HUT61306A - Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61306A HUT61306A HU922347A HU234792A HUT61306A HU T61306 A HUT61306 A HU T61306A HU 922347 A HU922347 A HU 922347A HU 234792 A HU234792 A HU 234792A HU T61306 A HUT61306 A HU T61306A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- groups
- formula
- group
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 2,6-pyridinediyl Chemical group 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 37
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 9
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 5
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=N1 QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- BEZVGIHGZPLGBL-UHFFFAOYSA-N 2,6-diacetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=N1 BEZVGIHGZPLGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCN(CCCN)CC1 XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C=CCC1*CCCC1 Chemical compound C=CCC1*CCCC1 0.000 description 3
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 3
- 208000036758 Postinfectious cerebellitis Diseases 0.000 description 3
- 102100025330 Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Human genes 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=N1 PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAOXFRSJRCGJLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound NCCN1CCN(CCN)CC1 PAOXFRSJRCGJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVAPWJFQRVQMF-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentazabicyclo[11.2.2]heptadecane Chemical compound C1CN2CCN1CCNCCNCCNCC2 RCVAPWJFQRVQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical compound NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHNHHGLVQMIMI-UHFFFAOYSA-N 4,7,10-tris-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,4,7,10,13-pentazabicyclo[11.2.2]heptadecane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCN(CC2)CCN2CC1 OQHNHHGLVQMIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HOFGETLODCEHBQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HOFGETLODCEHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZJDFNTYGYHCA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]benzenesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].[Na].C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SPZJDFNTYGYHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAOXFHSIMJBQQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[4-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCN(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 CCAOXFHSIMJBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZJNRGDCTCUMNBB-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C(O)CN)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C(O)CN)C ZJNRGDCTCUMNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQHJJJXEFSYLE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.OCCN1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.OCCN1CCN(CCO)CC1 MZQHJJJXEFSYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241001504654 Mustela nivalis Species 0.000 description 1
- JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyethyl)iminodiacetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CC(O)=O JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- JLYYQZROGJLCCS-UHFFFAOYSA-N [6-(bromomethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CBr)=N1 JLYYQZROGJLCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 HSANJBZMPJBTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;hydron Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O BHRQIJRLOVHRKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005881 detosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003695 methiodal Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYBLXLFKRJWZJG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1C=O OYBLXLFKRJWZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/228—Host-guest complexes, clathrates, chelates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új kelátképzőkre, közelebbről poliamin típusú kelátképzőkre és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A kelátképzők gyógyászati alkalmazása jól ismert, így például gyógyászati készítményekben stabilizátorokként, mérgező hatású nehézfémekhez antidótumokként és különböző fémionok vagy fématomok diagnosztikumaiként kerülnek felhasználásra olyan diagnosztikai módszereknél, mint például a röntgen, a mágneses rezonancia leképzés (angolszász rövidítéssel: MRI) vagy az ultrahangos leképzés vagy scintigráfia.
A 2,407,645 és 2,387,735 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból, a 71,564, 130,934, 165,728, 263,059 és 277,088 számú európai közrebocsátási iratokból, valamint a 2,918,842, 3,401,052, 3,633,245 és 3,633,243 számú német közrebocsátási iratokból ismertté váltak poliamin típusú kelátképzők, például amino-polikarbonsavak vagy amino-polikarbonsav-származékok (a továbbiakban angolszász rövidítéssel: APCA) és fémkelátjaik.
így például a 71,564 számú európai közrebocsátási iratban paramágneses fémkelátokat ismertetnek, amelyekhez kelátképzőkként nitrilo-triecetsavat (ΝΤΑ), Ν,Ν,Ν',N'-etilén-diamin—tetraecetsavat (EDTA), N-(hidroxi-etil)-Ν,Ν',N'-etilén-diamin-triecetsavat (HEDTA), Ν,Ν,Ν',N,N-dietilén-triamin-pentaecetsavat (DTPA) és N-(hidroxi-etil)-imino-diecetsavat használnak. Ezek a fémkelátok MRI-módszernél kontrasztanyagként használatosak, a kontrasztot a paramágneses species /például Gd(III)/ mágneses mezejének hatása adja, mimellett a kelátképzők a toxicitás csökkentését és a paramágneses species beadásának meg könnyítését szolgálják. A 71,564 számú európai közrebocsátási iratban konkrétan ismertetett fémkelátok közé tartozik a Gd-DTPA, amelynek az MRI-módszernél kontrasztképzőként való alkalmazása az utóbbi időben egyre inkább az érdeklődés középpontjába került. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-tetraecetsavnak (DOTA) a 3,401,052 számú német közrebocsátási iratban és 4,639,365 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett Gd(III)-kelátja és az 1-(hidroxi-propil)-4,7,10-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánnak (HP-D03A) Gd(III)-kelátja ugyancsak az utóbbi időkben az érdeklődés középpontjába került az említett okokból.
A 71,564 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett APCA-kelátképzők stabilitásának, vízoldékonyságának és szelektivitásának javítása céljából a 130,934 számú európai közrebocsátási iratban az alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-amino-karbonil-alkilcsoportok N-kapcsolódó karboxi-alkilcsoportjainak a részleges helyettesítését javasolják, mimellett bármely amid-nitrogén maga is hordozhat poli—hidroxi-alkilcsoportokat. A legutóbbi időkben a kompatibilitás, stabilitás, szolubilitás és szelektivitás javítása céljából a 250,358 számú európai közrebocsátási iratban olyan vegyületek szűk csoportjának alkalmazását javasolják, amelyek DTPA—szerű szerkezetűek, áthidaló alkilénláncot is tartalmazva.
A hepatobiliáris MRI-kontrasztanyagok területén - ahol a lipofilitás inkább kívánatos, mint a hidrofilitás - a 165,728 számú európai közrebocsátási iratban anilidcsoportot tartalmazó imino-diecetsavak paramágneses kelátjainak alkalmazását írják le, míg a WO-A-86/06605 számú WlPO-közrebocsátási iratban olyan triaza- és tetraaza-makrociklusos vegyületek paramágneses kelátjainak alkalmazását írják le, amelyeknél a gyűrűbeli nitrogénatomokat összekötő alkilén-láncok valamelyikén kondenzált arilcsoportok vannak, de különben a gyűrűbeli nitrogének nem helyettesítettek.
A 299,795 számú európai közrebocsátási iratban leírják, hogy bizonyos APCA kelátképzők és kelátjaik toxicitása csökkenthető, ha az amin-nitrogének közötti alkilénhidak közül egy vagy több esetében szubsztituensként legalább egy hidrofil csoport kerül bevitelre.
A fentiekben felsorolt megoldások ellenére folyamatosan fenn áll az igény olyan, poliamin típusú kelátképzőkre, amelyek csökkentett toxicitású, megnövelt stabilitású vagy megnövelt vízoldékonyságú, továbbá javított szervezetbeli eloszlási tulajdonságokkal bíró fémkelátokat képeznek.
Felismertük, hogy ezeknek a követelményeknek eleget tesznek a következőkben ismertetésre kerülő új, poliamin típusú kelátképzők, amelyek legalább egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaznak.
így a találmány egyrészt olyan (I) általános képletű vegyietekre vonatkozik, amelyek képletében mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot vagy —NA képletű csoportot jelent, vagy a
-(CR2R3)nX(CR2R3)n csoport jelentése (XXII) általános képletű csoport,
E jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -COH vagy -NR2 csoport, mindegyik A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
-(CR2R3)pY, (CR2R3)nN[ (CR2R3)pY]2 vagy (XXIII) általános képletű csoport, miméilett különböző nitrogénatomokhoz, előnyösen szomszédos nitrogénatomokhoz kapcsolódó két -(CR2R3)nY csoport együtt -(CR2R3)n- csoportot alkothat, mindegyik Y egymástól függetlenül -COZ, -SO2Z, -POZ2, -CON(OH)R2, -CH2SR2, -CS2R2 vagy CSZ csoportot jelent, mindegyik Z egymástól függetlenül -0R2 vagy -NR2R2 csoportot jelent, mindegyik G jelentése 3- vagy 4-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik J jelentése 2- vagy 3-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, vagy n értéke lehet 0 vagy 1 is olyan -(CR2R3)n csoportban, amely olyan R1 helyettesítőhöz kapcsolódik, amelynek jelentése hidrogénatom vagy R4 csoport, m értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, előnyösen 3, 4, 5 vagy 6, p értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1, mindegyik R1 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent vagy együtt két R1 csoport szén-szén kötést alkot, mindegyik R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy -NR2R2 együttesen nitrogéntartalmú, 5 - 7-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, mely gyűrű adott esetben további hetéroatómként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat és adott esetben R4 csoporttal szubsztituált lehet, mindegyik R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (1-8 szénatomos)alkoxi—(1—8 szénatomos)alkil- vagy poli(l - 8 szénatomos)alkoxi-(1 - 8 szénatomos)alkil-, szulfonát-, vagy —(CR2R3)pY csoportot jelent, vagy ugyanazon gyűrűhöz kapcsolódó két R4 csoport -(CR2R3)n_x [X(CR2R3) nJm-i általános képletű csoportot alkot, mely esetben az említett gyűrű telített lehet, azzal a megkötésekkel, hogy legalább kettő, előnyösen legalább három Y-csoport van jelen, továbbá ha két R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 4 vagy 5, mindegyik n értéke 2, az egyik X jelentése 2,6-piridin-diilcsoport és a másiké -NCH2COOR2 csoport, akkor R2, R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá ha az X csoportok közül legalább az egyik aromás heterociklusos csoportot tartalmaz vagy mindkét R1 csoport együtt kémiai kötést jelent és két -(CR2R3)pY együtt -(CR2R3)n-csoportot alkot, vagy mindkét R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 6 vagy ennél több, és két X csoportot legalább két további olyan X csoport választ el, amelynek jelentése oxigénvagy kénatom, és előnyösen m értéke 3 vagy 4, az összes n értéke 2, az egyik X 4-szubsztituált 2,6-piridin-diil-, 2,5-furán-diil-, 2,5-pirrol-diil-, 2,5—tiofén-diil- vagy l-hidroxi-2,6-feniléncsoportot jelent és a többi jelentése -NCH2COOR2 vagy iminocsoport, akkor R2, R3 vagy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek kelátkomplexeit és sóit is.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az R1 - R4 helyettesítőkben az alkil- vagy alkiléncsoportok - ha csak másképpen nem adjuk meg - egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok lehetnek. Ha maguk a szubsztituensek is adott esetben szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy alkoxicsoportokkal, akkor ez monoszubsztitúció vagy poliszubsztitúció lehet, és a poliszubsztitúció esetében az alkoxi- vagy hidroxil-szubsztituensek alkoxi-szubsztituenseket hordozhatnak.
