FI88677B - Komposition som foerstaerker den magnetiska resonansbilden och som omfattar ett kelatkomplex, som bestaor av en kelaterande foerening och en paramagnetisk jon och kalciumsalt samt anvaendning av kelatkomplexet och kalciumsaltet vid framstaellning av denna komposition foer att.......... - Google Patents
Komposition som foerstaerker den magnetiska resonansbilden och som omfattar ett kelatkomplex, som bestaor av en kelaterande foerening och en paramagnetisk jon och kalciumsalt samt anvaendning av kelatkomplexet och kalciumsaltet vid framstaellning av denna komposition foer att.......... Download PDFInfo
- Publication number
- FI88677B FI88677B FI873382A FI873382A FI88677B FI 88677 B FI88677 B FI 88677B FI 873382 A FI873382 A FI 873382A FI 873382 A FI873382 A FI 873382A FI 88677 B FI88677 B FI 88677B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- complex
- acid
- composition according
- och
- som
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Description
1 *3677
Magneettista resonanssikuvaa vahvistava koostumus, joka sisältää kelatoivan yhdisteen ja paramagneettisen ionin kelaattikompleksia ja kalsiumsuolaa, sekä kelaattikomplek-sin ja kalsiumsuolan käyttö tämän koostumuksen valmistuk-5 seen käytettäväksi NMR-kuvauksessa
Kyseinen keksintö koskee parannuksia eläinkudosten, erityisesti sydämen ja maksan, ydinmagneettinen resonanssi-kuvauksen (NMR-kuvaus) vahvistuksessa.
10 Röntgensäteitä on käytetty pitkään eläinkudosten, esim. potilaan sisäelinten, kuvien tuottamisessa, potilaan ollessa asetettuna röntgensädelähteen ja säteille herkän filmin väliin. Kudosten osuessa säteiden kulkureitille filmi valottuu vähemmän ja tuloksena kehitettävä 15 filmi on osoitus elimen tilasta.
Äskettäin on kehitetty toinen kuvaustekniikka, nimittäin ydinmagneettinen resonanssi. Tässä vältetään ne haitalliset vaikutukset, joita joskus esiintyy röntgensäteille altistuksessa. Parannetussa röntgensädekuvauksessa 20 potilaille on annettu varjoaineita ennen kuvausta, joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Kuva otetaan sen jälkeen, kun on kulunut etukäteen määrätty aika varjoaineen leviämiseksi potilaaseen. Jotta saataisiin hyvä kuva, on toivottavaa, että varjoaineen ottamisen 25 jälkeen kulunut aika on lyhin mahdollinen. Toisaalta te hokkuus pienenee ajan kuluessa, joten edullisesti hajoamisen tulisi olla suhteellisen hidasta, jotta saadaan käytettäväksi riittävä ajanjakso, jonka aikana kuvaus voidaan tehdä. Kyseinen keksintö koskee varjoaineita NMR-kuvausta 30 varten.
NMR-kuvausmenetelmässä kehon vedessä olevat proto nit relaksoituvat kahdella mekanismilla, Tt ja T2. Nopeus, jolla relaksaatio tapahtuu, voi muuttua joillekin vesimo-lekyyleille tietyillä arvoilla, jotka poikkeavat normista. 35 NMR-kuvia vahvistavat kemikaalit, joita nimitetään varjoaineiksi, ovat yleensä luonteeltaan paramagneettisia.
2 *38677
Ne voivat olla orgaanisia, vapaita radikaaleja tai siirty-mä/lantanidimetalleja, joissa on yksi tai useampi pariton elektroni.
Välttämätön edellytys mille tahansa ligandille, jo-5 ka kelatoi (sitoo) metallin muodostaen varjoaineen, on, että se on stabiili, jotta estetään metallin häviäminen ja sen seurauksena metallin kerääntyminen kehoon. Muita edellytyksiä ovat kyky sitoa vettä reversiibelisti, joka vuorostaan lisää sen varjostuvuutta ja alentaa tarvittavaa 10 annostasoa. Tämä kyky on selvästi tärkeä, koska vuorovaikutus minkä tahansa kahden ydinspinin välillä etäisyyden funktiona pienenee nopeudella, joka on yhtä kuin etäisyyden käänteisluku korotettuna kuudenteen potenssiin.
US-patentissa 4 647 447 esitetään käytettäväksi 15 NMR-varjoaine, joka koostuu kompleksoivan hapon anionin ja paramagneettisen metalli-ionin suolasta. Edullinen sovellutus on dietyleenitriamiini-pentaetikkahapon gadolinium-kelaatti (Gd DTPA). Julkaisussa ilmoitetuista tiedoista päätellen ne näyttävät toimivan hyvin. Kuitenkin munuaiset 20 erittävät tämän yhdisteen nopeasti tehden ruiskutuksen ajoituksen erittäin tärkeäksi. Lisäksi mitkään kiinteät elimet, kuten sydän, haima ja maksa, eivät ota sitä vastaan.
Kuitenkin vaikka lukuisien gadoliniumvarjoaineiden 25 tiedetään toimivan hyvin, jää jäljelle pieni mahdollisuus, että pieniä määriä vapaita lantanideja vapautuu varjoaineen hajotessa kehoon. Koska metalli ei esiinny kehossa luonnostaan, sen pitkäaikaisvaikutuksista ei paljoa tiedetä.
30 Siten kyseisen keksinnön kohde on saada aikaan vaihtoehtoisia kuvavarjoaineita, joilla vältetään yksi tai useammista edellä mainituista haitoista.
Keksinnön toinen tavoite on saada aikaan NMR-varjoaine, joka ei vapauta lantanideja kehoon.
35 Keksinnön kohteena on magneettista resonanssikuvaa vahvistava koostumus, joka käsittää fysiologisesti hyväk- 3 8867? syttävää kelaattikompleksia, joka muodostuu kelatoivasta yhdisteestä ja lantanidialkuaineen, jonka järjestysluku on 57 - 70, tai siirtymämetallin, jonka järjestysluku on 21 -29, 42 tai 44, paramagneettisesta ionista. Koostumukselle 5 on tunnusomaista, että koostumus sisältää lisäksi epäorgaanista tai orgaanista kalsiumsuolaa, joka on muu kuin kalsiumkarbonaatti tai mainitun kelatoivan yhdisteen suola.
Edullisesti kelaatti on kompleksi, joka muodostuu 10 mainitusta lantanidi- tai siirtymämetalli-ionlsta ja kaavan (I) tai (11) mukaisesta kelatoivasta yhdisteestä,
X-CH2 ^ CH2X
N-A-N (I)
15 V-CHRj"^ ^CHRjV
tai N(CH2X)3 (II) 20 jossa X on -COOH, P03H2 tai -C0NH0H;
W
/ \ A on -CHR2-CHR3-, -CH2-CH2-(Z-CH2CH2),,-, -CR^CRj-, 25 N(CHX)2 CH2-CH2-N(CH2X)2 -CH2-CH-CH2 tai -CH2-CH2-H-CH2-CH2-; kukin R2 on vety tai metyyliryhmä; R2 ja R3 yhdessä muodostavat trimetyleeniryhmän tai tetra-30 metyleeniryhmän tai erikseen merkitsevät vetyä, C^g-alkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä;
Won -NN-, -NHC0CH2- tai -NHCS-; m on luku 1, 2 tai 3; Z on happiatomi, rikkiatomi tai ryhmä NCH2X tai NCH2CH2OR4; - 35 R4 on Cj^-alkyyli; 4 88677 V on ryhmä X tai -CH2OH tai -CONH(CH2)nX; ja n on luku 1-12; edellyttäen, että jos Rlr R2 ja R3 ovat vetyatomeja, ryhmät V yhdessä muodostavat ryhmän 5
CH,X CH2X
I I
-CH2 )v-N-CH2-CH2-N- ( CH2 )„- jossa w on luku 1, 2 tai 3; 10 tai sen suola.
