JP2667666B2 - ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩 - Google Patents
ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩Info
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
この発明は動物組織、特に心臓又は肝臓の核磁気共鳴
イメージングの増強における改良に関する。 動物組織、例えば患者の腸の像を得るために、Ｘ線が
長い間仕様されてきた。この場合、患者はＸ線源と該線
に感受性のフイルムとの間に位置する。器官がＸ線の通
過を妨げる場所でフイルムが少なく露光され、そして得
られる現像されたフイルムが器官の状態を示す。 さらに最近になって、他のイメージング技法、すなわ
ち核磁気共鳴が開発された。この方法は、Ｘ線の暴露に
よって時おりもたらされる有害な効果を回避する。Ｘ線
によるイメージングを改善するため、イメージングに先
立って患者に増強剤が経口的又は非経口的に投与され
る。増強剤が患者中に分布するための一定の時間の後、
イメージが採取される。良好なイメージを得るためには
増強剤の投与後の時間を最適にするのが好ましい。他
方、時間と共に効果が低下するので、イメージングを得
るための実質的な時間を得るために増強剤の崩壊は比較
的ゆるやかであることが好ましい。この発明は核磁気共
鳴（NMR）のための増強剤に関する。 NMRイメージング過程において、体内の水中の陽子がT
1及びT2と称する２つの機構を介して緩和（relax）す
る。緩和（relaxation）過程が生ずる速度は幾らかの水
分子については、ノルム（norm）に対する値を与えるこ
とにより変えることができる。 コントラスト剤と称されるNMRイメージを増強する化
学物質は一般に常磁性である。これらは、１〜７個の不
対電子を有する遷移／ランタニド金属又は有機遊離基で
あろう。 金属をキレート（結合）してコントラスト剤を生成す
る配位子の必要な前提条件は、金属の喪失及びそれに続
く体内蓄積を回避するために安定であることである。そ
の他に、水を可逆的に結合する能力（これによりコント
ラスト性が増し、そして必要な投与レベルが低下する）
が考慮される。この能力は明らかに重要である。なぜな
ら、任意の２つの核スピン間の相互作用は第六パワーに
対する距離と逆数の同じ率で空間を通して減少するから
である。 米国特許No.4,647,447は錯生成酸の陰イオンと常磁性
金属イオンとの塩から成るNMRイメージ増強剤の使用を
開示している。好ましい具体例はジエチレン−トリアミ
ン−五酢酸のガドリウムキレート（Gd DTPA）である。
そこで報告されているデーターによれば、これらはよく
機能する。しかしながら、この化合物は腎臓に急速に排
泄され、注射のタイミングが非常に臨界的なものとな
る。しかも、心臓、すい臓又は肝臓のごとき固形器官に
よる取り込みが実質的に存在しない。 しかしながら、多くのガドリウムコントラスト剤がよ
く機能することが知られているが、薬剤の分解により少
量の遊離のランタニドが体内に放出される可能性が残っ
ている。これは体内に自然に存在しない金属であるた
め、長期間効果についてはほとんど知られていない。 従って、１又はそれより多くの前記の欠点を回避する
イメージ増強剤を提供することがこの発明の目的であ
る。 ランタニドを体内に放出しないNMRイメージ増強剤を
提供するのがこの発明の他の目的である。 〔発明の概要〕 この発明の１つの観点によれば、原子番号57〜70のラ
ンタニド元素又は原子番号21〜29、42もしくは44の遷移
金属のイオンの生理的に適合性のキレート錯体の常磁性
の生理的に適合性の塩のカルシウム塩又はマグネシウム
塩が提供される。 有利には、キレート錯体の塩は、次の式（１）又は
（II）： Ｎ（CH2X）３ （II） （式中、 Ｘは−COOY,−PO3HY、又は−CONHOYであり； Ｙは、水素原子、金属イオン同等物、あるいは有機も
しくは無機塩基又はアミノ酸の生理的に生物適合性の陽
イオンであり； Ａは−CHR2−CHR3−、−CH2−CH2−（ZC−H2−CH2）
ｍ−、 又は であって、各R1は水素原子又はメチルであり； R2及びR3は一緒になってトリメチレン基又はテトラメ
チレン基を表わすか、あるいは個々に水素、Ｃ１〜８−
アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−NH−，−NHCOCH2−、又は−NHCS−であり； ｍは1,2又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、NCH2X、又はNCH2CH2OR4で
あり； R4はＣ１〜８−アルキルであり； ＶはＸ基の１つ又は−CH2OH、あるいは−CONH（CH2）
nXであり； ｎは１〜12の数であり； R1,R2及びR3が水素原子である場合にはＶの両者は一
緒になって基、 であり； ｗは1,2又は３の数値であり； 但し、置換基Ｙの少なくとも２つは原子番号21〜29、
42、44、又は57〜86の元素の金属イオン同等物であり、
そして少なくとも１つはカルシウム又はマグネシウムで
ある） で表わされるものである。 これに代り、カルシウム塩又はマグネシウム塩はイオ
ンと配位子との錯体であることができ、ここでこの錯化
イオンは原子番号57〜70のランタニド元素又は原子番号
21〜29、42もしくは44の遷移金属のイオンであり、そし
て前記リガンドは非環状又は環状であり、そして有機窒
素、リン、酸素又は硫黄を含有する有機錯生成剤のカル
シウム塩又はマグネシウム塩のそれである。この具体例
において、好ましくは、配位子を形成する錯生成剤は： （ａ） ニトリロ三酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−N,
N′,N′−エチレンジアミン三酢酸、N,N,N′,N″,N−
ジエチレントリアミン五酢酸又はＮ−ヒドロキシエチル
イミノ二酢酸であるアミノポリカルボン酸； （ｂ） 次の式： （式中、R1及びＲ１′は同一であるか又は異り、そして
それぞれが水素又は炭素原子数１〜４のアルキルであ
り、そしてｐは０〜４の整数である） で表わされる化合物；又は （ｃ） 次の式：（式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり；そして R5はＣ４〜12−アルキル、Ｃ４〜12−アルケニル、Ｃ
４〜12−シクロアルキル、Ｃ４〜12−シクロアルケニ
ル、Ｃ７〜12−炭化水素アラルキル、Ｃ８〜12−炭化水
素アルケニル、Ｃ６〜12−炭化水素アリール、又は−CH
2COOHである） で表わされるアミノポリカルボン酸； である。 この様な塩は患者のNMR診断において特に有用であ
り、これらを患者に投与した後、イメージングを行う。 キレートの酸成分は、有利にはカルボキシ及びホスホ
ノであり、スルホはあまり有利ではない。酸基はアルキ
ル、すなわち炭素原子数４個以下のアルキレン基により
アミノ窒素に連結される。好ましくはこれらは酢酸基、
例えばジ−カルボキシメチル−アミノ基、又は米国特許
No.3,738,937に記載されているようなホスホン酸基であ
る。 好ましくは、隣接する炭素原子上に２個のアミノ基が
あり、そしてなお好ましくはこれらはトランス配置にあ
る。すなわち、トランス−N,N,N′,N′−テトラ−カル
ボキシメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサンである。 所望により、２個までのカルボン酸基が反応してアミ
ド、低級アルキルエステル及び／又は無水物を形成する
ことができる。 多価常磁性金属は、NMRイメージ増強において使用さ
れる任意のもの、例えば鉄、クロム、コバルト、ニッケ
ル、ネオジニウム、プロメチウム、サマリウム、ユーロ
ピウム、テルビウム、ディスプロシウム、ホルミウム、
エルビウム、トリウム、イッテルビウム及びルテニウム
であることができる。しかしながら好ましくは、金属は
鉄、マンガン又はガドリニウムである。 金属含有錯体は、環状化合物を水に加え、そして４モ
ル当量のアルカリ、例えば水酸化ナトリウム又はＮ−メ
チル−ｄ−グルカミンを添加して前記化合物を溶解せし
めることにより製造される。今、１モル当量の塩化マン