Ha különösen előnyösen a találmány szerinti vegyületek egy vagy több hidrofil R1 - R4 csoportokat hordoznak, akkor ezek előnyösen egyenes vagy elágazó láncú, 1-8, különösen előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó csoportok lehetnek. A hidrofil csoportok lehetnek például alkoxi-, polialkoxi-, hidroxi-alkoxi-, hidroxi-polialkoxi-, polihidroxi-alkoxi-, polihidroxilezett polialkoxi-, hidroxi-alkil-, polihidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, polialkoxi-alkil-, hidroxilezett alkoxi-alkil-, • ·
- 8 polihidroxilezett alkoxi-alkil-, hidroxilezett polialkoxi-alkil- vagy polihidroxilezett polialkoxi-alkilcsoportok. Különösen előnyös azonban, ha ezek a csoportok monohidroxi-alkilvagy polihidroxi-alkilcsoportok. A hidrofil csoportok a hidrofilitás növelését és a lipofilitás csökkentését szolgálják a találmány szerinti kelátképzőkkel képzett fémkelátok esetében, így előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületek legalább egy, célszerűen 1 - 4 és előnyösen 1, 2 vagy 3 ilyen hidrofil csoportot tartalmaznak. Hidrofil csoportként a találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1-(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, 2-hidroxi-etoxi-metil—, metoxi-etoxi-metil- vagy (2-hidroxi-etoxi)-etilcsoportot.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább hat gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó monociklusos szerkezetűek, a kisebbik gyűrűben legalább két heteroatomot tartalmazó, kondenzált biciklusos szerkezetűek és a kondenzált triciklusos vagy nagyobb policiklusos szerkezetűek.
Az (I) általános képletben X jelentésében az aromás csoport előnyösen piridin-, pirazin-, pírról-, furán-, fenol-, pirimidin- vagy tioféngyűrű, különösen előnyösen piridingyűrű. Ha a X csoportban E jelentése formilcsoport, azaz például amikor X fenolcsoportot tartalmaz, akkor különösen előnyös, ha a gyűrű elektronszívó R4 szubsztituenst (így például egy rövidszénláncú alkilcsoportot vagy halogénatomot, például metilcsoportot, illetve klóratomot) hordoz, előnyösen a hidroxilcsoporthoz képest para-helyzetben. Különösen előnyös, ha a molekula lineáris vagy ciklusos vázán a 2- és/vagy N-l helyzetekben nitrogént tartalmazó aromás gyűrűk kapcsolódnak. Előnyös továbbá, ha a találmány szerinti vegyületekben a szomszédos X csoportok egyidejűleg nem tartalmaznak aromás csoportokat. Ha a találmány szerinti kelátképzők kondenzált telített heterociklusos gyűrűket tartalmaznak, akkor ezek előnyösen piperazin- vagy 1,4-diaza-cikloheptán-gyűrűk, különösen előnyösen piperazin-l,4-diilcsoportok lehetnek. Különösen előnyös, ha 1, 2 vagy 3 X csoport tartalmaz ilyen aromás csoportot, míg a többi X csoport vagy a többi X csoport közül egy kivételével mindegyik -N(CR2R3)pY csoportot jelent. Különösen előnyös, ha az Y nem ionizáló csoportot tartalmazó X csoportok nem szomszédosak, elsősorban azért, hogy a makrociklusos kelátképzőkben egymással szemközti helyzeteket foglaljanak el, azaz például egy 8 X csoportot tartalmazó gyűrűben az első és az ötödik X csoportot képezzék. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjait alkotják az (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek, és különösen előnyösek az (Id) - (II) általános képletű vegyületek. Ezekben a képletekben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, illetve A' jelentése -CHR2Y csoport vagy hidrogénatom, z értéke 1 vagy 2, t értéke 1 vagy 2, v értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és X2 jelentése oxigén- vagy kénatom.
Ha valamelyik találmány szerinti vegyületben -NR2R2 jelentése nitrogénatomon át kapcsolódó heterociklusos csoport, akkor ez a csoport előnyösen egy (XXIV) általános képletű csoport lehet, mely csoportban q értéke 0, 1 vagy 2, W jelentése —CHR4 vagy -NR4 általános képletű csoport vagy oxigén- vagy kénatom, mimellett ha q értéke 0, akkor W jelentése előnyösen —CHR4 általános képletű csoport. Különösen előnyösek ezek közül a csoportok közül a 4-morfolinilcsoport, 2,6-(2-hidroxi-etil)-4-morfolinilesöpört, a piperidilcsoport vagy a 4-hidroxi-piperidilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben a Y csoportok előnyösen karbonsav- vagy amidcsoportokat, így például karboxil-, karbamido-, -CONCHR4CHR4W(CHR4) qCHR4, —CONHR2 vagy -CONR22 csoportot jelentenek - és az utóbbi három csoportban R4, W és q jelentése a korábban megadott, míg R2 jelentése alkil- vagy mono- vagy polihidroxi-alkilcsoport, így például adott esetben 1, 2, 3 vagy 4 hidroxilcsoportot hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen - ha R1 nem kötést jelent — a terminális X csoportok aromás heterociklusos csoportot tartalmaznak.
Ha Y jelentése karboxilesöpört, akkor az (I) általános képletű vegyületek egyszerűen sót vagy kelátokat képezhetnek, mely vegyületekben Y jelentése -COOM+ általános képletű csoport, és az utóbbiban M+ jelentése egyértékű kation vagy egy többértékű kation egy része, például egy ammónium- vagy szubsztituált ammónium-ion vagy egy fémion, például egy alkálifémvagy alkáliföldfém-ion. Különösen előnyösen M+ egy szerves bázisból, például megluminból vagy lizinből leszármaztatható kation. Az ilyen sókban vagy kelátokban a karboxilesöpörtök közül egy vagy több (de nem szükségszerűen az összes) át van alakítva -COOM+ általános képletű csoportokká.
Különösen előnyös, hogy ha az (I) általános képletű vegyületekben az Y ion-képző csoportok száma úgy van megválasztva, hogy egyenlő legyen az (I) általános képletű vegyület által • · · • · · · * · · • · · ·· >1 · · · *
- 11 kelatizálandó fém vegyértékével. így például ha Gd(III) kelatizálandó, akkor az (I) általános képletű vegyület vagy sója előnyösen 3 vagy 6 Y ion-képző csoportot tartalmaz, például karboxilcsoportot (vagy -COOM+ csoportot). Ilyen módon a képződő fémkelát semleges lesz, vagyis előnyös formájú, hiszen az ilyen vegyületek koncentrált oldatainak ozmolalitása alacsony és toxicitásuk a megfelelő ionos analógokhoz képest lényegesen csökkent mértékű.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél mindegyik Y csoport karboxilesöpört, illetve különösen előnyösek az ilyen vegyületek sói vagy amidjai, mert az ilyen vegyületek fémkelátjait tartalmazó kompozíciókat könnyen lehet sterilizálni, például autoklávban való kezelés útján.
A találmány szerinti vegyületek leginkább előnyös csoportjai közé tartoznak azok az (Ib) - (Ii) általános képletű vegyületek, amelyeknél mindegyik R2 jelentése hidrogénatom vagy mono- vagy polihidroxi-alkilcsoport, Y jelentése -COZ általános képletű csoport és Z jelentése hidroxilcsoport vagy -NHR2 általános képletű csoport, illetve az ilyen vegyületek fémkelátjai és sói.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják az (lm) - (Iw) általános képletű vegyületek, mely képletekben R30 jelentése -(CH2)2- vagy -(CH2) 3-csoport, mindegyik r értéke 1 vagy 2, t értéke 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R6 jelentése karboxi-metilcsoport vagy ennek valamelyik származéka, például —CH2COOH, -CH2CON(CH3)CH2CHOHCH2OH vagy -CH2CONHR7 /ebben a képletben R7
- 12 jelentése metil-, -CH2CHOHCH2OH, -CH(CH2OH)2 vagy -CH2CONCH2CHR4)qCH2, az utóbbiban W jelentése oxigénatom vagy -CH2- vagy -CHOH-csoport, q értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy ha q értéke 1 és W jelentése oxigénatom, akkor mindegyik R4 hidroxi-(l - 4 szénatomos)alkilcsoportot is jelenthet/, valamint a felsorolt vegyületek fémkelátjai és sói.
Különösen előnyösek azok az (Ij) - (Io) általános képletű vegyületek, amelyeknél R6 jelentése karboxi-metilcsoport, illetve ezeknek a vegyületeknek a kelátjai, például Gd3+-ionokkal képzett kelátjai és sói.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben felsorolt reakciólépésekben állíthatjuk elő:
(i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1’, R2' és R3' jelentése azonos R1, R2, illetve R3 jelentésével vagy ilyen védett csoportokat jelenthetnek, X' jelentése azonos X jelentésével vagy egy ilyen védett csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy X' csoport jelentése iminocsoport vagy -(CR2'R3')pNH2 általános képletű csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y' jelentése azonos Y csoport jelentésével vagy egy ilyen védett csoport, R2' és R3' jelentése a korábban megadott és Lv jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, vagy pedig egy tozilátcsoport - reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és (ii) kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet kelát-komplexszé vagy sóvá alakítunk.
• ·
A (II) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek vagy előállíthatok a szakirodalomból ismert vagy ezekkel analóg módszerekkel. így például előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületeket úgy, hogy valamely (IVa) vagy (IVb) általános képletű mono- vagy bifunkcionális heterociklusos vegyületet - a képletben R2', R3' és R4' jelentése azonos R2, R3, illetve R4 jelentésével vagy ilyen védett csoportokat jelentenek és R12 jelentése hidrogénatom, amino-védőcsoport vagy egy (CR2'R3') n_1COR3' általános képletű csoport - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben i értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, R2' és R3' jelentése a korábban megadott, a láncközti X” csoportok - ha jelen vannak - X' csoportok és a láncvégi X” csoportok lehetnek oxigénatomok vagy kénatomok vagy gyűrűbeli nitrogénatomok vagy - előnyösen iminocsoportok - reagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben redukálást végzünk.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (V) általános képletű kiindulási vegyületet először reakcióképes származékává alakítjuk, például tozilezés útján, majd egy így kapott reakcióképes származékot egy (VI) vagy (VII) általános képletű mono- vagy biciklusos heterociklusos vegyülettel - a képletben R13 jelentése hidrogénatom, amino-védőcsoport vagy egy -(CR2'R3')nLv általános képletű csoport - reagáltatunk, majd ezt követően a tozil- és más védőcsoportokat eltávolítjuk.
így tehát a (II) általános képletű lineáris vagy ciklusos vegyületeket előállíthatjuk például az (A) , (Bx), (B2), (C), (D), (E), (F) és (G) reakcióvázlatokban bemutatott módon.
