JPS63119446A - ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩 - Google Patents

ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩

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JPS63119446A JP62190530A JP19053087A JPS63119446A JP S63119446 A JPS63119446 A JP S63119446A JP 62190530 A JP62190530 A JP 62190530A JP 19053087 A JP19053087 A JP 19053087A JP S63119446 A JPS63119446 A JP S63119446A
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 この発明は動物組織、特に心臓又は肝臓の核磁気共鳴イ
メージングの増強における改良に関する。
動物組織１例えば患者の腸の像を得るために、Ｘ線が長
い間使用されてきた。この場合、患者はＸ線源と該線に
感受性のフィルムとの間に位置する。器官がＸ線の通過
を妨げる場所でフィルムが少なく露光され、そして得ら
れる現偉されたフィルムが器官の状態を示す。
さらに最近になりて、他のイメージング技法、すなわち
核磁気共鳴が開発された。この方法は、Ｘ線の暴露によ
って時おりもたらされる有害な効果を回避する。Ｘ線に
よるイメージングを改善するため、イメージングに先立
って患者に増強剤が経口的又は非経口的に投与される。
増強剤が患者中に分布するための一定の時間の後、イメ
ージが採取される。良好なイメージを得るためには増強
剤の投与後の時間を最適にするのが好ましい。他方、時
間と共に効果が低下するので、イメージングを得るため
の実質的な時間を得るために増強剤の崩壊は比較的ゆる
やかであることが好ましい。
この発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）のための増強剤に関す
る。
ＮＭＲイメージング過程において、体内の水中の陽子が
Ｔ、及びＴ２と称する２つの機構を介して緩和（ｒｅｌ
ａｘ）する。緩和（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）過程が生ず
る速度は幾らかの水分子については、ノルム（ｎｏｒｍ
）に対する値を与えることＫより変えることができる。
コントラスト剤と称されるＮＭＲイメージを増強する化
学物質は一般に常磁性である。これらは、１〜７個の不
対電子を有する遷移／ランタニド金属又は有機遊離基で
あろう。
金属をキレート（結合）してコントラスト剤を生成する
配位子の必要な前提条件は、金属の喪失及びそれに続く
体内蓄積を回避するために安定であることである。その
他に、水を可逆的に結合する能力（これによりコントラ
スト性が増し、そして必要な投与レベルが低下する）が
考慮される。
この能力は明らかに重要である。なぜなら、任意の２つ
の核スピン間の相互作用は第六パワーに対する距離の逆
数と同じ率で空間を通して減少するからである。
米国特許扁４，６４７，４４７は錯生成酸の陰イオンと
常磁性金属イオンとの塩から成るＮＭＲイメージ増強剤
の使用ｆ：開示している。好ましい具体例はジエチレン
−トリアミン−五酢酸のガドリクム中し−）　（Ｇｄ　
ＤＴＰＡ）である。そこで報告されているデーターによ
れば、これらはよく機能する。
しかしながら、この化合物は腎臓に急速に排泄され、注
射のタイミングが非常に臨界的なものとなる。しかも、
心臓、すい臓又は肝臓のごとき固形器官による取シ込み
が実質的に存在しない。
しかしながら、多くのガドリワムコントラスト剤がよく
機能することが知られているが、薬剤の分解により少量
の遊離のランタニドが体内に放出される可能性が残って
いる。これは体内に自然に存在しない金属である九め、
長期間効果についてはほとんど知られていない。
従りて、１又はそれより多くの前記の欠点を回避するイ
メージ増強剤を提供することがこの発明の目的である。
ランタニドを体内に放出しないＮＭＲイメージ増強剤を
提供するのがこの発明の他の目的である。
〔発明の概要〕
この発明の１つの観点によれば、原子番号５７〜７０の
ランタニド元素又は原子番号２１〜２９．４２もしくは
４４の遷移金属のイオンの生理的に適合性のキレート錯
体の常磁性の生理的に適合性の塩のカルシウム塩又はマ
グネシウム塩が提供される。
有利には、キレート錯体の塩は、次の式（１）又は（Ｉ
Ｄ　： 以下余白 Ｎ（ＣＨ２Ｘ）３（１０ （式中、 Ｘは−ｃｏｏｙ　、　−ＰＯＨＹ　、又は−ＣＯＮＨＯ
Ｙ　テあシ；Ｙは水素原子、金属イオン同等物、あるい
は有機もしくは無機塩基又はアミノ酸の生理的に生物適
合性の陽イオンであシ： 人は−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−１−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｚ
Ｃ−Ｈ，−０Ｉ（２′）ｍ−１−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２
−ヌｌ″ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−で
あって、各Ｒ１は水素原子又はメチルであり；Ｒ２及び
Ｒ３は一緒になってトリメチレン基又はテトラメチレン
基を表わすか、あるいは個々に水素、Ｃ４〜８−アルキ
ル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−１又は−ＮＨＯ２−
であシ；ｍは１．２又は３の数値であシ； Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＣＨ２Ｘ、又はＮＣＨ２Ｃ
Ｈ２０Ｒ４であり； Ｒ４はＣ４〜８−アルキルであシ； ＶはＸ基の１つ又は−ＣＨ２０）（ａあるいは−ＣＯＮ
Ｈ（ＯＨ２）ｎＸであり； ｎは１〜１２の数であシ； Ｒ４，Ｒ２及びＲ３が水素原子である場合にはＶの両者
は一緒になって基、 Ｗは１，２又は３の数値であシ； 但し、置換基Ｙの少なくとも２つは原子番号２１〜２９
．４２．４４、又は５７〜８６の元素の金属イオン同等
物であり、そして少なくとも１つはカルシウム又はマグ
ネシウムである）で表わされるものである。
これに代り、カルシウム塩又はマグネシウム塩はイオン
と配位子との錯体であることができ、ここでとの錯化イ
オンは原子番号５７〜７０のランタニド元素又は原子番
号２１〜２９．４２もしくは４４の遷移金属のイオンで
あり、そして前記リガンドは非環状又は環状であり、そ
して有機窒素、リン、酸素又は硫黄を含有する有機錯生
成剤のカルシウム塩又はマグネシウム塩のそれである。
この具体例において、好ましくは、配位子を形成する錯
生成剤は： 葎）ニトリロ三酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｎ′
，Ｎ′−エチレンジアミン三酢酸、Ｎ、Ｎ、Ｎ’。
