DK167797B1 - Nmr-kontrastmiddel indeholdende paramagnetiske polyvalente metalsalte af poly(syre-alkylen-amino)alkaner samt anvendelse af et paramagnetisk chelatkompleks sammen med et calciumsalt til fremstilling af et saadant kontrastmiddel til brug ved nmr-afbildning - Google Patents
Nmr-kontrastmiddel indeholdende paramagnetiske polyvalente metalsalte af poly(syre-alkylen-amino)alkaner samt anvendelse af et paramagnetisk chelatkompleks sammen med et calciumsalt til fremstilling af et saadant kontrastmiddel til brug ved nmr-afbildning Download PDFInfo
- Publication number
- DK167797B1 DK167797B1 DK401087A DK401087A DK167797B1 DK 167797 B1 DK167797 B1 DK 167797B1 DK 401087 A DK401087 A DK 401087A DK 401087 A DK401087 A DK 401087A DK 167797 B1 DK167797 B1 DK 167797B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- complex
- calcium
- salt
- paramagnetic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Description
i DK 167797 B1
Opfindelsen angår et kernemagnetisk resonans (NMR) konstrastmiddel omfattende et fysiologisk acceptabelt chelatkompleks af en chelaterende forbindelse og en paramagnetisk ion af et lanthanidmetal med atomnummer 5 57-71, eller af et overgangsmetal med atomnummer 21-29, 42 eller 44. Opfindelsen angår endvidere anvendelse af et paramagnetisk, fysiologisk acceptabelt chelatkompleks sammen med et uorganisk eller organisk calciumsalt som ovenfor defineret til fremstilling af et NMR-kontrast-10 middel til brug ved NMR-afbildning.
Man har længe benyttet røntgenstråler til frembringelse af billeder af dyrisk væv, f.eks. de indre organer hos en patient, idet man anbringer patienten mellem en kilde for røntgenstråler og film, der er følsom 15 overfor disse stråler. Hvor organer vekselvirker med de passerende stråler, bliver filmen mindre eksponeret, og den fremkaldte film kan benyttes til at vurdere organernes tilstand.
Senere har man udviklet en anden afbildningstek-20 nik, nemlig kernemagnetisk resonans. Herved undgår man de skadelige bivirkninger, der undertiden er forbundet med røntgenoptagelser. Til forbedret afbildning af røntgenstråler har man før billedoptagelsen indgivet patienter billedforstærkende midler, enten oralt eller 25 parenteralt. Efter en forudbestemt tid til fordeling af det afbildningsforstærkende middel i patienten optager man billedet. Til opnåelse af et godt billede er det ønskeligt, at tidsintervallet efter indgivelsen af det forstærkende middel skal være så lille som mulig. Der 30 er også en nedgang i effektivitet med tiden, så nedbrydningen skal være temmelig langsom til opnåelse af et rimeligt tidsinterval, hvori man kan foretage afbildningen. Opfindelsen angår afbildningsforstærkende midler til NMR afbildning.
35 Ved NMR afbildning relaxerer protoner i kroppens vand ved hjælp af to mekanismer, betegnet ^ og T2· Man 2 uiv ib//y/ o i kan ændre den hastighed, hvorved relaxationsprocessen foregår for visse vandmolekyler, så de opnår værdier, der afviger fra normen.
Kemikalier, der forstærker NMR afbildning, også 5 betegnet kontrastmidler, er almindeligvis paramagneti-ske.
Det kan dreje sig om organiske frie radikaler eller overgangsmetaller/lanthanidmetaller, der besidder mellem 1-7 uparrede elektroner.
10 For enhver ligand, der chelaterer (binder) et me tal til dannelse af et kontrastmiddel, er det nødvendigt at den er stabil, så man undgår tab af metal og påfølgende akkumulering af dette i legemet. Derudover skal den være i stand til reversibelt at binde vand, hvilket 15 på sin side forøger dens evne til at bibringe kontrast og formindsker størrelsen af den nødvendige dosis. Denne evne er klart vigtig, idet vekselvirkning mellem to vilkårlige kernespin gennem rummet aftager med en faktor, der svarer til den reciprokke afstand opløftet til 20 sjette potens.
I US patentskrift nr. 4 647 447 beskrives anvendelse af et forstærkende middel til NMR afbildning, der består af saltet af en anion af en kompleksdannende syre og en paramagnetisk metalion. En foretrukken udførel-25 sesform er gadoliniumchelatet af diethylentriaminpenta-eddikesyre (Gd DTPA). Dette middel synes ifølge opgivne data at virke godt. Imidlertid udskilles denne forbindelse af nyrerne, hvorfor tidspunktet for' injektionen skal planlægges meget nøjagtigt. Ydermere optages næ-30 sten intet af den af faste organer, såsom hjerte, bugspytkirtel eller lever.
En række yderligere chelatkomplekser, der er egnede som NMR-kontrastmidler, beskrives i DE-A-34 01 052.
Det er også kendt at benytte calciumsalte af ga-35 doliniumchelatkomplekser som billedforstærkende NMR-kontrastmidler. Eksempelvis beskrives anvendelse af cal- 3 DK 167797 B1 ciumsaltet af gadoliniumkomplekset af diethylentriamin-pentaeddikesyre og af ethylendiaminotetramethylphospho-nat i henholdsvis EP-A-133 603 og EP-A-210 043.
Selv om en række gadoliniumkontrastmidler virker 5 udmærket, er der imidlertid den mulighed, at der frigøres små mængder frie lanthanider ved dekomponering af midlet i kroppen. Disse metaller er ikke naturlige for kroppen, og man kender intet til deres langtidseffekter.
10 Det er i overensstemmelse hermed et mål for op findelsen at tilvejebringe alternative, billedforstærkende midler, som undgår en eller flere af de ovenfor nævnte ulemper.
Det er et andet mål for opfindelsen at tilveje- 15 bringe et forstærkende middel for NMR afbildning, der ikke frigiver lanthanider i kroppen.
Det er nu overraskende blevet fundet, at tilsætning af calcium til komplekserne reducerer deres giftighed ved indgift.
20 I overensstemmelse hermed er det omhandlede NMR- kontrastmiddel ejendommeligt ved, at kontrastmidlet yderligere omfatter et uorganisk eller organisk calciumsalt, idet dette salt er et andet end calciumcarbonat eller et calciumsalt af den chelaterende forbindelse.
25 Set fra en anden synsvinkel kan opfindelsen-end videre udtrykkes som en anvendelse af et paramagnetisk, fysiologisk acceptabelt chelatkompleks sammen med et uorganisk eller organisk calciumsalt som defineret ovenfor til fremstilling af et NMR-kontrastmiddel til 30 brug ved NMR-afbildning.