• ··»* • · * * « • · · < * « · • ♦ · ·« * * *« · • · · · ·· * Μ <* «
- 14 A (XXV) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy, mindkét végén reakcióképes csoportot tartalmazó lineáris vegyületet egy (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk például a (H) reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (XII) általános képletű reakcióképes lineáris vegyület természetesen előállítható más módszerekkel is, például a (I) reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (XXV) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy valamely Lv-(CR2'R3')nLv általános képletű vegyületet egy olyan lineáris vegyülettel kondenzálunk, amelynél az említett - (CR2R3)n-hidak egyike hiányzik és ehelyett a nitrogénatomok hidrogénatomokat hordoznak, például a (J) reakcióvázlatban bemutatott módon. A reagáltatást például a J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1982. 277. szakirodalmi helyen ismertetik. A fentiekben ismertetett reagáltatásoknál a (IVa), (IVb), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek helyett természetesen használhatunk olyan kiindulási vegyületet, amely egynél több heterociklusos gyűrűt tartalmaz. Példaképpen a (K) reakcióvázlatban mutatunk be ilyen reagáltatást.
A fentiekben ismertetett eljárások kombinációi, illetve kibővített változatai használhatók további (II) általános képletű vegyületek előállítására, például valamely (VIIIB) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel kondenzálhatunk, vagy pedig valamely (IXB) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáItathatunk, ezt követően pedig a tozilcsoportot eltávolít- 15 juk.
Ilyen reagáItatásokat mutatunk be a (L) , illetve a (M) reakcióvázlatokban.
A dimer makrociklusos kelátképzők, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél két R4 csoport a ciklusos X csoporton együtt - (CR2R3) n_x [X (CR2R3) n]m_1 (CR2R3) n_! általános képletű csoportot alkot, előállítására a megfelelő (II) általános képletű prekurzorokat úgy állíthatjuk elő, hogy például a korábbiakban megadott reakcióvázlatok valamelyike szerinti kondenzációs reakcióban a ciklusos X csoporthoz tetrafunkcionális prekurzort és ehhez bifunkcionális ko-reagenseket használunk. Kívánatos lehet aromás tetrafunkcionális prekurzorokat hasznosítani, majd a kapott terméket redukálni, például nagynyomású katalitikus hidrogénezés útján. így tehát (II) általános képletű vegyületek állíthatók például elő a (N) reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására további módszerek ismerhetők meg a szakirodalomból, például a következő publikációkból: Tabushi és munkatársai: Tetr. Lett., 4339 (1976) és 1049 (1977); Richmann és munkatársai: JACS, 96, 2268 (1974); Nelson: Pure and Applied Chemistry, 52, 461 — 476 (1980); Moi és munkatársai: JACS, 110, 6266 (1988); 287,465 számú európai közrebocsátási irat; Stetter és munkatársai: Tetrahedron 37, 767 (1981); 232,751 számú európai közrebocsátási irat; J. Chem. Soc. Commun. 277 (1982); Hancock és munkatársai: JACS, 110, 2788 - 2794 (1988) ; és Smith és munkatársai: JACS,
111, 7437 - 7443 (1989).
A (II) általános képletű vegyületekbe a -(CR2R3)pY cső16 *··· V (Λ · * · · 9 <♦ • ♦ 9 9 9 9 · • · · · * · ♦ ·· ·· •· *· ·» »4t ♦ portnak a (a) lépés értelmében való bevitelét vizes, előnyösen bázikus közegben hajthatjuk végre, például egy Hal (CR2’R3 ’) pCOOH általános képletű halogén-karbonsavat vagy ennek valamelyik fémsóját, például lítiumsóját használva (mimellett Hal jelentése bróm- vagy klóratom), majd a karboxilesöpört amidálását vagy észterezését végrehajtva.
Karbonsav-maradéktól eltérő -(CR2R3)pY csoport bejuttatását végrehajthatjuk például a következő módszerekkel:
a) Foszfonsav-maradék bejuttatása céljából alkalmazhatjuk a Moedritzer, K. és munkatársai által a J. Org. Chem., 31, 1603 (1966) szakirodalmi helyen az α-amino-foszfonsavak szintézisére ismertetett általános módszert, amelyet az (0) reakcióvázlatban mutatunk be.
b) Hidroxámsav-maradék bejuttatása céljából alkalmazhatjuk a Turowski, P. N. és munkatársai által az Inorg. Chem., 27, 474 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett, egy reakcióképes sav—származéknak hidroxámsawá való átalakítására szolgáló általános módszert, amelyet a (P) reakcióvázlatban mutatunk be. Ebben a reakcióvázlatban R18N(CH2COOH)CH2Y egy (I) általános képletű vegyület.
c) Szulfonsav-maradék bejuttatása céljából a szintézist végrehajthatjuk úgy, hogy az amino-funkciós csoport alkilezését például jód-metán-szulfonsawal végezzük az (R) reakcióvázlatban bemutatott módon.
Az (I) általános képletű amid-származékok előállíthatok oligosavakból a 250,358 vagy 299,795 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel analóg módon. Továbbá az (I) általános képletű lineáris vagy gyűrűs kelátképzők vázára ···· . · ···· · * · * · ·· · . * · · · * · » ··*·*· ···· »· »· ♦♦ ··· ·
- 17 hidrofil szubsztituenseket bevihetünk a 299,795 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerekkel analóg módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű kelátképzők felhasználhatók bifunkcionális kelátképzők alapjaként vagy több kelátképző hellyel rendelkező vegyületek előállításához, vagyis olyan vegyületek előállításához, amelyek számos egymástól független kelátképző csoportot tartalmaznak. Ez úgy történhet, hogy az egyik Y csoportot vagy R1 - R4 helyettesítők valamelyikét egy makromolekulához vagy polimerhez kötjük vagy kapcsoljuk, makromolekulaként például egy szövet-specifikus biomolekulát vagy egy ún. backbone-polimert, például polilizint vagy poli-etilén-imint alkalmazva, mely vegyületek számos kelátképző csoportot hordoznak, és maguk is egy makromolekulához kapcsolódhatnak egy bifunkcionális polikelátképzőt adva. Az (I) általános képletű vegyületeknek ilyen makromolekuláris származékai, illetve ezek fémkelátjai és sói ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy makromolekulához vagy backbone-polimerhez való kapcsolását végrehajthatjuk bármely, erre a célra ismert hagyományos módszerrel, így például a karbodiimid-módszerrel, a Krejcarek és munkatársai által a Biochemical and Biophysical Research Communications, 77. 581 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett vegyes anhidrides módszerrel, a Hnatowich és munkatársai által a Science, 220, 613 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett gyűrűs anhidrides módszerrel, a Meares és munkatársai által az Anal. Biochem., 142. 68 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett ún. backbone konjugációs technikával, a 331,616 számú európai közrebocsátási irat18 bán ismertetett módszerrel vagy a WO-A-89/06979 számú WlPO-közrebocsátási iratban ismertetett ún. linker molekulák alkalmazásával .
A só- és a kelátképzést hagyományos módszerekkel hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű kelátképzők (miként korábban definiáltuk ezeket a vegyületeket, azonban a második megkötés törlésével) különösen célszerűen alkalmazhatók detoxifikálásra vagy fémkelátok képzésére, illetve olyan kelátok képzésére, amelyek például felhasználhatók in vivő vagy in vitro mágneses rezonancia vizsgálatoknál (MR), röntgen vagy ultrahangos diagnosztikai módszereknél (például MR leképzésnél és MR spektroszkópiánál) kontrasztképző anyagként vagy ilyen anyagokban, vagy pedig scintigráfiánál vagy radioterápiánál mint terápiás ágensek.
A találmány szerinti vegyületek nehézfém-atomokat vagy —ionokat tartalmazó sói vagy kelát-komplexei különösen a diagnosztikai leképzésnél vagy terápiánál alkalmazhatók. Különösen előnyösek a 20 - 32, 42-44, 49 és 57 - 83 atomszámú fémekkel, például Gd, Dy és Yb fémekkel alkotott sók vagy komplexek. MR diagnosztikai kontrasztanyágként való felhasználás esetén kelátkötésbe vitt fém-specieszként különösen célszerű egy paramágneses fémfajta, például egy átmeneti fém vagy egy lantanida, mely előnyösen 21 - 29, 42, 44 vagy 57 - 71 atomszámú. Különösen előnyösek az olyan fémkelátok, amelyek Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn vagy Fe fémeket tartalmaznak, és még inkább előnyösek a Gd3+, Mn2+ és Dy3+-ionokat tartalmazó fémkelátok. Az előbb felsorolt fémek ionjainak (I) általános képletű kelátképzőkkel • · · (melyek definíciója a korábbi, azonban a második megkötés nem érvényes) alkotott kelátjai vagy ezek gyógyászatilag elfogadható ellenionokkal képzett sói különösen célszerűen alkalmazhatók a korábbiakban említett diagnosztikai leképzési módszereknél, így ezeket a kelátokat, illetve sóikat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
MRI-módszernél kontrasztanyagként való alkalmazás esetén a paramágneses fémfajta célszerűen nem rádióaktív, minthogy a radioaktivitás olyan jellemző, amely nem szükségeltetik, illetve nem kívánatos MR diagnosztikai kontrasztanyagoknál. Röntgenvagy ultrahang kontrasztanyagokként való alkalmazás esetén a kelatált fémfajta előnyösen egy nehézfémfajta, például egy nem—rádióaktív fém 37-nél nagyobb atomszámmal, előnyösen 50—nél nagyobb atomszámmal, például Dy3+.
Scintigráfiánál és rádióterápiánál való alkalmazás esetén a kelatált fémnek természetesen radioaktívnak kell lennie, és így felhasználhatunk bármely hagyományos, komplexbe vihető radioaktív fémizotópot, például 99mTc vagy 111Yn izotópot. Radioterápia esetén a kelatizálószer például 153Sm, 67Cu vagy 90Y fémekkel alkotott fémkelát formájában lehet.
Nehézfémek által okozott mérgezések kezelése esetén a kelátképzőnek gyenge komplex vagy fiziológiailag elfogadható ellenionnal, például nátrium-, kalcium-, ammónium-, cink- vagy megluminionnal alkotott só formájában kell lennie, így például felhasználhatjuk valamely (I) általános képletű vegyület cinkkel vagy kalciummal alkotott kelátját nátriumsó formájában.
Ha a fémkelátnak összességében töltése van, így például a technika állása szerint ismert Gd DTPA esetén, akkor célsze rűen felhasználható egy fiziológiailag elfogadható ellenionnal, például ammónium-, szubsztituált ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-ionnal (például kalciumionnal) vagy egy szervetlen vagy szerves savból leszármaztatható anionnal alkotott só formájában. Ilyen vonatkozásban különösen előnyösek a meglumin—sók.
A találmány továbbá olyan diagnosztikai vagy terápiás kompozíciókra vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy fémkelátot és ezen belül kelátképzőként valamely (I) általános képletű vegyület maradékát tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ezek a készítmények felhasználhatók mind a humán, mind az állatgyógyászatban.