Ｎ　／／　、Ｎ　／Ｉｆ　−ジエチレントリアミン五酢
酸又はＮ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸であるアミノ
ポリカルボン酸； （ｂ）　　次の式： （式中、Ｒ１及びＲ１／　は同一であるか又は異シ、そ
してそれぞれが水素又は炭素原子数１〜４のアルキルで
あり、そしてｐは０〜４の整数である） で表わされる化合物；又は （ｃ）　　次の式： （式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり；そして Ｒ５は０４〜，２−アルキル、Ｃ−アルヶ二４〜１２ ルー　Ｃ４−１２−シクロアル中ル、０４〜１□−シク
ロアルケニル、Ｃ７〜、２−炭化水素アラルキル、Ｃ８
〜、２−炭化水素アルケニル、Ｃ６−１２”−炭化水素
アリール、又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである）で表わされる
アミノポリカルビン酸； である。
この様な塩は患者のＮＭＲ診断において特に有用であり
、これらを患者に投与した後、イメージングを行う。
キレートの酸成分は、有利にはカル〆キシ及びホスホノ
であり、スルホはあまり有利ではない。
酸基はアルキル、すなわち炭素原子数４個以下のフルキ
レン基によジアミノ窒素に連結される。好ましくはとれ
らは酢酸基、例えばジーカルゲキシメチルーアミノ基、
又は米国特許ム３，７３８，９３７に記載されているよ
うなホスホン酸基である。
好ましくは、隣接する炭素原子上に２個の７ミノ基があ
シ、そしてなお好ましくはこれらはトランス配置にある
。すなわち、トランス−Ｎ、Ｎ、Ｎ’。
Ｎ′−テトラ−カルざキシメチル−１，２−ジアミノシ
クロへ午サンである。
所望によシ、２個までのカルゲン酸基が反応してアミド
、低級アルキルエステル及び／又は無水物を形成するこ
とができる。
多価常患性金属は、ＮＭＲイメージ増強において使用さ
れる任意のもの、例えば鉄、クロム、コバルト、ニッケ
ル、ネオジニワム、グロメチヮム、サマリワム、二一ロ
ピワム、テルビワム、ディスデロシクム、ホルミワム、
エルビワム、トリクム、イッテルビワム及びルテニクム
であることができる。しかしながら好ましくは、金属は
鉄、マンガン又はガドリニワムである。
金属含有錯体は、環状化合物を水に加え、そして４モル
当量のアルカリ、例えば水酸化ナトリワム又はＮ−メチ
ル−ｄ−グルカミンを添加して前記化合物を溶解せしめ
ることによシ製造される。
今、１モル当量の塩化マンガン又は塩化ガドリニクムを
溶液に加える。キレート形成の結果として、溶液の−が
約５に低下する。塩化マンガンを使用する場合、使用さ
れるすべての水の厳重な脱気、及び不活性窒素のもとて
の化合物の生成によシ反応中の酸化生成物の形成が回避
される。最終ｐＨを５〜８に調製し、そして溶液を０．
２ミクロンフィルターに通して無菌化する。
不必要ではあるがしかし生理的に許容される塩化ナトリ
クム副生成物を除去することによシ、得られた溶液の浸
透圧を生理的に許容される値に低下せしめることができ
る。これは結晶化、テ過、透析又はイオン交換によυ達
成するととができる。
アルカン直鎖主鎖を有するコントラスト剤、例えばＥＤ
ＴＡ　（エチレンジアミン四ｉ酸）又はＤＴＰＡ（ジエ
チレントリアミン五酢酸）に対する環状コントラスト剤
の優越性は、シクロヘキサン主鎖が分子に一層大きな剛
性（ｒｌｇｉｄｉｔｙ）を付与し、そして窒素−金属結
合位置への水の配位を立体障害する点にある。ＥＤＴＡ
二価金属化合物は水の配位によ多金属窒素結合を最初に
破壊する傾向があシとの系は最初に酸素供与体を失う。
このことが、各分子の陽子核磁気共鳴スペクトルに反映
される。
例えば、トランス−Ｎ、Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラ−カル
ボキシメチル−１，訃ツアミノーシクロヘキサン（ＩＸ
ＴＡ）のマンガン塩は、そのＥＤＴＡ類似体に比べてか
なシ安定なマンガン−窒素結合を有する。これは、ＥＤ
ＡＴキレートに比べてＤＣＴＡが数千倍良好であるマン
ガンに対する安定性定数（結合能力）に反映される。新
規ながドｙ　ニクム錯体の安定性定数がＧｄ　ＤＴＰＡ
の安定指定数とおよそ同じであるにしても、ＤＴＰＡが
丘陵性配位であるのに対して新規錯体は四酸配位である
ことに注目すべきである。
従って、内部疎水配位（ｉｎｎ＠ｒ　ｓｐｈ＠ｒｅ　ｃ
ｏｏｒｄｉ−ｎａｔｉｏｎ　）が大であり、そして対応
する緩和値がかなシ良好である。この改良が投与量の減
少を可能にし、そして分解及び遊離ガドＩＪ　ニワムの
放出により毒性の可能性の低下を可能にする。
錯体へのカルシウム又はマグネシウムの添加がそれらの
毒性を低下せしめる。カルシウム又はマグネシウムは常
磁性多価金属のモルに対して約０．１〜２００％、そし
て好ましくは１０〜１００’ｌ存在すべきである。これ
は無機塩、例えば塩化物又は硫酸塩であることができる
が、有機塩１例えばグルコン酸塩、乳酸塩、アスコルビ
ン酸塩等が好ましい。
カルシウム塩又はマグネシウム塩は溶液中で錯体に単に
加えそしてそのまま投与することができ、あるいは溶液
ｔ−まず乾燥し、そして乾燥物を後で再溶解することが
できる。
キレート塩へのカルシウム又は！グネシクムの添加は、
驚くべきことに、安全性、すなわち存在する常磁性多価
金属の量に基＜ＬＤ５ｏを上昇せしめる。
例えば、カルシウムを伴わないＭｎ　ＥＤＴＰキレート
は毒性レベルである２００μｍｏｂ／ゆのＬＤ５゜を有
する。グルコン酸カルシクムによシ４０モルチのカルシ
ウムが導入された同じ錯体のＬＤ５ｏは８５０μｍｏｔ
／’９を越え、これはヒトに使用する場合の相対的安全
レベルである。
この発明の他の観点に従えば、酸基はホスホノ成分であ
る。この観点は、環状でない化合物、例えば線状アルキ
レンポリアミン、例えばポリ−窒素置換ホスホノ−アル
キル−アルキレンポリアミン、及びカルシウム塩又はマ
グネシウム塩を含有しない組成物に適用可能である。
ポリ−ホスホノアルキル化アルキレン？リアミンとして
、アルキル基及びアルキレン基がそれぞれ炭素原子数４
個以下を含有する化合物が好ましくは使用される。アル
キレン−ポリアミンはジエチレントリアミンであること
ができるが、しかしエチレンジアミンが好ましい。有利
には、ホスホノ基は、メチル基、すなわち実際にはメチ
レン基を介して窒素原子に結合される。各ホスホノ基は
２個の酸成分を有し、従って４個の窒素原子を有する化
合物中には錯形成に使用され得る８個の酸成分が存在す
る。
所望により、これらの酸成分の半分までは塩として非−
常磁性陽イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金
属又はアンモニワム塩と結合することができ、あるいは
これらは低級アルキルエステル、アミド及び／又は無水
物として結合することができる。カルシウム塩として添
加されるカルシヮムは、例えば、ポリホスホノアルキル
化アル中しンポリアミンがすでに部分的にカルシウム塩
の形になりている場合に実現される効果を超える有利な
効果を有する。
このタイプの１つの好ましい錯生成剤又はキレで示され