Vaihtoehtoisesti kelatoiva yhdiste on orgaaninen aine, joka on asyklinen tai syklinen ja joka sisältää orgaanista typpeä, fosforia, happea tai rikkiä. Tässä so-vellutusmuodossa kelatoiva yhdiste on edullisesti: 15 (a) aminopolykarboksyylihappo, joka on nitrilotrietikka- happo, N-hydroksyylietyyli-N,N',N'-etyleenidiamiinitrietikkahap-po. N,N,N',N",N"'-dietyleenitriamiinipentaetikkahappo tai N-hydroksietyyli-iminodietikkahappo; 20 (b) yhdiste, jolla on kaava R.^ Γ R. Ί R-
N-H2C--H2C-N-CH2--CH2-N
L -lp Ri 25 (c) aminopolykarboksyylihappo, jonka kaava on r5 ch3 ch2cooh
^N-(CH2)m-(CH2-i-CH2^- <CH2)m-N
30 HOOCCH2 ^ ^ CH2C00H
jossa m on kokonaisluku 1-4; n on kokonaisluku 0-2; ja R, on C4_12-alkyyli, C4_12-alkenyyli, C4.12-sykloalkyyli, C4_12-35 sykloaljcenyyli, C7.12-hiilivetyaralkyyli, C8.12-hiilivetyalke-nyyli, C6.12-hiilivetyaryyli tai -CH2C00H.
5 88677 Tällaisten kelatoivien yhdisteiden kanssa muodostetut pa-ramagneettiset kompleksit ovat erityisen hyödyllisiä sellaisten potilaiden NMR-diagnoosissa, joille niitä on annettu ennen kuvausta.
5 Kelaattiyhdisteen happo-osuus on edullisesti kar- boksi tai fosfono, sulfon ollessa vähemmän edullinen. Hap-poryhmät ovat liittyneet aminotyppeen alkyyliradikaalin, so. alkyleeniradikaalin, jossa on enintään 4 hiiliatomia, kautta. Edullisesti ne ovat etikkahapporadikaaleja, so. 10 dikarboksimetyyli-aminoradikaaleja, tai fosfonihapporadi-kaaleja, kuten US-patentissa US 3 738 937.
Edullisesti vierekkäisissä hiiliatomeissa on kaksi aminoryhmää ja vielä edullisesti ne ovat trans-konfi-guraatiossa, esim. trans-Ν,Ν,Ν',N:-tetra-karboksimetyyli-15 1,2-diaminosykloheksaani.
Haluttaessa enintään kaksi karboksyylihapporyhmis-tä voi reagoida muodostaen amidin, alemman alkyyliesterin ja/tai anhydridin.
Moniarvoinen paramagneettinen metalli voi olla mikä 20 tahansa tähän mennessä NMR-kuvien vahvistuksessa käyte tyistä, esim. rauta, kromi, koboltti, nikkeli, neodyymi, prometium, samarium, europium, terbium, dyspro-sium, hol-mium, erbium, torium, ytterbium ja lutetium. Edullisesti kuitenkin metalli on rauta, mangaani tai gadolinium.
25 Metallia sisältävä kompleksi valmistetaan lisäämäl lä syklinen yhdiste veteen ja lisäämällä neljä mooliekvi-valenttia emästä, kuten natriumhydroksidia tai N-metyyli-d-glukamiinia yhdisteen liuottamiseksi. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 1 mooliekvivalentti mangaanikloridia 30 tai gadoliniumkloridia. Tuloksena kelaatin muodostuksesta liuoksen pH putoaa noin viiteen (5). Käytettäessä mangaanikloridia kaiken käytetyn veden voimakas kaasunpoisto ja yhdisteen muodostaminen inertin typpivaipan alla yhdessä estävät oksidituotteiden muodostumisen reaktion aikana. 35 Lopulliseksi pH:ksi säädetään 5-8 ja liuos johdetaan 0,2 mikrometrin suodattimen läpi sterilointia varten.
6 ft R 6 77
Tuloksena saatavan liuoksen osmolaarisuus voidaan alentaa fysiologisesti hyväksyttäviin arvoihin poistamalla tarpeeton, mutta fysiologisesti hyväksyttävä natrium-kloridi-sivutuote. Tämä voidaan suorittaa kiteytyksellä, 5 suodatuksella, dialyysillä tai ioninvaihdolla.
Rengasyhdisteisiin perustuvien varjoaineiden paremmuus verrattuna toisiin varjoaineisiin, joissa on suora alkaaniketjurunko, esim. EDTA (etyleenidiamiinitetraetik-kahappo) tai DTP A (dietyleenitriamiinipentaetikkahappo), 10 on peräisin sykloheksaanirungosta, joka tekee molekyylin jäykemmäksl ja estää steerisesti veden koordlnoitumisen typpimetalli-sidospaikkaan. EDTA:n ja kahdenarvoisen metallin yhdisteillä on taipumus ensin rikkoa metallityppi-sidokset veden koordinoitumisella, kun taas välitön sys-15 teemi menettää happidonorit ensin. Tämä näkyy vastaavien molekyylien protoniydinmagneettisessa resonanssispektris-sä. Esimerkiksi trans-Ν,Ν,Ν',N'-tetrakarboksimetyyli-1,2-diaminosykloheksaanin (DCTA) mangaani suolalla on mangaani-typpisidos, joka on merkittävästi stabiilimpi kuin sen 20 EDTA-analogi. Tämä vaikuttaa stablllisuusvakioon (sidos-kykyyn) mangaanin suhteen, joka vakio on DCTA:11a useita tuhansia kertoja parempi kuin EDTA-kelaatilla. Vaikka ga-doliniumkompleksin stabiillsuusvakio on suunnilleen sama kuin GdDTPA:n stabiillsuusvakio, on tärkeää huomata, että 25 DCTA-kompleksi on neljähappoinen ligandi, kun taas DTPA on pentahappoinen. Sen seurauksena sisäkuoren veden koordinaatio on suurempi ja vastaavat relaksaatioarvot ovat merkittävästi parempia. Tämä parannus mahdollistaa annoksen pienenemisen ja siten pienentää mahdollista hajoamisesta 30 johtuvaa myrkyllisyyttä ja vapaan gadoliniumin vapautumista.
