣｌ＊とを反応させることにより製造される。

実施例２０Ｇｄビス（ｐｙ）ＤＴＴＡＮ、Ｎ“−ビス（ピリド−２−イル−メチル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ ’、Ｎ”−トリ酢酸（２，８７１９ｇ、６．２５ミリモル）（実施例６の化合物）と酸化ガドリニウム（１，１３２８ｇ、　３．１２５ミリモル）とを１５／の水に混合し、９５℃で４時間加熱すると、所望の錯化合物の溶液が得られた。

１０ＭＨｚおよび３７°Ｃにおける緩和性（水）　：　Ｒ＋　＝３．　６５ｍＭ −’　５ｅｅ−’およびＲｓ＝３．　５７ｍ１Ｊ−’　５ｅｅ−’。

実施例２１（Ｃａビス（ｙ）ＤＴＴＡ）Ｎａ標題の化合物は、実施例１６と同様にして、実施例６のキレート化剤とＣａＣ１＊とを反応させることにより製造される。

実施例２２Ｇｄビス（ｐｙ）ＤＴＴＡとＣａＮａビス（ｙ）ＤＴＴＡとを含む組成物実施例２０および実施例２１の化合物を９５：５（重量）の割合で混合し、注射用水に分散させて、Ｇｄ含有量を４００ｍＭにする。

ＧｄＣｌ、とを反応させることにより製造される。

ＭｎＣＬとを反応させることにより製造される。

実施例２５Ｍｎ　Ｃ１ｔとを反応させることにより製造される。

とＭｎ　Ｃ１ｘとを反応させることにより製造される。

とＭｎ　Ｃ１！とを反応させることにより製造される。

要約書診断造影用組成物、あるいは放射線治療用または解毒用組成物のためのコントラスト媒体を製造するのに青用な、新規なキレート化剤が提供される。

国際調査報告Ｉｌｌゆ１．由、−轟ユー、、ＰＣＴ／ＥＰ９１１００１２６−１−エ１．−一。−訂／ＥＰ　９１１００１２６角ｒｍｌｃシ鴇Ｎガ（ｌ１ｍ−幽開−−１−− １１トーμｍ謹鴎嘲国際調査報告ＰＣＴ／ＥＰ　９１１００１２６Ｓ＾　４３６２８