Egy másik szempontból a találmány olyan detoxifikáló ágensekre vonatkozik, amelyek valamelyik találmány szerinti kelátképzőt tartalmazzák gyenge komplex vagy egy fiziológiailag elfogadható ellenionnal alkotott só formájában, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, illetve humán- és állatgyógyászatban történő felhasználásra adaptálva.
A találmány szerinti diagnosztikai és terápiás készítményeket a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel, ugyancsak a gyógyszergyártásból jól ismert segédanyagokkal állíthatjuk elő, segédanyagként például stabilizátorokat, antioxidánsokat, az ozmolalitás beállítására alkalmas anyagokat, puffereket, a pH beállítására alkalmas anyagokat, stb. használva. A találmány szerinti készítmények elkészíthetők parenterális vagy enterális beadásra alkalmasan, például injekciók vagy infúziók vagy olyan beadásra alkalmas forma formájában, amellyel a készítmény közvetlenül bejuttatható a környezettel valamilyen módon érintkező testüregbe, így például a gasztrointesztinális traktusba, a húgyhólyagba vagy a méhbe. így a találmány szerinti készítmények lehetnek például olyan hagyományos gyógyászati készítmények formájában, mint a tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, diszperziók, szirupok vagy a kúpok; általában azonban előnyösen egy fiziológiailag elfogadható hordozóval, például injektálásra alkalmas vízzel készült oldatok, szuszpenziók és diszperziók formájában kerülnek felhasználásra.
Az előző bekezdésben említett készítmények hagyományos módon állíthatók elő. Eljárhatunk például úgy, hogy valamelyik találmány szerinti vegyületet vizes közegben szuszpendálunk vagy oldunk, adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyag adagolása mellett, majd az így kapott oldatot vagy szuszpenziót sterilizáljuk. Segédanyagként célszerűen használhatunk fiziológiailag biokompatibilis puffereket (így például trometamin-hidrokloridot), például 0,01 - 10 mól% mennyiségben egyéb kelátképzőt /így például DTPA, DTPA-bisz—amid vagy nem komplexben lévő (I) általános képletű kelátképzőt/ vagy kalcium-kelát-komplexeket /így például kalcium-DTPAt, CaNaDTPA-bisz-amid kelátképzőt vagy az (I) általános képletű kelátképző vagy kelát kalciumsóit/ vagy adott esetben például 1—50 mól% mennyiségben kalcium vagy -nátriumsókat /így például kalcium-kloridot, kalcium-aszkorbátot, kalcium-glükonátot vagy kalcium-laktátot az (I) általános képletű kelátképzők fémes kelátkomplexeivel kombinációban/.
Ha a találmány szerinti vegyületekből szuszpenziós ké szítményt állítunk elő, például orális beadásra alkalmas, vízzel vagy fiziológiai sóoldattal előállított készítmény formájában, akkor kis mennyiségű oldható kelátképzőt összekeverhetünk egy vagy több olyan inaktív komponenssel, amely hagyományosan jelen van orális oldatokban, és/vagy felületaktív anyagokkal és/vagy ízesítőszerekkel.
MRI és a test bizonyos részeinek röntgensugárzás útján való leképzése céljából a fémkelátoknak mint kontraszt anyagoknak a beadására a leginkább előnyös mód a parenterális, azaz például intravénás beadás. Parenterális beadásra alkalmas formák, például az intravénás oldatok sterilek, illetve fiziológiailag elfogadhatatlan komponensektől mentesek kell, hogy legyenek, továbbá ozmolalitásuknak olyan alacsonynak kell lennie, hogy a beadás során minimális legyen az irritáció vagy más egyéb hátrányos hatás. így az ilyen készítményekhez a hordozóanyagnak előnyösen izotóniásnak vagy enyhén hipertóniásnak kell lennie. A célszerűen alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak vizes hordozóanyagok, többek között parenterális oldatok előállításához szokásosan alkalmazott hordozóanyagok, így például a Remington’s Pharmaceutical Sciences (15. kötet; megjelent Easton szerkesztésében a Mack Publishing Company gondozásában 1975-ben) 1405 - 1412. és 1461 - 1487. szakirodalmi helyen, illetve az Amerikai Gyógyszerészeti Társaság gondozásában 1975-ben Washingtonban megjelent XIV. gyógyszerkönyvben ismertetett nátrium-klórid injekció, Ringer-féle injekció, dextróz-injekció, dextróz és nátrium-klorid injekció, laktát tartalmú Ringer—féle injekció és hasonló oldatok. Ezek az oldatok tartalmazhatnak továbbá a parenterális oldatok előállításához szoká • · ·
- 23 sósán használt segédanyagokat, így például konzerválószereket, antimikróbiális ágenseket, puffereket és antioxidánsokat, illetve olyan egyéb adalékokat, amelyek a kelátokkal összeférhetők és nem gátolják a termék előállítását, tárolását vagy felhasználását.
Ha a találmány szerinti diagnosztikai vagy terápiái készítmények egy toxikus fém, például nehézfém-ion kelátját vagy sóját tartalmazzák, célszerű lehet a készítményhez a kelátképzőt kis fölöslegben hozzáadni, miként ez ismertetésre került a 3,640,708 számú német közrebocsátási iratban, és méginkább előnyös az ilyen kelátképző kalciumsóját csekély fölöslegben adagolni. MR-diagnosztikai vizsgálatok céljából a találmány szerinti diagnosztikai készítmény - ha oldat, szuszpenzió vagy diszperzió formájú - általában tartalmaz fém-kelátot literenként 1 mikromól és 1,5 mól, előnyösen 0,1 mmól és 700 mmól közötti koncentrációban. A diagnosztikai készítmény azonban előállítható töményebb formában is, amikor felhasználás előtt kerül hígításra. A találmány szerinti diagnosztikai készítmények a fém-tartalomra vonatkoztatva 10-3 mmól és 3 mmól közötti mennyiségben adhatók be testtömegkilogrammonként, például naponta mintegy 1 mmól/testtömegkg mennyiségben.
Röntgen-vizsgálatokhoz a kontrasztanyag dózisának rendszerint nagyobbnak kell lennie, míg scintigráfiás vizsgálatoknál kisebbnek, mint az MR-vizsgálatok esetén. Radioterápiás és detoxifikálásos alkalmazás esetén a szokásos dózisokat alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti fémkelátok előállítása során rendszerint úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű ve gyület vagy sója (például nátriumsója) vagy kelátja oldatát összekeverjük a kelátba kerülő fém legalább részben oldódó vegyületével, például kloridjával, oxidjával, acetátjával vagy karbonátj áva1.
A találmány szerinti diagnosztikai vagy terápiás készítmények előállítása során valamelyik találmány szerinti fémkelátot vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy, a humán- vagy az állatgyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal keverjük össze. Ugyanakkor a találmány szerinti detoxifikáló ágensek előállítása során valamelyik találmány szerinti kelátképzőnek egy fiziológiailag elfogadható ellenionnal alkotott gyenge komplexét vagy sóját a humán- vagy állatgyógyászatban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. PÉLDA fl8JN6H8O4(py) 2 “ (XXVIII) képletű vegyület (a) [Ca/18/N6H4(py)2]Cl2.3H20 - (XXIX) képletű vegyület
Keverés közben 1,306 g (9,662 mmól) 2,6-diformil-piridin és 0,71 g (4,83 mmól) kalcium-klorid-dihidrát 80 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,646 ml (9,662 mmól) etilén-diamint, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 10 ml etanollal felvesszük, majd a kapott oldathoz addig adunk etil—acetátot, amíg a kicsapódás befejeződik. így 2,214 g (94 %) meny « · ♦ *
- 25 nyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk trihidrát formájában.
iH-NMR (MeOD) : <5 3,9 (s, 8H) , 7,85 - 8,23 (m, 6H) , 8,67 (s,
4H) .
(b) [18]N&Hq(py)2 ~ (xxx) képletű vegyület
Keverés közben 500 mg (0,93 mmól) (a) lépés szerinti vegyület 50 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,2184 mg (5,58 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, majd a kapott vizes fázist 250 - 250 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 162 mg (52 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér szilárd anyagként.
^-H-NMR (MeOD): S 2,73 (s, 8H) , 2,80 - 3,0 (széles s, 4H) , 3,78 (s, 8H), 6,90 - 7,60 (m, 6H).
(c) fl8]N6H8O4(py)2
100 ml térfogatú, két adagoló tölcsérrel, pH-elektróddal, hőmérővel és keverő rúddal felszerelt háromnyakú gömblombikba bemérjük 162 mg (0,49 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyület etanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-rel készült oldatát. 199 mg (4,98 mmól) nátrium-hidroxidot, illetve 346 mg (2,49 mmól) 2-bróm-ecetsavat feloldunk 10 - 10 ml vízben, majd a kapott oldatokat a két adagoló tölcsérbe betöltjük. Ezt követően a nátrium-hidroxid-oldatot beadagoljuk az amin oldatához a pH értékének 10,5-re való beállításához. A reakcióelegy hőmérséklete 50 °C-ra emelkedik. Ezután a 2-bróm-ecetsav * · · « · 4
- 26 és a nátrium-hidroxid oldatait egyidejűleg 24 óra leforgása alatt adagoljuk, az adagolás során a pH értékét 11-en tartva. Amikor a pH már nem csökken, a reakcióelegyet 75 °C-on 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 5 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldat pH értékét 3-ra beállítjuk és az oldatot felvisszük AG50-X8 jelzésű (200 - 400 mesh szemcseméretű, H+-ionos formájú) gyantára, végül a cím szerinti vegyületet 1 N vizes ammónium-hidroxid-oldattal való eluálás útján elkülönítjük.
2. PÉLDA [18] (Me) 4N6H4O4(py)2 - (XXXI) képletű vegyület (a) (Ca/18/(Me)4Ng(py)2]C12.6H2O - (XXXII) képletű vegyület
Keverés közben 50,0 g (0,306 mól) 2,6-diacetil-piridin és 22,49 g (0,153 mól) kalcium-klorid-dihidrát 600 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 20,42 ml (0,306 mól) etilén-diamint, majd az így kapott reakcióelegyet 55 °C-on tartjuk 3 órán át, ezt követően pedig 25 °C-on 15 órán át keverjük. Szárazra párlás után halvány narancsvörös színű csapadékot kapunk. Ehhez először 200 ml etanolt, majd 200 ml metilén-kloridot adagolunk. Ekkor 60 g (66 %) mennyiségben hexahidrátja formájában elkülöníthető halványsárga csapadékot kapunk.
iH-NMR (MeOD): 6 2,56 (s, 12H), 3,98 (s, 8H), 8,18 - 8,26 (m, 6H) .
FAB-tömegspektrum, m/z: 449 (MH+-2C1) .
