JP3250220B2 - マルチサイト金属キレート化剤 - Google Patents

マルチサイト金属キレート化剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、マルチサイト金属キレート化剤であるポリ
キレート化剤およびこれと形成されるキレートに関し、
さらにはその製造方法、これらを含む組成物およびその
用途、特に医療、とりわけ造影診断における用途に関す
る。本発明は、特に、Ｘ線造影および磁気共鳴造影にお
けるコントラスト剤となるような上記ポリキレート化剤
の金属キレートの用途に関する。
発明の技術的背景 コントラスト剤は、医療での造影処置、例えばＸ線造
影、核磁気共鳴造影および超音波造影において、被検
者、一般的にはヒトあるいはヒト以外の動物の画像にお
ける画像コントラストを高めるために投薬されることが
ある。結果的に高められたコントラストは、異なった器
官、組織のタイプあるいは身体部分をより明確に観察あ
るいは特定できるようにする。Ｘ線造影において、コン
トラスト剤は、それらが分布する身体部位のＸ線吸収特
性を調整することによって機能する。核磁気共鳴コント
ラスト剤は、一般的には画像が形成される共鳴信号から
の核、一般的には水陽子の特異緩和時間T1およびT2を調
整することによって機能する。また、超音波コントラス
ト剤は、それらが分布する身体部位における音の速度あ
るいは密度を調整することによって機能する。
最初に進歩したＸ線コントラスト剤、即ち硫酸バリウ
ムおよび沃化ナトリウムは、沃化有機化合物、特にトリ
ヨードフェニル化合物に取って変わられてきている。最
近40年間の全身毒性における改善は、非イオン性沃化Ｘ
線コントラスト剤（Shaw,“Radiopaques",CRC Handbook
of Bitamins,Hormone and Radiopaques,CRC Press,p.2
29−243参照）の進歩によって達成された。より最近の
改善は、所謂ダイマーＸ線コントラスト剤の進歩からき
ており、これは１分子あたり２つのトリヨードフェニル
部分を含んだ化合物である（MacClennan,“Introductio
n to Supplement in Investigative Radiology",19;S28
9−292（1984）参照）。
元素のＸ線吸収断面は原子番号の増加とともに増大
し、かつこのような断面はＸ線の波長に依存しているた
め、ランタノイドおよび他の原子番号の大きな金属のＸ
線吸収特性を用い、Ｘ線の減衰、特にCTで用いられる波
長での減衰を改善することによってコントラスト剤を進
歩させることがかなり望まれている。しかしながら、こ
のような試みは一般には比較的不成功となっていた。
このように、例えば、Nalbandian等（Ann.N.Y.Acad.S
ci.78,779（1959）参照）およびShapiro等（Ann N.Y.Ac
ad.Sci.78,756（1959）参照）は、ビスマスのジエチレ
ンテトラアミン五酢酸（DTPA）キレート（BiDTPA）およ
び鉛のエチレンジアミン四酢酸（EDTA）キレート（PbED
TA）を放射線画像コントラスト剤として提案したが、溶
解性および毒性の問題に遭遇した。米国特許第4176173
号では、Winchell等が、ハフニウムあるいはタンタルの
単純錯体をＸ線コントラスト剤として解説しており、さ
らに最近では、イットリビウムDTPAが静脈内のＸ線コン
トラスト剤として研究されており、10mmol/kgのLD50が
報告されている（Unger等,Invest.Radiol.21:802（198
6）参照）。
MRIにおいて、常磁性金属イオン、例えばMn（II）等
をコントラスト剤として使用することは、最初1978年に
Lauterbur等によって提案された（“Electrons to Tiss
ues−Frontiers of Biological Energetics",Vol.1,edi
ted by Dutton et al,Academic Press,NY,1978における
第752−759頁参照）。そして、より最近では、米国特許
第4647447号において、Schering AGが、DTPAのガドリニ
ウム（III）キレートの塩を使用する提案を行った。
組織特異的MRIコントラスト増幅を達成するため、あ
るいは緩和を増幅させるために、GdDTPA等の常磁性キレ
ート、または金属錯化基をポリサッカライド、タンパク
質、抗体、リポソーム、酵素、ポリエチレンイミン等の
高分子担体あるいは生体分子に対してカップリングさせ
ることが、何人かの研究者によって提案されている。例
えば、欧州特許公開第130934号（Schering）、欧州特許
公開第136812号（Technicare）、欧州特許公開第184899
号（Nycomed）、欧州特許公開第186947号（Nycomed）、
欧州特許公開第277088号（Schering）、欧州特許公開第
305320号（Schering）、国際特許公開第88/07521号（Sc
hering）、国際特許公開第88/08422号（Schering）、国
際特許公開第85/05554号（Amersham）、国際特許公開第
89/06979号（Nycomed）、欧州特許公開第331616号（Sch
ering）およびSchmiedl等、Radiology 162:205（1987）
を参照せよ。さらには、国際特許公開第88/01178号（Do
w）は、末端がカルボキシレートの「星破裂型樹状体（s
tarburst dendrimers）」により金属イオンをキレート
化する試みおよびこのような樹状体に抗体を接合させる
試みを開示しているが、このような構造体の治療上ある
いは診断上の用途は確立されていない。
癌等のある罹患状態の視覚化は、組織標的コントラス
ト剤の使用によって特に利益を得ることができる。そし
て、例えば、MRIにおいて、画像化のためには、100〜10
00の常磁性中心を癌種に送り、充分な緩和の増幅を得る
必要があるようである。これに関して使用するための高
分子ポリキレートが提案されてはいるが、このような高
分子ポリキレートを調製し、これらを抗体等の標的特異
性タンパク質に結合する試みはあまり成功してはいない
（例えば、Manabe et al.,Biochimica et Biophysica A
cta 883:460（1986）およびSchreve et al.,Magnetic R
esonance in Medicine ３,336（1986）参照）。
このように、軽減された毒性、増幅されたコントラス
ト特性および／または調整された生物学的特性を有する
選択的コントラスト剤への必要が、特にＸ線コントラス
ト剤の分野において未だ残されており、コントラスト媒
体のコストおよび毒性の軽減、患者の不快の軽減、およ
び副反応、酵素脱沃素反応の発生の軽減における進歩の
ための重大な機会が存在する。
以上で引用された公開公報および他の書類の各々、お
よび以下に引用されるそれら（公開公報および他の書
類）の各々における開示は、参考のために本明細書中に
組み入れられる。
発明の概要 一連の新規オリゴマー状ポリキレート化剤の金属キレ
ート、例えば重金属或いは常磁性金属キレートは、造影
コントラスト剤としての用途に特に適しており、殊に重
金属キレートの場合は、Ｘ線コントラスト剤に適してい
ることを、本発明者らは発見した。
一つの観点から見れば、本発明は、アミド部位または
エステル部位によって結合されている交互配置のキレー
ト化部位とリンカー部位とからなり、カルボニル基が上
記キレート化部位と隣接した直鎖状あるいは分岐状のオ
リゴマー状ポリキレート化剤を提供し、上記ポリキレー
ト化剤は、少なくとも２つの金属イオンを錯化し得る上
記キレート化部位を有する。また、本発明は、上記ポリ
キレート化剤の塩またはキレートを提供する。
本発明は、このように、特に、本発明に係るポリキレ
ート化剤と、金属イオン、好ましくは少なくとも２つの
金属イオンとのキレート錯体である金属キレートを提供
する。
新規なオリゴマー状ポリキレート化剤およびこれらか
ら形成された金属キレートおよびポリキレートは、様々
な生体医療関係、例えば哺乳類における磁気共鳴造影、
Ｘ線/CT造影、核医学および重金属解毒等に有用であ
る。ポリキレート化剤は、複数のキレートサイトを有
し、したがって１つを越える金属イオンを１つの分子に
錯化することができる。結果として得られた新規オリゴ
マー状金属キレート錯体は、これらを特に有利とするよ
うな多くの特徴、例えば比較的低い毒性、有益な造影特
性および特異的生体分布特性等を有している。
Ｘ線減衰剤の濃度と、そのコントラスト増幅における
効果との間には、直接的な関係がある。この濃度対コン
トラスト効果の関係は、MRIコントラスト剤に関しては
線型ではなく、造影される身体箇所における陽子緩和速
度に影響を与えるためには、常磁性構成要素の臨界濃度
が要求され、これによってコントラストが増幅される。
この臨界濃度を越えなければ、どのような濃度の増加
も、結果として、コントラスト増幅における微小な改善
に終わることとなる。MRへの適用のためのオリゴマー状
ポリキレートの主な利益は、増幅に要するコントラスト
剤の臨界投薬量を低下させること（従って、低い毒性）
にある。ポリキレートの生体分布特性および薬物動態学
的特性にあっても、単量体キレートコントラスト剤のそ
れとは、有利に異なっている。
本明細書において、「オリゴマー状ポリキレート化
剤」という語は、１つを越える金属イオンをキレート化
できるキレート化剤、即ち１つを越えるキレート化サイ
トを有するキレート化剤を示しており、これは１分子あ
たり１つのキレート化サイトしか有さない単量体の「モ
ノキレート化剤」、例えばDTPAあるいはEDTA等と比較さ
れる。本発明のポリキレート化剤における複数のキレー
ト化サイトは、特に常磁性金属イオン（例えば、原子番
号21〜29、42、44および57〜71、特に原子番号24〜29お
よび62〜69の金属イオン）、重金属イオン（例えば、原
子番号37以上、とくに原子番号50以上の金属イオン）お
よび放射性金属同位体のイオン等の金属イオンを錯化す
ることができる。
造影診断、放射線治療あるいは重金属解毒処置におけ
る用途には、本発明のポリキレート化剤は、ランタノイ
ド（例えば、La,Ce,Pr,Nd,Pm,Sm,153Sm,Eu,Gd,Tb,Dy,H
o,Er,Tm,YbおよびLu）および他の金属イオンのキレート
にに有利に用いることができ、他の金属イオンとして
は、例えば、Mg,Ca,Sc,Ti,V,Cr,Mn,Fe,Co,Ni,Cu（例え
ば64Cuまたは67Cu）,Zn,Ga,Sr,Y,Zr,Tc,Ru,In,Hf,W,Re,
Os,PdおよびBi,これら元素の同位体および放射性同位
体、特にEu3+,Gd3+,Dy3+,Ho3+およびYb3+等を挙げるこ
とができる。特に好ましい放射性同位体は、153Sm,64C
u,67Cu,67Ga,68Ga,89Sr,88Y,90Y,99mTc,97Ru,103Ru,111
In,186Re,188Re,203Pb,211Bi,212Bi,213Biおよび214Bi
を包含している。
本発明のポリキレート化剤は、多数のキレート化サイ
トを有するため、これらと形成されるキレート錯体は１
つを越える金属イオンを含むことができる。MRIあるい
はＸ線および超音波への適用のためには、本発明のキレ
ートは、好ましくは、１分子当たり、各々２つ以上の錯
化常磁性金属イオンあるいは重金属イオンを含んでいる
ことが好ましい。一般的に好ましい一態様では、キレー
トされた金属イオンは、ある同一の元素および同位体の
イオンであるが、しかしながら他の好ましい態様では、
ポリキレート化剤は２つ以上の異なった金属元素あるい
は同位体のイオンをキレートするために用いられる。こ
の方法では、例えば、コントラスト剤のＸ線断面（Xray
cross−section）は、２つ以上の異なる重金属のイオ
ンを有するポリキレートを選択することによって、放射
線写真検査に用いられるＸ線スペクトルに適合させるこ
とができる。
同様に、重金属キレート毒性は、キレートされたカル
シウム、あるいはMRIコントラスト媒体内でイオンを形
成する比較的弱い他のキレート錯体の包含によって軽減
しうることが知られており（Saluter Inc.の国際特許公
開第90/03804号および欧州特許公開第270483号（Scheri
ng）参照）、本発明に係るポリキレート内の１つ以上の
キレート化サイトは、カルシウムあるいは他の生理的に
許容される、弱錯体形成金属をキレートするのに用いる
ことができる。
１つの分子内に複数の金属イオンを組み入れることが
できるという可能性は、磁気共鳴造影、Ｘ線/CT、核医
療等のインビボでの適用において、本発明に係るポリキ
レートが、１モル当たりで、より優れた応答性を発揮す
ることができるという結果を生むことになる。同様に、
重金属解毒処置において、各々のポリキレート化剤分子
あるいはその弱錯体は、身体から１つを越える毒性金属
を除去し、このようにして１モル当たりの処置効果を増
加させることができるであろう。
モノキレート化剤と比較した場合、本発明のポリキレ
ート化剤化合物上のキレート化サイトの数が増加してい
ることによって、より低いモル当たりの投薬量が、同レ
ベルの金属キレート化を達成するのに用いることができ
る。キレート毒性は、キレート金属イオンがインビボで
遊離される程度、非錯化あるいは弱錯化キレート化サイ
トのプラズマイオン濃度への効果、金属キレート錯体の
特異的化学毒性効果および粒子の数（浸透性）等の要素
に依存しているため、この低減された投薬量が、例え
ば、低減した金属イオンの遊離、望ましくないプラズマ
イオン濃度歪の低減、浸透性の低減などの観点から、毒
性を減少させ得る結果となる。
加えて、本発明のポリキレート化剤およびポリキレー
トの比較的高い分子量、および機能的置換基（血漿タン
パク、抗体あるいは抗原等）への結合能力は、適切な生
体分布特性の選択を許容し、組織あるいは器官の標的
化、即ち癌種などの組織に対する好ましい送達を可能と
する。これはまた、造影特性、例えば、より良い選択
性、コントラスト／ノイズ比、造影時間等を改善する結
果となる。
本発明の更なる利点は以下の詳細な説明によって明ら
かとなるであろう。
発明の詳細な説明 本発明のオリゴマー状ポリキレート化剤およびポリキ
レートの分子構造の説明において、個々のキレート化部
位は、最も一般的には記号「Ａ」で示される。このよう
なキレート化部位は、従来公知のものから選択され、金
属イオンの錯化を可能とし、例えば、ポリアミノポリ酢
酸（PAPCAs）およびその誘導体の残基、例えば、ジエチ