Kalsiumin lisääminen komplekseihin alentaa niiden myrkyllisyyttä. Kalsiumia tulisi olla mukana noin 0,1 -200 % ja edullisesti noin 100 % perustuen paramagneettis-35 ten monenarvoisten metallien moolimäärään. Se voi olla 7 88677 epäorgaanisena suolana kuten kloridina tai sulfaattina, mutta orgaaniset suolat, esim. glukonaatti, laktaatti ja askorbaatti ovat edullisia.
Kalsiumsuola voidaan yksinkertaisesti lisätä komp-5 leksiin liuoksessa ja antaa sellaisenaan tai liuos voidaan kuivata ja kuiva materiaali liuottaa uudelleen myöhemmin .
Kalsiumin lisäys kelaattisuolaan lisää yllättäen turvallisuutta, so. nostaa LDS0-arvoa perustuen paramag-10 neettisen, monenarvoisen metallin mukana olevaan määrään.
Esimerkiksi MnEDTP-kelaatilla ilman kalsiumia on LD50-arvo 200 pmol/kg, myrkyllisellä tasolla. Saman kompleksin, johon on sekoitettu 40 mol.-% kalsiumia, kalsium-glukonaattina, LDS0-arvo on enemmän kuin 850 pmol/kg, suh-15 teellisen turvallinen taso ihmiskäyttöön.
Keksinnön toisen näkökannan mukaisesti happoryhmä on fosfono-osuus. Tämä näkökanta on sovellettavissa yhdisteisiin, jotka eivät ole syklisiä, esim. lineaarisiin alkyleenipolyamiineihin kuten poly-typpi-substituoituihin 20 fosfonoalkyylialkyleenipolyamiineihin, sekä koostumuksiin, jotka eivät sisällä kalsium- tai magnesiumsuoloja.
Poly-fosfono-alkyloituna alkyleenipolyamiinina on edullisesti käytetty yhdisteitä, joissa alkyyli- ja alky-leeniradikaalit kukin sisältävät korkeintaan neljä hiili-25 atomia. Alkyleeni-polyamiini voi olla dietyleenitriamii- ni, esimerkiksi, mutta etyleenidiamiini on edullinen. Edullisesti fosfono-ryhmät ovat liittyneet typpi-atomeihin metyyli-ryhmän kautta, so. itseasiassa metyleeniryhmän kautta. Kullakin fosfono-ryhmällä on kaksi happo-osuutta, 30 joten yhdisteessä, jossa on neljä typpiatomia, on kahdeksan happo-osuutta kompleksinmuodostusta varten.
Haluttaessa korkeintaan puolet niistä happo-osuuksista voidaan sitoa suoloina ei-paramagneettisten kationien, esim. alkalimetallien, maa-alkalimetallien tai am-35 moniumin suoloina, tai ne voidaan yhdistää alempina alk-yyliestereinä, amideina ja/tai anhydrideinä. Kalsiumsuo- e S 8 67 7 lana lisätyllä kalsiumilla on edullinen vaikutus jopa jo havaitun lisäksi, mikäli poly-fosfono-alkyloidun alkylee-nipolyamiinin happo-osuudet ovat jo osittain kalsiumsuo-lan muodossa, esimerkiksi.
5 Eräs edullinen tämän tyyppinen kompleksoiva tai kelatoiva aine on N,N,N',N'-tetrafosfono-metyyli-etylee-ni-diamiini (EDTP), jonka rakennekaava on: 0 0 I) il
10 H0-P-HoC CH--P-0H
I 2 \ / 2 I
OH \ OH
XN-CH0-CH0-N/ ?H / \ i
H0-P-HoC CH--P-0H
II 2 2 I
15 O OH
jota on kaupallisesti saatavissa sen natriumsuolan ja vapaan hapon muodossa.
Lantanoidit ja erityisesti gadolinium ovat erittäin 20 paramagneettisia ja hyödyllisiä keksinnön mukaisesti, mutta on hämmästyttävää, että muut vähemmän paramagneettiset metallit, kuten rauta, mangaani, kupari, koboltti, kromi ja nikkeli, toimivat hyvin.
Kompleksi voidaan valmistaa liuottamalla EDTP:n 25 suola veteen tai muuhun liuottimeen ja lisäämällä halutun metallin suola, esim. mangaanikloridi, puolesta kahteen kertaan stoikiometrisen määrän verran. Muita suoloja, kuten kalsiumkloridia, voidaan lisätä lisäsidospaikkojen sitomiseksi yhdisteeseen. Liuos voidaan sitten dialysoida 30 tai ioninvaihtaa kloridi-ionin poistamiseksi tai voidaan lisätä emästä kuten NaOH kloridi-ionien neutraloimiseksi, jonka jälkeen NaCl-sivutuote poistetaan tai jätetään liuokseen, koska se on fysiologisesti hyväksyttävä.
Mn-EDTP-kompleksi jakautuu pääasiassa seuraaviin 35 elimiin: maksaan, sydämeen, munuaisiin, pernaan, haimaan, virtsarakkoon, vatsaan, ohut- ja paksusuoleen.
9 88677
Kuten huomautettiin, mangaani on edullinen metalli, mutta muita monenarvoisia, paramagneettisia metalleja voidaan käyttää, esim. rautaa, kromia, kobolttia, nikkeliä, kuparia ja vastaavia. Edullinen lantanoidi on gadolinium, 5 mutta myös muita lantanoideja kuten lantaania, ceriumia, praseodyymiä, neodyymiä, prometiumia, samariumia, europiu-mia, terbiumia, dysproslumia, holmiumia, erbiumia, tuliu-mia, ytterbiumia tai lutetiumia, voidaan käyttää.
Tätä keksintöä voidaan käyttää liitettynä mihin 10 tahansa nykyisin saatavissa olevaan magneettiseen resonanssi-laitteeseen ja se on yhteensopiva minkä tahansa nykyisin tunnetun kuvaustekniikan kanssa, esim. sellaisen laitteen, kuten Siemens AG:n laitteen kanssa, Erlanger, Saksa.
15 Lisäyksityiskohtia kuvaussysteemeistä on kuvattu aiemmin, mm. "NMR, A Primer for Medical Imaging" (NMR, lääketieteellisen kuvauksen alkeet), Wolf ja Popp Slack Book Division (ISBN 0-943432-19-7) ja Scientific American, toukokuu 1982, ss. 78-88.
20 Kompleksiliuos voidaan steriloida ja valmistaa am pulleiksi tai se voidaan lyofilisoida jauheeksi liuotettavaksi sitten, kun se on valmis käytettäväksi. Liuos voidaan sekoittaa tavanomaisten lisäaineiden kuten suolaliuoksen, albumiinin, puskureiden ja vastaavien kanssa. 25 Haluttaessa ampullit voidaan valmistaa siten, että ne sisältävät kompleksin lyofilisoitua jauhetta yhdessä osassa ja lisäaineiden liuosta toisessa osassa, joka on erotettu ensimmäisestä hauraalla seinämällä. Valmiina käytettäväksi seinämä rikotaan ja ampullia ravistetaan, jotta muodostuu 30 käytettäväksi sopiva liuos.