I det omhandlede kontrastmiddel har den chelaterende forbindelse med fordel formlen I eller II: DK Ί67797 di 4
X-CHo CHo-X
\ / N-A-n' ,T.
/ \
V-CHRj CHRj-V
eller N(CH2X)3 (II) 1 o hvori
X betegner -COOH, -P03H2 eller -CONHOH
A betegner —CHR2—CHR3 — , ~CH2—CH2— (Z—CH2—0Η2)^— T
N(CHX)2 CH2-CH2-N(CH2X)2 -CH2-CH-CH2- eller -CH2-CH2-N-CH2-CH2-15 hvert R-l betegner hydrogen eller methyl; R2 og r3 betegner tilsammen en trimethylengruppe eller en tetramethylengruppe, eller betegner hver for 20 sig hydrogen, 01-8 alkyl, phenyl eller benzyl; m er 1, 2 eller 3; Z betegner oxygen, svovl, NCH2X eller NCH2CH2OR4; R4 betegner 01-8 alkyl; V betegner én af X-grupperne eller -CH2OH eller 25 -CONH(CH2)nX; - * n er et heltal fra 1 til 12; med det forbehold, at hvis R·^ R2 og r3 er hydrogen, danner V-grupperne samlet gruppen
on CH0X CH0X
30 I ^ j 4 -<ch2)m-n-ch2-ch2-n-(ch2)w- hvori w er 1, 2 eller 3; eller et salt deraf.
35 Den chelaterende forbindelse kan alternativt være en acyklisk eller cyklisk organisk chelaterende forbin- 5 DK 167797 B1 delse, der indeholder organisk nitrogen, phoshpr, oxygen eller svovl. I denne udførelsesform er den chelaterende forbindelse fortrinsvis (a) en aminopolycarboxylsyre udvalgt blandt nitrilo- 5 trieddikesyre, (N-hydroxyethylJethylendiamin- N,N',N"-trieddikesyre, Ν,Ν,Ν',N",N"-diethylen- triaminopentaeddikesyre eller (N-hydroxyethyl)-iminodieddikesyre; eller (b) beskrevet med den almene formel 10 R. η r \ '1 / 1 /N-h2c—h2c-n-ch2— ch2-n^ *1 1 ^ 15 hvori R-L og R-l', der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller C1-4 alkyl, og p er et heltal fra 0 til 4; eller (c) en aminopolycarboxylsyre med den almene formel 20
R5\ £H2COOH
N- (CHj^
"“’“V \h2COOH
25 hvori m er et heltal fra 1 til 4; n er et heltal fra 0 til 2; og R5 betegner C4_12 alkyl* c4-i2 alkenyl/ c4_i2 cycl°- alkyl, C4_12 cycloalkenyl, C7_12 carbonhydrid- 30 aralkyl, C8_12 carbonhydridalkenyl, C6_12 carbon- hydridaryl eller CH2COOH; eller 6 DK 167797 B1 (d) en forbindelse med formlen o ho. * ^ p 0
HQ^ ~ CH2 " ^OH
V CH2-P ^
5 o » - ' · 0H
5 HC> « ^ 2 "2 « 0K
/ P - CK, V- -p ^ HO^ 2 Cf*2
O ^OK
eller (e) en forbindelse med formlen /CH.· z 4 / * 10 /K \
Of CH"
VA ^C«2Z
XN
Z
15 hvori hvert Z er COOH eller PO(OH2; eller (f) en forbindelse med formlen R" X ^ R" nch2ch2n .
20 hoocch2 ^ ^ ch2cooh hvori hvert R" betegner en o-hydroxyphenyl- eller ben-zylgruppe; eller et salt deraf.
Kontrastmidler med sådanne chelaterende forbin-25 delser er specielt anvendelige til NMR diagnose af patienter, idet man indgiver dem før afbildningen.
Syreenheden i chelatet er med fordel carboxy og phosphono, idet sulfo er mindre fordelagtigt. Syregrupperne er føjet til aminonitrogenet ved hjælp af en 30 alkylgruppe, dvs. alkylengruppe på op til 4 carbonato-mer. Det drejer sig med fordel om eddikesyregrupper, dvs. di-carboxymethylaminogrupper eller phosphonsyre-grupper som beskrevet i US patentskrift nr. 3 738 937.
Der er foretrukket to aminogrupper på nabostille-35 de carbonatomer, og disse er foretrukket i trans-konfiguration, f.eks. trans-Ν,Ν,Ν',N'-tetra-carboxymethyl- 7 DK 167797 B1 1,2-diaminocyclohexan.
Man kan, om ønsket, lade op til to af carboxylsy-regrupperne indgå i en reaktion til dannelse af et amid, en lavere alkylester og/eller et anhydrid.
5 Det polyvalente paramagnetiske metal kan være et hvilket som helst af sådanne, som man hidtil har benyttet ved billedforbedring i NMR afbildning, f.eks. jern, chrom, kobalt, nikkel, neodym, promethium, samarium, europium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, 10 ytterbium og lutetium. Metallet er imidlertid foretruk-ken jern, mangan eller gadolinium.
Man fremstiller komplekset, der indeholder metal, ved at sætte den cykliske forbindelse til vand og dertil føje fire molære ækvivalenter af en base, såsom natrium-15 hydroxid eller N-methyl-d-glucamin til opløsning af forbindelsen. Nu sætter man 1 molær ækvivalent af mangan-chlorid eller gadoliniumchlorid til opløsningen. Som følge af chelatdannelsen falder pH-værdien af opløsningen, til ca. 5. Når man benytter manganchlorid, er det 20 nødvendigt omhyggeligt at aflufte alt anvendt vand og at udføre reaktionerne under nitrogen til forhindring af dannelse af oxidprodukter under reaktionen. Den endelige værdi af pH tilpasses til 5-8, og man steriliserer opløsningen ved passage gennem et 0,2 mikron filter.
25 Man kan formindske osmolariteten af den dannede opløsning til en fysiologisk acceptabel værdi ved at fjerne det unødvendige, men fysiologisk acceptable na-triumchlorid, der er biprodukt. Dette kan opnås ved krystallisering, filtrering, dialyse eller ionbytning.