レントリアミン五酢酸（DTPA）、1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン四酢酸（DOTA）、１−オキサ−4,7,10−
トリアザシクロドデカン三酢酸（OTTA）、1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン三酢酸（DO3A）、エチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）、トリエチレンテラアミン六酢酸
（TTHA）、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン四
酢酸（TETA）、およびトランス−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン−N,N,N',N'−四酢酸（DCTA）等の残基から選
択される。これらキレート化剤の誘導体、例えばこれら
のアミドおよびエステル、特に、任意に水酸化されたC
1-18のアルキル−アミドまたは−エステルもまた適当で
あって、以下に詳しく説明されるように、しばしば好ま
しいキレート化剤である。
多くのPAPCAは公知であり、例えば、常磁性MRIコント
ラスト剤あるいは重金属解毒剤に用いられることが文献
で示唆されてきた。これに関しては、以上で言及された
これら化合物の他に、特に、欧州特許公開第71564号、
欧州特許公開第130934号、ドイツ特許公開3401052号、
欧州特許公開第230893号、欧州特許公開232751号、欧州
特許公開292689号、欧州特許公開255471号、欧州特許公
開287465号、米国特許第4687659号、国際特許公開89/06
979号および国際特許公開89/00557号、およびこれらで
引用された書類等において開示あるいは議論されたPAPC
Aを特に挙げることができる。
明確にするために、記号Ａは、金属イオンＭにキレー
トしているかまたはしていないキレート部位、脱プロト
ン（あるいは別途イオン化）されているかまたはされて
いないキレート部位、およびリンカー部位と単独である
いは複数で結合しているキレート部位を示すように本明
細書内で用いられている。
記号「Ｌ」は、キレート部位と単独あるいは複数で結
合しうるリンカー部位を示すように明細書内で用いられ
ている。
本発明のポリキレート化剤は、少なくとも２つのＡ部
位と、少なくとも１つのＬ部位とを有しており、好まし
くは、全体でこのような部位を100以内、特に好ましく
は２〜20、殊に３〜10有している。
本発明の重要な点は、各々のキレート部位Ａと、それ
に隣接する１つまたは（複数の）リンカー部位Ｌとの間
の化学結合が、キレート部位と隣接するカルボニル基を
有するアミノあるいはエステルリンケージからなること
である。
このように、本発明のポリキレート化剤あるいはポリ
キレートにおけるＡ−Ｌ結合は、一般的に、以下の式で
示される。
A'−CO−Ｘ−L' 式中、A'COおよびL'Xは、各々ＡおよびＬを示し、Ｘ
は酸素または第二、第三あるいは環状窒素である。
Ｘは、好ましくはL'の炭素に結合している。
本発明の好ましい一態様では、ポリキレート化剤／ポ
リキレートは、以下の基本的骨格構造を有している。
Ａ（LA）ａ （Ｉ） 式中、“a"は正の整数であり、各々のＡは同一であっ
ても異なっていてもよく、各々のＬは同一であっても異
なっていても良く、各々の鎖中のＡまたはＬ部位は、任
意に、少なくとも１つの直鎖状あるいは分岐状オリゴマ
ー状側鎖を有していてもよい。
Ｘが第二窒素である場合、一方または両方（好ましく
は一方）のＸ−結合基は、好ましくはX111R'基であり、
この式中、X111は結合手、酸素あるいはイオウ原子ある
いはNR'基であり、R'は水素、または、任意に水酸基、
アミン基、カルボニル基、これらの誘導体、および他の
適切な基等によって置換されたアルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリール基
等の炭化水素基；炭水化物基；ペプチド残基；ポリペプ
チド残基；タンパク質；および他の生体分子である。
本発明の化合物におけるリンカー部位は、上記したよ
うに、各々２つ以上のキレート部位を一緒にリンクする
よう働き、これによって本発明の化合物の特徴であるマ
ルチキレート化サイト構造を一つに保持している。キレ
ートサインのリンカーあるいはスペーサとしての役割を
果たすのに加えて、リンカー部位は、他の望ましい特徴
を有する生成物を生産するように選択することができ
る。例えば、親水性、親油性あるいは組織標的性の基を
リンカー部位に結合させあるいはリンカー部位内に組み
入れることにより、最終生成物の親水性、親油性あるい
は組織標的性を向上させることができる。全体の分子量
および１分子当たりのキレートサイトの数の望ましいバ
ランスを達成するために、リンカー部位の長さおよび分
子量は、適宜選択してもよい。
さらに、最終生成物を容易に特徴付けるため、即ちサ
ンプル内の異なる分子を相対的に均一化させるために、
リンカー部位に関して容易に特徴付けられるプレカーサ
ーを用いることができる。好ましくは、結合する高分子
あるいは生体分子を除いたリンカー部位全体の分子量
は、1000未満、最も好ましくは500未満、殊に150未満で
ある。本発明のポリキレート内での比較的高いキレート
された金属イオン濃度を達成するために、鎖中のリンカ
ー部位は、キレート化部位に隣接するアミド結合あるい
はエステル結合のカルボニル炭素間の長さ内に、22ま
で、好ましくは12まで、殊に10まで、更に好ましくは３
〜８の原子の鎖を供給することが好ましい。このような
鎖の末端原子は、勿論酸素あるいは窒素であるが、好ま
しくは両方が窒素である。中間鎖原子は好ましくは炭素
であるものの、窒素、リン、ホウ素、ケイ素および酸素
などの他の中間鎖原子があってもよい。その末端酸素お
よび窒素を除いて、リンカー部位は、好ましくは任意に
不飽和であるか、任意に置換されているか、または任意
に炭素環式環あるいは複素環式環を含む、直鎖状あるい
は分岐状の炭化水素基であり、例えばオキサ基、アザ
基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シクロアルキ
レン基（例えば、C5〜C7のシクロアルキル基）またはア
リーレン基（例えば、C6〜C10のアリーレン基）で置換
されたアルキレン基、アルケニレン基あるいはアルキニ
レン基である。
ジ−あるいはポリアミノリンカー部位Ｌを用いること
はしばしば有用であり、例えば、・・・Ａ−Ｌ−Ａ・・
・形態の構造においては、結合は下記構造式で例示され
る。
式中、各々のR'は、上記で定義された通りである。
上述されたアミドリンケージは、キレート部位に隣接
するカルボニル基が金属配位効果に貢献する可能性があ
り、それによって得られた錯体の安定性を増加させる場
合に特に有利である。アミドリンケージのこのカルボニ
ル部分は、例えば、プレカーサーPAPCAにおけるカルボ
キシレート基から誘導される。このようなポリキレート
化剤は、例えば、ほとんどキレート化剤の官能基を選択
的に保護することなく、PAPCAおよびポリアミンリンカ
ー化合物等の比較的廉価な出発物質から、以下に説明す
るように、一般的技術を用いて製造することができる。
本発明の好ましい一態様では、同一でも異なっていて
もよい各々のリンカー部位は、基L"Xi（式中、Ｘは上記
と同様であり、ｉは正の整数、好ましくは2,3あるいは
４であり、L"は分岐状あるいは直鎖状の、飽和あるいは
不飽和炭化水素基、例えばアルキレン基、シクロアルキ
レン基、アルケニレン基、アルキニレン基あるいはアリ
ーレン基であり、これらの基は好ましくは１〜20の炭素
原子を含み、さらに好ましくは１〜６の炭素原子を含ん
でいるが、これら基の２以上の組合せである。またL"Xi
は、ポリアルキルアミン残基（例えば−NH（CH2CH2NH
−）ｊ、（ｊは好ましくは１〜20である）、好ましくは
４〜20、さらに好ましくは４〜８のの炭素を含むアミノ
ポリエーテルまたはアミノポリアルコール残基（例え
ば、アミノポリエチレングリコール残基）、アミノ炭水
化物残基、アミノ脂肪酸残基、あるいは２つ以上のキレ
ート化部位（およびさらに得られた化合物の可溶性また
は生体分布特性を増進させるために好ましく選択された
置換基、例えば−OH,−NH2またはCO2H,ペプチド残基、
ポリペプチドあるいはタンパク質、例えば血漿タンパ
ク、抗体あるいは抗原、または他の好適な部位で置換さ
れていることが好ましい）と、アミドあるいはエステル
リンケージを形成し得る他の化合物残基である。
本発明のオリゴマー状ポリキレート化剤およびキレー
ト錯体は、多数のキレート化部位が１つ以上のリンカー
部位によって互いに結合した多種多様な構造を包含して
いる。本発明の一般的な一態様において、オリゴマー状
ポリキレート化剤は、以下の式IIで表される。
Ａ−Ｌ−（Ａ−Ｌ−）bA （II） 式中、ｂはゼロまたは正の整数（好ましくは1,2,3,4
または５）であり、各々のＬは、独立に上述の基Ｌから
選択され、各々のＡは、独立に金属イオンを錯化するこ
とができるキレート化部位である。キレート化部位Ａは
同一であっても異なっていてもよく、リンカー部位Ｌは
同一であっても異なっていてもよい。各々のキレート部
位Ａは、好ましくはアミド結合によって、１つ以上の隣
接する結合基に共有結合され、リンカー部位は、個々の
キレート部位を順次交互に結合してポリキレート化剤を
形成する。
好ましい一態様において、キレート部位Ａは、同一の
モノキレートから誘導されるか、または同一のモノキレ
ートに関連する。各々の要求される結合位置に、同一の
リンカー部位Ｌを用いることも、またしばしば有利であ
る。
上述されたオリゴマー状化合物の製造に有用な好まし
いリンカー化合物は、以下のポリアミノ化合物を含む
が、これらに限定されるものではない。
1,2−ジアミノエタン、 1,3−ジアミノプロパン、 1,4−ジアミノブタン、 1,5−ジアミノ−３−（２−アミノエチル）−ペンタ
ン、 N,N'−ジメチル−1,2−ジアミノエタン、 N,N'−ジメチル−1,3−ジアミノプロパン、 ２−ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパン、 ２−アミノ−1,3−ジアミノプロパン、 2,3−ジアミノ−1,4−ブタンジオール、 1,4−ジアミノ−2,3−ブタンジオール、 1,4−ジアミノシクロヘキサン、 1,4−フェニレンジアミン、および、特に 1,1,1−トリス（アミノメチル）エタン、 2,2',2"−トリアミノトリエチルアミン、 トリス−（アミノメチル）メタン、 ジエチレントリアミン、 トリエチレンテトラアミン、 1,3,5−トリアミノシクロヘキサン、および 1,3,5−フェニレントリアミン。
L'XのＸが酸素である場合、得られたエステル結合の
加水分解に対する安定性を向上させるために、嵩高い、
例えば分岐したL'を選択することがしばしば好ましい。
この点において、好ましいリンカー化合物は、以下のポ
リヒドロキシ化合物を含むが、これらに限定れるもので
はない。
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール、 トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、 1,1,1−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、および トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
本明細書に記載の合成方法は、前記のリンカー化合物
を用いて度に特定された構造およびサイズのオリゴマー
状ポリキレート化剤を製造することを許す。特定構造の
リンカー部位を選択することより、タンパクまたはポリ
ペプチドを基礎とするキレートと比較て、インビボでの
加水分解に対して安定であるポリキレート化剤／ポリキ
レート化合物が製造される。さらに、前記の結合を形成
するのに有用な出発物質のコストは、たとえばホモポリ
ペプチドを背景とするものよりも一層低い。
式IIの化合物は、「直鎖状」オリゴマー状ポリキレー
ト化剤と呼ぶことができる。しかし前記のように、本発
明には「分岐状」と呼ばれる化合物、たとえば前記の背
景構造 Ａ（LA）ａ（式中、背景「モノマー」残基Ａお
よびＬの１個または数個は、分岐状サイトである）を有
する化合物も包含される。したがって、本発明のポリキ
レート化剤化合物の例としては、１個または数個の分岐
を有するオリゴマーが挙げられ、これらのオリゴマー
は、たとえば式III （式中、ａは正の整数、ｃはゼロまたは正の整数、好ま
しくは１〜５、ｄはゼロまたは正の整数、好ましくは１
〜４、ｅはゼロまたは１である）で表される化合物であ
る。
実際に、オリゴマーの側鎖は、それ自体分岐していて
もよく、すなわち、それぞれＡ部位およびＬ部位に分岐
があってもよい。本発明による特に好ましいオリゴマー
状ポリキレート化剤としては、１個の分岐中心を有する
化合物、たとえば式IV 〔（Ａ−Ｌ−）fA−〕gZ （IV） で表される化合物である。この式中、ｇは２より大きい
整数、ｆはゼロまたは整数（好ましくは１、２、３、４
または５）、各Ｌは独立して、先に定義したリンカー部
位〔たとえば置換または非置換のアミン含有炭化水素
基、たとえばアルキレン基、シクロアルキレン基、アル
ケニレン基、アルキニレン基またはアリーレン基であ
り、これらの基は好ましくは１〜20個の炭素原子、特に
好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状でも分岐
状でもよい）、ポリアルキルアミン残基、たとえば−NH
（CH2CH2NH−）ｊ（ｊは好ましくは１〜20である）、好
ましくは４〜20個の炭素原子、特に好ましくは４〜８個
の炭素原子を有するアミノポリエーテル残基またはアミ
ノポリアルコール残基（たとえばアミノポエチレングリ
コール残基）、アミノ炭水化物残基、アミノ脂肪酸残
基、あるは隣接する各キレート化部位Ａとアミド結合ま
たはエステル結合を形成できる他の好適な基（好ましく
は生成する化合物の溶解性またはバイオ分布性を向上さ
せるために選択された任意の置換部を有する）、たとえ
ば−OH、−NH2または−CO2H、ペプチド残基、ポリペプ
チド残基またはタンパク残基、たとえば血漿タンパク、
抗体または抗原、あるいは他の好適な部位）〕であり、
各Ａは独立して、キレート化部位であり、Ｚはポリキレ
ート化剤を形成するｇ個の各オリゴマー分岐と結合しう
る多価結合部位である。
特にＺにおける１個または数個の分岐状サイトは、た
とえば下記の分岐状構造 で表される多価原子、たとえばＣ、Ｎ、Ｂ、ＰまたはSi
から成ることができる。これらの式中L'''は全体のリン
