PT85410B - Processo para a preparacao de compostos macrociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à patente de invenção de SCHERING· AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço pos tal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Federal Alemã, (inventores: Br· Heinz Uries, Br· Bernd Raduchel, Br. Ulrich Speck e Br. Hans-Joachim Weinmann, residentes na República Federal Ale mã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO BE COMPOSTOS MACROCÍCLICOS E BE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos caracterizados nas reivindicações, isto é, a complexantes, complexos e sais complexos macrocíclicos, a agentes contendo estes compostos, à sua utilização como meios de diagnóstico e terapêuticos, assim como ao processo para a preparação destes compostos e destes agentes.
Os complexos metálicos apareceram como agentes de contraste para a radiologia logo no começo dos anos 50. Os compostos então utilizados eram, porem, de tal modo toxicos que não pode ser considerada a sua utilização no homem· Fois pois considerado surpreendente o facto de determinados sais com1
plexos se terem revelado suficientemente inócuos de modo que pudesse ser encarada uma utilização rotineira no homem para fins de diagnóstico. Como primeiro representante desta classe de
A substancias revelou-se muito conveniente como agente de contras te para a tomografia de ressonância nuclear, até ao presente, nos exames clínicos em mais de 1000 pacientes, o sal de dimeglumina do Gd DTPA (complexo de gadolínio-III do ácido dietilenotriaminopentacético), descrito no pedido de Patente Europeia com o n° de Publicação 71564. A maior dificuldade na sua aplica ção reside em doenças do sistema nervoso central.
Uma razão essencial da boa inocuidade do Gd DTPA nas aplicações clinicas reside na sua alta eficácia
A na tumografia de ressonância huclear, especialmente em muitos tumores cerebrais. Devido à sua boa eficácia o Gd DTPA pode ser utilizado em doses muito baixas como 0,1 mmole/Kg de peso corpo ral, em aplicações por exemplo como agente de contraste de radiografias em muitos ensaios de raios X.
Revelou-se também conveniente como outro representante dos sais complexos para aplicação em fins de diagnóstico o sal de meglumina do Gd DOTA (complexo de gadolínio-III do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-tetraoético) descrito no pedido de patente alemã 5 401 052.
Subsiste no entanto o desejo de se utili sarem também quelatos em altas doses· É o caso, em particular para confirmação de diversas doenças, excepto as doenças do sis e A tema nervoso central, com auxilio de tumografia de ressonância nuclear (diagnóstico MT)mas muito particularmente a utilização de quelatos como agentes de contraste para raios X.
Os quelatos, em comparação com agentes de contraste iodados para raios X, podem oferecer uma série de
vantagens:
a) absorção de radiação em gamas altamente energéticas, e conse quentemente, a redução da carga de radiação para o paciente e melhoria das condiçoes para o método subtractivo de energia·
b) a possibilidade de se evitarem as acçães colaterais dos actu ais agentes de contraste iodados para raios X, designados por ”tipo alérgicas” ou cardio-vasculares, conhecidas como ''reacções dos agentes de contraste”, imprevisíveis, em parte mesmo apresentando risco de vida ou mortais·
As condições para isso são:
-alta concentração de elementos absorventes de radiação na solu ção (raios X) ou forte influencia sobre os sinais RMN
-uma farmocinética adequada ao diagnóstico,
-ligação muito firme dos iões metálicos em complexos dissociáveis mesmo em condições in vivo,
-boa compatibilidade da solução do complexo em dose elevada altamente concentrada,
-baixo potencial alergoide de todos os constituintes do agente de contraste, iw y
-alta estabilidade e aptidao à armazenagem dos componentes quimicos da solução de contraste.
Estas exigências apresentam-se em diver sas intensidades e de modos diferentes, mas basicamente são válidas em todas as aplicações dos complexos mencionados no diagnóstico in vivo, assim como em parte na terapia»
A
As substancias de acordo com a invenção e as soluções com elas preparadas satisfazem, de modo surA / preendente, às exigências referidas· Possuem uma eficacia pro-3 SlBk nunciada e que, pela escolha de átomos metálicos apropriados, á adaptável a cada um dos princípios dos métodos de diagnostico ou terapêutica (raios X, BMN, ultrassons, medicina nuclear)*
A
As substancias de acordo com a invenção interessam para a aplicação em:
10· para o diagnóstico RMN na forma dos seus complexos com iões dos metais de transição com números atómicos 21 a 29, 42 e 44.
2o. Para o diagnóstico BMN θ por raios X na forma dos seus complexos eom iões de elementos lantanídeos com números atómicos 57a7O.
3°. Para o diagnóstico por ultrassons prestam-se tanto as substancias apropriadas para utilização no diagnóstico por HMN como também aquelas que foram indicadas para o diagnóstico por raios X.
4°. Para o radio-diagnóstico e radio terapia, na forma dos seus complexos com os rádio-isótopos dos elementos com números atómicos 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 ou 77*
Mesmo sem condições específicas, a sua farmococinetica permite o aperfeiçoamento da diagnose de inúmeras doenças* Os complexos na sua maioria são inalteráveis e são eliminados rapidamente de modo que, especialmente no caso da utilização de iões metálicos relativamente tóxicos como princípio activo, e apesar da alta dose, não foram observadas acções nocivas atribuíveis ao metal.
A utilização prática dos novos complexos e complexantes é também facilitada pela sua estabilidade química suficiente e frequentemente mesmo muito boa*
Uma outra vantagem essencial dos com• plexos e complexantes descritos é a sua excepcional variedade
química. Além do átomo central, através da escolha de inúmeros substituintes e/ou compostos utilizados na formação de sais po* / dem adaptar-se as suas propriedades as exigências de eficacia, farmacooinética, inocuidade, facilidadde de trabalho, etc» Deste modo pode conseguir-se uma especificidade dos compostos muito desejável em diagnóstico e terapia para estruturas no organismo,
Az para determinadas substancias bioquimicas, para processo do metabolismo, para manutenção de tecidos ou fluidos corporais, esz Az pecialmente através do acoplamento a substancias biológicas ou a
AZ substancias que apresentem uma interacçao com sistemas biologiA cos. Estas substancias apropriadas para o acoplamento podem ser
A.
substancias de baixo peso molecular (por exemplo glucose, aminoácidos, ácidos gordos, ácidos biliares, porfirina) ou substan cias de peso molecular elevado (polisacarideos, proteínas, anticorpos, etc.) ou podem também apresentar estruturas estranhas ao corpo mas que se distribuem especificamente no corpo ou que rea gem com componentes do corpo. A utilização destqs substancias é
Z Z A tanto mais facil quanto mais sensível for o processo de comprovação para um diagnostico ou quanto mais eficaz for em terapia, por exemplo o complexo mercado radioactivamente·
A M
As substancias de acordo com a invenção podem também ser utilizadas em radioterapia na forma dos seus complexos com radioisotopos, por exemplo com Ir. Além disso os complexantes de acordo com a invenção, por si proprios ou na forma de complexos fracos preferivelmente com iões próprios do
2-f- 2+ 2+ 2+/3+ ** corpo (Ca ,Mg , Zn , Fe ) sao apropriados para terapia de envenenamentos com metais pesados ou em determinadas doenças da memória.
Os compostos macrocíclidos de acordo com a invenção são caracterizados pela fórmula geral 1/
em que
Y representa um átomo de azoto ou de fósforo,
2 ~
A e A gaô iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de car bono,
2 3 A ~
U , U , U, ΙΓ sao iguais ou diferentes e cada um representa uma ligação directa ou um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono,
D fD ,D ,D são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo N-R' em que R' tem o significado de um átomo de hidrogénio, uma cadeia alquileno linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que transporta nas extremida 1 1 z des um grupo COOR , representando por sua vez R um átomo de hi drogénio ou um equivalente de um ião metálico,
12 3 4
D tem os significados indicados para D , D , D e D , assim como 5 , representa o grupo -CH- no qual R tem o significado de um atomo de hidrogénio ou de um grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente contendo grupos imino, fenilenoxi, fenilenoimino, amido, ester, átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, eventualmente substituído por grupos hidroxi, mercapto, imino e/ou amino, o qual possui numa extremidade ou um grupo funcional ou uma
Z z macromolecula B ligada através daquele, set representam números inteiros de 0 a 5,
R representa hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou acilalquileno com 1 a 16 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou alcoxiinferior,
representa -OHg-X-V em que X tem o significado de carbonilo, um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 0 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior, ou um grupo alquileno com 5 a 25 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, interrom pido por átomos de oxigénio,
V tem o significado de
ou -C-00r6 em aue R^ /1 /
R independentemente um do outro representam hidrogénio, um gru po alquilo com 1 a 16 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais grupos hidró3 4 xi ou alcoxi inferior, ou R e R conjuntamente com o atomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros saturado, contendo evenz 6 tualmente um outro heteroatomo e R representa um radical de hidrocarboneto tendo até 16 átomos de carbono, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, ou um grupo ari lo ou aralquilo ou R , ou
3 >
R ou R representam um 2o macrociclo de formula I’, ligado atra vés de uma cadeia alquileno contendo 2 a 20 átomos de carbono, a qual transporta eventualmante nas extremidades grupos carbonilo e está eventualmente interrompida por 1 ou mais átomos de oxi genio ou grupos R -carboximetilimino, ou esta substituída por 1 ou mais grupos hidroxi, alcoxi inferior ou carboxialquilo infe rior,
(i·) o qual pode apresentar outra estrutura diferente da do corpo básico do primeiro, ou
R representa B ou CEU-COB -^2 5 com a condição de que, quando R representa B ou CHg-QOB, R representa um átomo de hidrogénio, que existam pelo menos 2 grupos
CJOOR^ na molécula e que 2 hei er o átomos do macrociclo* estejam ligados cada um através de um grupo alquileno possuindo pelo menos 2 átomos de carbono, e grupos funcionais existentes na molécula estejam eventualmente conjugados com macromoléculas, e que eventualmente grupos carboxilo livres estejam transformados em sais com bases organicas ou inorgânicas ou com aminoácidos / /A e grupos básicos estejam transformados em sais com ácidos orgaA nicos ou inorgânicos·
Citam-se em. especial os derivados de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano de fórmula geral II
R1OOC
(II)
R100C
GOOR1 em que
R independentemente um dos outros representam hidrogénio ou um equivalehte de um ião metálico,
R2 representa hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou acilalquileno com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior,
-CHg-X-V em que X tem o significado de carbonilo ou de um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 0 a 10 átomos de carbono, que está eventualmente interrompida por 1 ou mais átomos de oxigénio ou que está eventualmente substituída por 1 ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior,
V tem o significado de
conjuntaou _6 e íí
3 4 ou -COOR , em que R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por , 3 4 ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior ou H e R mente com o átomo de azoto formam um anel saturado de 5 6 membros contendo eventualmente um outro heteroátomo e k representa um radical de hidrocarboneto tendo até 16 átomos de carbono, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada , t>1 ou ciclica, ou representa um grupo arilo ou aralquilo, R ou R ou λ formam um 2o macrociclo de formula 11’ ligado através de uma cadeia de alquileno contendo 2 a 20 átomos de carbono, a qual eventualmente transporta nas suas extremidades grupos carbonilo e que está eventualmente interrompida por um ou mais átomos de oxigénio ou grupos R -carboximetilimino, ou está tuído por um ou mais grupos hidroxi, alcoxi inferior ou alquilo inferior, substicarboxia1ooc
R1OOCJ ir c
(ΙΙ·)
COOR2 ou R representa B ou CHg-COB, e em que grupos funcionais existentes na molécula estão eventual mente conjugados com biomoléculas, e grupos carboxilo livres es«V A tao eventualmente transformados em sais com bases organicas ou * Z Z 4V inorgânicas ou com aminoácidos, e grupos básicos estão transformados em sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
Os compostos de fórmula geral I em que
R tem o significado de hidrogénio são complexantes, e aqueles
que possuem pelo menos 2 dos substituintes R com o significado de um equivalente de ião metálico são complexos metálicosj
Quando R representa um grupo alquilo, acilo ou acilalquileno com 1 a 16 átomos de carbono este pode ter cadeia linear ou ramificada, ser saturado ou insaturado e estar eventualmente substituído por 1 ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior·
Os grupos alcoxi inferior devem conter 1 a 4 átomos de carbono e compreendem em particular os grupos metoxi e etoxi·
3 4
Como substituintes alquilo em R , R , R ou R interessam hidrocarbonetos saturados, insaturados, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, tendo até 16 átomos de car bono, preferivelmente hidrocarbonetos saturados que no caso de R , R·3 e R estão eventualmente substituídos por 1 a 5 grupos hidroxi ou alcoxi inferior.
Como grupos alquilo eventualmente substituídos citam-se por exemplo os grupos metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etilo, 1 -(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropenilo, 2-3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, butilo, isobutenilo, 2-, 3, e 4-hidroxibutilo, 2-, 3- e 4-hidroxi-2-metllbutilo, 2~ e 3-hidroxi-isobutilo, 2,3,4-trihidroximetilo e 2-metoxietilo, como grupos acilo eventualmente substituí dos mencionam-se por exemplo os grupos acetilo, metoxiacetilo, propionilo, 2-hidroxipropionilo, butirilo, 2,3-dihidroxibutirilo, benzoilo e valerilo, como grupos acilalquileno eventualmente substituídos citam-se por exemplo os grupos fenacilo ou p-fenilfenacilo, os quais podem estar substituídos por alquilo ou halogénio no anel fenilo, os grupos acetonilo, 2-oxobutilo, 2-oxopentilo e 2-oxohexilo·
São preferidos grupos alquilo e acilo com a 7 átomos de carbono e 1 a 4 grupos hidroxi·
R pode também representar um grupo arilo ou aralquilo, por exemplo fenilo ou benzilo.
Se R e/ou R representarem um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 16 átomos de carbo no, este pode estar substituído por 1 ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior·
Os grupos alcoxi inferior devem conter cada um 1 a 4 átomos de carbono e compreendem em especial ps grupos metoxi e etoxi·
São preferidos os grupos alquilo não subs tituídos com 1 a 7 átomos de carbono, como por exemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, isorpropilo; n-butilo, isobutilo, pentilo e hexilo· São ainda preferíveis grupos alquilo substituídos uma ou mais vezes por grupos hidroxi, com 2 a 7 átomos de carbo no e 1 a 5 grupos hidroxi, preferivelmente 1 a 4, como por exem pio os grupos 2- θ 3- hidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-etilo, bis e tris-(hidroximetil)metilo, 2,3-dihidroxi-1-hidroximetilpropilo, 2,3,4,5,6-pentahidroxihexilo e preferivelmente 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo e 2,3,4-trihidroxibutilo. Adicionalmen te são ainda preferidos grupos alquilo com 5 a 23 átomos de carbono interrompidos por átomos de oxigénio, como por exemplo os grupos 2-(W-metoxi, etoxi, mono, di, tri, tetra, penta, hexa-(etoxi))-etilo ou 3-(W-metoxi, etoxi, mono, ···, hexa-(propoxi)A -propilo·
4 '
Se R e R conjuntamente com o atomo de azoto representarem um anel saturado de 5 ou 6 membros, eventual mente contendo um outro heteroátomo, o grupo
Ν \fí4 representa de preferencia pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino.
Se R representar um grupo arilo ou aralquilo são então preferidos os grupos fenilo ou benzilo.
γ
Se R representar uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo em posição terminal o grupo COOR , aquela compreende 1 a 4 átomos de carbono; é preferido o grupo metileno.
A cadeia alquileno (K) à qual está ligado o segundo macrociclo I‘ transporta eventualmente nas extre midade grupos carbonilo (-CO-K-CO e contém 2 a 20 átomos de car bono. Pode estar interrompida por um ou mais átomos de oxigénio ou grupos carboximetilimino e pode estar substituída por I ou mais grupos hidroxi, alcoxi inferior ou earboxialquilo inferior.
Os grupos alcoxi inferior e alquilo in ferior devem conter cada um 1 a 4 átomos de carbono e compreendem em particular os grupos metoxi,etoxi, metilo e etilo.
K como grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada que está eventualmente interrompida por um ou mais átomos de oxigénio ou grupos carboximetilimino e está eventualmente substituído como o descrito, pode conter 2 a 20 átomos de carbono e evntualmente 1 a 4 átomos de oxigénio ou 1 a 3 grupos carboximetilimino· Além disso a cadeia de alquileno K pode estar substituída por 1 a 5 grupos hidroxi, alcoxi, ou carboxialquilo inferior.
São exemplos de K:
- 12 -(CH2)2-,
-(CH2~0-CH2)2-, -(0H2-O-CH2)r, -CH2-GH2-(0-0H2-0H2)3-,
-CH2-CH2-(0-CH2-CH2)4-, -CH2-0H CH OH t
-CH-CH- -CH9-C- -CH9-CH-CE-CE9, t t t j t
OH OH CE2-C00H OH OH
-ch2-n-ch2-ch2-n-oh2-ch2-n-gh2CHp Cfí9 CE?
COOE COOE COOH
O grupo alquileno contido em R pode ter cadeia linear, ramificada ou ciclica, pode ser alifático, aromático ou arilalifático e possuir até 20 átomos de carbono. São preferidos os grupos mono até hexametileno de cadeia linear, assim como grupos alquilenofenilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquileno· Se o grupo alquileno contiver um grupo fenoxi este encontra-se de pre ferencia na posição para relativamente a um grupo metileno ao qual está ligado o grupo CH do anel básico do composto de fórmula geral I·
Os grupos funcionais preferidos que se encontram em posição terminal do grupo alquileno de R são por exemplos os grupos de éster benzílico, etílico ou t-butílico, grupos amino, alauilamino com 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, hidrazino, hidrazinocarbonilo, maleimido, metacrilamido, metacriloilhidrazinocarbonilo, maleimidoamidocarbonilo, halogéneo, mercapto, hidrazinotrimetilenohidrazinocarbonilo, aminometi lenoamidocarbonilo, bromocarbonilo, fenilenodiazónio, isotiocina nato, semicarbazido, tiosemicarbazido.
- 13 5 substituintes de R
-CH -C_H,-O(CH í b 4
V
Para esclarecimento indicam-se alguns seleccionados
0^
-ch2-c6h4-o(ch2)3nh/X ,
-ch2-c6h4-c(ch2)5co2ch2cgh5,
-CH -C-H.-O(CH-)KCONHNH„, -CH
Z 6 4 2 5 2
-CH2“C 6 H4-°-CH2-C02CH2C6H5’ 2-c6h;-conhnhA^ ,
-CH,-C-H -0(CH_)--CONH-N
Z 6 4 Z 5 ’
V
-CH2-CeH4-0(CH2)5C0NHNH-(CH2)3-NHNH2, -CHg-NHNHg, -CHg-SH, -CHgCONHNHg, -ÍCH2)3SH, -CH2-C6H4-0-CH2COBr, -CgH4NHCOCH2Br,
II
-CH2-C6H4-0CH2-C-NH-(CH2)2NH2, -CH2-C6H4-NH2, -CgH4-N2, o
IIk 11
-CH2-CgH4-NH-C-(CH2)2-S-S^XN^ , -NHC0-NH-NH2, -NHCS-NH-NH2,
00 / \ IIII
-CH2-CeH4-0-CH2-CH-CH2, -CHg-CgH^O-CH^C-NH- (CHg) j g-C-NHHHg,
CH_
II II I 3
-CH^CgH^O-CH^CHOH-CHg-NHtCH^o-C-NHNHg, -OCHg-C-N-CHg-(CHOH)4-CH2OH,
-CgH^NHCS,
, -CH2-0-(CH2)4-SH,
Se nem todos os átomos de hidrogénio de azida estiverem substituídos pelo ião central, um, vários ou to dos os restantes átomos de hidrogénio podem estar substituídos por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas ou de aminoácidos. Os catiões inorgânicos apropriados são por exemplo o ião litio, o iao potássio, o iao cálcio e em particular o iao sodio. Os catiões apropriados de bases organicas são entre outros, os provenientes de aminas primárias, secundárias ou terciárias, co mo por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, NjN-dimetilgluoamina e em particular n-metilglucamina» Os catiões apropriados de aminoácidos são por exemplo os derivados de lisina, de arginina e de ornitina»
Os compostos complexos podem também estar acoplados a macromoléculas desde que se saiba que estão pre sentes no orgão ou parte do orgão em ensaio. Estas macromoléculas são por exemplo hormonas, dextraho, polisacarídeos, polique lonas, hidroxietilamidos, pilietilenoglicol, desferrioxaminas, bleomicina, insulina, prostaglantina, hormonas esteroides, amino-açúcares,aminoácidos, peptídeos como polilisina, proteínas (como por exemplo imunoglubolinas e anti-corpos monoclonais) ou lípidos (também na forma de liposomas)· São particularmente pre feridos os conjugados com albuminas, como albumina de soro humano, anti-corpos como por exemplo anti-corpos monoclonais específicos de anti-genes associados a tumores, ou anti-miosina· Em vez da biomolécula podem também estar acoplados polímeros sintéticos apropriados, como polietilenoimina. Os agentes de diagnóstico formados deste modo prestam-se por exemplo para uti lização no diagnóstico de tumores e enfartes. Como anti-corpos monoclonais para a conjugação interessam em particular os que estão identificados como anti-genes, que se encontram predominantemente em membranas celulares· Nesta qualidade são apropria dos, por exemplo, para o tratamento de tumores anti-corpos monoclonais ou os seus fragmentos (F (ab)2) que estão descritos por exemplo contra o anti-gene carçoembrionário (OEA), coriogonadro _ 15 -
toprina humana (β -hCG) ou outros anti-genes próprios de tumores como glicoproteinas. São também apropriados entre outros os anti corpos anti-miosina, anti-insulina e anti-fibrina·
Para ensaios sobre o figado ou para o diagnóstico de tumores prestam-se em particular os conjugados ou compostos de ligação com liposomas (que são utilizados por exem pio como veículos de fosfatidilcolino-colesterol unilamelares ou multilamelares)· de fórmula geral I é V de forma conhecida
A preparação dos compostos macrocíclicos realizada dissociando o grupo de bloqueio por si em compostos de fórmula geral III
(III) em que
12 3 4 *
Y, A , A , U , U , U , ΪΓ, set tem os significados indicados acima,
1« 2’ 3* 4 * 12 3
D , D , D e D , tem os mesmos significados que D , D , D e mas em vez do grupo COOR contém o grupo COOZ em que Z -befh o significado de um grupo de bloqueio carboxilo,
1 * 2' 3‘ 4'
D ’ tem os sognificados indicados para D , D , D e D assim como representa o grupo
5· t
-CH( 5 em que R^õ*, tem o significado de R mas não possuindo o signiz 2 ficado de uma macromolécula B, e R ’ tem o significado indicado 2 a* z para R mas não o de uma macromolécula B ou dp grupo CH^-COB,
presenta hidrogénio) se desejado
a) são submetidos a reacção, de forma conhecida por si, com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento ou com número atomico 21-29,31,52,38,59,42-44,49,57-70 ou 77, e em seguida, se desejado, os átomos de hidrogénio de azida presentes são convertidos em sais fisiologicamente aceitáveis com bases organicas e/ou inorgânicas ou com aminoácidos, e os grupos básicos presentes são convertidos em sais fisiologicamente aceitá- , Λ Λ | veis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou
b) são submetidos a reacção, de forma conhecida por si, com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento de número atómico 21-29,31,32,38,39,42-44,49,57 a 70 ou 77, em seguida os complexos metálicos assim obtidos ligam-se de forma conhecida por si a uma macromolécula através de grupos funcio- / 2 nais existenets na molécula, ou a R , ou a grupos 00 contidos z ' em R e se desejado os átomos de hidrogénio de azida presentes são transformados em sais fisiologicamente compatíveis com bases organicas e/ou inorgânicas ou com aminoácidos, e os grupos básicos existentes são convertidos em sais fisiologicamente
Z Z A A aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, ou
c) ligam-se de forma conhecida por si a uma temperatura, digo: macromolécula através de grupos funcionais contidos na molécula ou a R^, ou a grupos CO contidos em R^ e em seguida são submeti dos a reacção, de forma conhecida por si, com pelo menos um óxi do metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-29,31,32,38,39,42-44,49,57-70 ou 77, e em seguida se desejado os átomos de hidrogénio de azida presentes são transformados em sais fisiologicamente compatíveis com bases organicas e/ou * Z Z .
inorgânicas ou com aminoácidos e os grupos básicos presentes são transformados em sais fisiologicamente aceitáveis com áciA A dos orgânicos ou inorgânicos·
Como grupos de bloqueio de carboxilo Z interessam grupos alquilo inferior, arilo e aralquilo, por exemplo grupos metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, bis-(p-nitrofenil)-metilo, assim como grupos trialquilsililo»
A dissociação dos grupos de bloqueio Z realiza-se de forma conhecida por si, por exemplo por hidrólise saponificação alcalina do éster, de preferencia com alcalis em solução aquoso-alcoólica, a temperaturas desde 0 até 50°C ou, no caso por exemplo de ésteres t-butílicos com auxílio de ácido trifluoroacático.
A preparação de produtos de adição realiza-se por ciclizaçao de 2 reagentes dos quais um esta substitui5 5 do com R ”, representando R ” um substituinte que pode ser trans 5 formado em em R os compostos ciclicos assim obtidos, eventualmente depois da dissociação dos grupos de bloqueio, são submet: dos a reacção para introdução do substituinte R com halogenoal canos, os seus ésteres, ácidos ou cetonas, halogenetos de aeilo ou os respectivos anidridos.
A cielisação é realizada por métodos conhecidos da literatura (por exemplo Org. Synth. 58, 86 (1978), Mákrocyclic Polyether Syntheses, Sptinger Verlag, Berlin, Heidelberg, Nova Iorque, 1982, Coord. Chem. Rev. 3, 3 (1968), Ann. Chem. 1976 , 916); um dos 2 reagentes transporta nas extre midades da cadeia 2 grupos dissociáveis, e o outro 2 grupos nucleófilos que deslocam estes grupos dissociáveis. Como por exem pio citam-se a reacção de compostos de dibromo-, dimesiloxi-, ditosiloxi- ou dialcoxicarbonilalquileno, em posição terminal, eventualmente contendo heteroátomos, com compostos de diazaalquileno em posição terminal contendo eventualmente heteroátomos adicionais na cadeia de alquileno, dos quais um dos 2 reagentes , z z 6 esta substituído por R
Os átomos de azoto existentes são eventualmente bloqueados, por exemplo como tosilatos, e são postos de
Μ M novo na forma livre antes da reacçao subsequente de alquilaçao por processos conhecidos da literatura*
Se se utilizarem diésteres na reacção de ciclização os compostos dicetónicos assim obtidos tem que ser reduzidos por processos conhecidos dos especialistas, por exemplo com diborano*
A alquilação subsequente realiza-se com ha logenocetonas, ou os seus esteres, ácidos ou alcanos, que podem estar substituídos por um ou mais grupos hidroxi, alcoxi infeA z Z rior, e que eventualmente contem átomos de oxigénio na cadeia* Além disso o radical alquilo pode também conter um grupo amino terminal·
Λ» Λ
Se a alquilaçao for realizada com um alcano dihalogenado formam-se compostos de fórmula geral III com dois anéis macrocíclicos ligados entre si por uma ponte de hidro carboneto.
Outros processos conhecidos da literatura para a síntese de compostos com mais de um anel são por exemplo as reacções de uma amina com um composto de carbonilo (por exem pio cloreto de ácido, anidrido misto, éster activado, aldeído); de dois anéis substituídos por amino com um composto de dicarbo nilo (por exemplo cloreto de oxalilo, aldeído glutárico); dois anéis que possuem cada um um grupo nucleófilo, com um composto de alquileno que transporta dois grupos dissociáveis; no caso de acetilo terminal o acoplamento por oxidação (Gadiot, Chodkiewicz in Viehe Acetylenes, 597-647, Mareei Dekker, Mova Iorque 1969).
, As cadeias que estabelecem acoplamento en’ tre os anéis podem em seguida ser modificadas por reacções su- 19 -
cessivas (por exemplo hidrogenaçao).
A saponificação eventualmente necessária dos grupos ester que precipitam na alquilaçao com esteres halogenados é realizada por métodos conhecidos dos especialistas (por exemplo, com catalizadores básicos tais como carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos).
Na alquilaçao com ácidos halogeno-acétiz z 2 cos obtém-se um produto intermédio em que R representa CH^X_COOH qUe 4 convertido na mopoamida passando pelo anidrido misto, com cloroformiatos ou com o auxílio de uma dieiclohexilcarbodiimida, e reacção com uma amina primária ou secundária de fórmula geral
HN
Como aminas apropriadas citam-se por exemplo: dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, diisobutilamina, di-s-butilamina, R-metil-n-propilamina, dioctilamina, diciclohexilamina, N-etilciclohexilamina, diisopropenilamina, benzilamina, anilina, 4-metoxianilina, 4-dimetilaminoanilina, 3,5-dimetoxianilina, morfolina pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, N-etil-piperazina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, N-(hidroximetil)-piperazina, isopropilamida do ácido piperazino-acético, N-(piperazinometilcarbonil)-morfolina, N-(piperazinometilcarbonil)-pirrolidina, 2-(2- hidroximetil)-piperidina, 4-(2-hidroxietíl)-piperidina, 2-hidroximetilpiperidina, 4-hidroximetilpiperidina, 2-hidroximetilpirrolidona, 3-hidroxi-piperidina, 4-hidroxipiperidina, 3-hidro xi-pirrolidina, 4-piperidona, N-pirrolina, piperidino-3-carboxi lamida, piperidino-4-carboxilamida, piperidino-3-carboxildiet±l• amida, piperidino-4-carboxidimetilamida, 2,6-d.imetilpiperidina,
2,6-dimetilmorfolina, U-acetil-piperazina, U-(2-hidroxi-propionil)-piperazina, N-(3-hidroxi-propionil)-piperazina; (metoxiacetil)-piperazina, 4-(N-acetil-E-metilamino)-piperadina, 3-oxapentametileno-amida do ácido piperidino-4-carboxílico, 3-oxapentametileno-amida do ácido piperidino-3-carboxílico, N-(Ν’,Ν'-dimetil-carbamoil)-piperazina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, oxazolidina, tiazolidina, 2,3-dihidroxipropilamina, U-metil-2,3-dihidroxipropilamina, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etilamina, E,N-bis-(2-hidroxietil)-amina, U-metil-2,3,4,5,6-pentahidroxihexilamina, ó-amino-2,2-dinietil-1,3-dioxepino-5-ol, 2-hidroxietilamina, 2-amino-1,3-propanodiol, dietanolamina, etanolamina· às polihidroxialquilaminas podem também ser utilizadas vantajosamente nas reacções na forma bloqueada, por exemplo como derivados de 0-acilo ou como cetais· Isto é valido em particular quando estes derivados sao preparados de forma mais cómoda e mais económica que as próprias polihidroxíetilaminas· Um exemplo típico é o caso do 2-amino-1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etanol, a acetonida do 1-amino-2,3,4-trihidroxibutano, preparado segundo a especificação DE-OS 3 150 917.
A posterior remoção dos grupos de bloqueio não oferece problemas e pode ser realizada por exemplo por tratamento num permútador iónico ácido, em solução aquoso-etanólica·
A acilação realiza-se num correspondente derivado de acilo, especialmente com um halogeneto de acilo ou o respectivo anidrido· Se se utilizarem anidridos ou halogeneZ X X A tos de ácidos dicarboxilicos ou policarboxilicos obtem-se compostos de fórmula geral III nos quais os 2 aneis macrooíclicos
X estão acoplados através de uma ponte de hidrocarboneto tipo ami da·
vertidos nos substituintes R ’ possuindo na extremidade um grupo funcional apropriado para uma ligação a uma macromolécula apontam-se como apropriados entre outros, grupos hidroxi e nitrobenzilo, hidroxi e carboxialquilo, assim como radicais tioalquilo possuindo até 10 átomos de carbono. São transformados por proces sos da literatura conhecidos dos especialistas (Ohem.Pharm· Buli33, 674 (1985) Compendium of Org. Synthesis vols. 1-5, Wiley and Sons, Inc·) nos substituintes pretendidos (por exemplo com os grupos amino, hidrazino, hidrazinocarbonilo, metacriloilohidrazinocarbonilo, maleimido, amidocarbonilo, halogeno, halogenocarbonilo, mercapto, como grupos funcionais) tendo que realizar-se primeiro, no caso do radical nitrobenzilo, uma hidrogenação catalítica (por exemplo de acordo com B.N. Rylander. Catalytic Hidrogenation over Platinum Metais Academic Bress 1967) com obtenção de derivados de aminobenzilo.
Os exemplos para a transformação de grupos amino ou hidroxi ligados a radicais aromáticos ou alifáticos são as reacções realizadas em dissolventes anidros apróticos, tais como tetrahidrofurano, dimetoxietano ou sulfóxido de dimeti lo, na presença de agentes de fixação de ácidos, tais como por exemplo hidróxido de sodio, hidreto de sódio, ou carbonatos alcalinos e alcalinoterrosos, como por exemplo carbonatos de sódio magnésio, potássio e cálcio, a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura de ebulição de cada um dos dissolventes, mas preferivelmente entre 20°C e 60°C, com um substrato de fórmula geral IV
W - 1 - Fu (IV) em que L representa um grupo nucleófugo, como por exemplo cloro, bròmo, iodo, ou CF^SO^, L representa um radical de cadeia linear ou ramificada ou ciolica, possuindo até 20 átomos • de carbono, e Fu Representa o grupo funcional em posição ter- • minai pretendido.
IV citam-se:
Br(CH2)2Mi2, Br(CH2)3OH, BrCHgCOOCH^, BrOH^O^Bu,
Br(CH2)4C02C2H5, BrCH^OBr, BrCHgCONHg, ClCHgCOOC^
O / \
BrCH2C0NHNH2, BrCH^OE-CHg, , BrCHgCsCH,
BrCH2CH=CH2.
A transformação dos grupos carboxi pode ser realizada por exemplo segundó o método da carbodiimida (Pieser, Reagents for Organic Syntheses JO, 142) através de um anidrido misto (Org· Prep. Proc· Int· 7, 215 (1975)) ou através de um éster activado (Adv· Org. Chem· parte B, 472).
Ί
Os compostos de fórmula geral I nos quais R tem o significado de um átomo de hidrogénio representam complexantes. Podem ser isolados e purificados, ou ser convertidos sem isolamento em complexos metálicos de fórmula geral I em que pelo menos 2 dos substituintes R tem o significado de um equivalente de ião metálico.
A preparação dos complexos metálicos de acordo com a invenção realisa-se segundo uma via que já foi revelada na especificação DE-OS 3 401 052 e EP 71 564, dissolvendo ou pon do em suspensão o oxido metálico ou um sal metálico (por exemplo o nitrato, acetato, carbonato, cloreto ou sulfato) do elemen to de número atómico 21-29, 31,32,38,39,42-44,49,57-70 ou 77, em água e/ou num álcool inferior (como por exemplo metanol, etanol ou isopropanol) e fazendo-os reagir com a solução ou suspensão da quantidade equivalente do ácido complexante de fórmula geral I em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio, e segui damente, caso desejado, substituindo os átomos de hidrogénio de
azida presentes dos grupos ácido por catiões inorgânicos e/ou A f de bases organicas ou aminoácidos.
A neutralização é realizada neste caso com auxílio de bases inor&anicas (como por exemplo hidróxidos, carbonatos ou bicabornatos) de por exemplo de sódio, potássio ou lítio e/ou bases organicas como entre outras aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, mor folina, glucamina, N-metil- e Ν,Ν-dimetil-glucamina, assim como aminoácidos básicos como por exemplo lisina, arginina e ornitina·
Para a preparação de compostos complexos neutros pode por exemplo adicionar-se ao sal complexo do ácido em solução ou suspensão aquosa, uma quantidade tal da base pretendida que se alcance o ponto neutro. A solução obtida pode em seguida ser concentrada até à secura em vácuo. Frequentemente é vantajoso fazer precipitar o sal neutro formado por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetonas e outras) éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e facilitar deste modo o isolamento e a obtenção de um produto cristalino bastante puro. Revelou-se bastante conveniente adicionar a base desejada à mis tura reactiva mesmo durante a formação do complexo e deste modo poupar uma fase do processo.
Se os compostos complexos ácidos contiverem vários grupos azida livres é frequentemente convenientes preparar sais mistos que contem como contraião catiões tanto
A A inorgânicos como orgânicos.
Pode conseguir-se isto, por exemplo, fazendo reagir o ácido complexante, em suspensão ou solução aquosa, com o óxido ou o sal do elemento que fornece o ião central e metade da quantidade necessária para a neutralização de uma
base organica, isolando o sal complexo formado, purificando-o eventualmente e em seguida misturando-o com uma quantidade de uma base orgnica necessária para a neutralização completa· A sequencia de adição das bases também pode ser a inversa.
Os grupos básicos podem ser transformados em sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos.
*
Gomo bases inorgânicas utilizam-se por exemplo os hidróxidos de lítio, sódio e potássio. Gomo bases orgânicas são apropriadas, entre outras, aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina e N}N-dimetilglucamina, assim como aminoácidos básicos tais como por exemplo lisina, arginina e or nitina·
Rara a formaçao de sais com grupos básicos interessam ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico e ácidos orgânicos tais como por exemplo ácido cítrico.
A formação de conjugados pode realizar-se por exemplo através de um grupo carboxilo do composto comple xo ou através de um grupo funcional que se encontre na extremidade do grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono do substi5 ' tuinte R , como ja foi definido acima·
Na formação de conjugados dos ácidos com macromoleculas podem ligar-se a esta vários radicais ácidos. Neste caso podem ligar-se vários iões centrais a uma macromolécula· acoplamento às macromoleculas desejadas realiza-se igualmente de acordo com métodos conhecidos por si, que estão descritos por exemplo em Rev· Roum· Morphol· Embryol. Rhysiol·, Physiologie 1981, 18, 241 e J. Parm· Sei 68, 79
- 25 IV / (1979), por exemplo por reacçao dos grupos nucleofilos de uma macromolecula como os grupos amino, fenol, sulfidrilo, aldeído ou imidazol, com um derivado activado do complexante. Interessam como derivados activados por exemplo monoadridos, cloretos de ácido, hidrazidas de ácido, anidridos mistos (ver por exemplo Gr.E.Krejcarek e K.I·. Tucker, Biochem· Biophys· Res· Commun· 1977, 581) éteres activados, nidrenos ou isotiocianatos. Inversamente, também é possível fazer reagir uma macromolecula activada com o acido complexante. Rara a conjugação com proteinas recorre-se a substituintes, também, como por exemplo com as estruturas c6h4u2, cõh4hhcoch2, c6h4nhcs ou g6h4och2co.
A conjugação dos ácidos complexaçites com dextranos e dextrinas realiza-se igualmente por métodos conhecidos por si, por exemplo por activação dos polisacarídeos com bromociano e seguidamente à reacção com grupos amino dos ácidos complexantes·
No caso da utilização de compostos comple xos contendo radioisótopos a sua preparação pode ser tealizada por exemplo de acordo com 0 método descrito anteriormente em Radiotracers for Medicai Appiications”, vol· 1, CRCJPRESS, Boca Raton, Rlorida·
A
A preparaçao dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção realiza-se igualmente por forma conhecida por si, pondo em suspensão ou dissolvendo os compostos complexos de acordo com a invenção - eventualmente com adição de aditivos correntes na arte galénica - em meio aquoso, e seguidamente esterilizado eventualmente a suspensão ou solução. Os aditivos adequados são por exemplo tampões fisiologicamente inócuos (por exemplo trometamina) a adição de pequenas quantidades de complexantes (como por exemplo ácido dietileno-triamino-pentacético) ou caSo necessário, de electrólitos, como por exemplo cloreto de sódio ou, se necessário, anti-oxidantes como por exemplo áci do ascórbico.
Se se pretender, para administraçao enterica ou com outros fins, suspensões ou soluções dos agentes da invenção em água ou soro fisiológico, estas serão misturadas com uma ou mais das substancias auxiliares correntes na técnica galénica (por exemplo metilcelulose, lactose, manite) e/ou com um ou mais meios tensioactivos (por exemplo lecitina, Tweenk (R) ~
Myrj k ') e/ou aromatizantes para correcção do paladar ( por exemplo óleos essenciais)
Em princípio também é possível preparar os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção sem o isolamento dos sais complexos. Neste caso torna-se necessário trabalhar com extremo cuidado para evitar a formação de quelatos visto que os sais e soluções salinas de acordo com a invenção, estão pratica
9^ f f 9^9 mente isentos de ioes metálicos toxicos nao complexados.
Isto pode ser garantido por exemplo com auxílio de indicadores corados, como alaranjado de xileno, por meio de uma titulação de controle durante o processo de prepara ção. A invenção refere-se pois, também, ao processo para a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Gomo última se gurança tem-se uma purificação do sal complexo isolado.
Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção contem de preferencia 1 pmol-l mole/litro do sal complexo e são em regra doseados em quantidades de 0,001 -5 milimoles/Kg/ São adequados para administração entérica e parentéri ca·
Os agentes de acordo com a invenção satisfazem a múltiplas exigências para a utilização como agentes de contraste em tumografia de ressonância nuclear. Deste modo pres tam-se excepcionalmente bem, quer por aplicação oral ou parente rica, por aumento da intensidade da imagem obtida por meio da
A tumografia de ressonância nuclear, para melhoramento da sua capacidade indicadora. Além disso apresentam a elevada eficácia
- 27 que é necessária para sobrecarregar o corpo com a quantidade mínima possível de substancias estranhas, e a boa inocuidade que é necessária para manter de forma controlada o carácter npo invasivo das investigações·
A boa solubilidade em água dos agentes de acordo com a invenção permite preparar soluções de alta concentração e consequentemente a sobrecarga em volume da circulação é mantida dentro de limites estreitos, controlando-se a diluição dos líquidos corporais» Além disso os agentes de acordo com a invenção não só possuem elevada estabilidade in vitro mas tam bém uma surpreendentemente alta estabilidade in vivo, de modo que a libertação ou permuta dos iões - por si só tóxicos - não
Λ / ligados por covalencia nos complexos, durante o periodo de tempo no qual os novos agentes de contraste são totalmente eliminados, realiza-se apenas de forma extraordinariamente lenta·
Em geral os agentes de acordo com a invenção, quando aplicados como meios para diagnóstico RMN, são utilizados em doses de 0,001-5 milimoles/Kg, de preferencia 0,005-0,5 milimoles/Kg. Os pormenores da utilização são discutidos por exemplo em H. J. Weinmann et al, Am. J. of Hoentgenology 142, 619 (1984).
As doses particularmente baixas (inferiores a 1 mg/Kg) de meios de diagnóstico RW específicos de orgãos são utilizáveis, por exemplo, para comprovação de tumores e de enfartes do miocárdio. Além disso os compostos complexos de acordo com a invenção podem ser utilizadas vantajosamente como reagentes para desvios” (shift).
Osagentes de acordo com a invenção, devido às suas propriedades radioactivas favoráveis e à boa estabilidade dos compostos complexos neles contidos, também são apropriados como agentes para radiodiagnóstico· Os pormenores sob
- 28 CTEtéSS
a utilização e a dosagem são descritos por exemplo em Radiotracers” for Medicai Applications”, CRC-Bress, Boca Raton, Pio rida·
Z
Um outro método de obtenção de imagens com radioisótopos é a tomografia com emissão de positrões utilisando-se isótopos emissores de positrões, como por exemplo Sc> SC’ 52Pe, 55Co e 68Ga.(Heiss, W.D. Rhelps, M.E. Position Emission Tomography of Brain, Springer Verlag, Berlim, Heidelberg, Nova Iorque, 1983).
Os compostos de acordo com a invenção po dem também ser utilizados na terapia radioimune. Esta distingue-se dos correspondentes meios de diagnóstico apenas pela quantidade e natureza dos isótopos radioactivos utilisados. 0 objectivo neste caso é a perturbação das células dos tumores por radiação de alta energia de ondas curtas, com um alcance o menor possível· A especificidade dos anticorpos utilisados
A é neste caso de importância decisiva visto que os conjugados com anticorpos localisados de forma nao especifica conduzem à perturbação de tecidos saudáveis.
Os anti-corpos ou os fragmentos de anticorpos do complexo anticorpo-metal de acordo com a invenção servem para transportar o complexo imunoespecífica ao anti-gene correspondente do orgão em tratamento, onde o ião metálico escolhido, devido às suas propriedades de exterminação celular, possa emitir radiações que produzam efeitos letais nas células. w »» 46 47
Os ioes emissores p apropriados sao por exemplo Sc, Sc,
7*^ z
Sc. Ga, e ^Ga. Os iões emissores λ possuindo um período z ~ 21L· 2ΐ2π de semi-vida reduzido e favoravel sao por exemplo Bi, Bi, 2^Bi e 214Bi, sendo preferido o 2^2Bi.
Na aplicação in vivo dos agentes terapêuticos de acordo com a invenção estes podem ser administrados conjuntamente com um veículo apropriado, como por exemplo soro
ou soro fisiológico, e conjuntamente com uma outra proteína como por exemplo albumina de soro humano. A dose neste caso depen de da natureza da perturbação celular, do ião metálico utilizado e da natureza do método de formação da imagem·
A
Os agentes terapêuticos de aoordo com a invenção são aplicados por via parentérica, de preferencia intravenosa·
Os agentes de acordo com a invenção são particularmente apropriados como agentes de contraste para raies X, sendo de salientar em particular que não ocorrem com eles quaisquer indícios de reacções do tipo anafilaxia que se verificam com os agentes de contraste iodados conhecidos, em en saios bioquímicos-farmacologicos. Os agentes são bastante vanta josos devido às suas propriedades de absorção favoráveis nas ga mas de altas tensões dos tubos para a técnica de subtracçao digital·
Em geral os agentes de acordo com a invenção são utilisados na aplicação como agentes de contrastes para raios X por analogia como por exemplo diatrizoato de meglumina, em doses de 0,1-5 mmole/Kg, preferivelmente 0,25 a 1 mmole/Kg.
Os pormenores da utilisação dos agentes de contraste para raios X estão desciitos por exemplo em Barke, Rontgenkontrastmittel, G·. Thieme, Leipzig (1970) e P. Thurn, E. Bucheler Einfuhrung in díe Rontgendiagnostik'’ 0. Thime, Estugarda, Nova Iorque (1977).
Os agentes de aoordo com a invenção-visto
Az z que a sua impedancia acústica é mais elevada do que a dos liqui dos corporais e tecidos - também estão indicados como agentes de contraste para os diagnósticos por ultrassons, especialmente na forma de suspensões· São em geral utilisados em doses de 0,1
a 5 mmol/Kg, de preferencia de 0,25 a 1 mmol/Kg·
Os pormenores da utilização dos agentes de diagnóstico para ultrassons estão descritos por exemplo em T.B. Tyier et al, Ultrasonic Imaging 5, 323 (1981), «Γ·Ι· Haft, “Clinicai Echocardiography, Futura, Mount Kisco, Nova Iorque, 1978, e G·. Stefan Echokardiographye G. Thien, Estugarda/Nova Iorque 1981.
Em resumo, conseguiram-se sintetizar novos complexantes, complexos metálicos e sais complexos metálicos
Z Λ que encerram novas possibilidades no diagnostico e na terapeuti ca médica· Sobretudo este desenvolvimento permite encarar com esperança o desenvolvimento de novos processos para formação de imagens no diagnóstico médico.
Os exemplos que se seguem servem para elucidação da invenção com mais pormenor·
Descreve-se a seguir, a título de exemplo, a síntese do produto de partida, partindo-se de uma reacção de ciclisação:
a) 1-Benzil-4.7,10-tris-(p-tolueno)-1.4,7,10-tetraazaciclododeca no
A uma solução de 164,6 g àe N,N» ,U«-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina na forma do seu sal N,N’·disódico em 2,16 1 de dimetilformamida, adieiona-se gota a gota a 100°C mediante agitação 145 g de N,N-bis-/ 2,21 (p-tolilsulfo niloxi)J7-etano-benzilamina dissolvidos em 900 ml de dimetilfor mamida, no decurso de 3 horas. Adiciona-se seguidamente gota a gota e mediante agitação a 80°C, 1 litro de água e agita-se ain da 18 h à temperatura ambiente, seguidamente arrefece-se a 0°C e filtra-se para separação do sedimento, lava-se o mesmo com um pouco de etanol frio e seca-se a 15 Torr e a 60°C. Obtem-se I75g
do composto do titulo.
Via de alternativa 1
Encontra-se um método análogo para a preparação de derivados de tetraazaeiclododecano em M. Hediger e T.A. Kaden, Helv» Chim· Acta 66, 861 (1983).
30,94 g de }N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina na forma de sal Ν,Ν’’-disódico, e 28,12g de N-bis-(2-metano-sulfoniloxi-etil)-trifenilmetilamina são agitados a 80-85°C durante 20h em 530 ml de dimetilformaihida, seguidamente arrefece-se e incorpora-se numa solução de 30 g de carbonato de potássio em 5 1 de água gelada· Filtra-se para separação do sedimento, lava-se o bolo de filtração com 0,5 1 e seca-se a 20°C em vácuo a 150 Torr· Para a purificação dissolve-se em 230 ml de clorofórmio e 5 ml de trietilamina, filtra-se, concentra-se em vácuo até 200 ml e mistura-se a solução à tempe ratura de ebulição com 250 ml de acetato de etilo. Deixa-se arre fecer durante uma noite e isolam-se os cristais precipitados por filtração· Optem-se 22,18g de 1,4,7-tris(p-tolilsulfonil)-10-tri fenilmeiil -1,4,7,10-tetraazaciclododecano, pf 185-188°C (com decomposição.
Para a dissociação do grupo de bloqueio tritilo agitam-se 31,4 g do derivado de tritosil-tritilo obtido deste modo numa mistura de 100 ml de ácido acético, 75 ml de água e JOO ml de dioxano a 80°C durante 1 hora, concentra-se depois em vácuo a 60°C continuamente, dilui-se com 300 ml de água gelada e mistura-se com 40 ml de soda cáustica 11N (pH superior a 12). Esta mistura é extraída com 300ml de clorofórmio, separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa 2 vezes utilisando de cada vez 100 ml de clorofórmio e a fase em clorofórmio, depois de reunida e seca com sulfato de sódio, é evaporada em vácuo. 0 resíduo espumoso é tratado com 300 ml de sódio, digo: eter dietilico, ocorrendo a cristalizaçao. Filtra-se, secam-se
os cristais em vacuo a 60°0 e 150 Torr e obtem-se 21g de 1,4,7, -tris-(p-tolilsulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, pf: 202-203°C.
composto de tritosilo assim obtido (21g) é dissolvido em 200 ml de dimetilforraamida, mistura-se a solução sucessivamente com I3,71g de carbonato de potássio anidro, 4,95 g de iodeto de sódio e 7,92 g de brometo de benzilo, e agita-se 5 ha 100°C. Arrefece-se seguidamente a 2Οοΰ, agita-se a mistura em 4 1 de água gelada, filtra-se e dissolve-se o resíduo em 2 1 de diclorometano. A solução é extraída com 100 ml de água, seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo· 0 resíduo é dissolvido à temperatura de ebulição era 500 ml de acetonit ri lo, deixa-se em repouso uma noite para promover a cristalização * filtra-se e secam-se os cristais a 50°C e 150 Torr· Obtem-se
16,20g de 1-benzil-4,7,1O-tris-(p-tolilsulfonil)-1,4,7,10-tetra azaciclododecano·
P.f.: 217-219°C
b) N-Benzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
150g de 1-benzil-4,7,10-tris-(p-tolilsulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano são aquecidos a 50°0 durante 16 horas em 900 ml de HBr/ácido acético (a 40%) θ 125g de fenol. Depois do arrefecimento a 20°0 dilui-se com 1 litro de éter, arrefece-se até -5°C e filtra-se para separação dos cristais precipitados· Para o isolamento da base livre dissolve-se o produto em 500 ml de soda caustica 4N, satura-se cora carboneto de potássio e extrai-se várias vezes com clorofórmio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. Obtêm-se 39g do composto indicado em título como um óleo viscoso amarelo claro· Uma amostra foi caracterizada na forma de tricloridrato: Pf. 210°C (com decomposição).
Via de alternativa 2
Mistura-se uma solução de 11,2g de 1,4,7, 10--tetraazaciclododecano em 900 ml de tetrahidrofurano a -20°C com 58 ml de trietilamina e adiciona-se gota a gota, mediante agitação e no decurso de 3 horas, uma solução de 16,2 ml de cloreto de benzoilo em 280 ml de tetrahidrofurano, subindo a temperatura levemente de cerca de 10°C relativamente à temperatura ambiente· Agita-se seguidamente durante 16 horas a 0-10°C, filtra-se para separação do sedimento e evaporação a solução em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por 1kg de silicagel e elui-se com dioxano-água-aménia (8:1;1). As fraeções que se apresentam unitárias segundo cromatografia de camada delgada são reunidas, evaporadas, dissolvidas em diclorometano e filtradas para eliminação de uma pequena turvação, e a solução é finalmente evaporada· Obtem-se 19,60 g de 1,4,7-tribenzoil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
Pf. 12O-125°C.
11,5g do tribenzoato assim obtido são agi tados a 100°C em 150 ml de dimetilformamida com 8,3 g de carbonato de potássio anidro, 3,0 g de iodeto de potássio e 7,2 ml de brometo de benzilo durante 18 h. Filtra-se, evapora-se a solução em vácuo, agita-se o resíduo 2 vezes utilisando de cada vez 50 ml de hexano e decanta-se. A fase em hexano é descartada· Para a putificação dissolve-se em diclorometano e cromatografa-se com diclorometano/metanol (37:3) através de 0,5 Kg de silica-gel· Obtem-se 10,2 g de 1,4,7-tribenzoil-10-benzil-1,4,7,10-tetraazaciclododeoano, Pf: 1O5-1O9°C.
Para a dissociação dos grupos beznzoilo dissolve-se este produto (2,87g) em 290 ml de tetrahidrofurano, mistura-se com 11,2g de t-butilatode potássio e aquece-se 48 h sob refluxo. Piltra-se, evapora-se em váouo, mistura-se o resíduo mediante arrefecimento por gelo com 100 ml de água e extrai· -se 3 vezes com diclorometano, utilisando de cada vez 50 ml» A fase em diclorometano depois de reunida é extraída eom 10 ml de água, seca-se com sulfato de sédio e evapora-se em vácuo. 0 re- 34 -
síduo que primeiramente é oleoso cristalisa muito lentamente é triturado com 20 ml de hexano. Depois da filtração e secagem Obtem-se 1,15 g de N-benzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, Pf. 75-78°C.
c) 1-Benzil-1,4,7,10-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
A uma solução de 131,8 g de N-benzil-1,4,7, 10-tetraazaciclododecano em 1,5 1 de diclorometano adicionam-se 0°C e sucessivamente 200g de trietilamina e, no decurso de 2 h 260 g de bromoacetato de etilo. Agita-se ainda 16 h à temperatu ra ambiente, extrai-se com uma solução a 5/ de carbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 200 ml de clorofórmio e filtra-se por 2Kg de silica-gel, eluindo-se com 1 litro de clorofórmio-metanol (95:5). Obtem-se 210 g do compos to de título na forma de um óleo viscoso.
d) N,N» }N’'-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazciclodode- cano
100 g de 1-benzil-4,7,10-tris-(etoxicarboniihmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano são dissolvidos em 0,5 ml de ácido acético e 0,5 1 de acetato de etilo, misturados com 5g de paládio sobre carvão (a 10%) e agita-se 5 h em atmosfera f * 99 de hidrogénio. Filtra-se para recuperação do catalisador, concentra-se em vácuo, dissolve-se o resíduo em 1 litro de clorofórmio extrai-se com 100 ml de solução saturada de carbonato de sódio e 100 ml de solução de cloreto de sódio, seca-se e evapof / ra-se em vacuo. 0 residuo é purificado por uma destilação com refrigerante de bolas a 10“^ Torr e 120°C. Obtem-se Ν,Η’,Η'·-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano na forma de um óleo amarelo claro viscoso. Rendimento 65g IR (película): 3400, 2935, 2878, 1378/cm.
- 35 Exemplo 1
Complexo de gadolínio-III do acido 1,4,7,1O-tetraazaciclododecano-Ν,Ν’,N“-triacético
40,25 g (100 mmole) de N,N‘,N-tris-(etoxi carbonilmetil)-1,4,7,1O-tetraazaciclodõdecano são dissolvidos em 0,5 1 de etanol, misturados com 100 ml de soda cáustica 3N e agitados a 20°C 5 horas. Concentra-se em vácuo até 70 ml, mis tura-se com 300 ml de água, adiciona-se gota a gota acido clorídrico 2N até se obter um pH de 6 e mistura-se seguidamente com 33,44 g (100 mmole) de acetato de gadolínio e agita-se durante 3 horas a 60°C. A solução é então passada primeiro atra vés de um permutador aniónico Amberlite IRA 410 e seguidamente o eluido aquoso é passado por um permutador catiónico Amberlite IRC 50. Elui-se com água e evapora-se o eluido em vacuo· Depois da secagem do residuo obtem-se 35,04 (70$ do rendimento teorico) do composto de título na forma de pó incolor» Análise: C^Hg^Gd N^0g(500.61)
C H Gd. H
Cale, obtido
33,59
33.31
4.63
4.59
31,41
31.18
11.19
11.28
Exemplo 2
Complexo do gadolínio-III do ácido N-/ 2,3-dihidroxi-E-metil-propil-c arbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N »,N'» -triacético g de N-/ 2,3-dihidroxi-lí-metil-propilcarbamoilmetil_7-N’,N,N”‘-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano são dissolvidos em 0,5 1 de etanol, misturados com 96 ml de soda cáustica 3N e agitados 3 horas a 20° concentrados em vácuo, misturados com 300 ml de água e com ácido
- 36 clorídrico 2N ajusta-se o pH ao valor 6. A esta solução adicionam-se 31,94g de acetato de gadolínio e agita-se 18 horas a 50°C passa-se depois por um permutador de aniões Amberlite IRA 410 e em seguida 0 eluido aquoso é passado por um permutador catiónico Amberlite IRO 50.
eluido é evaporado em vácuo até à secura e seco· Obtem-se 46,14 g (7% do rendimento teórico) do composto de título na forma de pó incolor.
Análise: C20H34&d (645.77)
| C | H | Gd | N | |
| Calculado | 37.20 | 5.31 | 24.35 | 10.85 |
| Obtido | 3^.52 | 5.19 | 24.09 | 10.87 |
| 0 produto | de partida para a preparação do |
composto de título do exemplo 2 é obtido do seguinte modo:
a) Acido N,N‘,N«-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N‘-acético
Dissolvem-se 20g de N,N',N”-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 300 ml de diclorometino, mistura-se com 10,40 g de trietilamina e adiciona-se gota a gota em seguida, a 0úC uma solução de 4,40g de ácido cloroacético em 100 ml de diclorornetano e agita-se 20 horas à temperatura ambiente· Para 0 tratamento pós-reactivo reparte-se entre diclorornetano e um tampão de fosfato com pH 6, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. Obtem-se 23 g do composto pretendido na forma de um óleo viscoso.
b) N-/ 2,3-dihidroxi-R-metil-propilcarbamoil_7-R‘ -tris-(etoxicarbonil)-1,4,7,1O-tetraazaciclododecano
A uma solução de 48,86 g (100 mmoles) de
ácido M}N’ }N''-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’-acético em 500 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota a 0°C 10,5g de trietilamina e seguidamente uma solução de Ug de cloroformiato de isobutilo. Agita-se 1 hora a 0°C e adiciona-se depois gota a gota uma solução de 10,52g de H-meti lamino-2,3-propanodiol em 100 ml de clorofórmio e agita-se 2 horas à temperatura ambiente. Seguidamente extrai-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. Para a purificação filtra-se a solução em clorofórmio do resíduo através de 500 g de sílica-gel e obtem-se 55 g do composto de título.
Exemplo 3
Complexo de gadolínio-III do ácido H-/, h-etilcarbamoilmetil_7-1,4-,7,10-tetraazaciclododecano-N }N -triacético
24-g de N-/ N-etilcarbamoilmetil__7-H,,N>N,,,-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano são dissolvidos em 250 ml de etanol, misturam-se com 47 ml de soda cáustica 3N θ agita-se 3 horas a 2000, concentra-se em vácuo, mistura-se com 150 ml de água e ajusta-se ao ρΗβ com ácido clorídrico 2N. Misturam-se depois com 15,55g de acetato de gadolínio e agita-se 5 horas a 70°G. A solução é então purificada por permutadores iónicos como descrito nos exemplos anteriores. Obtêm-se 20,39g do composto de título na forma de pó incolor. Análise: C^H^Gd (585.72)
Cale. C 56.91 H 5.16 Gd 26.85 N 5.16
Obtido 36.98 5.28 26.58 5.07
Preparação do produto de partida:
Dissolvem-se 25g (51,2 mmol) de ácido N,N‘
-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-K'1 tr
-acético (ver exemplo 2a) em 200 ml de diclorometano, misturam-se 20°0 com 5,40g de trietilamina e seguidamente com 7g de elo roformiato de isobutilo. Agita-se 1 hora a 0°C e em seguida adi ciona-se gota a gota uma solução de 2,31 g de etilamina em 20 ml de diclorometano, agita-se 2 horas à temperatura ambiente, extrai-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e
Z evapora-se em vacup até à secura» Para a purificação filtra-se a solução em diclorometano do resíduo através de 200g de sílica-gel e obtem-se 24g de N-/ N-etilacarbamoilmetil_7-N‘N,')N’ »-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,1O-tetraazacielododecano*
Exemplo 4
Complexo de gadolínio-III do ácido N-acetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N*, N*-triacetico
Dissolvem-se 4,30 g de N,N·,N-tris-(etoxicarbonilmetil )-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano em 100 ml de di clorometano, misturam-se com 10 ml de piridina, misturam-se com 10 ml de piridina, 100 mg de 4-dimetilaminopiridina e 2,50 g de cloreto de acetilo, agita-se 5 horas à temperatura ambiente, mis tura-se depois com 1 ml de etanol e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é agitado durante 5 horas com 40 ml de soda cáustica 1N à temperatura ambiente, dilui-se seguidamente com 100 ml de água e mediante adição de ácido clorídrico 2N ajusta-se pH ao valor 6. Em seguida adicionam-se 3,34 g de acetato de gadolínio, agita-se 5 horas a 60°C θ submete-se a solução a uma purificação com permutadores iónicos (como descrito nos outros exemplos). Obtem-se 4,23 g do composto de título na forma de um po incolor. Análise: ^16^25^ ^4°7 (542.65)
C H GdN
35.41 4.64 26.9810.32
35.63 4.51 28.73W?52
Cale.
Obtido
Exemplo 5
Complexo de gadolínio-HI do ácido N-etil-1,4,7,1O-tetraazaciclododecano-N * ψΝ , N1 -triacetico
Dissolvem-se 4,30g de N,N’,N-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 100 ml de di clorometano, misturam-se com 2,10 g de trietilamina e 3,12 g de iodoetano· Passadas 2 horas extrai-se com água por várias vezes, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vacuo. 0 residuo é triturado 6 horas com 100 ml de soda cáustica 1N, seguidamente ajusta-se o pH ao valor 6 com ácido clorídrico 2N e agita-se 16 horas com 3,34 g de acetato de gadolínio a 60°C. À solução obti da é submetida a uma purificação com permutadores iónicos e obtem-se 3,70 g do composto de título na forma de pó incolor.
| Análise: | C16H27Gd N406 (528.66) | ||
| G H | Gd | N | |
| Cale. | 36.35 5.15 | 29.74 | 10.60 |
| Obtido | 36.15 5^32 | 29.70 | 10.41 |
Exemplo 6
Complexo de gadolínio-III do ácido N-(2,3-dihidroxi-1-propil)“1,4,7,10-tetraazaciclododecBno-N‘ -triacetico
Dissolvem-se 4,30 g de N,N»,Nn-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 100 ml de di clorometano, misturam-se com 4,20 g de trietilamina e 2,21 g de 3-cloro-1,2-propanodiol. Agita-se 16 horas à temperatura ambiente, extrai-se com água e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é triturado 6 horas com 100 ml de soda cáustica IN seguidamente ajusta-se o pH ao valor 6 com áéido 2N e agita-se durante 16 horas com 3,34g de acetato de gadolínio a 50°C. A solução assim obtida é a submetida a uma purificação com permutadores iónicos e obtem-se
| 3,62 g do composto de | título na | forma de um pó incolor | ||
| Análise: | Cl7H29Gd N4°8 | (574.69) | ||
| C | H | Gd | N | |
| Cale· | 35.53 | 5.9 | 27.36 | 9.'75 |
| Obtido | 35.68 | 5.19 | 27.03 | 9.68 |
Exemplo 7
Complexo de gadolínio-III do ácido E-(2-aminoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-M·* ,N,N‘ -triacético
A uma solução de 4,30 g de N,N»,N'’_tris(etoxicarbonilmetil)-l,4T7,10-tetraazaciclododecano em 100 ml de diclorometano adicionam-se 2,10g de trietilamina e 1,22g de H-( 2-cloroetil)-acetamida. Agita-se 18 horas à temperatura ambiente extraísse com água e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é agitado du rante 8 horas com 50 ml de soda cáustica 1N a 60°C, com ádido clorídrico 2KT ajusta-se o pH ao valor 6 e agita-se 16 horas com 3,34g de acetato de gadolínio a 50°C. A solução assim obtida é submetida a uma purificação com permutadores iónicos e obtem-se 3,21 g do composto de título na forma de pó incolor·
| Análise: C^HggGd | (543,66) | ||
| 0 | H | Gd | N |
| Cale 35.35 | 5.19 | 28.92 | 12.88 |
| Obtido 35.17 | 5745 | 28.68 | 12.81 |
Exemplo 8
Complexo de bis-gadolínio-III do ácido 1,1*-(1,3-propileno)-bis (1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacético)·
Uma solução de 8,60g de h,N*,N-tris-(eto . xicarbonilmetil)-1,4T7,10-tetraazaciclododecano e 4,2g de trieti ’ lamina em 200 ml de diclorometano é misturado com 2,Ó2g de 1,3- 41 -
-dibromopropano e agita-se 20h à temperatura ambiente, extrai-se com água e solução de cloreto de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é filtrado com diclorometano através de 150g de sílicaA /
-gel e evaporado. Obtem-se um oleo viscoso que se agita durante 16h com 60 ml de soda cáustica 1E, seguidamente dilui-se com 100 ml de água e ajusta-se o pH 6 com acido clorídrico 2N. Depois da adição de 6,68 g de acetato de gadolínio agita-se 16h a 50°C e purifica-se a solução por permutadores de anioes e catiões· Obtem-se 6,56g de acetato de gadolínio, digo: do composto de título em forma de um pó incolor·
Análise: C^H^Gd ^Οθ (1041.28)
| C | H | Gd | N | |
| Cale | 35.76 | 4.84 | 30.20 | 10.76 |
| Obtido | 35.71 | 4.58 | 29.94 | 10.88 |
Exemplo 9
Complexo de bis-gadolínio-IH dp ácido succinil-bis( · ,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacético)
Uma solução de 4,30g de MtN’fN-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano e 4,20 g de tri etilamina em 100 ml de diclorometano é misturado a 0°G gota a gota com 1,705 g de cloreto de ácido succínico, dissolve-se em 20 ml de diclorometano e agita-se seguidamente 1 h à temperatura ambiente. Extrai-se com solução de hidrogenocarbonato de só dio e de cloreto de sódio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de 100g de sílica-gel com diclorometano/ /acetato de etilo (0-30)¾).
Obtém-se um óleo viscoso que é agitado 4h com 40 ml de soda cáustica 1N, seguidamente dilui-se com água (100’ml) e ajusta-se o pH ao valor 6 com ácido clorídrico 2N. Depois da adição de 3,34g de acetato de gadolínio agita-se 16h a 50°C e purifica-se a solução por permutadores iónicos. Obtemse 3,90 g do composto de título como um pó branco.
H Gd E
Cale
35.48
4.47 29.03 10.34
Obtido
4.18 28.81 10.57
Exemplo 10
Complexo de bis-gadolinio do acido N -carboximetil-N }xí -bis-(4,7,10-tricarboximetil-1,4,7,1O-.-tetraazaciclodecano-1-il) -carbonilmetil-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico
Põem-se em suspensão 3,57g de bis-anidrido de DTPA em 100 ml de água e misturam-se com 4,2g de trietilamina e 8,61g de ,N-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano e agita-se 18h à temperatura ambiente, mistura-se depois com 200 ml de etanol e filtra-se para separação do sólido precipitado. 0 bolo de filtração é agitado 6h com 100 ml de soda cáustica 1N, seguidamente ajusta-se ao valor de pH 6 com ácido clorídrico 2N, adicionam-se à solução 10,03 g de acetato de gadolínio e agita-se 18 h a 50°C. A solução é purifica/ / — A da de forma habitual através de permutadores ionicos· Obtem-se 8,32g do composto de título na forma de um pó incolor. Análise: ¢42¾¾ Ι^θ (1512.77)
C H Gd
Cale.
Obtido
33.35
33.41
4.13 31.18
4.05 31.02
K
10.18
10.03
A preparação e c isolamnnto dos complexontes são apresentadas nos exemplos que se seguem· 0 complexante isolado podem em seguida ser convertido nos complexos, por exemplo cora diversos iões paramagnéticos·
Exemplo 11
Ãcido N-(2-hidroxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-U’ ,N”,N‘ *' -triacético
Uma solução de 6,46g de H,N‘,N»-tris-(eto xicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 158 ml de di clorometano é misturada com 3,2 g de trietilamina e 1,45g de 2cloroetanol* Agita-se 4 h à temperatura ambiente, extrai-se seguidamente com solução de hidrogenocarbonato de sodio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é triturado durante 16 h com 60 ml de soda cáustica 1N. Por adição de ácido clorídrico 5N ajusta-se ao pH 2,5. A suspensão obtida é passada através de um permutador iónico (DOWEX 50 W-X4 na forma H ) elui-se com água e segui damente solução 0,5 M de amónia· Concentra-se em vácuo e isola-se o composto de titulo depois da adição de etanol e separação do sedimento por filtração· Ohtem-se 4,24g do composto de título cuja pureza é verificada por titulação de pH e análise elementar·
| Análise: 0^ C | (390.44) H | Gd | N | |
| Cale» | 49-22 | 7-75 | - | 14.35 |
| Obtido | 49.48 | 7.85 | 14.09 |
Exemplo 12
Ãcido N-metoxiacetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N* -triacético
Uma solução de 6,46g de N,1T* ,N”-tris-(eto xicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 150 ml de di clorometano é misturada com 3,2g de trietilamina e 1,79g de cio reto do ácido metoxiacético. Passada 1 h extrai-se com solução de carbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo· 0 resíduo é triturado com 60 ml de soda cáustica 1H durante 5 h à temperatura
ambiente, seguidamente acidifica-se por adição de acido clorídrico diluído até se obter o pH de 2 θ purifica-se a suspensão assim obtida num permutador de catioes (DOV/EX 50 W-X4) que é eluído com água e amónia 0,5M. 0 eluido é concentrado e precipi ta o composto de titulo por adição de etanol. Depois do isolamento por filtração e secagem obtem-se 4,51 g do composto de tí f
tulo· 0 ensaio de pureza realiza-se por titulaçao e analise elemen tar.
Análise: Ο^γ 0θ (418.45)
OHN
Cale 48.80 7.2313.39
Obtido 48.98 7.4113.18
Exemplo 13
Ácido N-/ N-.(2-hidroxietil)-carbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’ ,N ,N'·* -triacético
Uma solução de 12}50g de ácido N,N* ,Ν'’-tris-(etoxicarbonilmetil)-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-N-acético em 250 ml de diclorometano é misturada a 0°C com 5,22 g de trietilamina e seguidamente com 3,50g de cloroformiato de isobutilo. Passada 1 h adiciona-se gota a gota 1,60 g de etanolamina dissolvidas em 50 ml de diclorometano, agita-se 2 h. à temperatura ambiente, extrai-se com soluções de cloreto de sódio e car bonato de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado com clorofórmio/acetona (10:1) através de 200g de sílica-gel e obtem-se 11g de N-(2-hidroxietil)-carbamoilmetil-N‘ ,N» ,N‘ n-tris-(etozd.carbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano. Este produto é agitado com 100 ml de soda cáustica 1N durante 5 h à temperatura ambiente, acidifica-se depois com ácido clorídrico diluído até à obtençãp de um pH de 2,5 e purifica-se a suspensão através de um permutador de catiões (DOWEX 50 W-X4) eluindo-se com água seguidamente com amónia 0,5 M. 0 eluido é concentrado cuidadosamente, e depois da adição de etanol cristaliza o composto de titulo que se iso- 45 -
la por filtração. Obtem-se 7,2g do composto de título cuja pure za é comprovada por titulação e análise elementar·
Análise: % (447.49)
C Η N
Cale·
48.31
7.43 15.65
Obtido
48.20
7.48 15.49
Exemplo 14
Complexo de gadolínio do ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,
10-tetraazacoclododecano-N’,N”,N*-triacético
55,77 g de N-(morfolinocarbonilmetil)-N‘>N,N’-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode cano sao hidrolisados com soda caustica analogamente ao exemplo 2 e complexados com acetato de gadolínio. Obtem-se 45,19g (72% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó branco· produto de partida para a preparação do composto de título é obtido procedendo-se analogamente ao exemplo 2b, mas utilisando-se morfolina em vez de N-metilamino-2,3-propanodiol.
| Análise: Cg0 H^g Gd | K5 °8 | (627.75) | |
| C | H | N | Gd |
| Cale. 38.27 | 5.14 | 11.16 | 25.04 |
| Obtido 38.02 | 5.09 | 11.35 | 24.83 |
Exemplo 15
Complexo de gadolínio do ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,
7,10-tetraazaciclododecano-N’ jN^N^-tris-^-metil-acetico)
5,06 g de N-(morfolinocarbonilmetil)-N· ,N,,,N»,.-tris-(1-etoxicarbonil-l-etil)-1,4,7,10-tetraazaciclo- 46 -
dodecano são hidrolisados com soda cáustica analogamente ao exem pio 2 θ complexados com acetato de gadolinio. Obtem-se 52,20g (78% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um /
| po branco. | ||||
| Análise: Cg^ ^38 | U508 (669 | .83) | ||
| C | H | Gd | N | |
| Cale. | 41.24 | 5.72 | 23.48 | 10.46 |
| Obtido | 41.35 | 5.65 | 23.33 | 10.62 |
| Exemplo 16 | ||||
| Complexo de | gadolinio | do ácido | 1-oxa-4 | ,7,10-triazaaciclododeca- |
| ηο-Ν,Ν’,N- | triacético | |||
| 10,42 g de | acido | 1-oxa-4,7,10-triaazaciclo |
dodeeano-Ε,Ν’,N”-triacático e 9,85g de acetato de gadolinio são agitados com 50 ml de água a 95 °C. Depois de cerca de 5 min· forma-se uma solução límpida que é mantida a 95°C durante mais 1 h. Depois do arrefecimento a solução é agitada sucessivamente utilisando de cada vez 30 ml de um permutador de catiões IR 120 e um permutador de aniões IRA-410, filtra-se e concentra-se em vácuo. Obtem-se 9,17g (61% do rendimento teórico) do composto de título na forma Análise: ^14¾^ um pó branco.
0? (301.59)
Cale
Obtido c
33.52
33.63
H
4.42
4.50
Gd
31.35
31.18
Ν
8.34
8.42 produto de partida utilisado é obtido do seguinte modo:
Dissolvem-se I3,86g de 1-oxa-triazaciclododecano em 200 ml de água, mistura-se com 30,24g de ácido cloroacetico às porções e simultaneamente com potassa cáustica 9,6 N de modo que 0 pH da . solução se mantenha entre 9,8 e 11,8. Seguidamente aquece-se du- 47 -
rante 2 h a 100°C, mantendo-se o pH no valor de 10,0 por adição posterior de potassa cáustica· Depois do arrefecimento a 20°C ajusta-se o pH ao valor 2 por adição de 26,5 ml de acido clorídrico 12N θ adicionam-se 1,6 1 de um permutador de catioes IR120 e elui-se com 4,8 1 de água» Bste eluído g descartado· Blui-se de novo com 1,2 1 de amónia 0,5 3' e evapora-se em vacuo. Obtem-se 24,1 g de ácido 1-oxa-4,7,10-triazaciclododecano-U’,rP ,N-triacético (86,8% do rendimento teórico) pf 68-70°C.
Exemplo 17
Complexo de bis-gadolínio do ácido 1,1*-(2-hidroxi-1,3-propileno)-bis-(1,4,7,1O-tetraazaciclododecano-4,7,1O-triacético)
A uma solução de 43,05g de N,N’,N»-trís-(etoxicarbonilmetil)-l,4,7,10-tetraazaciclododecano em 450 ml de dimetilformaimda adieionam-se 4,63g de epicloridrina· Passada 1 h mistura-se com 7,5g de iodeto de sodio e aquece-se 24 h a 80°C. Concentra-se em vácuo, reparte-se o resíduo entre água e clorofórmio, seca-se a fase em clorofórmio com sulfato de sódio e evapora-se em vácuo· 0 resíduo é cromatografado através de !Kg de sílica gel com diclorometano-10% de acetona e obtem-se 27,5 g de 1,1*-(2-hidroxi-1,3-propíleno)-bis-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-triacetato de etilo) como um óleo viscoso.
Dissolvem-se 9,17g do éster assim obtido em 200 ml de etanol e agita-se com 40 ml de soda cáustica 3U duran te 20 h. à temperatura ambiente, seguidamente ajusta-se o pH ao valor 6 cpm ácido clorídrico e agita-se 16 horas a 60°C com I 6,68g de acetato de gadolínio e purifica-se a solução através de permutadores de aniões e catiões e obtem-se 10,05g do compos to de título na forma de um pó branco.
| Análises: | C31 H50 Gd2 N8 0^(1057.28) | ||
| C | H | &d M | |
| Calo. | 35.22 | 4.77 | 29.75 10.60 |
| Obtido | 35.03 | 4.89 | 29.49 10.41 |
| - 48 - |
Exemplo 18
Sal de N-metilglucamina do complexo de manganes-II do ácido N-/ N-(2-hidroxietil)-carbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,Ν,N'” -triacético
8,95g(20 milimoles) de ácido N-/~N-(2hidroxietil)-carbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N» N»',N‘-triacético são postos em suspensão em 30 ml de água e aquece-se a 100°C durante 3 horas conjuntamente com 1,40g (20 milimoles) de óxido de manganes-H. Mistura-se seguidamente com 3»90g (20 milimoles) de N-metilglucamina, aquece-se mais horas a 100°C e evapora-se a solução em vácuo Obtêm-se 13,8g do composto de título na forma de até à secura· um pó de cor ré sea*
Ff: 14O-143°C
Análise: Ο^^Η^θΜη Ng 0^ (695.64)
Η Mn N
Cale.
43-17
6.96 7.90
12.08
Obtido
43.44 7.16 7.69
12.01
Exemplo 19
Complexo de disprósio-III do ácido N-(morfolinocarbonilmetil) -1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,N,N*-triacético
20g de N-(morfolinocarbonilmetil)-N’,N, N‘-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,1O-tetraazaciclododecano são hidrolizados com soda cáustica analogamente ao exemplo 2 complexados com acetato de disprósio. Obtem-se 16,3g do compos
| to de título na forma Análise: CgQ Dy | de pó branco· | |||
| S5°8 H | (633.01) Dy | N | ||
| C | ||||
| Cale· | 37.95 | 5.10 | 25.67 | 11.06 |
| Obtido | 37.71 | 4.92 | 25.81 | 11.32 |
Exemplo 20
Preparação de liposomas carregados com ácido gadolienio-N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’ ,N’',N»»-triacético
De acordo com o processo descrito em Proc. Natl· Acad· Sei. USA 75,4194 prepara-se uma mistura de lípidos constituída por 75$ molar de fosfatidiloolina de ovo e 25$ molar
A de colesterol, como substancia seca· A partir desta mistura dissolvem-se 500 mg em 30 ml de éter dietílioo e misturam-se gota a gota num banho ultrassónico com 3 ml de uma solução aquosa 0,1M do complexo de gadolinio do ácido N-(morfolinocarbonilmetil) -1,4,7,10-tetraazaciclodoàecano-N',Nn,Nn*-triacético. Prolonga-se a exposição aos ultrassons durante ainda 10 minutos e seguidamente concentra-se em vácuo. 0 resíduo gelatinoso é posto em suspensão em solução de cloreto de sódio 0,125M e centrifuga-se repetidamente a 0°0 20000g para separação do complexo de gadoíinio não encapsulado. Submete-se depois a suspensão a uma liofilização em frascos múltiplos. A aplicação é realizada na forma de dispersão coloidal em solução de cloreto de sódio a 0;9$»
Exemplo 21
Preparação de uma solução do complexo com ítrio-90 do conjugado do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N‘tetracético com anticorpos monoclonais uma suspensão de 4 mg de ácido 1,4,7, i lO-tetraazaciclododecano-N,!? ,N,N‘-tetraazaciclododecano-N,E·*, -tetracetico em 1 ml de água adicionam-se 2 mg de cloridra to de N-(3-dimetilaminopropil)-U’-etil-earbodiimida e seguidamen te 1 ml de uma solução de 0,6 mg de um anti-corpo monoclonal (com especificidade contra 0 anti-gene de melanoma) dissolvido .j num tampão de hidrogenocarbonato de sódio 0,05 molar (pH 7,8). ’! Agita-se 2 horas à temperatura ambiente e dializa-se contra um
tampão 0,31*1 de fosfato de sódio. Seguidamente adiciona-se 1 ml de uma solução de ítrio-90 em tampão de acetato pH 6 (pregarado de acordo com Int.J.Appl. Radiat. Isot. volume 36 / 1985_7 pág. 803) e incuba-se durante 24 horas à temperatura ambiente· A solução é passada através de uma coluna de Sephadex & 25 e a frac ção de proteína radioactiva é filtrada em condições estéreis e embalada em frascos múltiplos. Por liofilização obtém-se um pre parado seco capaz de ser armazenado.
Exemplo 22
Complexo de gadolínio do ácido M-(isopropiloxicarbonilmetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-X* ,AT,’,Mn’-triacético
A uma solução de 48,86g (100 mmoles) do ácido N,N’ ,N”-tris-(etoxicarbonilmetil-1 ·,*4,7,10-tetraazaciclodo decano-N”*-acético em 500 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota a 0°C 10,5 g de trietilamina e posteriormente uma solução de 14g de cloroforSiiato de isobutilo· Agita-se 1 hora a 0°C e adicionam-se depois gota a gota 6,61g de álcool isopropílico e agita-se 4 horas à temperatura ambiente, extrai-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio e evapora-se em vacuo. Para a purificação filtra-se a solução em clorofórmio do resíduo através de 500 g de sílica-gel e obtem-se 45,0 g de ,M-tris-(etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-AT'”-acetato de isopropropilo na forma de um óleo viscoso amarelo claro*
Dissolvem-se 10,61g (20 mmol) do éster de isopropilo assim obtido em 150 ml de etanol e misturam-se a 0°C no decurso de 5 horas com 60 ml de soda cáustica 1M, agita-se ainda 1 hora a 0°C, seguidamente ajusta-se ao pH 6 com ácido clorídrico 2N e concentra-se em vácuo cuidadosamente e dilui-se depois com 200 ml de água, mistura-se com 6,79g de acetato de gadolínio e aquece-se 16 horas a 50°C. A solução é submetida seguidamente a uma purificação através de permutadores iónicos·
- 51Obtem-se 8,20 g do composto de título na forma de um pó incolor·
Análise: C^H^Grd^ θθ (600.73)
| C | H | &d | N | |
| Cale· | 37.99 | 5.20 | 26.18 | 9.33 |
| Obtido | 38.22 | 5.31 | 26.02 | 9.41 |
Sxemplo 23
Complexo de índio-HI do ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,
7,10-tetraazaciclododecano-N*,N,N‘-triacético
Prabalha-se analogamente ao exemplo 14 e complexa-se com cloreto de indio-111 radioactivo. Para comprovação se os iões metálicos estão totalmente ligados na forma de um quelato ensaia-se a solução do composto de título por cromatografia de camada delgada em placas sílica gel com o sistema metanol-água (2:1). Os iões metálicos que não se encontram na forma de quelato reconhecem-se neste caso como uma zona radioac tiva na mancha inicial·
Caso seja necessário completa-se a formação do quelato por adição posterior de N-(morfolinocarbonilmetil) -Ν’ ,Ν ,ΙΊ ‘ - tris- (etoxicarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano e seguidamente uma dissociação do éster·
Do mesmo modo obtém-se o complexo com gadolínio-153 do ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N1 ,Ν,Ν''-triacético.
- 52 R Ε I V I jj D I C λ Ç 0 E S
Processo para macrocíclicos de fórmula geral I
112 2 1
U'-D'-(U -ΙΓ) -á' 5z s \ \4-D4-(U3-D3) t-A2 X a preparação de compostos (I)
Y-R em que
Y representa um átomo de azoto ou de fósforo,
2 ~
A e A sao iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono,
2 3 4U , U , U , ΙΓ sao iguais ou diferentes e cada um representa uma ligação directa ou um grupo alquileno de chdeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono,
3 4
D , D , D , D são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo alquileno com 1 a átomos de carbono ou um grupo N-R em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio, de uma cadeia alquilenè linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que transporta numa ex1 j z tremidade um grupo COOR , representando por sua vez R um atomo de hidrogénio ou um equivalente de um ião metálico,
1 2 3 -4
D tem o significado indicado para D , D , D e D θ representa também o grupo -CH- no qual R^ tem o significado de um atomo É5 de hidrogénio ou de um grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, o qual eventualmente contém um ou mais grupos imino, fenilenoxi, fenilenoimino, amido, éster, átomos de oxigénio enxofre e/ou azoto, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi,
mercapto, imino e/ou amino, o qual possui ainda na extremidade ou um grupo funcional ou ligado através deste, uma macromolécula B, set representam números inteiros desde 0 até 5, λ representa hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou acilalquileno com 1 a 16 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, eventualmente substituídos por um ou mais grupos hidréxi ou alcoxi inferior, representa -CH^-X-V em que X tem o significado de carbonilo, um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 0 a 10 átomos de carbono que está eventualmente substituído por um ou mais gru pos hidróxi ou alcoxi inferior, ou um grupo alquileno com 5 a 25 átomos de carbono átomos de carbono de cadeia linear ou ramifica da interrompida por átomos de oxigénio,
V tem o significado de
g 3 4· ou -COOR em que R^ e R* independentemente um do outro representam hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior, ou R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros saturado contendo eventualmente um outro heteroátomo, e R representa um radical de hidrocarbonetos possuindo até 16 átomos de carbono saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, ou representar um grupo arilo ou aralquilo, ou R^ ou
R e λ representam um segundo macrociclo de fórmula I* ligado através de uma cadeia de alquileno contendo 2 a 20 átomos de car bono e que transporta eventualmente nas extremidades grupos carbonilo e que está eventualmente interrompida por 1 ou mais áto, 1 mos de oxigénio ou grupos R-carboximetilamino ou esta substituída
lo inferior· que pode ter outra estrutura diferente da do corpo básico do primeiro, ou representa 2 ou CH^-OOOB _ 5 quando a condição de que quando R pepresenta 2 ou OhgOOB, R representa um átomo de hidrogénio que existam nelo menos dois grupos COOR na molécula e que dois heteroátomos do macrociclo estejam ligados, cada um, através de um grupo alquileno com pelo menos dois átomos de carbono, e grupos funcionas existentes na molécula estejam eventualmente conjugados com macromoleculas e se desejado, grupos carboxilo livres estejam convertidos em
A A / sais com bases orgânicos ou inorgânica, ou com aminoácido e gru
Z Z A pos básicos estejam na forma de sal com ácidos orgânicos ou
A inorgânicos, caracterizado pelo facto de se dissociarem os grupos de bloqueio Z compostos de fórmula geral III
o
-(U -1)*“’) ' s
-(c5-a3')t
em que ,2 TT1 TT2 TT3 T-4 * i?A,A}u,u,u,u,set tem os significados indicados
10,4, mas em „4' e D tem os mesmo vez do grupo CCOR
-J -.2 -5 s sigm.ficao.os que D contem o grupo SCOZ em que Z
tem o significado de um grupo de bloqueio carboxilo, 51 '
B tem o significado
-CH„11 „2' ^3' de B , D , B , e ’
B , assim como o grupo
5’ em que R tem o significado de
R mas sem possuir uma / Ti macromolecula B e
2’ 2
R tem o significado indicado para R mas nao deve representar uma macromolecula B ou o grupo -OH?-COB z — e de os ácidos assim obtidos (R na fórmula geral I representa hidrogénio) se desejado
a) serem submetidos a reacção com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento de numeros atomicos 21-29, 31,
32,38,39,42-44, 49,57-70 ou 77, e em seguida, se desejado se transformar o átomo de hidrogénio de azida existente com bases organicas e/ou inorgânicas ou com aminoácidos e grupos básicos f A A existentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos, em sais fisiolo gicamente aceitáveis, ou
b) serem submetidos a reacção com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-29, 31, 32,38,39,42-44,49,57 a 70 ou 77, e em seguida os complexos metá- ✓
licos assim obtidos formarem uma macromolecula de forma conheci da por si através de um grupo funcional contido na molécula ou
2 de R ou de grupos 00 contidos em 3 , e se desejado se transforZ f Λ mar um atomo de hidrogénio de azida presente com bases organicas e/ou inorgânicas ou com aminoácidos, e grupos básicos presenmes com ácidos orgânicos ou inorgânicos em sais fisiologicamente aceitáveis, ou
c) formarem uma macromolécula através de grupos funcionais contidos na molécula ou por R^ ou por grupos CO contidos em R , e em seguida serem submetidos a reacção com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de numero atómico 21-29,31,32,38,39,42-44,49,57-70 ou 77, e em seguida se desejado se transformarem átomos de hidrogénio de azida presentes com ba-
A A / / ses organicas ou inorgânicas ou com aminoácidos e grupos básicos
- 56 f A A presentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos, em sais fisiologicamente aceitáveis.
- 2- Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo facto de se obterem derivados de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano de fórmula geral II
R1OOC
(II)
R 000-----' x' \______COOR em que
R independentemente um do outro representam hidrogénio ou um equivalente de um ião metálico, /
R representa hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou acilalquileno com 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturada eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior,
-CHg-X-V em que X tem o significado de carbonilo ou de um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 0 a 10 átomos de carbono que eventualmente está interrompido por 1 ou mais átomos de oxigénio ou está eventualmente substituído por um ou mais gru pos hidroxi ou alcoxi inferior,
V tem o significado de
ou -COOR6 em que R e R independentemente um do outro represen- 57 -
iam hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por 1 ou •Z λ mais grupos hidroxi ou alcoxi inferior, ou R^ e R4 conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel saturado de 5 ou 6 membros ' — 6 contendo eventualmente um outro heteroatomo, e R representa um radical de hidrocarboneto tendo até 16 átomos de carhono, saturado, insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou ciclica ou , 1 representa um grupo arilo ou aralcuilo, ou R , ou
R e R representam um 2° macrociclo de formula 11* ligado através de uma cadeia de alquileno tendo até 2 a 20 átomos de carbono que eventualmente transporta nas extremidades grupos carbonilo e que está eventualmente interrompida por 1 ou mais átomos de oxigénio ou grupos R -carboximetilimino ou que esta substituída por 1 ou mais grupos hidroxi, alcoxi inferior ou carboxialquilo inferior
R1OOC -----z R2
I (Π’)
X__X 2
R OOC -----f '-----GOOk ou R representa B ou CH^-COB, e em que grupos funcionais existentes na molécula estão eventual mente conjugados com biomoléculas, e se desejado, grupos carboxilo livres estão transformados em sais com bases organicas ou inorgânicas ou com aminoácidos, e grupos básicos estão transforz A A mados em sal com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
Claims (2)
- Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos R representar, individualmente um átomo de hidrogénio.Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos pelo menos
- 2 substituintes R representarem equivalentes de ioes metálicos de pelo menos 1 metal de numeros atómicos 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 70.- 5- -Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo facto de nos compostos obtidos pelo menos 2 dos substituintes R representarem equivalentes de iões metálicos de pelo menos 1 radionuclido de um elemento de número atómico 27,29,31,32,38,39,43,49,64,70 ou 77.- 6S -Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente os seguintes compostos: ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-H,N‘,ϊΤ'’-triacético, ácido N-/ 2,3-dihidrpxi-N-metil-propilcarbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetrazaciclododecano-E*,N,N‘-triacético, ácido N-/ N-etilcarbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,N,N’-triacetico, ácido N-acetil-1,4,7,10-tetrazaciclododecano-E’,N”,N'”-triacático , Acido N-(2,3-dihidroxi-1-propil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N',N»,N”‘-triacético,- 59 Ácido N-(2-aminoetil)-'Í ,4,7,10-tetraazaciclododecano-M’-triacético,Ácido 1,1‘-(1,3-propilenoJ-bistl,4,7;10-tóraazacioloàodôoano-4,7,1O-triacetico), ácido succinil-bis(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacético, ácido N^-carboximetil-N^,N^-bis(4,7,10-tricarboximetil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-il)-carbonilmetil-3,6,9- triazaundecanodicarboxílico, ácido N-(2-hidroxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-h* ,N,N'” -triacético, ácido N-metoxiacetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N*}N,N«-triacético, ácido N-/~M-(2-hidroxietil)-carbamoiletil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N',N»,N»’-triacético, ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N',Ν»,Ν'”-triacético, ácido N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N' ,N ,1b”-tris-(2-metil-acético), ácido 1-oxa-4,7,10-triazaciclododecano-N,N’,N-triacético, ácido 1,1‘-(2-hidroxi-l,3-propileno)-bis-(1,4,7,10- tetraazaciclododecano-4,7,1O-triacético) ácido N-(isopropiloxicarbonilnietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N',Ν,Ν'”-triacético, e os complexos destes compostos com metais paramagnéticos ou radioisótopos.Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem nomeadamente complexos de gadolínio, manganês e disprósio dos ácidos 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N~triacético N-/ 2}3-dihidroxi-N-metil-propilcarbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N',N,N'-triacético,N-/ N-etilcarbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano~N'-triacético,N-acetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’ ,Ν ,N'-triacético,N-etil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’Ν'”-triacético,N- (2,3-dihidroxi-1-propil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,NN»‘-triacético,N-(2-aminoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N1 ,^'',3'”-triacético ,1,1‘-(1,3-propileno)-bis-(1,4,7,10- tetraazaciclododecano-4,7, 10-triacético), succinil-bis-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,1O-triacético)N^-carboximetil-N^,N^-bis-(4,7,10-tricarboximetil-1,4,7,10tetraazaciclododexrano-*-il)-carbonilmetil-3,6,9-triazaundecanodi carboxílico,N-(2-hidroxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N·,Ν,Ν'”-triacético ,N-metoxiacetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,N,N’-triacé tico,N-/ N-(2-hidroxietil)-carbamoilmetil_7-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,N,N'-triacético,N-(morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N’,NN»‘-triacético,N-morfolinocarbonilmetil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecano-N’,NN»-tris-(2-metil-acético)1 -oxa-4,7,10-triazaaciclododecano-N·,N,N»’-triacético1,11-(2-hidroxi-1,3,-propileno)-bis-(1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacético)N-(isopropiloxicarbonilnietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-Ν',Ν»,Ν'”-triacético.8Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo pelo menos um complexo metálico de fórmula geral I quando preparado de acordo com as reivindica- 61 | Λ çoes anteriores em que pelo menos 2 dos substituintes R tem o significado de um equivalente de um ião metálico, caracterizado pelo facto de se incorporar o composto complexo dissolvido ou posto em suspensão em água ou soro fisiológico, eventualmente zcom os aditivos correntes na arte galenica, numa forma apropria da para aplicação entérica ou parentérica.A requerente declara que o primeiro pedi do desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 28 de Julho de 19S6, sob ο η0· P 36 25 417*7.
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