ガン又は塩化ガドリニウムを溶液に加える。キレート形
成の結果として、溶液のpHが約５に低下する。塩化マン
ガンを使用する場合、使用されるすべての水の厳重な脱
気、及び不活性窒素のもとでの化合物の生成により反応
中の酸化生成物の形成が回避される。最終pHを５〜８に
調製し、そして溶液を0.2ミクロンフイルターに通して
無菌化する。 不必要ではあるがしかし生理的に許容される塩化ナト
リウム副生成物を除去することにより、得られた溶液の
浸透圧を生理的に許容される値に低下せしめることがで
きる。これは結晶化、過、透析又はイオン交換により
達成することができる。 アルカン直鎖主鎖を有するコントラスト剤、例えばED
TA（エチレンジアミン四酢酸）又はDTPA（ジエチレント
リアミン五酢酸）に対する環状コントラスト剤の優越性
は、シクロヘキサン主鎖が分子に一層大きな剛性（rigi
dity）を付与し、そして窒素−金属結合位置への水の配
位を立体障害する点にある。EDTA二価金属化合物は水の
配位により金属窒素結合を最初に破壊する傾向がありこ
の系は最初に酸素供与体を失う。このことが、各分子の
陽子核磁気共鳴スペクトルに反映される。例えば、トラ
ンス−N,N,N′,N′−テトラ−カルボキシメチル−1,2−
ジアミノ−シクロヘキサン（DCTA）のマンガン塩は、そ
のEDTA類似体に比べてかなり安定なマンガン−窒素結合
を有する。これは、EDATキレートに比べてDCTAが数千倍
良好であるマンガンに対する安定性定数（結合能力）に
反映される。新規なガドリニウム錯体の安定性定数がGd
DTPAの安定拙定数とおよそ同じであるにしても、DTPA
が五酸性配位であるのに対して新規錯体は四酸配位であ
ることに注目すべきである。従って、内部球水配位（in
ner sphere coordination）が大であり、そして対応す
る緩和値がかなり良好である。この改良が投与量の減少
を可能にし、そして分解及び遊離ガドリニウムの放出に
より毒性の可能性の低下を可能にする。 錯体へのカルシウム又はマグネシウムの添加がそれら
の毒性を低下せしめる。カルシウム又はマグネシウムは
常磁性多価金属のモルに対して約0.1〜200％、そして好
ましくは10〜100％存在すべきである。これは無機塩、
例えば塩化物又は硫酸塩であることができるが、有機
塩、例えばグルコン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等
が好ましい。 カルシウム塩又はマグネシウム塩は溶液中で錯体に単
に加えそしてそのまま投与することができ、あるいは溶
液をまず乾燥し、そして乾燥物を後で再溶解することが
できる。 キレート塩へのカルシウム又はマグネシウムの添加
は、驚くべきことに、安全性、すなわち存在する常磁性
多価金属の量に基くLD50を上昇せしめる。 例えば、カルシウムを伴わないMn EDTPキレートは毒
性レベルである200μmol/kgのLD50を有する。グルコン
酸カルシウムにより40モル％のカルシウムが導入された
同じ錯体のLD50は850μmol/kgを越え、これはヒトに使
用する場合の相対的安全レベルである。 この発明の他の観点に従えば、酸基はホスホノ成分で
ある。この観点は、環状でない化合物、例えば線状アル
キレンポリアミン、例えばポリ−窒素置換ホスホノ−ア
ルキル−アルキレンポリアミン、及びカルシウム塩又は
マグネシウム塩を含有しない組成物に適用可能である。 ポリ−ホスホノアルキル化アルキレンポリアミンとし
て、アルキル基及びアルキレン基がそれぞれ炭素原子数
４個以下を含有する化合物が好ましくは使用される。ア
ルキレン−ポリアミンはジエチレントリアミンであるこ
とができるが、しかしエチレンジアミンが好ましい。有
利には、ホスホノ基は、メチル基、すなわち実際にはメ
チレン基を介して窒素原子に結合される。各ホスホノ基
は２個の酸成分を有し、従って４個の窒素原子を有する
化合物中には錯形成に使用され得る８個の酸成分が存在
する。 所望により、これらの酸成分の半分までは塩として非
−常磁性陽イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属又はアンモニウム塩と結合することができ、あるい
はこれらは低級アルキルエステル、アミド及び／又は無
水物として結合することができる。カルシウム塩として
添加されるカルシウムは、例えば、ポリホスホノアルキ
ル化アルキレンポリアミンがすでに部分的にカルシウム
塩の形になっている場合に実現される効果を超える有利
な効果を有する。 このタイプの１つの好ましい錯生成剤又はキレート剤
は、次の構造式： で示されるN,N,N′,N′−テトラホスホノ−メチル−エ
チレンジアミン（EDTP）であり、これはそのナトリウム
塩及び遊離酸の形で市販されている。 ランタニド及び特にガドリニウムは非常に常磁性であ
り、そしてこの発明において有用であるが、驚くべきこ
とに、他の常磁性の低い金属、例えば鉄、マンガン、
銅、コバルト、クロム及びニッケルもよく機能する。 錯体は、EDTPの塩を水又は他の溶剤に溶解し、そして
所望の金属の塩、例えば塩化マンガンを、理論量の0.5
〜２倍の量で加えることにより製造される。追加の塩、
例えば塩化カルシウムを加えて化合物中の追加の結合部
位を妨げることができる。次に、この溶液を透析する
か、又はイオン交換にかけて塩素イオンを除去し、ある
いはNaOHのごときアルカリを加えて塩素イオンを中和す
ることができる。副生成物であるNaClは生理的に許容さ
れるから、これを除去してもよく、又は溶液中に残して
もよい。 Mn−EDTP錯体は実質上次の器官、すなわち肝臓、心
臓、腎臓、脾臓、すい臓、膀胱、胃、小腸及び大腸に分
布する。 前記のごとく、マンガンが好ましい金属であるが、し
かし他の多価常磁性金属、例えば鉄、クロム、コバル
ト、ニッケル、銅等も使用することができる。好ましい
ランタニドはガドリウムであるが、しかし他のもの、例
えばランタン、セリウム、プラセオジニウム、ネオニジ
ウム、プロモチウム、サマリウム、ユーロピウム、テレ
ビウム、ディスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、
ツリウム、イッテルビウム及びルテニウムを使用するこ
ともできる。 この発明はまた、現在入手可能な任意の磁気共鳴機と
組合わせて使用することができ、そして今日知られてい
るイメージング技法のいずれにも適合し、例えば西独、
エルランゲルのシーメンス社の装置のごとき装置に使用
することができる。 イメージング系の一層詳細な事項は従来技術、例えば
“NMR A Primer for Medical Imaging",Wolf及びPopp S
lack Book Division（ISBN Ｏ−943432−19−７）、及
びScientific American,1982年５月 78〜88頁に記載さ
れている。 複合体の溶液を無菌化し、そしてアンプルに充填する
か、又は凍結乾燥して、使用の際に溶解する粉末にす
る。溶液は常用の添加剤、例えば塩溶液、アルブミン、
緩衝剤等と混合することができる。所望により、アンプ
ルの一室に錯体の凍結乾燥粉末を入れ、そして添加剤溶
液を、破れやすい障壁に第一の室から隔離された他の室
に入れる。使用の際に障壁を破り、アンプルを振って使
用に適する溶液を形成する。 コントラスト剤の実際の使用の直前に、例えば次のよ
うな適当な稀釈剤を添加して、再溶解された溶液をさら
に稀釈する。 リンゲル注射液（米国薬局方） 塩化ナトリウム注射液（米国薬局方） デキストロース注射液（米国薬局方） （無菌水中 ５％デキストロース） デキストロース塩化ナトリウム注射薬（米国薬局方） （塩化ナトリウム中 ５％デキストロース） 乳酸リンゲル注射液（米国薬局方） 蛋白質分解物注射薬 低ナトリウム，米国薬局方５％ デキストロース ５％と共に５％ 転化糖10％と共に５％ 注射用水（米国薬局方） 投与の方法及び投与量並びにスキャンニングの方法は
従来のものと実質的に同じである。当り約50〜500m m
olの錯体を含有する溶液を用いて、十分量の溶液を経口
的又は非経口的に投与して、ヒト成人患者当り約１〜20
m molに相当する約１〜100μ mol/kgを与えるべきであ
る。 より小さい患者又は動物のためには、それに応じて投
与量を変えるべきである。特定の錯体、及びイメージン
グされるべき器官が、投与からイメージングまでの待ち