30 Overlegenheden af ringbaserede kontrastmidler i forhold til andre kontrastmidler med ligekædede alkaner som grundlag, dvs. EDTA (ethylendiamintetraeddikesyre) eller DTPA (diethylentriaminpentaeddikesyre) kan tilsyneladende henføres til cyclohexangrundskelettet, som 35 gør molekylet mere stift og hindrer sterisk koordination af vand i stedet for nitrogen-metalbindingen. Medens 8 DK 167797 B1 forbindelser mellem EDTA og divalent metal, har en tendens til først at bryde bindinger mellem metal og nitrogen ved koordinering af vand, vil det beskrevne system først miste oxygendonorerne. Dette kan ses i proton-5 NMR-spektret af de forskellige molekyler. Por eksempel har mangansaltet af trans-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetracarboxymethyl- 1,2-diaminocyclohexan (DCTA) en mangan-nitrogenbinding, som er betydelig mere stabil end dens EDTA analog. Dette afspejles i stabilitetskonstanten (bindingsevnen) 10 overfor mangan, som er mange tusinde gange større ved DCTA end ved EDTA chelatet. Selvom stabilitetskonstanten for det nye gadoliniumkompleks omtrent er på højde med stabilitetskonstanten for Gd DTPA, bør man notere, at det nye kompleks er en tetrasyreligand, hvorimod DTPA 15 er en pentasyre. Som følge heraf er koordinationen af vand i det indre område større, og de tilsvarende rela-xationsværdier er betydelig bedre. Denne forbedring tillader, at man benytter en mindre dosis, og der er altså en mindre mulig giftighed ved nedbrydning og fri-20 givelse af frit gadolinium.
Tilsætning af calcium til komplekserne reducerer som nævnt deres giftighed. Calcium bør være til stede i en andel på ca. 0,1-200%, foretrukket ca. 10-100%, baseret på antal mol af paramagnetisk polyvalent metal. Det 25 kan dreje sig om et uorganisk salt såsom chloridet· eller sulfatet, men organiske salte f.eks. gluconat, lactat, ascorbat etc. foretrækkes.
Man kan simpelt hen sætte et calciumsalt til komplekset i opløsning og derefter indgive opløsningen, el-30 ler man kan indtørre opløsningen og senere genopløse det tørrede materiale.
Tilsætning af calcium til chelatsaltet vil som nævnt overraskende forøge sikkerheden, dvs. forhøje LDso-vaerdien baseret på mængden af paramagnetisk polyva-35lent metal til stede.
For eksempel har MnEDTP chelatet uden calcium en DK 167797 Bl 9 værdi for LD50 på 200 pmol/kg, en toksisk værdi. LD50 for samme kompleks med indhold af 40 mol% calcium ved hjælp af calciumgluconat ligger over 850 ymol/kg, hvilket er en temmelig sikker værdi til human anvendelse.
5 Som ovenfor vist kan syregruppen i den chelate- rende forbindelse være en phosphonogruppe. Denne udførelsesform kan benyttes, selv ved ikke cykliske forbindelser, f.eks. lineære alkylenpolyaminer såsom polyni-trogensubstituerede phosphonoalkylalkylenpolyaminer og 10 til sammensætninger, der ikke indeholder et calcium eller magnesiumsalt.
Som polyphosphono alkylerede alkylenpolyaminer benytter man fortrinsvis forbindelser, hvori alkyl og alkylengrupperne hver indeholder op til fire carbonato-15 mer. Alkylenpolyaminen kan være diethylentriamin, men ethylendiamin foretrækkes. Phosphonogrupperne forbindes med fordel til nitrogenatomerne gennem en methylgruppe, dvs. i virkeligheden en methylengruppe. Hver phosphonogruppe bærer to syredele, hvorfor der i en forbindelse 20 med fire nitrogenatomer vil være otte syredele til rådighed til kompleksdannelse.
Hvis det ønskes, kan op til halvdelen af disse syredele foreligge både som salte med ikke-paramagne-tiske kationer, f.eks. alkalimetaller, jordalkalimetal-25 ler eller ammonium, eller de kan kombineres som lavere alkylestere, amider og/eller anhydrider. Calcium, tilsat som calciumsalt, har en gavnlig virkning, selv ud over hvad man opnår, hvis syredelene i den polyphospho-noalkylerede alkylenpolyamin allerede til dels f. eks.
30 foreligger i form af calciumsalt.
Et foretrukket kompleksdannende eller chelateren-de middel af denne type er Ν,Ν,Ν',N'-tetraphosphonome-thyl-ethylendiamin (EDTP) med strukturformlen: 10 DK 167797 Bl o o
II II
HO-P-H,C CEU-P-OH
' \ / '
5 OH \ / OH
n-ch2-ch2-n O
oh " ho-p-h2c ^ Nvch2-p-oh
π I
10 O OH
der kan købes som natriumsalt og som fri syre.
Selv om lanthanider og især gadolinium er meget paramagnetiske og er anvendelige ifølge opfindelsen, er 15 det overraskende, at andre mindre paramagnetiske metaller virker godt, f.eks. jern, mangan, kobber, kobalt, chrom og nikkel.
Man kan fremstille komplekset, idet man opløser et salt af EDTP i vand eller et andet opløsningsmiddel 20 og tilsætter et salt af det ønskede metal, f.eks. man-ganchlorid, i fra ca. halvdelen til to gange den støkiometriske mængde. Man kan tilsætte yderligere salte, såsom calciumchlorid, til optagelse af yderligere bindingssteder i forbindelsen. Opløsningen kan derefter 25 underkastes dialyse eller ionbytning til fjernelse af chloridioner, eller man kan tilsætte en base såsom NaOH til neutralisering af chloridionerne, idet. man fjerner biproduktet NaCl eller lader det forblive i opløsningen, siden det er fysiologisk acceptabelt.
30 Mn-EDTP komplekset fordeler sig i det væsentlige i følgende organer: Lever, hjerte, nyre, milt, bugspyt kirtel, blære, mave, tyndtarm og tyktarm. Mangan er som nævnt det foretrukne metal, men man kan benytte andre polyvalente paramagnetiske metaller, f.eks. jern, chrom, 35 kobalt, nikkel, kobber og lignende. Det foretrukne lan-thanid er gadolinium, men andre, såsom lanthan, cerium, 11 DK 167797 B1 praseodym, neodym, promethium, samarium, eurobium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium og lutetium kan også anvendes.
Opfindelsen kan udnyttes sammen med et hvilken 5 som helst magnetisk resonansudstyr, der for tiden er på markedet og er forligelig med alle nu kendte afbildningsteknikker, f.eks. med et udstyr, som leveres fra Siemens AG., Erlangen, Forbundsrepublikken Tyskland.
Yderligere detailler for afbildningssystemer be-10 skrives i kendt teknik, f.eks. "NMR A Primer for Medical Imaging" af Wolf og Popp, Slack Book Division (ISBN
0-943432-19-7) og Scientific American, maj 1982, side 78-88.