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式ＩＲ１（ＣＲ２Ｒ３）ｎ［Ｘ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ］ｍＲ１（Ｉ）〔式中、Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子または式ＮＡの基を示し、あるいは（ＣＲ２Ｒ３）ｎＸ（ＣＲ２Ｒ３）ｎは次式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し；ＥはＣＯＨ、ＮＲ２、ＯまたはＳを示し；Ａはそれぞれ独立して水素原子、（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ、（ＣＲ２Ｒ３）ｎＮ〔（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ〕２または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し；異なる窒素上の２個の（ＣＲ２Ｒ３）ｎＹ基は一緒になって−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ −基を示してもよく；Ｙはそれぞれ独立してＣＯＺ、ＳＯ２Ｚ、ＰＯＺ２、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２、ＣＨ２ＳＲ２、ＣＳ２Ｒ２またはＣＳＺの基を示し；Ｚはそれぞれ独立してＯＲ２またはＮＲ２Ｒ２の基を示し；Ｇはそれぞれ独立して３員または４員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；Ｊはそれぞれ２員または３員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酵素原子または硫黄原子を示し；ｎはそれぞれ２〜４の整数であり、あるいはＲ１部分（これは水素原子または基Ｒ４を示す）に結合している基（ＣＲ２Ｒ３）ｎにおいて、ｎは０または１であってもよく；ｍは３〜８の整数であり；ｐは１〜３の整数を示し；Ｒ１はそれぞれ水素原子または基Ｒ４を示し、あるいは両方のＲ１は一緒になって炭素−炭素結合を示し；Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはＣ１〜８アルコキシ基でモノ置換またはポリ置換されたＣ１〜８アルキル基を示し、あるいはＮＲ２Ｒ２は一緒になって窒素に結合した５員〜７員の飽和複素環（この環は所望によりもう１個の環構成異種原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、また所望により基Ｒ４で置換されている）を示し；Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはＣ１〜８アルコキシ基によりモノ置換またはポリ置換されたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基を示し；Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または所望によりモノ−もしくはポリ−ヒドロキシル化されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル基またはポリ（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル基、スルホネート基または（ＣＲ２Ｒ２）ｐＹ基を示し、あるいは同じ環上の２個の基Ｒ４は（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１〔Ｘ（ＣＲ２Ｒ２）ｎ〕ｍ−１（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１の基を示し、この場合、前記の環は飽和であってもよく；ただし、Ｙ基は少なくとも２個存在しており、そして、両方の基Ｒ１が一緒になって単結合を形成し、ｍが４または５であり、すべてのｎが２であり、１個のＸが２，６−ピリジンジイル基で、残りのＸがＮＣＨ２ＣＯＯＲ２であるときは、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１個は水素原子以外の基であり、そして、少なくとも１個のＸ基は芳香族複素環族基を含むか、あるいは両方の基Ｒ１は一緒になって単結合を示し、かつ２個の（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ基は一緒になって−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基を示すか、あるいは両方の基Ｒ１は一緒になって単結合を示し、ｍは６以上であり、かつ少なくとも２個のＸ基により隔てられた少なくとも２個の他のＸ基は酸素原子または硫黄原子である、のいずれかである〕で表される化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
２．　両方の基Ｒ１が一緒になって単結合を示し、そして少なくとも１対の−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ基が一緒になって−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基を示す、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
３．　両方の基Ｒ１が一緒になって単結合を示し、そして少なくとも２個の部分（ＣＲ２Ｒ２）ｎＸ（ＣＲ２Ｒ２）ｎが式▲数式、化学式、表等があります▼ の複素芳香族基を示し、これらの基が少なくとも１個の環構成異種原子を含んでいる、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
４．　両方の基Ｒ１が一緒になって単結合を示し、ｍが少なくとも６であり、そして少なくとも２個のＸ基により隔てられた２個の他のＸ基が酸素原子または硫黄原子である、特許請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
５．ｎがそれぞれ２または３であり、ｐがそれぞれ１であり、少なくとも３個のＹ基が存在する、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
６．　少なくとも１個の親水性の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，またはＲ４基を有する、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
７．　下記式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、ＩｋまたはＩｌ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｋ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｌ）（これらの式中、Ａ′はＣＨＲ２Ｙまたは水素原子であり、ｚは１または２であり、ｔは１または２であり、ｖは０、１、２、３または４であり、Ｘ２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｍおよびＹは特許請求の範囲第１項〜第６項で定義したとおりである）で表される、特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
８．　下記式Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、ＩｖまたはＩｗ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｎ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｏ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｐ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｑ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｒ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｓ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｔ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｕ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｗ）（これらの式中、Ｒ３０はトリメチレン基またはエチレン基であり、ｒはそれぞれ１または２であり、ｔは１または２であり、Ｒ２−は水素原子またはメチル基であり、Ｒ■はそれぞれＣＨ２ＣＯＺまたはＣＨ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２の基であり、Ｘ２はそれぞれ酸素原子または硫黄原子である）で表される、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の式Ｉの化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩。