時間を決定するであろう。 これは一般に約15分間以上でありそして約１時間未満
である。最初の数時間のあいだ、錯体は肝臓により胆汁
に排泄される。 次に、例によりこの発明を一層詳細に説明する。すべ
ての部は特にことわらない限り重量による。 例1. DCTP（トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン
−N,N,N,N−テトラメチレンホスホン酸水和物の合成 28.5g（0.25mole）のトランス−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン及び82g（1mole）の亜リン酸を140mlの濃塩酸
中に溶解する。溶液を還流加熱し（110℃）、そして162
g（2.1mole）のホルマリン（ホルムアルドヒドの40％水
溶液）を90分間にわたって加える。温度が94℃に低下
し、そして反応をこの温度で５時間維持し、そして一夜
にわたり25℃に自然冷却する。フラスコの壁をひっかく
ことにより結晶化が始まる。一夜置いた後、沈澱した生
成物を過により単離し、アセトンで洗浄し、そして空
気乾燥する。64g（52％の以率）の純生成物が得られ
る。 DCTPの特徴付け 融点は228〜232℃（分解）であり、220℃以上でわず
かな黒化が認められる。 陽イオンマススペクトルは491マスユニット（理論49
1）に親イオンを示す。DCTP・H2O（C10H28N2O13P4）の
元素分析は、計算値:C 23.63;H 5.55;N 5.51;P 24.38で
あり、測定値:C 23.87;H 5.41;N 5.48;P 24.49である。
水は、カールフィッシャー滴定により3.71％である。 標準化塩化銅を用いるDCTPの分光光度錯形成分析は、
100.1、100.6、及び101.2（平均100.6）のパーセントを
もたらし、DCTP・H2Oの分子量508.22が予想される。 DCTPの核磁気共鳴スペクトル ジメチルスルホキシド−d6中トランス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン−N,N,N,N−テトラメチレンホスホン
酸の陽子（400.13MHz）、炭素（100.61MHz）及びリン
（161.94MHz）NMRスペクトルは、標準的NMR技法におい
て構想的及びピーク帰属を示さない。オーバーラップす
るピークの数のため、２−二次元1H−13C化学シフト相
関NMR技法が不明瞭なピークの帰属を行うために必要で
ある。2D NMRの結果及び分子モデルの分析の結果は、２
セットの非相同リン原子及び該リン原子に隣接するメチ
レン炭素上のジアステレオトープ陽子を形成する対称軸
を示す。４個のメチレンユニットは２セットの化学的に
非相同な核を形成する。NMRピーク帰属は次の通りであ
る:13C（TMSに対するppm）:63.2（シングレット・シク
ロヘキシルのメチン）、50.72（ダブレット,JCP＝145.7
Hz,ホスホネートのメチレンセットＡ）、47.10（ダブレ
ット,JCP＝140.4Hz,ホスホネートのメチレンセット
Ｂ）、23.9（シングレット、シクロヘキシルのβ−メチ
レン）、22.9（シングレット、シクロヘキシルのγ−メ
チレン）。1H（TMSに対するppm）:8.28（ｐ−OH）、3.5
5（シクロヘキシルのメチン）、3.50、3.31、3.37、2.8
8（ホスホネートのメチレン）、1.72、1.16（シクロヘ
キシルのβ−メチレン）、2.10、1.26（シクロヘキシル
のβ−メチレン）。31P（H3PO4に対するppm）：−19.
2、−19.8。 NMRの結果は、DCTP配位子がNMRタイムスケール上で比
較的リギッドであることを示し、事実、60℃までインタ
ーコンバーションが観察されない。これは、25℃にてNM
Rタイムスケール上で急速にインターコンバーションを
行う酢酸類似体であるDCTAと対称的である。 例2. DCTA及びDCTPのマンガン錯体のカルシウム塩の形
成 ａ）60mlの脱気水に1.6g（0.04mole）の水酸化ナトリウ
ムを加える。アルカリを溶解した後、3.6436g（0.01モ
ル）のトランス−N,N,N′,N′−テトラカルボキシメチ
ル−1,2−ジアミノシクロヘキサン−水和物（ミルオー
キー，アルドリッチケミカル社）を攪拌された溶液に加
える。1.979g（0.01mole）の塩化マンガン四水和物を10
mlの脱気水に溶解し、そして前記の溶気に滴加する。30
分間攪拌した後、0.1mole当量の塩化カルシウムを混合
物に加える。溶液のpHを6.5に調整し、そして水を加え
て最終容量を100mlにし最終濃度100mMとする。透明な又
はわずかに黄色の溶液を0.2μフイルターを通して過
して無菌化する。 ｂ）トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン−N,N,
N′,N′−テトラメチレン−1,2−ジアミノ−シクロヘキ
サンホスホン酸（DCTP）のマンガン錯体のカルシウム塩
を、例１の生成物から（ａ）と同様にして調製する。 ｃ）（ａ）及び（ｂ）の錯体に暴露された水及び血漿中
に存在する陽子の緩和性（relaxitivity）（10mHzに
て）（37℃）（ミリ秒）ｄ）（ａ）の錯体の40匹のマウスに対するLD50 （ａ）のLD50は4.9mmole/kgであり、95％信頼限界は
4.1〜5.9mmole/kgであることが決定された。（ｂ）のLD
50は低く0.2mmole/kgである。 ｅ）雄雌ラビットにおける（ａ）及び（ｂ）の器官分布 ラビットを（ａ）の注射の後69分間目、及び（ｂ）の
投与の後15分間目に殺し、そしてインビトロにて10mHz
で、陽子緩和値（ｍ秒）を種々の器官のそれぞれについ
て測定した。 例3. DCTA及びDCTPのガドリニウム複合体のカルシウム
塩の形成 ａ）18.218g（0.05mole）のトランス−N,N,N′,N′−テ
トラカルボキシメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン
を100mlの水に加え、そして8g（0.2mole）の水酸化ナト
リウムを加える。次に、18.585g（0.05mole）の塩化ガ
ドリニウムを、攪拌しながらゆっくり加える。次に、溶
液をさらに30分間攪拌する。この時間で0.1モル当量の
塩化カルシウムを加え、そして溶液のpHを6.5に調製す
る。溶液の容量を200mlとし最終濃度を250mMとする。こ
の溶液を0.2μのフイルターを通して無菌化する。 ｂ）トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン−N,N,
N′,N′−テトラメチレンホスホン酸のガドリニウム錯
体のカルシウム塩を、例１の化合物から（ａ）と同様に
して調製する。 ｃ）（ａ）及び（ｂ）に暴露された水及び血漿中に存在
する陽子の緩和性、10mHz（37℃）（ｍ秒） ｄ）比較のため、及びこの発明の卓越した性能を示すた
め、Gd DTPAのＮ−メチルグルカミン塩を用いて水及び
血漿の緩和時間の表を次に示す。 第１表においては２個の不対性の少い電子を有しそし
て体内に自然に存在する金属が使用されるが、新規なマ
ンガン錯体についての第１表中の緩和時間は第５表のガ
ドリニウム塩の場合とおよそ同じである。第４表中のこ
の発明のガドリニウム塩がなお卓越している。 例4. 40mMカルシウムを含有する100mMマンガンEDTP錯
体の調製 （１） 0.2molの水酸化ナトリウムを含有する水300ml
に21.81g（0.05mol）のN,N,N′,N′−テトラホスホノ−
メチレン−エチレンジアミン（EDTPと称する）を加え
る。透明な溶液が得られるまで、この混合物をマグネチ
ックスターラーで攪拌する。得られる溶液のpHは約5.8
である。 （２） 9.90g（0.05mol）の塩化マンガン五水和物を約
15mlの水に溶解し、そして攪拌中の混合物に加える。 （３） 水酸化ナトリウムの5M溶液10mlを攪拌水の溶液
に加えてpHを5.8にする。 （４） 2.94g（0.02mol）の塩化カルシウムをこの混合
物に加える。生ずる沈澱は約15分間の攪拌の後に溶解
し、そしてpHが5.6に低下する。 （５） 5M水酸化ナトリウム溶液によりpHを5.8にもど
す。 （６） 次に溶液を500mlの最終容積にして、Mn−EDTP
錯体の濃度を100mMとし、カルシウムの濃度を40mMとす