るＮ、Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラホスホノ−メチル−エチ
レンジアミン（ＥＤＴＰ　）であり、これはそのナトリ
ワム塩及び遊離酸の形で市販されている。
ランタニド及び特にガドリニクムは非常に常磁性であり
、そしてこの発明において有用であるが。
驚くべきことに、他の常磁性の低い金属、例えば鉄、マ
ンガン、銅、コバルト、クロム及びニッケルもよく機能
する。
錯体は、ＥＤＴＰＯ塩を水又は他の溶剤に溶解し。
そして所望の金属の塩、例えば塩化マンガンを、理論量
の０．５〜２倍の量で加えることにより製造される。追
加の塩、例えば塩化カルシウムを加えて化合物中の追加
の結合部位を妨げることができる。次に、この溶液を透
析するか、又はイオン交換にかけて塩素イオンを除去し
、あるいはＮａＯＨのごときアルカリを加えて塩素イオ
ンを中和することができる。副生成物であるＮａＣ２は
生理的に許容されるから、これを除去してもよく、又は
溶液中に残してもよい。
Ｍｎ−ＥＤＴＰ鎖体は実質上次の器官、すなわち肝臓、
心臓、腎臓、肺臓、すい臓、膀胱、胃、小腸及び大腸に
分布する。
前記のごとく、マンガンが好ましい金属であるが、しか
し他の多価常磁性金属、例えば鉄、クロム、コバルト、
ニッケル、銅等も使用することができる。好ましいラン
タニドはガドリワムであるが、しかし他のもの、例えば
ランタン、セリクム、プラセオジニワム、ネオジニワム
、プロモチワム、サマリワム、二一ロピワム、テレビワ
ム、ディスプロクロム、ホルミ９ム、エルビワム、ツリ
ワム。
イッテルビワム及びルテニワムを使用することもできる
。
この発明はまた、現在入手可能な任意の磁気共鳴機と組
合わせて使用することができ、そして今日知られている
イメージング技法のいずれにも適合し、例えば西独、エ
ルランダルのシーメンス社の装置のごとき装置に使用す
ることができる。
イメージング系の一層詳細な事項は従来技術、例えば”
　ＮＭＲＡ　Ｐｒ１ｍ＠ｒ　ｆｏｒ　Ｍｓｄｌｅａｌ　
ｒｍａｇ−”ｇ　”　＋　Ｗｏｌ　ｆ及びＰｏｐｐ　５
ｌａｃｋ　Ｂｏｏｋ　Ｄｌｖｉｓｉｏｎ（ｌ５ＢＮ　０
−９４３４３２−１９−７　）　、及びＳｃｌｅｎｔｉ
ｆｌｅＡｍｓｒｌｃａｎ　　＋　　１９８２年５月　７
８〜８８頁に記載されている。
複合体の溶液を無菌化し、そしてアンプルに充填するか
、又は凍結乾燥して、使用の際に溶解する粉末にする。
溶液は常用の添加剤、例えば塩溶液、アルブミン、緩衝
剤等と混合することができる。所望によシ、アングルの
一室に錯体の凍結乾燥粉末を入れ、そして添加剤溶液を
、破れやすい障壁に第一の室から隔離された他の室に入
れる。
使用の際に障壁を破り、アンプルを振って使用に適する
溶液を形成する。
コントラスト剤の実際の使用の直前に、例えば次のよう
な適当な稀釈剤を添加して、再溶解された溶液をさらに
稀釈する。
リングル注射液（米国薬局方） 塩化ナトリワム注射液（米国薬局方） デキストロース注射液（米国薬局方） （無菌水中　５％デキストロース） デキストロース塩化ナトリワム注射薬 （米国薬局方） （塩化ナトリクム中　５チデキストロース）乳酸リンダ
ル注射液（米国薬局方） 蛋白質分解物注射薬 低ナトリワム、米国薬局方５チ デ千ストロース　５チと共に５チ 転化糖１０チと共に５チ 注射用水（米国薬局方） 投与の方法及び投与量並びにス中ヤンニングの方法は従
来のものと実質的に同じである。ｌ当シ約５０〜５００
　ｍ　ｒｎｏＬの錯体を含有する溶液を用いて、十分量
の溶液を経口的又は非経口的に投与して、ヒト成人患者
当り約１〜２０ｍｍｏｔに相当する約１〜１００　／１
　ｍｏｔ／に９　　を与えるべきである。
より小さい患者又は動物のためには、それに応じて投与
量を変えるべきである。特定の錯体、及びイメージング
されるべき器官が、投与からイメージングまでの待ち時
間を決定するであろう。
これは一般に約１５分間以上でありそして約１時間未満
である。最初の数時間のあいだ、錯体は肝臓により胆汁
に排泄される。
次に、例によりこの発明を一層詳細に説明する。
すべての部は特にことわらない限り重量による。
２８．５１１　（０，２５ｍｏＡｅ）　　のトラ７スー
　１１２−ジアミノシクロヘキサン及び８２１　（Ｉｍ
ａｔｅ）の亜リン酸１ｒ：１４０１１Ｌｌの濃塩酸中に
溶解する。溶液を還流加熱しく１１０℃）、そして１６
２Ｆ（２，１ｍｏｄｅ　）のホルマリン（ホルムアルデ
ヒドの４０％水溶液）ｔ−９０分間にわたって加える。
温度が９４℃に低下し、そして反応をこの温度で５時間
維持し、そして−夜にわ九り２５℃に自然冷却する。フ
ラスコの壁をひりかくことにより結晶化が始まる。−装
置いた後、沈澱した生成物ｆ、濾過により単離し、アセ
トンで洗浄し、そして空気乾燥する。６４．９（５２９
６の以率）の純生成物が得られる。
融点は２２８〜２３２℃（分解）であり、２２０℃以上
でわずかな黒化が認められる。
陽イオンマススペクトルは４９１マスユニツト（理論４
９１）に親イオンを示す。ＤＣＴＰ　−Ｈ２Ｏ（Ｃ４゜
Ｈ２８Ｎ２０，３Ｐ４）の元素分析は、計算値：Ｃ２３
，６３：　Ｈ５，５５：　Ｎ　５．５１　：　Ｐ　２４
．３８であり、測定値：　Ｃ２３，８７：　Ｈ５，４１
：　Ｎ　５．４８　：Ｐ　　２４．４９である。水は、
カールフィッシャー滴定により３．７１％である。
標準化塩化銅を用いる０ＣＴＰの分光光度錯形成分析は
、１００．１．１００．７、及び１０１．２（平均１０
０．６）のパーセントをも九らし、ＤＣＴＰ　−Ｈ２Ｏ
の分子量５０８．２２が予想される。
ジメチルスルホキシド−６６中トランスー１．２−ジア
ミノシクロヘキサン−Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチレン
ホスホン酸の陽子（４００，１３ＭＨｚ）　。
炭素（１００，６１ＭＨｚ）及びリン（１６１，９４Ｍ
Ｅｚ　）ＮＭＲスイクトルは、標準的ＮＭＲ技法におい
て構造的及びピーク帰属全示さない。オーバーラツプす
るピークの数のため、２−二次元ＩＨ−１３０化学シフ
ト相関ＮＭＲ技法が不明瞭なピークの帰属を行う九めに
必要である。２Ｄ　ＮＭＲの結果及び分子モデルの分析
の結果は、２セツトの非相同リン原子及び該リン原子に
隣接するメチレン炭素上のジアステレオトープ陽子を形
成する対称軸を示す。４個のメチレンエニットは２セツ
トの化学的に非相同な核を形成する。ＮｙｒＲビーク帰
属は次の通りである：　１３　Ｃ（ＴＭＳに対するｐｐ
ｒｎ）：６３．２（シｙグレット、シクロヘキシルのメ
チン）、５０．７２（ダブレット＋Ｊｃｐ’ｗ’１４５
．７Ｈｚ　＋　ホスホネートのメチレンセラ）Ａ）、４
７．１０（ダブレット。
Ｊｉ　−１４０，４Ｈｚ　、ホスホネートノエチレンセ
ッ）Ｂ）、２３．９（シングレット、シクロヘキシルの
β−メチレン）、２２．９（シングレット、シクロへ午
シルのｒ−メチレン）。Ｉ　Ｈ（ＴＭＳに対するＰｐｍ
　）　：　８．２８　（ｐ−ＯＨ）　、　　３．５５　
（シクロヘキシルのメチン）、３．５０．３．３１　、
３．２７．２．８８（ホスホネートのメチレン）、１．
７２．１．１６（シクロヘキシルのβ−メチレン）、２
．１Ｏ１１，２６（シクロヘキシルのβ−メチＬ／ン）
。３１Ｐ（Ｈ３ＰＯ４に対するｐｐｍ　）　：　−１９