(b) [18] (Me)4N6H4(py)2.2H2O - (XXXIII) képletű vegyület
Keverés közben 20 g (33,9 mmól) fenti (a) lépés szerinti • ··
vegyület 600 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 9,2 g (242 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, szobahőmérsékletre visszahűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel felvesszük, majd a kapott vizes fázis pH—értékét 10-re beállítjuk. Ezt követően 200 - 200 ml metilén—kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá. így 8,61 g (58 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk dihidrátja formájában.
l-H-NMR (CDC13) : δ 1,24 - 1,52 (m, 12H) , 2,1 - 2,8 (m, 12H) ,
2,7 - 2,9 (m, 4H), 6,9 - 7,7 (m, 6H).
FAB-tömegspektrum, m/z: 383 (MH+) .
(c) fl8J (Me)4N6H4o4(py) 2
Két adagoló tölcsérrel, pH-elektróddal, hőmérővel és keverő rúddal felszerelt, 500 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérjük 8,00 g (19 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyület etanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 250 ml-rel készült oldatát. 7,66 g (191 mmól) nátrium-hidroxidot és 13,28 g (95,6 mmól) 2-bróm-ecetsavat feloldunk 30 - 30 ml vízben, majd a kapott oldatokat a két adagoló tölcsérbe töltjük. Ezután a nátrium-hidroxid-oldatból annyit adagolunk az amin oldatához, hogy annak pH-értéke 10,5-re álljon be. Ekkor a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Ezután 24 óra leforgása alatt egyidejűleg beadagoljuk a kétféle oldatot, miközben az adagolás során a pH értékét 11-en tartjuk. Amikor a pH már nem csökken, akkor a re« ·« ο ·«· • * <b · · ·· • ·· ·· 9·«· ·« C« ·*»·
- 28 akcióelegyet 75 °C-on 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH értékét 1 N nátrium-hidroxid-oldattal 3-ra beállítjuk. Ezt követően az oldatot felvisszük AG50-X8 (200 - 400 mesh, H+-ionos formájú) gyantára, majd a terméket 1 N ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. így 10,93 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk ammóniumsója formájában.
31C-NMR (D2O): δ (ppm) 15,58, 48,83, 54,26, 60,97, 121,24,
137,5, 159,80, 172,52.
3. PÉLDA [12]N4O3(py) - (XXXIV) képletű vegyület (a) 2,6-Di(bróm-metil)-piridin
10,0 g (71,8 mmól) 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin és
100 ml (70 mmól) 42 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük és ezután lassan semlegesítjük 87 ml 40 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Az adagolás befejezése után 200 ml vízzel hígítást, majd 100 - 100 ml diklór-metánnal ötször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vákuumban bepároljuk, amikor közel 10 g mennyiségben vörös színű szilárd anyagot kapunk. Ezt azután 170 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metánnal eluálva. így 3,75 g (20 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
ÍH-NMR (CDC13): 6 7,69 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,51 (s, 4H).
«*·« <*·· « « · ♦ · · · • « « · 9 · * » «4 · * 4 · ·· * ·· ·· 4« *^·· (b) /Ί2}Ν4(ργ)(Ts)3 - (XXXV) képletű vegyület
A. módszer
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,59 g (8,113 mmól) dietilén—triamin-tritozilát 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,75 g 60 tömeg%-os diszperzió formájú nátrium-hidridet, majd az így kapott fehér szuszpenziót, illetve külön-külön, de egyidejűleg 1,5 g (8,113 mmól) 2,6-di(bróm-metil)—piridin 80 ml dimetil-formamiddal készült, 110 °C hőmérsékletű oldatát hozzáadjuk ugyancsak 110 °C-on tartott 100 ml dimetil-formamidhoz. Ugyanezen a hőmérsékleten 2,5 órán át végzett intenzív keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, majd a kapott beige színű csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük. Ezután a csapadékhoz 250 ml diklór-metánt, majd 200 ml vizet adunk, ezt követően pedig alapos rázás után elválasztó tölcsérben a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 100 - 100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott közel 5,6 g szilárd anyagot 200 g szilikagélen tisztítjuk, kloroform és aceton 95 : 5 térfogatarányú elegyével eluálva. így 2,43 g (45 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályos szilárd anyagként.
1H-NMR (CDC13) : S 7,24 - 7,74 (m, 15H), 4,26 (s, 4H), 3,3 (t,
4H) , 2,71 (s, 4H), 2,4 (d, 9H) .
B. módszer °C-on keverés közben 12,72 g (22 mmól) dietilén-tri amin-tritozilát és 7,154 g (58 mmól) kálium-karbonát 375 ml di<««« 9 « « · · • · · · • · 4 · * ·
Ο *· ·*
metil-formamiddal készült keverékéhez 10 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,0 g (19 mól; 0,86 mólekvivalens) 2,6—di(bróm-metil)-piridin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 25 ’C-on 15 órán át tartó keverést követően a fölös kálium-karbonátot vákuum-szűrés útján eltávolítjuk és a szűrletet közel 120 ml-re betöményítjük. 250 ml vizet adagolunk, majd a kivált fehér csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük és vízzel addig mossuk, míg a távozó szűrlet semleges pH-értékű lesz. A fölös tritozilátot ezután úgy csapjuk ki, hogy a szilárd maradékhoz kloroformot adunk, a csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 16 g mennyiségben fehér csapadékot kapva. Ezt azután 600 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroformai eluálva. így 12,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét [97 % a 2,6-di(bróm-metil)-piridinre, 82 % a dietil-triamin-tritozilátra vonatkoztatva] kapjuk.
1H-NMR (CDC13): S 7,24 - 7,74 (m, 15H), 4,26 (s, 4H), 3,30 (t, 4H), 2,71 (S, 4H), 2,40 (d, 9H).
(c) f12JN4(py) - (XXXVI) képletű vegyület
56,6 g (84 mól) fenti (b) lépés szerinti vegyület és 90 g fenol 1000 ml, ecetsavval készült 30 %-os hidrogén-bromid—oldattal készült keverékét 80 °C-on 48 órán át keverjük, majd lehűlni hagyjuk és 1000 ml jeges vízbe öntjük. Intenzív keverés közben ezután 1500 ml dietil-étert, majd 1500 ml etanolt adagolunk. 5 perc elteltével a reakcióélegyet állni hagyjuk, amikor fehér csapadék kezd kiülepedni. A csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott mintegy 38 g szürkésfehér szilárd anyagot 100 ml vízben feloldjuk, majd 560 g AG 1X-8 anioncserélő gyantából (hidroxilion• « k · · · • ·· ·· ····· • * * · · · *·· ·
- 31 —formájú) álló szűrőágyon átbocsátjuk. A vizet ezt követően forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, amikor 15 g (85 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
1H-NMR (D20) : δ 7,5 (t, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 3,76 (s, 4H) , 2,60 (s, 4H), 1,8 (s, 4H).
Tömegspektrum: (M+H+) 207,3.
(d) [12]N4O3 (py) g (254 mmól) klór-ecetsav 500 ml vízzel készült oldatának pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk, majd ezután hozzáadjuk 15,00 g (727 mmól) fenti (c) lépés szerinti vegyület vízzel készült, 95 °C-on készült oldatához. Az adagolás során a pH értékét 9 és 10 között tartjuk 1 N nátrium—hidroxid-oldat adagolása útján. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegy pH-értékét 3-ra beállítjuk 1 N vizes sósavoldattal, majd bepárlást végzünk. A kapott maradékhoz 150 ml vizet adunk, majd a vizes oldat pH-értékét 7-re újra beállítjuk és az így kapott mintát felvisszük 1,5 1 AG 1X-8 anioncserélő gyantából (100 - 200 mesh szemcseméretű, acetát-formájú) ágyra. Az oszlopot végül vizes ecetsavval eluáljuk, amikor 10,2 g (37 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
^•H-NMR (D2O) : δ 7,72 (t, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 4,56 (s, 4H) , 3,78 (s, 4H), 2,76 (s, 4H).
« · · ·
4. PÉLDA
1,4, 7,10,13-Pentaaza-biciklo[11.2.2]heptadekán-4,7,10-trisz(ecetsav) /fl5JN5O3 (pip) / - (XXXVII) képletű vegyül et (a) Ν,Ο-Bisz(tozil)-etanol-amin
100 g (520 mmól) tozil-klorid 56 ml vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 15 ml (250 mmól) etanol-amin 65 ml piridinnel készült oldatát, miközben a reakcióelegyet 5 °C alatti hőmérsékleten intenzíven keverjük nitrogéngáz állandó átáramoltatása mellett. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük és 500 ml jeges vizet adunk hozzá lassan. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. 150 ml metanolból végzett kristályosítás után 56,4 g (62 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
^H-NMR (CDC13) : δ 2,45 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 4,1 (t, 2H), 5,0 (t, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 8H).
(b) N-Tozil-aziridin g (110 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyület 500 ml toluollal készült, intenzíven kevert szuszpenziójához 0,5 óra leforgása alatt hozzáadunk 140 ml 20 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot, majd további 2 órán át keverünk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 150 - 150 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a toluolt elpárologtatjuk. így 20,1 g (92,5 %) menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
1H-NMR (CDC13) : δ 2,4 (s, 4H) , 2,5 (s, 3H) , 7,4 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H).
(c) N,N'-Bisz(N-tozil-amino-etil)-piperazin - (XXXVIII) képletű vegyület
22,0 g (255 mmól) piperazin és 105,5 g (530 mmól) fenti (b) lépés szerinti vegyület 650 ml acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 83,7 g (68 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
iH-NMR (CDC13) : S 2,5 (s, 6H) , 2,4 (t, 4H) , 2,9 (t, 4H) , 2,3 (S, 8H).
(d) 4,7,10-Trisz(tozil)-1,4, 7,10,13-pentaaza-biciklo[11.2.2]heptadekán
4,0 g (8,7 mmól) fenti (c) lépés szerinti vegyület 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,0 g (18,4 mmól) Cs2CO3 vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 110 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 4,9 g (8,6 mmól), a 287,465 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállított N,N—bisz(tozil-oxi-etil)-amin 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként 0,5 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután 110 °C-on további 3 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott csapadékot diklór-metánban 1 éjszakán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonban 19 órán át keverjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. így 1,3 g (21 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
31c-NMR (CDC13): 6 21,8, 47,8, 49,6, 50,3, 57,9, 127,6, 130,1,
136,0, 143,8.
• · (e) 1,4,7,10,13-Pentaaza-biciklo[11.2.2Jheptadekán
4,3 g (46 mmól) fenol és 2,06 g (3 mmól) fenti (d) lépés szerinti vegyület keverékéhez hozzáadunk 82 ml, ecetsavval készült 32 tömeg%-os hidrogén-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 ’C-on 24 órán át keverjük. Ezután a hőmérsékletet 85 °C-ra emeljük, majd a keverést 5,5 órán át folytatjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, ezt követően pedig dietil-éter és hideg etanol elegyében eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot ezután vízben feloldjuk, majd Dowex AGI-8X márkanevű gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Végül a vizet eltávolítjuk, majd a kapott szilárd anyagot 1 éjszakán át szárítjuk. így 0,32 g (50 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
1H-NMR (CDC13) : í 2,4 (széles s, 12H), 2,7 (széles s, 12H) .