る。 （７） 溶液を0.2μのフイルターで過し、そしてブ
チルゴム栓を有するバイアスに貯蔵する。 次に、溶液を水及びヒト血漿に種々の量で添加し、そ
して第５表に示したジエチレン−トリアミノペンタ−酢
酸の２−Ｎ−メチルグルカミン塩のガドリニウム複合体
についてのそれとの比較のため緩和性を常法に従って測
定した。 次の結果が得られる。T1（横軸緩和機構）及びT2（縦
軸緩和機構）の両方の低い値が好ましい。 Mn−EDTP−Caの緩和性はCd DTPAに明瞭に卓越してい
る。これは血漿でのT1値において特に明らかである。例
えば、9.77×10-6Mの濃度において、Mn−EDTP−Ca錯体
の値は653m秒であり、GdDTPAは10倍高い濃度（9.77×10
-5M）において877m秒でありなお高い。 例5. 純系ビーグル犬における例４の化合物の薬理動態 雄性犬に例４の化合物及び比較化合物の溶液を350μm
ol/kgで注射した。示された時点で血液を採取した。血
清を分離し、そしてT1緩和性をｍ秒で測定した。 Gd DTPAの血漿クリアランスはMn−EDTP−Ca錯体に比
べて非常に速い。注射後180分までにGd DTPAのほとんど
が血漿から除去される。Mn−EDTP−Caは注射後360分ま
で除去されない。これは、Mn−EDTP−Caにイメージング
のための一層長い時間“窓”を与える。 例6. 雄性ラビットにおける例４の化合物の器官分布 化合物を50μ mol/kgで雄性ラビットに注射する。ラ
ビットを注射後15分で殺し、そして前部器官のT1緩和性
（relaxivity）をインビトロで5MHz（ｍ秒）にて測定し
た。次の結果が得られた。 Amer.J.Roentol.143,1226に従う比較による、ヒトに
おける注射後30分間でのGd DTPAの分布（ｍ秒）は次の
通りである。 Mn−EDTP−Caの器官分布パターンはGd−DTPAとは実質
的に異る。これは肝胆汁系に入り、肝臓、脾臓、すい
臓、小腸及び大腸のT1値の実質的な低下をもたらす。Gd
DTPAは血管剤であって、主として腎臓によって除去さ
れ、そして実質的に肝胆汁系と相互作用しない。Mn−ED
TP−Caはまた心臓に分布する。EKG研究は、これが心臓
の機能を攪乱しないことを示している。 例7. 5mlの1N水酸化ナトリウムを含有する水10mlに、2.0g
（5m mole）の1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン
−N,N′,N″,N−四酢酸を加える。1.3g（5m mole）の
GdCl3を加え、そして懸濁液を50℃にて２時間加熱す
る。塩化カルシウム（1m mole）を加え、そして溶液のp
Hを1N水酸化ナトリウムにより6.5に調整する。透明な溶
液を0.2μフイルターを通して過することにより無菌
化する。 例8. 10g（100m mole）のＮ−メチルグルカミンを含有する
水100mlに19.7g（50m mole）のジエチレン−トリアミン
−N,N,N″,N−四酢酸を加える。13g（50m mole）のGd
Cl3を加え、そしてスラリーを室温にて１時間攪拌す
る。アスコルピン酸カルシウム（3.9g,10m mole）を加
え、そしてpHを1N水酸化ナトリウムにより6.5に調整す
る。500mlの透明な溶液を0.2μフイルターを通して使用
前に無菌化する。 以上、本発明の具体的な態様を記載したが、この発明
の範囲内において種々の変更を加えることができよう。 例9. 本発明の追加の水溶性カルシウム塩を含有する組成物
と、追加のカルシウム塩を含有しない組成物の毒性を比
較するため、次の錯体を用いた。 A.トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸マンガン錯体（MnDCTA）（投与量8.5mM
ol/kg） Ａ−１ カルシウム添加（５モル％） Ａ−２ カルシウム無添加 B.1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸ガドリニウム錯体（GdDOTA）（投与量15
mM/kg） Ｂ−１ カルシウム添加（５モル％） Ｂ−２ カルシウム無添加 C.エチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラメチレンホ
スホン酸マンガン錯体（MnEDTP）（投与量0.3mMol/kg） Ｃ−１ カルシウム添加（10モル％） Ｃ−２ カルシウム添加（５モル％） Ｃ−３ カルシウム無添加 体重25〜30gのSwiss−Websterマウスを１週間の順化
の後１群に８匹（雄４匹、雌４匹）づつランダムにふり
分け、１匹づつケージに入れて飼育した。実験室は小動
物専用室であり、12時間づつの明暗周期とし、ケージ中
のベッドは１週間に２回とりかえた。飼料はPurina Rod
ent Certified Chom ＃5002を用い、自由に摂らせた。
また水は水道水を用い、自由に摂らせた。 被験物質は尾静脈から静脈内投与し、1.0mL以下の単
一ボルス投与とし、より多くの容量を投与する場合は30
分間の間隙で投与した。 14日間飼育した後死亡率を記録した。 結果は次の通りであった。 以上の通り、追加のカルシウムの存在により、死亡率
は大きく低下した。
イメージングの増強における改良に関する。 動物組織、例えば患者の腸の像を得るために、Ｘ線が
長い間仕様されてきた。この場合、患者はＸ線源と該線
に感受性のフイルムとの間に位置する。器官がＸ線の通
過を妨げる場所でフイルムが少なく露光され、そして得
られる現像されたフイルムが器官の状態を示す。 さらに最近になって、他のイメージング技法、すなわ
ち核磁気共鳴が開発された。この方法は、Ｘ線の暴露に
よって時おりもたらされる有害な効果を回避する。Ｘ線
によるイメージングを改善するため、イメージングに先
立って患者に増強剤が経口的又は非経口的に投与され
る。増強剤が患者中に分布するための一定の時間の後、
イメージが採取される。良好なイメージを得るためには
増強剤の投与後の時間を最適にするのが好ましい。他
方、時間と共に効果が低下するので、イメージングを得
るための実質的な時間を得るために増強剤の崩壊は比較
的ゆるやかであることが好ましい。この発明は核磁気共
鳴（NMR）のための増強剤に関する。 NMRイメージング過程において、体内の水中の陽子がT
1及びT2と称する２つの機構を介して緩和（relax）す
る。緩和（relaxation）過程が生ずる速度は幾らかの水
分子については、ノルム（norm）に対する値を与えるこ
とにより変えることができる。 コントラスト剤と称されるNMRイメージを増強する化
学物質は一般に常磁性である。これらは、１〜７個の不
対電子を有する遷移／ランタニド金属又は有機遊離基で
あろう。 金属をキレート（結合）してコントラスト剤を生成す
る配位子の必要な前提条件は、金属の喪失及びそれに続
く体内蓄積を回避するために安定であることである。そ
の他に、水を可逆的に結合する能力（これによりコント
ラスト性が増し、そして必要な投与レベルが低下する）
が考慮される。この能力は明らかに重要である。なぜな
ら、任意の２つの核スピン間の相互作用は第六パワーに
対する距離と逆数の同じ率で空間を通して減少するから
である。 米国特許No.4,647,447は錯生成酸の陰イオンと常磁性
金属イオンとの塩から成るNMRイメージ増強剤の使用を
開示している。好ましい具体例はジエチレン−トリアミ
ン−五酢酸のガドリウムキレート（Gd DTPA）である。
そこで報告されているデーターによれば、これらはよく
機能する。しかしながら、この化合物は腎臓に急速に排
泄され、注射のタイミングが非常に臨界的なものとな
る。しかも、心臓、すい臓又は肝臓のごとき固形器官に
よる取り込みが実質的に存在しない。 しかしながら、多くのガドリウムコントラスト剤がよ
く機能することが知られているが、薬剤の分解により少
量の遊離のランタニドが体内に放出される可能性が残っ
ている。これは体内に自然に存在しない金属であるた
め、長期間効果についてはほとんど知られていない。 従って、１又はそれより多くの前記の欠点を回避する
イメージ増強剤を提供することがこの発明の目的であ
る。 ランタニドを体内に放出しないNMRイメージ増強剤を
提供するのがこの発明の他の目的である。 〔発明の概要〕 この発明の１つの観点によれば、原子番号57〜70のラ