，２、−１９，８゜ＮＭＲの結果は、ＤＣＴＰ配位子が
ＮＭＲタイムスケール上で比較的リイッドであることを
示し、事実。
６０℃までインターコンバージョンが観察されない。こ
れは、２５℃にてＮＭＲタイムスケール上で急速にイン
ターコンバージョンを行う酢酸類似体であるＤＣＴＡと
対称的である。
ム塩の形成 ａ）６０ｍ／の脱気水に１．６９　（０，０４ｒｎｏｔ
ｅ）の水酸化ナトリワムを加える。アルカリを溶解した
後、３．６４３６．９　（０，０１モル）のトランス−
Ｎ、Ｎ。
Ｎ　／　、Ｎ／−テトラカルゲキシメチルー１．２−ジ
アミノシクロヘキサン−水和物（ミルオーキー、アルド
リッチケミカル社）を攪拌され九溶液に加える。
１．９７９１　（０，ＯＩｍａｔ＠）の塩化マンガン四
水和物を１０ｒ！Ｌｌの脱気水に溶解し、そして前記の
俗気に滴加する。３０分間攪拌し友後、０．１　ｍｏｌ
ｅ　　当量の塩化力ルクロムを混合物に加える。溶液の
−を６．５に調整し、そして水を加えて最終容量をｌＱ
Ｑｍ／にし最終濃度１００　ｍＭ見する。透明な又はわ
ずかに黄色の溶液ｔ−０，２μフイルターを通して濾過
して無菌化する。
ｂ）トランス−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン−Ｎ
　、Ｎ　、Ｎ、Ｎ’−テトラメチレン−１，２−シアミ
ノ−シクロヘキサンホスホン酸（ＤＣＴＰ）のマンガン
錯体のカルシウム塩を、例１の生成物から（ａ）と同様
にして調製する。
ｅ）　（ａ）及び（ｂ）の錯体に暴露された水及び血漿
中に存在する陽子の緩和性（ｒｓ　Ｉａｘｉ　ｔｌｖｉ
ｔｙ）　（１０ｍＨｚにて）（３７°Ｃ）（ミリ秒） 以下余白 ｄ）（ａ）の錯体の４０匹のマクスに対するＬＤ５゜第
２表 投与量（ｍｒｎｏｔ・Ａｇ）性　死亡　生存１．５　　
　　　　　　雄　　　　　　０５１．５　　　　　　　
　雌　　　　　　０５２．５　　　　　　　　雄　　　
　　　１４２．５　　　　　　　雌　　　　　０５４．
５　　　　　　　雄　　　　　２３４．５　　　　　　
　　雌　　　　　３２５．５　　　　　　　　雄　　　
　　４１５．５　　　　　　　　雌　　　　　３２（ａ
）のしＤ５ｏは４．９　ｍｍｏＬ＠ＡＩであり、９５係
信頼限界は４．１〜５．９　ｍｍｏム膚であることが決
定された。　（ｂ）のＬＤ５ｏは低く　０．２　ｍｍａ
ｔｅ／に５！である。
ｅ）雄雌ラビットにおける（＆）及び（ｂ）の器官分布
ラビットを（１）の注射の後６９分間目、及び（ｂ）の
投与の後１５分間目に殺し、そしてインビトロにて１０
ｍＨｚで、陽子緩和値（ｍ秒）全種々の器官のそれぞれ
について測定した。
例３．　　ＤＣＴＡ及びＤＣＴＰのガドリニクム複合体
の力ａ）１８．２１８１１　（０，０５ｍｏｔｓ　）の
トランス−Ｎ、Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラカルボ争ジメチ
ルー１．２−ジアミノシクロヘキサン’１ｌｏｏＩｄの
水に加え、そして８　Ｊｉｌ　（０，２ｍｏｌｅ　）の
水酸化ナトリワムを加える。次に、１８．５８５．９（
０，０５ｍｏｔａ）の塩化ガドリニワムを、攪拌しなが
らゆっくり加える。次に、溶液をさらに３０分間攪拌す
る。この時間で０．１モル当量の塩化カルシウムを加え
、そして溶液のＰｌ″ｌを６．５に調製する。溶液の容
量を２００−とし最終濃度を２５０　ｍＭとする。この
溶液を０．２μのフィルターを通して無菌化する。
ｂ）トランス−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン−Ｎ
　、Ｎ　、Ｎ′，Ｎ′−テトラメチレンホスホン酸のガ
ドリニワム錯体のカルシウム塩を、例１の化合物から（
ａ）と同様にして調製する。
ｃ）　（−）及び（ｂ）に暴露された水及び血漿中に存
在する陽子の緩和性、１０ｒｎＨｚ（３７℃）（ｍ秒）
以下余白 ｄ）比較のため、及びこの発明の卓越した性能を示すた
め、　Ｃｄ　ＤＴＰＡのＮ−メチルグルカミン塩を用い
て水及び血漿の緩和時間の表を次に示す。
第５表 ６．２５Ｘ１０−３４０　　３５　　３９　　３１３．
１３Ｘ１０−５８３　　７６　　６９　　６１１．５６
Ｘ１０−’　　　１６３　１５５　　１３４　１１６７
．８１Ｘ１０−’　　　３０９　　　　２４０３．９１
Ｘ１０−’　　　５８２　　　　４０５１．９５Ｘ１０
　　　１０１５　　　　６３６９．７７Ｘ１０””　　
　　　　　　　　８７７第１表においては２個の不対性
の少い電子を有しそして体内に自然に存在する金属が使
用されるが、新規なマンガン錯体についての第１表中の
緩和時間は第５表のガドリニクム塩の場合とおよそ同じ
である。第４表中のこの発明のガドリニクム塩がなお卓
越している。
例４．　４０ｍＭカルシウムを含有する１００或マ（１
）　　０．２　ｍｏＬの水酸化ナトリワムを含有する水
３００−に２１．８１９　（０，０５ｍｏＡ　）のＮ、
Ｎ、Ｎ′，Ｎ′−テトラホスホノ−メチレン−エチレン
ジアミン（ＥＤＴＰと称する）ｔ−加える。透明な溶液
が得られるまで、この混合物をマグネチックスターラー
で攪拌する。得られる溶液の−は約５．８である。
（２）　　９．９０１　（０，０５ｍｏＬ　）の塩化マ
ンガン五水和物を約１５−の水に溶解し、そして攪拌中
の混合物に加える。
（３）水酸化ナトリクムの５Ｍ溶液１０Ｍを攪拌水の溶
液に加えてｐＨｆ、ｓ、ａにする。
（４）　　２．９４１　（０，０２ｒｎｏｔ）の塩化力
／Ｉ／　シｒ７　Ａをこの混合物に加える。生ずる沈澱
は約１５分間の攪拌の後に溶解し、そして−が５．６に
低下する。
（５）５Ｍ水酸化ナトリワム溶液によシＰＩ−１′ｔ−
５，８にもどす。
（６）次に溶液を５００ＴＲ１の最終容積にして、Ｍｎ
−ＥＤＴＰ錯体の濃度Ｉｔ　１００　ｍＭとし、カルク
クムの濃度を４０ｍＭとする。
（７）　　溶液を０．２μのフィルターで濾過し、そし
てグチルゴム栓を有するバイアルに貯蔵する。
次に、溶液を水及びヒト血漿に種々の量で添加し、そし
て第５表に示し九ジエチレンートリアミンインター酢酸
の２−Ｎ−メチルグルカミン塩のガドリニクム複合体に
ついてのそれとの比較の九め緩和性を常法に従って測定
した。
次の結果が得られる。Ｔ、　（横軸緩和機構）及びＴ２
（縦軸緩和機構）の両方の低い値が好ましい。
以下余白 第６表 水及びヒト血漿中の化合物の緩和（ｍ秒。
１０　ＭＨ！　、　３７℃） モル濃度　　　　　水　　　　　血　漿ｌＸｌ０”−２
３１１９１８１３ ５Ｘ１０−’　　　　４１　　３７　　３１　　２４２
．５Ｘ１０−５８３　　７４　　５０　　３８１．２５
Ｘ１０　　　１５９　１２３　　８５　　６１６．２５
Ｘ１０　　　２９８　　　　　１１２　　８７３．１２
５Ｘ１０　　　５３７　　　　　１６０　１１６１．５
６Ｘ１０　　　８８４　　　　　２５３　１６０７．８
１Ｘ１０　　１３２６　　　　　３５３３．９１Ｘ１０
−５４７８ １．９５Ｘ１０−５５８５ ９．７７Ｘ１０””　　　　　　　　　　６５３４．８
８Ｘ１０”−’　　　　　　　　　　７９７Ｍｎ−ＥＤ
ＴＰ−Ｃａの緩和性はＣｄ　ＤＴＰＡに明瞭に卓越して
いる。これは血漿でのＴ、値において特に明らかである
。例えば、９．７７Ｘ１０−６Ｍの濃度において、Ｍｎ
−ＥＤＴＰ−Ｃａ錯体の値は６５３ｍ秒であり、ＱｄＤ