Man kan sterilisere opløsningen af komplekset og 15 fylde den på ampuller, eller man kan frysetørre den til et pulver til opløsning, når den skal anvendes. Man kan blande opløsningen med sædvanlige additiver, såsom saltopløsning, albumin, puffere og lignende. Man kan, om ønsket, fremstille ampuller, der indeholder frysetørret 20 pulver af komplekset i én afdeling, og en opløsning af additiver i en anden afdeling, som er adskilt fra den første ved en skillevæg, der kan brydes. Før anvendelse bryder man skillevæggen og ryster ampullen til opnåelse af en opløsning klar til brug.
25 Umiddelbart før indgivelsen af kontrasmidlet·for tynder man yderligere den genfremstillede opløsning ved at sætte et passende fortyndingsmiddel til, såsom:
Ringer's injektion, USP natriumchlorid injektion, USP 30 Dextrose injektion, USP
(5% dextrose i sterilt vand)
Dextrose-natriumchlorid injektion, USP (5% dextrose i natriumchlorid)
Ringer's injektion med lactat, USP 35 Proteinhydrolysat injektion
Lavnatrium, USP 5% 12 DK 167797 Bl 5% med dextrose 5% 5% med invertsukker 10%
Vand til injektion, USP.
Indgivelsesmåde og indgivelsesdosis og udførelsen 5 af skanningen er i det væsentlige som ved kendt teknik.
Ved opløsninger, der indeholder ca. 50-500 ymol af komplekset pr. liter, bør man indgive tilstrækkelig opløsning oralt eller parenteralt til opnåelse af ca. 1-100 pmol/kg, svarende til ca. 1-20 mmol til en voksen pa-10 tient.
Til mindre patienter eller dyr bør man variere dosis i overensstemmelse hermed. Det udvalgte kompleks og det organ, der skal afbildes, vil bestemme venteperioden mellem indgivelse og afbildning.
15 Denne periode vil almindligvis være i det mindste ca. 15 minutter, men vil være mindre end ca. en time. I løbet af de første få timer herefter udskilles komplekset fra leveren til galden.
Opfindelsen beskrives yderligere i de følgende 20 illustrerende Eksempler, hvor alle andele er vægtdele, medmindre andet angives.
Eksempel 1 25 Fremstilling af DCTP (trans-1,2-diaminocyclohexan-N;N,N, N-tetramethylenphosphonsyre,hydrat) ♦_
Man opløser 28,5 g (0,25 mol) trans-l,2-diamino-cyclohexan og 82 g (1 mol) phosphorsyre i 140 ml koncen-30 treret saltsyre. Opløsningen ophedes til tilbagesvaling (110°C) og man tilsætter i løbet af 90 minutter 162 g (2,1 mol) formalin (40% vandig opløsning af formaldehyd). Temperaturen falder til 94°C, og man holder reaktionsblandingen ved denne temperatur i fem timer, hvor-35 efter man i løbet af natten lader den afkøle sig selv til 25°C. Man initierer krystallisering ved at skrabe 13 DK 167797 B1 på væggen af kolben. Efter henstand natten over frafiltrerer man det udskilte produkt og vasker det med acetone (3 x 100 ml). Man omkrystalliserer DCTP fra en smule vand, frafiltrerer det, vasker med acetone og lufttør-5 rer. Man opnår 64 g (52% udbytte) af rent produkt.
Karakterisering af DCTP
Smeltepunktet er 228-232°C (sønderdeling), idet 10 der iagttages en let mørkfarvning over 220°C.
Ved positiv ionmassespektrum ses en hovedion ved 491 masseenheder (teoretisk: 491).
Elementæranalyse for DCTP H20 (cioH28N2°13p4):
Beregnet: C 23,63 H 5,55 N 5,51 P 24,38 15 Fundet: 23,87 5,51 5,48 24,49.
Vandindhold, 3,71% ved Karl-Pischer titrering.
Spektrofotometrisk kompleksdannelsesanalyse på DCTP med standardiseret kobberchloridopløsning giver procentværdier på 100,1, 100,6 og 101,2 (gennemsnit 20 100,6), idet man benytter en molekylvægt for DCTP,H20 på 508,22.
NMR spektrum for DCTP
25 Proton (400,14 MHz), carbon (100,61 MHz) og phos phor (161,94 MHz) NMR spektre af trans-1,2-diaminocyclo-hexan-N,N,N,N-tetramethylenphosphonsyre i dimethylsulf-oxid-d6 giver ikke strukturoplysninger, og man kan ikke afgøre, hvad toppene betyder ved standard. NMR-teknik.
30 Da der findes et antal overlappende toppe, er det nødvendigt af benytte todimensional 1H-13C chemical shift correlation NMR teknik til utvetydigt at analysere toppene. 2D NMR resultaterne og analyse af en molekylmodel tyder på en symmetriakse, hvorved man får to grupper 35 ikke-ækvivalente phosphoratomer og diastereotope protoner på methylencarbon, nabostillede til phosphoratomer- 14 ulv ib//a/ bi ne. De fire methylenenheder giver to grupper kemisk ikke-ækvivalente kerner. NMR toppene har følgende betydning: 13C (ppm i forhold til TMS): 63,2 (singlet, methin fra cyclohexyl), 50,72 (dublet, Jcp=145,7 Hz, 5 methylengruppe A i phosphonat), 47,10 (dublet, Jcp=140,4 Hz, methylengruppe B i phosphonat), 23,9 (singlet, β-methylen fra cyclohexyl), 22,9 (singlet, y-methylen i cyclohexyl). IH (ppm i forhold til TMS): 8,28 (P-OH), 3,55 (methin fra cyclohexyl), 3,50, 3,31, 3,27, 2,88 10 (methylen fra phosphonat), 1,72, 1,16 (β-methylen fra cyclohexyl), 2,10, 1,26 (y-methylen fra cyclohexyl).
31P (ppm i forhold til H3P04): -19,2, -19,8.
NMR resultaterne tyder på, at DCTP liganden er temmelig stiv på NMR tidsskalaen; man observerer ingen 15 gensidig omdannelse op til 60°C. Dette står i modsætning til DCTA, eddikesyreanalogen, som undergår hurtige gensidige omdannelser på NMR tidsskalaen ved 25°C.