Välittömästi ennen varsinaista varjoaineen antamista uudelleen muodostettu liuos laimennetaan edelleen lisäämällä sopivaa laimenninta kuten:
Ringerin ruiske; USP 35 natriumkloridi-ruiske, USP
10 8 8 677 dekstroosi-ruiske, USP (5 % dekstroosia steriilissä vedessä) dekstroosi-natriumkloridi-ruiske, USP (5 % dekstroosia natriumkloridissa) 5 laktatoitu Ringerin ruiske, USP proteiinihydrolysaatti-ruiske alhainen natrium, USP 5 prosenttia 5 prosenttia, jossa dekstroosia 5 prosenttia 5 prosenttia, jossa inverttisokeria 10 prosenttia vettä 10 ruiskeeseen, USP.
Antamistapa ja annos sekä pyyhkäisytapa ovat pääasiassa samoja kuin aiemmissa menetelmissä. Liuoksilla, jotka sisältävät noin 50 - 500 mmol kompleksia litrassa, riittävästi liuosta tulisi antaa suun kautta tai ruoan-15 sulatuskanavan ulkopuolisesti, jotta annetaan noin 1 - 100 pmol/kg, mikä vastaa 1-20 mmol täysikasvuiselle ih-mispotilaalle.
Pienemmille potilaille tai eläimille annosta voidaan muutella vastaavasti. Tietty kompleksi ja kuvattava 20 elin määräävät odotusajan pituuden antamisen ja kuvauksen välissä.
Odotusaika on yleensä vähintään noin 15 minuuttia, mutta vähemmän kuin tunnin. Ensimmäisten tuntien aikana maksa erittää kompleksin sappeen.
25 Keksintöä kuvataan lisää seuraavissa, kuvaavissa esimerkeissä, joissa kaikki osat ovat painosta, jollei toisin ole ilmoitettu.
Esimerkki 1 DCTP:m (trans-1,2-diaminosykloheksaani-N,N, N,N-30 tetrametyleenifosfonihappohydraatti) synteesi 28,5 g (0,25 mol) trans-1,2-diaminosykloheksaania ja 82 g (1 mol) fosforihappoa liuotetaan 140 millilitraan väkevää vetykloorihappoa. Liuos kuumennetaan, kunnes se alkaa refluksoitua (110 °C) ja 162 g (2,1 mol) formaliinia 35 (40 % formaldehydin vesiliuos) lisätään 90 minuutin aika- 11 O O /f ' 7 n o h 6 / / na. Lämpötila putoaa 94 °C:seen ja reaktiota ylläpidetään tässä lämpötilassa 5 tunnin ajan ja sen annetaan sen jälkeen jäähtyä 25 °C:ssa yön yli. Kiteytys aloitetaan raapimalla pullon seinämiä. Seisottuaan yön yli saostunut 5 tuote erotetaan suodattamalla ja pestään asetonilla (3 x 100 ml). DCTP kiteytetään uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä vettä, erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan ilmassa. Saadaan 64 g (52 % saanto) puhdasta tuotetta.
10 DCTP:n karakterisointi
Sulamispiste on 228 - 232 °C (hajoaminen), hieman tummentumista havaitaan yli 220 °C:ssa.
Positiivisten ionien massaspektri osoittaa emoionin 491 massayksikössä (teoreettinen: 491). Alkuaineanalyysi 15 DCTP·Η20: lie (C10H28N2013P4):
Laskettu: C 23,63, H 5,55, N 5,51, P 24,38 %
Havaittu: C 23,87, H 5,41, N 5,48, P 24,49 %
Vesi 3,71 % Kar1-Fischer-titrauksella.
DCTP:n spektrofotometrinen kompleksointianalyysi kupari-20 kloridi-standardilla antaa prosenttiosuudet: 100,1, 100,6 ja 101,2 (keskimääräinen 100,6) olettaen DCTP*H20:n moolimassaksi 508,22.
DCTP:n ydinmagneettinen resonanssispektri Trans-1,2-diaminosykloheksaani-N,N,N,N-tetramety-25 leenifosfonihapon protoni- (400,13 MHz), hiili- (100,61 MHz) ja fosfori- (161,94 MHz) -NMR-spektri dimetyylisulf-oksidi-d6:ssa el anna rakenne- ja juovatietoja standardi-NMR-menetelmillä. Johtuen lukuisista päällekkäin menevistä piikeistä, 2-dimensioisia lH-13C-kemiallisen siirtymän 30 korrelaatio-menetelmiä tarvitaan yksikäsitteisen juovien tulkinnan tekemiseksi. 2D-NMR-tulokset ja molekyyllmallin analysointi osoittavat symmetria-akselin, joka luo kaksi asetelmaa eriarvoisia fosforiatomeja ja diastereotooppisia protoneja fosforiatomien vieressä olevissa metyleenihii-35 Iissä. Neljä metyleeniyksikköä muodostavat kaksi kemialli- 12 β β 6 7 7 sesti eriarvoista ydintä. NMR-juovien tulkinnat ovat seu-raavat: 13C (ppm suhteessa TMS:iin): 63,2 (singletti, syk-loheksyylin metiini), 50,72 (dupletti, Jcp - 145,7 Hz, fosfonaatin metyleeniryhmä A), 47,10 (dupletti, Jcp * 5 140,4 Hz, fosfonaatin metyleeniryhmä B), 23,9 (singletti, sykloheksyylin beeta-metyleeni), 22,9 (singletti, syklo-heksyylin gamma-metyleeni). 1H (ppm suhteessa TMS:iin): 8,28 (P-OH), 3,55 (sykloheksyylin metiini), 3,50, 3,31, 3,27, 2,88 (fosfonaatin metyleeni), 1,72, 1,16 (syklohek-10 syylin beeta-metyleeni), 2,10, 1,26 sykloheksyylin gamma-metyleeni). 31P (ppm suhteessa H3P04:ään): -19,2, -19,8.
NMR-tulokset osoittavat, että DCTP-ligandi on suhteellisen jäykkä NMR:n aikaskaalalla; itseasiassa sisäistä muuntumista ei havaita ennen 60 °C. Tämä on vastakoh-15 täinen DCTA:lle, etikkahappo-analogille, jolla tapahtuu nopea sisäinen muuntuminen NMR-aikaskaalalla 25 °C:ssa. Esimerkki 2
Kalsiumin lisääminen DCTA:n ja DCTP:n mangaanikomp-leksiin 20 a) 60 millilitraan vettä, josta kaasut oli poistettu, lisättiin 1,6 g (0,04 mol) natriumhydroksidia. Emäksen liuettua 3,6436 g (0,01 mol) trans-N,N,Ν',N'-tetrakarbok-simetyyli-1,2-diaminosykloheksaanimonohydraattia (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WX) lisättiin sekoitettuun liu-25 okseen. 1,979 g (0,01 mol) mangaanikloriditetrahydraattia liuotettiin 10 millilitraan vettä, josta oli poistettu kaasut, ja lisättiin tipoittain edelliseen liuottimeen.