ＴＰＡは１０倍高い濃度（９，７７Ｘ１０　　Ｍ　）に
おいて８７７ｍ秒でありなお高い。
理動態 雄性犬に例４の化合物及び比較化合物の溶液を３５０μ
ｍｏｂ／ｋｌで注射した。示された時点で血液を採取し
た。血清を分離し、セしてＴ、緩和性をｍ秒で測定した
。
第７表 注射前　　　　１１０２．　　　　１４２７注射後　１
０　　　　　　　　９０　　　　　　４４０Ｑｄ　ＤＴ
ＰＡの血漿クリアランスはＭｎ−ＥＤＴＰ−Ｃｍ錯体に
比べて非常に速い。注射後１８０分までにＧｄＤＴＰＡ
のほとんどが血漿から除去される。Ｍｎ−ＥＤＴＰ−Ｃ
ａは注射後３６０分まで除去されない。
これは、Ｍｎ−ＥＤＴＰ−Ｃａにイメージングのための
一層長い時間１窓“を与える。
分布 化合物を５０μｍｏｔ／ｋｇで雄性ラビットに注射する
。ラビットを注射後１５分で殺し、そして前部器官のＴ
、緩和性（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）　ｆインビトロで５
　ＭＨｚ　（ｍ秒）にて測定した。次の結果が得られ九
。
以下余白 第８表 心臓　　　２４０　　４８２ 肺　　　　　　　　　　　　４１３　　　　　　　５８
５脂肪　　　１６１　　１８０ 骨格筋　　　　　　　２６０　　　　　４１１腎皮質　
　　　　　　１０１　　　　　３４２腎髄質　　　　　
　　　７７　　　　　７８２肝臓　　　　４３　　２６
０ 肺臓　　　２００　　４７３ すい臓　　　　　　　１４６　　　　　２６５膀胱　　
　１９９　　５１１ 胃　　　　　　　　　　　　　　　　１３０　　　　　
　　　　３０５小腸　　　１５５　　３１７ 大腸　　　１３３　　３２８ Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｒｏｅｎｔｏｌ、１４３　＋　　１
２２６　に従う比較による、ヒトにおける注射後３０分
間でのＧｄ　ＤＴＰＡの分布（ｍ秒）は次の通シである
。
以下余白 第９表 脂肪　　　２２０　　１８５ 筋肉　　　４６０　　３３５ 肝臓　　　３５０　　１９５ 肺臓　　　５６０　　２８５ 管　ｒｑＬ　　　　　　ｓ　２０　　　　２０５Ｍｎ−
ＥＤＴＰ−Ｃａの器官分布パターンはＧｄ−ＤＴＰＡと
は実質的に異る。これは肝胆針糸に入り、肝臓、肺臓、
すい臓、小腸及び大腸のＴ、値の実質的な低下をもたら
す。Ｇｄ　ＤＴＰＡは血管剤であって、主として腎臓に
よって除去され、そして実質的に肝胆針糸と相互作用し
ない。Ｍｎ−ＥＤＴＰ−Ｃａはまた心臓に分布する。Ｅ
ＫＧ研究は、これが心臓の機能を撹乱しないことを示し
ている。
例７゜ ５−のＩＮＮ水酸化ナトリウム含有する水１０ｄに、２
．０　、ｆｉ’　（５ｍｍｏｔｓ）の１．４，７．１０
−　？　ト？−アザシクロドデカン−Ｎ　、Ｎ’ＩＮ”
ＩＮ”’−四酢酸を加える。１．３ＩＩ（５ｍｍｏｔｓ
）のＧｄＣｌ３　を加え、そして懸濁液を５０℃にて２
時間加熱する。塩化カルシウム（１ｍｍｏｌｅ　）を加
え、そして溶液の−ｆ：ＩＮ水酸化ナトリワムにより６
．５に調整する。
透明な溶液を０．２μフイルターを通して濾過すること
によシ無菌化する。
例８゜ １０１　（１００ｍｍｏｔｅ）のＮ−メチルグルカミン
を含有する水１００−に１９．７　ｆ！　（５０ｍｍｏ
ｔａ）のジエチレン−トリアミン−Ｎ　＊　Ｎ　’、　
Ｎ”　、Ｎ　／／／−四酢、酸を加える。１３１１　（
５０ｍｍｏｔｅ　）のＧｄＣ２３ｉ加え、そしてスラリ
ーを室温にて１時間攪拌する。
アスコルビン酸カルクロム（３，９１、１０ｙｎｍｏｔ
ｅ　）を加え、そしてＰＨ’ｒ：　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリ
ウムにょシロ、５ニ調整する。５００１Ｌｔ（７）透明
な溶液ｔ−０，２ｐフイルタ一全通して使用前に無菌化
する。
以上、本発明の具体的な態様を記載したが、この発明の
範囲内において種々の変更を加えることができよう。
手続補正書（自−努少 昭和６２年／ρ月ｚ２日 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 ■、事件の表示 昭和６２年特許願第１９０５３０号 ２、発明の名称 ポリ−（酸−アルキレンーアミノ）−アルカンの常磁性
多価金属塩 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　　サリューター、インコーボレイティド４、代理
人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄 ６゜補正の内容 特許請求の範囲を別紙の通りに補正する。
８、添付書類の目録 特許請求の範囲　　　　　　　　　　１通２、特許請求
の範囲 １、原子番号５７〜７０のランタニド元素又は原子番号
２１〜２９．４２もしくは４４の遷移金属のイオンの生
理的に適合性のキレート錯体の常磁性の生理的に適合性
の塩のカルシウム塩又はマグネシウム塩。
２、前記キレート錯体の塩が次の式（１）又は（ＩＩ）
： Ｎ（ＣＩ１２Ｘ）　、　　　　　　　　　　　　　　　
　（ＩＩ　”）（式中、 Ｘは−ＣＯＯＹ　、　　ＰＯａＨＹ、又は−ＣＯＮＨＯ
Ｙであり；Ｙは水素原子、金属イオン同等物、あるいは
有機もしくは無機塩基又はアミノ酸の生理的に生物適合
性の陽イオンであり； Ａは−Ｃ１Ｒ２ＣＨＲ３、ＣＬ　　ＣＨ２（ＺＣ［２−
ＣＩ！□）、−２ 以下全白 であって、各Ｒ１は水素原子又はメチルであり；Ｒ２及
びＲ５は一緒になってトリメチレン基又はテトラメチレ
ン基を表わすか、あるいは個々に水素、０１〜．−アル
キル、フェニル又はベンジルであり； 和は１．２又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＣＲ，Ｘ、又はＮＣＨ２Ｃ
Ｈ２０Ｒ４であり； Ｒ２はＣ１〜、−アルキルであり； ■はＸ基の１つ又は−ＣＨ２０Ｈ１あるいは−ＣＯＮＨ
（Ｃｌｌｚ）ｎＸであり； ｎは１〜１２の数であり； Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ１が水素原子である場合には■田は１
．２又は３の数値であり； 但し、置換基Ｙの少なくとも２つは原子番号２１〜２９
　、４２　、４４、又は５７〜８３の元素力金属イオン
同等物であり、そして少なくとも１つはカルシウム又は
マグネシウムである） で表わされるものである、特許請求の範囲第１項に記載
の塩。
３、イオンと配位子との錯体の常磁性で生理的に適合性
の塩であって、この錯化イオンは原子番号５７〜７０の
ランタニド元素又は原子番号２１〜２９゜４２もしくは
４４の遷移金属のイオンであり、そして前記配位子は非
環状又は環状でありそして有機窒素、リン、酸素又は硫
黄を含有する有機錯生成剤のカルシウム塩又はマグネシ
ウム塩のそれである前記塩。
４、配位子を形成する錯生成剤が： （ａ）ニトリロ三酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｎ
’　　、Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
　　、Ｎ”　、Ｎ”’−ジエチレントリアミン五酢酸又
はＮ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸であるアミノポリ
カルボン酸； （ｂ）次の式： （式中Ｒ１及びＲ１・は同一であるか又は異り、そして
それぞれが水素又は炭素原子数１〜４のアルキルであり
、そしてｐは０〜４の整数である）で表わされる化合物
；又は （ｃ）次の式： （式中、ｍは１〜４の整数であり、 ηは０〜２の整数であり：そして Ｒ１はＣ１〜１□−アルキル、Ｃ１−１２−アルケニル
、Ｃ４−１２−シクロアルキル、０４〜Ｉ２−シクロア
ルケニル、Ｃｔ〜、２−炭化水素アラルキル、Ｃ１〜１
．−炭化水素アルケニル、Ｃ１〜１２−炭化水素アリー
ル、又は−Ｃ）Ｉ２ＣＯＯＨである） で表わされるアミノポリカルボン酸； である特許請求の範囲第３項に記載の塩。
５、前記常磁性塩がジアミノシクロヘキサン四酢酸のマ
ンガン錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩である特
許請求の範囲第３項に記載の塩。
７、前記常磁性塩がジアミノシクロヘキサンテトラメチ
レンホスホン酸のマンガン錯体のカルシウム塩又はマグ
ネシウム塩である特許請求の範囲第３項に記載の塩。
８、前記常磁性塩がＮ、Ｎ、Ｎ’　　、Ｎ’−テトラホ
スホノ−メチレンエチレンジアミンのマンガン錯体のカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩である特許請求の範囲第
３項に記載の塩。
９、前記常磁性塩がジエチレントリアミン五酢酸のガド
リニウム錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩である
特許請求の範囲第３項に記載の塩。
９、前記常磁性塩が１．４，７．１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ、Ｎ’　　、Ｎ”　、Ｎ”’−四酸酢酸
ガドリニウム錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩で
ある特許請求の範囲第３項に記載の塩。
１０、前記常磁性塩がエチレンジアミン−ジー（Ｏ−ヒ
ドロキシフェニル）−二酢酸の鉄錯体のカルシウム塩又
はマグネシウム塩である特許請求の範囲第３項に記載の
塩。
１１、前記常磁性塩がエチレンジアミン−ノヒドロキシ
ベンジル−二酢酸の鉄錯体のカルシウム塩又はマグネシ
ウム塩である特許請求の範囲第３項に記載の塩。
１２、原子番号５７〜７０のランタニド元素又は原子番
号２１〜２９　、４２もしくは４４の遷移金属のイオン
の生理的に適合性のキレート錯体の常磁性の生理的に適
合性の塩のカルシウム塩又はマグネシウム塩の核磁気共
鳴イメージ増強有効量を医薬として許容される稀釈剤と
共に含んで成る核磁気共鳴イメージ増強組成物。
１３、イオンと配位子との錯体の常磁性で生理的に適合
性の塩であって、この錯化イオンは原子番号５７〜７０
のランタニド元素又は原子番号２１〜２９゜４２もしく
は４４の遷移金属のイオンであり、そして前記配位子は
非環状又は環状でありそして有機窒素、リン、酸素又は
硫黄を含有する有機錯生成剤のカルシウム塩又はマグネ
シウム塩のそれである前記塩の核磁気共鳴増強有効量を
医薬として許容される稀釈剤と共に含んで成る核磁気共
鳴増強組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、イオンと配位子との塩であって、該イオンが原子番
    号５７〜７０のランタニド元素又は原子番号２１〜２９
    、４２もしくは４４の遷移金属のイオンであり、そして
    前記配位子が、非環状もしくは環状でありそして有機窒
    素、リン、酸素もしくは硫黄を含有する有機錯生成剤の
    又はポリ−窒素置換ホスホノ−アルキルアルキレンポリ
    アミンのカルシウム塩又はマグネシウム塩のそれである
    前記塩。 ２、原子番号５７〜７０のランタニド元素又は原子番号
    ２１〜２９、４２もしくは４４の遷移金属のイオンの生
    理的に適合性のキレート錯体の常磁性の生理的に適合性
    の塩のカルシウム塩又はマグネシウム塩。 ３、前記キレート錯体の塩が次の式（ I ）又は（II）
    ：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｘは−ＣＯＯＹ、−ＰＯ＿３ＨＹ、又は−ＣＯＮＨＯＹ
    であり；Ｙは水素原子、金属イオン同等物、あるいは有
    機もしくは無機塩基又はアミノ酸の生理的に生物適合性
    の陽イオンであり； Ａは−ＣＨＲ＿２−ＣＨＲ＿３−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
    ２−（ＺＣ−Ｈ＿２−ＣＨ＿２）＿ｍ−、▲数式、化学
    式、表等があります▼、又は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ であって、各Ｒ＿１は水素原子又はメチルであり；Ｒ＿
    ２及びＲ＿３は一緒になってトリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わすか、あるいは個々に水素、Ｃ＿１＿
    〜＿８−アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ＿２−、又は−ＮＨＣＳ
    −であり；ｍは１、２又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＣＨ＿２Ｘ、又はＮＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２ＯＲ＿４であり； Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿８−アルキルであり；ＶはＸ基の
    １つ又は−ＣＨ＿２ＯＨ、あるいは−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿
    ２）＿ｎＸであり； ｎは１〜１２の数であり； Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原子である場合にはり
    の両者は一緒になって基、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｗは１、２又は３の数値であり： 但し、置換基Ｙの少なくとも２つは原子番号２１〜２９
    、４２、４４、又は５７〜８３の元素の金属イオン同等
    物であり、そして少なくとも１つはカルシウム又はマグ
    ネシウムである） で表わされるものである、特許請求の範囲第２項に記載
    の塩。 ４、イオンと配位子との錯体の常磁性で生理的に適合性
    の塩であって、この錯化イオンは原子番号５７〜７０の
    ランタニド元素又は原子番号２１〜２９、４２もしくは
    ４４の遷移金属のイオンであり、そして前記配位子は非
    環状又は環状でありそして有機窒素、リン、酸素又は硫
    黄を含有する有機錯生成剤のカルシウム塩又はマグネシ
    ウム塩のそれである前記塩。 ５、配位子を形成する錯生成剤が： （ａ）ニトリロ三酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ
    ′，Ｎ′−エチレンジアミン三酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ
    ″，Ｎ′″−ジエチレントリアミン五酢酸又はＮ−ヒド
    ロキシエチルイミノ二酢酸であるアミノポリカルボン酸
    ； （ｂ）次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿１＿′は同一であるか又は異り、
    そしてそれぞれが水素又は炭素原子数１〜４のアルキル
    であり、そしてｐは０〜４の整数である） で表わされる化合物；又は （ｃ）次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり）：そして Ｒ＿５はＣ＿４＿〜＿１＿２−アルキル、Ｃ＿４＿〜＿
    １＿２−アルケニル、Ｃ＿４＿〜＿１＿２−シクロアル
    キル、Ｃ＿４＿〜＿１＿２−シクロアルケニル、Ｃ＿７
    ＿〜＿１＿２−炭化水素アラルキル、Ｃ＿８＿〜＿１＿
    ２−炭化水素アルケニル、Ｃ＿６＿〜＿１＿２−炭化水
    素アリール、又は−ＣＨ＿２ＣＯＯＨである）で表わさ
    れるアミノポリカルボン酸； である特許請求の範囲第４項に記載の塩。 ６、前記常磁性塩がジアミノシクロヘキサン四酢酸のマ
    ンガン錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩である特
    許請求の範囲第４項に記載の塩。 ７、前記常磁性塩がジアミノシクロヘキサンテトラメチ
    レンホスホン酸のマンガン錯体のカルシウム塩又はマグ
    ネシウム塩である特許請求の範囲第４項に記載の塩。 ８、前記常磁性塩がＮ、Ｎ、Ｎ″、Ｎ″−テトラホスホ
    ノ−メチレンエチレンジアミンのマンガン錯体のカルシ
    ウム塩又はマグネシウム塩である特許請求の範囲第４項
    に記載の塩。 ９、前記常磁性塩がジエチレントリアミン五酢酸のガド
    リニウム錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩である
    特許請求の範囲第４項に記載の塩。 １０、前記常磁性塩が１，４，７，１０−テトラアザシ
    クロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−四酢酸のガドリ
    ニウム錯体のカルシウム塩又はマグネシウム塩である特
    許請求の範囲第４項に記載の塩。 １１、前記常磁性塩がエチレンジアミン−ジ−（ｏ−ヒ
    ドロキシフェニル）−二酢酸の鉄錯体のカルシウム塩又
    はマグネシウム塩である特許請求の範囲第４項に記載の
    塩。 １２、前記常磁性塩がエチレンジアミン−ノヒドロキシ
    ベンジル−二酢酸の鉄錯体のカルシウム塩又はマグネシ
    ウム塩である特許請求の範囲第４項に記載の塩。 １３、原子番号５７〜７０のランタニド元素又は原子番
    号２１〜２９、４２もしくは４４の遷移金属のイオンの
    生理的に適合性のキレート錯体の常磁性の生理的に適合
    性の塩のカルシウム塩又はマグネシウム塩の核磁気共鳴
    イメージ増強有効量を医薬として許容される稀釈剤と共
    に含んで成る核磁気共鳴イメージ増強組成物。 １４、イオンと配位子との錯体の常磁性で生理的に適合
    性の塩であって、この錯化イオンは原子番号５７〜７０
    のランタニド元素又は原子番号２１〜２９、４２もしく
    は４４の遷移金属のイオンであり、そして前記配位子は
    非環状又は環状でありそして有機窒素、リン、酸素又は
    硫黄を含有する有機錯生成剤のカルシウム塩又はマグネ
    シウム塩のそれである前記塩の核磁気共鳴増強有効量を
    医薬として許容される稀釈剤と共に含んで成る核磁気共
    鳴増強組成物。
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SG (1) SG78250A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03504723A (ja) * 1988-06-03 1991-10-17 ニユコメド・アクシエセルカペト 磁性粒子含有組成物
JP2007062462A (ja) * 2005-08-30 2007-03-15 Nifco Inc 多用途収容装置

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5064633A (en) * 1984-06-04 1991-11-12 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use
US5250285A (en) * 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US5422096A (en) * 1985-05-08 1995-06-06 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
DE3854717T3 (de) * 1987-06-30 1999-04-15 Mallinckrodt Inc Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel.
GB8900732D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Agents
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
EP0513000B1 (en) * 1989-11-27 1996-07-31 Concat Ltd. Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
US5236695A (en) * 1989-11-27 1993-08-17 Concat, Ltd. MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
US5562894A (en) * 1991-08-09 1996-10-08 Regents Of The University Of California Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI
IT1252145B (it) * 1991-11-29 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa Metodo e formulazioni adatte a migliorare lo studio degli organi cavi nell'uomo
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US5409689A (en) * 1993-08-13 1995-04-25 Concat, Ltd. MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms
US5476644A (en) * 1994-04-13 1995-12-19 Sterling Winthrop Inc. Cyclic triamine chelating agents
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
EP0955044B1 (en) * 1995-06-26 2005-11-16 Chelator LLC Method of inhibiting bacterial or fungal growth using a complexing agent
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
US5980863A (en) * 1998-11-02 1999-11-09 Eagle Vision Pharmaceutical Corporation Manganese compositions and methods for MRI
WO2000076556A2 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US8378134B2 (en) 2009-09-30 2013-02-19 General Electric Company Hydroxylated contrast enhancement agents
NO331773B1 (no) 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
PT2988756T (pt) 2013-04-26 2017-05-08 Guerbet Sa Formulação de um meio de contraste e seu processo de preparação associado
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds
HUE050402T2 (hu) 2016-12-21 2020-12-28 Ge Healthcare As MRl képalkotó szerként alkalmazható tetraazabiciklo-makrociklus alapú mangán-kelát vegyületek
US11110186B2 (en) 2017-12-20 2021-09-07 General Electric Company Anionic chelate compounds
GB201919073D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ge Healthcare As Novel manufacturing process

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829718A (ja) * 1981-07-24 1983-02-22 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎｍｒ―診断法において緩和時間に影響を及ぼす薬剤およびその製法
JPS59139390A (ja) * 1983-01-21 1984-08-10 シェーリング・アクチエンゲゼルシャフト 診断剤，その製法および錯塩
JPS6036452A (ja) * 1983-07-01 1985-02-25 シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト 新規錯化剤及び錯化合物、その製法及び該錯化合物を含有するｎｍｒ診断剤及びｎｍｒ診断用医薬組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818061A (en) * 1971-11-09 1974-06-18 Merck Sharp & Dohme Transparent nmr shift reagents
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
FR2550449B1 (fr) * 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4749560A (en) * 1984-08-13 1988-06-07 Research Corporation Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
DE3854717T3 (de) * 1987-06-30 1999-04-15 Mallinckrodt Inc Verfahren zur erhöhung der sicherheit von metall-ligandchelaten als röntgenstrahlen-kontrastmittel.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829718A (ja) * 1981-07-24 1983-02-22 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎｍｒ―診断法において緩和時間に影響を及ぼす薬剤およびその製法
JPS59139390A (ja) * 1983-01-21 1984-08-10 シェーリング・アクチエンゲゼルシャフト 診断剤，その製法および錯塩
JPS6036452A (ja) * 1983-07-01 1985-02-25 シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト 新規錯化剤及び錯化合物、その製法及び該錯化合物を含有するｎｍｒ診断剤及びｎｍｒ診断用医薬組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03504723A (ja) * 1988-06-03 1991-10-17 ニユコメド・アクシエセルカペト 磁性粒子含有組成物
JP2007062462A (ja) * 2005-08-30 2007-03-15 Nifco Inc 多用途収容装置

Also Published As

Publication number Publication date
HK96597A (en) 1997-08-08
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IL101210A (en) 1996-10-31
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JP2667666B2 (ja) 1997-10-27
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AU608759B2 (en) 1991-04-18
NO173767C (no) 1994-02-02

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