Eksempel 2 20
Dannelse af calciumsalt af mangankompleks af DCTA og DCTP_ a) Til 60 ml af luftet vand sætter man 1,6 g (0,04 25 mol) natriumhydroxid. Efter opløsning af basen tilsætter man 3,6436 g (0,01 mol) trans-Ν,Ν,Ν',N'-tetracarb-oxymethyl-l,2-diaminocyclohexan, monohydrat (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) til opløsningen under omrøring. Man opløser 1,979 g (0,01 mol) manganchlorid, té-30 trahydrat i 10 ml afluftet vand og sætter dette dråbevis til den førstnævnte opløsning. Efter 30 minutters omrøring sætter man 0,1 mol ækvivalent calciumchlorid til blandingen. pH af opløsningen tilpasses til 6,5 og vand tilsættes til et slutvolumen på 100 ml til opnåelse af 35 en slutkoncentration på 100 mM. Den klare’eller svagt gule opløsning filtreres gennem et 0,2 micron filter til 15 DK 167797 B1 sterilisering.
b) Man fremstiller calciumsaltet af mangankomplekset af trans-l,2-diamino-cyclohexan-N,N,N',N'-tetramethylen-phosphonsyre (DCTP) ud fra produktet fra Eksempel 1 ana- 5 logt til a).
c) Relaxiviteterne af protoner i vand og i plasma med indhold af komplekserne fra a) og b) (ved 10 mHz) (37°C) gives i Tabel I udtrykt i millisekunder.:
10 TABEL I
Koncentration Tj τ2 τχ T2 (mol/liter) Vand Vand Plasma Plasma 15 a) b) a) b) a) b) a) b) 1 x 102 32 16 22 8 25 15 50,5 10 2 X 103 55 28 43 20 39 34 33,3 27 2,5 x 103 95 54 69 36 74 51 16,9 45 1,25 X 103 171 88 126 69 121 91 9,7 74 206,25 X 104 322 172 223 142 3,12 x 104 599 310 336 212 1,56 X 104 971 555 513 269 7,80 X 105 1390 987 765 372 25 d) L^50 vaer<3ier f°r 40 mus udsat for komplekset a): DK 167797 Bl 16
TABEL II
Dosis (mmol/kg) Køn_Dødsfald_Overlevende 5 1,5 Han 0 5 1.5 Hun 0 5 2.5 Han 1 4 2.5 Hun 0 5 4.5 Han 2 3 10 4,5 Hun 3 2 5.5 Han 4 1 5.5 Hun 3 2 Værdien af LD50 for a) bestemtes til 4,9 mmol/kg, 15 med en usikkerhed på 95% mellem 4,1 og 5,9 mmol/kg. ld50 værdien for b) er meget lavere, nemlig 0,2 mmol/ kg.
e) Fordelingen i organerne af a) og b) hos kaniner af hankøn: Man aflivede kaninerne 69 minutter efter in- 20 jektion af a) og 15 minutter efter injektion af b) og målte værdier for protonrelaxation i millisekunder, in vitro, ved 10 mHz for hver af de forskellige organer.
17
TABEL III
DK 167797 B1
Normalværdier_[aj_(bj_ Væv Τχ T2 Τχ T2 Tx T2 5 Hjerne NA NA 637 82 537 85
Hjerte 504 70 367 518 191 40
Lunge 595 112 472 71 323 84
Fedt 171 154 176 113 157 95
Skeletmuskel 423 47 539 62 395 34 10 Nyrecortex 338 85 123 42 109 51
Nyremedulla 672 149 232 71 103 47
Lever 252 64 182/137 28/37 82/66 27/24
Bugspytkirtel 464 86 201 49 NA NA
Mave 349 69 226 52 199 42 15 Tyndtarm 352 79 115 46 269 60
Tyktarm 349 77 219 44 248 58
Testes NA NA 623 123 294 79
Urin NA NA 17 11 NA NA
20 NA = ikke tilgængelig.
Eksempel 3
Dannelse af calciumsalte af gadoliniumkomplekserne af 25 DCTA oq DCTP_ a) Man satte 18,218 g (0,05 mol) trans-Ν,Ν,Ν' ,N'-tetracarboxymethyl-l,2-diaminocyclohexan til 100 ml vand og tilsatte 8 g (0,2) natriumhydroxid.
30 Derefter satte man langsomt under omrøring 18,585 g (0,005 mol) gadoliniumchlorid dertil. Opløsningen blev holdt under omrøring i yderligere 30 minutter, hvorefter man tilsatte 0,1 molær ækvivalent calcium-chlorid og tilpassede pH af opløsningen til 6,5. Man 35 bragte rumfanget af opløsningen op på 200 ml til opnåelse af en slutkoncentration på 250 mM. Opløsningen blev DK 167/3/ Bl 18 steriliseret ved hjælp af et 0,2 micron filter.
b) Man fremstillede calciumsaltet af gadoliniumkom-plekset af trans-l,2-diamino-cyclohexan-N,N,N' ,N'-tetra-methylenphosphonsyre ud fra produktet fra Eksempel 1 5 analogt til a).
c) Relaxiviterne af protoner i vand og plasma med indhold af a) og b) ved 10 mHz (37°C) udtrykt i millisekunder vises i Tabel IV:
10 TABEL IV
Koncentration Tj T2 T2 (mol/liter) Vand Vand Plasma Plasma 15 a) b) a) b) a) b) a) b) 1 X 102 22 15 14 8 25 14 20 7 5 X 103 29 25 25 17 39 20 30 16 2,5 X 103 55 49 47 35 74 36 19 26 1,25 X 103 104 70 89 65 121 60 103 42 206,25 X 104 183 126 161 114 223 95 3,12 x 104 367 257 336 149 1,56 x 104 562 468 513 263 7,80 X 105 983 762 765 447 25 d) Til sammenligning og til belysning af de store fordele ifølge opfindelsen gives her en relaxationstabel for vand og plasma under anvendelse af N-methylglucamin-saltet af Gd DTPA: 19
TABEL V
DK 167797 B1
Koncentration_Vand_Plasma_ 5 Mol/liter Τχ T2 T1 T2 6,25 x 10-3 40 35 39 31 3,13 X 10-3 83 76 69 61 1,56 X 10-3 163 155 134 116 7,81 x 10-4 309 240 10 3,91 X 10-4 582 405 1,95 X 10-4 1015 636 9,77 X 10-5 877
Det ses, at relaxationstiderne i Tabel I med de 15 nye mangankomplekser er omtrent de samme som ved gadoli-niumsaltene i Tabel V, selv om man ved værdierne i Tabel I benytter et metal med to færre uparrede elektroner, og som forekommer naturligt i kroppen. Gadoliniumsaltene i Tabel IV er også overlegne.
20
Eksempel 4
Fremstilling af 100 mM mangan EDTP kompleks med indhold af 40 mM calcium_ 25 1) Til 300 ml vand, indeholdende 0,2 mol natriumhydroxid, sættes 21,81 g (0,05 mol) Ν,Ν,Ν',N'-tetraphos-phonomethylenethylendiamin (betegnet EDTP). Man holder blandingen under omrøring med en magnetomrører, indtil 30 den er klar. pH af den dannede opløsning er omtrent 5,8.