30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0,1 mooliekvivalenttia kalsiumkloridia lisättiin seokseen. Liuoksen pH säädettiin 30 6,5:een, ja lisättiin vettä, jotta lopulliseksi tilavuu deksi tuli 100 ml, jolloin lopulliseksi konsentraatioksi tuli 100 mM. Kirkas tai vaalean keltainen liuos suodatettiin 0,2 mikrometrin suodattimen läpi sen steriloimiseksi, b) Kalsium lisättiin trans-1,2-diamino-sykloheksaani-35 N,N,N',N'-tetrametyleenifosfonihapon mangaanikompleksiin, 13 38677 esimerkin 1 tuotteeseen, a)-kohdan tapaa vastaavasti.
c) (a)- ja (b)-komplekseilla käsitellyssä (10 Hz) vedessä ja plasmassa läsnäolevien protonien relaksiviteetit (37 °C) millisekunteina: 5 Taulukko 1
Moolikon- T^ T2 sentraatio (mol/1) vesi vesi plasma plasma _(a) (b) (a) (b) (a) (b) (a) (b) 10 lxlO'2 32 16 22 8 25 15 50,5 10 2xl0~3 55 28 43 20 39 34 33,3 27 2,5xl0-3 95 54 69 36 74 51 16,9 45 l,25xl0~3 171 88 126 69 121 91 9,7 74 6,25xl0"4 322 172 223 142 15 3,12xl0-4 599 310 336 212 1,56xl0~4 971 555 513 269 7,80xl0"5 1390 987 765 372 d) (a)-kompleksin LD50-arvot 40 hiirelle:
Taulukko 2 20 Annos (mmol)kg) Sukupuoli_Kuolleet Henki inj ääneet 1.5 koiras 0 5 1.5 naaras 0 5 2.5 koiras 1 4 2.5 naaras 0 5 25 4,5 koiras 2 3 4.5 naaras 3 2 5.5 koiras 4 1 5.5 naaras 3 2 30 LD50-arvoksi (a):lle määritettiin 4,9 mmol/kg 95 % luotet-tavuusvälin ollessa 4,1-5,9 mmol/kg. (b):n LD50-arvo oli paljon alempi: 0,2 mmol/kg.
e) (a):n ja (b):n jakautuminen elimiin koiraskaneissa. Kaniinit surmattiin 69 minuuttia ruiskeen jälkeen (a):n 35 tapauksessa ja 15 minuuttia ruiskeen jälkeen (b):n tapauk- 14 88677 sessa ja protonirelaksaatioarvot mitattiin millisekunteina, in vitro, 10 MHz:ssä, kullekin eri elimelle.
Taulukko 3
Kudos Normaaliarvot (a) (b) 5 Tx T2 Tx T2 Tx T2
Aivo ΝΑ NA 637 82 537 85
Sylän 504 70 367 518 191 40
Keuho 595 112 472 71 323 84 10 Rasva 171 154 176 113 157 95
Runkolihas 423 47 539 62 395 34
Munuaiskuori 338 85 123 42 109 51
Munuaisydin 672 149 232 71 103 47
Maksa 252 64 182/137 28/37 82/66 27/24
15 Haima 464 86 201 49 ΝΑ* NA
Vatsa 349 69 226 52 199 42
Ohutsuoli 352 79 115 46 269 60
Paksusuoli 349 77 219 44 249 58
Kives NA NA 623 123 294 79
20 Virtsa NA NA 17 11 NA NA
NA - ei saatavissa Esimerkki 3
Kalsiumin lisääminen DCTA:n ja DCTP:n gadolinium-kompleksiin 25 a) 18,218 g (0,05 mol) trans,N,N,N',N'-tetrakarboksimetyy-li-1,2-diaminosykloheksaania lisättiin 100 millilitraan vettä ja 8 g (0,2 mol) natriumkloridia lisättiin. Sitten lisättiin hitaasti sekoittaen 18,585 g (0,05 mol) gadoli-niumkloridia. Sitten liuosta sekoitettiin vielä 30 minuut-30 tia. Tässä kohdassa lisättiin 0,1 mooliekvivalenttia kal-siumkloridia ja liuoksen pH säädettiin 6,5:een. Liuoksen tilavuus täytettiin 200 millilitraan, jolloin lopulliseksi konsentraatioksi tuli 250 mM. Liuos steriloidaan johtamalla se 0,2 mikrometrin suodattimen läpi.
35 b) Kalsium lisättiin transsi,2-diamino-sykloheksaani- 15 β 8677 N,N,N',N'-tetrametyleenifosfonihapon gadoliniumkomplek- siin, esimerkin 1 tuotteeseen, (a)-kohdan tapaa vastaavasti.
c) (a)- ja (b)-komplekseilla 10 MHz:llä käsitellyssä 5 (37 °C) vedessä ja plasmassa läsnäolevien protonien relak- siviteetit mitattiin millisekunteina:
Taulukko 4 Moolikonsentraatio (mol/1) T2 Τχ T2 10 vesi vesi Plasma Plasma _(a) (b) (a) (b) (a) (b) (a) (b) lxlO-2 22 15 14 8 25 14 20 7 5xl0-3 29 25 25 17 39 20 30 16 2,5xl0~3 55 49 47 35 74 36 59 26 15 l,25xl0~3 104 70 89 65 121 60 103 42 6,25xl0-4 183 126 161 114 223 95 3,12xl0~4 367 257 336 149 l,56xl0~4 562 468 513 263 7,80xl0~5 983 762 765 447 20 d) Vertailun vuoksi ja keksinnön erinomaisuuden korostamiseksi seuraa veden ja plasman relaksaatioarvotaulukko käytettäessä Gd-DTPA:n N-metyyliglukamiinisuolaa:
Taulukko 5 25 Moolikonsentraatio (mol/1)_Vesi_Plasma__ -I -2 -1 -2 6,25 x 10-3 40 35 39 31 30 3,13 x 10-3 83 76 69 61 1,56 x 10-3 163 155 134 116 7,81 x 10-4 309 240 3,91 x 10-4 582 405 1,95 x 10-4 1015 636 35 9,77 x 10-5 877 16 88677
On huomattava, että relaksaatioajat taulukossa 1 uusilla mangaanlkomplekseilla ovat suunnilleen samat kuin taulukon 5 gadollnlumsuolollla, vaikkakin taulukossa 1 käytetään metallia, jolla on kaksi vähemmän paritonta 5 elektronia ja joka esiintyy luonnostaan ruumiissa. Tämän keksinnön gadoliniumsuolat taulukossa 4 ovat vielä parempia.
Esimerkki 4 100 mM mangaani-EDTP-kompleksin, joka sisältää 10 40 mM kalsiumia, valmistus (1) 300 millilitraan vettä, joka sisälsi 0,2 mol natrium-hydroksidia, lisättiin 21,81 g (0,05 mol) N,N,N’,N'-tet-rafosfono-metyleeni-etyleenidiamiinla (EDTP). Seosta sekoitetaan magneettisekolttajalla kunnes saadaan kirkas 15 liuos. Tuloksena saatavan liuoksen pH on noin 5,8.
(2) 9,90 g (0,05 mol) mangaanikloriditetrahydraattia liuotettiin noin 15 millilitraan vettä ja lisättiin sekoitettuun seokseen. Muodostui saostuma, joka liukeni sekoitettaessa edelleen.