(f) 1,4,7,10,13-Pentaaza-biciklo[11.2.2]heptadekán- —4, 7,10—trisz (ecetsav) /(15]N5O3(pip)/
2,57 g (19 mmól) bróm-ecetsav vízzel készült oldatához 5 °C-on óvatosan hozzáadunk 0,77 g (19 mmól) lítium-hidroxidot, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 1,3 g (5,4 mmól) fenti (e) lépés szerinti vegyület 2,5 ml vízzel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük, miközben pH-értékét 9 és 10 között tartjuk 4 mólos vizes lítium-hidroxid-oldat adagolása útján. 2 óra elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét 80 °C-ra felemeljük, majd ezen a hőmérsékleten 45 percen át keverjük, ezután pedig lítium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd hidrogén-bromiddal semlegesítjük. Ezután a reakcióelegy térfogatát 2 ml-re csökkentjük, majd az így kapott koncentrátumot fel visszük Dowex 1-X8 márkanevű gyantával (acetát-formájú 50 - 100 mesh szemcseméretű) töltött oszlopra. Ezt követően ionmentes vízzel, majd IN, 2 N, 3 N és 4 N ecetsavval eluálást végzünk. A terméket tartalmazó frakciókat forgó vákuumbepárlóban koncentráljuk, majd ismételten újrabepároljuk ionmentes vízzel, míg a cím szerinti vegyületet kapjuk acetátionoktól mentes szilárd anyag formájában.
5. PÉLDA /15JN5O3(py)2 ” (XXXIX) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület úgy állítható elő, hogy először 2,6-di(hidroxi-metil)-piridint hidrogén-bromiddal reagáltatunk, a kapott 2-(bróm-metil)-6-hidroxi-metil-piridint 2-(amino-metil)—6-hidroxi-metil-piridinnel kondenzáljuk, majd pertozilezést és ezt követően bisz-tozil-etilén-diamin-nátriumsóval ciklizálást végzünk, ezután hidrogén-bromid és ecetsav elegyével detozilezünk és végül klór-ecetsawal alkilezést végzünk - lásd a K. reakcióvázlatot.
6. PÉLDA
N,N-Bisz (pirid~2-.il-metil) -dietilén-triamin-Ν,Ν’ ,N—triecetsav /Bisz(py)DTTA/ - (XL) képletű vegyület (a) N, N-Bisz (pirid-2-i 1 -inetil)-dietilén-triamin g (0,75 mól) dietilén-triamin és 174 g (1,62 mól) piridin-2-karboxaldehid 2,5 1 abszlút etanollal készült elegyét keverés közben 50 °C-on tartjuk 2 órán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 25 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozős palládiumkatalizátort adunk hozzá és a képződött Schiff-bázist hid rogénezzük 1 atmoszféránál valamivel nagyobb hidrogéngáz-nyomáson 48 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrlet pH-értékét 4-re beállítjuk gáz alakú hidrogén-kloriddal és ezután 12 N sósavoldatot használva 1-re csökkentjük. A képződött csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük, abszolút etanollal addig mossuk, míg az elfolyó mosóoldat színtelen lesz, végül 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott hidrokloridsót feloldjuk 500 ml vízben, majd a kapott vizes oldatot 5 N nátrium-hidroxid-oldattal először semlegesítjük, majd 12,5 pH-értékre meglúgosítjuk. A képződött szabad bázist, azaz a lépés címadó vegyületét 500 - 500 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A kapott oldatot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 136 g (65 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk
| halványsárga olaj formájában. |
| NMR (D2O) : S 2,46 (s, 8H) , 3,55 (s, 4H) , 7,10 (m, 4H) , 7,55 |
| (t, J = 12,5 HZ, 2H) , 8,25 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7,50 |
| (t, J = 10 HZ, 2H), 8,40 (d, J = 10 Hz, 2H). |
A trihidrokloridsó előállítható az Inorg. Chem., 17, 889 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon is.
(b) N,N-Bisz(pirid-2-il-metil)-N;N' ,N-írisz(terc-butil-karboxi-metil)-dietilén-triamin
23,6 g (82,6 mmól) fenti (a) lépés szerinti vegyület és
53,4 g (0,4 mól) diizopropil-etil-amin 1,2 1 metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 50 g (0,2 mól) terc-butil-bróm-acetát 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd 24 órán át tartó keverést követően az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 2 órán át vákuumban tartjuk a fölös diizopropil-etil-amin eltávolítása céljából. A kapott nyers szilárd anyagot ezután 1,5 1 metilén-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldatot 0,2 N nátrium-hidroxid-oldattal, 250 - 250 ml vízzel kétszer, végül 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott oldatot átbocsátjuk 300 g, egy Buchner-tölcsérben elhelyezett szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. A tiszta frakciókat (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk metanol és diklór-metán 3 : 7 térfogatarányú elegyével) összeöntjük, majd bepároljuk, így 40,6 g (79,5 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13) : S 1,26 (s, 9H) , 6 1,31 (s, 18H) , 2,62 (S, 8H) , 3,12 (S, 2H) , 3,17 (s, 4H) , 3,78 (s, 4H) , 7,02 (t, J = 10 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 10 Hz, 2H).
(c) NZN-Bísz(pirid-2-il-metil)-dietilén-triamin-
N,N',N~tríecetsav
380 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 600 ml metilén—kloridban feloldunk a fenti (b) lépésben kapott vegyületből 24,89 g-ot (0,1 mól), majd az így kapott oldatot 48 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, majd az így kapott oldatot felvisszük 200 ml AG50-X8 gyantával (H+-formájú, 100 - 200 mesh szemcseméretű) töltött oszlopra. Az oszlopot ezután vízzel semlegesre mossuk, majd a terméket 1 N ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az ammónium-hidroxid-oldat eltávolítása után a terméket 24 ml vízzel felvesszük, majd az így kapott oldat pH-értékét 10—re beállítjuk és ezután felvisszük AG1-X8 gyantával (acetát * · ·
- 38 -formájú, 100 - 200 mesh szemcseméretű) töltött oszlopra. Az oszlopot az oszloptérfogatra vonatkoztatva háromszoros mennyiségű vízzel mossuk, majd a terméket 2 N ecetsav-oldattal eluáljuk. így 12,0 g (69 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk többszörös liofilizálás után.
| NMR (D2O): 5 | 3,02 | (t, J = 6 | HZ, | 4H) , | 3,08 | (t, J = 6 | Hz, | 4H), |
| 3,14 | (s, | 4H), 3,41 | (S, | 2H) , | 4,08 | (S, 4H), | 7,52 | (m, |
| 4H) , | 8,05 | (t, J = 10 | Hz, | 4H) , | 8,40 | (d, J = 10 | Hz, | 2H) . |
7. PÉLDA (17JN5O3(pip) - (XLI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület az (L) reakcióvázlatban bemutatott módon 1,4-di(3-amino-propil)-piperazin és di(hidroxi-etil)-amin reagáltatása, majd bróm-ecetsavval végzett alkilezés útján állítható elő.
8. PÉLDA [12]N4O2(P^P^ “ (XLII) képletű vegyület (A) A cím szerinti vegyület előállítható a J. Chem. Soc. Chem. Commun., 227 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módon 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán és 1,2-dibróm-etán reagáltatása, majd bróm-ecetsawal végzett alkilezés útján.
(B) A cím szerinti vegyület előállítható továbbá az (F) reakcióvázlatban bemutatott módon l,4-di(hidroxi-etil)-piperazin-bisz-tozilát és bisz-tozil-etilén-diamin-nátriumsó reagáltatása, majd bróm-ecetsawal végzett alkilezés útján.
• · « « ·· * · « · · · · «· ·· · · *·♦ ·
9. PÉLDA [14]N4O2(pip) - (XLIII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület előállítható az (N) reakcióvázlatban bemutatott módon l,4-di(3-amino-propil)-piperazin-bisz-tozilát és mezilezett etán-l,2-diol reagáltatása, majd bróm—ecetsavval végzett alkilezés útján.
10. PÉLDA fl5JW5O2(py)(pip) - (XLIV) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a (G) reakcióvázlatban bemutatott módon 2,6-diformil-piridin és 1,4-di(2-amino-etil)-piperazin reagáltatása, majd bróm-ecetsawal végzett alkilezés útján állítható elő.
11. PÉLDA f 15J 2N5°2 (Ρϊ) (P^P) ” (XLV) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a (G) reakcióvázlatban bemutatott módon 2,6-diacetil-piridin és 1,4-di(2-amino-etil)-piperazin reagáltatása, majd bróm-ecetsawal végzett alkilezés útján állítható elő.
12. PÉLDA [17]N5O2(py)(pip) - (XLVI) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a (G) reakcióvázlatban bemutatott módon 2,6-diformil-piridin l,4-di(3-amino-propil)-piperazinnal végzett reagáltatása, majd bróm-ecetsawal végzett alkilezés útján állítható elő.
• ·
13. PÉLDA [ 17] (MeJ2N5O2(py) (pip) - (XLVII) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a (G) reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő 2,6-diacetil-piridin 1,4-di(3-aminopropil)-piperazinnal való reagáltatása, majd bróm-ecetsavval végzett alkilezés útján.
14. PÉLDA f24JN8H8O6(py)2 “ (XLVIII) képletű vegyület (a) (XLIX) képletű tetraimin és (L) képletű biszimin/ /biszimidazolidin
Szobahőmérsékleten 0,76 g (7,40 mmól) dietilén-triamin 200 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként, 4 óra leforgása alatt hozzáadjuk 1,00 g (7,40 mmól) diformil-piridin 130 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és a képződött fehér csapadékot kiszűrjük. Acetonitrillel végzett mosás után 1,21 g (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületeinek közel 1 : 1 tömegarányú keverékét kapjuk.
ÍH-NMR (CD3OD) : S 2,5 - 3,75 (m, 17H) , 4,25 (s, 3H) , 7,25 - 7,75 (m, 6H).
FAB-tömegspektrum, m/z: 405.
(b) f24JN8H8(py) 2 ~ (LI) képletű vegyület
1,17 g (31 mmól) nátrium-bór-hidrid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,00 g (7,42 mmól) fenti (a) lépés szerinti termékelegyet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán át forraljuk és ezután ismét szobahőmér • · • · ·
- 41 sékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és a kapott vizes oldatot 100 - 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,70 g (88 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként.
iH-NMR (CD3OD): δ 2,55 (széles s, 16H), 3,71 (s, 8H), 7,10 (d,
J = 10 Hz, 4H), 7,55 (t, J = 10 Hz, 2H).