2) 9,90 g (0,005 mol) manganchlorid opløses i ca. 15 ml vand og sættes til den ovenfor nævnte blanding under omrøring. Der dannes et bundfald, der ved yderligere 35 omrøring igen opløses.
3) Man sætter 10 ml af en 5 M opløsning af natrium-
UK ΙΟ/ /Zf/ D I
20 hydroxid til ovennævnte blanding under omrøring til opnåelse af en pH-værdi på 5,8.
4) 2,94 g (0,02 mol) calciumchlorid sættes til blan-5 dingen. Der udfælder et bundfald, der efter ca. 15 minutters omrøring forsvinder, og værdien af pH falder til 5,6.
5) Værdien af pH bringes tilbage til 5,8 ved hjælp af en 5 M natriumhydroxidopløsning.
10 6) Opløsningens slutvolumen bringes til 500 ml til opnåelse af en koncentration på 100 mM for Mn-EDTP komplekset og 40 mM for calcium.
7) Opløsningen filtreres gennem 0,2 \m filtre og opbevares i glas med butylgummilåg.
15 Opløsningen sættes derefter til vand og humant plasma i forskellige koncentrationer, og relaxiviteterne måles ifølge kendt teknik til sammenligning med værdierne for gadoliniumkomplekset af 2-N-methylglucaminsaltet af diethylentriaminpentaeddikesyre, vist i Tabel V 20 ovenfor.
Følgende resultater opnås, idet lave værdier både for T-l (transvers relaxationsmekanisme) og T2 (longitudinal relaxationsmekanisme) er foretrukne: DK 167797 B1 21
TABEL VI
Relaxivitet for forbindelsen i vand og i hu-mant plasma i millisekunder ved 10 MHz (37°C) 5
Koncentration_Vand_Plasma_
Molær T-l T2 T1 T2 1 X 10~2 31 19 18 13 10 5 X 10"3 41 37 31 24 2,5 X 10"3 83 74 50 38 1.25 X 10"3 159 123 85 61 6.25 X 10"4 298 112 87 3,125 x 10-4 537 160 116 15 1,56 x 10-4 884 253 160 7,81 X 10"5 1326 353 3,91 x 10“5 478 1,95 X 10-5 585 9,77 x 10-6 653 20 4,88 x 10-6 797
Relaxiviteten af Mn-EDTP-Ca er klart overlegen i forhold til Gd DTPA. Dette er især tydeligt ved T1 værdierne i plasma. For eksempel er ved en koncentra-25tion på 9,77 x 10-6 M værdien for Mn-EDTP-Ca komplekset 653 millisekunder; for Gd DTPA ved en ti gange højere koncentration (9,77 x 10-5) er den 877 millisekunder, dvs. stadigvæk højere.
22
Eksempel 5
UK ID/ /»/ D I
Farmakokinetik for forbindelsen fra Eksempel 4 hos Beagle hunde, ren race_ 5
Hanhunde får injektioner med opløsningen fra Eksempel 4 og sammenligningsforbindelsen ved 350 pmol/ kg. Man udtager blodprøver ved de angivne tidspunkter.
Man skiller plasmaet og måler T-^ relaxiviteter i milli-10 sekunder.
TABEL VII
Tid Tj Τχ 15 minutter_Mn-EDTP-Ca_Gd DTPA_ Før-inj. 1102 1427 10 90 440 20 108 444 20 30 113 551 45 153 580 60 222 687 90 404 860 · 180 777 1282 25 360 968
Gd DTPA fjernes meget hurtigere fra plasmaet end Mn-EDTP-Ca komplekset. 180 minutter efter indsprøjtningen er det meste af Gd DTPA fjernet fra plasmet. Mn-30EDTP-Ca forsvinder ikke før 360 minutter efter injektionen. Dette giver Mn-EDTP-Ca et større tids "vindue" til afbildning.
DK 167797 B1 23
Eksempel 6
Fordelingen i organerne i kaniner af hankøn af forbindelsen ifølge Eksempel 4._ 5
Man indsprøjter forbindelsen med en dosis på 50 pmol/kg på kaniner af hankøn. Dyrene aflives 15 minutter efter indsprøjtningen, og man måler T1 relaxiviteten af de indre organer in vitro ved 5 MHz (millisekunder).
10 Resultaterne er som følger:
TABEL VIII
Organ Tj^ Tj, 15_
Mn-EDTP-Ca normale organer
Hjerte 240 482
Lunge 413 585
Fedt 161 180 20 Skeletmuskler 260 411
Nyrecortex 101 342
Nyremedulla 77 782
Lever 43 260
Milt 200 473 25 Bugspytkirtel 146 265
Blære 199 511
Mave 130 305
Tyndtarm 155 317
Tyktarm 133 328 30
Til sammenligning vil ifølge Amer. J. Roentol.
143, 1226, fordelingen af Gd DTPA hos mennesker 30 minutter efter injektionen udtrykt i millisekunder være: 24
TABEL IX
uix io//y/ bi
Organ Før Τχ Efter T-j^ 5
Fedt 220 185
Muskler 460 335
Lever 350 195
Milt 560 285 10 Nyre 820 205 Mønstret for fordelingen i organerne for Mn-EDTP-Ca er meget forskellig fra Gd-DTPA. Det går ind i det hepatobiliære system, hvad der medfører en væsent-15 lig nedsættelse af T^ værdierne i lever, milt, bugspytkirtel, tyndtarm og tyktarm. Gd DTPA, der er et vasku-lært middel, fjernes i det store og hele af nyrerne og vekselvirker ikke synderligt med det hepatobiliære system. Mn-EDTP-Ca fordeles også i hjertet. EKG studier 20 tyder på, at det ikke forstyrrer hjertefunktionen.
Eksempel 7
Til 10 ml vand, der indeholder 5 ml l N natri-25 umhydroxid, sætter man 2,0 g (5 mmol) 1,4,7,10-tetra-azacyclododecan-Ν,Ν',N",N"'-tetraeddikesyre og derefter 1,3 g (5 mmol) GdCl3, hvorefter man opvarmer suspensionen til 50°C i to timer. Calciumchlorid tilsættes (l mmol) og tilpasser pH-værdien af opløsningen med 1 N na-30 triumhydroxid til 6,5. Den klare opløsning sterilfiltreres gennem et 0,2 micronfilter.
Claims (9)
1. NMR-kontrastmiddel omfattende et fysiologisk 15 acceptabelt chelatkompleks af en chelaterende forbindelse og en paramagnetisk ion af et lanthanidmetal med atomnummer 57-71, eller af et overgangsmetal med atomnummer 21-29, 42 eller 44, kendetegnet ved, at kontrastmidlet yderligere omfatter et uorganisk eller 20 organisk calciumsalt, idet dette er et andet end cal-ciumcarbonat eller et calciumsalt af den chelaterende forbindelse.