20 (3) 10 ml 5M natriumhydroksidi-liuosta lisättiin sekoit taen seokseen, jotta pH:ksi tuli 5,8.
(4) 2,94 g (0,02 mol) kalsiumkloridia lisättiin seokseen. Muodostuva saostuma liukeni noin 15 minuutin sekoittamisen jälkeen ja pH laski 5,6:een.
25 (5) pH säädettiin takaisin 5,8:aan 5M natriumkloridiliu- oksella.
(6) Liuoksen tilavuudeksi täytettiin sitten 500 ml, jolloin konsentraatioksi tuli 100 mM Mn-EDTP-kompleksille ja 40 mM kalsiumille.
30 (7) Liuos suodatettiin sitten 0,2 mikrometrin suodatti mien läpi ja säilytettiin astioissa, joissa oli butyyli-kumikorkit.
Liuosta lisättiin sitten veteen ja ihmisplasmaan erilaisia määriä ja relaksiviteetit mitattiin tavanomai-35 sella tavalla verrattavaksi niihin arvoihin, jotka tau- 17 ft R 6 77 lukossa 5 on esitetty dietyleeni-triamiinipentaetikkaha-pon 2-N-metyyllglukamiinisuolan gadoliniumkompleksille.
Saatiin seuraavat tulokset, jolloin alhaiset arvot sekä Tt:lie (poikittainen relaksaatiomekanisml) että T2:lle 5 (pitkittäinen relaksaatiomekanisml) ovat edullisia: Taulukko 6
Yhdisteen relaksiiviteetti vedessä ja ihmisplasmassa millisekunteina 10 MHz:ssa (37 °C)
Moolikonsentraatio_Vesi_Plasma_ 10 ’h ^2 Ί_2 lxlO-2 31 19 18 13 5xl0~3 41 37 31 24 2,5xl0-3 83 74 50 38 15 1,25xl0~3 159 123 85 61 6,25xl0-4 298 112 87 3,125xl0~4 537 160 116 l,56xl0-4 884 253 160 7,81xl0’5 1326 353 20 3,91xl0-5 478 1,95xl0-5 585 9,77xl0-6 653 4,88xl0~6 797
Mn-EDTP+Ca:n relaksiviteetti on selvästi parempi 25 kuin Gd-DTPA:n. Tämä on erityisen ilmeistä plasman T-ar-voissa. Esimerkiksi konsentraatiossa 977xlO_6M, Mn-EDTP-kompleksille, johon oli lisätty kalsiumia, saatiin arvo 653 millisekuntia; GdOTPA:lle 10 kertaa korkeammassa konsentraatiossa (9,77xl0'5) se on 877 ms, so. vieläkin kor-30 keampi.
Esimerkki 5
Esimerkin 4 yhdisteen farmakokinetiikka puhtaassa, rotujäniskoirassa
Koiraskoiriin ruiskutettiin esimerkin 4 liuosta ja 35 vertailuyhdistettä 3350 pmol/kg. Verta otettiin osoitet- 18 8 8 6 7 7 tuina aikoina. Plasmat erotettiin ja T-relaksiviteetit mitattiin millisekunteina.
Taulukko 7
Aika, min. T1
5 Ennen Mn-EDTP, Gd DTPA
ruiskutusta lisätty kalsiumia 1102 1427 10 90 440 20 108 444 10 30 113 551 45 153 580 60 222 687 90 404 860 180 777 1282 15 360 968
Plasman erottuminen Gd-DTPA:sta on paljon nopeampaa kuin Mn-EDTP-kompleksista, johon on lisätty kalsiumia. 180 minuuttia ruiskutuksen jälkeen suurin osa Gd-DTPA:sta 20 oli poistunut plasmasta. Mn-EDTP ei ollut puhdistunut ennen kuin 360 minuuttia ruiskutuksen jälkeen. Tämä antaa Mn-EDTP:lie suuremman "aikaikkunan" kuvausta varten. Esimerkki 6
Esimerkin 4 yhdisteen jakautuminen elimiin koiras-25 kaneissa
Yhdistettä ruiskutettiin koiraskaniineihin 50 pmol/kg. Kaniinit surmattiin 15 minuuttia ruiskutuksen jälkeen ja sisäelinten T-relaksiviteetti mitattiin in vitro 5 MHz:ssä (millisekunteina). Tulokset olivat seuraavat: 19 88677
Taulukko 8
Elin Τχ
Mn-EDTP Normaalit elimet + kalsium 5 _
Sydän 240 482
Keuhko 413 585
Rasva 161 180
Runkolihas 260 411 10 Munuaiskuorl 101 342
Munuaisydin 77 782
Maksa 43 260
Perna 200 473
Haima 146 265 15 Virtsarakko 199 511
Vatsa 130 305
Ohutsuoli 155 317
Paksusuoli 133 328
Vertailun vuoksi, Gd-DTPA:n jakautuminen ihmises-20 sä 30 minuuttia ruiskutuksen jälkeen millisekunteina, julkaisun Amer.J.Roentol. 143, 1226, mukaan on:
Taulukko 9
Elin Ennen T^ Jälkeen T^ 25 Rasva 220 185
Lihas 460 335
Maksa 350 195
Perna 560 285
Munuaiset 820 205 30 Mn-EDTP:n jakautumiskuvio elimiin on hyvin erilai nen verrattuna Gd-DTPA:aan. Se tulee hepatobiliaariseen järjestelmään johtaen merkittävään laskuun maksan, pernan, haiman, sekä ohut- ja paksusuolen T1-arvoissa. Gd-DTPA, ollen verisuoniaine, puhdistuu pääasiassa munuaisten avulla 35 eikä merkittävästi ole vuorovaikutuksessa hepatobiliaari- 20 *58677 sen järjestelmän kanssa. Mn-EDTP kulkeutuu myös sydämeen. EKG-tutkimukset osoittavat, että se ei häiritse sydämen toimintaa.
Esimerkki 7 5 10 millilitraan vettä, joka sisälsi 5 ml IN nat- riumhydroksidia, lisättiin 2,0 g (5 mmol) 1,4,7,70-tetra-atsasyklododekaani-N,N',NH,N'"-tetraetikkahappoa. 1,3 g (5 mmol) GdCl3 lisättiin ja suspensiota kuumennettiin 50 °C:seen 2 tunnin ajan. Kalsiumkloridi (1 mmol) lisättiin 10 ja liuoksen pH säädettiin IN natriumhydroksidilla 6,5:een. Kirkas liuos suodatettiin 0,2 mikrometrin suodattimen läpi sen steriloimiseksi.
Esimerkki 8 100 millilitraan vettä, joka sisälsi 10 g 15 (100 mmol) N-metyyliglukamiinia, lisättiin 19,7 g (50 mmol) dietyleeni-triamiini-N,N',N",N"'-pentaetikkahap-poa. 13 g (50 mmol) GdCl3 lisättiin ja slurria sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kalsiumaskorbaatti (3,9 g, 10 mmol) lisättiin ja pH säädettiin 6,5:een IN 20 natriumhydroksidilla. Kirkas 500 mM liuos suodatettiin 0,2 mikrometrin suodattimen läpi sen steriloimiseksi ennen käyttöä.
Claims (20)
- 2i 88677
- 1. Magneettista resonanssikuvaa vahvistava koostumus, joka käsittää fysiologisesti hyväksyttävää kelaatti- 5 kompleksia, joka muodostuu kelatoivasta yhdisteestä ja lantanidialkuaineen, jonka järjestysluku on 57 - 70, tai siirtymämetallin, jonka järjestysluku on 21 - 29, 42 tai 44, paramagneettisesta ionista, tunnettu siitä, että koostumus sisältää lisäksi epäorgaanista tai orgaa-10 nista kalsiumsuolaa, joka on muu kuin kalsiumkarbonaatti tai mainitun kelatoivan yhdisteen suola.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kelaatti on kompleksi, joka muodostuu mainitusta lantanidi- tai siirtymämetalli-ionista 15 ja kaavan (I) tai (II) mukaisesta kelatoivasta yhdisteestä, X-CH2 ch2x n-a-n"^ (I) \
- 20 V-CHRi CH^V tai N(CH2X)3 (II) 25 jossa X on -C00H, P03H2 tai -C0NH0H; W / \ A on -CHR2-CHR3-, -CH2-CH2-( Z-CH2CH2 )„-, -CR^CR^,
- 30 N(CHX)2 CH2-CH2-N(CH2X)2 -CH2-CH-CH2 - tai -CH2-CH2-N-CH2-CH2-; kukin Rj on vety tai metyyliryhmä; R2 Ja R3 yhdessä muodostavat trimetyleeniryhmän tai tetra- 35 metyleeniryhmän tai erikseen merkitsevät 22 . .. HB 67 7 vetyä, Cj.e-alkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä; W on -NN-, -NHCOCH2- tai -NHCS-; m on luku 1, 2 tai 3; Z on happiatomi, rikkiatomi tai ryhmä NCH2X tai NCH2CH2OR4; 5 R4 on Ci.e-alkyyli; V on ryhmä X tai -CH2OH tai -CONH(CH2)nX; ja n on luku 1-12; edellyttäen, että jos R2, R2 ja R3 ovat vetyatomeja, ryhmät V yhdessä muodostavat ryhmän 10 CH2X CH,X I I - (CH2 )W-N-CH2-CH2-N- (CH2 )w- jossa w on luku 1, 2 tai 3; 15 tai sen suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kelaatti on kompleksi, joka muodostuu mainitusta lantanidi- tai siirtymämetalli-ionista ja orgaanisesta kelatoivasta aineesta, joka on asyklinen 20 tai syklinen ja sisältää orgaanista typpeä, fosforia, happea tai rikkiä.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että mainittu kompleksointiaine on: (a) aminopolykarboksyylihappo, joka on nitrilotrietikka- 25 happo, (N-hydroksietyyli)-etyleenidiamiini-N,Ν',N’-tri- etikkahappo, N,N,N',N",N"-dietyleenitriamiinipentaetikka-happo tai (N-hydroksletyyli)-iminodietikkahappo; tai (b) yhdiste, jolla on kaava 30 Rl\ Γ ·[ 1 /Ri ^N-H2C--H2C-N-CH2--CH2-N v Jp \. 35 23 . . '*8 677 jossa R2 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia tai C1.4-alkyyliryhmää ja p on kokonaisluku 0 -4, tai (c) aminopolykarboksyylihappo, jolla on kaava: 5 R CH^ jCH.COOH \ ' / N- (CH^ (CH2-N-CH2+7r(CH2)m-N. IIOOCCH Ί ' ''CH-COOH 10 1 1 jossa m on kokonaisluku 1-4; n on kokonaisluku 0 - 2; ja R5 on C4.12-alkyyli, C4_12-alkenyyli, C4_12-sykloalkyyli, C4.12-15 sykloalkenyyli, C7_12-hiilivetyaralkyyli, Ce.12-hiilivetyalke-nyyli, C6.12-hiilivetyaryyli tai -CH2COOH; tai (d) yhdiste, jolla on kaava: O 0
- 20 HO-P-HC CH--P-0H « \ / 2 6„ N-CH--CH--N ?H / \ ° H0-P-H2C ch^-p—oh
- 25 O tai (e) yhdiste, jolla on kaava: 30 ycil2z ^y/ >ch2z 35 v ^CH^Z 24 8 8 677 jossa kukin Z on COOH tai PO(OH)2, tai (f) yhdiste, jolla on kaava: R" R"
- 5 NCH2CH2N HOOCCH2 ^ ^ CHjCOOH jossa kukin R" on o-hydroksifenyyli- tai -bentsyyliryhmä; tai niiden suola.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tun nettu siitä, että kompleksi on trans-1,2-diaminosyk-loheksaani-N,N,N’,N'-tetraetikkahapon mangaanikompleksi tai sen suola.
- 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, t u n-15 n e t t u siitä, että kompleksi on trans-1,2-diaminosyk- loheksaani-N,N,N',N'-tetrametyleenifosfonihapon mangaani-kompleksi tai sen suola.
- 7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kompleksi on etyleenidiamiini-
- 20 N,N,Ν',N'-tetrametyleenifosfonihapon mangaanikompleksi.
- 8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kompleksi on N,N,N',N",N"-diety-leenitriamiinipentaetikkahapon gadoliniurakompleksi.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, t u n-25 n e t t u siitä, että kompleksi on 1,4,7,10-tetra-atsa- syklododekaani-N,N',N",N"'-tetraetikkahapon gadolinium- kompleksi.
- 10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että epäorgaaninen tai 30 orgaaninen kalsiumsuola on valittu kalsiumkloridista ja kalsiumaskorbaatista.
- 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kalsiumsuola on kalsiumklori-di.