ンタニド元素又は原子番号21〜29、42もしくは44の遷移
金属のイオンの生理的に適合性のキレート錯体の常磁性
の生理的に適合性の塩のカルシウム塩又はマグネシウム
塩が提供される。 有利には、キレート錯体の塩は、次の式（１）又は
（II）： Ｎ（CH2X）３ （II） （式中、 Ｘは−COOY,−PO3HY、又は−CONHOYであり； Ｙは、水素原子、金属イオン同等物、あるいは有機も
しくは無機塩基又はアミノ酸の生理的に生物適合性の陽
イオンであり； Ａは−CHR2−CHR3−、−CH2−CH2−（ZC−H2−CH2）
ｍ−、 又は であって、各R1は水素原子又はメチルであり； R2及びR3は一緒になってトリメチレン基又はテトラメ
チレン基を表わすか、あるいは個々に水素、Ｃ１〜８−
アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−NH−，−NHCOCH2−、又は−NHCS−であり； ｍは1,2又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、NCH2X、又はNCH2CH2OR4で
あり； R4はＣ１〜８−アルキルであり； ＶはＸ基の１つ又は−CH2OH、あるいは−CONH（CH2）
nXであり； ｎは１〜12の数であり； R1,R2及びR3が水素原子である場合にはＶの両者は一
緒になって基、 であり； ｗは1,2又は３の数値であり； 但し、置換基Ｙの少なくとも２つは原子番号21〜29、
42、44、又は57〜86の元素の金属イオン同等物であり、
そして少なくとも１つはカルシウム又はマグネシウムで
ある） で表わされるものである。 これに代り、カルシウム塩又はマグネシウム塩はイオ
ンと配位子との錯体であることができ、ここでこの錯化
イオンは原子番号57〜70のランタニド元素又は原子番号
21〜29、42もしくは44の遷移金属のイオンであり、そし
て前記リガンドは非環状又は環状であり、そして有機窒
素、リン、酸素又は硫黄を含有する有機錯生成剤のカル
シウム塩又はマグネシウム塩のそれである。この具体例
において、好ましくは、配位子を形成する錯生成剤は： （ａ） ニトリロ三酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−N,
N′,N′−エチレンジアミン三酢酸、N,N,N′,N″,N−
ジエチレントリアミン五酢酸又はＮ−ヒドロキシエチル
イミノ二酢酸であるアミノポリカルボン酸； （ｂ） 次の式： （式中、R1及びＲ１′は同一であるか又は異り、そして
それぞれが水素又は炭素原子数１〜４のアルキルであ
り、そしてｐは０〜４の整数である） で表わされる化合物；又は （ｃ） 次の式：（式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり；そして R5はＣ４〜12−アルキル、Ｃ４〜12−アルケニル、Ｃ
４〜12−シクロアルキル、Ｃ４〜12−シクロアルケニ
ル、Ｃ７〜12−炭化水素アラルキル、Ｃ８〜12−炭化水
素アルケニル、Ｃ６〜12−炭化水素アリール、又は−CH
2COOHである） で表わされるアミノポリカルボン酸； である。 この様な塩は患者のNMR診断において特に有用であ
り、これらを患者に投与した後、イメージングを行う。 キレートの酸成分は、有利にはカルボキシ及びホスホ
ノであり、スルホはあまり有利ではない。酸基はアルキ
ル、すなわち炭素原子数４個以下のアルキレン基により
アミノ窒素に連結される。好ましくはこれらは酢酸基、
例えばジ−カルボキシメチル−アミノ基、又は米国特許
No.3,738,937に記載されているようなホスホン酸基であ
る。 好ましくは、隣接する炭素原子上に２個のアミノ基が
あり、そしてなお好ましくはこれらはトランス配置にあ
る。すなわち、トランス−N,N,N′,N′−テトラ−カル
ボキシメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサンである。 所望により、２個までのカルボン酸基が反応してアミ
ド、低級アルキルエステル及び／又は無水物を形成する
ことができる。 多価常磁性金属は、NMRイメージ増強において使用さ
れる任意のもの、例えば鉄、クロム、コバルト、ニッケ
ル、ネオジニウム、プロメチウム、サマリウム、ユーロ
ピウム、テルビウム、ディスプロシウム、ホルミウム、
エルビウム、トリウム、イッテルビウム及びルテニウム
であることができる。しかしながら好ましくは、金属は
鉄、マンガン又はガドリニウムである。 金属含有錯体は、環状化合物を水に加え、そして４モ
ル当量のアルカリ、例えば水酸化ナトリウム又はＮ−メ
チル−ｄ−グルカミンを添加して前記化合物を溶解せし
めることにより製造される。今、１モル当量の塩化マン
ガン又は塩化ガドリニウムを溶液に加える。キレート形
成の結果として、溶液のpHが約５に低下する。塩化マン
ガンを使用する場合、使用されるすべての水の厳重な脱
気、及び不活性窒素のもとでの化合物の生成により反応
中の酸化生成物の形成が回避される。最終pHを５〜８に
調製し、そして溶液を0.2ミクロンフイルターに通して
無菌化する。 不必要ではあるがしかし生理的に許容される塩化ナト
リウム副生成物を除去することにより、得られた溶液の
浸透圧を生理的に許容される値に低下せしめることがで
きる。これは結晶化、過、透析又はイオン交換により
達成することができる。 アルカン直鎖主鎖を有するコントラスト剤、例えばED
TA（エチレンジアミン四酢酸）又はDTPA（ジエチレント
リアミン五酢酸）に対する環状コントラスト剤の優越性
は、シクロヘキサン主鎖が分子に一層大きな剛性（rigi
dity）を付与し、そして窒素−金属結合位置への水の配
位を立体障害する点にある。EDTA二価金属化合物は水の
配位により金属窒素結合を最初に破壊する傾向がありこ
の系は最初に酸素供与体を失う。このことが、各分子の
陽子核磁気共鳴スペクトルに反映される。例えば、トラ
ンス−N,N,N′,N′−テトラ−カルボキシメチル−1,2−
ジアミノ−シクロヘキサン（DCTA）のマンガン塩は、そ
のEDTA類似体に比べてかなり安定なマンガン−窒素結合
を有する。これは、EDATキレートに比べてDCTAが数千倍
良好であるマンガンに対する安定性定数（結合能力）に
反映される。新規なガドリニウム錯体の安定性定数がGd
DTPAの安定拙定数とおよそ同じであるにしても、DTPA
が五酸性配位であるのに対して新規錯体は四酸配位であ
ることに注目すべきである。従って、内部球水配位（in
ner sphere coordination）が大であり、そして対応す
る緩和値がかなり良好である。この改良が投与量の減少
を可能にし、そして分解及び遊離ガドリニウムの放出に
より毒性の可能性の低下を可能にする。 錯体へのカルシウム又はマグネシウムの添加がそれら
の毒性を低下せしめる。カルシウム又はマグネシウムは
常磁性多価金属のモルに対して約0.1〜200％、そして好
ましくは10〜100％存在すべきである。これは無機塩、
例えば塩化物又は硫酸塩であることができるが、有機
塩、例えばグルコン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等
が好ましい。 カルシウム塩又はマグネシウム塩は溶液中で錯体に単
に加えそしてそのまま投与することができ、あるいは溶
液をまず乾燥し、そして乾燥物を後で再溶解することが
できる。 キレート塩へのカルシウム又はマグネシウムの添加
は、驚くべきことに、安全性、すなわち存在する常磁性
多価金属の量に基くLD50を上昇せしめる。 例えば、カルシウムを伴わないMn EDTPキレートは毒
性レベルである200μmol/kgのLD50を有する。グルコン
酸カルシウムにより40モル％のカルシウムが導入された
同じ錯体のLD50は850μmol/kgを越え、これはヒトに使
用する場合の相対的安全レベルである。 この発明の他の観点に従えば、酸基はホスホノ成分で
ある。この観点は、環状でない化合物、例えば線状アル
キレンポリアミン、例えばポリ−窒素置換ホスホノ−ア
ルキル−アルキレンポリアミン、及びカルシウム塩又は
マグネシウム塩を含有しない組成物に適用可能である。 ポリ−ホスホノアルキル化アルキレンポリアミンとし
て、アルキル基及びアルキレン基がそれぞれ炭素原子数
４個以下を含有する化合物が好ましくは使用される。ア
ルキレン−ポリアミンはジエチレントリアミンであるこ
とができるが、しかしエチレンジアミンが好ましい。有
利には、ホスホノ基は、メチル基、すなわち実際にはメ
チレン基を介して窒素原子に結合される。各ホスホノ基
は２個の酸成分を有し、従って４個の窒素原子を有する
化合物中には錯形成に使用され得る８個の酸成分が存在
する。 所望により、これらの酸成分の半分までは塩として非
−常磁性陽イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類
金属又はアンモニウム塩と結合することができ、あるい
はこれらは低級アルキルエステル、アミド及び／又は無
水物として結合することができる。カルシウム塩として
添加されるカルシウムは、例えば、ポリホスホノアルキ
ル化アルキレンポリアミンがすでに部分的にカルシウム
塩の形になっている場合に実現される効果を超える有利
な効果を有する。 このタイプの１つの好ましい錯生成剤又はキレート剤
は、次の構造式： で示されるN,N,N′,N′−テトラホスホノ−メチル−エ
チレンジアミン（EDTP）であり、これはそのナトリウム
塩及び遊離酸の形で市販されている。 ランタニド及び特にガドリニウムは非常に常磁性であ
り、そしてこの発明において有用であるが、驚くべきこ
とに、他の常磁性の低い金属、例えば鉄、マンガン、
銅、コバルト、クロム及びニッケルもよく機能する。 錯体は、EDTPの塩を水又は他の溶剤に溶解し、そして
所望の金属の塩、例えば塩化マンガンを、理論量の0.5
〜２倍の量で加えることにより製造される。追加の塩、
例えば塩化カルシウムを加えて化合物中の追加の結合部
位を妨げることができる。次に、この溶液を透析する
か、又はイオン交換にかけて塩素イオンを除去し、ある
いはNaOHのごときアルカリを加えて塩素イオンを中和す
ることができる。副生成物であるNaClは生理的に許容さ
れるから、これを除去してもよく、又は溶液中に残して
もよい。 Mn−EDTP錯体は実質上次の器官、すなわち肝臓、心
臓、腎臓、脾臓、すい臓、膀胱、胃、小腸及び大腸に分
布する。 前記のごとく、マンガンが好ましい金属であるが、し
かし他の多価常磁性金属、例えば鉄、クロム、コバル
ト、ニッケル、銅等も使用することができる。好ましい
ランタニドはガドリウムであるが、しかし他のもの、例
えばランタン、セリウム、プラセオジニウム、ネオニジ
ウム、プロモチウム、サマリウム、ユーロピウム、テレ
ビウム、ディスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、
ツリウム、イッテルビウム及びルテニウムを使用するこ
ともできる。 この発明はまた、現在入手可能な任意の磁気共鳴機と
組合わせて使用することができ、そして今日知られてい
るイメージング技法のいずれにも適合し、例えば西独、
エルランゲルのシーメンス社の装置のごとき装置に使用
することができる。 イメージング系の一層詳細な事項は従来技術、例えば
“NMR A Primer for Medical Imaging",Wolf及びPopp S
lack Book Division（ISBN Ｏ−943432−19−７）、及
びScientific American,1982年５月 78〜88頁に記載さ
れている。 複合体の溶液を無菌化し、そしてアンプルに充填する
か、又は凍結乾燥して、使用の際に溶解する粉末にす
る。溶液は常用の添加剤、例えば塩溶液、アルブミン、
緩衝剤等と混合することができる。所望により、アンプ
ルの一室に錯体の凍結乾燥粉末を入れ、そして添加剤溶
液を、破れやすい障壁に第一の室から隔離された他の室
に入れる。使用の際に障壁を破り、アンプルを振って使
用に適する溶液を形成する。 コントラスト剤の実際の使用の直前に、例えば次のよ
うな適当な稀釈剤を添加して、再溶解された溶液をさら
に稀釈する。 リンゲル注射液（米国薬局方） 塩化ナトリウム注射液（米国薬局方） デキストロース注射液（米国薬局方） （無菌水中 ５％デキストロース） デキストロース塩化ナトリウム注射薬（米国薬局方） （塩化ナトリウム中 ５％デキストロース） 乳酸リンゲル注射液（米国薬局方） 蛋白質分解物注射薬 低ナトリウム，米国薬局方５％ デキストロース ５％と共に５％ 転化糖10％と共に５％ 注射用水（米国薬局方） 投与の方法及び投与量並びにスキャンニングの方法は
従来のものと実質的に同じである。当り約50〜500m m
olの錯体を含有する溶液を用いて、十分量の溶液を経口
的又は非経口的に投与して、ヒト成人患者当り約１〜20
m molに相当する約１〜100μ mol/kgを与えるべきであ
る。 より小さい患者又は動物のためには、それに応じて投
与量を変えるべきである。特定の錯体、及びイメージン
グされるべき器官が、投与からイメージングまでの待ち
時間を決定するであろう。 これは一般に約15分間以上でありそして約１時間未満
である。最初の数時間のあいだ、錯体は肝臓により胆汁
に排泄される。 次に、例によりこの発明を一層詳細に説明する。すべ
ての部は特にことわらない限り重量による。 例1. DCTP（トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン
−N,N,N,N−テトラメチレンホスホン酸水和物の合成 28.5g（0.25mole）のトランス−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン及び82g（1mole）の亜リン酸を140mlの濃塩酸
中に溶解する。溶液を還流加熱し（110℃）、そして162
g（2.1mole）のホルマリン（ホルムアルドヒドの40％水
溶液）を90分間にわたって加える。温度が94℃に低下
し、そして反応をこの温度で５時間維持し、そして一夜
にわたり25℃に自然冷却する。フラスコの壁をひっかく
ことにより結晶化が始まる。一夜置いた後、沈澱した生
成物を過により単離し、アセトンで洗浄し、そして空
気乾燥する。64g（52％の以率）の純生成物が得られ
る。 DCTPの特徴付け 融点は228〜232℃（分解）であり、220℃以上でわず
かな黒化が認められる。 陽イオンマススペクトルは491マスユニット（理論49
1）に親イオンを示す。DCTP・H2O（C10H28N2O13P4）の
元素分析は、計算値:C 23.63;H 5.55;N 5.51;P 24.38で
あり、測定値:C 23.87;H 5.41;N 5.48;P 24.49である。
水は、カールフィッシャー滴定により3.71％である。 標準化塩化銅を用いるDCTPの分光光度錯形成分析は、
100.1、100.6、及び101.2（平均100.6）のパーセントを
もたらし、DCTP・H2Oの分子量508.22が予想される。 DCTPの核磁気共鳴スペクトル ジメチルスルホキシド−d6中トランス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン−N,N,N,N−テトラメチレンホスホン
酸の陽子（400.13MHz）、炭素（100.61MHz）及びリン
（161.94MHz）NMRスペクトルは、標準的NMR技法におい
て構想的及びピーク帰属を示さない。オーバーラップす
るピークの数のため、２−二次元1H−13C化学シフト相
関NMR技法が不明瞭なピークの帰属を行うために必要で
ある。2D NMRの結果及び分子モデルの分析の結果は、２
セットの非相同リン原子及び該リン原子に隣接するメチ
レン炭素上のジアステレオトープ陽子を形成する対称軸
を示す。４個のメチレンユニットは２セットの化学的に
非相同な核を形成する。NMRピーク帰属は次の通りであ
る:13C（TMSに対するppm）:63.2（シングレット・シク
ロヘキシルのメチン）、50.72（ダブレット,JCP＝145.7
Hz,ホスホネートのメチレンセットＡ）、47.10（ダブレ
ット,JCP＝140.4Hz,ホスホネートのメチレンセット
Ｂ）、23.9（シングレット、シクロヘキシルのβ−メチ
レン）、22.9（シングレット、シクロヘキシルのγ−メ
チレン）。1H（TMSに対するppm）:8.28（ｐ−OH）、3.5
5（シクロヘキシルのメチン）、3.50、3.31、3.37、2.8
8（ホスホネートのメチレン）、1.72、1.16（シクロヘ
キシルのβ−メチレン）、2.10、1.26（シクロヘキシル
のβ−メチレン）。31P（H3PO4に対するppm）：−19.
2、−19.8。 NMRの結果は、DCTP配位子がNMRタイムスケール上で比
較的リギッドであることを示し、事実、60℃までインタ
ーコンバーションが観察されない。これは、25℃にてNM
Rタイムスケール上で急速にインターコンバーションを
行う酢酸類似体であるDCTAと対称的である。 例2. DCTA及びDCTPのマンガン錯体のカルシウム塩の形
成 ａ）60mlの脱気水に1.6g（0.04mole）の水酸化ナトリウ
ムを加える。アルカリを溶解した後、3.6436g（0.01モ
ル）のトランス−N,N,N′,N′−テトラカルボキシメチ
ル−1,2−ジアミノシクロヘキサン−水和物（ミルオー
キー，アルドリッチケミカル社）を攪拌された溶液に加
える。1.979g（0.01mole）の塩化マンガン四水和物を10
mlの脱気水に溶解し、そして前記の溶気に滴加する。30
分間攪拌した後、0.1mole当量の塩化カルシウムを混合
物に加える。溶液のpHを6.5に調整し、そして水を加え
て最終容量を100mlにし最終濃度100mMとする。透明な又
はわずかに黄色の溶液を0.2μフイルターを通して過
して無菌化する。 ｂ）トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン−N,N,
N′,N′−テトラメチレン−1,2−ジアミノ−シクロヘキ
サンホスホン酸（DCTP）のマンガン錯体のカルシウム塩
を、例１の生成物から（ａ）と同様にして調製する。 ｃ）（ａ）及び（ｂ）の錯体に暴露された水及び血漿中
に存在する陽子の緩和性（relaxitivity）（10mHzに
て）（37℃）（ミリ秒）ｄ）（ａ）の錯体の40匹のマウスに対するLD50 （ａ）のLD50は4.9mmole/kgであり、95％信頼限界は
4.1〜5.9mmole/kgであることが決定された。（ｂ）のLD
50は低く0.2mmole/kgである。 ｅ）雄雌ラビットにおける（ａ）及び（ｂ）の器官分布 ラビットを（ａ）の注射の後69分間目、及び（ｂ）の
投与の後15分間目に殺し、そしてインビトロにて10mHz
で、陽子緩和値（ｍ秒）を種々の器官のそれぞれについ
て測定した。 例3. DCTA及びDCTPのガドリニウム複合体のカルシウム
塩の形成 ａ）18.218g（0.05mole）のトランス−N,N,N′,N′−テ
トラカルボキシメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン
を100mlの水に加え、そして8g（0.2mole）の水酸化ナト
リウムを加える。次に、18.585g（0.05mole）の塩化ガ
ドリニウムを、攪拌しながらゆっくり加える。次に、溶
液をさらに30分間攪拌する。この時間で0.1モル当量の
塩化カルシウムを加え、そして溶液のpHを6.5に調製す
る。溶液の容量を200mlとし最終濃度を250mMとする。こ
の溶液を0.2μのフイルターを通して無菌化する。 ｂ）トランス−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン−N,N,
N′,N′−テトラメチレンホスホン酸のガドリニウム錯
体のカルシウム塩を、例１の化合物から（ａ）と同様に
して調製する。 ｃ）（ａ）及び（ｂ）に暴露された水及び血漿中に存在
する陽子の緩和性、10mHz（37℃）（ｍ秒） ｄ）比較のため、及びこの発明の卓越した性能を示すた
め、Gd DTPAのＮ−メチルグルカミン塩を用いて水及び
血漿の緩和時間の表を次に示す。 第１表においては２個の不対性の少い電子を有しそし
て体内に自然に存在する金属が使用されるが、新規なマ
ンガン錯体についての第１表中の緩和時間は第５表のガ
ドリニウム塩の場合とおよそ同じである。第４表中のこ
の発明のガドリニウム塩がなお卓越している。 例4. 40mMカルシウムを含有する100mMマンガンEDTP錯
体の調製 （１） 0.2molの水酸化ナトリウムを含有する水300ml
に21.81g（0.05mol）のN,N,N′,N′−テトラホスホノ−
メチレン−エチレンジアミン（EDTPと称する）を加え
る。透明な溶液が得られるまで、この混合物をマグネチ
ックスターラーで攪拌する。得られる溶液のpHは約5.8
である。 （２） 9.90g（0.05mol）の塩化マンガン五水和物を約
15mlの水に溶解し、そして攪拌中の混合物に加える。 （３） 水酸化ナトリウムの5M溶液10mlを攪拌水の溶液
に加えてpHを5.8にする。 （４） 2.94g（0.02mol）の塩化カルシウムをこの混合
物に加える。生ずる沈澱は約15分間の攪拌の後に溶解
し、そしてpHが5.6に低下する。 （５） 5M水酸化ナトリウム溶液によりpHを5.8にもど
す。 （６） 次に溶液を500mlの最終容積にして、Mn−EDTP
錯体の濃度を100mMとし、カルシウムの濃度を40mMとす
る。 （７） 溶液を0.2μのフイルターで過し、そしてブ
チルゴム栓を有するバイアスに貯蔵する。 次に、溶液を水及びヒト血漿に種々の量で添加し、そ
して第５表に示したジエチレン−トリアミノペンタ−酢
酸の２−Ｎ−メチルグルカミン塩のガドリニウム複合体
についてのそれとの比較のため緩和性を常法に従って測
定した。 次の結果が得られる。T1（横軸緩和機構）及びT2（縦
軸緩和機構）の両方の低い値が好ましい。 Mn−EDTP−Caの緩和性はCd DTPAに明瞭に卓越してい
る。これは血漿でのT1値において特に明らかである。例
えば、9.77×10-6Mの濃度において、Mn−EDTP−Ca錯体
の値は653m秒であり、GdDTPAは10倍高い濃度（9.77×10
-5M）において877m秒でありなお高い。 例5. 純系ビーグル犬における例４の化合物の薬理動態 雄性犬に例４の化合物及び比較化合物の溶液を350μm
ol/kgで注射した。示された時点で血液を採取した。血
清を分離し、そしてT1緩和性をｍ秒で測定した。 Gd DTPAの血漿クリアランスはMn−EDTP−Ca錯体に比
べて非常に速い。注射後180分までにGd DTPAのほとんど
が血漿から除去される。Mn−EDTP−Caは注射後360分ま
で除去されない。これは、Mn−EDTP−Caにイメージング
のための一層長い時間“窓”を与える。 例6. 雄性ラビットにおける例４の化合物の器官分布 化合物を50μ mol/kgで雄性ラビットに注射する。ラ
ビットを注射後15分で殺し、そして前部器官のT1緩和性
（relaxivity）をインビトロで5MHz（ｍ秒）にて測定し
た。次の結果が得られた。 Amer.J.Roentol.143,1226に従う比較による、ヒトに
おける注射後30分間でのGd DTPAの分布（ｍ秒）は次の
通りである。 Mn−EDTP−Caの器官分布パターンはGd−DTPAとは実質
的に異る。これは肝胆汁系に入り、肝臓、脾臓、すい
臓、小腸及び大腸のT1値の実質的な低下をもたらす。Gd
DTPAは血管剤であって、主として腎臓によって除去さ
れ、そして実質的に肝胆汁系と相互作用しない。Mn−ED
TP−Caはまた心臓に分布する。EKG研究は、これが心臓
の機能を攪乱しないことを示している。 例7. 5mlの1N水酸化ナトリウムを含有する水10mlに、2.0g
（5m mole）の1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン
−N,N′,N″,N−四酢酸を加える。1.3g（5m mole）の
GdCl3を加え、そして懸濁液を50℃にて２時間加熱す
る。塩化カルシウム（1m mole）を加え、そして溶液のp
Hを1N水酸化ナトリウムにより6.5に調整する。透明な溶
液を0.2μフイルターを通して過することにより無菌
化する。 例8. 10g（100m mole）のＮ−メチルグルカミンを含有する
水100mlに19.7g（50m mole）のジエチレン−トリアミン
−N,N,N″,N−四酢酸を加える。13g（50m mole）のGd
Cl3を加え、そしてスラリーを室温にて１時間攪拌す
る。アスコルピン酸カルシウム（3.9g,10m mole）を加
え、そしてpHを1N水酸化ナトリウムにより6.5に調整す
る。500mlの透明な溶液を0.2μフイルターを通して使用
前に無菌化する。 以上、本発明の具体的な態様を記載したが、この発明
の範囲内において種々の変更を加えることができよう。 例9. 本発明の追加の水溶性カルシウム塩を含有する組成物
と、追加のカルシウム塩を含有しない組成物の毒性を比
較するため、次の錯体を用いた。 A.トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N′,
N′−テトラ酢酸マンガン錯体（MnDCTA）（投与量8.5mM
ol/kg） Ａ−１ カルシウム添加（５モル％） Ａ−２ カルシウム無添加 B.1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ酢酸ガドリニウム錯体（GdDOTA）（投与量15
mM/kg） Ｂ−１ カルシウム添加（５モル％） Ｂ−２ カルシウム無添加 C.エチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラメチレンホ
スホン酸マンガン錯体（MnEDTP）（投与量0.3mMol/kg） Ｃ−１ カルシウム添加（10モル％） Ｃ−２ カルシウム添加（５モル％） Ｃ−３ カルシウム無添加 体重25〜30gのSwiss−Websterマウスを１週間の順化
の後１群に８匹（雄４匹、雌４匹）づつランダムにふり
分け、１匹づつケージに入れて飼育した。実験室は小動
物専用室であり、12時間づつの明暗周期とし、ケージ中
のベッドは１週間に２回とりかえた。飼料はPurina Rod
ent Certified Chom ＃5002を用い、自由に摂らせた。
また水は水道水を用い、自由に摂らせた。 被験物質は尾静脈から静脈内投与し、1.0mL以下の単
一ボルス投与とし、より多くの容量を投与する場合は30
分間の間隙で投与した。 14日間飼育した後死亡率を記録した。 結果は次の通りであった。 以上の通り、追加のカルシウムの存在により、死亡率
は大きく低下した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 スコット エム．ロックレージ
アメリカ合衆国，カリフォルニア，サラ
トガ，ラパロマ アベニュ 20221
(72)発明者 ディリップ ウォラー
アメリカ合衆国，カリフォルニア
94025，メンロパーク，イースト オキ
ーフ ストリート 165
(56)参考文献 特開 昭59−139390（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−36452（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−29718（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．キレート形成性化合物と原子番号57〜70のランタニ
ド元素のイオン又は原子番号21〜29,42もしくは44の遷
移金属のイオンとの常磁性の生理的に適合性のキレート
錯体を含んで成り、さらに該常磁性キレート錯体のカル
シウム塩以外の水溶性カルシウム塩の毒性低下量を含ん
で成る磁気共鳴イメージコントラスト増強用組成物。 ２．前記キレート形成性化合物が、次の式（Ｉ）又は
（II）： 又は Ｎ（CH2X）３ （II） 〔式中、 Ｘは、−COOH,−PO3H2又は−CONHOHであり； Ａは、−CHR2−CHR3−，−CH2−CH2−（Ｚ−CH2−CH2）
ｍ−， 又は であり； 各R1は水素原子又はメチル基であり； R2及びR3は一緒になってトリメチレン基又はテトラメチ
レン基を表わし、あるいは個別に水素、C1-8−アルキ
ル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−NH−，−NHCOCH2−又は−NHCS−であり； ｍは1,2又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、又は基NCH2XもしくはNCH2CH2
OR4であり； R4はC1-8−アルキルであり； Ｖは基Ｘ、又は−CH2OHもしくは−CONH（CH2）ｍ−Ｘ基
であり； ｎは１〜12の数であり；但し R1,R2及びR3が水素原子である場合、基Ｖは一緒になっ
て次の式： （式中、ｗは1,2又は３である） により表わされる基である〕 により表わされる、請求項１に記載の組成物。 ３．前記キレート形成性化合物が、 （ａ）ニトリロ三酢酸、（Ｎ−ヒドロキシエチル）−エ
チレンジアミン−N,N′,N′−三酢酸、N,N,N′,N″,N″
−ジエチレントリアミン五酢酸又はＮ−（ヒドロキシエ
チル）−イミノ二酢酸であるアミノポリカルボン酸；あ
るいは （ｂ）次の式： （式中、R1及びR1′は同一であり又は異っており、そし
てそれぞれが水素原子又はC1-4−アルキル基であり、そ
してｐは０〜４の整数である） により表わされる化合物；あるいは （ｃ）次の式： （式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり、 R5はC4-12−アルキル、C4-12−アルケニル、C4-12−シ
クロアルキル、C4-12−シクロアルケニル、C7-12−炭化
水素アリールアルキル、C8-12−炭化水素アルケニル、C
6-22−炭化水素アリール又は−CH2COOHであり；あるい
は （ｄ）次の式：で表わされる化合物；あるいは （ｅ）次の式： （式中、ＺはCOOH又はPO（OH）２である） で表わされる化合物；あるいは （ｆ）次の式： （式中、Ｒ″はｏ−ヒドロキシ−フェニル又はベンジル
基を表わす） により表わされる化合物である、請求項２に記載の組成
物。 ４．前記キレート形成化合物がＮ−カルボキシメチル化
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである、請求項
１に記載の組成物。 ５．前記カルシウム塩が有機カルシウム塩である、請求
項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．前記カルシウム塩が塩化カルシウムである請求項１
〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ７．キレート形成性化合物と原子番号57〜70のランタニ
ド元素のイオン又は原子番号21〜29,42もしくは44の遷
移金属のイオンとの常磁性の生理的に適合性のキレート
錯体を含んで成り、さらに該常磁性キレート錯体のカル
シウム塩以外の水溶性カルシウム塩の毒性低下量を含ん
で成る磁気共鳴イメージコントラスト増強用組成物の製
造方法であって、キレート形成性化合と原子番号57〜70
のランタニド元素のイオン又は原子番号21〜29,42もし
くは44の遷移金属のイオンとの常磁性の生理的に適合性
のキレート錯体を、該常磁性キレート錯体のカルシウム
塩以外の水溶性カルシウム塩と物理的に混合することを
含んで成る方法。 ８．前記キレート形成性化合物が、次の式（Ｉ）又は
（II）： 又は Ｎ（CH2X）３ （II） 〔式中、 Ｘは、−COOH,−PO3H2又は−CONHOHであり； Ａは、−CHR2−CHR3−，−CH2−CH2−（Ｚ−CH2−CH2）
ｍ−， 又はであり； 各R1は水素原子又はメチル基であり； R2及びR3は一緒になってトリメチレン基又はテトラメチ
レン基を表わし、あるいは個別に水素、C1-8−アルキ
ル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは−NH−，−NHCOCH2−又は−NHCS−であり； ｍは1,2又は３の数値であり； Ｚは酸素原子、硫黄原子、又は基NCH2XもしくはNCH2CH2
OR4であり； R4はC1-8−アルキルであり； Ｖは基Ｘ、又は−CH2OHもしくは−CONH（CH2）ｍ−Ｘ基
であり； ｎは１〜12の数であり；但し R1,R2及びR3が水素原子である場合、基Ｖは一緒になっ
て次の式： （式中、ｗは1,2又は３である） により表わされる基である〕 により表わされる、請求項７に記載の方法。 ９．前記キレート形成性化合物が、 （ａ）ニトリロ三酢酸、（Ｎ−ヒドロキシエチル）−エ
チレンジアミン−N,N′,N′−三酢酸、N,N,N′,N″,N″
−ジエチレントリアミン五酢酸又はＮ−（ヒドロキシエ
チル）−イミノ二酢酸であるアミノポリカルボン酸；あ
るいは （ｂ）次の式： （式中、R1及びR1′は同一であり又は異っており、そし
てそれぞれが水素原子又はC1-4−アルキル基であり、そ
してｐは０〜４の整数である） により表わされる化合物；あるいは （ｃ）次の式： （式中、ｍは１〜４の整数であり、 ｎは０〜２の整数であり、 R5はC4-12−アルキル、C4-12−アルケニル、C4-12−シ
クロアルキル、C4-12−シクロアルケニル、C7-12−炭化
水素アリールアルキル、C8-12−炭化水素アルケニル、C
6-22−炭化水素アリール又は−CH2COOHであり；あるい
は （ｄ）次の式： で表わされる化合物；あるいは （ｅ）次の式：（式中、ＺはCOOH又はPO（OH）２である） で表わされる化合物；あるいは （ｆ）次の式： （式中、Ｒ″はｏ−ヒドロキシ−フェニル又はベンジル
基を表わす） により表わされる化合物である、請求項７に記載の方
法。 １０．前記キレート形成化合物がＮ−カルボキシメチル
化−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンである、請求
項７に記載の方法。 １１．前記カルシウム塩が有機カルシウム塩である、請
求項７〜10のいずれか１項に記載の方法。 １２．前記カルシウム塩が塩化カルシウムである請求項
７〜10のいずれか１項に記載の方法。
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| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
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| FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
| JP2593963B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-03-26 | コンキャット リミティド | 常磁性カチオン及びポリホスホネートリガンドの錯体を用いての骨及び関連組織のｍｒｉ像増強 |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
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| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| IT1252145B (it) * | 1991-11-29 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | Metodo e formulazioni adatte a migliorare lo studio degli organi cavi nell'uomo |
| DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5409689A (en) * | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| US5476644A (en) * | 1994-04-13 | 1995-12-19 | Sterling Winthrop Inc. | Cyclic triamine chelating agents |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
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| US5980863A (en) * | 1998-11-02 | 1999-11-09 | Eagle Vision Pharmaceutical Corporation | Manganese compositions and methods for MRI |
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|---|---|---|---|---|
| US3818061A (en) * | 1971-11-09 | 1974-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Transparent nmr shift reagents |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
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-
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