2 CEU-X \ /
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den chelaterende forbindelse har den almene,for- 25 mel I eller II DK 167797 B1 X-CH,
3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den chelaterende forbindelse er en. acyklisk eller cyklisk organisk chelaterende forbindelse, der indeholder organisk nitrogen, phosphor, oxygen eller svovl.
3 N-A-N (I) / \ V-CHR1 CHRj^-V eller 10 N(CH2X)3 (II) hvori X betegner -C00H, -P03H2 eller -CONHOH; 15. betegner -CHR2-CHR3-, -CH2-CH2-(Z-CH2-CH2 )m~, N(CHX)2 ch2-ch2-n(ch2x)2 -CH2-CH-CH2- eller -CH2-CH2-N-CH2-CH2- hvert 20 betegner hydrogen eller methyl; R2 og r3 betegner tilsammen en trimethylengruppe eller en tetr amethylengruppe, eller betegner hver for sig hydrogen, C-^g alkyl, phenyl eller benzyl; m er 1, 2 eller 3; 25. betegner oxygen, svovl, NCH2X eller NCH2CH2OR4; R4 betegner C1_8 alkyl; V betegner én af X-grupperne eller -CH2OH eller -CONH(CH2)nX; n er et heltal fra 1 til 12; 30 med det forbehold, at hvis R4, R2 og R3 er hydrogen, danner V-grupperne samlet gruppen CH2X ch2x - (CH2) h-N-CH2-CH2-N- (ch2) w- , 33 hvori w er 1, 2 eller 3; eller et salt deraf. DK 167797 B1
4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den chelaterende forbindelse er (a) en aminopolycarboxylsyre udvalgt blandt nitrilo- trieddikesyre, (N-hydroxyethyl)ethylendiamin- N,N',N"-trieddikesyre, Ν,Ν,Ν',N",N"-diethylen- 10 triaminpentaeddikesyre eller (N-hydroxyethyl)- iminodieddikesyre; eller (b) beskrevet med den almene formel
15 Rl\ J L /Rl /N-H2C--H2C-N-CH2--CH2-N. R ' L lp \r R11 -i ’ hvori
20 Rj og Ri', der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller C1-4 alkyl, og p er et heltal fra 0 til 4; eller (c) en aminopolycarboxylsyre med den almene formel 25 r5k ch3 ch2cooh HOOCCH2 XH2COOH 30 hvori m er et heltal fra 1 til 4; n er et heltal fra 0 til 2; og r5 betegner C4_12 alkyl/· C4_12 alkenyl, C4_12 cycl°-alkyl, C4_12 cycloalkenyl, C7_12 carbonhydridaral-35 kyl, C8_12 carbonhydridalkenyl, Cg_12 carbonhydrid- aryl eller -CH2COOH; eller UK ΙΟ//»/ D I (d) en forbindelse med formlen o ho. " j; p . ΓΗ o KO^ Cri2 H ^OH V CH.-P
5. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at chelatkomplekset er et kompleks mellem gadolinium og l,4,7,10-tetraazacyklododecan-N,N',N’',N"-tetraeddikesyre.
5. N - CH .γη f ^09 D HO. « n2 Cri2-« ^ B - ft· \ ---' Or. «0^* 2 «2‘fv o ^-οκ (e) en forbindelse med formlen Xch2 2 10 /*\r rv CH2 Z /Π2Ζ \v Z 15 hvori hvert Z er COOH eller PO(OH)2 ; eller (f) en forbindelse med formlen R"x ^ R" nch2ch2n .
20 HOOCCHj "" N οι,οοοη hvori hvert R" betegner en o-hydroxyphenyl- eller ben-zylgruppe; eller et salt deraf.
6. Middel ifølge krav 4, kendetegnet 30 ved, at chelatkomplekset er udvalgt blandt et kompleks mellem mangan og trans-l,2-diaminocyclo-hexan-Ν,Ν,Ν',N'-tetraeddikesyre, eller et salt deraf; et kompleks mellem mangan og trans-1,2-diaminocyclo-35 hexan-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylenphosphonsyre, eller et salt deraf, et DK 167797 B1 kompleks mellem mangan og ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylenphosphonsyre; et kompleks mellem gadolinium og Ν,Ν,Ν',N",N"-di-ethylentriaminpentaeddikesyre; et 5 kompleks mellem jern og ethylendiamin-Ν,Ν'-di- ((o-hydroxy)phenyl)-N,Ν'-dieddikesyre; og et kompleks mellem jern og ethylendiamin-Ν,Ν'-di-((o-hydroxybenzyl)-N,N'-dieddikesyre.
7. Middel ifølge et hvilket som helst af de for-10 rige krav, kendetegnet ved, at det uorganiske eller organiske calciumsalt er udvalgt blandt calciumsulfat, calciumchlorid, calciumgluconat, calciumlactat og calciumascorbat.