- 12. Paramagneettisen, fysiologisesti hyväksyttävän kelaattikompleksin ja kalsiumsuolan käyttö jonkin patent-
- 26 Sf! 6 7 7
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89313686A | 1986-08-04 | 1986-08-04 | |
| US89313686 | 1986-08-04 | ||
| US90093086A | 1986-08-27 | 1986-08-27 | |
| US90093086 | 1986-08-27 | ||
| US5770987 | 1987-06-15 | ||
| US07/057,709 US5039512A (en) | 1986-08-04 | 1987-06-15 | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873382A0 FI873382A0 (fi) | 1987-08-04 |
| FI873382A FI873382A (fi) | 1988-02-05 |
| FI88677B true FI88677B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88677C FI88677C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=27369315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873382A FI88677C (fi) | 1986-08-04 | 1987-08-04 | Komposition som foerstaerker den magnetiska resonansbilden och som omfattar ett kelatkomplex, som bestaor av en kelaterande foerening och en paramagnetisk jon och kalciumsalt samt anvaendning av kelatkomplexet och kalciumsaltet vid framstaellning av denna komposition foer att.......... |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0463644B1 (fi) |
| JP (1) | JP2667666B2 (fi) |
| AT (1) | ATE138809T1 (fi) |
| AU (1) | AU608759B2 (fi) |
| CA (1) | CA1321346C (fi) |
| DE (2) | DE3777727D1 (fi) |
| DK (1) | DK167797B1 (fi) |
| ES (2) | ES2087938T3 (fi) |
| FI (1) | FI88677C (fi) |
| GR (1) | GR3004576T3 (fi) |
| HK (1) | HK96597A (fi) |
| IE (1) | IE64108B1 (fi) |
| IL (2) | IL83377A0 (fi) |
| NO (1) | NO173767C (fi) |
| NZ (1) | NZ221288A (fi) |
| SG (1) | SG78250A1 (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5064633A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use |
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| AU629171B2 (en) * | 1987-06-30 | 1992-10-01 | Mallinckrodt, Inc. | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonants imaging agents and x-ray contrast agents |
| GB8813144D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| GB8900732D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Agents |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| DE69028001T2 (de) * | 1989-11-27 | 1996-12-19 | Concat Ltd | Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| IT1252145B (it) * | 1991-11-29 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | Metodo e formulazioni adatte a migliorare lo studio degli organi cavi nell'uomo |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5409689A (en) * | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| TW319763B (fi) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE69635460T2 (de) * | 1995-06-26 | 2006-08-10 | Chelator Llc, Concord | Methode zur Hemmung des Wachstums von Bakterien oder Pilzen mit einem Komplexbildner |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| US5980863A (en) * | 1998-11-02 | 1999-11-09 | Eagle Vision Pharmaceutical Corporation | Manganese compositions and methods for MRI |
| AU5871000A (en) | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2007062462A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Nifco Inc | 多用途収容装置 |
| US8378134B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-02-19 | General Electric Company | Hydroxylated contrast enhancement agents |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| BR112015026473B1 (pt) | 2013-04-26 | 2020-12-01 | Guerbet | composições farmacêuticas líquidas e processo de preparação das mesmas e meio de contraste para imagiologia médica |
| GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| EP3558394B1 (en) | 2016-12-21 | 2020-06-03 | GE Healthcare AS | Tetraazabicyclo-macrocycle based manganese chelate compounds suitable as mri imaging agents |
| WO2019122255A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | General Electric Company | Anionic chelate compounds |
| GB201919073D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3818061A (en) * | 1971-11-09 | 1974-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Transparent nmr shift reagents |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
| AU629171B2 (en) * | 1987-06-30 | 1992-10-01 | Mallinckrodt, Inc. | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonants imaging agents and x-ray contrast agents |
-
1987
- 1987-07-16 AU AU75735/87A patent/AU608759B2/en not_active Expired
- 1987-07-22 CA CA000542735A patent/CA1321346C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 DE DE8787110801T patent/DE3777727D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 SG SG1996004804A patent/SG78250A1/en unknown
- 1987-07-25 DE DE3751829T patent/DE3751829T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 EP EP91116072A patent/EP0463644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 EP EP87110801A patent/EP0258616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 ES ES91116072T patent/ES2087938T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 ES ES198787110801T patent/ES2030023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 AT AT91116072T patent/ATE138809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 IL IL83377A patent/IL83377A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 DK DK401087A patent/DK167797B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 NZ NZ221288A patent/NZ221288A/xx unknown
- 1987-07-31 IE IE207687A patent/IE64108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 JP JP62190530A patent/JP2667666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 NO NO873237A patent/NO173767C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 FI FI873382A patent/FI88677C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-12 IL IL10121092A patent/IL101210A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-12 GR GR920400924T patent/GR3004576T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-26 HK HK96597A patent/HK96597A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0258616B1 (en) | 1992-03-25 |
| FI873382A0 (fi) | 1987-08-04 |
| DK401087A (da) | 1988-02-05 |
| SG78250A1 (en) | 2001-02-20 |
| IL101210A (en) | 1996-10-31 |
| NO173767C (no) | 1994-02-02 |
| ES2030023T3 (es) | 1992-10-16 |
| NO873237L (no) | 1988-02-05 |
| EP0463644B1 (en) | 1996-06-05 |
| DE3751829D1 (de) | 1996-07-11 |
| NO173767B (no) | 1993-10-25 |
| JP2667666B2 (ja) | 1997-10-27 |
| GR3004576T3 (fi) | 1993-04-28 |
| ATE138809T1 (de) | 1996-06-15 |
| NO873237D0 (no) | 1987-08-03 |
| DK167797B1 (da) | 1993-12-20 |
| FI88677C (fi) | 1993-06-28 |
| IE64108B1 (en) | 1995-07-12 |
| AU608759B2 (en) | 1991-04-18 |
| CA1321346C (en) | 1993-08-17 |
| EP0463644A2 (en) | 1992-01-02 |
| EP0258616A1 (en) | 1988-03-09 |
| DK401087D0 (da) | 1987-07-31 |
| ES2087938T3 (es) | 1996-08-01 |
| IE872076L (en) | 1988-02-04 |
| IL83377A0 (en) | 1987-12-31 |
| EP0463644A3 (en) | 1992-11-19 |
| FI873382A (fi) | 1988-02-05 |
| HK96597A (en) | 1997-08-08 |
| JPS63119446A (ja) | 1988-05-24 |
| DE3777727D1 (de) | 1992-04-30 |
| NZ221288A (en) | 1990-10-26 |
| AU7573587A (en) | 1988-02-11 |
| DE3751829T2 (de) | 1996-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88677B (fi) | Komposition som foerstaerker den magnetiska resonansbilden och som omfattar ett kelatkomplex, som bestaor av en kelaterande foerening och en paramagnetisk jon och kalciumsalt samt anvaendning av kelatkomplexet och kalciumsaltet vid framstaellning av denna komposition foer att.......... | |
| US5219553A (en) | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI | |
| US5039512A (en) | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes | |
| US4859451A (en) | Paramagnetic contrast agents for MR imaging | |
| US5801228A (en) | Polymeric contrast agents for medical imaging | |
| US5077037A (en) | Novel compositions for magnetic resonance imaging | |
| SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
| US5236695A (en) | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| JPH04507084A (ja) | 新規磁気共鳴造影剤 | |
| EP0489869A1 (en) | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging | |
| FI88164B (fi) | Metalljonskelat med en kelaterande dipyridoxalfosfatfoerening | |
| EP0717639B1 (en) | Polyamino paramagnetic chelates which contain both phosphonate and non-phosphonate moieties for mri | |
| WO1992004919A1 (en) | Novel magnetic resonance imaging agents | |
| CA2053478C (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
| EP0594734B1 (en) | Hydroxamate and hydrazide derivatives of polyamines and their medical use as chelating agents | |
| US5087439A (en) | Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging | |
| EP0592474A1 (en) | Novel compositions for magnetic resonance imaging | |
| AU646393B2 (en) | Novel magnetic resonance imaging agents | |
| US5290537A (en) | Compositions for magnetic resonance imaging | |
| IE922636L (en) | Use of chelate complexes | |
| SA97180170A (ar) | مركب كلسي من 4-(4 اثوكسيبنزيل - 3و6و9 ثلاثي (كاربوكسيلاتوميثيل) - 3و6و9 حامض ترايازونديكايندويوسيك واملاحه - كخليط للتشخيص . |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SALUTAR, INC. |