(C) f24JN8H8O6(py)2
1,34 g (3,24 mmól) fenti (b) lépés szerinti amin és 3,55 g (25,9 mmól) diizopropil-etil-amin 125 ml metilén-kloriddal készült oldatához egyszerre hozzáadunk önmagában 4,11 g (3,40 ml, 21,06 mmól) terc-butil-bróm-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán át forraljuk, lehűtjük és bepároljuk. A kapott olajat 400 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot 100 - 100 ml vízzel kétszer, ezután 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 5 : 95 térfogatarányú elegyét használva. így a hexa-terc-butil-észtert kapjuk.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,36 (széles s, 54H), 2,61 (széles s, 16H) , 3,20 (széles s, 12H), 3,75 (széles s, 8H), 7,15 - 7,25 (m, 6H).
Ezt az anyagot felvesszük 100 ml metilén-klorid és
100 ml triklór-ecetsav elegyével, majd az így kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A kapott sűrű olajat ·*«» · * • « « · ♦ · « * * · · * * • · · · · · · · ·
- 42 20 ml vízzel felvesszük, majd az így kapott oldat pH-értékét
N nátrium-hidroxid-oldattal 10,9-re beállítjuk és az oldatot ezután felvisszük AG1-X8 gyantával (acetát-formájú) töltött oszlopra. 0,5 N ecetsav-oldattal végzett eluálás eredményeképpen a terméket kapjuk, amelyet átkristályosítunk vízből. így 194 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
iH-NMR (D2O): 6 2,90 (s, 8H), 3,15 (s, 4H), 3,25 (s, 8H), 3,55 (s, 8H) , 4,35 (s, 8H) , 7,15 (d, J = 10 Hz, 4H) , 7,55 (t, J = 10 HZ, 2H).
FAB-tömegspektrum, m/z: 761.
15. PÉLDA /Gd[i8]N604(py)(2/Na
Az 1. példa szerinti termék 100 mmólos vizes oldatából 5 ml-t és GdClj 100 mmólos vizes oldatából 5 ml-t alaposan összekeverünk, majd a kapott elegy pH-értékét 6,9-re beállítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. PÉLDA /Gd[18] (Me) 4N6H4O4 (py) 2/Na
A 2. példa szerinti termék 100 mmólos vizes oldatából 5 ml-t és GdCl3 100 mmólos vizes oldatából 5 ml-t alaposan összekeverünk, majd az elegy pH-értékét 6,9-re beállítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat segítségével. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A kelát T^-relaxivitása mM_1s_1 egységben kifejezve 1,7 ♦ · ‘I ♦ ·
- 43 vízben 10 MHz és 37 °C paraméterek mellett mérve.
17. PÉLDA
Gd[12]N4(W)O3
A 3. példa szerinti termékből 1,902 g-ot (5 mmól) feloldunk 3 ml vízben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 915 mg (1,01 mólekvivalens) Gd203-ot és a térfogatot vízzel 8 ml—re beállítjuk. Az így kapott elegyet 100 °C-on 2 órán át keverjük, majd Xylenol Orange vegyületet indikátorként használva addig adagolunk kis mennyiségekben további 3. példa szerinti terméket, míg negatív kísérleti eredményt kapunk. Ezután a fölös ligandumot GdCl3 vegyülettel titráljuk, hogy megállapítsuk: vajon a ligandum fölöslege kisebb, mint 0,05 %. Az oldatot ezután 10 ml vízzel hígítjuk, amikor a cím szerinti vegyület 350 mmólos oldatát kapjuk. Végül ezen oldat pH-értékét 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,2-re beállítjuk. Az így kapott kelét Ta- és T2-relaxivitásai 6,99 és 6,23 értékeknek felelnek meg mM-1s-1 értékekben vízben 10 MHz és 37 ’C paraméterek mellett mérve.
18. PÉLDA
Gd[15JN5O3(pip)
1,0 g (2,4 mmól) 4. példa szerinti termék 1 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,24 g (1,2 mmól) Gd203-ot, majd az így kapott reakcióelegyet 75 °C-on 1 éjszakán át melegítjük. Szárazra párlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
·»·· 9 * * · ·♦ · * · <· · » • ·· ·4 fc···· ·· «· ·· ··*4
19. PÉLDA /Mn[18] (Me) 4N6H4O4 (py) 2/Na2
A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 2. példa szerinti kelátképzőből és mangán-kloridból.
20. PÉLDA
GdBisz(py)DTTA
2,8719 g (6,25 mmól) 6. példa szerinti termék és 1,1328 g (3,125 mmól) gadolínium-oxid 15 ml vízzel készült keverékét 95 °C-on 4 órán át melegítjük, amikor a kívánt komplex oldatát kapjuk. A relaxivitási értékek vízben 10 MHz és 37 °C paraméterek mellett mérve a következők: = 3,65 mM“1s1 és R2 = = 3,57 mM-^-s-1.
21. PÉLDA (CaBisz(py)DTTA) Na
A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 6. példa szerinti kelátképzőből és kalcium-kloridból.
22. PÉLDA
GdBisz(py)DTTA és CaNa Bisz(py)DTTA komplexet tartalmazó készltmény
A 20. példa és a 21. példa szerinti komplexeket 95 : 5 tömegarányban összekeverjük, majd injektálásra alkalmas vízben diszpergáljuk, amikor 400 mmól Gd-tartalmú injektálható oldatot **·· « <*«·· « * • · » · ·· · • · · ♦ · ♦ * • ·« ·· · · ·· « 1» ·« ·· ·** *
- 45 kapunk.
23. PÉLDA
Gd[17]N503(pip)
A cím szerinti kelát a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 7. példa szerinti kelátképzőből és gadolínium-kloridból.
24. PÉLDA
Mn[12]N4O2
A cím szerinti kelát a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 8. példa szerinti kelátképzőből és mangán-kloridból.
25. PÉLDA
Mn[14]N^2{plp)
A cím szerinti kelát a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 9. példa szerinti kelátképzőből és mangán-kloridból.
26. PÉLDA
Μη[15]Ν5Ο2(ργ)(pip)
A cím szerinti kelát a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 10. példa szerinti kelátképzőből és mangán-kloridból.
27, PÉLDA
Mn[15] (Me)2N5O2(py) (PÍP)
A cím szerinti kelát a 16. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 11. példa szerinti kelátképzőből és mangán-kloridból.
Claims (14)
1. (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik - az (I) általános képletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot vagy -NA képletű csoportot jelent, vagy a
- (CR2R3) nX(CR2R3) n csoport jelentése (XXII) általános képletű csoport,
E jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -COH vagy -NR2 csoport, mindegyik A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy — (CR2R3)pY, (CR2R3)nN[ (CR2R3)pY]2 vagy (XXIII) általános képletű csoport, mimellett különböző nitrogénatomokhoz, előnyösen szomszédos nitrogénatomokhoz kapcsolódó két -(CR2R3)nY csoport együtt -(CR2R3)n- csoportot alkothat, mindegyik Y egymástól függetlenül -COZ, -SO2Z, -POZ2, —CON(OH)R2, -CH2SR2, -CS2R2 vagy CSZ csoportot jelent, mindegyik Z egymástól függetlenül -OR2 vagy -NR2R2 csoportot jelent, mindegyik G jelentése 3- vagy 4-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik J jelentése 2- vagy 3-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, vagy n ér• · · · a · · • ·· ·· · ···· - 48 téke lehet 0 vagy 1 is olyan ~(CR2R3)n csoportban, amely olyan R1 helyettesítőhöz kapcsolódik, amelynek jelentése hidrogénatom vagy R4 csoport, m értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, előnyösen 3, 4, 5 vagy 6, p értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1, mindegyik R1 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent vagy együtt két R1 csoport szén-szén kötést alkot, mindegyik R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy -NR2R2 együttesen nitrogéntartalmú, 5 - 7-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, mely gyűrű adott esetben további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat és adott esetben R4 csoporttal szubsztituált lehet, mindegyik R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, (1 - 8 szénatomos)alkoxi—(1—8 szénatomos)alkil- vagy poli(l - 8 szénatomos)alkoxi-(1 - 8 szénatomos)alkil-, szulfonát-, vagy —(CR2R3)pY csoportot jelent, vagy ugyanazon gyűrűhöz kapcsolódó két R4 csoport -(CR2R3)n_1 [X(CR2R3) általános képletű csoportot alkot, mely esetben az emlí- 49 tett gyűrű telített lehet, azzal a megkötésekkel, hogy legalább kettő, előnyösen legalább három Y-csoport van jelen, továbbá ha két R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 4 vagy 5, mindegyik n értéke 2, az egyik X jelentése 2,6-piridin-diilcsoport és a másiké -NCH2COOR2 csoport, akkor R2, R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá ha az X csoportok közül legalább az egyik aromás heterociklusos csoportot tartalmaz vagy mindkét r1 csoport együtt kémiai kötést jelent és két — (CR2R3)pY együtt -(CR2R3)n-csoportot alkot, vagy mindkét R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 6 vagy ennél több, és két X csoportot legalább két további olyan X csoport választ el, amelynek jelentése oxigénvagy kénatom, és előnyösen m értéke 3 vagy 4, az összes n értéke 2, az egyik X 4-szubsztituált 2,6-piridin-diil-, 2,5-furán-diil-, 2,5-pirrol-diil-, 2,5-tiofén-diil- vagy l-hidroxi-2,6-feniléncsoportot jelent és a többi jelentése -NCH2COOR2 vagy iminocsoport, akkor R2, R3 vagy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sók, azzal jellemezve, hogy legalább két -(CR2R3)n X (CR2R3)n csoport (XXII) általános képletű heteroaromás csoportot jelent, mely csoportokban legalább egy gyűrűbeli atom heteroatom.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- letek, valamint kelát-komplexeik és sóik, azzal jellemezve, • · ·
- 50 hogy m értéke legalább 6, továbbá legalább két további X csoporttal elválasztott két X csoport oxigén- vagy kénatomot jelent.
4. Az 1. - 3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik, azzal jellemezve, hogy n értéke 2 vagy 3, mindegyik p értéke 1, és legalább három Y csoport van jelen.
5. Az 1. — 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik, azzal jellemezve, hogy R2, R3 és R4 csoportok közül legalább az egyik hidrofil.
6. Az 1. - 5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik szűkebb csoportját alkotó (Ih) és (Ii) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben R2, R3, R4, X, n és m jelentése az 1 - 5. igénypontokban megadott, míg v értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
7. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik szűkebb csoportját alkotó (Iq), (ír), (Iw) általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben R30 jelentése trimetilénvagy etiléncsoport, mindegyik r értéke 1 vagy 2, t értéke 1 vagy 2 és mindegyik R6 jelentése -CH2COZ vagy -CH2CON(OH)R2 általános képletű csoport.
8. (Ij), (Ik) és (Io) általános képletű vegyületek — a képletekben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, A' jelentése hidrogénatom vagy -CH2R2Y általános képletű csoport (ebben Y jelentése az 1. igénypontban megadott), z értéke 1 vagy 2, t • · értéke 1 vagy 2 és R6 jelentése a 7. igénypontban megadott valamint kelát-komplexeik és sóik.