９．　キレート種が常磁性または重金属イオンである、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のキレート錯化合物またはその塩。
１０．キレート化の実体が、一般式ＩＲ１（ＣＲ２Ｒ３）ｎ［Ｘ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ］ｍＲ１〔式中、Ｘはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子または式ＮＡの基を示し、あるいは（ＣＲ２Ｒ３）ｎＸ（ＣＲ２Ｒ３）ｎは次式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し：ＥはＣＯＨ、ＮＲ２、ＯまたはＳを示し；Ａはそれぞれ独立して水素原子、（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ、（ＣＲ２Ｒ３）ｎＮ〔（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ〕２または▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し；異なる窒素上の２個の（ＣＲ２Ｒ３）ｎＹ基は一緒になって−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ −基を示してもよく；Ｙはそれぞれ独立してＣＯＺ、ＳＯ２Ｚ、ＰＯＺ２、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２、ＣＨ２ＳＲ２、ＣＳ２Ｒ２またはＣＳＺの基を示し；Ｚはそれぞれ独立してＯＲ２またはＮＲ２Ｒ２の基を示し；Ｇはそれぞれ独立して３員または４員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；Ｊはそれぞれ２員または３員の炭素原子鎖、所望により窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；ｎは２〜４の整数であり、あるいはＲ１部分（これは水素原子または基Ｒ４を示す）に結合している基（ＣＲ２Ｒ３）ｎにおいて、ｎは０または１であってもよく；ｍは３〜８の整数であり；ｐは１〜３の整数を示し；Ｒ１はそれぞれ水素原子または基Ｒ４を示し、あるいは両方のＲ１は一緒になって炭素−炭素結合を示し；Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはＣ１〜８アルコキシ基でモノ置換またはポリ置換されたＣ１〜８アルキル基を示し、あるいはＮＲ２Ｒ２は一緒になって窒素に結合した５員〜７員の飽和複素環（この環は所望によりもう１個の環構成異種原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有し、また所望により基Ｒ４で置換されている）を示し；Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、または所望により水酸基もしくはＣ１〜８アルコキシ基によりモノ置換またはポリ置換されたＣ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基を示し；Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または所望によりモノ−もしくはポリ−ヒドロキシル化されたＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、（Ｃ１〜８アルコキシ）Ｃ１〜８アルキル基またはポリ（Ｃ１〜８アルコキシ）Ｃ１〜８アルキル基、スルホネート基または（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ基を示し、あるいは同じ環上の２個の基Ｒ４は（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１〔Ｘ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ〕ｍ−１（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−１の基を示し、この場合、前記の環は飽和であってもよく；ただし、Ｙ基は少なくとも２個存在しており、そして、少なくとも１個のＸ基は芳香族複素環族基を含むか、あるいは両方の基Ｒ１は一緒になって単結合を示し、かつ２個の（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ基は一緒になって−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基を示すか、あるいは両方の基Ｒ１は一緒になって単結合を示し、ｍは６以上であり、かつ少なくとも２個のＸ基により隔てられた少なくとも２個の他のＸ基は酸素原子または硫黄原子である、のいずれかである〕で表される化合物の残基である金属キレートを含有する診断剤または治療剤。
１１．キレート化の実体が、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかで定義されたとおりの式Ｉの化合物の残基である、特許請求の範囲第１０項に記載の組成物。
１２．キレート金属種がＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎおよびＦｅの常磁性イオンから選ばれたものである、特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載された磁気共嗚造影のコントラストを高める組成物。
１３．式Ｉの化合物（特許請求の範囲第１項〜第８項および第１０項のいずれかで定義されたとおり）と生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩を、少なくとも１種の製剤用の担体または賦形剤と共に含む解毒剤。
１４．下記の工程：（ａ）一般式ＩＩ１′（ＣＲ２′Ｒ３′）ｎ〔Ｘ′（ＣＲ２′Ｒ３′）ｎ〕ｍＲ１′（ＩＩ）（式中、Ｒ１′〜Ｒ２′は特許請求の範囲第１項でＲ１〜Ｒ３について定義したとおりであるか、または保護されたＲ１〜Ｒ２基であり、Ｘ′は特許請求の範囲第１項で定義した基Ｘであるか、または保護されたＸ基であり、たたし少なくとも１個のＸ′基は式ＮＨまたは（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ２である）で表される化合物を、一般式ＩＩＩＬｖ−（ＣＲ２′Ｒ３′）ｐＹ′（ＩＩＩ）（式中、Ｙ′基は特許請求の範囲第１項で定義したとおりの基Ｙであるか、または保護された基Ｙであり、ｐは特許請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ２′およびＲ３′は前記定義のとおりであり、Ｌｖは脱離基である）で表される化合物と反応させ、次いで必要に応じ、用いた保護基を除去する工程、および（ｂ）式Ｉの化合物をそのキレート錯化合物または塩に変える工程の一つまたは二つ以上を含む、特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の化合物の製造方法。
１５．式Ｉの化合物、その塩またはキレートを、製造すべき金属キレート錯化合物の該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物と共に溶剤中で混合することからなる、特許請求の範囲第１４項に基の式Ｉの化合物の金属キレート錯化合物の製造方法。
１６．人体またはヒト以外の動物体に、特許請求の範囲第１０項〜第１２項のいずれかに記載の診断剤を投与し、そして該人体または動物体の少なくとも一部のＸ線像、ＭＲ像、超音波像またはシンチグラフィー像を生成させることからなる、人体またはヒト以外の動物体の鮮明な像を生成させる方法。
１７．人体またはヒト以外の動物体に、放射性金属種と特許請求の範囲第１項〜第８項および第１０項のいずれかに記載の式Ｉのキレート化剤とのキレートを投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法。
１８．人体またはヒト以外の動物体に、特許請求の範囲第１項〜第８項および第１０項のいずれかに記載の式Ｉの化合物と生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩を投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される解毒方法。
１９．特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびキレートおよび塩を用いて、人体またはヒト以外の動物体にに施される像の生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いられる診断剤または治療剤を製造する方法。