8. Middel ifølge krav 7, kendetegnet 15 ved, at calciumsaltet er calciumchlorid.
9. Anvendelse af et paramagnetisk, fysiologisk acceptabelt chelatkompleks sammen med et uorganisk eller organisk calciumsalt som defineret i et hvilket som helst af kravene 1-8 til fremstilling af et NMR-kon- 20 trastmiddel til brug ved NMR-afbildning.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89313686A | 1986-08-04 | 1986-08-04 | |
| US89313686 | 1986-08-04 | ||
| US90093086A | 1986-08-27 | 1986-08-27 | |
| US90093086 | 1986-08-27 | ||
| US5770987 | 1987-06-15 | ||
| US07/057,709 US5039512A (en) | 1986-08-04 | 1987-06-15 | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK401087D0 DK401087D0 (da) | 1987-07-31 |
| DK401087A DK401087A (da) | 1988-02-05 |
| DK167797B1 true DK167797B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=27369315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK401087A DK167797B1 (da) | 1986-08-04 | 1987-07-31 | Nmr-kontrastmiddel indeholdende paramagnetiske polyvalente metalsalte af poly(syre-alkylen-amino)alkaner samt anvendelse af et paramagnetisk chelatkompleks sammen med et calciumsalt til fremstilling af et saadant kontrastmiddel til brug ved nmr-afbildning |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0463644B1 (da) |
| JP (1) | JP2667666B2 (da) |
| AT (1) | ATE138809T1 (da) |
| AU (1) | AU608759B2 (da) |
| CA (1) | CA1321346C (da) |
| DE (2) | DE3751829T2 (da) |
| DK (1) | DK167797B1 (da) |
| ES (2) | ES2030023T3 (da) |
| FI (1) | FI88677C (da) |
| GR (1) | GR3004576T3 (da) |
| HK (1) | HK96597A (da) |
| IE (1) | IE64108B1 (da) |
| IL (2) | IL83377A0 (da) |
| NO (1) | NO173767C (da) |
| NZ (1) | NZ221288A (da) |
| SG (1) | SG78250A1 (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| DE3854717T3 (de) * | 1987-06-30 | 1999-04-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel. |
| GB8813144D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| GB8900732D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Agents |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
| FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| DE69028001T2 (de) * | 1989-11-27 | 1996-12-19 | Concat Ltd | Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| IT1252145B (it) * | 1991-11-29 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | Metodo e formulazioni adatte a migliorare lo studio degli organi cavi nell'uomo |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5409689A (en) * | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| TW319763B (da) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| JP3356289B2 (ja) * | 1995-06-26 | 2002-12-16 | コンキャット リミティド | 第一遷移系列元素に対してキレート化親和性および選択性のある化合物とその医療および診断への使用 |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| US5980863A (en) * | 1998-11-02 | 1999-11-09 | Eagle Vision Pharmaceutical Corporation | Manganese compositions and methods for MRI |
| CA2371728C (en) | 1999-06-11 | 2009-06-02 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2007062462A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Nifco Inc | 多用途収容装置 |
| US8378134B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-02-19 | General Electric Company | Hydroxylated contrast enhancement agents |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| BR112015026473B1 (pt) | 2013-04-26 | 2020-12-01 | Guerbet | composições farmacêuticas líquidas e processo de preparação das mesmas e meio de contraste para imagiologia médica |
| GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| DK3558394T3 (da) | 2016-12-21 | 2020-08-24 | Ge Healthcare As | Tetraazabicyklo-macrocykel-baseret mangan-chelatforbindelser egnede som mri-kontraststoffer |
| CN111712477B (zh) | 2017-12-20 | 2024-02-02 | 通用电气公司 | 阴离子螯合物化合物 |
| GB201919073D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3818061A (en) * | 1971-11-09 | 1974-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Transparent nmr shift reagents |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
| DE3854717T3 (de) * | 1987-06-30 | 1999-04-15 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel. |
-
1987
- 1987-07-16 AU AU75735/87A patent/AU608759B2/en not_active Expired
- 1987-07-22 CA CA000542735A patent/CA1321346C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 SG SG1996004804A patent/SG78250A1/en unknown
- 1987-07-25 EP EP91116072A patent/EP0463644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 ES ES198787110801T patent/ES2030023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 DE DE3751829T patent/DE3751829T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 DE DE8787110801T patent/DE3777727D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 ES ES91116072T patent/ES2087938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 AT AT91116072T patent/ATE138809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-25 EP EP87110801A patent/EP0258616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 IL IL83377A patent/IL83377A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 NZ NZ221288A patent/NZ221288A/xx unknown
- 1987-07-31 JP JP62190530A patent/JP2667666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 IE IE207687A patent/IE64108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 DK DK401087A patent/DK167797B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 NO NO873237A patent/NO173767C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 FI FI873382A patent/FI88677C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-12 IL IL10121092A patent/IL101210A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-12 GR GR920400924T patent/GR3004576T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-26 HK HK96597A patent/HK96597A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO173767B (no) | 1993-10-25 |
| NZ221288A (en) | 1990-10-26 |
| EP0258616A1 (en) | 1988-03-09 |
| EP0258616B1 (en) | 1992-03-25 |
| DK401087A (da) | 1988-02-05 |
| FI873382A0 (fi) | 1987-08-04 |
| ES2087938T3 (es) | 1996-08-01 |
| GR3004576T3 (da) | 1993-04-28 |
| NO873237L (no) | 1988-02-05 |
| FI88677B (fi) | 1993-03-15 |
| JP2667666B2 (ja) | 1997-10-27 |
| CA1321346C (en) | 1993-08-17 |
| DE3751829T2 (de) | 1996-10-31 |
| EP0463644A3 (en) | 1992-11-19 |
| EP0463644A2 (en) | 1992-01-02 |
| ES2030023T3 (es) | 1992-10-16 |
| FI873382A (fi) | 1988-02-05 |
| FI88677C (fi) | 1993-06-28 |
| IL83377A0 (en) | 1987-12-31 |
| AU7573587A (en) | 1988-02-11 |
| DK401087D0 (da) | 1987-07-31 |
| ATE138809T1 (de) | 1996-06-15 |
| IE64108B1 (en) | 1995-07-12 |
| NO873237D0 (no) | 1987-08-03 |
| SG78250A1 (en) | 2001-02-20 |
| AU608759B2 (en) | 1991-04-18 |
| HK96597A (en) | 1997-08-08 |
| DE3751829D1 (de) | 1996-07-11 |
| NO173767C (no) | 1994-02-02 |
| IL101210A (en) | 1996-10-31 |
| JPS63119446A (ja) | 1988-05-24 |
| IE872076L (en) | 1988-02-04 |
| DE3777727D1 (de) | 1992-04-30 |
| EP0463644B1 (en) | 1996-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167797B1 (da) | Nmr-kontrastmiddel indeholdende paramagnetiske polyvalente metalsalte af poly(syre-alkylen-amino)alkaner samt anvendelse af et paramagnetisk chelatkompleks sammen med et calciumsalt til fremstilling af et saadant kontrastmiddel til brug ved nmr-afbildning | |
| US5219553A (en) | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI | |
| US5039512A (en) | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes | |
| DK170461B1 (da) | Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i det diagnostiske middel | |
| EP0210043B1 (en) | Contrast agent for nmr scanning | |
| US5236695A (en) | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| US5409689A (en) | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms | |
| JPH05503107A (ja) | 新規磁気共鳴造影剤 | |
| CA2053478C (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
| EP0513000B1 (en) | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| IE912054A1 (en) | The use of macrocyclic aminophosphonic acid complexes as¹imaging agents | |
| US5858329A (en) | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes | |
| JPH0692871A (ja) | Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 | |
| US5820851A (en) | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents | |
| US5824288A (en) | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors | |
| US5869025A (en) | Tripodal aromatic heterocycle carboxamide MRI contrast agents | |
| US5869026A (en) | Tripodal carboxamide ligands for MRI contrast agents | |
| IE75663B1 (en) | Use of chelate complexes | |
| WO1998022148A1 (en) | Mri contrast agents and ligands | |
| US5861138A (en) | Ligands for MRI contrast agent | |
| WO1995032004A1 (en) | Functionalized bicyclo[2.2.1] heptane and [2.2.2] octane system as preorganized ligands for imaging applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |