JPS6341468A - １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はマクロ環式錯化剤、錯体及び錯塩、その製法及
び該化合＠を含有する診断剤及び治療剤に関する。

従来技術 金属錯体は放射緋学のための造影剤として５０年代の始
めにすでに関心？持九ｆ’Ｌ　ｉ’ｔ−ｏ当時使用した
化合物は人における使用ケ考慮できない程毒性であつｔ
０従って、一定の錯塩が十分に認容性を示し、診断の友
めに人に定期的に通用することができたということは非
常に意外なことであった。この物質群の最初の代表とし
てはヨーロッパ特許公開第７１５６４号公報に記載され
７？：　Ｇ４　ＤＴＰＡ　（ジエチレントリアミン五酢
酸のガドリニウム（１）錯体）のジメグルミン塩が核ス
ピン断層撮影法のための造影剤として従来ｉ　ｏｏｏÅ
以上の患者に関する臨床試験において著しく良好である
こと全示した。適用の困難な点は中枢神経系の疾病にあ
る。

臨床通用における（Ｍ　ＤＴＰＡの良好な認容性に関す
る最大の原因は核スピン断層撮影法における、特に多く
の脳腫瘍における高い効力であムその良好な効力に＝９
、例えば多くのレノトデン実験におけるレントゲン造形
削二９も著しく少量で、すなわち体重１ｋｇあたりＯ−
１＋ｎ　ｚｏｌのＧｃｌ　ＤＴＰＡで投与される。

錯塩のもう１つの代表としては、ドイツ特許出願第３４
０１０５２号明細書中に記載さ′ｒＬｔＣ）（ｌ　ＤＯ
ＴＡ　（１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン
−四酢酸のがトリニウム−１−錯体）のメグルミ／塩が
診断目的に優れている。

発明が解決しょうとする問題点 中レート化合物を高い投与量で使用することに対する要
求がある。核スピン断層撮影〔ＮＭＲ−診断）を用いる
中枢神経系以外の疾患を検出すること、特にレントゲン
造影剤としてのキレート化合物の使用がこの場合である
。

キレート化合物は沃素化レントゲン造影剤に比較して一
連の利点を提供する： ａ）高エネルヤー範囲での放射吸収、こうして２者に関
する放射負荷の減少及びエネルイーサブアトラクション
法に関する必要条件の改九ｂ）今日の沃素化レントゲン
造影剤の、「造影剤反応」として知られる、予測不可能
な、１部生命を危険にさらすか、又は死に散らしめる、
いわゆる「アレルギ一様」又は心臓血管の副作用の回避
。

このホめの必要条件としては次のものｔ挙げることかで
きるニ ー溶剤中での放射線吸収性元素の高濃度（レノトｒ））
もしくはＮＭＲ−シグナルの強力な影響、 一診断に好適な薬力学、 一体内条件においても排泄性鉛体中への金属イオンの強
固な結合、 一高濃度、高投与錯溶液の良好な認容性、−造影剤のす
べての溝、成分の僅かなアレルギ一様 一造影剤溶液の化学成分の高い安定性及び貯蔵性。

これらの要求は異なる１度及び方法においてではあるが
、根本的には前記錯体の体内診断並びに１部治療におい
て該当する。

問題点ｔＳ決するための手段 本発明にＬる物質及びこｆ′Ｌから製造した溶液は意外
にも前記要求を満たす。これらは選択により診断法又に
臨床法のその都度の原理（レントゲン、ＮＭＲ，超音波
、核医学）に好適な金属原子に適合性で、強力な作用を
有する。

本発明による物質は以下のものに通用することができる
： １　原子番号２１〜２９．４２及び４４の遷移元素のイ
オンとの錯体の形でＮＭＲ診断学のために。

２　原子番号５７〜７ｏのランタン系列元素のイオ／と
の錯体の形でＮＭＲ−及びレントゲン診断学のために。

３　　ＮＭＲ−診断学において通用するために決められ
ている物質も、レントゲン診断学において適用する次め
に決められている物質も超音波診断学に好適である。

４　原子番号２７．２９．３１．３２．３８、・　３９
．４３．４９．６２．６４．７０又は７７の元素の放射
性同位体との錯体の形のラジオ診断学及びラジオ治療学
のために。

特別な処置なしにも、その薬力学に工９多数の疾病の診
断が改良される。該錯体は大部分変化せずに、迅速にふ
たたび排泄され、こうして特に作用原理として比較的毒
性の金属イオン七便用する場合に、その高い投与量にも
かかわらず、その金属に起因する有害な作用は観察され
ない。

新規錯体及び錯形成剤の実質的な便用はその十分な、し
ばしば非常に良好な化学安定性にエフ容易となる。

記載した錯体及び錯形成剤の他の著しい利点はその著し
い化学的な多様性である。中央原子の他に多くの置換基
及び／又は塩形成剤の選択に工り、その特性を有効性、
薬力学、認容性、取り扱い性等への要求：Ｃ適合させる
ことができる。こうして診断学及び治療において著しく
所望される化合物の特異性、すなわち有機体中の構造に
関する。一定の生化学′的物質に関する、代謝工程に関
する、組織又は体液の状態に関する化合物の特異性は、
生物学的物質又は特に生物学的系との相互作用を示す物
質に結合することによ＃）達せられる。その工うな結合
に好適な物質は低分子（例えばグルコース、アミノ酸、
脂肪酸、没食子酸、ポールフィリン）又は高分子（多塘
類、蛋白質、抗体等）であっても＝く、又は体内に特別
な方法で分散しているか、又は身体の成分と反応する体
外で）らの構造物であっても工い。この＝うな原理の利
用は、診断のための検出法が高感度であればある程、又
は例えばラジオ標識され友錯体が治療において有効であ
ればある程、可能である。

本発明による物質は、例えば１９Ｊｒの工うな放射性同
位元素との錯体の形で、放射線治療にも使用することが
できる。更に、本発明による錯形成剤自体又は有利に身
体自体のイオン（Ｃａ　２＋、Ｍｇ　２＋、Ｚｎ”　、
Ｆｅ”／””　）との弱い錯体の形で、重金属中毒又は
一定の沈着症の治療に好適である。

本発明によるマクロ環式化合物は一般式Ｉに工り特徴付
けられる： 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子ケ表わし、Ａ１及びＡ
２は同−又に異なってお沙、それぞれ炭素原子数２〜６
０直鎖又は分枝鎖アルキレン基？表わし、（３１、Ｕ２
、Ｕ３、Ｕ４は同−又に異なっており、それぞれ直接結
合を表わす刀１、又は炭素原子数１〜６０直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を表わし、Ｄ１１Ｄ２、Ｕ３、Ｕ４に同
−又は異なっており、それぞれ酸素原子又は硫黄原子、
炭素原子数１〜乙のアルをレノ基又は基Ｎ−Ｒ’　（こ
こでＲ７は水素原子、末端でＣＯＯＲ１基１個を有する
炭素原子数１〜４の＠Ｖ又は分枝鎖アルキレン基を表わ
し、Ｒ１は水素原子又は金属イオンの等価を表わす）を
表わし、Ｕ５はＤｌ、Ｕ２、Ｕ３及びＵ４に関して記載
しにものを表わすか、もしくは基−ＣＨ−（ここでＲ５
は水素原子又はイミノ−、フエニレンオギシー、フェニ
レンイミノ−、アミド−、エステル基、酸素−１硫黄−
及び／又は窒素原子を含有していて工く、ヒドロキク−
、メルカプト−、イミノ−及び／又にアミノ基に工り置
換さｎていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖Ｃ１
〜Ｃ２０−アルキレノ基を表わし、該アルキレン基は末
端で官能基又はこの官能基を介して結合する巨大分子Ｂ
を有する）を表わし、Ｓ及びｔはＯ〜５の整数を表わし
、Ｒ２は水素又は１個以上のヒドロギア基又は低級アル
コキシ基に工り置換されていても工い炭素原子数１〜１
６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル−、アシ
ル−又はアシルアル中〜〜基を表わすか、ヌは−（、’
Ｈ２−Ｘ−Ｖ　（ここで又はカルビニル基を表わすか、
１個以上のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基により置
換されてごｉソ炭素原子数Ｏ〜１０の直鎖又は分枝鎖ア
ルキレフ基又は酸素原子に工り中断さｆｌ′ｆｃ炭素原
子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、
Ｖは Ｒ４は相互に独立して水素又は１個以上のヒドロキシ−
又は低級アルコキシ基に工Ｖ置換さルていて工い炭素原
子数１〜１６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わすか、
又にＲ３及びＲ４は窒原子数１６までの直鎖又に分枝鎖
又は環式飽和又は不飽和炭化水素上表わすか、又はアリ
ール又にアラルキル基？］−表わす）？表わすか、又は
Ｒ２又はＲ３は、末端にカルボニル基を有していても工
く、かつ１個以上の酸素原子又はＲ１−カルボキシメチ
ルイミノ基にＬり中断されていて工いか、又は１個以上
のヒドコキ７−１低級アルコ印７又はカルボキン低級ア
ルキル基に工り置換さ几ていて工い炭素原子数２〜２０
のアルキレン鎖を介して結合する、第１の基本構造体と
は異なっていて＝い一般弐■′ の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ２はＢ又ｈ　ＣＨ
２−ＣｏＢ　ｆｃ表わすが、但し、Ｒ２がＢ又はＣＨ２
−（、’ＯＢである場合Ｒ５は水素原子を表わし、少な
くとも２個のＣ０ＯＲ”基が分子中に存在し、かつマク
ロ環の２個のへテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の炭
素原子を有するアルキレフ基。

全弁して結合しており、分子中に存在する官能基は所望
の場合マクロ分子と結合して工く、かつ遊離カルボキシ
ル基は有機又に無機塩基又はアミノ酸で、又は塩基性基
は無機又は有機酸で塩を形成して工い〕。

特に−殺伐Ｈの１．４．７．１０−テトラアゾシクロド
デカン誘導体を挙げることができる２１個以上のヒドロ
キク−又に低級アルコキシ基にエフ置換されていてＬい
、炭素原子数１〜１６の、飽和又は不飽和の直鎖又は分
枝鎖アルキル−、アシル−又はアシルアルキレ☆ン基を
表わすか、又は−ｃＨ２−ｘ−ｖ　（ここでＸはカルボ
ニ〜１０（Ｚ）直畑又は分枝鎖アル中し／基又に酸素原
子にニジ中断さｎ−炭素原子数５〜２３の直鎖又は分枝
鎖アル卑しノを表わし、ＶはＲ４は相互に独立して水素
又は１個以上のヒぜロキシー又扛低級アルコキシ基ｒｃ
！！ｌｆｌ換されていてＬい炭素原子数１〜１６の直鎖
又は分枝鎖アルキル基ｔ−表わすか、又はＲ３及びＲ４
は窒原子数１６までの直鎖又は分枝鎚又に環式飽和又は
不飽和炭化水素を表わすで）、又はアリール−又はアラ
ルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ２又は３３は、
末癩にカルボニル基を有していても工＜、２１＋）つ１
個以上の酸素原子又はＲ１−カルボキシメチルイミノ基
に工り中断さｔていて工いか、又は１個以上のヒドロキ
シ−１低級プルコキシー又はカル１１？ギク低級アルキ
ル基にエフ置換されていて工い炭素原子数２〜２０のア
ルキレン鎖を介して結合する式■′ の第２のマクロ環を表わすか、又にＲ２はＢ又ｆｌ　Ｃ
Ｈ２−ｅＯＢ　Ｔｈ表わし、分子中に存在する官能基は
生物分子と結合していて工く、かつ遊離カルボキシル基
は有機又は無機塩基又はアミノ酸で、及び塩基性基は無
機又は有機酸で塩を形成していて工い〕。

Ｒ１が水素原子ｔ−表わす一殺伐■の化合物に錯形成剤
と呼び、Ｒ１の少なくとも２つが金属等価ｔ−表わす一
殺伐■の化合物を金属錯体と呼ぶ。

Ｒ２が炭素原子数１〜１６のアルキル−、アシル−又は
アシルアル＃諷Ｖ基を表わす場合、これらは場合にニジ
１個以上のヒドロキク又は低級アルコキシ基にエクｆＰ
１．換されていて工い飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖
であって工い。

低級アルコ−＃７基は炭素原子数１〜４であり、特にメ
ト牛シー及びエトキク基全包含している。

アルキル値換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ６としては
炭素原子数１６１での直稙又は分枝鎖又は城式飽牙口又
は不飽和炭化水素を挙げることができ、Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ４においてはヒドロキシ基又は低級アルコギア１〜５
個に工り直換さ詐ていてよい。

場合１Ｃエク置換されたアルキル基としては、例エバメ
チル−、エチル−１２−ヒドロキシエチル−１２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシエチル）−エチル−１１−（
ヒドロキシエチル）−エチル−、フロｔルー、インプロ
ペニル−１２−及びｓ−ヒドロキンプロピル−１２，３
−ジヒドロ中シプロぎルー、ブチル−、イソブテニル−
１２−１６−及び４−ヒドロ−＃７プチルー、２−１３
−及び４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−１２−及び
３−ヒドロギシーインデチルー、２，３．４−トリヒド
ロギ／ブチル−及び２−メトキシエチル基金挙げること
ができ、場合に工す置換され声アシル基としては例えば
アセチル−、メトキ／アセチル−、プロ２オニル−１２
−ヒドロキ／プロピオニル−、ブチリル−１２，５−ジ
ヒドロキシブチリル−、ベンゾイル−及びバレリル基金
挙げることができ、場合に工！ｌｌ置換され九アシルア
ルキレン基とじてに例えば７エナミルー、又はフェニル
環において例えばアルキル又はハロケ″／にエフ置換さ
れていて工いｐ−フェニルツェナフル基、アセトニル−
１２−壇＋ンプチルー、２−オキンペンチルー、２−オ
キンヘキゾル基金挙ケることができる。

炭素赤子数１〜７で、ヒドロキ７基１〜４個を有するア
ルキル及び７°シル基が有利である。

Ｒ６はアリール又はアルアルキル基、例えばフェニル又
はベンジル基を表わシテ二い。

Ｒ３及び／又はＲ４が炭素原子数１〜１６の直鎚又社分
枝錫アル卑ル基である場名、これらは１個以上のヒドロ
キシ又は低級アルコキ７基にニジ蓋挾されていて工い。

低級アルコキク基はそれぞれ炭素原子数１〜４であり、
特にメトキシ及びエトキシ基である。

炭素原子数１〜７の非置換アルキル基、例えばメチル−
、エチル−１ｎ−プロピル−、インプロピル−１ｎ−ブ
チル−、インブチル−、ペンチル−及びヘキシル基が有
利である。更に、炭素原子数２〜７で、ヒドロキシ基１
〜５、有利に１〜４のモノ及びポリヒＶロキシ置換アル
キル基、例えば２−及び６−ヒｒロキシプロぎル、１．
６−シヒドロキフインプロぎル、１−（ヒドロキシエチ
ル）−エチル、ぎス及びトリス（ヒドロキシメチル）メ
チル、２．３−ジヒＰロキシー１−ヒドロ卑ジメチルゾ
ロビル、２．３．４，５．６−ペンタヒドロキシヘキシ
ル及び有利に２−ヒドロキン−エチル、２−ヒドロキシ
−１（ヒドロキンメチル）−エチル、２．５−ジヒドロ
キシブチリル及び２．３．４−トリヒドロキシブチルが
有利である。更に、炭素原子数５〜２３の、酸素原子に
エリ中断されｍアルキル基、例えば２−（ω−メトキシ
−１−エトギシー、−モノ−１−ジー、−トリー、−テ
トラ−１−ペンタ−１−ヘキサ−（エトキシ））−エチ
ル又は５−（ω−メトキシ−１−エトキシ−１−モノ−
１−ジー、−トリー、−テトラ−１−ペンタ−１−ヘキ
サ−（プロポキシ））−プロピルが有利である。

Ｒ３及びＲ４が窒素原子と一緒になって場合にニジ他の
へテロ原子を有する飽和五又は六員環を形成する場合、 ホリン又はピペラジンを表わす。

Ｒ６カアリールー又はアルアルキル基を表わス場合、フ
ェニルもしくはベンジル基が有利である。

Ｒ７が末端にｅｏｏＲ”基を有する直鎖又は分枝鎖アル
キレン鎖を表わすならば、炭素原子数１〜４のものを包
含し、有利にはメチレン基である。

第２のマクロ環１′に結合しているアルキレフ基（Ｋ）
は、末端に場合にエフカルボ二ル基（−ｃｏ−に−ｃｏ
、　）　ｔ−有し、炭素原子数２〜２０である。このア
ルキレフ基は１個以上の酸素原子又はカルボキンメチル
イミノ基にエフ中断さｎていて工く、１個以上のヒドロ
キシ、低級アルコキ７又はカルボキシ低級アルキル基に
工す置換されていて工い。

低級アルコ牟シー及び低級アルキル基はそれぞ詐炭素原
子数１〜４であり、特にメトキシ−、エトー？クー、メ
チル−及びエチル基を包含する。

場合にニジ１個以上の酸素原子又はカルボキンメチルイ
ミノ基に工り中断さτし、かつ場合に工り記載さ詐たよ
うに置換されている直鎖又は分枝鎖アルキレンとしてＫ
は炭素ぶ子数２〜２０であり、場合にエフ酸素原子１〜
４個又にカルボ印ジメチルイミノ基１〜３個有する。更
ニ、アルギンｙ　ＩＩＡ　Ｋはヒドロキク−、アルコキ
シ−又はカルボキシ低級アルキル基１〜５個で置換され
ていて工い。

Ｋの例は次のものである： （ｅＨｚ）ｚ−、−ＣＨｚ−０−ＣＨｚ−、−（ＣＨｚ
）４−１（ＣＨ２−ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨ２）−、
−（ＣＨ２−０−ＣＨ２）２−１−（ＯＨ２−０−ＣＨ
２）３−、−ＣＨ２−ＯＨ２−（０−ＣＨ２−ＣＨ２）
　３−１−ｅａ２−ｅ！（ｚ−（０−ＣＨ２−ｃａ２）
４−１ＣＨ２−ＣＯＯＨ ＯＨ０Ｈ ｅｏＯＨＣ０ＯＨＣ００Ｈ Ｒ６中のアルキレフ基は直鎖、分枝鎖、環式、脂肪族、
芳香族又は芳香族脂肪族であって工く、炭素原子数２０
までである。直鎖モノ−〜へキサメチレフ基並びにＣＬ
＜４−アルキレンフェニル基が有利である。アルキレフ
基がフェノキシ基を有しているならば、これは有利に一
般式ｌの化合物の基本骨格の一〇Ｈ−基にメチレン基を
介してｐ位で結合している。

Ｒ５の末端にフルキレ７２！！！Ｉが存在する有利な官
能基は例えばベンジルエステル、エチルエステル−１ｔ
−１チルエステル−、アミノ−１Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
アミノ−、アミノカルざニル−、ヒドラジノ−、ヒドラ
ジノカルボニル−、マレイミド−、メタクリルアミド−
、メタクリロイルヒドラジノカルボニル−、マレイミド
アミドカルボニル−、ハロゲノ−、メルカゾトー、ヒド
ラジノトリメチレンヒドラジノカルボニル−、アミノジ
メチレンアミドカルボニル−、ブロムカルボニル−、フ
エニレノシアソニウムー、インチオ７アネートー、セミ
カルバジド−、チオセミカルバジド基である。

Ｌｖ明らかにするために、いくつかの選択されｆｃＲ’
−置換基を以下に記載するニ−ＣＩ（、−０６）！、−
０（ＣＨ２）５ＣＯ□ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ６
Ｈ４−−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨ２−Ｃ、−０Ｈ２
−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ２）、ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＨ２
−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（）ＮＨＮ％ −ｔ、’Ｈ，−Ｃ，Ｈ４−０（ＣＨ２）４−８）１　。

−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，−０（ＣＨ２）３ＮＨＮＨ２、○ −ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ２）３Ｂｒ　。

−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ４−０（ＣＨ２）　５ＣＯＮＨＮＨ−
（ＣＨ２）　３−Ｎ）〔ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ）ＯＪｉ
Ｈ２、−ＣＨ２−８）Ｉ　％’　−（、’Ｈ２ｅＯＮＩ
〔Ｎ）！２、−（ＣＨ２）３８１（％　　−ＣＨ２−０
６８４−０−ＣＨ２ＣＯＢ’ｒ　。

−Ｃ６Ｈ４ＮＨｅＯｅＨ２Ｂｒ　ｓ ｌ −ＣＨ２−Ｃ６Ｈ，−０ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）
　２Ｎ）〔２，−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ４−ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ
４−Ｎ２、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣ３。

−Ｎ’ＡＣＯ−’：ｒＨ−ＮＨ２、−ＮＨＯ２−）ｌ’
Ｈ−ＮＦ２　．ｌ −ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，−〇−〇Ｈ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２Ｊ
Ｊ）［ＣＨ２）１０−　Ｃ−ＮＨ１’ＪＨ２、−０ｅＨ
２−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−（ＣＨｏＨ）じＣＨ２０Ｈ１−Ｃ
！（２−○−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ２、−ｅＨ，、−
０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＦ２、○　　　　　　　　　　
　　　Ｏ すべての酸性水素原子が中心イオンにＬり置換されてい
ない場合、１個、複数個又はすべての残った水素原子を
無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸に二りかえてもＬ
い。好適な無機カチオン′は例えばリチウム・アミン、
カリウムイオン、カル７ウムイオン及び特にナトリウム
イオンである。好適な有機塩基のカチオンは特に第１、
第２又は第３アミンの工うなもの、例えばエタノールア
ミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミ／、
Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン及び特にＮ−メチルグルカ
ミンである。アミノ酸の好適々カチオンに、例えばリジ
ン、アルゼニン及びオルニチンのカチオンである。

錯化合物は検査すべき器官又は器官の１部に特別に富化
することが知られている巨大分子に結合していて工い。

その工うな巨大分子は例えばホルモン、デキストラン、
多環類、ポリケロン（ｐｏ１ｙｃｈθ’１ｏｎ８　）、
ヒドロキシエチルデンプ／、ポリエチレングリコール、
デスフエリオギサミ／、プレオマイ７／、イ／ンユリン
、フロスタグランジノ、スデロイドホルモン、アミノ糖
、アミノ酸、ペプチド、例えばホ′リリジン、蛋白其（
例えばイムノグロブリン及びモノクロ／抗体）又は脂質
（リポソームの形でも）である。特にアルブミン、ｔ］
えば人ｆｆ１Ｌ湾アルブミノとのり合体、抗体、例えば
軸瘍結合抗原に特異的なモノクロン抗体又は抗ミオゾノ
がきわたったものである。生物分子の〃）わジに好適な
合成ポリマー、し］ｊえばポリエチレ／イミノに結付し
ても工い。これ７Ｄλら形成さｎた診断剤は例えば袖瘍
及び硬塞診断に画用するためｔて好適であム複合体のた
めのモノクロン抗体としては特に、主ＩＣ細胞膜位の抗
原に向けられているもの上挙げることができる。その工
うなものとしては、例えば腫瘍形成の九〇のモノクロ／
抗体もしくにそのフラグメント（Ｆ（ａｂ）２）が好適
であり、こ１七は例えば穂胎生的抗体（ＣＥＡ　）　、
人コリオコ１ナドトロビ／（β−ｈｃＧ　）又に他の、
碓瘍位抗原、例えばグリコ蛋白質に向いている。好適で
°あるのｆ″ｓ、特に抗εオゾン、抗インシュリン−及
び抗フィブリン抗体である。゛ ／′ 肝臓検査もしくは腫瘍診断のためには、例えば複合体又
はリポソームとの包接化合物（例えばユニラメラ又はマ
ルチラメラホスファチジルコリン−コレステロール−小
胞として使用する）が好適である。

一殺伐Ｉのマクロ環式化合物の製造は、一般弐■ 〔式中、Ｙ、ＡＸ、Ａ２、Ｕよ、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｓ
及びｔは前記のものを表わし、Ｄ１′、Ｄ２′、Ｄ３′
及びＤ４′は前記ＤＩ、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４と同じもの
を表わすか、０００Ｒ１−基のかわりに２がカルボキシ
ル保護基であるＣ００Ｚ−基を有し、Ｄ５　／はＤ１′
、Ｄ　２　／、Ｄ３′及びＤ４′に関して記載したもの
並びに基Ｒ５′（ここでＲ５／はＲ５と同ＯＨ じものを表わすが、巨大分子Ｂは示さない）を表わし、
かつＲ２′はＲ２で記載したものを表わすが、巨大分子
Ｂではなく基０Ｈ２−００Ｂを表わす〕の化合物中で保
獲基ｚ２自体公知法で脱離し、このよ５Ｋして得られた
酸（一般弐ＩのＲ１が水素を表わす）を所望の場合、 ａ）原子番号２１〜２９．３１．６２．３８．６９．４
２〜４４．４９．５７〜７０又Ｆｉ７７の元素の金属酸
化物又は金属塩少なくと本１ｍと自体公知法で反応させ
、引き続き所望の場合、存在する酸性水素原子を無機及
び／又は有機塩基又はアミノ酸で生理学的に認容性の塩
べするか、又は存在する塩基性基金無機又は有機酸で生
理学的に認容性の塩にするか、又は ｂ）原子番号２１〜２９．６１．６２．６８．６９．４
２〜４４．４９．５７〜７０又は７７の元素の金属酸化
物又は金属塩少なくとも１種と自体公知法で反応芒せ、
引き続きこのようにして得られた金属錯体は自体公知法
で、分子中に含有される官能基を介して、又はＲ２で、
もしくはＲ２ヲ有するＣＯ基で巨大分子を結合し、かつ
所望であれは存在する酸性水素原子を無機及び／又は有
機塩基又はアミノ酸で生理学的に認容性の塩にするか、
又は存在する塩基性基を無機又は有機酸で生理学的に認
容性の塩にするか、又は Ｃ）自体公知法で、分子中に含有される官能基全弁して
、又はＲ２で、もしくはＲ２を有するＣＯ基で巨大分子
を結合し、引き続き自体公知法で原子番号２１〜２９．
３１．３２．６８．３９．４２〜４４．４９．５７〜７
０又は７７の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１
種と反応させ、引き続き所望の棚台、存在する酸性水素
原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸で生理学的
に認容性の塩にするか、又は存在する塩基性基を無機又
は有機酸で生理学的に認容性の塩にすることにより行な
われる。

カルボキシル保護基２としては低級アルキル−、アリー
ル−及びアルアルキル基を挙げることができ、例えばメ
チル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、フェニル−
、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチ
ル−、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メーＩＦ−ル基ｆ
ヒＫ　）リアルキルシリル基でアル。

保護基２の脱離は自体公知法で、例えば加水分解、エス
テルのアルカリ性鹸化により、有利に水性アルコール溶
液中のアルカリで、０〜５０°Ｃの温度で、又は例えば
ｔ−ブチルエステルの場合トリフルオロ酢酸を用いて行
なう。

遊離体の製造は２つの反応成分の環化により行なわれ、
そのうちの１方はＲ５“置換されており、この際Ｒ５”
は　５１に変換可能な置換基金表わし；そのよう忙して
得られた環式化合物を引き続き場合により保護基を脱離
した後、置換基Ｒ２ノ尋人ノタメニ、ハロヶ９ンアルヵ
ン、−エステル、−Ｍ、−ケトン、アシルハロダン化物
又はアシル無水物と反応させる。環化は文献公知の方法
により、（例えば、Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、第５８巻、
第８６頁（１９７８年）；マクロシフリック・ポリエー
テル・シンテーゼス （Ｍａｋｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｐｏ１ｙｅｔｈｅｒ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ　）、スプリンガ−（Ｓｐｒｉｎｇθｒ
）出版社、ベルリン、ハイデルベルク、ニューヨーク（
１９８２年）；Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｚ、　Ｒｅｖ、第
３巷、第６頁（１９６８年）　：　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｚ
、　１９７６年、泥９１６頁）実施する二両方の反応成
分の１方は釦末瑞に２個の脱離基を有しており、他方は
前記脱離基を追い出す２個の求核基金有している。

例としては末端位の、場合にまりへテロ原子を有するジ
ブロム−、ジメシルオキシー、シトシルオキシ−又はジ
アルコキシ力ルボニ／ｌ／　７　／ｌ／　＊レノ化合物
と末端位の、場合により付加的にヘテロ原子をアルキレ
ン鎖中に有するジアゾアルキレン化合物との反応を挙げ
ることができ、この両方の成分の１方ｉ、ｉＨ５“置換
されている。

存在する望素原子は場合により、例えはトシレートとし
て保護されており、引き続く文献公知の方法によるアル
キル化反応のｎｉノに遊離キれる。

環化反応中にジエステルを使用するならば、このように
して得られたジケト化合物を専門家により公知の方法で
、例えばシボランで還元しなければならない。

引き続くアルキル化は１個以上のヒーロキシ基又は低級
アルコキシ基により置換されていてよく、かつ賜金によ
り酸素原子を連建中に有するハロゲンケトン、−エステ
ル、−酸、１フル刀ンで行なわれる。更に、アルキル基
は末端アミン基も有していてよい。

アルキル化がジハロ・どン化アルカンで行なわれる場合
、炭素架橋を介して結合する２個のマクロ環式環を有す
る一殺伐■の結合が生じる。

１個より多数の環を有する化合物を合成するための更な
る文献公知の方法は例えばアミンとカルボニル化合物（
例えば酸クロリド、混合無水物、活性エステル、アルデ
ヒド）との反応；２個のアミン置換層とジカルボニル化
合物（例えば蓚酸クロリド、グルタルジアルデヒド）と
の反応；それぞれ１つの求核基を有する２つの城と２つ
の脱離基全方するアルキレン化合物との反応；末端アセ
チル基の場合酸化的カップリング（０ａｄｉＯ℃、Ｃｈ
ｏｄｋｉｅｗｉｃｚ　ｉｎ　Ｖｉｅｈｅ゛ゝＡｃｅｔｙ
ｌｅｎｅｓ　　“、第５９７〜６４７頁、Ｍａｒｃｅｌ
　Ｄｓｋｋｅｒ　、　　＝−＋−−ヨーク、１９６９年
）の反応である。

環を結合する釦を、引き続き後続反応により改変するこ
ともできる（例えば水素添加）。

ハロゲンエステルでアルキル化する原生じるエステル基
の場合により必要な鹸化は専門家に公知の方法により実
施される（例えば塩基性触媒、例えば炭酸アルカリ金属
炭酸アルカリ土類金属又はアルカリ金属水酸化物、アル
カリ土類金属水酸化物音用いて）。

ハロビン酢酸でのアルキル化においてばＲ２−Ｃ！Ｈ２
Ｘ−Ｃｏｏｌの中間生成物が得られ、これはクロル蟻酸
エステルとの混合無水物を介して、又はジシクロへキシ
ルカルボジイミドを用いて、かつ−殺伐 との反応によりモノアミドに変換される。

好適なアミンとしては、例えばジエチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジーｎ　−ｆロピルアミン、ジインプロピル
アミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジインブチルアミン、
シー５ｅｅ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−プロピルアミ
ン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−
エチルソクロヘキシルアミン、ジインプロペニルアミン
、ベンジルアミン、アニリン、４−メトキシアニリン、
４−ジメチルアミノアニリン、３．５−ジメトキシアニ
リン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチ
ルビペラジン、Ｎ−エチルーピペラジノ、Ｎ−４２−ヒ
ドロキンエチル）−ピペラジン、Ｎ　−（ヒドロキシメ
チル）−ピペラジン、ピペラジノ酢酸インテロビルアミ
ド、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボニル）−モルホリン
、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボニル）−ピロリジン、
２−（２−ヒドロキシメチル）ピペリシン、４−（２−
ヒドロキシメチル）−ピペリジン、２−ヒドロキノメチ
ルピペリジン、４−ヒｒロキシメチルピペリジン、２−
ヒドロキシメナルービエリジン、６−ヒダロキ７−ビベ
リジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピ
ペリジン、４−ピペリドン、６−ビロリン、ピペリジン
−３−カルボン酸アミド、ピペリジン−４−カルボン酸
アミド、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
ピペリジ、ノー４−カルボン酸ジメチルアミ）Ｆ、２．
６−シメチルビペリジン、２．６−ジメチルモルホリン
、Ｎ−アセチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
プロピオニル）−ピペラジ／、Ｎ−（３−１ニトロキシ
プロピオニル）−ピペラジン、Ｎ−（メトキシアセチル
）−ピペラジン、４−〔Ｎ−アセチル、Ｎ−メチルアミ
ン）−ピペリジン、ピペリジン−４−カルボン酸−（乙
−オΦサペンタメチレン）−アミ−、ピペリジン−３−
カルボン酸−（６−７キプペンタメテレン）−アミド、
Ｎ−（ｂｔ，ｕ’−ジメチル−カルバモイル）ピペラジ
ン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダシリン、オキサ
ゾリジン、チアゾリジン、２，３−ジヒドロキシプロピ
ルアミン、Ｎ−メチル−２，５−ジヒドロキシプロピル
アミン、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシエチル）−
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキンエチル
）−アミン、Ｎ−メチル−２，３，４，５，６−ペンタ
ヒドロキシヘキシルアミン、６−アミノ−２，２−ジメ
チル−１゜６−シオキセビンー５−オール、２−ヒドロ
キシエチルアミン、２−アミノ−１，６−プロパンジオ
ール、ジェタノールアミン、エタノールアミンを挙げる
ことができる。

ポリヒドロキシアルキルアミン自身利に保護された形で
、例えば０−アシル誘導体として又はケタールとして使
用することができる。これらの誘導体がポリヒドロキシ
アルキルアミン自身より容易に、かつ安価に製造可能で
ある場合は、特に前記のことがあてはｌる。典型的な例
は１−アミノ−２，３，４−）リヒドロキシデタンのア
セトニドであり、西独特許公開第３１５０９１７号公報
により製造された、２−アミノ−１−（２，２−ジメチ
ル−１，６−シオキソランー４−イル）−エタノールで
ある。

保獲基のあとからの除去は問題がなく、例えば水性エタ
ノール溶液中で酸性イオン変換体で処理することにより
行なうことができる。

アシル化は相応するアシル誘導体、特にアシルハロゲン
化物又はアシル無水物で行なう。ジー又はポリカルボン
酸の無水物又は７１０デン化物を使用する時、両方のマ
クロ環式環が炭素棒を介してアミド様に結合している一
般弐ｍの化合物が得られる。

巨大分子への結合のために好適な官能基を末端に有する
置換基Ｒ５／に変換することができる置換基Ｒ５“とじ
ては炭素原子数１０までのヒドロキ７−及Ｕニトロベン
ジル−、ヒドロキシ−及びカルボキシアルキル−並びに
チオアルキル基が好適である。これらを専門家に公知の
文献法（Ｏｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ第６６巻
、第６７４負、１９８５年、Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ第１〜５巻の要約、？／１ｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎ
ｓ社）により所望の置換基（例えば、アミノ−、ヒドラ
ゾノー、ヒドラジノ刀ルボニルー、メタクリロイルヒド
ラジノカルボニル−、マレイミドアミドカルボニル−、
ハロ１’／−、ハロゲノカルボニル−、メルカプト基を
官能基として有する）に変換し、こノ際ニトロベンジル
基の場合にはまず接触水素添加を行ない（例えば、Ｐ、
Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｏｒ著、カタリテツク・ヒドロデネ
イションΦオバー・プラチニューム・メタルズ（Ｏａｔ
ａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｖｅｒ　
Ｐｌａｔｉｎｕｍ　Ｍｅｔａｌｓ　）、Ａｃａａｅｍｉ
ｃ　Ｐｒｅｓｓ社、１９６７年）アミノベンジル誘導体
にしなげればならない。

芳香族又は脂肪族基に結合したヒドロキシ−又はアミノ
基の変換の例は、無水、非プロトン溶剤、例えばテトラ
ヒドロ７ラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキ
シド中で酸捕獲剤、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム又は炭酸アルカリ金属又は炭酸アルカリ土類金
鳳例えば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭戯刀ル
シウム、炭酸カリウムの存在で、０℃〜それぞれの溶剤
の沸点の間の温度で、しかしながら有利には２０℃〜６
０°Ｃの間で実施された一般弐■ Ｗ　−Ｌ　−Ｆｕ　　　　　　　　　　（ＩＶ）〔式中
、Ｗは例えばＣ１、Ｂｒ　ＸＪ　ＸＣＨ７Ｃ６Ｈ４３０
３又はＣＦ３５Ｏ，ｙ、のような核脱離基を表わし、Ｌ
は炭素原子数２０までの脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族
、分枝鎖、直鎖又は環式炭化水素基を表わし、？ｕは所
望の末端官能基を有する基を表わす〕の置換基との反応
である。

一般式ＩＶの化合物の例としては次の化合物を挙げるこ
とができる： Ｂｒ（ＯＨ２）２ＮＨ２、Ｂｒ（ＯＨ２）３０Ｈ，Ｂｒ
ＣＨ２Ｃ００ＣＨ−５、Ｂｒ０Ｈ２００２ＢｕＸＢｒ（
ＣＨ２）４ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＢｒＣＨ２ＣＯＢ　ｒ　。

ＢｒＣＨ２（１！０ＮＨ２、ＣＩＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５
、ＢｒＣＨ２Ｃ００ＨＮＨ２、Ｂ　ｒ　ＯＨ２ＣＨ＝Ｏ
Ｈ２゜ カルボキシ基の変換は例えばカルボジイミド法（Ｆｉｓ
ｓｓｒ著、Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、第１０巷、１４２頁）により混合
無水物を介して［Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏｃ、　
Ｌｎｔ、第７巻、２１５頁（１９７５年）〕又は活性エ
ステルを介して（Ａａｙ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｚ、　
Ｐａｒｔ　Ｂ　。

第４７２頁）実施される。

Ｒ”が水素原子を表わす一般式Ｉの化合物は錯形成剤で
ある。この化合物を迅離し、かつ精力することもできる
し、単離することなく、置換基Ｒ１の少なくとも２つが
金属等価を表わす一般式Ｉの金属錯体に変換することも
できる。

本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ国特許公開第
３４０１０５２号公報及びヨーロッパ特許第７１５６４
号中に公開されているように行ない、ここでは原子番号
２１〜２９．３１．６２．５８．３９．４２〜４４．４
９．５７〜７０又は７７の元素の金属酸化物又は金属塩
（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩
）を水及び／又は低級アルコール（例えば、メタノール
、エタノール又はインプロパツール）中に溶かすか、又
は懸濁させ　Ｒ１ｉＨ水素原子を表わす一般弐■の錯形
成性酸の当量の溶液又は懸濁液と反応させ、引き続き、
所望の場合は存在する酸基の酸性水素原子を無機及び／
又は有機塩基又はアミノ酸のカチオンと置換する。

この際、中和は、例えばす）　１７ウム、カリウム又は
リチウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩ヌは炭
酸水素塩）及び／又は有機塩基、特に例えばエタノール
アミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ
、Ｎ−ジメチルグルカミンのような第１、第２及び第６
アミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギ
ニン及びオルニチンである。

中性の錯化合物の製造のためには、水溶液又は懸濁液中
の酸性錯塩に、中和点が違せられるまで所望の塩基を添
加する。引き続き、得られた溶液を真空中で濃縮転回す
る。生じた中性塩を、水と混和性の溶剤、例えば低級ア
ルコール（メタノール、エタノール、インプロパツール
等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキソエタ
ン等）を添加することにより析出させること、このよう
に容易に単離され、かつ良好にｔｉＹｔＪされる結晶を
得ることはしばしば利点である。所望の塩基を反応混合
物の錯形成の際に添加し、これ【より方法工程を少なく
することが特に有利であることが示された。

酸性錯化合物が多くの遊離酸基を有しているならば、無
機及び有機カチオンを対イオンとして有する中性混合塩
を製造することが、しばしば有利である。

このことは水性懸濁液又は溶液中の錯形成性酸を、中心
イオンを供給する元素の酸化物又は塩及び中和に必要な
量の半分の有機塩基と反応させ、生じた錯塩を車離し、
所望の場合は８製し、次いで完全な中和に必要な量の有
機塩基を加える。塩基添加の順序は逆であってもよい。

塩基性基を無機及び／又は有機酸で薬学的に認容性の塩
に変換することができる。

無機塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナト
リクム及び水酸化カリウムを使用する。有機塩基として
は特に第１、第２及び第３アミン、例えばエタノールア
ミン、モルホリン、グル刀ミン、Ｎ−メチルグルカミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸
、例えばリジン、アルギニン及びオルニチンが好適であ
る。

塩基性基での塩形成のためには無機酸、例えば塩酸及び
有機酸、例えばクエン酸をあげることができる。

償金体形成は、例えば錯化合物のカルボキシル基を介し
て、又は置換基Ｒ５のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン基の末
端に存在する、前記のような官能基を介して行なわれる
。巨大分子と酸との被合体形成においては、多くの酸基
がこの分子に結合されてよい。この場合ＫＶｉ多くの中
心イオンが巨大分子に結合されてよい。

所望の巨大分子への結合は同様に自体公知法（例えば、
Ｒｅｖ、　ｒｏｕｍ、　Ｍｏｒｐｈｏ’１．　Ｅｍｂｒ
ｙｏｌ。

Ｐｈｙｓｌｏｌ、、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ　１９８１
年、第１８巻、第２４１貞及びＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓ
ｃｉ、　ｇ　６３巻、第７９頁（１９７９年）に記載さ
れている）により、例えば巨大分子の求核基、例えばア
ミノ−、フェノール−、スルフヒドリル−、アルデヒド
−又はイミダゾール基と、錯形成剤の活性誘導体との反
応により行なう。活性化誘導体としては、例えばモノ無
水物、酸クロリド、酸ヒ１ラジド、混合無水物（例えば
、Ｇ、Ｅ。

Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ及びに、Ｌ、Ｔｕｃｋｅｒ著、Ｂｉ
ＯＣｈ８ｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ＋Ｒｅｇ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、１９７７
年、第５８１頁８照）、活性化エステル、ニトレノ又は
インチオシアネートを挙げることができる。

反対に１活性化巨大分子を錯形成性酸と反応させること
も可能である。蛋白質との複合のためには、例えば構造
Ｃ６Ｈ４Ｎ２、Ｃ，）ｆ、ＩＪＨＯＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ，
ＮＨＯ２又はＣ６Ｈ，ｏｃｎ２ｃｏの置換基も提供され
る。

錯形成性酸とデキストラン及びデキストリンとの複合は
自体公知法により、例えば多糖類をブロムシアンで活性
化し、引き続き錯形成性酸のアミン基と反応させること
により、同様に行なう。

放射性同位元素を有する錯化合物を使用する場合、その
製造は１ラジオトレーサーズ・フォー・メディカル・ア
プリケイションズ“、第１巻、ＣＲＣ出版社、ポカレイ
トン（Ｂｏｃａ、Ｒａｔｏｎ）、フロリダ在、中に記載
されている方法により行なうことができる。

本発明による薬剤の製造は同様に自体公知法で行ない、
その際本発明による錯化合物を、場合によりガーレン式
裏剤に常用の添加物の添加下に、水８：媒体中に懸濁又
は溶かし、引き続き該慈ｆＡ液又は溶液を場合により滅
菌する。好適な添加ｖＯは例えば生理学的に無害な緩衝
剤（例えはトロメタミン）、僅かな量の錯形成剤（例え
ばジエチレントリアミン五酢酸）又は、場合により必要
な電解質、例えば塩化ナトリウム又は必要であれば抗酸
化剤、例えばアスコルビン酸である。

経腸；ｊ用又は他の目的のための、水又ｄ住理学的塩浴
液中の本発明による薬剤の懸濁戒又は溶液が、Ｔ望であ
る場合、本発明による薬剤をガーレノ式製剤に常用の１
種以上の助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース
、マンニット）及び／又は界面活性剤（例えばレシチン
、ツウ［Ｆ］　、　　　■ イーン　１、ルジュ　及び／又は矯味矯臭のための芳香
物質（例えば芳香油）と混合する。

原則的には、本発明による薬剤を錯塩の単離なし【製造
することも可能である。いずれの場合にも、本発明によ
る塩及び塩溶液が錯化されていない鍬性に働らく金属イ
オンを有さないようにキレート形成を行なうということ
に対して十分に注意を払わなければならない。

このことは、夷造工程の間、例えばキシレンオレンジの
ような呈色指示薬を用いて管埋滴定により行なうことが
できる。従って、本発明は錯化合物及びその塩の製法に
も関する。最後の安全保障としては電離した錯塩の精製
が残って１ハる。

不発明による薬剤は有利に錯塩１μＭＯ１〜１　Ｍｏｌ
　／　ｌを含有し、一般に０．００１〜５　ｒｒ、ＭＯ
’ｌ／に９の量で投与される。これは経腸及び非経腸適
用のために決められている。

不発明による薬剤は核スピン断層撮影のための造影剤と
しての適性に関して多様な必要条件を満たす。こうして
該薬剤は、経口又は非ぜ腸適用の後、７グナル強度の上
昇により、核スピン断層撮影により得られた像をその証
言力において改良するために好適である。更に、該化合
物は身体にできるだけ少址の異物ηを入れるために必要
な晶い効力と、検査の非侵入性を維持するために必要な
良好な認容性を示す。

本発明による薬剤の良好な水溶性は高一度の溶液全製造
することを可能とし、こうして循環系の容積負荷をまあ
まあの限界に保持し、希釈は体液により調整される。吏
０て、本発明による薬剤は試験管中で高い安定性全示す
だけでなく、体内においても焉くほど制い安定性を示し
、錯体中に非共有に結合している、それ自体毒性のイオ
ンの遊離又は交換は新しい造影剤がふたたび完全に排泄
される時間内に非常にわずかに行なわれるにすぎない。

一般に、本発明による薬剤１ｆ　ＮＭＲ−診断剤として
の使用のために、口、ロロ１〜５ｍＭｏｌ／に４９、有
利に０．００５〜０．５　ｍＭｏ１　／ｋｇのジで投与
する。

適用の詳細は例えばＨ，Ｊ、　Ｗｅｉｎｍａｎｎ等署、
Ａｍ。

Ｊ、　ｏｆ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ　第１４２巻
、第６１９貞（１９８４年）中に記載されている。

器官特異性ＮＭＲ−診断剤の特に低い投与（１ｍ９／ｋ
ｌｌｉ＋以下）は腫瘍及び心筋梗塞の検出に使用可能で
ある。更に、本発明による錯化合物は有利にシフト試薬
として使用することができる。

本発明による薬剤はその有利な放射性により、及びその
中に含有される錯化合物の艮好な安定性により、放射性
診断剤としても好適である。

その使用及び投与の詳細は、例えばゝゝラジオトレー丈
−ズ・フォー・メディカル・アプリケイションス”、Ｃ
ＲＯＩｆｊ版？ｌ　ボカレイトン、７０リタ゛在、中に
記載されている。

もう１つの、放射性同位元素での造影法は陽電子放出断
層撮影法であり、例えば４３　Ｂ　ｃ１４４ｓ０．５２
Ｆ。、　　５５ｑ０及び６８ＧＩＬのような陽電子放出
同位体を使用する。（）Ｊｅｉｓｓ、　Ｗ、Ｄ、、Ｐｈ
ｅｌｐｓ、　Ｍ、Ｆ、、著、Ｐｏ５ｉｔｉｏｎ　Ｅｍｉ
ｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆ　Ｂｒａｉｎ、
　　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版社、ベルリン、ハイデルベル
グ、ニューヨーク、１９８６年）。

本発明による化合物は放射線免疫治療法にも使用するこ
とができる。これは相応する診断と、使用した放射性同
位元素の量と種類によってのみ異なる。この際、目的は
できるだけ僅かな有効範囲で高エネルギーの短波放射に
より腫瘍細胞を破壊することである。非特異的に局在す
る抗体複合体は健康な組織の破壊に導ひくので、使用し
た抗体の特異性はこの際特にに要である。

本発明による抗体金属錯体の抗体もしくは抗体７ラグメ
ントは、細胞を死に致らしめる、その殺細胞特性により
選択された金属イオンが放射線を放出してよい目的器官
の、該当する抗原に抗体を免疫特異的に運搬するために
使用芒れる。好適なβ−放射イオンは、例えは４６　Ｂ
ｃ１４７ＳＣＸ４８ＳＣ，７２Ｇ、及び７３Ｇａである
。好適な短かい半減期のα−放出イオンは例えば２１１
Ｂ１．２１２Ｂ１．２１３Ｂ１及び２１４Ｂ１であり、
この際２１２Ｂ１が有利である。

本発明による治療剤の生体内投与の際には、これを好適
な担体、例えば血清又は生理学的食塩溶液と一緒に、及
び他の蛋白質、例えば人血清アルブミンと一緒に投与す
ることかでざる。

この際、この投与は細胞の障害の種類、使用した金属イ
オン及び造影法により決まる。

不発明による治療剤は避経腸、有利に静脈内注射である
。

不発明による薬剤はレノトデン造影剤として著しく好適
であり、この際沃素含有造影剤で知られるアナフィラキ
シ一様反応の徴候を生化学−薬理学実験において全く示
さないということは特にきわたっている。特にデジタル
サブストラクション法のための高い賃琢圧範囲における
艮好な吸収特性のために、この薬剤は１要である。

一般に、本発明による薬剤をレントゲン造影剤として使
用するために、例えばメグルミン−ジアドリゾエートと
同様にして０．１〜５　ｍｙｒ、ｏｘｙｒｒ４、有利に
０．２５〜ｌ　ｍＭｏ１／ｋ１７の量で配量される。

レントゲン造影剤の使用の詳細は例えば、パルケ（Ｂａ
ｒｋθ）、レノトデンコントラストミツテル（Ｒ’Ｏｎ
ｔｇｅｎｋＯｎｔｒａ８ｔｍｉｔｔｅｌ　）、Ｇ、テイ
ーム（Ｔｈｉｅｍｅ　）社、ライブツイツヒ（１９７０
年）及びＰ、ターン（Ｔｈｕｒｎ　）、Ｅ、プユヒエレ
ル（Ｂ’ｕｃｈｅｌｅｒ　）　著“アインフエールング
・イン−デイ−嗜レントしノディアグノステツク（Ｅｉ
ｎｆＭｈｒｕｎｇ　ｉｎ　ｄｉｅ　Ｒ′６ｎｔｇｅｎｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｋ　）“、テ Ｇ、テイーム（Ｔｈｉｅｍｅ　）社、ス礫ユットガルト
、ニューヨーク（１９７７年）に記載されている。

本発明による薬剤は、その急性インピーダンスが体液及
び組織のそれより筒いので、その繊濁液の形で超音波診
断の造影剤としても好適である。一般に０．１〜５！ｏ
Ｍｏ１／に９、有利に０．２５〜１　ｍＭＯ１／ゆの量
で配置する。

超音波診断剤の使用の詳細は、例えばＴ、Ｂ。

タイラー（Ｔｙｌｅｒ　）等瑞・、ウルトラソニック・
イマージング（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ工ｍａｇｉｎｇ）
第３巻＼第３２６頁（１９８１年）、Ｊ、工、ノ・フト
（Ｈａｆｔ　）　ｉ、ゝクリニカル・エコカルジオグラ
フィー（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ
ａｐｈｙ　）　　“１フツラ（Ｆｕｔｕｒ＆　）、マウ
ント嚇キスコ（Ｍｏｕｎｔ　Ｋｌｅａｏ　）、ニューヨ
ーク１９７８年及びＧ、ステファン（Ｓｔθｆａｎ）’
エコカルジオグラフィー（］！ａｈｏｋａｒｄｉｏｇｒ
ａｐｈｉｅ　）“Ｇ、ティー７（Ｔｈｉｅｍｅ　）社４
、ステユットガルト／ニューヨーク、１９８１年中に記
載されている。

診断医学及び治療医学における新しい可能性を開く、新
しい錯形成剤、金属錯体及び金属錯塩を合成することが
達せられた。特に医学的診断における新しい撮影法の開
発は、不発明の開発を望ましいものとしている。

実施例 次に実施例につき本発明の詳細な説明する：次に環化反
応から出発する、出発材料の合成を例として記載する： ａ）　　１−ベンジル−４，７，１０−トリス−（ｐ−
トリルスルホニル）−１，４，７，１０−テトラアずシ
クロドデカン ジメチルホルムアミド２．１６１中のＮ、　Ｎ’。

Ｎ”−トＩＪスー（ｐ　−）　ＩＪルスルホニル）ジエ
チレントリアミン−１１１，Ｎ’−ジナトリウム塩１６
　ｄ、６．９の溶ｇＬＫジメチルホルムアミド９００１
１１Ｊ中に溶かしたＮ、　　Ｎ−ビス（２ｓ　２’−（
ｐ−ト’）ルスルホニルオキシ）〕−〕エタンーベンジ
ルアミン１４５９を１００℃で攪拌下に６時間かけて滴
加した。攪拌下に水１１！を８０°Ｃで滴加し、室温で
１８時間攪拌し、次いで０°ＯＫ冷却し、沈ａｔ吸引濾
過し、少爺の水冷エタノールで洗浄し、１５ｍｍＨｇ６
０℃で乾燥させる。表題化合物１７５ｇが得られる。

選択法１ テトラアゾシクロドデカン誘導体を製造するための類似
の方法はＭ、ヘデイガ−（Ｈａｄｉｇｅｒ　）及びＴ、
Ａ、カーテン（Ｋａｄｅｎ　）により、ＨｅＩＶ。

Ｃ！ｈｉ！ｎ、　Ａｃｔａ　、第６６巷、第８６１頁（
１９８３年）中に記載されている。

Ｎ、Ｎ，Ｎ’−）リス−（ｐ−トリルスルホニル）−ジ
エチレントリアミン−Ｎｏ　Ｎ’−ジナトリウム塩６０
．９４ｇ及びＮ−ビス−（２−メタン−スルホニルオキ
シ−エチル”）　−）　ＩＪフェニルメチルアミン２８
．１２．９をジメチルホルムアミ−５３０ｍｌと８０〜
８５℃で２０時間齋押し、次いで冷却し、氷水５１中の
炭酸カリウム６０．９の溶液中に攪拌して添加する。沈
殿を濾別し、濾滓を０．５ｊで洗浄し、１５０　ｍｍＨ
ｇで真空中２０℃で乾燥させる。１ｆｔｇのためにクロ
ロホルム２３０　ｍｌ及びトリエチルアミン５　ｍｌ　
中に溶かし、濾過し、真空中で２００　ｍｌにＯ縮し、
該溶液をｆ３騰温度で酢酸エチル２５０Ｍと混合する。

１夜冷却し、析出した沈殿全吸引濾過する。１．４．７
−）リス−（ｐ−トリルスルホニル）−１０−１リフェ
ニルメチル−１，４゜７．１０−テトラアゾシクロｒデ
カン、融点：１８５〜１８８°Ｃ（分解）、２２．１８
　、！ｉ’を得る。

トリチル保過基の脱離のために、この方法で表造したト
リトソルートリチルー誘導体３１．４．！９を米酢１０
０Ｍ、水７５ｍ／及びジオキサン６００尼からなる混合
物中で８０°Ｃで１時間攪拌し、次いで６０°Ｃで！空
中で濃縮し、氷水６０Ｑ　ｒｎｌで希釈し、１１Ｎ水酸
化ナトリウム４［］ｍｍと温合する（Ｐｉ−１１２より
上）。この混合物をクロロホルム３００　ｍＡと共に振
盪し、ｔｔｊｋ分離し、水層を２回それぞれクロロホル
ム１００ｍ１で抽出し、合したクロロホルム層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で］縮する。

泡状残分をジエチルエーテル３００ｍｌで処理し、この
際結晶は生じる。吸引濾過し、結晶を６０００及び１５
０　ｍｍＨｇでｘｑ中乾燥させると、融点２０２〜２０
６°Ｃの１．４．７−ドリスー（ｐ−トリルスルホニル
）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン２１
ｇが得られる。

このようにして得られたトリトンル化合物（２１９）全
ツメチルホルムアミド２００Ｍ中に溶かし、該溶剤を頂
次無水炭酸カルシウム１３．７１ｊｌ，沃化ナトリウム
４．９５　、’７及び臭化ベンジル７．９２．９と混合
し、１０口℃で５時間猜拝する。２０°Ｃに冷却し、該
混合物を氷水４１中に混入攪拌し、吸引濾過し、残分を
ジクロルメタン２１！中に溶かす。該溶液を水１０（Ｌ
ｌ／！で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮する。残分を沸騰温度でアセトニ）　ＩＪル５０
０ゴ中に溶かし、１夜かげて晶出させ、吸引濾過し、該
結晶を５０°０１１５０　ｍｍＨｇで乾燥させる。１−
ベンジル−４，７，１［１−１リス−（ｐ−トリルスル
ホニル）−１，４，７゜１０−テトラアザシクロドデカ
ン１６．２０．９が得られる。融点＝２１７〜２１９°
Ｃ ｂ）Ｎ−ペンシル−１，４，７，１０−テトラアゾシク
ロドデカン １−ベンジル−４，７，１０−トリス−（ｐ−トリルス
ルホニル）−１，４，７，１０−テトラアずシクロドデ
カン１５０ｇをＨＢｒ　／酢酸（４０％）９Ｑ［］ｍｍ
びフェノール１２５μを５０’Ｃに１６時間加熱する。

２０°Ｃに冷却した後、エーテル１ｊで希釈し、−５℃
に冷却し、析出した結晶を吸引濾過する。遊離した塩基
を電離するために、生成物を４Ｎ水酸化ナトＩＪウム溶
液５００Ｍ中に溶かし、炭酸カリウムで飽和し、複数回
クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空中でδ縮する。表題化合物３１９が淡黄色粘性油
状物質として得られる。試料は三基酸塩として特徴付け
られた：融点２１０°Ｃ（分解下）。

選択法２ テトラヒドロフラン９００属中の１．４，７゜１０−テ
トラアザシクロドデカン１１．２！Ｊの溶液を一２０°
Ｃで、トリエチルアミン５３ｍＡ’と混合し、猾拌下に
３時間かげてテトラヒドロフラン２８０　！Ｉｌｌ中の
塩化ベンジル１６．２７ＬＡ’の溶液に滴加し、この際
室温は容易に一１０℃を越えて上昇する。次いで０〜１
０°Ｃで１６時間撹拌し、沈殿を濾別し、該溶液を真空
中で濃縮する。残分をシリカケ９ル１ｋｇでクロマトグ
ラフィーにかげ、ジオキサン−水−アンモニア−溶液（
８：１：１）で溶離する。薄層クロマトグラフィーによ
り単一なフラクションを合し、濃縮し、ジクロルメタン
中に溶かし、僅かな混濁の除去のために濾過し、溶液を
０縮する。１，４．７−ドリベンゾイルー１，４，７．
１０−テトラアゾシクロドデカ７１９．６０　！ｇ、融
点１２０〜１２５℃が得られる。

このように得られたトリベンゾニーＨ１，５，９をジメ
チルホルムアミド１５０！Ｌｔ中で無水炭酸カリウム８
．３ｇ、沃化ナトリウム３．０ｇ及び臭化ベンジル７．
２Ｍと共に１００°Ｃで１８時間攪拌する。濾過し、溶
剤を真空中で蒸発させ、残分をそれぞれヘキサン５０罰
と共ＩＣ２回攪拌し、傾瀉する。ヘキサン相を捨てる。

ｆＩｖＳのためにジクロルメタン中に溶かし、シリカゾ
ル０．５　ｋ１７上ジクロルメタン−メタノール（３７
：３）でクロマトグラフィーにかげる。融点１０５〜１
０９°Ｃの１．４．７−ドリベンゾイルー１〇−ベンジ
ル−１，４，７，ｊ　Ｏ−テトラアゾンクロドデカン１
０．２ｇが得られる。

ベンゾイル基の脱離のために１該生成物（２，８７９）
ｔ−テトラヒドロフラン２９０ゴ中に溶かし、カリウム
−１−ブチレート１１．２．！９と混合し、４８時間還
流下に加熱する。濾過し、真空中で濃縮し、残分を氷冷
下に水１００ａと混合し、それぞれジクロルメタン５０
ｍＴ３００抽出する。合したジクロルメタン層を水１０
ｒ！Ｌｔと共に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空中で濃縮する。先ず油状の残分が非常にゆっくりと結
晶化し、ヘキサン２Ｑｖｔｌと共にこする。

吸引濾過し、乾燥させた後、融点７５〜７８°ＣのＮ−
ベンジル−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカ
ン１．１５．９が得られる。

ｃ）　　１−ベンジル−４，７，１０−１リス−（エト
キシカルボニルメチル）−１，４，７゜１０−テトラア
ゾシクロドデカン ジクロルメタン１．５１！中のＮ−ベンジル−１゜４．
７．１０−テトラアゾシクロドデカン１６１、ｓｉの溶
液に、０℃で順次トリエチルアミン２００Ｉ及び２時か
けてブロム酢酸エチルエステル２６０１を加えた。更に
、室温で１６時間攪拌し、５％炭酸す）　ＩＪウム及び
塩水で振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮する。残分をクロロホルム２０ＤＩｎｌ中に溶か
し、シリカデル２　ｋｇ上で濾別し、この際、クロロホ
ルム−メタノール（９５：５）１１”ｒ溶離する。標題
化合物２１０ｇが粘性油状物質として得られる。

ａ）　　Ｎ、　　Ｎ，　　Ｎ“−トリス−（エトキシカ
ルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシク
ロドデカン １−ペンシル−４，７，１０−トリス−（エトキシカル
ボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロ
ドデカン１００Ｉを酢酸０．５１及び酢酸エチル０．５
１中に溶かし、炭素上のパラジウム（１０％）５ｇを加
え、水素下に５時間振盪する。触媒から濾別し、真空中
で濃縮し、残分をクロロホルム１！中に溶かし、飽和炭
酸ナトリウム溶液１０〇−及び塩水１００Ｍと共に振盪
し、乾燥させ、かつ真空中？　濃縮ｆ　ル。残分ｔ−１
０−３ｍｍＨｇ及び１２０℃で原管蒸留により１９１ｇ
する。淡黄色粘性油状物質としてＮ、　　Ｎ，　Ｎ’　
−）リス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７
，１０−テトラアゾシクロドデカンが得られる。

収量：６５１ 工Ｒ（膜）：３４００．２９６５．２８７８．１７３８
　／’（ｍ。

例　　１ １．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　
　Ｎ，　　Ｎ“−トリ酢酸のガドリニウム−■、−錯体 Ｎ、Ｎ，Ｎ’−）リス−（エトキシカルボニルメチル）
−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン４０．
２５９（１０ＱｍＭｏｌ）ｉエタノール０．５ノ中に溶
かし、３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム１００Ｍと混合し、２
０℃で５時間攪拌する。

真空中で７０ｄＫ虐縮し、水３００１Ａ！と混合し、２
Ｎ塩酸を一値６になるまで簡加し、次いで酢酸がトリニ
ウム３３．４４　、ｌｉ’　（１００ｍＭｏ１　）　ｋ
加え、６０°Ｃで３時間攪拌する。次いで、該溶液を先
ずアニオン交換体アンバーライトエＲＡ４１０上に注ぎ
、次いで水性溶液をカチオン交換体アンバーライトエＲ
Ｃ５０上に注いだ。水で溶離し、真空中で溶離液をＤＫ
ａする。残分を乾燥した後、無色粉末として表題化合物
３５．０４．９（理論値の７０％）が得られる。

元素分析：　Ｃ１４Ｈ２３ＧｄＮ４０６　（５００−６
１）Ｃ３３，５９Ｈ４，６６Ｇｄ３１．４１　　Ｎ１１
．１９　　（計算値）３３．３１　４．５９　　３１．
１８　１１．２８’（実測値）例　　２ Ｎ−（２？　　３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピ
ル−カルバモイルメチル］−１，４，７゜１０−テトラ
アザシクロドデカン−Ｎ／、　　ＮＮ、　　ＮＮＦ−ト
リ酢酸のガドリニウム−■−錯体 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルカ
ルバモイルメチル：］　−Ｎ，　　Ｎ，　　Ｎ“−トリ
ス−（エトキシカルボニルメチル）−１゜４．７．１０
−テトラアずシクロドデカン５５．９をエタノール０．
５１中に溶かし、３Ｎ水酸化ナトリウム溶＊　９６　：
ｒｔｚと混合し、２０°Ｃで６時間猜拌し、次いで真空
中で濃縮し、水′５００Ｍと混合し、２Ｎ塩酸でＰＨ６
に調節する。

この溶液に酢酸ガドリニウム３１．９４　、！；ｌを加
え、５０°Ｃで１８時間攪拌し、次いでアニオン交換体
アンバーライトエＲＡ　４１０上に注ぎ、引続き水性溶
離液をカチオン交換体アンバーライト工ＲＣ５Ｑを介し
て注ぐ。溶離液を真空中で０縮し、乾燥する。無色粉末
として表題化合物−４７，１４，９（理論値の７３％）
が得られる。

元素分析：Ｃ！２ｏＨ３４ＧｄＮ５０ｇ　（６４５，７
７）０３７．２Ｄ　Ｎ５．３１　　ｏａ２４．３５　Ｎ
１０．８５　　（計算値）３７．５２　５．１９　　２
４．０９　１０．８７（実測値）例２による表題化合物
の製造のための出発物質は次のように得られる： ａ）　　Ｎ、　　Ｎ，　　Ｎ“−トリヌー（エトキシカ
ルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ　／Ｉｆ　　−酢酸ジクＣ１ル）ｔ　タ
ン３００　ｆｒＬｌ中にＮ、　　Ｎ，　　Ｎ“−トリス
−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１０−
テトラアゾシクロｒデカ：／２ＯｆＪを溶かし、トリエ
チルアミｙ１０．４［１ｇと混合し、引き続きＯｏＣで
ジクロルメタン１００Ｍ中のクロル酢酸４．４０　ｇの
溶液に滴加し、室温で２０時間攪拌する。処理のために
、ジクロルメタンと燐酸塩緩衝液Ｐ）（６との間で分配
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する
。所望の化合物２３ｇが粘性油状物質として得られる。

ｆｂ）　　Ｎ　　（２＋　　３−ジヒドロキシ−Ｎ−メ
チループロビルカルバモ°イルメチル〕−Ｎ，　　Ｎ’
。

Ｎ“′−トリスー（エトキシカルボニルメチル）−１，
４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン ジクロルメタン５００ゴ中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ’−ト
リス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１
０−テトラアザシクロドデカン−よげ一酢酸４８．８６
１　（１００ｍｎｏｌ）の溶液ＫＯ°Ｃでトリエチルア
ミン１０．！Ｍ、及び引き続きクロル蟻酸イソブチルエ
ステル１４ｇの溶液を滴加する。０°Ｃで１時間攪拌し
、次いでクロロホルム１００７１／ｌ’中のＮ−メチル
アミノ−２，６−プロパンジオール１０．５２　ｇの溶
液を滴加し、室温で２時間攪拌する。引き続き、炭酸水
素ナトリウム浴液及び食塩水と共に撮盪し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。積層のために
、残分のクロロホルム溶液をシリカゲル５００ｇを介し
て濾過シ２、表題化合物５５ｇが得られる。

例　　６ Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチル〕−１゜４．７．
１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′。

Ｎ“、Ｎ”−トリ酢酸のガドリニウムｌｌｌ−錯体Ｎ−
〔Ｎ−エチルカルバモイルメチル〕”＊Ｎ／／、　　Ｎ
／７１　　）、　ＩＪスス−エトキシカルボニルメチル
）−１，４，７，１０−テトラアヂシクロドデカ／２４
　ｊ；ｉｋ工ｐノール２５　Ｏａ中に溶カシ、６Ｎ水酸
化ナトリウム溶液４７ｍＪと混合し、２０°Ｃで６時間
攪拌し、真空中で濃縮し、水１５０ゴと混合し、２Ｎ塩
酸でＰ）１６に調節する。酢酸ゴナトリニウム１５．５
５　、！９と混合し、６０℃で５時間攪拌する。次いで
、該溶液を前記実施例に記載したようにイオン交換体を
介して精製する。

無色粉末として表題化合物２０．３９．９が得られる。

分析：　Ｏ，、Ｈ３ｏＧｄＮ５０．　（５８５，７２）
０３６．９１　１（５，１６Ｇ（１２６，８５１’Ｊ５
．１６　　（計算値）３６．９８　５．２８　　２６．
５８　５．０７　（実測値）出発物質の製造： Ｎ、　Ｎ，　Ｎ”−トリス−（エトキシカルボニルメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
Ｎ２２−酢酸２５　Ｅ　（５１，２ｍＭｏ１）（例２ａ
参照）をジクロルメタン２００ゴ中に溶かし、００Ｃで
トリエチルアミン５．４０．９と、引き続きクロル蟻酸
インブチルエステル７ｇと混合する。０℃で１時間攪拌
し、次いでジクロルメタン２０Ｍ中のエチルアミン２．
３１．９の溶液を滴加し、２時間室温で攪拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム醪液及び食塩水と共ｆｃ振盪し、硫酸
マグネ／ラム上で乾燥させ、真空中で蒸発転回する。Ｔ
−ａ　ｍのために残分のジクロルメタン溶液をシリカゾ
ル２００ｙを介して濾過し、Ｎ　−［Ｎ−エチルカルバ
そイルメチ′ル］−Ｎ，Ｎ“。

Ｎ／／Ｌ　）リス−（エトキシカルボニルメチル）−１
，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン２４．９が
得られる。

例　　４ Ｎ−アセチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ，　　Ｎ，　　Ｎ”−トリ酢酸のガドリニウ
ム−■−錯体 Ｎ、　Ｎ，　　Ｎ”−）　リス−（エトキシカルボニル
メチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカ
ン４．３０９’ｔジクロルメタン１０〇−中に溶かし、
ピリジン１０　”％　　４−ジメチルアミノピリジン１
００ｒｎ９及び塩化アセチル２．５０！９を添加混合し
、室温で５時間攪拌し、エタノール１　ｍｔと混合し、
真空中で濃縮する。残分を室温で１Ｎ水酸化ナトＩＪウ
ム溶液４［］１１Ｌｌと共に５時間攪拌し、水１００ゴ
で希釈し、２Ｎ塩酸でＰ）Ｉを６に調節する。その後、
酢酸がトリニウム３．３４．９を加え、６０°Ｃで５時
間攪拌し、該溶液をイオン交換体でｒ！裂する（他の例
に記載したように）。表題化合物４．２３．９が無色粉
末として得られる。

分析：　０１．Ｈ２，ＧｄＮ、０７（５４２，６５＞ｃ
３５．４１　　Ｈ４，６４ｏａ２８．９８　Ｎ１０．３
２　　（計算値）３５．６３　４．５１　　２８．７３
　１０．５２　（実測値）例　　５ Ｎ−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ，　　Ｎ，　　Ｎ′−トリ酢酸のがトリニウム
−■−錯体 Ｎ＋　　Ｎ’Ｉ　　Ｎ’−）　’）スー（エトキシカル
ボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロ
ドデカン４．３０．９をジクロルメタｙｊ［］ＱｍＡ’
中に溶かし、トリエチルアミン２．１０．？及びヨード
エタン３．１２．９を加える。２時間後、水と共に多数
回掘出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮する。残分ｔ１１Ｊ水酸化ナトリウム溶１１００Ｍと
共に６時間攪拌し、２Ｎ　ｍ酸テｐＨ６Ｋ調節し、６０
°Ｃで酢酸ガドリニウム３．３４．９と共に１６時間攪
拌する。得られた溶液をイオン交換体精製にかけると、
表題化合物３．７０　Ｅが無色粉末として得られる。

分析：Ｃ□６Ｈ２ｔ’ＭＮ４０ｓ　（５２８，６６）０
３６．３５　Ｈ５，ｉ５　Ｇｄ２９．７４　Ｎ１０．６
０　　（計算値）３６．１５　５．３２　　２９．７０
　１０．４１　　（実測値）例　　６ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−１，４
，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｈ′、ＨＩＰ
、　　Ｎ／Ｉ　　）り酢酸のガｒリニウムー■−錯体 Ｎ　Ｔ　Ｎ’＋　　Ｎ”−トリス−（エトキシカルボニ
ルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデ
カン４．３０．９　’にジクロルメタン１００ゴ中に溶
かし、トリエチルアミン４．２０．９及び３−クロル−
１，２−プロパンジオール２．２１．９を加える。室温
で１６時間攪拌し、水と振盪し、真空中で＠縮する。残
分ｔＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍと共に６時間
攪拌し、２Ｎ塩酸でＰ）′Ｉを６とし、酢酸ガドリニウ
ム３．３４．９と共に５０°Ｃで１６時間攪拌する。こ
のようにして得られた溶液にイオン交換体精製を行なう
と無色粉末として表題化合物３．６２　！ｑが得られる
。

分析：　０１．Ｈ２９ＧｄＮ４０ｓ　（５７４，６９）
Ｃ！３５．５３　Ｈ５，０９Ｇｄ２７．３６　Ｎ９．７
５　（計算値）３５．６８　５．１９　　２７．０３　
９．６Ｂ　（実測値）例　　７ Ｎ−（２−アミノエチル）−１，４，７゜１０−テトラ
アザシクロドデカン−Ｎ，　　Ｎ，　　Ｎ″−トリ酢酸
のガドリニウム−■−錯体ジク ロルメタン１００ｄ中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ’−）リス
−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１０−
テトラアゾシクロドデカン４．３０９の溶液にトリエチ
ルアミン２．１０．９及びＮ　−（２−クロルエチル）
−アセトアミド１．２２．９を加える。室温で１８時間
攪拌し、水で振盪し、真空中で濃縮する。残分を１Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム５０Ｍと共に６０°Ｃで８時間攪拌
し、２Ｎ塩酸でＰＨ６とし、１６時間酢酸ガーリニウム
３．３４　ｇと共に５０℃で撹拌する。このようにして
得られた溶液にイオン交換体精製ヲ行なうと、表題化合
物３．２１　ｇが無色粉末として得られる。

分析：　Ｃ］、Ｈ２８ＧｄＮ、０６　（５４３，６８）
Ｃ３５，３５Ｈ５，１９Ｇｄ２８．９２　Ｎ１２．８８
　　（計算値）３５．１７　５．４５　　２８．６８　
１２．８１　　（実測値）例　　８ １、　１’−（１，３−プロピレン）−ビス（１゜４．
７．１０−テトラアザシクロドデカン−４゜７．１０−
トリ酢酸）のビスーガげリニウム−■−錯体 ジクロルメタン２００ｍ１中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ“−
トリス−（エトキシカルビニルメチル）−１，４゜７．
１０−テトラアゾシクロドデカン８．６０．９の溶液に
１，３−ジブロムプロパン２．０１９”ｋ添加し、室温
で２０時間攪拌し、水及び塩水で振盪し、真空中でＯ縮
する。残分をジクロルメタンと共にシリカデル１５０．
ｌｒ介してｉ（ｌ過し、濃縮する。粘性油状物質が得ら
れ、これを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０　ｍｌと共に
１６時間攪拌し、次いで水１００ｍ！！で希釈し、２Ｎ
塩酸でｐＨ６にする。酢酸ガドＩＪ　ニウム６．６８　
、！ｉ＋を添加した後５０℃で１６時間攪拌し、該溶液
をアニオン交換体及びカチオン交換体を介してｎ１表す
る。表題化合物６．５６９が無色粉末として得られる。

分析：Ｃ３□Ｈ５゜Ｇｄ２Ｎ８０□２　（１０４１，２
８）Ｃ３５，７６Ｈ４，８４Ｇｄ３０．２０　Ｎ１０．
７６　（計算値）３５．７１　４．５８　　２９．９４
　１０．８８　（実測値）例　　９ サクシニル−ビス（１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸）のビスーガｒリ
ニウムー■−錯体 ジクロルメタン１０ＯｒｒＬｌ中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ
“−トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜
７．１０−テトラアブシフＯ「デカ７４．６０ｐ及びト
リエチルアミン４．２０．９の浴液にコハク酸ジクロリ
ド１．７０５μを０℃で滴加し、ジクロルメタン２０ゴ
中に溶かし、引き続き室温で１時間攪拌する。炭酸水素
ナトリウム溶液及び塩水と振盪し、真空中で濃縮する。

残分全シリカゾル１００ｇでジクロルメタン／酢酸エチ
ル（トづ０％）を用いてクロマトグラフィーにかげる。

粘性油状物質が得られ、これ’ｉｌＮ水酸化ナトリウム
溶液４０ゴと４時間攪拌し、次いで水（１００Ｍ）で希
釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ６に調節する。酢酸ガドＩＪ　ニ
ウム３．３４．９の添加後、５００Ｃで１６時間攪拌し
、該溶液をイオン交換体を介して精製する。表題化合物
６．９０１が白色粉末として得られる。

分析：　Ｃ！３２Ｈ４ＢＧ（１２ＮＢｏ□４（１０８３
，２８）０３５．４８　　Ｈ４，４７Ｇａ２９．０３　
　Ｎ１０．３４　　（計算値）３５．３１　４．１８　
　２８．８１　１０．５７　　（実測値）例１０ Ｎ６−カルポキシメチルーＮ３．Ｎ９−ビス（４，７，
１０−トリカルボキシメチル−１゜４．７．１０−テト
ラアザシクロドデカン−１−イル）−カルボニルメチル
−３，６，９−１リアデウンデカンソ酸のトリス−ガド
リニウム−錯体 水１０口ｍｌ中にＤＴＰＡ−ビス−無水物３．５７９’
ｒＭ濁化し、トリエチルアミン４．２ｇ及びＮ　。

Ｎ，　］］！Ｊ’−トリスエトキシカルボニルメチル）
−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン８．６
１．９を加え、室温で１８時間攪拌し、エタノール２０
０ｍ１と混合し、析出する固体を吸引濾過する。濾滓を
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ＯｒＩＬｌと共に６時間
攪拌し、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ６とし、酢酸ガドｌ）　
ニウム１０．［］Ｎ１に加え、５０°Ｃで１８時間攪拌
する。該溶液をイオン交換体を介して常法で精製する。

表題化合物８．３２　ｇが無色粉末として得られる。

分析：　０４２Ｈ６２Ｇｄ３Ｎ１１０２０　（１５１２
，７７）０３３．３５　Ｈ４，１３Ｇｄ３１．１８　Ｎ
１０．１８　（計算値）３３．４１　４．０５　　３１
．口２　１０．０３　　（実測値）錯形成剤の製造及び
単離を次に実施例につき示す。引き続き、単離した錯形
成剤を、例えば種々の常磁性イオンと共に錯体に変換す
ることができる。

例１１ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，７゜１０−テ
トラアデシクロドデカンーＮ，　　Ｎ“、Ｎ″−トリ酢
酸 ジクロルメタン１５ＯＮ中のＮ、　　Ｎ，　Ｎ’　−ト
リス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１
０−テトラアずシクロドデカン６．４６．９の溶液にト
リエチルアミン３．２．＋ｉ＋及び２−クロルエタノー
ル１．４５ｇを加える。室温で４時間攪拌し、次いで炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩水で蚕盪し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液６０Ｍと共に１６時間攪拌する。５
Ｎ塩酸を添加することＫよりｐＨ２，５に調節する。

得られた懸濁液をイオン交換体（ＤＥＷＥＸ５０Ｗ−Ｘ
　４、Ｈ＋型）上に注ぎ、水及び引き続き０．５　Ｍ　
ＮＨ３溶液で溶離する。真空中で濃縮し、エタノールの
添加及び沈殿の吸引濾過により表題化合物を単離する。

表題化合物４．２４．９が得られ、純度を一滴定及び元
素分析で試験する。

分析：　０ｘ６Ｈ３ｏＮ４０７（３９０，４４）Ｃ！４
９．２２　Ｎ７．７５　Ｎ１４．３５　（計算値）４９
．４８　７．８３　１４．０９（実測値）例１２ Ｎ−メトキシアセチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−Ｎ／、　　ＮＺ　　Ｎ　ＩＩ　−トリ
酢酸 ジクロルメタン１５０ゴ中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ’−ト
リス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．１
０−テトラアゾシクロドデカン６．４６　ｊｉの溶液を
トリエチルアミン６．２ｇ及びメトキシ酢酸クロリド１
．７９．９と混合する。１時間後に、炭酸す）　ＩＪウ
ム溶液及び塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、Ｘ空中で濃縮する。残分を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液６０尼と共に室温で５時間攪拌し、次いで希塩酸
を添加することによりｐＨ２Ｋし、このようにして得ら
れた懸濁液をカチオン交換体（ＤｏｗＥｘ　５０ｗ−ｘ
４　）で精製し、その際これを水及び［１，５ＭＮＨ３
溶液で溶離する。この溶離液を濃縮し、エタノールを添
加することにより表題化合物が析出する。

吸引濾過し、乾燥させることにより表題化合物４．５１
９が得られる。純度試験は滴定及び元素分析により行な
われる。

分析二０１７Ｈ３゜Ｎ、０８　（４１８，４５）Ｃ４８
，８０Ｎ７．２３　Ｎ１３．３９　　（計算値）４８．
９８　７．４１　１３．１８　（実測値）例１３ Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−力ルバモイルメ
チル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−Ｎ，　　Ｎ“’Ｉ　　Ｎ　／／／　−トリ酢酸ジクロ
ルメタン２５Ｑ＋＋＋／！中のＮ、　　Ｎ，　　Ｎ“−
トリス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４゜７．
１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ″′　−酢酸１２
．５０９の溶液を０℃でトリエチルアミン５．２２．９
及び引き続きクロル蟻酸インブチルエステル３．５０　
ｇと混合する。１時間後ジクロルメタン５０Ｍ甲に溶か
したエタノールアミン１．６０９を滴加し、室温で２時
間攪拌し、炭酸ナトリウム溶液及び塩水で去盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残分をク
ロロホルム／アセトンｌＯ：１）’ｅ用いてシリカゲル
２００Ｉに関してクロマトグラフィーを行なうと、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル−Ｎ，　
　Ｎ“Ｌ　Ｎ″′　−１’リス−（エトキシカルボニル
メチル）−１，４，７゜１０−テトラアゾシクロドデカ
ン１１．９が得られる。

該生成物を１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液１００ゴと
室温で５時間攪拌し、次いで希塩酸でｐＨ２，５とし、
該懸濁ｇをカチオン交換体（ＤｏｗＥｘ　５０　ｗ　−
ｘ　４　）で精製するが、その除水及び引き続き０．５
　Ｍ　ＮＨ３−溶液で溶離する。

該溶離液を十分に濃縮し、エタノールを添加して表題化
合物を晶出させ、濾過により単離する。

表題化合物７．２Ｉが得られ、この純度を滴定及び元素
分析により検査する。

分析：　ＣｌＢＨ３３Ｎ５０Ｂ　（４４７，４９）０４
８．３１　　Ｎ７．４３　Ｎ１５．６５　　（計算値）
４８．２０７．４８　１５．４９　（実測値）例１４ Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１゜４．７．１
０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′。

Ｎ”　Ｎ　／／／　　）り酢酸のガドリニウム錯体Ｎ−
（モルホリノカルボニルメチル）　−Ｎ／。

Ｎ“、　　Ｎ″′　−トＩＪ　ス−（エトキシカルボニ
ルメチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデ
カン５５．７７９を例２と同様にして水酸化ナトリウム
水溶液で加水分解し、酢酸がトリニウムで錯形成を行な
う。表題化合物４５．１９　Ｆ（理論値の７２％）が白
色粉末として得られる。

表題化合物を製造するための出発物質は、例２ｂと同様
にして、但しＮ−メチルアミノ−２゜６−プロパンジオ
ールのかわりにモルホリンを使用して実施することによ
り得られる。

分析：　ＣｚｏＨｚ２ＧｄＮｓＯａ　（６２７，７５＞
Ｃ３８，２７Ｈ５，１４Ｇｄ２５．０４　Ｎ１１．１（
Ｓ　（計算値）３８、口２　５．０９　　２４．８３　
１１．３５　（実測値）例１５ Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１゜４．７．１
０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′。

Ｎ／ｌ　、　　Ｎ／／／−）リス−（２−メチル酢酸）
のがトリニウム錯体 Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）　−Ｎ’。

１Ｊ“、　　Ｎ″′　−トリス−（１−エトキシカルボ
ニル−１−エチル）ｌ、４．７．１０−テトラアゾシク
ロドデカン５３．０６９を例２と同様べして水酸化ナト
リウム水溶液で加水分解し、酢酸がトリニウムで錯形成
する。表題化合物５２．２０　、！９　（理論値の７８
％）が白色粉末として得られる。

分析：Ｃ２３Ｈ，，８ＧｄＮ５０８（６６９，８３）０
４１．２４　Ｈ５，７２Ｇａ２３．４８　Ｎ１０．４６
　（計算値）４１．３５　５．６５　　２３．３３　１
０．６２　（実測値）例１６ １−オキサ−４，７，１０−トリアデシクロドデカン−
Ｎ、　　Ｎ，　　Ｎ“−トリ酢酸のガドリニウム錯体 １−オキサ−４，７，１０−トリアデシクロドデカン−
Ｎ、　　Ｎ，　　Ｎ’−トリ酢酸１０．４２．９及び酢
酸ガドリニウム９．８５９を水５０プと共に９５°Ｃで
攪拌する。約５分径透明な溶液が生じ、これを更に１時
間９５°Ｇに保持する。冷却後、該溶′ｔＬをＩｌａ次
カチオン交換体工Ｒｉ　２０及びアニオン交換体工ＲＡ
−４１０各３０ｍ１と共に攪拌し、濾過し、真空中で濃
縮する。表題化合物９．１７９（理論値の６１％）が白
色粉末として得られる。

分析：　Ｃ’１４Ｈ２゜ＧａＮ５　Ｏ７（５０１，５９
）Ｃ３３，５２Ｈ４，４２Ｇａ３１．３５　Ｎ８．３４
　　（計算値）３３．６５　　ａ、５０　　５１．１８
　８．４２　　（実測値）使用した出発物質は次のよう
にして得られる＝１−オキサ−トリアデシクロげデカン １３．８６．ｉ−水２ＯＱ　ｍｌ中に溶かし、クロル酢
酸３０．２４　、！７を少量あて添加し、同時に溶液の
−が９．８と１１．８の間であるように９．６Ｎ水酸化
カリウム水溶液を添加する。次いで、１０００Ｃに２時
間加熱するが、この際水酸化カリウム溶液を更に添加し
てＰＨ値に１０．０に保持する。

２０°Ｃに冷却した後、１２Ｎ塩酸２６．５ｍｌ’ｒ添
加してＰ）（２とし、カチオン交換体重Ｒ１２０１，６
１に加え、水４．８！で溶離する。この溶離液ヲすてる
。更に、０．５Ｎアンモニア１．２ｊで溶離し、真空中
で蒸発させる。１−オキサ−４゜７．１０−トリアデシ
クローデカ７−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ“−トリ酢酸２４．１　！ｑ（理論値の８６．８％）
、融点６８〜７０°Ｃが得られる。

例１７ １．１’−（１−ヒドロキシ−１，６−プロピレン）−
ビス−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−４，７，１０−トリ酢酸のビス−ガドリニウム錯体 ジメチルホルムアミド４５０罰中のＮ、Ｎ’。

Ｎ”−トリス−（エトキシ−カルボニルメチル）−１，
４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン、ｉ　３．０
５．９の溶液にエビクロルヒダリン４．６３　ｇを加え
た。１時間後、沃化す）　ＩＪクム７．５９に加え、２
４時間８０°Ｃに加熱する。真空中でａ縮し、残分を水
とクロロホルムの間で分配し、クロロホルム層全硫酸す
）　ＩＪウム上で乾燥させ、真空中でＪ縮する。残分を
ジクロルメタン−１０％アセトンでシリカゾルＩ　ｋｐ
　上でクロマトグラフィーにかげると、１．　１’−１
２−ヒドロキシ−１，６−プロピレン）−ビス−１，４
，７，１０−テトラアずシクロＶデカンートリ酢酸エチ
ルエステル’）　２７．５．９が粘性油状物質として得
られる。

このようにして製造したエステル９．１７．９をエタノ
ール２０（１／中に溶かし、３−Ｎ水酸化ナトリウム３
０Ｍと共に室温で２０時間攪拌し、次いで塩酸でｐＨ６
にし、酢酸カド１７　ニウム６．６８．９と共に６０°
Ｃで１６時間攪拌し、該溶液をアニオン交換体及びカチ
オン交換体を介して精製すると、表題化合物１０．０５
　ｇが白色粉末として得られる。

分析：　Ｃ！３１）（５０Ｇｄ２Ｎ８０１３（１０５７
，２８）Ｃ３５，２２Ｈ４，７７Ｇｄ２９．７５　Ｎ１
０．６０　（計算値）３５．０３　４．８９　　２９．
４９　１０．４１　　（実測値）例１８ Ｎ−〔Ｎ−（’ｌ−ヒドロキシエチル）−力ルバモイル
メチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−Ｎ，　　Ｎ“　Ｎ／Ｉ　　Ｆり酢酸のマンガン−■
−錯体のＮ−メチルグルカミン塩Ｎ−〔Ｎ−（２−とド
ロキシエチル）−カルバモイルメチル）−１，４，７，
’１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′、　　Ｎ，　
　Ｎ“′−トリ酢酸８．９５９　（２０ｍｙｏｌ）　ｋ
水３Ｑｍｌ中に懸濁させ、マンガン−■−オキシド１．
４０．！９（２０ミリモル）と共に１００℃に３時間加
熱する。次いで、Ｎ−メチルグルカミン３．９０　ｆｉ
　（２０ｍＭｏｌ）と混合し、１００°ＯＫ更に１２時
間加熱し、該溶液を真空中で蒸発転回する。表題化合物
１３．８ｇがバラ色粉末として得られる。

融点１４０〜１４３°Ｃ 分析：　ａ２５”４８Ｍｎ”６０１３　（６９５，６４
）０４３．１７　Ｈ６，９６Ｍｎ７．９０　Ｎ１２．０
８　（計算値）４３．４４　７．１６　　７．６９　１
２．０１　　（実測値）例１９ Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１゜４．７．１
０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′。

Ｎ′　Ｎ／／／−トリ酢酸のディスポロジウム−■−錯
体 ２（−（モルホリノカルビニルメチル）−Ｎ’。

２Ｊ“Ｉ　Ｎ”−トＩＪスー（エトキシカルボニルメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン２
０．ｉ−例２と同様にして水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解し、酢酸ディスポロジウムで錯形成を行なう。表
題化合物１６．３！ｇが白色粉末として得られる。

分析：　Ｏ＋□Ｈｓ２Ｄ７ＮｓＯｅ　（６３３，［］１
）０３７．９５　Ｈ５，１０Ｄｙ２５．６７　Ｎ１１．
０６　（計算値）３７．７１　４．９２　　２５．８１
　１１．３２　　（実測値）例２０ カドリニウム−Ｎ−（モルホリンカルボニルメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，　
　Ｎ”、　　Ｎ”　−トリ酢酸を含有するリポソームの
製造 公知法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ
、　Ｕ、Ｓ、Ａ、第７５巻、第４１９４頁参照）により
卵ホスファチジルコリン７５　Ｍｏ１％及ヒコレステロ
ール２５　Ｍｏ１％からなる脂質混合物を乾燥物質とし
て製造する。このうちのｓｏｏｍｐｉジエチルエーテル
６０ゴ中に溶かし、これにＮ−（モルホリノカルボニル
メチル）−１，４，７，１０−テトラアゾ−Ｎ，　　Ｎ
へ　Ｎ＃／　−トリ酢酸のガげりニウム錯体の０．１Ｍ
水溶液３ゴを超音波浴中で滴加する。超音波処理を更に
１０分間行ない、真空中で濃縮する。このゲル状残分を
０．１２５　Ｍ塩化す）　ＩＪウム溶液中ＶＣ懸濁させ
、カプセル化していないがトリニウム錯体の分離のため
に０°Ｃで２００００．！９で遠心分離する。次いで該
懸濁液をマルチバイアル中で凍結乾燥する。適用は０．
９％塩化ナトリウム溶液中のコロイド分散液として行な
う。

例２１ １．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　
Ｎ，　Ｎ，　Ｎ”−テトラ酢酸とモノクロン抗体との複
合午のイツトリウム−９Ｑ−錯体溶液の製造 水１ａ中の１．４．７，１０−テトラアデシクローデカ
ン−ｐｒ、　　Ｎ′、　　Ｎ”；　　Ｎ”−テトラ酢酸
４ｍｇの懸濁液にＮ−（６−ジメチルアミノプロビル）
−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩２Ｍ９及び引き
続き０．０５モル炙酸水素ナトリウム緩衝液’（ｐＨ７
，８）中に溶かしたモノクロン抗体（メラノマ抗原に対
する特異性を有する）０．６１＋１９の溶液１ｍｌを加
えた。室温で２時間攪拌し、０．３Ｍ燐酸ナトリウム緩
衝液に対して透析した。次いで、酢酸塩緩衝液ｐ）ｌ　
６中のイツトリウム９０溶１１ｄ（工ｎｔ、　Ｊ、　Ａ
ｐｐｌ、　Ｒａｄｉａｔ。

工ｓｏｔ　、、第６６巻（１９８５年）、第８０６頁に
より製造）を加え、室温で２４時間恒温保持する。該溶
液をセファデックス０２５カラムを介して加え、放射性
蛋白質フラクションを滅菌濾過し、マルチバイアル中に
充填する。凍結乾燥により貯蔵可能な乾燥調剤が得られ
る。

例２２ １１−（インプロピルオキシカルボニルメチル）−ｉ、
４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，　　Ｎ
，　　Ｎ”　−トリ酢酸のがトリニウム錯体ジクロルメ
タン５００ｍ１中の二ｑ、二Ｊ，　　２Ｊ“−トリス−
（エトキシカルボニルメチル）　　１＋　　４゜７．１
０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ　ｔｒ′−酢Ｃｅ４
８．８６９　（１Ｄ　ＯｍＭＯｌ　）の溶液に０°Ｃで
トリエチルアミン１０．５５．　次いでクロル蟻酸イソ
ブチルエステル１４．９の溶液を滴加する。

０°Ｃで１時間攪拌し、次いでイソプロピルアルコール
６．６１　ｇを滴加し、室温で４時間擾拌し、炭酸水素
ナトリウム溶液及び塩水で撮盪し、真空中で諺縮する。

精表のために、残分のクロロホルム溶液をシリカゾル５
００．９を介して濾過し、Ｎ、　　Ｎ，　　Ｎ“−トリ
ス−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−Ｎ１６−酢酸インプロピ
ルエステル４５．０μが淡黄色粘性油状物質として得ら
れる。

このようにして得られたインプロピルエステル１０．６
１．？（２０ミリモル）ヲエタノール１５ＱｍＡ中に溶
かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０７ｍを５時間かけ
て口０Ｃで加え、ＯｏＣで更に１時間後債拌し、次いで
２Ｎ塩酸でｐＪ″Ｉ６に調節し、Ｘ空中で十分に濃縮し
、次いで水２００Ｍで希釈し、酢酸ガドリニウム６．６
９．９を加え、５０°Ｃに１６時間加熱する。該溶液に
イオン交換体積山を行なう。表題化合物８．２０μが無
色粉末として得られる。

分析：　Ｃ１９Ｈ３ｘＧｄＮｔ○ｅ　（６００，７３）
Ｃ！３７．９９　Ｈ５，２００ｔｉ２６ｉ８　）１９．
３３　（割算値）３８．２２　５．３１２６．［１２９
，４１（実測値）例２３ Ｎ−（モルホリノカルボ亘ルメチル）−１゜４．７．１
０−テトラアザシクロドデカン−ｈＩ／。

Ｎ”、Ｎ”−トリ酢酸のインジウム−■−錯体例１４と
同様にして行ない、放射性塩化インジウム（Ｉ■）と錯
形成する。金属イオンが完全にキレートとして結合して
いるかどうか試験するために、表題化合物の浴敏ヲホ層
クロマトグラフィーによりシリカケ９ルプレート上メタ
ノール／水（２：１）系で試験する。この際、キレート
となっていない金属イオンは出発点での放射性帯域とし
て認められる。

必要であれば、Ｎ−（モルホリノ−カルボニルメチル）
　−Ｎ，　　Ｎ′、Ｎ”−トリス（エトキシカルボニル
メチル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカ
ンを更に加え、引き続きエステル分解することにより、
キレート化を完全にする。

同様にして、Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１
，４，７，１０−テトラアずシクロドデカン゛−Ｎ′、
ｙ　／Ｓ　　Ｎ／／Ｆ−トリ酢酸のガドリニウム−１５
６−錯体が得られる。

代理人　弁理士　矢　野　殖　雄　己１・４；コし７ゲ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は金属イ
   オンの等価を表わす）を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾
   ２、Ｄ＾３及びＤ＾４に関して記載したものを表わすか
   、もしくは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５は水
   素原子又はイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレン
   イミノ−、アミド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び
   ／又は窒素原子を含有していてよく、ヒドロキシ−、メ
   ルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基により置換さ
   れていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   末端で官能基又はこの官能基を介して結合する巨大分子
   Ｂを有する）を表わし、ｓ及びｔは０〜５の整数を表わ
   し、Ｒ＾２は水素又は１個以上のヒドロキシ基又は低級
   アルコキシ基により置換されていてもよい、炭素原子数
   １〜１６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル−
   、アシル−又はアシルアルキル基を表わすか、 又は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニル基を表
   わすか、１個以上のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基
   により置換されていてよい炭素原子数０〜１０の直鎖又
   は分枝鎖アルキレン基又は酸素原子により中断された炭
   素原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わ
   し、Ｖは▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＯ
   ＯＲ＾６を表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独
   立して水素又は１個以上のヒドロキシ−又は低級アルコ
   キシ基により置換されていてよい炭素原子数１〜１６の
   直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わすか、又はＲ＾３及び
   Ｒ＾４は窒素原子と共に、他のヘテロ原子を有していて
   もよい飽和五員又は六員環を表わし、Ｒ＾６は水素原子
   又は炭素原子数１６までの直鎖又は分枝鎖又は環式飽和
   又は不飽和炭化水素を表わすか、又はアリール又はアラ
   ルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ＾２又はＲ＾３
   は、末端にカルボニル基を有していてもよく、かつ１個
   以上の酸素原子又はＲ＾１−カルボキシメチルイミノ基
   により中断されていてよいか、又は１個以上のヒドロキ
   シ、低級アルコキシ又はカルボキシ低級アルキル基によ
   り置換されていてよい炭素原子数２〜２０のアルキレン
   鎖を介して結合する、第１の基本構造体とは異なつてい
   てよい一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ＾２はＢ又はＣＨ
   ＿２−ＣＯＢを表わす、但しＲ＾２がＢ又はＣＨ＿２−
   ＣＯＢである場合Ｒ＾５は水素原子を表わし、少なくと
   も２個のＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつマクロ
   環の２個のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の炭素
   原子を有するアルキレン基を介して結合しており、分子
   中に存在する官能基はマクロ分子と結合していてよく、
   かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩基又はアミノ
   酸で、又は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成してい
   てよい〕のマクロ環式化合物。 ２、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は相互に独立して水素又は金属イオン等
   価を表わし、Ｒ＾８は水素、メチル基又はエチル基を表
   わし、Ｄは酸素又は▲数式、化学式、表等があります▼
   を表わし、Ｒ＾２は水素であるか、又は１個以上のヒド
   ロキシ−又は低級アルコキシ基により置換されていてよ
   い、炭素原子数１〜１６の、飽和又は不飽和の直鎖又は
   分枝鎖アルキル−、アシル−又はアシルアルキル基を表
   わすか、又は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニ
   ル基を表わすか、１個以上のヒドロキシ基又は低級アル
   コキシ基により置換されていてよい炭素原子数０〜１０
   の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又は酸素原子により中断
   された炭素原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン
   基を表わし、Ｖは ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＯＯＲ＾６
   を表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して水
   素又は１個以上のヒドロキシ−又は低級アルコキシ基に
   より置換されていてよい炭素原子数１〜１６の直鎖又は
   分枝アルキル基を表わすか、又はＲ＾３及びＲ＾４は窒
   素原子と共に、他のヘテロ原子を有していてもよい飽和
   五員又は六員環を表わし、Ｒ＾６は水素又は炭素原子数
   １６までの直鎖又は分枝鎖又は環式飽和又は不飽和炭化
   水素基を表わすか、又はアリール−又はアラルキル基を
   表わす）を表わすか、又はＲ＾２又はＲ＾３は、末端に
   カルボニル基を有していてもよく、かつ１個以上の酸素
   原子又はＲ＾１−カルボキシメチルイミノ基により中断
   されていてよいか、又は１個以上のヒドロキシ−、低級
   アルコキシ−又はカルボキシ低級アルキル基により置換
   されていてよい炭素原子数２〜２０のアルキレン鎖を介
   して結合する式II′ ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ＾２はＢ又はＣＨ
   ＿２−ＣＯＢを表わし、分子中に存在する官能基は生物
   分子と結合していてよく、かつ遊離カルボキシル基は有
   機又は無機塩基又はアミノ酸で、かつ塩基性基は無機又
   は有機酸で塩を形成していてよい〕の特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がそれぞれ水素原子である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４、置換基Ｒ＾１は原子番号２１〜２９、４２、４４又
   は５７〜７０の金属少なくとも１種の金属等価である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、置換基Ｒ＾１が原子番号２７、２９、３１、３２、
   ３８、３９、４３、４９、６４、７０又は７７の元素の
   少なくとも１種のラジオ核種の金属等価である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ
   ，Ｎ′，Ｎ″−トリ酢酸、Ｎ−〔２，３−ジヒドロキシ
   −Ｎ−メチル−プロピルカルバモイルメチル〕−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチ
   ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
   Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−アセチル−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−エチル−１，４，７，１０−テ
   トラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢
   酸、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−１
   ，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ
   ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−（２−アミノエチル）−１
   ，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ
   ″，Ｎ″′−トリ酢酸、１，１′−（１，３−プロピレ
   ン）−ビス（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
   カン−４，７，１０−トリ酢酸）、サクシニル−ビス（
   １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，７
   ，１０−トリ酢酸）、Ｎ＾６−カルボキシメチル−Ｎ＾
   ３，Ｎ＾９−ビス（４，７，１０−トリカルボキシメチ
   ル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１
   −イル）−カルボニルメチル−３，６，９−トリアザウ
   ンデカンジ酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−メトキシアセチル−１，４，７
   ，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″
   ′−トリ酢酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
   カルバモイルメチル〕−１，４，７，１０−テトラアザ
   シクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−
   （モルホリノカルボニルメチル）−１，４，７，１０−
   テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ
   酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１，４，
   ７， １０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′
   −トリス−（２−メチル−酢酸）、１−オキサ−４，７
   ，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−ト
   リ酢酸、１，１′−（２−ヒドロキシ−１，３−プロピ
   レン）−ビス− （１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，
   ７，１０−トリ酢酸、Ｎ−（イソプロピルオキシカルボ
   ニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
   デカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢酸及びこれらの化
   合物と常磁性金属又は放射性同位体との錯体である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ
   ，Ｎ′，Ｎ″−トリ酢酸、Ｎ−〔２，３−ジヒドロキシ
   −Ｎ−メチル−プロピルカルバモイルメチル〕−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−〔Ｎ−エチルカルバモイルメチ
   ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−
   Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−アセチル−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−エチル−１，４，７，１０−テ
   トラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢
   酸、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−１
   ，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ
   ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−（２−アミノエチル）−１
   ，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ
   ″，Ｎ″′−トリ酢酸、１，１′−（１，３−プロピレ
   ン）−ビス（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
   カン−４，７，１０−トリ酢酸）、サクシニル−ビス（
   １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，７
   ，１０−トリ酢酸）、Ｎ＾６−カルボキシメチル−Ｎ＾
   ３，Ｎ＾９−ビス（４，７，１０−トリカルボキシメチ
   ル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１
   −イル）−カルボニルメチル−３，６，９−トリアザウ
   ンデカンジ酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４
   ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，
   Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−メトキシアセチル−１，４，７
   ，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′−Ｎ″，Ｎ″
   ′−トリ酢酸、Ｎ−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
   カルバモイルメチル〕−１，４，７，１０−テトラアザ
   シクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ酢酸、Ｎ−
   （モルホリノカルボニルメチル）−１，４，７，１０−
   テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ
   酢酸、Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）−１，４，
   ７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ
   ″′−トリス−（２−メチル−酢酸）、１−オキサ−４
   ，７，１０−トリアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
   −トリ酢酸、１，１′−（２−ヒドロキシ−１，３−プ
   ロピレン）−ビス−（１，４，７，１０−テトラアザシ
   クロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸、Ｎ−（イソプ
   ロピルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−
   テトラアザシクロドデカン−Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−トリ
   酢酸のガドリニウム錯体、マンガン錯体及びデイス |ロシウム錯体である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子を表わす）
   を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾２、Ｄ＾３及びＤ＾４
   に関して記載したものを表わすか、もしくは基▲数式、
   化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５は水素原子又
   はイミノ−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミノ−
   、アミド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び／又は窒
   素原子を含有していてよく、ヒドロキシ−、メルカプト
   −、イミノ−及び／又はアミノ基により置換されていて
   よい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿
   ０−アルキレン基を表わし、該アルキレン基は末端で官
   能基を有する）を表わし、ｓ及びｔは０〜５の整数を表
   わし、Ｒ＾２は水素又は１個以上のヒドロキシ基又は低
   級アルコキシ基により置換されていてもよい、炭素原子
   数１〜１６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル
   −、アシル−又はアシルアルキル基を 表わすか、又は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボ
   ニル基を表わすか、１個以上のヒドロキシ基又は低級ア
   ルコキシ基により置換されていてよい、炭素原子数０〜
   １０の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又は酸素原子により
   中断された炭素原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキ
   レン基を表わし、Ｖは▲数式、化学式、表等があります
   ▼又は−ＣＯＯＲ＾６を表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾
   ４は相互に独立して水素又は１個以上のヒドロキシ−又
   は低級アルコキシ基により置換されていてよい炭素原子
   数１〜１６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わすか、又
   はＲ＾３及びＲ＾４は窒素原子と共に、他のヘテロ原子
   を有していてもよい飽和五員又は六員環を表わし、Ｒ＾
   ６は水素原子又は炭素原子数１６までの直鎖又は分枝鎖
   又は環式飽和又は不飽和炭化水素を表わすか、又はアリ
   −ル又はアラルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ＾
   ２又はＲ＾３は、末端にカルボニル基を有していてもよ
   く、かつ１個以上の酸素原子又はＲ＾１−カルボキシメ
   チルイミノ基により中断されていてよいか、又は１個以
   上のヒドロキシ、低級アルコキシ又はカルボキシ低級ア
   ルキル基により置換されていてよい炭素原子数２〜 ２０のアルキレン鎖を介して結合する、第１の基本構造
   体とは異なつていてよい一般式 I ′▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすが、但し、少なくとも２個の
   ＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつマクロ環の２個
   のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の炭素原子を有
   するアルキレン基を介して結合しており、分子中に存在
   する官能基はマクロ分子と結合していてよく、かつ遊離
   カルボキシル基は有機又は無機塩基又はアミノ酸で、又
   は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成していてよい〕
   のマクロ環式化合物を製造するために、一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｕ＾１、Ｕ＾２、Ｕ＾３
   、Ｕ＾４、ｓ及びｔは前記のものを表わし、Ｄ＾１′、
   Ｄ＾２′、Ｄ＾３′及びＤ＾４′は前記Ｄ＾１、Ｄ＾２
   、Ｄ＾３及びＤ＾４と同じものを表わすが、ＣＯＯＲ＾
   １−基のかわりにＺがカルボキシル保護基であるＣＯＯ
   Ｚ基を有し、Ｄ＾５′はＤ＾１′、Ｄ＾２′、Ｄ＾３′
   及びＤ＾４′に関して記載したもの並びに基▲数式、化
   学式、表等があります▼（ここでＲ＾５′はＲ＾５と同
   じものを表わす）を表わし、かつＲ＾２′はＲ＾２で記
   載したものを表わす〕の化合物中で保護基Ｚを自体公知
   法で脱離することを特徴とするマクロ環式化合物の製法
   。 ９、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は金属イ
   オンの等価を表わす）を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾
   ２、Ｄ＾３及びＤ＾４に関して記載したものを表わすか
   、もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＲ＾５は水素原子又はイミノ−、フェニレンオキシ−
   、フェニレンイミノ−、アミド−、エステル基、酸素−
   、硫黄−及び／又は窒素原子を含有していてよく、ヒド
   ロキシ−、メルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基
   により置換されていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分
   枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、該ア
   ルキレン基は末端で官能基を有する）を表わし、ｓ及び
   ｔは０〜５の整数を表わし、Ｒ＾２は水素又は１個以上
   のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基により置換されて
   いてもよい、炭素原子数１〜１６の飽和又は不飽和の直
   鎖又は分枝鎖アルキル−、アシル−又はアシルアルキル
   基を表わすか、又は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカ
   ルボニル基を表わすか、１個以上のヒドロキシ基又は低
   級アルコキシ基により置換されていてよい炭素原子数０
   〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又は酸素原子によ
   り中断された炭素原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アル
   キレン基を表わし、Ｖは ▲数式、化学式、表等があります▼又はＣＯＯＲ＾６を
   表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して水素
   又は１個以上のヒドロキシ又は低級アルコキシ基により
   置換されていてよい炭素原子数１〜１６の直鎖又は分枝
   鎖アルキル基を表わすか、又はＲ＾３及びＲ＾４は窒素
   原子と共に、他のヘテロ原子を有していてもよい飽和五
   員又は六員環を表わし、Ｒ＾６又は水素原子又は炭素原
   子数１６までの直鎖又は分枝鎖又は環式飽和又は不飽和
   炭化水素を表わすか、又はアリール又はアラルキル基を
   表わす）を表わすか、又はＲ＾２又はＲ＾３は、末端に
   カルボニル基を有していてもよく、かつ１個以上の酸素
   原子又はＲ＾１−カルボキシメチルイミノ基により中断
   されていてよいか、又は１個以上のヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ又はカルボキシ低級アルキル基により置換され
   ていてよい炭素原子数２〜２０のアルキレン鎖を介して
   結合する、第１の基本構造体とは異なつていてよい一般
   式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすが、但し、少なくとも２個の
   ＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつマクロ環の２個
   のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の炭素原子を有
   するアルキレン基を介して結合しており、分子中に存在
   する官能基はマクロ分子と結合していてよく、かつ遊離
   カルボキシル基は有機又は無機塩基又はアミノ酸で、又
   は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成していてよい〕
   のマクロ環式化合物を製造するために、一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｕ＾１、Ｕ＾２、Ｕ＾３
   、Ｕ＾４、ｓ及びｔは前記のものを表わし、Ｄ＾１′、
   Ｄ＾２′、Ｄ＾３′及びＤ＾４′は前記Ｄ＾１、Ｄ＾２
   、Ｄ＾３及びＤ＾４と同じものを表わすが、ＣＯＯＲ＾
   １−基のかわりにＺがカルボキシル保護基であるＣＯＯ
   Ｚ−基を有し、Ｄ＾５′はＤ＾１′、Ｄ＾２′、Ｄ＾３
   ′及びＤ＾４′に関して記載したもの並びに基−ＣＨ−
   （ここでＲ＾５′はＲ＾５と同じものを表わす）を表わ
   し、かつＲ＾２′はＲ＾２で記載したものを表わす〕の
   化合物中で保護基Ｚ を自体公知法で脱離し、こうして得られた酸を原子番号
   ２１〜２９、３１、３２、３８、３９、４２〜４４、４
   ９、５７〜７０又は ７７の元素の金属酸化物又は金属塩と自体公知法で反応
   させ、所望であれば引き続き、存在する酸性水素を無機
   及び／又は有機塩基で、又はアミノ酸で、及び存在する
   塩基性基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の塩に変
   換してもよいことを特徴とするマクロ環式化合物の製法
   。 １０、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は金属イ
   オンの等価を表わす）を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾
   ２、Ｄ＾３及びＤ＾４に関して記載したものを表わすか
   、もしくは基▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＲ＾５は水素原子又はイミノ−、フエニレンオキシ−
   、フエニレンイミノ−、アミド−、エステル基、酸素−
   、硫黄−及び／又は窒素原子を含有していてよく、ヒド
   ロキシ−、メルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基
   により置換されていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分
   枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、該ア
   ルキレン基は末端で官能基又はこの官能基を介して結合
   する巨大分子Ｂを有する）を表わし、ｓ及びｔは０〜５
   の整数を表わし、Ｒ＾２は水素又は１個以上のヒドロキ
   シ基又は低級アルコキシ基により置換されていてもよい
   、炭素原子数１〜１６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝
   鎖アルキル−、アシル−又はアシルアルキル基を表わす
   か、又は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニル基
   を表わすか、１個以上のヒドロキシ基又は低級アルコキ
   シ基により置換されていてよい炭素原子数０〜１０の直
   鎖又は分枝鎖アルキレン基又は酸素原子により中断され
   た炭素原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を
   表わし、Ｖは▲数式、化学式、表等があります▼又は−
   ＣＯＯＲ＾６を表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互
   に独立して水素又は１個以上のヒドロキシ又は低級アル
   コキシ基により置換されていてよい炭素原子数１〜１６
   の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表わすか、又はＲ＾３及
   びＲ＾４は窒素原子と共に、他のヘテロ原子を有してい
   てもよい飽和五員又は六員環を表わし、Ｒ＾６は水素原
   子又は炭素原子数１６までの直鎖又は分枝鎖又は環式飽
   和又は不飽和炭化水素を表わすか、又はアリール又はア
   ラルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ＾２又は q＾３は、末端にカルボニル基を有していてもよく、か
   つ１個以上の酸素原子又はＲ＾１−カルボキシメチルイ
   ミノ基により中断されていてよいか、又は１個以上のヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ又はカルボキシ低級アルキル
   基により置換されていてよい炭素原子数２〜２０のアル
   キレン鎖を介して結合する、第１の基本構造体とは異な
   つていてよい一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ＾２はＢ又はＣＨ
   ＿２−ＣＯＢを表わすが、但し、Ｒ＾２がＢ又はＣＨ＿
   ２−ＣＯＢである場合Ｒ＾５は水素原子を表わし、少な
   くとも２個のＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつマ
   クロ環の２個のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の
   炭素原子を有するアルキレン基を介して結合しており、
   分子中に存在する官能基はマクロ分子と結合していてよ
   く、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩基又はア
   ミノ酸で、又は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成し
   ていてよい〕のマクロ環式化合物を製造するために、一
   般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｕ＾１、Ｕ＾２、Ｕ＾３
   、Ｕ＾４、ｓ及びｔは前記のものを表わし、Ｄ＾１′、
   Ｄ＾２′、Ｄ＾３′及びＤ＾４′は前記Ｄ＾１、Ｄ＾２
   、Ｄ＾３及びＤ＾４と同じものを表わすが、ＣＯＯＲ＾
   １−基のかわりにＺがカルボキシル保護基であるＣＯＯ
   Ｚ−基を有し、Ｄ＾５′はＤ＾１′、Ｄ＾２′、Ｄ＾３
   ′及びＤ＾４′に関して記載したもの並びに基−ＣＨ−
   （ここでＲ＾５′はＲ＾５と同じものを表わすが、巨大
   分子Ｂは示さない）を表わし、かつＲ＾２′はＲ＾２で
   記載したものを表わすが、巨大分子Ｂ又は基ＣＨ＿２−
   ＣＯＢではない〕の化合物中で保護基Ｚを自体公知法で
   脱離し、こうして得られた酸を原子番号２１〜２９、３
   １、３２、３８、３９、４２〜４４、４９、５７〜７０
   又は７７の元素の金属酸化物又は金属塩を自体公知法で
   反応させ、引き続き、このようにして得られた金属錯体
   を分子中に含有される官能基を介して、又はＲ＾２で、
   もしくはＲ＾２中に含有されるＣ＿０基で巨大分子に結
   合させ、所望であれば、存在する酸性水素を無機及び／
   又は有機塩基で、又はアミノ酸で、及び存在する塩基性
   基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の塩に変換する
   ことを特徴とするマクロ環式化合物の製法。 １１、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は金属イ
   オンの等価を表わす）を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾
   ２、Ｄ＾３及びＤ＾４に関して記載したものを表わすか
   、もしくは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５は水
   素原子又はイミノ−、フェニレンオキシ−、フエニレン
   イミノ−、アミド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び
   ／又は窒素原子を含有していてよく、ヒドロキシ−、メ
   ルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基により置換さ
   れていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   末端で官能基又はこの官能基を介して結合する巨大分子
   Ｂを有する）を表わし、ｓ及びｔは０〜５の整数を表わ
   し、Ｒ＾２は水素又は１個以上のヒドロキシ基又は低級
   アルコキシ基により置換されていてもよい、炭素原子数
   １〜１６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル−
   、アシル−又はアシルアルキル基を表わすか、又は −ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニル基を表わす
   か、１個以上のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基によ
   り置換されていてよい炭素原子数０〜１０の直鎖又は分
   枝鎖アルキレン基又は酸素原子により中断された炭素原
   子数５〜 ２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｖは▲数
   式、化学式、表等があります▼又は−ＣＯＯＲ＾６を表
   わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立して水素又
   は１個以上のヒドロキシ又は低級アルコキシ基により置
   換されていてよい炭素原子数１〜１６の直鎖又は分枝鎖
   アルキル基を表わすか、又は Ｒ＾３及びＲ＾４は窒素原子と共に、他のヘテロ原子を
   有していてもよい飽和五員又は六員環を表わし、Ｒ＾６
   は水素原子又は炭素原子数１６までの直鎖又は分枝鎖又
   は環式飽和又は不飽和炭化水素を表わすか、又はアリー
   ル又はアラルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ＾２
   又はＲ＾３は、末端にカルボニル基を有していてもよく
   、かつ１個以上の酸素原子又はＲ＾１−カルボキシメチ
   ルイミノ基により中断されていてよいか、又は１個以上
   のヒドロキシ、低級アルコキシ又はカルボキシ低級アル
   キル基により置換されていてよい炭素原子数２〜２０の
   アルキレン鎖を介して結合する、第１の基本構造体とは
   異なつていてよい一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ＾２はＢ又はＣＨ
   ＿２−ＣｏＢを表わすが、但し、Ｒ＾２がＢ又はＣＨ＿
   ２−ＣｏＢである場合Ｒ＾５は水素原子を表わし、少な
   くとも２個のＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつマ
   クロ環の２個のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２個の
   炭素原子を有するアルキレン基を介して結合しており、
   分子中に存在する官能基はマクロ分子と結合していてよ
   く、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機塩基又はア
   ミノ酸で、又は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成し
   ていてよい〕のマクロ環式化合物を製造するために、一
   般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｙ、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｕ＾１、Ｕ＾２、Ｕ＾３
   、Ｕ＾４、ｓ及びｔは前記のものを表わし、Ｄ＾１′、
   Ｄ＾２′、Ｄ＾３′及びＤ＾４′は前記Ｄ＾１、Ｄ＾２
   、Ｄ＾３及びＤ＾４と同じものを表わすが、ＣＯＯＲ＾
   １−基のかわりにＺがカルボキシル保護基であるＣＯＯ
   Ｚ−基を有し、Ｄ＾５′はＤ＾１′、Ｄ＾２′、Ｄ＾３
   ′及びＤ＾４′に関して記載したもの並びに基▲数式、
   化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５′はＲ＾５と
   同じものを表わすが、巨大分子Ｂは示さない）を表わし
   、かつＲ＾２′はＲ＾２で記載したものを表わすが、巨
   大分子Ｂ又は基ＣＨ＿２−ＣＯＢではない〕の化合物中
   で保護基Ｚを自体公知法で脱離し、こうして得られた酸
   を分子中に含有される官能基を介して、又はＲ＾２で、
   もしくはＲ＾２中に含有されるＣＯ基で巨大分子に自体
   公知法で結合させ、引き続き、自体公知法で原子番号２
   １〜２９、３１、３２、３８、３９、４２〜４４、４９
   、５７〜７０又は７７の元素の金属酸化物又は金属塩と
   反応させ、所望であれば、存在する酸性水素を無機及び
   ／又は有機塩基で、又はアミノ酸で、及び存在する塩基
   性基を無機又は有機酸で生理学的に認容性の塩に変換す
   ることを特徴とするマクロ環式化合物の製法。 １２、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは窒素原子又は燐原子を表わし、Ａ＾１及び
   Ａ＾２は同一又は異なつており、それぞれ炭素原子数２
   〜６の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｕ＾１、
   Ｕ＾２、Ｕ＾３、Ｕ＾４は同一又は異なつており、それ
   ぞれ直接結合を表わすか、又は炭素原子数１〜６の直鎖
   又は分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｄ＾１、Ｄ＾２、Ｄ
   ＾３、Ｄ＾４は同一又は異なつており、それぞれ酸素原
   子又は硫黄原子、炭素原子数１〜６のアルキレン基又は
   基Ｎ−Ｒ＾７（ここでＲ＾７は水素原子、末端でＣＯＯ
   Ｒ＾１基１個を有する炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝
   鎖アルキレン基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は金属イ
   オンの等価を表わす）を表わし、Ｄ＾５はＤ＾１、Ｄ＾
   ２、Ｄ＾３及びＤ＾４に関して記載したものを表わすか
   、もしくは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５は水
   素原子又はイミノ−、フエニレンオキシ−、フェニレン
   イミノ−、アミド−、エステル基、酸素−、硫黄−及び
   ／又は窒素原子を含有していてよく、ヒドロキシ−、メ
   ルカプト−、イミノ−及び／又はアミノ基により置換さ
   れていてよい飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２＿０−アルキレン基を表わし、該アルキレン基は
   末端で官能基又はこの官能基を介して結合する巨大分子
   Ｂを有する）を表わし、ｓ及びｔは０〜５の整数を表わ
   し、Ｒ＾２は水素又は１個以上のヒドロキシ基又は低級
   アルコキシ基により置換されていてもよい、炭素原子数
   １〜１６の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル−
   、アシル−又はアシルアルキル基を表わすか、又 は−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｖ（ここでＸはカルボニル基を表わ
   すか、１個以上のヒドロキシ基又は低級アルコキシ基に
   より置換されていてよい炭素原子数０〜１０の直鎖又は
   分枝鎖アルキレン基又は酸素原子により中断された炭素
   原子数５〜２３の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を表わし
   、Ｖは▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＯＯ
   Ｒ＾６を表わし、この際Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立
   して水素又は１個以上のヒドロキシ又は低級アルコキシ
   基により置換されていてよい炭素原子数１〜１６の直鎖
   又は分枝鎖アルキル基を表わすか、又は Ｒ＾３及びＲ＾４は窒素原子と共に、他のヘテロ原子を
   有していてもよい飽和五員又は六員環を表わし、Ｒ＾６
   は水素原子又は炭素原子数１６までの直鎖又は分枝鎖又
   は環式飽和又は不飽和炭化水素を表わすか、又はアリー
   ル又はアラルキル基を表わす）を表わすか、又はＲ＾２
   又はＲ＾３は、末端にカルボニル基を有していてもよく
   、かつ１個以上の酸素原子又はＲ＾１−カルボキシメチ
   ルイミノ基により中断されていてよいか、又は１個以上
   のヒドロキシ、低級アルコキシ又はカルボキシ低級アル
   キル基により置換されていてよい炭素原子数２〜２０の
   アルキレン鎖を介して結合する、第１の基本構造体とは
   異なつていてよい一般式 I ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） の第２のマクロ環を表わすか、又はＲ＾２はＢ又はＣＨ
   ＿２−ＣＯＢを表わすが、但し、Ｒ＾２がＢ又はＣＨ＿
   ２−ＣＯＢである場合Ｒ＾５は水素原子を表わし、少な
   くとも２個のＣＯＯＲ＾１基が分子中に存在し、かつ置
   換基Ｒ＾１の少なくとも２個は金属の等価を表わし、か
   つマクロ環の２個のヘテロ原子はそれぞれ少なくとも２
   個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合してお
   り、分子中に存在する官能基は所望の場合マクロ分子と
   結合してよく、かつ遊離カルボキシル基は有機又は無機
   塩基で、又は塩基性基は無機又は有機酸で塩を形成して
   よい〕のマクロ環式化合物の金属錯体少なくとも１種を
   、場合によりガーレン製剤において常用の添加物と共に
   含有するＮＭＲ診断、レントゲン診断、超音波診断及び
   放射線診断並びに放射線治療のための剤。