9. Az 1.-8. igénypontok bármelyike szerinti kelát-komplex, azzal jellemezve, hogy a kelátkötésbe vitt fém paramágneses vagy nehézfém ion.
10. Diagnosztikai vagy terápiás ágens fém-kelát tartalommal, azzal jellemezve, hogy kelátképzője az 1. - 8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület maradéka.
11. A 10. igénypont szerinti, mágneses rezonancia leképzésénél kontrasztot fokozó készítmény, azzal jellemezve, hogy kelátkötésbe vitt fém ionja Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn és Fe paramágneses ionok valamelyike.
12. Detoxifikáló ágens, azzal jellemezve, hogy az 1. —8. és 10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület fiziológiailag elfogadható ellenionnal képzett sóját vagy gyenge komplexét tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint kelát-komplexeik és sóik előállítására - az (I) általános képletben mindegyik X egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatomot vagy -NA képletű csoportot jelent, vagy a
-(CR2r3)nx(CR2R3)n csoport jelentése (XXII) általános képletű csoport,
E jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -COH vagy -NR2 csoport, mindegyik A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -(CR2R3)pY, (CR2r3)nN[ (CR2R3)pY]2 vagy (XXIII) általános képletű csoport, mimellett különböző nitrogénatomokhoz, előnyösen szomszédos nitrogénatomokhoz kapcsolódó két -(CR2R3)nY csoport együtt -(CR2R3)n- csoportot alkothat, mindegyik Y egymástól függetlenül -COZ, -SO2Z, -POZ2, —CON(OH)R2, -CH2SR2, -CS2R2 vagy CSZ csoportot jelent, mindegyik Z egymástól függetlenül -0R2 vagy -NR2R2 csoportot jelent, mindegyik G jelentése 3- vagy 4-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik J jelentése 2- vagy 3-tagú, szénatomokat és adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó láncot jelent, mindegyik n értéke 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, vagy n értéke lehet 0 vagy 1 is olyan -(CR2R3)n csoportban, amely olyan R1 helyettesítőhöz kapcsolódik, amelynek jelentése hidrogénatom vagy R4 csoport, m értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, előnyösen 3, 4, 5 vagy 6, p értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1, mindegyik R1 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent vagy együtt két R1 csoport szén-szén kötést alkot, mindegyik R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy -NR2R2 együttesen nitro- géntartalmú, 5 - 7-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, mely gyűrű adott esetben további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat és adott esetben R4 csoporttal szubsztituált lehet, mindegyik R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy vagy több hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-, adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil—, 1-8 szénatomos alkoxi-, (1-8 szénatomos)alkoxi-(1-8 szénatomos)alkil- vagy poli(i - 8 szénatomos)alkoxi-(1 - 8 szénatomos)alkil-, szulfonát-, vagy —(CR2R3)pY csoportot jelent, vagy ugyanazon gyűrűhöz kapcsolódó két R4 csoport -(CR2R3)n_1 [X(CR2r3) n]nb_1 általános képletű csoportot alkot, mely esetben az említett gyűrű telített lehet, azzal a megkötésekkel, hogy legalább kettő, előnyösen legalább három Y-csoport van jelen, továbbá ha két R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 4 vagy 5, mindegyik n értéke 2, az egyik X jelentése 2,6-piridin-diilcsoport és a másiké -NCH2COOR2 csoport, akkor R2, R3 és R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá ha az X csoportok közül legalább az egyik aromás heterociklusos csoportot tartalmaz vagy mindkét R1 csoport együtt kémiai kötést jelent és két — (CR2R3)pY együtt -(CR2R3)n-csoportot alkot, vagy mind- β
- 54 két R1 csoport kémiai kötést alkot, m értéke 6 vagy ennél több, és két X csoportot legalább két további olyan X csoport választ el, amelynek jelentése oxigénvagy kénatom, és előnyösen m értéke 3 vagy 4, az összes n értéke 2, az egyik X 4-szubsztituált 2,6-piridin-diil-, 2,5-furán-diil-, 2,5-pirrol-diil-, 2,5—tiofén-diil- vagy l-hidroxi-2,6-feniléncsoportot jelent és a többi jelentése -NCH2COOR2 vagy iminocsoport, akkor R2, R3 vagy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy (i) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1', R2' és R3' jelentése azonos R1, R2, illetve R3 jelentésével vagy ilyen védett csoportokat jelenthetnek, X' jelentése azonos X jelentésével vagy egy ilyen védett csoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy X' csoport jelentése iminocsoport vagy -(CR2'R3’)pNH2 általános képletű csoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Y' jelentése azonos Y csoport jelentésével vagy egy ilyen védett csoport, R2' és R3’ jelentése a korábban megadott és Lv jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, vagy pedig egy tozilátcsoport - reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és (ii) kívánt esetben egy így kapott (I), (Ij), (Ik) vagy (Io) általános képletű vegyületet kelát-komplexszé vagy sóvá alakítunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás az (I), (Ij), (Ik) s
- 55 ··«· ·»*· és (Io) általános képletű vegyületek fémkelátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I), (Ij), (Ik) vagy (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy kelátját a fém legalább kismértékben oldható vegyületével oldószerben összekeverjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909001245A GB9001245D0 (en) | 1990-01-19 | 1990-01-19 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202347D0 HU9202347D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT61306A true HUT61306A (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=10669570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU922347A HUT61306A (en) | 1990-01-19 | 1991-01-18 | Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0527131A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05506426A (hu) |
| AU (1) | AU7060291A (hu) |
| CA (1) | CA2074171A1 (hu) |
| FI (1) | FI923286A (hu) |
| GB (1) | GB9001245D0 (hu) |
| HU (1) | HUT61306A (hu) |
| IE (1) | IE910189A1 (hu) |
| NO (1) | NO922849L (hu) |
| WO (1) | WO1991010645A2 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334371A (en) * | 1988-07-20 | 1994-08-02 | Schering Aktiengesellschaft | Marcocyclic polyaza bicyclo compounds containing 5 or 6 membered rings, and method for MRI |
| FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
| US5367080A (en) * | 1990-11-08 | 1994-11-22 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
| CA2072934C (en) * | 1991-07-19 | 2007-08-28 | Karl William Aston | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
| US5428139A (en) * | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
| HUT67602A (en) * | 1991-12-10 | 1995-04-28 | Dow Chemical Co | Process for producing bicyclo-polyaza-macrocyclo-carboxylic acid complexes, their conjugates and contrast materials containing them |
| WO1994026313A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents |
| MX9207168A (es) * | 1991-12-10 | 1993-12-01 | Dow Chemical Co | Composiciones orales para inhibir la formacion de placa y de calculos. |
| AU3246893A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Dow Chemical Company, The | Bicycloazamacrocyclophosphonic acid, conjugates, contrast agents and preparation |
| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
| WO1993021957A1 (en) * | 1992-05-07 | 1993-11-11 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting immunoreagents |
| JPH08509976A (ja) * | 1993-05-06 | 1996-10-22 | ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー | コントラスト剤として使用するためのビシクロポリアザマクロシクロホスホン酸、それらの錯体および複合体ならびにそれらの製造方法 |
| WO1994026315A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals |
| WO1994026755A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-24 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, a process for their preparation, and their conjugates, for use as radiopharmaceuticals |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| US6107482A (en) | 1995-03-27 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| US6525041B1 (en) | 1995-06-06 | 2003-02-25 | Pharmacia Corporation | Manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
| AU6722496A (en) * | 1995-08-17 | 1997-03-12 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| AU6896796A (en) | 1995-08-17 | 1997-03-12 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| GB9702978D0 (en) * | 1997-02-13 | 1997-04-02 | Ciba Geigy | Compounds |
| US6214817B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-04-10 | Monsanto Company | Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity |
| EP3527079A1 (en) | 2006-10-12 | 2019-08-21 | Galera Labs, LLC | Methods of treating oral mucositis |
| US20090208421A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| WO2013048965A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Galera Therapeutics, Llc | Methods for treatment of diseases |
| ES2626582T5 (es) * | 2013-04-26 | 2022-10-07 | Guerbet Sa | Formulación de producto de contraste y su procedimiento de preparación asociado |
| MX2018001605A (es) | 2015-08-11 | 2018-09-26 | Galera Labs Llc | Complejos de anillos macrocíclicos de pentaaza que poseen biodisponibilidad oral. |
| GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| IL295620B2 (en) | 2017-04-13 | 2024-01-01 | Galera Labs Llc | Cancer immunotherapy combined with a macrocyclic ring pentase complex |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2751390A (en) * | 1950-09-02 | 1956-06-19 | Dow Chemical Co | Di-pyridyl aliphatic alkylene polyamine poly acids |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| CA1340527C (en) * | 1988-05-31 | 1999-05-04 | Lidia Vallarino | Macrocyclic complexes of yttrium, the lanthanides and the actinides having peripheral coupling functionalities |
| DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
-
1990
- 1990-01-19 GB GB909001245A patent/GB9001245D0/en active Pending
-
1991
- 1991-01-18 EP EP91902213A patent/EP0527131A1/en not_active Withdrawn
- 1991-01-18 JP JP91502458A patent/JPH05506426A/ja active Pending
- 1991-01-18 CA CA002074171A patent/CA2074171A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-18 AU AU70602/91A patent/AU7060291A/en not_active Abandoned
- 1991-01-18 WO PCT/EP1991/000126 patent/WO1991010645A2/en not_active Application Discontinuation
- 1991-01-18 HU HU922347A patent/HUT61306A/hu unknown
- 1991-01-21 IE IE018991A patent/IE910189A1/en unknown
-
1992
- 1992-07-17 FI FI923286A patent/FI923286A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 NO NO92922849A patent/NO922849L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI923286A0 (fi) | 1992-07-17 |
| EP0527131A1 (en) | 1993-02-17 |
| GB9001245D0 (en) | 1990-03-21 |
| CA2074171A1 (en) | 1991-07-20 |
| NO922849L (no) | 1992-09-04 |
| HU9202347D0 (en) | 1992-10-28 |
| WO1991010645A2 (en) | 1991-07-25 |
| NO922849D0 (no) | 1992-07-17 |
| WO1991010645A3 (en) | 1991-12-26 |
| IE910189A1 (en) | 1991-07-31 |
| JPH05506426A (ja) | 1993-09-22 |
| FI923286A (fi) | 1992-07-17 |
| AU7060291A (en) | 1991-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT61306A (en) | Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US11401262B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| US11021451B2 (en) | Contrast agents | |
| RU2073005C1 (ru) | Хелатное соединение металла | |
| US5348954A (en) | Heterocyclic chelating agents | |
| US11007283B2 (en) | Contrast agents | |
| CN109963838B (zh) | 二聚造影剂 | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents | |
| KR102724256B1 (ko) | 다이머 조영제 | |
| AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |