NL9900020A

NL9900020A - Diagnostisch middel.

Info

Publication number: NL9900020A
Application number: NL9900020A
Authority: NL
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 2001-12-13
Publication date: 2002-07-01
Also published as: FR2590484B1; AU607456B2; NL8400079A; IL70711A; SE9301557D0; IE840126L; FR2590484A1; ATA19184A; PT77983A; ES8504668A1; SE9301557L; NO169103C; SE8400254D0; IE56857B1; FI79026C; GB8529903D0; DK170461B1; NO840223L; IT8419241A0; DE3401052C2

Description

Titel: Diagnostisch middel

De uitvinding heeft betrekking op het in de conclusies gekenmerkte onderwerp.

Complexen of de zouten daarvan worden sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als hulpmiddel voor de toediening van slecht oplosbare ionen (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten (hierbij verdienen calcium- of zink-complexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of van de radioactieve isotopen daarvan. Gevonden werd nu, dat fysiologisch verdraaglijke complexe zouten, uit het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel van een of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, verrassenderwijze uitstekend geschikt zijn voor de bereiding van diagnostische middelen, die voor de toepassing bij de NMR- of röntgendiagnostiek of de ultrasone diagnostiek geschikt zijn.

Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het fysiologisch verdraaglijke complexe zout voi-mt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnostische middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn.

Indien het middel volgens de uitvinding bestemd is voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek (zie de Europese octrooiaanvrage 71 564), dan moet het centrale ion van het complexe zout paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de 2- en 3-waardige ionen van de elementen met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 en 58 tot en met 70. Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom (III)-, mangaan (II)-, ijzer (III)-, ijzer (II)-, kobalt (II)-, nikkel (II)-, koper (II)-, praseodymium (III)-, neodymium (III)-, samarium (III)- en ytterbium (Ill)-ion. Vanwege hun zeer sterk magnetische moment verdienen het gadolinium (III)-, terbium (III)-, dysprosium (III)-, holmium (III)- en erbium (Ill)-ion, bijzondere voorkeur.

Indien het middel volgens de uitvinding voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek bestemd is, dan moet, om een toereikende absorptie van de röntgenstralen te bereiken, het centrale ion afgeleid zijn van een element met een hoger atoomnummer. Gevonden werd, dat voor dit doel diagnostische middelen, die een fysiologisch verdraagbaar complex zout met centrale ionen van elementen met atoomnummers tussen 57 en 83 bevatten, geschikt zijn; dit zijn bijvoorbeeld het lanthaan (Ill)-ion, de bovengenoemde ionen van de lanthaniden-reeks, het goud (Ill)-ion, het lood (Il)-ion of in het bijzonder het bismuth (Ill)-ion.

Zowel de middelen volgens de uitvinding, die voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek bestemd zijn, alsook diegene, die bestemd zijn voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek, zijn geschikt voor de toepassing bij de ultrasone diagnostiek.

Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complexvorming van de bovengenoemde centrale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn bijvoorbeeld die, welke 3 - 12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuur-groepen, methyleencarbohydroxamzuurgroepen, carboxyethylideengroepen, of in het bijzonder carbomethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom gebonden zijn. Indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 volgens conclusie 2 ten grondslag liggen, aanwezig. Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via een eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof- of zuurstof- of zwavelatoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden.

Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1 volgens conclusie 2.

De complexvormende zuren kunnen als conjugaten met biomoleculen verknoopt worden, waarvan bekend is, dat hun concentratie in het te onderzoeken orgaan of orgaangedeelte sterk toeneemt. Dergelijke biomoleculen zijn bijvoorbeeld hormonen, zoals insuline, prostaglandine, steroïde-hormonen, aminosuikers, peptiden, eiwitten of lipiden. Bijzondere nadruk dient te worden gelegd op conjugaten met albuminen, zoals menselijk serumalbumine, antilichamen, zoals bijvoorbeeld monoclonale, voor met tumor geassocieerde antigenen specifieke antilichamen of antimyosine. De hieruit gevormde diagnostische middelen zijn bijvoorbeeld geschikt voor toepassing bij de tumor- en infarctdiagnostiek. Voor leveronderzoek zijn bijvoorbeeld geschikt conjugaten of kooiverbindingen met liposomen, die bijvoorbeeld als unilamellaire of multilamellaire fosfatidylcholine-cholesterol-vesicula worden toegepast. De conjugaatvorming vindt plaats hetzij via een carboxylgroep van het complexvormende zuur, hetzij in het geval van de eiwitten of peptiden ook via een groep:

zoals deze in conclusie 2 gedefinieerd is. Bij de conjugaatvorming van de complexvormende zuren met eiwitten, peptiden of lipiden kunnen gedeeltelijk verscheidene zuurresten aan het macromoleculaire biomolecuul worden gebonden. In dit geval kan elke complexvormende zuurrest een centraal ion dragen. Indien de complexvormende zuren niet aan biomoleculen gebonden zijn, dan dragen zij eventueel twee centrale ionen, in het bijzonder een centraal ion.

Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2, zijn bijvoorbeeld die vertegenwoordigers met de algemene formule la, waarin X, V, Ri, R2 en R3 de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten.

Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule la zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetra-aceethydroxamzuur, trans-l,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-l,2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-l,2-propyleen-diamine-tetra-azijnzuur, 1,2-difenylethyleen-diamine-tetra-azijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) en N-(2-hydroxyethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur.

Andere geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn bijvoorbeeld die met de algemene formule lb, waarin X, V, Z, R] en m de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Indien Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, verdienen complexe zouten met m in de betekenis van 1 of 2 de voorkeur.

Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule lb zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, triëthyleen-tetramine-hexa-azijnzuur, tetra-ethyleen-pentamine-hepta-azijnzuur, 13,23-dixo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaandizuur, 3,9-bis(l-carboxyethyl)-3,6,9-tri-aza-undecaandizuur, diëthyleentriamine-pentakis-(methyleenfosfonzuur),l,10-diaza-4, 7-dioxadecaan-l,l,10,10-tetra-azijnzuur en l,10-diaza-4,7-dithiadecaan-l,l,10,10-tetra-azijnzuur.

Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn voorts die met de algemene formule lc, waarin X en W de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule lc zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetradecaan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-a zijnzuur.

Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld: 1,2,3-tris[bis(carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris-(ethyleennitrilo)hexa-azijnzuur. Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd.

Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van het complexvormende zuur door het centrale ion of de centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorganische kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natriumion. Geschikte kationen van organische basen zijn onder andere die van primaire, secundaire of tertiaire aminen, zoals bijvoorbeeld ethanolamine, diëthanolamine, morfoline, glucamine, N,N-dimethylglucamine of in het bijzonder N-methylglucamine. Geschikte kationen van aminozuren zijn bijvoorbeeld die van het lysine, arginine of ornithine.

De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid.

Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur plaats volgens de door R.A. Bulman et al in Naturwissenschaften 68, (1981) 483 voorgestelde verbeterde vorm:

In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (=50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentaan-3-azijnzuur gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (=100 mmol) 11-amino-undecaanzuur 6 uur op 70°C verwarmd. De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreengeroerd. Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water gewassen wordt. Het verkregen produkt wordt voor verdere zuivering in 200 ml aceton gebracht en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij 50°C wordt 36,9 g (=97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 134-138°C verkregen.

De conjugatie van de complexvormende zuren met biomoleculen vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van nucleofiele groepen van het biomolecuul — zoals bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, thio- of imidazoolgroepen - met een geactiveerd derivaat van het complexvormende zuur.

Als geactiveerde derivaten van de complexvormende zuren komen bijvoorbeeld zuurchloriden, zuuranhydriden, geactiveerde esters, nitrenen of isothiocyanaten in aanmerking. Omgekeerd is het ook mogelijk een geactiveerd biomolecuul met het complexvormende zuur om te zetten.

Voor de conjugatie met eiwitten zijn ook substituenten met de structuur -CgH4N2+ of CeHoNHCOC^-halogeen beschikbaar.

De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelf bekende wijze plaatsvinden door het metaaloxyde of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, ethanol of isopropanol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting beëindigd is. Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel onoplosbaar is, wordt het door affiltreren geïsoleerd. Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door middel van verstuivingsdroging geïsoleerd worden.

Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kationen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme produkten of tenminste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt.

Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganische basen (hydroxyden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium uit te voeren.

Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale punt wordt bereikt. De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropanol, enz.), lage ketonen (aceton, enz.), polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan, enz.) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren kristallisatieprodukten te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is de gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwijzestap te besparen.

Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zouten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxyde of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde van toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden.

De bereiding van de diagnostische middelen volgens de uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te steriliseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochloride), geringe toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld dieethyleentriamine-penta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld natriumchloride).

In principe is het ook mogelijk de diagnostische middelen volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de uitvinding praktisch vrij zijn van niet-gecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. De uitvinding betreft derhalve ook werkwijzen voor de bereiding van de complexe verbinding en de zouten daarvan. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het geïsoleerde complexe zout.

Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensiden en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd.

De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1 μιηοΐ tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd.

De middelen volgens de uitvinding voldoen - overeenkomstig conclusie 4 - de veelvoudige voorwaarden voor het geschikt zijn als contrastmiddel voor de kernspin-tomografie. Zo zijn zij uitstekend geschikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kernspin-tomograaf verkregen beeld, wat zijn uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren. Voorts vertonen zij de sterke werking, die noodzakelijk is om de lichamen met zo gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, 5,6:543-46 (1981), in Radiology, 144 343 (1982) en in Brevet Special de medicament Nr. 484 M (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te toxisch). De goede oplosbaarheid in water van de middelen volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, daarmee de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen te houden en de verdunning door de lichaamsvloeistof te vereffenen, dat wil zeggen NMR-diagnostica moeten 100 - 1000 maal beter in water oplosbaar zijn dan de verbindingen voor de NMR-spectroscopie. Voorts vertonen de middelen volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro, doch ook een verrassend grote stabiliteit in vivo, zodat een in vrijheidsstelling of een uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden, op zichzelf giftige ionen binnen de 24 uur. waarin - zoals farmacologisch onderzoek getoond heeft - de nieuwe contrastmiddelen volledig weer worden uitgescheiden, slechts uiterst langzaam plaatsvindt. De bijvoorbeeld voor de tumor-diagnostiek toegepaste conjugaten met eiwitten en antilichamen bewerkstelligen reeds in een zodanig geringe dosering een verrassend grote signaalversterking, dat hier oplossingen met overeenkomstig lagere concentratie, kunnen worden toegepast.

De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig conclusie 5 - uitstekend geschikt als röntgencontrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende contrastmiddelen bekende anafylaxie-achtige reacties bij biochemisch-farmacologisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorptie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale substractietechnieken.

De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig conclusie 3 - op grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te beïnvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica.

In tegenstelling tot de conventionele röntgendiagnostiek met schaduw gevende contrastmiddelen bestaat bij de NMR-diagnostiek met paramagnetische contrastmiddelen geen lineaire afhankelijkheid van de signaalversterking door de toegepaste concentratie. Zoals controle onderzoek aantoont, leidt een verhoging van de toegediende dosis niet onvoorwaardelijk tot een signaalversterking, en het kan bij een grote dosis aan paramagnetisch contrastmiddel zelfs tot een doving van het signaal komen. Het was op grond hiervan verrassend, dat enige pathologische processen pas na de toediening van grotere doses dan de in het Britse octrooischrift 71 564 aangegeven doses (die 0,001 mmol/kg tot 5 mmol/kg kunnen bedragen) van een sterk paramagnetisch contrastmiddel volgens de uitvinding zichtbaar worden. Zo kan bijvoorbeeld het bewijs van een defecte bloed-hersen-barrière in het gebied van een craniaal absces pas na toediening van 0,05 - 2,5 mmol/kg, bij voorkeur 0,1 - 0,5 mmol/kg, van paramagnetische complexe zouten, zoals bijvoorbeeld gadolinium-diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur of mangaan-1,2-cyclohexyleendiamino-tetra-azijnzuur in de vorm van hun in water goed oplosbare zouten geleverd worden. Voor een dosis van meer dan 0,1 mmol/kg zijn oplossingen van hogere concentraties tot 1 mol/liter, bij voorkeur 0,25 - 0,75 mol/liter, vereist, daar slechts op deze wijze de volumebelasting verlaagd en de hantering van de injectie-oplossing gegarandeerd wordt.

Bijzonder geringe doseringen (geringer dan lmg/kg) en daarmee lager geconcentreerde oplossingen (1 pmol/liter tot 5 mmol/liter) dan aangegeven worden in het Britse octrooischrift 71.564, zijn voor de orgaan-specifieke NMR-diagnostiek bijvoorbeeld voor het aantonen van tumoren en van hartinfarcten nodig.

De volgende uitvoeringsvoorbeelden dienen om de uitvinding nader toe te lichten.

Voorbeeld I

Bereiding van het gadolinium-III-complex van nitrilo-N.N.N-tri-aziinzuur. C«HfiGdNOfi

Een suspensie van 36,2 g (= 100 mmol) gadoliniumoxyde (Gd2C>3) en 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur in 1,2 liter water werd onder roeren op 90°C tot 100°C verwarmd en bij deze temperatuur 48 uur geroerd. Dan werd de onopgeloste stof over actieve kool afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het amorfe residu werd verpoederd.

Opbrengst: 60 g (87% van de theorie);

Smeltpunt: 300°C;

Gadolinium: berekend 45,5%, gevonden 44,9%

Het ijzer-IIl-complex van het nitrilo-N,N,N-tri-azijnzuur werd met behulp van ijzer-III-chloride, FeCE, verkregen.

Voorbeeld II

Bereiding van het di-natriumzcmt van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxvmethvl)-12,15,18,21.24-penta-aza-nenta-triacontaan-dizuur. CMHfioGdNsOi?.. 2Na

In 400 ml water werd 15,2 g (+ 20 mmol) 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur gesuspendeerd en op 95°C verwarmd. Vervolgens werd 7,43 g (= 20 mmol) gadolinium-III-chloride-hexahydraat, opgelost in 60 ml water, langzaam toegedruppeld. Het mengsel werd 2 uur op deze temperatuur gehouden,waarna om het gevormde zoutzuur te neutraliseren 60 ml 1 n-natronloog werd toegevoegd.

Na volledige omzetting (toetsing met xylenoloranje) werd het verkregen neerslag gefiltreerd en met waterchloride-vrij gewassen. Verkregen werd 17,60 g (96% van de theorie) van een in water onoplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 290 - 292°C.

Gadolmium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur.

Analyse: (Berekend) C 47,30, H 6,84, N 7,66 Gd 17,20 (Gevonden) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06

Van het aldus verkregen gadolinium-III-complex werd 14,6 g (=16 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 13,4 ml 1 n natronloog druppelsgewijze werd toegevoegd. Na 1 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd werd. Na drogen onder verminderde druk bij 80°C werd 13,2 g (87% van de theorie) verkregen van een goed in water oplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 279 — 285°C.

Analyse: (Berekend) C 45,13, H 6,31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 (Gevonden) C 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75

Op dezelfde wijze werd met N-methylglucamine in plaats van natronloog het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur, CsoHoeGdmC^, verkregen.

Voorbeeld III

Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-comnlex van 3.9-bis (l-carboxvethvD-6-carboxvmethvl-3.6.9-triaza-undecaandizuur. Cir,H22GdNsOin.2Na

In 250 ml water werd 36,2 g (= 0,1 mol) gadolinium-III-oxyde en 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecaandizuur gesuspendeerd en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De geringe hoeveelheid niet opgeloste stof werd afgefiltreerd en de oplossing onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verpoederd en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 112,8 g (= 98% van de theorie) van het chelaat als wit poeder.

Analyse: CieH24GdN30)o (Berekend) C 33,39, H 4,20, Gd 27,32, N 7,30 (Gevonden) C 33,25, H 4,49, Gd 27,42, N 7, 21

Van het chelaat werd 57,6 g (= 0,1 mol) in een oplossing van 0,1 mol natriumhydroxyde in 100 ml water gebracht. Door toevoeging van nogmaals 0,1 mol natriumhydroxyde-poeder werd de pH van de oplossing ingesteld op een pH van 7,5, waarna de oplossing werd gekookt en ethanol werd toegevoegd tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ethanol en gedroogd onder verminderde druk. Het di-natriumzout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder.

Analyse: (Berekend) C 31,02, H 3,58, Gd 25,38, N 6,78 (Gevonden) C 31,10, H 3,71, Gd 25,50, N 6,61.

Voorbeeld IV

Bereiding van het di-morfolinezout van het gadolinium-III-complex van 3.9-bis (l-carboxvethvl)-6-carboxvmethvl-3,6,9-triaza-undecaan-dizuur. C^iH49.GdNsOig

In 50 ml water werd 17,4 g (= 0,2 mol) morfoline opgelost. Vervolgens werd 42,1 g (= 0,1 mol) 3,9-bis (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecaandizuur en daarna 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde toegevoegd en werd zo lang onder terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was gevormd. Vervolgens werd aceton toegedruppeld tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd. Het dimorfoline-zout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder.

Analyse: (Berekend) C 38,44, H 5,65, Gd 20,97, N 9,34 (Gevonden) C 38,31, H 5,72, Gd 20,76, N 9,32.

Voorbeeld V

Bereiding van het di-N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthvleentriamine-N.N,Nl-N".N"-penta-aziinzuur. C28H54GdNsOao

In 200 ml water werd 39,3 g (= 100 mmol) diëthyltriamine,N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine werd toegevoegd. Vervolgens werd 18,12 g (= 50 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd203, portiesgewijze toegevoegd en de verkregen suspensie op 95°C verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd nogmaals 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd en werd na 2 uur verwarmen een heldere oplossing verkregen. Na volledige omzetting (controle met xylenoloranje) werd de geringe hoeveelheid niet opgeloste stof afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opnieuw in 100 ml water opgelost en onder roeren in 250 ml ethanol gebracht. Na verscheidene uren koelen werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met koude ethanol en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 92,7 g (99% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.

Analyse: (Berekend) C 35,85, H 5,80, N 7,47, Gd 16,77 (Gevonden) C 35,50, H 5,72, N 7,20, Gd 16,54.

Om het complexe zout te zuiveren kon in plaats van ethanol ook aceton, propanol of isopropanol worden toegepast.

Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-III-oxyde, Dy203: het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C28Hr>4DyN502o; met lanthaan-III-oxyde, La203: het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C28Hs4LaN502o; met ytterbium-III-oxyde, Yn203'.

het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-III-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C28Hr>4YbNr302o; met samarium-III-oxyde, Sm203: het di-N-methylglucaminezout van het samarium-III-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C2sH54SmN502o; met holmium-III-oxyde, H02O3: het di-N-methylglucaminezout van het holmium-IIl-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C28H54H0N5O20; met bismuth-IIl-oxvde, B12O3: het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-III-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C28H54B1N5O20; met gadolinium*III-oxyde, Gd203‘.

het tri-N-methylglucaminezout van het galodinium-III-complex van triëthyleen-tetramine-N,N,N,,N",N'",N'"-hexa-azijnzuur, C39H78GdN7027;

Voorts werden verkregen met holmium-III-oxyde, H02O3 en ethanolamine in plaats van N-methylglucamine: het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentetramine-N,N,N',N'\N''-penta-azijnzuur, Ci8H34HoNgOi2; met gadolinium-IIl-oxyde, Gd20s, en lysine in plaats van n-methylglucamine: het didysinezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C26H4sGdN70i4.

Onder toepassing van diëthanolamine werd verkregen werd verkregen het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, C22H42H0N5OJ4.

De zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt. Zij waren in water zeer goed oplosbaar.

Voorbeeld VI

Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van di-ethvleentriamine-N,N.N’,N".N"-penta-aziinzuur, CnHiaGdNsOm. 2Na

In 110 ml water werden 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde en 39,3 g (= 0,1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 1 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. De heldere oplossing werd afgekoeld en door toevoeging van ongeveer 80 ml 5 n natronloog op een pH van 7,5 gebracht. Vervolgens werd opnieuw gekookt, waarna 250 ml ethanol werd toe gedruppeld. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad, werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ijskoude ethanol en onder verminderde druk 60°C gedroogd. In quantitatieve opbrengst werd een wit poeder verkregen, dat tot 300°C niet smolt.

Analyse: (Berekend) C 28,43, H 3,07, N 7,10, Gd 26,58 (Gevonden) C 28,35, H 2,95, N 7,05, Gd 26,37

Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-III-oxyde, Dy203: het di-natriumzout van het dysprosium-III-complex van diëthyleen- triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur

Ci/iHieDyNeOio. 2Na: met lanthaan-III-oxyde, La203: het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthyleentriamine- N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur

CnHisLaNsOio. 2Na; met holmium-III-oxyde, H02O3: het di-natriumzout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine- N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur C14H18H0N3O10. 2Na; met ytterbium-III-oxyde, Yb203: het di-natriumzout van het ytterbium-III-complex van diëthyleentriamine- N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur

CuHieYbNsOio. 2Na; met samarium-III-oxyde, Sm203: het di-natriumzout van het samarium-III-complex van diëthyleentriamine- N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur CHHisSmNsOio. 2Na; met erbium-III-oxyde, Eb2Ü3: het di-natriumzout van het erbium-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur

CuHisEbNaOio. 2Na; met gadolinium-III-oxyde, Gd203: het natriumzout van het di-gadolinium-IIBcomplex van tetraëthyleenpentamine-N,N,N’>N",N,",NiV)Niv.hepta-azijnzuur C22H3oGd2N50,4. Na.

Deze zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt en waren zeer goed in water oplosbaar.

Voorbeeld VII

Bereiding van het N-methylglucaminezout van het iizer-III-comnlex van di-ethvleentriamine-penta-aziinzuur, C2iHa7FeN40ift

InlOO ml water werd 35,40 g (= 90 mmol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 24,3 g (= 90 mmol) ijzer-III-chloride-hexahydraat (FeCl3.6 H20), opgelost in 100 ml water, werd toegevoegd. De aanvankelijk donkerbruine suspensie werd op 95°C verwarmd. Na ongeveer 1 uur veranderde de kleur in lichtgeel. Om het gevormde zoutzuur te neutraliseren werd 270 ml 1 n natronloog toegevoegd en werd vervolgens nog 3 uur op 95°C verwarmd. Het verkregen lichtgele neerslag werd afgezogen, met water chloride-vrij gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 17,85 g (45% van de theorie) van een lichtgeel poeder, waarvan het smeltpunt boven 300°C lag.

Van het verkregen ijzer-IIl-complex werd 17,85 g (=40 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 7,8 g (= 40 mmol) N-methylglucamine in vaste toestand werd toegevoegd. Vervolgens werd ongeveer 3 uur op 50°C verwarmd, waarna een bijna heldere, roodbruine oplossing werd verkregen, die gefiltreerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd bij 50°C onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 24,3 g (95% van de theorie) van een roodbruin poeder met een smeltpunt van 131-133°C.

Analyse: (Berekend) C 39,82, H 5,89, N 8,85, Fe 8,81 (Gevonden) C 39,70, H 6,00, N 8,65, Fe 9,01.

Met behulp van natronloog in plaats van de organische base werden verkregen: het natriumzout van het ijzer-IIl-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, CioHi2FeN20s. Na; het natriumzout van het ijzer-IIl-complex van trans-l,2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur, CnHisFe^Os. Na; het di-natriumzout van het ijzer-IIl-complex van diëthyleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur), CjdfeFeNsOisPs· 2Na; het natriumzout van het ijzer-IIl-complex van l,10-diaza-4,7-dioxadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur, Ci4H2oFeN20io. Na; het natriumzout van het ijzer-IIl-complex van ethyleendiamine-tetra-aceet-hydroxaamzuur, CioHieFeNeOs. Na.

Op overeenkomstige wijze werden met N-methylglucamine verkregen: het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-IIl-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C2aH.v1FeN.5O20; het N-methylglucaminezout van het ijzer-IIl-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N',N’-tetra-azijnzuur, C2] HseFeNsOie; het N-methylglucaminezout van het ijzer-IIl-complex van ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, CnHaoFeNsOie; het tri-N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van triëthyleentetramine-N,N,N',N",N'",N"’-hexa-azijnzuur, C:wH7aFeN7027.

Onder toepassing van diëthanolamine in plaats van N-methylglucamine werd het di-diëthanolaminezout van het ijzer-IIl-complex van diëthyleentriamine- N,N,N",N",N"-penta-azrjnzuur, C22H42FeNsOi4 verkregen.

Voorbeeld VIII

Bereiding van het N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van trans-l^-evclohexvleendiamine-N.N.N'.N'-tetra-aziinzuur. CaiHafiGdNaOn

In 150 ml water werd 20,78 g (- 60 mmol) trans-1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 11,7 g (=60 mmol) N-methylglucamine werd een bijna heldere oplossing verkregen, waaraan 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxyde (Gd20s) werd toegevoegd. De opnieuw verkregen suspensie werd 6 uur op 95°C verwarmd. De kleine hoeveelheid onopgeloste stof werd afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 38,6 g (92% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 258 - 261°C.

Analyse: (Berekend) C 36,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (Gevonden) C 36,40, H 5,50 N 5,98, Gd 22,52

Op dezelfde wijze werd met natronloog in plaats van N-methylglucamine het natriumzout van het gadolinium-III-complex van trans-l,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C1.1Hi8GdN2O8.Na, verkregen.

Met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr (OH)3, werd het natriumzout van het chroom-IIl-complex van ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, CioHi2CrN208-Na verkregen.

Voorbeeld IX

Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-II-comnlex van trans-l^-cvclohexyleendiamine-N.N.N'.N'-tetra-aziinzuur, CuHisMnNaOs^Na

In 100 ml water werd 34,6 g (= 100 mmol) trans-1,2-cyclohexyleen-diamme-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur onder stikstof gesuspendeerd, waarna 11,5 g (= 100 mmol) mangaan-II-carbonaat, Mn CO3, werd toegevoegd. Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd 200 ml 1 n natronloog druppelsgewijze toegevoegd. De heldere oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu bij 60°C onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 40,8 g (92% van de theorie) van een rose poeder. Analyse: (Berekend) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (Gevonden) C 37,78, H4.12, N 6,20, Mn 12,31.

Op overeenkomstige wijze werden verkregen: uit koper-II-carbonaat het di-natriumzout van het koper-Il-complex van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, Ci4Hi8CuN20s.2Na; uit kobalt-II-carbonaat het di-natriumzout van het kobalt-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, Ci4HisCoN208.2Na; uit nikkel-II-carbonaat het di-natriumzoutvan het nikkel-II-complex van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, Ci4Hi8NiN20s.2Na.

Met N-methylglucamine in plaats van natronloog werden verkregen: het di-N-methylglucaminezout van het mangaaan-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur,

CasH.^Mn^Ois; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-U-complex van DL-2,3- butyleendiamine-tetra-azijnzuur, C26Hs2MnN40i8; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C24H48MnN40is; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-1,2- butyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C26Hs2MnN40i8; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-1,2- propyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C25HsoMnN40i8; het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, C35H72MnNe025; met nikkel-II-carbonaat, N1CO3 het di-N-methylglucaminezout van het nikkel-II-complex van ethyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C24H48N1N4O18; met kobalt-II-carbonaat, C0CO3 en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het kobalt-II-complex van ethyleendiamine- Ν,Ν,Ν',Ν’-tetra-azijnzuur, C14H28C0N4O10; met koper-II-carbonaat, CuCO,3 en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het koper-II-complex van ethyleendiamine- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, C14H28CUN4O10; met mangaan-II-carbonaat, MnCOs en diethanolamine het tri-diëthanolaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur, C26H54MnNeOi6; met mangaan-II-carbonaat, MnCO,3 en morfoline het di-morfolinezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N,N;N",N"-tetra-azijnzuur, CisH32MnN40io.

Voorbeeld X

N-Methvïglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethvIeendiamine-N.N.N'.N'-tetra-aziinzuur, Ci7H3oGdN30i3.

In 100 ml water werd 29,2 g (= 100 mmol) ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en met 18,1 g (= 50 mmol) gadolinmm-IIl-oxyde, Gd2C>3, op 95°C verwarmd. Tijdens het opwarmen werd portiesgewijze 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd. Na ongeveer 3 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 61,3 g (95% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.

Analyse: (Berekend) C 31,82, H 4,71, N 6,55, Gd 24,51 (Gevonden) C 31,65, H 4,59, N 6,52, Gd 24,56

Op analoge wijze werden verkregen: met dysprosium-III-oxyde, Dy203: het N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van ethyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, Ci7H3oDyN30i3; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,10-diaza- 4,7-dioxadecaan-l,l,10,10-tetra-azijnzuur, C2iH3sGdN30i5; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,2-difenyl- ethyleendiamino-tetra-azijnzuur, C29H38N30i3Gd; met lood-II-oxyde, PbO en natriumhydrochloride het di-natriumzout van het lood-II-complex van ethyleendiamine-tetra- azijnzuur, CioHi2N208Pb.2Na; met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr(OH)3 het natriumzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-tetra- azijnzuur, C]oHi2CrN20s.Na; en op analoge wijze het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-aceethydroxaamzuur, CioHieGdNeOe-Na; het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, CioHi2GdN20s.Na.

Voorbeeld XI

Bereiding van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1,4.7.10-tetra-azacvclododecaan-N,N',N",N"'-tetra-aziinzuur. C1r.H24GdN4Q8.Na

In 20 ml water werd 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7,10-tetra-azacyclododecaan-N,N',N",N'"-tetra-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 10 ml 1 n natronloog werd toegevoegd. Vervolgens werd 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd2C>3, toegevoegd en de suspensie 2 uur op 50°C verwarmd. De heldere oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 5,5 g (95% van de theorie) van een wit poeder.

Analyse: (Berekend) C 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27,08 (Gevonden) C 33,01, H 4,20, N 9,57, Gd 27,16

Op dezelfde wijze werden verkregen:

het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,4,7,10-tetra-azacyclododecaan-N,N',N",N'"-tetra-azijnzuur, C23H42GdNsOi3; het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1,4,8,11-tetra-azacyclotetradecaan-N,N',N",N"'-tetra-azijnzuur, CistGsGdN^s.Na. Voorbeeld XII

Bereiding van het tetra-N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethvleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur). C.^HssGdNftO^P,,

In 150 ml water werd 9,11 g (= 20 mmol) ethyleendinintrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) gesuspendeerd en de suspensie met de passende hoeveelheid N-methylglucamine op een pH-waarde van 5 ingesteld. Vervolgens werd 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd203, toegevoegd en werd op 70°C verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd een heldere oplossing verkregen waaraan het resterende gedeelte aan N-methylglucamine werd toegevoegd. In totaal werd 15,6 g (= 80 mmol) N-methylglucamine verbruikt. De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en het achterblijvende gel-achtige residu in 200 ml acetonitril gebracht. Daarna werd ongeveer 20 uur bij 30°C geroerd en het verkregen fijne neerslag afgezogen. Na drogen onder verminderde druk bij 40°C werd 23,4 g (85% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 115 -118°C verkregen.

Analyse: (Berekend) C 29,78, H 6,25, N 6,13, P 9,04, Gd 11,47 (Gevonden) C 29,85, H 6,57, N 5,98, P 8,78, Gd 11,26

Op dezelfde wijze werden verkregen: het hepta-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N",N"-penta (methaanfosfonuur), CssHmGdNjoOsoPs; en onder toepassing van natronloog in plaats van N-methylglucamine: het di-natriumzout van het gadolinium-IIl-complex van diëthyleen-trinitrilo-penta (methaanfosfonzuur), C9H23GdN30i5P5.2Na.

Voorbeeld XIII

Bereiding van het di-natriumzont van het mangaan-II-comnlex van ethvleen-dinitrilo-tetra (aceethvdroxaamzuur). CmHifiMnNfiOB.2Na

In 18 ml water werden 2,30 g mangaan-II-carbonaat en 7,05 g ethyleendinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur) 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd de pH door toevoeging van verdunde natronloog ingesteld op 7 en werd 40 ml aceton druppelsgewijze toegevoegd. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het afgescheiden kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd bij 50°C. In een quantitatieve opbrengst werd als een wit poeder een dihydraat verkregen met een boven 300°C liggend smeltpunt. Mn: (berekend) 11,30

(gevonden) 11,12 Voorbeeld XIV

Bereiding van een oplossing van een mengzout ("Mischsalz") van het natrium- en het N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthvleentriamine-nenta-aziinzuur aJ^Bereiding_van_het mpnp_-N-_methyJglucaminezout_van het complex^ C2iHriGdN40i5

In 7 liter water werd 195,2 g (1 mol) N-methylglucamine opgelost. Daarna werden 393,3 g (1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur en 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoxyde, Gd203, toegevoegd en werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De gefiltreerde heldere oplossing werd aan verstuivingsdroging onderworpen. Verkregen werd een wit kristallijn poeder met een watergehalte van 2,6%, dat bij 133°C sintert en bij 190°C onder schuimvorming smelt.

Gd (Berekend) 21,17 (Gevonden) 21,34 bJ_Bere 1 ding_v an_de jieutr ale_oplossing van het "mengzout"

In 630 ml water p.i. (p.i. = pro injectione) werd 730,8 g (= 1 mol) van het volgens a) verkregen zout gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde-poeder werd toegevoegd. De neutrale oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, via een pyrogeen filter in flessen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. Deze 1 molaire oplossing bevatte 753,8 g van het "mengzout" per liter.

Voorbeeld XV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvIglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthvleentriamine-nenta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 535,0 g (= 730 mmol) van het in voorbeeld V beschreven zout opgeslibt en door toevoeging van 142,4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,2 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 1000 ml, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.

Voorbeeld XVI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-III-comnlex van diëthvleentriamine-nenta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 485,1 g (= 820 mmol) van het volgens voorbeeld VI verkregen di-natriumzout opgeslibd. Vervolgens werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.

Voorbeeld XVII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadoIinium-III-complex van 13.23-dioxo-15,18.21-tris (carboxvmethvD-12.15.18,21.24-penta-aza-nentatriacontaan-dizuur

In 500 ml water p.i. werd 392,0 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld II beschreven zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XVIII

Bereiding van een oplossing van het N-methvl-glucaminezout van het gadolinium-II-comnlex van 1.4.7.10-tetra-aza-cvclododecaan-tetra-aziinzuur In 500 ml water p.i. werd 370,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XIX

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het mangaan-II-comnlex van trans-1.2-cvclohexvleendiamine-tetra-aziinzuur

In 500 ml water p.i werd 395,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht.

Voorbeeld XX

Bereiding van een oplossing van het tri-N-methvlglucaminezout van het mangaan-II-comnlex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 600 ml water p.i. werd 514,4 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De steriel gefiltreerde oplossing werd in ampullen gebracht.

Voorbeeld XXI

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het iizer-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur ln 40 ml water p.i. werd 44,6 g (= 0,1 mol) van het volgens voorbeeld voorbeeld VII verkregen ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 0,18 g tromethamine-hydrochloride en 39,1 g (= 0,2 mol) N-methylglucamine werd neutraal opgelost, waarna de oplossing met water p.i. tot 100 ml werd aangevuld, in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

Voorbeeld XXII

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van nitrilo-tri-aziinzuur

In 100 ml water p.i. werden 1,9 g (= 10 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur en 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXIII

Bereiding van een oplossing van het N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-comnlex van ethvleendiamine-tetra-aziinzuur

In 70 ml water p.i. werd 38,62 g (= 60 mmol) van de in voorbeeld X beschreven stof opgelost. Na toevoeging van 0,12 g tromethamine werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXIV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het dysprosium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 70 ml water p.i. werd 35,7 g (= 60 mmol) van het dysprosium-IIl-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8,0%) gesuspendeerd, en door toevoeging van 21,2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Daarna werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXV

Bereiding van een oplossing van het N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van trans-1.2-cvclohexvleen-diamine-tetra-aziinzuur

Van het in voorbeeld VIII beschreven zout werd 555,8 g (= 0,8 mol) in water p.i. onder aanvullen tot 1000 ml opgelost. Na filtratie over een pyrogeen filter werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVI

Bereiding van een oplossing van het N-methvlglucaminezout van het ruthenium-III-complex van 1.10-diaza-4.7-dithiadecaan-1.1.10.10-tetra-aziinzuur

In 50 ml water p.i. werd 15,6 g (= 0,03 mol) van het ruthenium-III-complex van l,10-diaza-4,7-dithiadecaan-l,l,10,10-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door toevoeging van 5,9 g (= 0,03 mol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVII

Bereiding van een oplossing van het di-Ivsinezout van het gadolinium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 273,8 g (= 0,5 mol) van het gadolinium-III-complex van diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd. Vervolgens werd 292,4 g (= 1 mol) lysine toegevoegd, waarna verscheidene uren onder zacht verwarmen werd geroerd en vervolgens met water p.i. tot 1000 ml werd aangevuld. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVIII

Bereiding van een oplossing van het tri-N-methvleenglucaminezout van het molvbdeen-VI-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 50 ml water p.i. werd 18,8 g (= 0,28 mol) van het complex Η3[Μθ2θ2(ΟΗ)<ι.Οΐ4Η23Ν3θιο] gesuspendeerd en door toevoeging van 16,4 g (= 0,84 mol) N-methylglucamine neutraal opgelost. Vervolgens werd 0,15 g tromethamine toegevoegd, werd met water p.i. aangevuld tot 100 ml, waarna de oplossing aan een steriele filtratie werd onderworpen en in ampullen werd gebracht.

Voorbeeld XXIX

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van ethvleendiamine-tetra-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 343,2 g (=1 mol) van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzimr gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 80 g (= 2 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXX

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het iizer-III-complex van ethvleendiamine-tetra-aziinzuur ln 500 ml water p.i. werd 345,7 g (= 1 mol) van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het iizer-III-eomplex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 334,6 g (= 0,75 mol) van het ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. De oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXII

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van trans-1.2-cvclohexvleendiamine-tetra-aziinzuur

In water p.i. werd 558,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld VIII genoemde zout onder aanvulling tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXIII

Bereiding van een oplossing van het N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-comnlex van 1.2-difenvlethvleendiamine-tetra-aziinzuur In 600 ml water p.i. werd 396,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld X beschreven zout opgeslibd en door aanvullen tot 1000 ml op gelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXIV

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het iizer-IH-complex van ethvleendiamine:tetra-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 183,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VII genoemde zout opgeslibd. Vervolgens werd 1,0 g tromethamine toegevoegd, werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, en werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. Voorbeeld XXXV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diëthvleentriamine-nenta-aziinzuur

In 650 ml water p.i. werd 459,8 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXVI

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het bismuth-IIl-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 600 ml water p.i. werd 692,8 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXVII

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het holmium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 600 ml water p.i. werd 662,0 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXVIII

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het vtterbium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 650 ml water p.i. werd 476,9 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,5 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXIX

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 650 ml water p.i. werd 573,2 g (= 1000 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XL

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het dvsprosium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur ln 600 ml water p.i. werd 477,4 g (= 800 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het holmium-III-comnlex van diëthvleentriamine-nenta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 299,6 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI vermelde zout op geslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het vtterbium-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 500 ml water p.i. werd 303,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml op gelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLIII

Bereiding van een oplossing van het tetra-N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-comnlex van ethvleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) In 500 ml water p.i. werd 137,1 g (=100 mmol) van het in voorbeeld XII genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 0,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLIV

Bereiding van een oplossing van het gadoIinium-III-complex van N'-(2-hvdroxvethvD ethyleendiamine-N.N.N'-tri-aziinzuur

In 6 ml water p.i. werden 1,9 g (= 6,7 mmol) N'-(2-hydroxyethyl)-ethyleendiamine-N,N,N'-tri-azijnzuur en 1,2 g (= 3,35 mol)gadolinium-IIl· oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLV

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-II-comnlex van trans-1.2-cvclohexvleendiamine-tetra-aziinzuur

Onder bescherming door stikstof werd in 60 ml water p.i. 44,3 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 100 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLVI

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1.4.8.1 l-tetra-aza-cvclotetradecaan-N.Nl,N",N",-tetra-aziinzuur In water p.i. werd onder aanvullen tot 1000 ml 552,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLVII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het bismuth-III-complex van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur

In 50 ml water p.i. werd 23,4 g (= 50 mmol) bismuth-III-oxyde gesuspendeerd. Na toevoeging van 39,3 g (= 100 mmol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur en 4,0 g (= 50 mmol) natriumhydroxyde, werd onder terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was verkregen. De tot omgevingstemperatuur afgekoelde oplossing werd door toevoeging van 4,0 g natriumhydroxyde geneutraliseerd en met water p.i. tot 100 ml aangevuld. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. Voorbeeld XLVIII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het samarium-III-complex van diëthvleentriaminei-penta-aziinzuur

In 65 ml water p.i. werd 58,5 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot een totaal volume van 100 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

Voorbeeld XLIX

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13.23-dioxo-15.18.21-tris (carboxvmethvD-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur

In 250 ml water p.i.werd 130,4 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld II genoemde zout opgeslibd en onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 500 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

Voorbeeld L

Bereiding van een oplossing van het di-N-methvlglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethvleendiamine-tetra-aziinzuur

In 70 ml water p.i. werd 3,68 g (= 5 mmol) van de in voorbeeld IX beschreven stof opgelost en aan de oplossing 0,4 g natriumchloride toegevoegd. Vervolgens werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld en de oplossing door een steriel filter in ampullen gebracht. De oplossing is met 280 mOsm. bloedisotonisch.

Voorbeeld LI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van diëthvleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur)

In 50 ml water p.i. werd 38,57 g (= 50 mmol) van de in voorbeeld XII beschreven stof opgeslibd. Door toevoeging van natrium-hydroxyde-poeder werd de pH ingesteld op 7,2, waarna met water p.i. werd aangevuld tot 100 ml. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld Lil

Bereiding van een oplossing van het tri-natriumzout van het mangaan-II-complex vna diëthvleentriamine-penta-azijnzuur

In 100 ml water p.i. werd 39,3 g (= 100 mmol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 11,5 g mangaan-II-carbonaat werd toegevoegd. Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd druppelsgewijze 300 ml 1 n natronloog toegevoegd. De neutrale oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht.

Voorbeeld L1II

Samenstelling van een poeder voor de bereiding van een suspensie 4.000 g gadolinium-IIl- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8,0%) 3,895 g saccharose 0,100 g polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-polymeeer 0,005 g aromastoffen 8.000 g

Voorbeeld LIV

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het coniugaat van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur met menseliik serumalbumine

Aan 20 ml van een oplossing van 3 mg van het eiwit in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaatbuffer (pH 7-8) werd 10 mg 1,5-bis (2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentaan-3-azijnzuur toegevoegd. Vervolgens werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en werd daarna gedialyseerd tegen een 0,3 molaire natriumfosfaat-buffer. Daarna werd 50 mg gadolinium-III-acetaat toegevoegd en werd door gelchromatografie gezuiverd over een Sephadex G 25-kolom. De verkregen fractie werd steriel gefiltreerd en in multivials gebracht. Door vriesdroging werd een droog preparaat verkregen, dat kon worden opgeslagen.

Op analoge wijze werd met immunoglobuline een oplossing van het overeenkomstige complex-conjugaat verkregen.

Voorbeeld LV

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-IÏI-complex van het coniugaat van diëthvleentriamine-penta-aziinzuur (DTPA1 met een monoclonaal antilichaam

Aan 20 μΐ van een oplossing van 0,3 mg van een monoclonaal antilichaam in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaat-buffer (pH 7-8) werd 1 mg van een gemengd DTP A-anhydride (verkregen bijvoorbeeld uit DTPA en isobutylchloorformiaat) toegevoegd en werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd tegen 0,3 molaire natriumfosfaatbuffer gedialyseerd en werd aan de verkregen antilichaam-fractie 2 mg van het gadolinium-III-complex van het ethyleendiamine-tetra-azijnzuur (EDTA) toegevoegd. Na zuivering door gelchromatografïe over Sephadex G 25 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.

Onder toepassing van het gemengde anhydride van trans-1,2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur (CDTA) werd op analoge wijze een oplossing van het overeenkomstige gadolinium-III-complex van het CDTA-antilichaam verkregen.

Onder toepassing van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur werden op analoge wijze de mangaan-II-complexen van de met DTPA of CDTA gekoppelde antilichamen verkregen.

Voorbeeld LVI

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het coniugaat van 1-fenvl-ethvleendiamine-tetra-aziinzuur met immunoglobuline

Volgens de in J. Med. Chem. 1974, vol. 17, blz. 1307 beschreven werkwijze werd een 2%'s oplossing van het eiwit in een 0,12 molaire natriumwaterstofcarbonaatoplossing, die 0,01 mol ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevatte, tot +4°C afgekoeld en daaraan een aan het eiwit equivalente hoeveelheid van een vers bereide, ijskoude diazoniumzoutoplossing van l-(p-aminofenyl)-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij +4°C geroerd (pH 8,1), waarna gedialyseerd werd tegen een 0,1 molaire natriumcitraatoplossing. Na beëindiging van de dialyse werd aan de oplossing van het conjugaat een overmaat gadolinium-III-chloride toegevoegd en werd het mengsel ter verwijdering van ionen aan een ultrafiltratie onderworpen. Tenslotte werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.

Voorbeeld LVII

Bereiding van een colloïdale dispersie van een Mn-CDTA-lipide-coniugaat In 50 ml water werden 0,1 mmol distearoylfosfatidyl-ethanolamine en 0,1 mmol bisanhydride van trans-l,2-diamino-cyclohexaan-tetra-azijnzuur 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,1 mmol mangaan-II-carbonaat toegevoegd en bij omgevingstemperatuur nog eens 6 uur geroerd. Na zuivering over een Sephadex G 50-kolom werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd Op analoge wijze kon met gadolinium-III-oxyde een colloïdale dispersie van het gadolinium-DTPA-lipide-conjugaat worden verkregen. Voorbeeld LVIII

Bereiding van met gadolinium-DTPA-beladen linosomen

Volgens de in Proc. Natl., Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beschreven handelwijze werd een lipide-mengsel van 75 mol% ei-fosfatidylcholine en 25 mol% cholesterol als droge stof bereid. Hiervan werd 500 mg in 30 ml diëthylether opgelost en hieraan in een ultrazonoor bad druppelsgewijze 3 ml van een 0,1 molaire oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur in water p.i. toegevoegd. Na volledige toevoeging van de oplossing wordt de ultrasonore behandeling nog 10 minuten voortgezet en wordt vervolgens in een Rotavapor geconcentreerd. Het gelachtige residu werd in 0,125 molaire natriumchloride-oplossing gesuspendeerd en bij 0°C herhaaldelijk door centrifugeren (20.000 g/20 minuten) van niet ingekapselde contrastmiddelen bevrijd. Vervolgens werden de aldus verkregen lyposomen in multivials gevriesdroogd. De toediening vond plaats als colloïdale dispersie in een 0,9 gew.%'s keukenzoutoplossing.

Claims

1. Diagnostisch middel voor toepassing in in-vivo-NMR diagnostiek, welk middel ten minste een fysiologisch acceptabel complex zout met de formule

bevat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, in welke formule X de betekenis heeft van -COOY, -PO3HY of-CONHOY ; Y de betekenis heeft van H, een metaalionenequivalent van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 58 tot en met 70 of een kation van een anorganische of organische base of aminozuur, tegen welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, met het kenmerk, dat verder in deze formule V de betekenis heeft van X, CH2OH of COB, waarin B een eiwit- of lipiderest of NH(CH2)nX is, waarbij n een geheel getal van 1-12 voorstelt; dat tenminste twee van de groepen Y metaalionenequivalenten voorstellen; en dat verder A wordt voorgesteld door de algemene formule CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m, waarin m 1, 2 of 3 is, waarin Z de betekenis heeft van NCH2X; onder voorwaarde dat tenminste één substituent V de groep COB voorstelt.