カー部位の一部、ＲはNR'2またはOR'（各R'は同一でも
異なってもよく、前記に定義したとおりであり、あるい
はＺは先に述べた形Ｌのリンカー部位であってよい。
ｇ個の各分岐と中央の分岐状部位Ｚとの間のＡ−Ｚ結
合は、たとえば次式 〔（・・・A'−CO−）Ｏ−CH2CH2−〕gZ' 〔式中、ｇは３またはそれ以上の数、Z'は多価の分岐状
原子または基、たとえばＮ、PO、Ｂ、B(-)CH3またはCCH
3（それぞれについてｇは３）である〕で表されるエス
テル型構造であってよい。
Ａ−Ｚ結合は、形Ｌのポリアミノ中央結合部位に結合
するアミド結合の形をとることができる。このような構
造の例としては、Ｚがポリアミノリンカー化合物の残基
である式IIの化合物、たとえば1,1,1−トリス（アミノ
メチル）エタン（TAME）または2,2',2"−トリアミノト
リエチルアミンが挙げられる。前者としては、 〔（・・・A'−CO−）NH−CH2−〕3CCH3 を例示することができ、後者としては、 〔（・・・A'−CO−）NH−CH2CH2−〕3N を例示することができる。
Ｚが４個またはそれ以上のキレート化部位に結合した
分岐状部位であり、この分岐状部位Ｚ中の２個またはそ
れ以上のサイトから分岐している場合に、２個以上の分
岐状サイトを有する化合物が生成することがわかる。こ
のような構造は以下に例示される（式X a〜X c参照）。
本発明によるオリゴマー状キレート化剤のうちの特に
好ましい群としては、リンカー部位により結合されて一
つのオリゴマー状分子を形成する２個またはそれ以上の
DTPA分子または誘導体から形成されたオリゴマー状キレ
ート化剤が挙げられる。以下の記載においてはDTPAに関
するか、またはこれを利用した化合物または方法につい
てしばしば言及するが、他のこのようなモノキレート化
分子、たとえばDOTA、EDTA、TTHA、TETA、DCTA等、およ
びそれらのエステルまたはアミドのような誘導体を用い
て本発明の範囲内の他の化合物を形成しうることは当然
である。
本発明のポリキレート化剤のキレート化部位は、すで
に説明したように、リンカー部位に結合したアミドまた
はエステルである。中央鎖キレート化部位、すなわち２
個またはそれ以上のリンカー部位に結合した部位に関し
ては、キレート化部位の大部分は単にそれからぶら下が
っているよりは、オリゴマー状骨格の部分を形成してい
ることが好ましい。したがって、中央鎖キレート化部位
ＡがPAPCAの残基である場合には、少なくとも２個付加
したリンカー部位に結合したアミド／エステル結合のカ
ルボニル間の鎖は、少なくとも２個のPAPCAのアミン窒
素を含むことが特に好ましい。同様に、アミド結合リン
カー部位に関しては、リンカーの本体はオリゴマー状骨
格に寄与することが好ましい。
オリゴマー状DTPAを基礎とする式IIの好ましいポリキ
レート化剤としては、式Ｖ で表される化合物が挙げられる。式中ｈはゼロまたは正
の整数（好ましくは１、２、３、４または５）、Ｒは−
OR'または−NR'2（各R'は同一でも異なってもよく、前
記に定義したとおりである）、各L'は同一でも異なって
もよく、先に定義したようにポリアミンリンカー部位Ｌ
の一部である。
式Ｖの特に好ましいポリキレート化剤としては、式V
a で表される化合物が挙げられる。式中ｈおよびL'は前記
定義のとおりであり、Ｒは水酸基以外の前記定義のとお
りである。このようなポリキレート化剤は、以下に説明
するように、M3+金属イオン、たとえばEu3+、Gd3+、Dy
3+、Ho3+、Yb3+等と錯化させるのに特に好ましい。
本発明のポリキレート化剤を製造するために、DTPA以
外のキレート化化合物またはこれをDTPAと共に使用する
ことができ、こうして式ＶまたはV aで表される化合物
以外の化合物を得ることができる。たとえばモノキレー
ト化剤であるDOTA、EDTA、TTHA、TETA、DCTA等でDTPAを
書き換えることにより、式IIの範囲内の直鎖状オリゴマ
ー状ポリキレート化剤を生成させることができる。キレ
ート化剤残基における特定の置換基Ｒ、あるいはオリゴ
マー状化合物の特定の異性体の形を反映しない簡略表記
法を用いると、式ＶおよびV aは次のように書き換える
ことができる。
DTPA'−Ｌ−（DTPA'−Ｌ−）hDTPA' （VI） この式中、DTPA'は１個またはそれ以上のリンカー部
位Ｌにアミド結合またはエステル結合により結合したDT
PA残基である。同様に、前記のような交互のモノキレー
ト化剤を用いて、たとえば下記式で表されるオリゴマー
状ポリキレート化剤を得ることができる。
DOTA'−Ｌ−（DTPA'−Ｌ−）hDOTA' （VII a） TETA'−Ｌ−（DTPA'−Ｌ−）hTETA' （VII b） EDTA'−Ｌ−（DTPA'−Ｌ−）hEDTA' （VII c） DOTA'−Ｌ−（DOTA'−Ｌ−）hDOTA' （VII d） リンカー部位Ｌを、個々のモノキレート化剤上の異な
るアミド結合またはエステル結合形成性部位と結合させ
ることにより、式II、Ｖ、V a、VIおよびVII a〜VII d
のようなオリゴマー状キレート化剤において、種々の異
なる異性体を得ることができる。すなわち、たとえば式
V aの化合物の異性体を製造することができ、これらの
異性体は次の構造を有する。
あるいはより一般的には、 DTPA(Ｎ)−Ｌ−(DTPA(N,N)−Ｌ)ｈ−DTPA(Ｎ) (V e) DTPA(Ｎ)−Ｌ−(DTPA(N,N″)−Ｌ)ｈ−DTPA(Ｎ)(V f) DTPA(Ｎ′)−Ｌ−(DTPA(N,N″)−Ｌ)ｈ−DTPA(Ｎ′)
(V g) これらの式中、h,L'およびＲは上記定義のとおりであ
り、TPA（N,N"）はDTPA残基が第一および第三の窒素等
を介して結合していることを示す。このような化合物
は、下記の実施例にさらに詳細に記載する技術を用いて
合成することができる。同様に、本明細書に記載する技
術および方法を用いて、式VII a、VII b、VII cおよびV
II dのような化合物の種々の異なる異性体を得ることも
できる。
式IIの直鎖状オリゴマー状キレート化剤の場合のよう
に、分岐状ポリキレート化剤、たとえば式IVの化合物に
組み込まれるキレート化剤部位Ａは、DTPAから誘導され
たかまたはこれに関する１個または数個の配位子基から
なることが好ましい。したがって、式IVの範囲内のオリ
ゴマー状キレート化剤の好ましい群は、式VIII （式中、ｇ、Ｒ、L'、ｆおよびＺは前記定義のとおりで
ある）で表される。
もちろん、分岐状オリゴマー状キレート化剤の場合
は、DTPA以外のモノキレート化剤（たとえばEDTA、TTH
A、TETA、DCTA等を含む）を、またはこれらとDTPAとを
一緒に利用できる。したがって、式IVの範囲内の構造お
よび簡略式VIおよびVII a〜VII dの化合物の類似物とし
ては、次のものを例示することができる。
（DOTA′−）3Z （IX a） ［（DOTA′−Ｌ−）fDTPA′−］3Z （IX b） ［（TETA′−Ｌ−）fDTPA′−］3Z （IX c） ［（EDTA′−Ｌ−）fDTPA′−］3Z （IX d） ［（DOTA′−Ｌ−）fDOTA′−］3Z （IX e） （DOTA′−Ｌ−）4DOTA′ （IX f） 上記のように、分岐状ポリキレート化剤は、２個以上
の部位（れらは同じリンカー部位内にあってもよく、異
なるリンカー部位またはキレート化剤部位にあってもよ
い。分岐が同じ部位（式IVおよびIX a〜XI fのＺ）内に
ある場合、このリンカーはそれ自体、たとえばDOTAまた
はOTTAのようなPAPCAの残基を含むことが好都合であ
り、したがって多分岐状リンカー部位は次のような構造
を有することができる。
異なるリンカー部位にある分岐は、次のような構造に
より説明することができる。
式中、ｋはゼロまたは正の整数である。
たとえば式IX a〜IX fの簡略表記を用いると、式X a
〜X cの分岐区分Ｚまたは（LA）K+1Lは、次のようなオ
リゴマー状ポリキレート化剤を形成するのに用いること
ができる。
式Ｖ、V a〜V d、VIおよびVII a〜VII dの直鎖状構造
を有する合のように、たとえば式IV、VIII、IX b〜IX e
のおよびXI a〜XI cの分岐状化合物の異なる異性体形態
は、リンカー部位をキレート化剤部位中の異なるサイト
に結合させることによって得ることができる。
本発明のポリキレート化剤の好ましい態様において、
キレート化剤部位上の純負電荷は、ポリキレート化剤に
よりキレート化された金属カチオン上の純正電荷と釣り
合っているか、または実質的に釣り合っており、これに
よってポリキレート化剤の純電荷は全体として低いかま
たはゼロであり、したがってポリキレート化剤の低い浸
透性組成物の調製を可能にする。
本発明の特に好ましい態様において、ポリキレート化
剤は、そのキレート化剤と会合した金属カチオン上の純
正電荷を中和するのに充分な負電荷を与える少なくとも
１個のキレート化剤を含んでいる。これは、その特別の
キレート化剤−金属（Ａ−Ｍ）錯化合物内の電荷の中和
を得るために、Na+またはK+のように、キレート化剤と
追加的に会合した塩形成性イオンを有する必要を無く
し、これによって好都合に対象化合物の浸透性が減少さ
れ、かつその毒性が低下される。オリゴマー状ポリキレ
ート化剤中の各Ａ−Ｍ錯化合物は、このような電荷中和
を示すことが特に好ましい。
したがって、たとえばGd3+イオンが各DTPA−誘導キレ
ート化剤部位と会合している式V aの場合については、
電荷中和はＲとして実質的に非イオン性置換基を選ぶこ
とによって得ることができる。したがって好適なＲ基と
しては、安定なアミド機能性またはエステル機能性を形
成する基が挙げられ、たとえばこれらの場合、ＲはＮ−
メチルアミノ基、Ｎ−メチルグルコアミノ基、エトキシ
基、ベンゾキシ基、あるいはこれらの条件下で加水分解
に対して安定な他のアルコキシ基である。好適なＲ基の
例は、米国特許第4687658号および同第4687659号各明細
書に開示されている。
本発明のポリキレート化剤は、たとえばカルボキシル
部位の代わりに、式CONR"2の基（各R"部位は独立して水
素原子、あるいは所望により１個または数個の水酸基ま
たはC1-16アルコキシ基により置換された直鎖状または
分岐状C1-18アルキル基であるか、あるいはNR"2は所望
によりもう１つの異種原子として酸素または窒素を含有
し、かつ所望により水酸基、C1-6アルキル基またはC1-6
アルコキシ基により置換された、窒素に結合した５〜８
員の飽和複素環を示す）を含有する、PAPCAのアミド誘
導体の残基、たとえば CONHCH3,CON（CH3）2,CONHC2H5,CONHCH2CHOHCH2OH, または であることが特に好都合である。
低イオン性または非イオン性ポリオリゴマー状キレー
ト化剤を形成するために、キレート化剤部位と置換基と
を選択しうるという能力は、本発明の他の化合物にも適
用しうる原則である。特に、ポリキレート化剤中の各キ
レート化剤部位上の純形式電荷が同じになるように、式
VII a、VII bおよびVII cに示されるスキームに従っ
て、特定の個々のモノキレート化剤を選ぶことが、しば
しば有利である。これらの式は、リンカー部位Ｌに結合
していない個々のキレート化剤部位中の各酢酸部位が同
様にカルボキシル形である限り、すなわち酢酸部位の負
電を荷中和する基Ｒにより置換されていない限り、個々
の各キレート化剤部位上の当量の負電荷を説明するもの
である。あるいは、式VII dのような化合物中の各キレ
ート化剤部位上の当量の形式電荷は、上記のようにアル
キルアミノ基またはアルコキシ基のような好適な基Ｒ
が、オリゴマー状ポリキレート化剤中の各末端キレート
化剤部位の酢酸部位と置換している場合に得ることがで
きる。
式V aのポリキレート化剤の場合のように、式VIII、I
X a〜IX fおよびXI a〜XI dの分岐状化合物に関して
も、全体のポリキレート中で少なくとも実質的な電荷中
和を得るために、またはキレート化剤部位と錯化した金
属イオンとの間の１種または数種の錯化合物中での電荷
中和を得るために、個々のキレート化剤部位に結合する
Ｒ基を選択することが好ましい。このような各Ｒ基は、
帯電していない錯化合物を与えるように選択することが
好ましい。
上記の記載から、本発明のオリゴマー状ポリキレート
化剤内の個々のキレート化剤は、DTPAのように、種々の
位置の中の１箇所または数箇において、式ＶおよびXIII
中でＲで示されるような基による置換をしばしば許すこ
とも、容易に理解できる。結合位置または置換位置の選
択が可能な場合には、選択された特別の異性体は、毒
性、粘度、溶解性、合成の容易さ、配位子−金属会合ま
たはその他を考慮することにより指令することができ
る。本発明は、以下にさらに詳細に論じるように、この
ような種々の異性体を得るための技術を提供する。
すなわち、もう１つの観点からみて、本発明は、本発
明によるポリキレート化剤の製造方法を提供する。この
方法は、少なくとも２個の反応性機能性基を有する１種
または数種のモノキレート化剤化合物またはその誘導体
を、前記のモノキレート化剤の反応性基と反応しうる少
なくとも２個の機能性基を有する１種または数種のリン
カー化合物と反応させ、次いで所望により保護基を脱離
することから成る。
本発明の方法において、用いられる試薬の量比は、目
的生成物中における、あるいはオリゴマー化を段階的様
式で行う場合の中間体生成物中におけるキレート化剤部
位とリンカー部位との望ましい比率に対応する。反応は
段階的にまたは１回で行うことができ、生成物は所望の
オリゴマーの生成を確実にするために周期的にサンプリ
ングされる。
一態様において、本発明の方法は、 （ａ） 所望によりカルボキシレート塩の形のポリカル
ボキシレートモノキレート化剤出発化合物から、１個ま
たは数個の反応性基たとえばイミド基、アミド基、無水
物基または他の活性化カルボキシル基を有する活性化ポ
リカルボキシレート化合物を得る工程、 （ｂ） 前記の活性化化合物と、ポリアミンまたはポリ
オール結合化合物（たとえばこの化合物としては、本明
細書で定義した本体部分L'および少なくとも２個の反応
性水酸基および／またはアミン基を有する化合物が用い
られる）との間でアミド結合またはエステル結合を形成
させる工程、 （ｃ） 前記のキレート化剤−リンカー化合物と、第二
の活性化ポリカルボキシレート化合物との間でアミド結
合またはエステル結合を形成させて、オリゴマー状ポリ
キレート化剤を得そして所望により、より高級のオリゴ
マー状ポリキレート化剤を生成させるために工程（ｃ）
の生成物について工程（ｂ）および（ｃ）を繰り返す工
程 から成る。
この方法において、工程（ａ）および（ｃ）の、１種
または数種の活性化ポリカルボキシレート化合物は、１
個または数個のカルボキシル部位においてＲの形の基
（Ｒは前記定義のとおり）によりさらに置換されていて
もよい。このような基は、たとえばNR'2またはOR'であ
り、各R'は水素原子、置換または非置換アルキル基、シ
クロアルキル基または芳香族基（置換部位は−OH,−NH2
および−CO2Hから成る群から選ばれる）、または炭水化
物基、ペプチド残基、ポリペプチド残基またはタンパク
残基である。
本発明の方法において、試薬中の、特に結合化合物の
１個または数個の反応性基は、結合形成工程（１回また
は数回）中で保護することができ、次いでさらにオリゴ
マー状構造を生成させるか、またはキレートを形成させ
るために保護基を脱離することができる。
本発明のオリゴマー状ポリキレート化剤を医学的診断
および／または治療に使用する際に、多くの場合、この
ポリキレート化剤は、しかるべき金属とキレート化する
ことが要求される。これは従来公知の方法で容易に行な
うことがでる（たとえば、欧州特許公開第292689号参
照）。よってたとえば、キレーされるべき金属は、酸化
物の形、あるいは無機または有機塩の形、あるいはたと
えば塩化物、酢酸塩等の弱キレートの形で、水または他
の液状媒体に添加され、しかるべき量の本発明に係るポ
リキレート化剤あるいはその塩、その無水物あるいはそ
の弱錯体と反応できる。ポリキレート化剤あるいはその
塩は、水溶液または懸濁液として加えることができる。
金属の形および使用されるポリキレート化剤、および各
々の濃度に依存し、100℃程度の温度で、48時間以下の
間、加熱を行なうことができる。
ポリキレート化剤のいくつかはイオン性であり、対イ
オンを必要とする。医学用としての使用には、このよう
な対イオンは、もちろん生理学上許容しうるべきであ
る。好適な対イオンは、薬理学の分野においては公知で
あり、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよ
びマグネシウム等のアルカリ金属イオンあるいはアルカ
リ土類金属イオン、およびエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、モルフォリン、グルカミン、N,N−ジメチ
ルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンのような有機
塩基のイオン等の有機カチオンおよびアニオン、および
アミノ酸あるいは他の天然の生理的に受容できる酸のイ
オン等があげられる。このようなポリキレート塩は、た
とえば、溶液中のポリキレートに、塩基（たとえばアル
カリ金属の水酸化物、メグルミン（meglumine）等）を
作用し、ポリキレートを中和することにより得られる。
中性錯体、すなわち形式電荷を持たない錯体は、酸また
は塩基の希釈溶液を加え、pHを7.0付近に保つ必要があ
る。このような中性錯体は、浸透性が低いため生体適合
性のよい溶液を提供するので、Ｘ線静脈造影およびNMR
造影剤としては、荷電錯体よりも好適である。
本発明の別の面では、本発明は、本発明に係るポリキ
レート化剤、またはその塩あるいはその弱錯体を、液状
媒体中好ましくは水性媒体中で、少なくとも１つの金属
化合物、好ましくは酸化物または、水あるいは有機溶媒
好ましくはアルカノールに可溶の化合物と反応させ、１
分子あたり２またはそれ以上のキレート化金属イオンを
含むポリキレートを得ることからなる、本発明に係るポ
リキレートの製造方法を提供する。
本発明の他の面では、本発明は、本発明に係るポリキ
レート化剤、またはその塩あるいはそのキレートを、た
とえば造影診断（たとえばＸ線造影、MRI、超音波造
影、シンチグラフィー等）、放射線治療あるいは重金属
の無毒化に使用される診断薬または治療薬の製造におけ
る用途を提供する。
本発明のまた他の面では、本発明は、本発明に係るポ
リキレート化剤、または生理学的に許容できるその塩ま
たはそのキレートと、製剤用担体または賦形剤の少なく
ともいずれかとを混合することからなる、診断薬または
治療薬の製造方法を提供する。
さらに本発明の他の面では、本発明は、本発明に係る
ポリキレート化剤、または生理学的に許容できるその塩
あるいはそのキレートと、製剤用担体または賦形剤の少
なくともいずれかとを含有し、たとえば造影診断（たと
えばＸ線造影、MRI、超音波造影、シンチグラフィー
等）、放射線治療あるいは重金属の無毒化に使用される
診断用あるいは治療用組成物を提供する。
本発明に係る組成物は種々の用途を有し、特に造影診
断、放射線治療および重金属の無毒化に有用である。組
成物に含まれるポリキレート化剤、またはその塩あるい
はそのキレートは、もちろん所望の最終的用途に応じて
選択される。MRIコントラスト媒体である組成物は、ポ
リキレート化剤と、ポリキレート化剤のキレート化部位
により錯化された少なくとも１つの常磁性金属イオン、
好ましくは少なくとも２つの常磁性金属イオン、特に好
ましくは常磁性金属イオン１つとのキレートを含む。好
ましい常磁性金属イオンについては上記で言及したが、
この場合において、Eu、Ho、Gd、Dy、Mn、CrおよびFe、
特にはGd（III）、Mn（II）およびDy（III）に関しての
言及がなされるべきである。このような用途に使用する
場合には、常磁性金属種は、好ましくは非放射性であ
る。
Ｘ線または超音波コントラスト媒体としての本発明に
係る組成物は、ポリキレート化剤と、ポリキレート化剤
のキレート化部位により錯化された少なくとも１つの重
金属イオン（原子番号が37を越え、好ましくは50を越え
る）、好ましくは少なくとも２つの重金属イオン、殊に
少なくとも３つの重金属イオン、特に好ましくは重金属
イオン１つとのキレートを含む。所望ならば、重金属
は、そのＸ線断層が、コントラスト増幅を最適化するよ
うに、造影に用いられるＸ線源と適合させて選択されて
もよく、あるいはこの組成物は、１つを越える金属のポ
リキレートを、ホモポリキレートあるいはヘテロポリキ
レートの混合物として含んでいてもよい。好ましい金属
については上記で言及したが、再びこの場合において、
Hf、La、Yb、Dy、およびGd、特にはGd（III）およびDy
（III）に関しての言及がなされるべきである。重金属
種は、勿論好ましくは非放射性である。
シンチグラフィーおよび放射線治療における用途のた
めには、キレート化された金属種は、勿論放射線活性で
あり、従来知られているどのような錯化可能な放射線活
性金属を用いてもよく、例えばTc、Cu、In、Sm、Ruある
いはＹ等の放射線活性同位体を用いることができる。放
射線治療には、例えば67Cuのポリキレートを用いること
ができる。
重金属の無毒化における用途のためには、ポリキレー
ト化剤は、たとえばナトリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、亜鉛あるいはメグルミンのような生理学的に許容
できる対イオンとの塩の形態であることが好ましい。
さらにまた本発明の別の面では、本発明は、人類ある
いは非人類、好ましくは哺乳類のボディーの造影方法を
提供する。この方法は、本発明に係るポリキレートある
いは生理的に許容されるこれらの塩を、ボディーに投与
し、例えば、ボディーの所望の部分にポリキレートが分
布するために充分な時間が経過した後に、ボディーの少
なくとも一部の画像、例えばMR、Ｘ線、超音波あるいは
シンチグラフィー画像を造影することからなる。
さらに本発明のまた別の面では、本発明は、人類ある
いは非人類、好ましくは哺乳類のボディーの重金属の無
毒化方法を提供する。この方法はボディーに本発明のポ
リキレート化剤あるいは生理学的に許容されうるその塩
またはその弱キレートを投与することからなる。
さらにまた本発明の別の面では、本発明は、人類ある
いは非人類、好ましくは哺乳類のボディーの放射線治療
方法を提供する。この方法はボディーに本発明の放射線
活性ポリキレートを適用することからなる。
たとえば、モノキレートGd DTPAのように、ポリキレ
ートが全体として電荷を有する場合には、生理学的に許
容され得る対イオン、たとえばアンモニウムカチオン、
置換アンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオンまた
はアルカリ土類金属カチオン、あるいは無機または有機
酸から誘導したアニオン等との塩の形態で、それを簡便
に用いることができるであろう。この場合、メグルミン
塩が特に好ましい。
本発明のオリゴマー状ポリキレートは、造影のため、
特定の造影技術で望ましいコントラストを得るために充
分な量で患者に投与される。一般的には、患者の体重１
キログラム当たりで、0.001〜5.0mmolのキレート化され
たコントラスト−発生イオンの投薬量が、適当なコント
ラスト増幅を達成するのに効果的である。特にMRIへの
適用のためには、好ましいキレート造影イオンの投薬量
は、0.02〜1.2mmol/Kg体重の範囲であるが、一方Ｘ線へ
の適用のためには、0.5〜1.5mmol/Kg体重の投薬量が、
充分なＸ線減衰を達成するのに一般的に有効である。Ｘ
線への適用に最も好ましい投薬量は、0.8〜1.2mmolキレ
ートランタノイドまたは重金属/Kg体重である。
本発明のポリキレート化剤／ポリキレートは、従来の
薬学的あるいは獣医学的補助剤、例えば、安定剤、耐酸
化剤、浸透性調整剤、緩衝剤、pH調整剤等の補助剤とと
もに調節することができ、非経口あるいは経口での投与
に適した形態とすることができ、例えば注射または注
入、あるいはたとえば胃腸管、膀胱あるいは子宮等とい
った体外脱出管を有する身体空腔への直接的投与を例示
することができる。このように、本発明の組成物は、錠
剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロッ
プ、座薬等の、従来の薬学的投与の形態であってもよい
が、一般的には、注射用の水のような生理学的に許容で
きる媒体の溶液、懸濁液および分散液が好ましい。
したがって、本発明に係る化合物は、従来公知の手法
によって、生理学的に許容できる媒体または賦形剤を用
いて投与用に調剤される。たとえば、化合物は、場合に
よっては薬理学的に許容できる賦形剤が添加され、水性
媒体に懸濁または溶解されて、得られた溶液または懸濁
液はさらに滅菌される。適切な添加剤としては、たとえ
ば、生理学的生体適合性緩衝液（例として、トロメタミ
ン塩酸塩）、キレート化剤〔例として、DTPA、DTPA−ビ
スアミド（例:6−カルボキシメチル−3,9−ビス（カル
バモイルメチル）−3,6,9−トリアサウンデカン二酸）
または非錯化オリゴマー状ポリキレート化剤〕の添加
（例えば、0.01〜10モルパーセント）またはカルシウム
キレート錯体（例として、カルシウムDTPA、カルシウム
DTPA−ビスアミド、NaCaDTPA−ビスアミド、カルシウム
オリゴマー状ポリキレート化剤またはNaCa−オリゴマー
状ポリキレート化剤）、または、場合によっては、カル
シウム塩またはナトリウム塩（例として、塩化カルシウ
ム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム
または乳酸カルシウム等）の添加（例えば、１〜50モル
パーセント）があげられる。
化合物を、たとえば経口投薬用の水中または生理食塩
水中などで懸濁状に処方する場合には、少量な不溶性ポ
リキレート化剤またはポリキレートを、従来経口溶液中
に存在する不活性成分および／または界面活性剤および
／または調味用芳香剤の１種またはそれ以上と混合して
もよい。
ボディーのある部分のMRI造影またはＸ線造影のため
に、コントラスト剤としての金属キレートを投与する最
も好ましい態様は、静脈投与などの非経口投与である。
静脈投与などの非経口投与の形態は、無菌であり、生理
学的に許容されない助剤を含有しない必要があり、また
刺激あるいは投与による有害な作用を低減するためにも
低浸透性を有するべきであり、したがってコントラスト
媒体は、好ましくは等浸透圧または弱高浸透圧である。
好ましい媒介体（vehicle）としては、食塩水注射（Sod
ium Chloride Injection）、リンゲル注射（Ringer's I
njection）、デキストロース注射（Dextrose Injectio
n）、デキストロース食塩水注射（Dexdrose and Sodium
Chloride Injection）、乳酸リンゲル注射（Lactated
Ringer's Injection）などに用いられている水性媒介体
および、「Remington's Pharamaceutical Science,15th
ed.,Easton:Mack Publishing Co.,pp.1405−1412 and
1461−1487（1975）」および「The National Formulary
XIV,14th ed.Washington:American Pharmaceutical As
sociation（1975）」に記載の溶液があげられる。溶液
は、非経口溶液、賦形剤、およびキレートと相溶して生
成物の加工、貯蔵あるいはその使用を妨げない他の添加
剤として従来より使用されてきた、防腐剤、抗菌剤、緩
衝剤および耐酸化剤を含有していてもよい。
また本発明の組成物は、もちろん濃縮あるいは乾燥さ
れた形であってもよく、投与に先立ち希釈を行なう。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 5,8,11−トリス（カルボキシメチル）−３−オキソ−2,
5,8,11−テトラアザトリデカン−13−オイック酸・一水
和物 攪拌機、リフラックスコンデンサー、温度計および窒
素ラインを備えた12リッター三つ首丸底フラスコに、DT
PA（1.093kg、2.78モル）、無水トリエチルアミン（1.9
4、13.9モル）および無水アセトニトリル（3.9）を
加えた。機械的に攪拌した混合物を窒素下で３時間加熱
して60−65℃にしたところ、全ての固体が実質的に溶解
した。この溶液を−30℃に冷却し、次いで−30℃の温度
に維持しながら、イソブチルクロロフォルメート（361m
、2.78モル）を20分間かけて滴下した。−30℃で１時
間攪拌した後、40重量％メチルアミン水溶液（2.39、
27.8モル）を攪拌しなから５分間かけて添加した。この
混合物を20−25℃に温めた。16時間攪拌した後、この混
合物を２層に分離した。水層（下層）を吸引法により除
去し、ロータリーエバポレーターで濃縮（50℃、約1m
m）し、粘稠なオレンジ色のガム状物質を得た。このガ
ム状物質を３リットルの脱イオン（DI）した水に溶解
し、5N NaOHでpHを11.0−11.5に調整し、次いでこの溶
液をロータリーエバポレーターで濃縮し、白色固体を得
た。この工程を２回繰り返し、DTPA−イソブチルエステ
ル副生物を加水分解した。この固体を１リットルの脱イ
オン水に溶解し、12モルのHClでpHを6.5に調整した。20
℃に冷却した後、この溶液を22kgのダウエックス（Dowe
x）１−X8（アセテート、50−100メッシュ）を充填した
30×100cmのカラムに供給した。この物質を30リットル
の脱イオン水、30の1N酢酸、30の2N酢酸、45の3N
酢酸および45の4N酢酸で溶出（重力法で約325m／分
で溶出;254nmのUVで監視）した。この生成物は2N酢酸で
ゆっくり溶出し始め、4N酢酸まで溶出し続けた。各留分
（各４）を、1H−NMRを基礎として一緒にし、ロータ
リーエバポレーターで濃縮し、アセテートを含まないア
ミドが得られるまで数回分の脱イオン水で再濃縮を繰り
返した。この物質を凍結乾燥（10μ、14時間）し、203g
（収率17％）のDTPA−MMA・H2Oを得た。1H−NMR（250MH
z、D2O）：δ 2.55（ｓ、3H）、δ 2.97−3.05（ｍ、
4H）、δ 3.19（ｔ、2H、Ｊ＝6.0Hz）、δ 3.27
（ｔ、2H、Ｊ＝6.0Hz）、δ 3.46（ｓ、2H）、δ 3.6
5（ｓ、2H）、δ 3.75（ｓ、6H）。
実施例２ Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチ
ル〕−Ｎ−［２−（４−メチル−3,5−ジオキソ−１−
ピペラジニル）エチル〕グリシン・一水和物 磁気攪拌子を含む500m丸底フラスコにDTPA−MMA・H
2O（15.0g、35.3ミリモル）および氷酢酸（250m）を
加えた。このフラスコにコンデンサーを固定し、攪拌し
た溶液を窒素下、油浴中で80℃に温めた。18時間後、反
応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで
濃縮し、さらに高真空にして乾燥し、橙黄色の固体を得
た。この固体を50−100mの脱イオン水に溶解し、ビオ
−ラッド（Bio−Rad）AGI−X8（アセテート、100−200
メッシュ）を充填した14×2.5インチ（35.6×6.4cm）カ
ラムに供給した。このイミドを、窒素圧下で1.0の脱
イオン水、次いでそれぞれ1.0リットルの1N、2N、3Nお
よび4Nの酢酸で溶出した。この生成物は2N酢酸の初期か
ら4N酢酸の初期まで溶出した。各留分（250−500m）
を純度を基礎として一緒にし、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、さらに高真空にして乾燥し、10.95g（収率
80％）のDTPA−MMI・H2Oを得た。1H−NMR（250MHz、D
2O）：δ 2.81（ｔ、3H、Ｊ＝5.4Hz）、δ 2.88
（ｓ、3H）、δ 3.14（ｔ、2H、Ｊ＝5.4Hz）、δ 3.2
7−3.32（ｍ、4H）、δ 3.48（ｓ、4H）、δ 3.55
（ｓ、4H）、δ 3.74（ｓ、6H）。
実施例３ 15−アミノ−3,6−ビス（カルボキシメチル）−９−
［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル−11−オキ
ソ−3,6,9,12−テトラアザペンタデカン酸・一塩酸・一
水和物 磁気攪拌子を備えた50m丸底フラスコにDTPA−MMI・
H2O（4.15g、10.21ミリモル）、トリエチルアミン（4.3
m、3.0当量）およびメタノール（15m）を加えた。
この固体は、５−10分後に溶解し、次いでこのフラスコ
を窒素下で氷浴中に５−10℃で配置し、次いで1,3−ジ
アミノプロパン（10.2m、12当量）を一括して加え
た。５分後、フラスコを氷浴から取り出し、混合物を室
温で17時間攪拌した。この溶液をロータリーエバポレー
ターで濃縮して油状の残分を得、次いでこの残分を25ミ
リリットルの脱イオン水に溶解し、pHを11.5に調整（5N
NaOH）し、１−15mに再濃縮し、ビオ−ラッド（Bio
−Red）AGI−X8（アセテート、100−200メッシュ）を充
填した４×２インチ（10.2×5.1cm）のカラムに加え
た。アミドを300mの脱イオン水および600mの1N酢酸
で溶出した。この生成物を1N酢酸で溶出した。各留分
（125−250m）を純度を基礎として一緒にし、ロータ
リーエバポレーターで濃縮し、さらに高真空にして乾燥
し、白色固体状の残分を得た。この固体を25mの脱イ
オン水に溶解し、1N HCl（8.9m、1.0当量）を用いて
pHを1.8に調整し、次いで濃縮し、乾燥させた。この残
分を25mのメタノール中に溶解し、次いで濃縮し、乾
燥させることにより、4.64g（収率88％）のDTPA−MA−A
PA・HCl・H2Oを得た。1H−NMR（250MHZ、D2O）：δ 1.
66（ｄ、2H、Ｊ＝7.2Hz）、δ 2.53（ｓ、3H）、δ
2.78（ｔ、2H、Ｊ＝7.5Hz）、δ 2.98−3.18（ｍ、6
H）、δ 3.23（ｔ、2H、Ｊ＝5.5Hz）、δ 3.36（ｔ、
2H、Ｊ＝5.6Hz）、δ 3.44（ｓ、2H）、δ 3.48
（ｓ、2H）、δ 3.57（ｓ、2H）、δ 3.72（ｓ、4
H）。
実施例４ 3,6,22,25−テトラキス（カルボキシメチル）−9,19−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,17−ジオキソ−3,6,9,12,16,19,22,25−オクタアザヘ
プタコサン二酸・二水和物 磁気攪拌子および窒素ラインを備えた25mの丸底フ
ラスコにDTPA−モノ（メチンプロピルアミノ）アミン
HCl・H2O（0.57g、1.1ミリモル）およびDMSO（2.0m）
を投入した。この固体を磁気攪拌により溶解し、無水1,
5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）
（1.1m、8.8ミリモル）、次いで0.25gの４Å モレキ
ュラーシーブ（２−３μｍ粉末）を加えた。この攪拌し
ているスラリーにDTPA−モノ（メチルイミド）（0.43
g、1.10ミリモル）を加えた。この混合物を（約35℃
に）温め、次いで窒素下、室温で攪拌させた。88時間
後、混合物を1,3−ジアミノプロパン（1.1m、12.0当
量）で急冷し、１時間攪拌し、10mのメタノールで希
釈し、1/4"（0.64cm）のセライト床（ガラス製漏斗を溶
融した媒体）を通して、攪拌した1N HCl（8.8m）を
含む250ミリリットル丸底フラスコ中に真空ろ過した。
このセライト床をメタノールで洗浄（３×５ミリリット
ル）し、集めたろ液をロータリーエバポレーターで、ほ
とんど乾燥状態になるまで濃縮した。この油状残分を25
mの脱イオン水に溶解し、pHを11.5に調整（5N NaO
H）し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。
脱イオン水を再濃縮を繰り返し（２×25ミリリットル）
た後、この残分を10mの脱イオン水に溶解し、pHを8.0
に調整（5N HCl）し、５−10mに濃縮し、次いでビオ
−ラッド（Bio−Rad）AGI−X8（アセテート、100−200
メッシュ）の１×7"（2.5×17.8cm）カラム床に供給し
た。この二量体を100mの脱イオン水、次いで100mの
1N、2N、3Nおよび4N酢酸でそれぞれ溶出した。この生成
物は2N酢酸の後半から3N酢酸まで溶出した。各留分（50
−100m）を純度に基づいて一緒にし、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、脱イオン水で再濃縮を繰り返し
（６×25m）、次いで凍結乾燥（10μ、14時間）し、
0.18g（収率19％）のプロピルDTPA−（9,19）BMA・2H2O
二量体を得た。1H−NMR（250MHz、D2O）：δ 1.54
（ｐ、1H、Ｊ＝6.4Hz）、δ 2.56（ｓ、3H）、δ 3.0
0−3.15（ｍ、6H）、δ 3.23（ｔ、2H、Ｊ＝5.4Hz）、
δ 3.36（ｔ、2H、Ｊ＝5.9Hz）、δ 3.52（ｓ、4
H）、δ 3.57（ｓ、2H）、δ 3.73（ｓ、4H）。
式IVおよびVIIで表わされる他のアミド化されたオリ
ゴマー状ポリキレート化剤も実施例２の方法でモノメチ
ルアミド以外の原料アミドを用い、実施例３の方法で1,
3−ジアミノプロパン以外のポリアミンを用いることに
より、実施例１〜４と同様にして製造し得るであろう。
このようなポリキレート化剤は、Gd3+のようなM3+金属
でキレート化され、有用なノニオン性オリゴマー状ポリ
キレート化剤が得られるであろう。
実施例５ ジメチル−3,6,9,18,21,24−ヘキサキス（２−メトキシ
−２−オキソエチル）−11,16−ジオキソ−3,6,9,12,1
5,18,21,24−オクタアザヘプタコサンジオエート・二水
和物 （ａ）N,N−ビス（２−［ビス（２−メトキシ−２−オ
キソエチル）アミノ］エチル］グリシン メチルエステ
ル（DPTA−PMエステル） 攪拌したジエチレントリアミンペンタアセティック酸
（100g、0.254モル）の１無水メタノール懸濁液に、
トリメチルオルトフォルメート（200m、1.83モル）を
加えた。この溶液が沸騰し始めるまで（５−10分）、活
発な速度で無水塩酸を発泡させた。この溶液をリフラッ
クスコンデンサーを用いないで３時間沸騰させた後、冷
却した。溶媒の蒸発により生じた油状物質を１の飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いで400mのエ
ーテルで２回抽出した。一緒にした抽出物を（MgSO
4で）乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させ、無色透明で油
状の93.0g（収率79％）のDTPA−PMエステルを得た。1H
−NMR（CDC3）：δ 2.65−2.85（ｍ、8H）、δ 3.24
（ｓ、2H）、δ 3.32−3.47（ｍ、8H）、δ 3.54
（ｓ、3H）、δ 3.65（ｓ、12H）。
（ｂ） Ｎ−［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）アミノ］エチル］−Ｎ−［２−［カルボキシメ
チル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エ
チル］−グリシン メチルエステル・カリウム塩（K+DT
PA−TMエステル） 攪拌したDTPA−PMエステル（93.0g、0.20モル）の200
m無水メタノール溶液に87.8％水酸化カリウムペレッ
ト（12.8g、0.20モル）の溶液を加えた。この溶液を室
温で15時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。フラッシ
ュ クロマトグラフィー（SiO2、０−30％メタノール−
クロロホルム展開液）により、無色油状のK+DTPA−TMエ
ステル（43.8g、収率45％）を得た。Rf0.35（15％MeOH/
CHCl3）;1H−NMR（CDCl3）：δ 2.74（ｓ、6H）、δ
2.85（ｍ、2H）、δ 3.35（ｓ、2H）、δ 3.45（ｓ、
2H）、δ 3.49（ｓ、2H）、δ 3.53（ｓ、4H）、δ
3.66（ｓ、12H）。
（ｃ） ジメチル−3,6,9,18,21,24−ヘキサキス（２−
メトキシ−２−オキソエチル）11,16−ジオキソ−3,6,
9,12,15,18,21,24−オクタアザヘキサコサンジオエート
（DTPA−オクタエステル 二量体） 攪拌したK+DTPA−TMエステル（43.8g、0.0898モル）
の800m無水テトラヒドロフラン溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（18.5g、0.0898モル）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（12.1g、0.0898モル）を
加えた。この懸濁液を室温で15時間攪拌し、次いでエチ
レンジアミン（3.0m、0.0449モル）を加えた。さらに
18時間室温で攪拌した後、この懸濁液をろ過し、次いで
溶媒を蒸発させた。残分を800mのエチルアセテートに
溶解し、800mの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を分離し、（MgSO4で）乾燥し、ろ過し、
蒸発させた。残分のフラッシュ クロマトグラフィー
（SiO2、０−５％メタノール−クロロホルム展開液）に
より、透明な淡黄色の油状生成物37.2g、収率90％）を
得た。Rf0.75（10％MeOH/CHCl3）;1H−NMR（CDCl3）：
δ 2.60−2.85（ｍ、16H）、δ 3.22（ｓ、4H）、δ
3.34（ｔ、Ｊ＝2.5Hz、4H）、δ 3.41（ｓ、8H）、
δ 3.53（ｓ、8H）、δ 3.64（ｓ、24H）、δ 8.00
（br ｓ、2H）。
実施例６ 3,6,9,18,21,24−ヘキサキス（カルボキシメチル）−1
1,16−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタアザヘ
キサコサン二酸 DTPA−オクタエステル二量体（18.3g、0.0198モル）
の100mテトラヒドロフラン溶液に300mの1N水酸化ナ
トリウム溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、充分
なビオ−ラッド（Bio−Rad）AG50−X8樹脂（100−200メ
ッシュ）を加えて、溶液のpHを3.2に調整した。この懸
濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、次いで凍結乾燥し（10
μ、16時間）させて、次の反応に用いられる充分な純度
の吸湿性淡黄色固体である生成物（14.5、収率90％）を
得た。1H−NMR（D2O）：δ 2.90−3.10（ｍ、8H）、δ
3.12−3.32（ｍ、12H）、δ 3.46（ｓ、4H）、δ
3.66（ｓ、4H）、δ 3.75（ｓ、12H）。
実施例7a 3,6,21,24−テトラキス（カルボキシメチル）−9,18−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,16−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタアザヘ
キサコサン二酸 DTPA−オクタ酸二量体（0.202g、0.25ミリモル）の5m
氷酢酸懸濁液を90℃に24時間加熱した。この溶液を冷
却し、ろ過し、蒸発させた。次いで5mの水を加えてこ
の溶液を蒸発させた。この操作を酢酸の痕跡がなくなる
まで繰り返した。この残分、すなわちビス−イミド二量
体を10mの40％メチルアミン水溶液に溶解し、室温で
１時間攪拌した。この溶液を蒸発させ、次いでこの残分
をビオ−ラッド（Bio−Rad）AG1−X8樹脂上で０−４モ
ルの酢酸展開液で溶出して精製した。
この生成物を水で３回蒸留して酢酸を除去し、次いで
凍結乾燥（10μ、14時間）させて、オフホワイトの固体
状の純粋生成物を得た。1H−NMR（D2O）：δ 2.55
（ｓ、6H）、δ 3.00−3.12（ｍ、8H）、δ 3.17
（ｓ、4H）、δ 3.25（ｔ、Ｊ＝5.0Hz、4H）、δ 3.3
8（ｔ、Ｊ＝5.0Hz、4H）、δ 3.47（ｓ、4H）、3.48
（ｓ、4H）、δ 3.57（ｓ、4H）、3.71（ｓ、8H） FA
Bマススペクトル、m/z:837（MH+）、859（MNa+）。
他のキレートは、実施例５−７と同様にして、２以上
の当量のポリカルボキシルで置換されたキレート化剤塩
化合物（すなわち全カルボキシル部位よりも少ないカル
ボキシル部位上で置換された実質的に非イオン性でかつ
塩でない置換基と、少なくとも１つ、好ましくは１つの
カルボキシル部位上の塩形成用カチオンとからなるポリ
カルボキシルキレート化剤）をポリアミノリンカー化合
物と反応させてポリカルボキシルで置換されたポリキレ
ート化剤を形成するような一般式に従って製造すること
ができる。１種または２種以上の実質的に非イオン性の
置換基は、次いで除去され、場合によって１以上の部位
で他の置換基に置き換えられ得る。
実施例7b 3,6,21,24−テトラキス（カルボキシメチル）−9,18−
ビス［４−（モルホリノ）−２−オキソエチル］−11,1
6−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタアザヘキ
サコサン二酸 DTPA−オクタ酸二量体（0.202g、0.25ミリモル）の5m
氷酢酸懸濁液を90℃に24時間加熱した。この溶液を冷
却し、ろ過し、蒸発させた。この操作を酢酸の痕跡がな
くなるまで繰り返した。この残分、すなわちビス−イミ
ドDTPA二量体を10mのモルホリンに溶解し、室温で24
時間攪拌した。この溶液を蒸発させ、この残分をイオン
交換クロマトグラフィーで精製し、次いで凍結乾燥させ
ることにより標題の化合物を得た。
実施例８ 6,9,18,21−テトラキス（カルボキシメチル）−3,24−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,16−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,24−オクタアザヘ
キサコサン二酸（エチルDTPA−（3,24）BMA 二量体） 攪拌したDTPA−MMA・H2O（1.0g、2.35ミリモル）の30
m０℃ピリジン溶液に1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）（1.069g、5.15ミリモル）を加えた。氷
浴を取り除き、混合物を室温で４時間攪拌した後、エチ
レンジアミン（78.8μ、1.17ミリモル）を加えた。24
時間室温で攪拌した後、混合物を乾燥させ、10mのH2O
を加え、次いでジシクロヘキシル尿素（DCU）析出物を
ろ過により除去した。1NのNaOHでpHを9.0に調整した
後、溶液をAGI−X8（100−200メッシュ、アセテート）
樹脂のカラムに加えた。この生成物を1Nの酢酸で溶出
し、酢酸を除去し、凍結乾燥した後に、淡黄色固体状の
標題の二量体0.320g（収率:33％）を得た。1H−NMR（D2
O）：δ 2.57（ｓ、6H）、δ 3.15−3.45（ｍ、20
H）、δ 3.50−3.70（ｍ、20H）FABマススペクトル、m
/z:837（MH+）。
実施例９ 6,9,20,23−テトラキス（カルボキシメチル）−3,26−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,18−ジオキソ−3,6,9,12,17,20,23,26−オクタアザオ
クタコサン二酸（ブチルDTPA−3,26）BMA 二量体） 攪拌したDTPA−MMA・0.43H2O（1.00g、2.41ミリモ
ル）の25m無水ピリジン溶液に1,4−ジアミノブタン
（121μ、1.205ミリモル）を加えた。にごった溶液の
氷浴温度に冷却し、DCC（0.547g、2.65ミリモル）を一
度に加えた。この混合物を室温で24時間攪拌し、乾燥さ
せ、10mの水で希釈し、次いでDCU析出物をろ過により
除去した。1NのNaOHでpHを3.4から8.9に調整した後、こ
の溶液をAGI−X8（100−200メッシュ、アセテート）樹
脂のカラムに加え、1Nの酢酸で溶出させ、純粋な留分を
一緒にし、酢酸を除去し、凍結乾燥した後に、白色固体
状の標題の二量体0.649g（収率:62％）を得た。1H−NMR
（D2O）：δ 1.28（br ｓ、4H）、δ 2.52（ｓ、6
H）、δ 2.85−3.20（ｍ、20H）、δ 3.45−3.65
（ｍ、20H） FABマススペクトル、m/z:865（MH+）。
実施例10 6,9,18,21−テトラキス（カルボキシメチル）−12,15−
ジメチル−3,24−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエチル］−11,16−ジオキソ−3,6,9,12,15,18,21,2
4−オクタアザヘキサコサン二酸（N,N'−ジメチルエチ
ルDTPA−（3,24）BMA 二量体） 攪拌したDTPA−MMA・0.43H2O（1.0g、2.413ミリモ
ル）の25m無水ピリジン溶液にN,N'−ジメチルエチレ
ンジアミン（128μ、1.206ミリモル）を加えた。にご
った溶液を氷浴温度に冷却し、DCC（0.548g、2.654ミリ
モル）を一度に加えた。室温で24時間攪拌した後、この
混合物を乾燥させ、10mの水を加え、次いでDCU析出物
をろ過により除去した。1NのNaOHでpHを8.9に調整した
後、この溶液をAGI−X8（100−200メッシュ、アセテー
ト）樹脂に供給し、1Nの酢酸で溶出し、酢酸を除去し、
凍結乾燥した後に、白色固体状の標題の二量体0.516g
（収率:49％）を得た。1H−NMR（D2O）：δ 2.56
（ｓ、6H）、δ 2.80（ｓ、6H）、δ 3.0−3.6（ｍ、
36H）、δ 4.15（ｓ、4H） FABマススペクトル、m/z:
865（MH+）。
実施例10 6,9,18,21−テトラキス（カルボキシメチル）−12,15−
ジメチル−3,24−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエチル］−11,16−ジオキソ −3,6,9,12,15,18,21,24−オクタアザヘキサコサン二酸
（N,N'−ジメチルエチルDTPA−（3,24）BMA二量体） 攪拌された無水ピリジン25m中のDTPA−MMA・0.43H2
O（1.0g、2.413ミリモル）溶液に、N,N'−ジメチルエチ
レンジアミン（128μ、1.206ミリモル）を加えた。懸
濁した混合物を氷浴温度にまで冷却し、直ちにDCC（0.5
48g、2.654ミリモル）を加えた。室温で24時間攪拌した
後、混合物を乾燥し、10mの水を加え、DCU沈澱物をろ
過によって除去した。1N NaOHでpHが8.9になるように
調整した溶液をAG1−X8（100−200メッシュ、アセテー
ト）樹脂にかけ、1N酢酸を用いて溶出させた後、酢酸を
除去し、凍結乾燥することによって、目的の二量体0.51
6g（収率49％）の白い固体状態で得た。
1H−NMR（D2O）：δ2.56（s,6H）、δ2.80（s,6H）、
δ3.0−3.6（m,36H）、δ4.15（s,4H）:FABマススペク
トル、m/z:865（MH+）。
実施例11 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−3,25−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,17−ジオキソ−3,6,9,12,16,19,22,25−オクタアザヘ
プタコサン二酸（プロピルDTPA−（3,25）BMA二量体） 攪拌された無水ピリジン650m中のDTPA−MMA・0.6H2
O（11.61g、0.0278モル）溶液に、1,3−ジアミノプロパ
ン（1.030g、0.0139モル）を加えた。その混濁した混合
物を氷浴温度にまで冷却し、DCC（8.60g、0.0417モル）
を一挙に加えた。20分間攪拌した後、氷浴をはずし、混
合物を室温で48時間攪拌した。その混合物を乾燥させ、
100mの水を加え、5N NaOHでpHを3.3から9.0の間に調
整した。DCU沈澱物をろ過して除去し、溶液をAG1−X8
（100−200メッシュ、アセテート）樹脂に供給した。カ
ラム３杯分の水を流した後、二量体生成物を1N酢酸で溶
出した。各純粋留分を一緒にして、水処理に続く凍結乾
燥により３回濃縮した後、目的の生成物5.55g（収率47
％）を得た。
1H−NMR（D2O）：δ1.5（brt,J＝9.5Hz,4H）、δ2.49
（s,6H）、δ2.80−3.20（m,20H）、δ3.45−3.60（m,2
0H）:FABマススペクトル、m/z:851（MH+）。
実施例12 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−14−ヒ
ドロキシ−3,25−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエチル］−11,17−ジオキソ−3,6,9,12,16,19,22,2
5−オクタアザヘプタコサン二酸（HOプロピルDTPA−
（3,25）BMA二量体） 攪拌された無水ピリジン50m中のDTPA−MMA・H2O
（1.00g、2.35ミリモル）溶液に、０℃でDCC（1.069g、
5.15ミリモル）を加えた。氷浴をはずし、混合物を室温
で３時間攪拌した後、２−ヒドロキシ−1,3−ジアミノ
プロパン（0.106g、1.178ミリモル）を加えた。室温で2
4時間攪拌した後、その混合物を乾燥させ、10mの水を
加え、ろ過してDCU沈澱物を除去した。1N NaOHでpHをp
H3.4からpH9.0の間に調整した後、この溶液をAG1−X8
（100−200メッシュ、アセテート）樹脂に加え、1N酢酸
で生成物を溶出し、酢酸（HOAc）を除去し、凍結乾燥す
ることによって、目的の生成物0.185g（収率18％）を淡
黄色の固体状態で得た。
1H−NMR（D2O）：δ2.49（s,6H）、δ2.95−3.15（m,
20H）、δ3.40−3.70（m,20H）:FABマススペクトル、m/
z:867（MH+）。
実施例13 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−3,26−
ビス［２−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ−２−
オキソエチル］−11,17−ジオキソ−3,6,9,12,16,19,2
2,25−オクタアザヘプタコサン二酸（プロピルDTPA−
（3,25）APD二量体） 攪拌された無水ピリジン25m中のDTPA−MAPD・1H2O
（0.40g、0.825ミリモル）溶液に、０℃で1,3−ジアミ
ノプロパン（34μ、0.412ミリモル）を加えた。その
溶液を冷却し、DCC（0.187g、0.906ミリモル）を加え
た。この混合物を室温で48時間攪拌した後、乾燥させ、
10mの水で稀釈し、ろ過してDCUを除去した。1N NaOH
で混合物をpH3.8からpH8.9の間に調整した後、この溶液
をAG1−X8（100−200メッシュ、アセテート）樹脂に供
給し、1N酢酸で溶出した。各純粋留分を一緒にし、目的
の二量体0.040g（収率10％）を油状の固体で得た。
1H−NMR（D2O）：δ1.55（brt,2H）、δ2.9−3.7（m,
50H） 実施例13で用いられたDTPA−モノ（2,3−ヒドロキシ
プロピルアミド）キレート化剤（DTPA−MAPD）を、実施
例14の方法によって調製した。
周知の他の合成方法は、置換（たとえばアミド化ある
いはエステル化）された単量体状キレート化剤を製造す
るのに有用であり、こん単量体状キレート化剤は、たと
えば実施例８〜13の方法によってオリゴマー状ポリキレ
ート化剤の製造に有用である。
さらに本発明に係るポリキレート化剤は、異なったモ
ノキレート化剤とポリアミノリンカー化合物を出発原料
として用いて、実施例８から13の方法と同様の手順でも
製造することができる。
実施例14 3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−14,15−ジヒドロ
キシ−11−オキソ−3,6,9,12−テトラアザペンタデカン
二酸（DTPA−MAPD） トリエチルアミン（1.77m、12.7ミリモル）を含有
するDMSO 30m中のDTPA（1.0g、2.5ミリモル）の懸濁
液を、溶解するまで還流させた。この溶液を室温まで冷
却し、３−アミノ−1,2−プロパンジオール（0.243g、2
67ミリモル）を加えた後、DCC（0.543g、2.67ミリモ
ル）を加えた。得られた混合物を24時間攪拌した後乾燥
させ、10mの水を加え、ろ過によりDCUを除去した。1N
NaOHでpHを2.9から8.0の間に調整した後、この溶液を
AG1−X8、アセテート）樹脂に供給した。1N酢酸で生成
物を溶出した。各純粋留分を一緒にし、酢酸除去と凍結
乾燥によって、目的の化合物0.409g（収率34％）を白色
固体状態で得た。
1H−NMR（D2O）：δ2.95−3.40（m,12H）、δ3.47
（s,7H）、δ3.55−3.80（m,9H）:FABマススペクトル、
m/z:467（MH+）。
実施例15 14−アミノ−３−［２−［２（２−アミノエチル）アミ
ノ］−２−オキソエチル］−6,9−ビス（カルボキシメ
チル）−11−オキソ−3,6,9,12−テトラアザテトラデカ
ン酸二水和物 （ａ）1,1−ジメチルエチル（２−アミノエチル）カル
バメート（（tBA）EA） 電磁攪拌子、滴下漏斗および窒素ラインを付設した25
0m丸底フラスコにエチレンジアミン（43m、0.65ミ
リモル）とクロロホルム（75m）を装入した。氷／メ
タノール浴で冷却され攪拌されている溶液に、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（21.8g、0.10モル）のクロロホ
ルム30m液を１時間にわたり滴下して加えた。この反
応混合物を室温で18時間攪拌した後、ろ過し、ロータリ
ーエバポレーターによって清澄なオイルになるまで濃縮
した。トルエンからの濃縮を繰り返して（５×5m）、
17gの無色のオイルを得た。このオイルを減圧蒸着（88
−89℃、約3mm）することによって、（ｔ−BA）EA 12.
1g（収率76％）を得た。
1H−NMR（250MHz、CD3Cl）：δ1.12（s,2H）、δ1.39
（s,9H）、δ2.74（t,2H,J＝5.9Hz）、δ3.11（q,2H,J
＝5.8Hz）、δ4.97（s,1H）。
（ｂ）ビス（1,1−ジメチルエチル）−8,11,14−トリス
（カルボキシメチル）−6,16−ジオキソ−2,5,8,11,14,
17,20−ヘプタアザヘンエイコサンジオエイト（DTPA−
Ｂ（tBA）EA） 電磁攪拌子および窒素ラインを付設した500m丸底フ
ラスコに（tBA）EA（12.08g、75.42ミリモル）、トリエ
チルアミン（15.0m、107.7ミリモル）およびアセトニ
トリル（200m）を装入した。攪拌されているこの溶液
に、DTPA二無水物（12.83g、75.42ミリモル）を加えた
後、アセトニトリル（50m）を一挙に加えた。15分
後、白色懸濁液は無色の溶液となった。フラスコにコン
デンサーを装着し、窒素下において、油浴で50℃に温め
た。90時間後、得られた反応混合物をロータリーエバポ
レーターによって乳白色固体になるまで濃縮した。この
固体を150mの脱イオン（DI）水に溶解し、ロータリー
エバポレーターによって乾燥した固体になるまで濃縮し
た。DI水150m中に固体を再溶解してpH値を（5N NaOH
で）10.5に調整し、ロータリーエバポレーターによって
濃縮することにより残余のトリエチルアミンを除去し
た。
1H−NMR（250MHz、D2O）：δ1.00（t,8H,J＝7.0H
z）、δ1.14（s,18H）、δ2.86−3.00（m,13.4H）、δ
3.06（s,8H）、δ3.17（s,4H）、δ3.32（s,4H）、δ3.
46（s,2H）。
（Ｃ）14−アミノ−３−［２−［（２−アミノエチル）
アミノ］−２−オキソエチル］−6,9−ビス（カルボキ
シメチル）−11−オキソ−3,6,9,12−テトラアザテトラ
デカン酸・二水和物［DTPA−Ｂ（AE）Ａ］ 上記のようにして調製されたDTPA−Ｂ（tBA）を110m
のDI水に溶解した後、pH7（5N HCl）に調整し、氷浴
中で冷却した。この冷却・攪拌された溶液に濃HCl（39m
）を一回で添加した。この混合物をこの氷浴中で10分
間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。この溶液を次に
氷浴中で冷却し、pH7（50％NaOH）に滴定し、ロータリ
ーエバポレーターによって濃縮して乾燥固体（50g）を
得た。固体NaClの一部をその固体を50mDI水中に懸濁
し、中目のフリットガラスろ過器を通して真空ろ過する
ことによって、この原料から取り除かれた。そのろ液を
pH2.5（5N HCl）に調整し、50mの懸濁液に濃縮し、
荒目のガラスろ過器を通して真空ろ過し、さらに固形の
NaClを取り除いた。ろ液をBio−Rad AG50−X8（H+、20
0−400メッシュ）の9.5×2.0"（24.1×5.1cm）のカラム
・ベッド上に供給した。カラムを0.7のDI水、さらに
1.25のＮ水酸化アンモニウムを用いて窒素圧下で溶出
した。その生成物を2N水酸化アンモニウムを用いて溶出
した。紫外線に活性な画分をロータリーエバポレーター
によって濃縮して油性残留物を得た。この残留物を100m
の1N酢酸中に溶解し、ロータリーエバポレーターによ
って濃縮した後、水（13×100m）から繰り返し再濃縮
して、酢酸アンモニウムを除去し、さらに凍結乾燥を行
ない（10μ、14時間）、DTPA−Ｂ（AE）Ａ・2H2Oを得
た。1H−NMR（250MHz、D2O/DCl:pH2.3）：δ2.95（t,4
H,J＝5.7Hz）、δ3.09−3.28（b,8H）、δ3.35（t,4H,J
＝5.7Hz）、δ3.51（s,4H）、δ3.55（s,2H）、δ3.66
（s,4H）。
実施例16 6,9,18,21,24,33,36−ヘプタキス（カルボキシメチル）
−3,39−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチ
ル］−11,16,26,31−テトラオキソ−3,6,9,12,15,18,2
1,24,27,30,33,36,39−トリデカアザヘンテトラコンタ
ン二酸、六水和物 磁石攪拌子と窒素ラインを付設した25m丸底フラス
コにDTPA−Ｂ（AE）Ａ・2H2O（0.51g、1.00ミリモ
ル）、無水DMSO（3.0m）および無水DBN（0.62m、5.
0ミリモル）を添加した。この混合物を全固形物が溶解
するまで攪拌し、さらにDTPA−モノ（メチルアミド）・
H2O（0.85g、2.00ミリモル）を添加した。５分後固形物
は溶解し、次いで1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.45g、2.20ミリモル）を加えた。その溶液を窒素
中で室温で攪拌した。反応が進行するに従って、1,3−
ジシクロヘキシルウレア（DCU）は白色沈澱物となって
現れた。96時間後反応混合物をアセトニトリル（15m
）で稀釈し、攪拌された0.3N HCl（15m）を含有す
る250m丸底フラスコ中に真空ろ過し、ロータリーエバ
ポレーターによって濃縮した。残渣をDI水（25m）中
に溶解し、pH10.5（1N NaOH）に調整した後、ロータリ
ーエバポレーターにより濃縮した。DI水（25m）を添
加し、濃度を繰り返した。その残留物をDI水（20m）
に溶解し、4.5（1N HCl）にpH調整した後、再ろ過（DC
U除去のため）し、10mのコハク色溶液に濃縮した。そ
の溶液をBio−Rex ５（アセテート）の1"×５ 1/2"
（2.5×14.0cm）のカラムに供給した。カラムを100m
のDI水、その後各々100mの1N,2N,3N,4Nおよび5N酢酸
を用いて窒素中で溶出した。3N及び4N酢酸を用いてトリ
マーを溶出した。各画分を純度に基づいて一緒にし、ロ
ータリーエバポレーターによって濃縮し、酢酸を除去す
るため水から繰り返し濃縮（６×25m）し、さらに凍
結乾燥（10μ、14時間）したところ、0.183g（12％収
量）でエチルDTPA−（3,39）BMA三量体を得た。1H−NMR
（250MHz、D2O）：δ2.56（s,6H）、δ3.03−3.26（m,3
2H）、δ3.49−3.60（m,18H）、δ3.66（s,12H）。
さらに２つ以上のキレート化部位を有するポリキレー
ト化剤を、ポリ無水物で置換されたキレート化剤と２当
量またはそれ以上（二無水物配位子の場合には２当量）
のポリアミノ・リンカー化合物とを結合する工程を含ん
だ実施例15および16の工程に類似の工程により製造する
ことができ、次いで得られたリンカー−キレート−リン
カー化合物を２当量あるいはそれ以上の当量の他のポリ
カーボキシレート・キレート化剤と結合させるのに用い
ることによって製造した。場合によっては、そのポリア
ミノリンカー化合物を、ポリ無水物キレート化剤と初期
に結合させる間、１つまたはそれ以上のアミノ部位で保
護しておいてもよい。この工程は未熟な反応と保護され
ているアミノ部位におけるオリゴマー化を防止する。保
護基を他のポリカーボキシレート・キレート化剤と結合
するために取り除く。それぞれのキレート化剤は、リン
ケージ（たとえばアミド部位との）の前あるいは後に置
換してもよい。
実施例17 ジメチル−3,6,9,19,22,25−ヘキサキス（２−メトキシ
−２−オキソエチル）−14−メチル−11,17−ジオキソ
−14−［5,8,11−トリス（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）−3,13−ジオキソ−14−オキサ−2,6,8,11−テト
ラアザペンタデク−１−イル）−3,6,9,12,16,19,22,25
−オクタアザヘプタコサンジオエート（TAMEDTPA ドデ
カエステル） 窒素下において攪拌されている乾燥テトラヒドロフラ
ン（800m）中のK+DTPA−TMエステル（46.1g、0.095モ
ル）とジシクロヘキシルカルボジイミド（19.61g、0.09
5モル）との混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（12.85g、0.095モル）を添加した。25℃で
１時間攪拌後、1,1,1−トリス（アミノメチル）−エタ
ン（3.71g、0.0316モル）を加えた。さらに24時間攪拌
した後に、この反応混合物をろ過した。溶剤をエバポレ
ーターによってろ液から除去し、酢酸エチル（1000m
）を加えた。残留固形物を吸引ろ過によって取り除い
た後、ろ液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（1000m
）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して、真空中で濃縮し、
ガムを得た。これをシリカゲル（1000m）上でクロマ
トグラフによって、最初にクロロフォルムにより、次に
クロロフォルム／メタノール混合物によりメタノール量
を徐々に10重量％まで増加させながら溶出し、分離し
た。これにより、濃厚・清澄なオイル状の表題の生成物
（26.8g、収率60％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ3.58（s,30H）、δ3.55（s,6
H）、δ3.45（s,18H）、δ3.33（s,6H）、δ3.22（s,6
H）、δ2.86−2.89（d,6H）、δ2.64−2.70（m,24H）、
δ0.71（s,3H）。
実施例18 3,6,9,16,22,25−ヘキサキス（カルボキシメチル）−14
−［12−カルボキシ−5,8,11−トリス（カルボキシメチ
ル）−３−オキソ−2,5,8,11−テトラアゾドデク−１−
イル］−14−メチル−11,17−ジオキソ−3,6,9,1,16,1
9,22,25−オクタアザヘプタコサン二酸 TAMEDTPAドデカエステル（1.0g、0.71ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（8m）に溶解し、1N水酸化ナトリウ
ム（17m、25当量）を加えた。25℃で15時間攪拌後、
反応混合物を真空中で固体になるまで濃縮し、水（2m
）中に溶解した。溶液をAG50W−X8陽イオン交換樹脂
の添加によりpH3.7に調整した。15分間攪拌の後、樹脂
を真空ろ過により除去し、ろ液を固体になるまで濃縮し
た。凍結乾燥（10μ、15時間）により、白色結晶状の固
体（800mg、90％）として表題の生成物を得た。
1H−NMR（D2O）：δ3.63（s,18H）、δ3.52（s,6
H）、δ3.42（s,6H）、δ3.24−3.26（d,12H）、δ3.08
−3.12（d,18H）、δ0.82（s,3H）。
実施例19 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−14−メ
チル−3,25−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソ
エチル］−11,17−ジオキソ−14−［5,8,11−トリス
（カルボキシメチル）−3,13−ジオキソ−2,5,8,11,14
−ペンタアザペンタデク−１−イル］−3,6,9,12,16,1
9,22,25−オクタアザヘプタコサン二酸 DTPA−MMA・H2O（実施例１）（1.69g、3.9ミリモル）
および1,1,1−トリス（アミノメチル）エタン（0.1083
g、0.924ミリモル）を無水ピリジン（35m）中に溶解
した溶液を５℃に冷却し、この溶液にジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.502g、7.28ミリモル）を添加した。
50時間攪拌した後、ピリジンを真空中で除去し、乾燥固
体に水（10m）を加えた。15分間攪拌した後残存する
白色沈澱物を吸引ろ過によって除去し、淡黄色ろ液を真
空中で固体になるまで濃縮し、さらに高真空中で乾燥し
た。この固体を水（2m）中に溶解し、1N水酸化ナトリ
ウムを用いてpH4.5に調整した。バイオ−レックス−５
イオン交換樹脂（70m）上で酢酸水溶液で溶出し精製
して、3N−4N酢酸によって生成物を得た。生成物を含む
留分を合わせて、真空中で50℃で濃縮した。繰り返して
水から濃縮した後、凍結乾燥し、表題の生成物を白色結
晶固体（490mg、45％収率）として単離した。
1H−NMR（D2O）：δ3.75（s,6H）、δ3.68（s,6H）、
δ3.59（s,6H）、δ3.58（s,12H）、δ3.1−3.25（m,24
H）、δ2.97（s,6H）、δ2.6（s,9H）、δ0.69（s,3
H）、FABマススペクトル、m/z:1283（MH+）。
実施例20 6,9,21,24−テトラキス（カルボキシメチル）−3,27−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,19−ジオキソ−15−［6,9,12−トリス（カルボキシメ
チル）−4,14−ジオキソ−3,6,9,12,15−ペンタアザヘ
キサデク−１−イル］−3,6,9,12,15,18,21,24,27−ノ
ナアザノナコサン二酸 DTPA−MMA・H2O（実施例１）（1.50g、3.59ミリモ
ル）および2,2',2"−トリアミノトリエチルアミン（0.1
17g、0.798ミリモル）を無水ピリジン（50m）に溶解
した溶液を５℃に冷却して、この溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（1.215g、5.89ミリモル）を添加し
た。56時間攪拌した後、真空中でピリジンを除去し、乾
燥固体に水（10m）を添加した。15分間攪拌した後残
存する白色沈澱を吸引ろ過によって除去し、淡黄色ろ液
を真空中で固体になるまで濃縮し、さらに高真空下で乾
燥した。固体を水（2m）に溶解し、1N水酸化ナトリウ
ムを用いてpH5.0に調整した。バイオ−レックス−５イ
オン交換樹脂（70m）上で酢酸水溶液で溶出して精製
して、2N酢酸によって生成物を得た。生成物を含む留分
を合わせて、真空中50℃で濃縮した。繰り返して水から
濃縮した後、凍結乾燥し、表題の生成物を白色固体とし
て単離した（300mg;収率29％）。1H−NMR（D2O）：δ3.
4−3.57（m,36H）、δ3.22（t,6H），δ3.13（s,12
H）、δ3.07（s,12H）、δ2.51（s,9H）;FAB マススペ
クトル、m/z:1312（MH+）。
さらに、実施例５（ｂ）のテトラメチルDTPAカリウム
塩を原料として実施例17から20の手順と同様にして、式
VIIの分岐したポリキレート化剤を得ることができる。
DTPA以外のモノ−キレート基からなるオリゴマー状の
ポリキレート化剤は、いうまでもなく実施例１〜20にお
いて記載した方法と同様にして調製することができる。
実施例21 1,11−ビス［4,7,10−トリス（カルボキシメチル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−イル］−2,10
−ジオキソ−６−［（4,7,10−トリス（カルボキシメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−イ
ル）−２−オキソ−３−アザペント−５−イル］−3,6,
9−トリアザウンデカン（TREN（DOTA）３ノナ酸） ａ） 1,4,7,10−テトラキス（２−エトキシ−２−オキ
ソエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン（DO
TAテトラエチルエステル） 50m丸底フラスコ中のDOTA（0.202g、0.5ミリモル）
に、飽和エタノール塩酸（saturated ethanolic hydrog
en chloride）20mを添加した。混合物を72時間還流し
て、冷却して蒸発させた。残渣をクロロホルムで希釈し
て、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥して、ろ過し蒸発した。粗生成物を
シリカゲル上でフラッシュ クロマトグラフィーで分離
して、０−10％メタノール−クロロホルム展開液で溶出
して、白色固体状の1,4,7,10−テトラキス（２−エトキ
シ−２−オキソエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
−ドデカン（DOTAテトラエチルエステル）（0.15g、58
％）を得た。
ｂ） １−カルボキシメチル−4,7,10−トリス（２−エ
トキシ−２−オキソエチル）−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン カリウム塩（K+DOTAトリエチルエステ
ル） 10mエタノール中のDOTAテトラエチルエステル（1.0
3g、2.0ミリモル）にエタノール2m中の87％水酸化カ
リウム（0.129g、2.0ミリモル）を添加する。反応混合
物を18時間攪拌して蒸発させる。粗生成物をシリカゲル
上でフラッシュ クラマトグラフィーにより分離して、
０−30％メタノール−クロロホルム展開液で溶出して、
白色固体の１−カルボキシメチル−4,7,10−トリス（２
−エトキシ−２−オキソエチル）−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン，カリウム塩（K+DOTAトリエチルエス
テル）（0.56g、53％）を得る。
ｃ） 1,11−ビス［4,7,10−トリス（カルボキシメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−イ
ル］−2,10−ジオキソ−６−［（4,7,10−トリス（カル
ボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック
−１−イル）−２−オキソ−３−アザペント−５−イ
ル］−3,6,9−トリアザウンデカン（TREN（DOTA）３ノ
ナ酸） 無水テトラヒドロフラン10m中のK+DOTA トリエチ
ルエステル（0.526g、1.0ミリモル）にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（0.206g、1.0ミリモル）を添加し、
次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.135g、1.
0ミリモル）を添加する。混合物を15分間攪拌して、ト
リス（２−アミノエチル）アミン（0.049g、0.33ミリモ
ル）を添加する。反応混合物を一晩攪拌して、ろ過して
濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈して飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
して、ろ過して濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフ
ラッシュ クロマトグラフィーにより分離して、０−20
％メタノール−クロロホルム展開液で溶出して、白色固
体状のノナエステル（0.35g）を得る。これをテトラヒ
ドロフラン2mに溶解して、1.0N NaOHを3m添加して
反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物をバイオ−ラド
（Rad）AG1−X8イオン交換樹脂で精製して、凍結乾燥
し、乳白色固体状の1,11−ビス［4,7,10−トリス（カル
ボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック
−１−イル］−2,10−ジオキソ−６−［（4,7,10−トリ
ス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデック−１−イル）−２−オキソ−３−アザペント−
５−イル］−3,6,9−トリアザウンデカン（TREN（DOT
A）３ノナ酸）（0.18g）を得る。
実施例22 1,8−ビス［4,7,10−トリス（カルボキシメチル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−イル］−2,7
−ジオキソ−3,6−ジアザオクタン（エチルDOTA 二量
体） （ａ） 1,8−ビス［4,7,10−トリス（２−エトキシ−
２−オキソエチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
ック−１−イル］−2,7−ジオキソ−3,6−ジアザオクタ
ン（エチルDOTA−ヘキサエチルエステル 二量体） 攪拌されているK+DOTA トリエチルエステル（23.8
g、0.0453モル）の無水テトラヒドロフラン 500m溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（9.33g、0.045
3モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.0
7g、0.0453モル）を添加する。懸濁液を室温で15分間攪
拌して、エチレンジアミン（1.51ml、0.0226モル）を添
加する。室温でさらに24時間攪拌後、懸濁液をろ過し、
溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル800mに溶解し、
炭酸水素ナトリウム飽和水800mで洗浄する。残渣をフ
ラッシュ クロマドグラフィーで分離して、18.0gのエ
チルDOTA−ヘキサエチルエステル 二量体を得る。
（ｂ） 1,8−ビス［4,7,10−トリス（カルボキシメチ
ル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−イ
ル］−2,7−ジオキソ−3,6−ジアザオクタン（エチルDO
TA 二量体） 攪拌されているエチルDOTA−エキサエチルエステル
二量体（15.0g、0.0163モル）のテトラヒドロフラン 1
00m溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液 200mを添加
する。室温で４時間攪拌した後、この溶液に充分な量の
バイオ−ラド AG50−X8樹脂を添加して、pH2.2に調整
する。懸濁液をろ過して、ろ液を蒸発させ、凍結乾燥し
て表題の生成物（11.5g）を得る。
さらに、分岐サイトとして機能しうる環状のリンカー
部位を含むオリゴマー状のポリキレート化剤は、DOTAお
よびOTTA誘導体のような環状リンカー化合物、およびPA
PCAキレート化剤を用いて実施例21および23と同様に調
製することができる。
実施例23 ５−メチル−1,9−ビス［4,7,10−トリス（カルボキシ
メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック−１−
イル］−2,8−ジオキソ−５−［（4,7,10−トリス（カ
ルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデッ
ク−１−イル）−２−オキソ−３−アザブド−４−イ
ル］−3,7−ジアザノナン（TAME（DOTA）３ノナ酸） ［IBCFルートによるTAME（DOTA）３］ （ａ） DOTAカルボキシカルボン酸無水物の調製。
DOTA（0.808g、2.0ミリモル）を無水アセトニトリル
5.0m中に懸濁した。テトラメチルグアニジン（1.00
m、8.0ミリモル）を添加して、反応混合物を窒素雰囲
気下、室温で約５分間DOTAが溶解するまで攪拌した。得
られた溶液を窒素雰囲気下、−25℃まで冷却し、攪拌し
ながらIBCF（クロロ蟻酸イソブチル）0.260m（2.0ミ
リモル）を５分以上かけてゆっくり添加した。得られた
スラリーを、−25℃で１時間攪拌した。
ｂ） ５−メチル−1,9−ビス［4,7,10−トリス（カル
ボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック
−１−イル］−2,8−ジオキソ−５−［（4,7,10−トリ
ス（カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロ
ドデック−１−イル）−２−オキソ−３−アザブト−４
−イル］−3,7−ジアザノナン（TAME（DOTA）３ノナ
酸） 実施例23（ａ）で得られた冷却スラリーに、1,1,1−
トリス（アミノメチル）エタン（0.039g、0.67ミリモ
ル）のアセトニトリル液 2mを添加して、混合物を室
温で６時間攪拌する。混合物を蒸発させ、バイオ−ラド
AGl−X8樹脂でイオン交換クロマトグラフィーにより
分離して精製する。適切な留分を蒸発させて、白色固体
状の５−メチル−1,9−ビス［4,7,10−トリス（カルボ
キシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデック−
１−イル］−2,8−ジオキソ−５−［（4,7,10−トリス
（カルボキシメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デック−１−イル）−２−オキソ−３−アザブト−４−
イル］−3,7−ジアザノナン（TAME（DOTA）３ノナ酸）
（0.44g）を得る。
実施例24 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−3,25−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,17−ジオキソ−14−ジメチル−3,6,9,19,22,25−ヘキ
サアザ−12,16−ジオキサヘキサコサン二酸（2,2−ジメ
チルプロピルDTPA−（3,25）BMA 二量体） ０℃において攪拌されているDTPA−MMA・H2O（1.0g、
2.35ミリモル）の無水ピリジン溶液 30mにDCC（1.06
9g、5.15ミリモル）を添加する。氷浴を取り外して、混
合物を室温で４時間攪拌させた後、2,2−ジメチル−1,3
−プロパンジオール（0.122g、1.17ミリモル）を添加す
る。室温で24時間攪拌した後、混合物を乾燥して、H2O
10mを添加して、白色のDCU沈澱をろ過して除去す
る。イオン交換樹脂により精製し、次いで凍結乾燥して
表題の二量体を得る。
実施例25 6,9,21,24−テトラキス（カルボキシメチル）−3,27−
ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−1
1,19−ジオキソ−15−［6,9,12−トリス（カルボキシメ
チル）−4,14−ジオキソ−6,9,12,15−テトラアザ−３
−オキサヘキサデク−１−イル］−3,6,9,15,21,24,27
−ヘプタアザ−12,18−ジオキサノナコサン二酸（トリ
エタノールアミン 三量体） DTPA−MMA・H2O（1.50g、3.59ミリモル）およびトリ
エタノールアミン（0.119g、0.798ミリモル）を無水ピ
リジン（50m）に溶解した溶液を、５℃に冷却して、D
CC（1.215g、5.89ミリモル）を添加する。72時間攪拌し
た後、ピリジンを真空中で除去して、乾燥固体に水（10
m）を添加する。15分間攪拌した後残存するDCUの白色
沈澱を吸引ろ過によって除去して、淡黄色のろ液を真空
中で固体になるまで濃縮し、高真空中でさらに乾燥し
た。イオン交換樹脂により精製し、次いで凍結乾燥して
表題の三量体を得た。
実施例26 6,9,19,22−テトラキス（カルボキシメチル）−14−メ
チル−3,25,−ビス［２−（メチルアミノ）−２−オキ
ソエチル］−11,17−ジオキソ−14−［5,8,11−トリス
（カルボキシメチル）−3,13−ジオキソ−5,8,11,14−
テトラアザ−２−オキサオクタペンタデク−１−イル］
−3,6,9,19,22,25−ヘキサアザ−12,16−ジオキサヘプ
タコサン二酸（THMEDTPA−（3,［11］,25）TMA 三量
体） DTPA−MMA・H2O（1.69g,3.9ミリモル）と1,1,1−トリ
ス（ヒドロキシメチル）エタン（0.111g,0.924ミリモ
ル）とを無水ピリジン（35m）に溶解した溶液を、５
℃に冷却し、DCC（1.502g,7028ミリモル）を添加する。
72時間攪拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、乾燥固
体に水（10m）を添加した。15分間攪拌した後、残っ
ているDCUの白い沈澱物をろ過した。イオン交換樹脂で
精製し、さらに凍結乾燥して標題の三量体を得た。
実施例27 DY2（プロピルDTPA−（3,25）BMA） 二量体 方法1: プロピルDTPA−（3,25）BMA 二量体（636.5mg,0.75
ミリモル）とジスプロシウムクロライド６水和物（564.
5mg,1.50ミリモル）とを、常温において溶解するまで水
中で混合する。次いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウ
ムでpH7に調整する。
方法2: プロピルDTPA−（3,25）BMA 二量体（3.8g,4.29ミリ
モル）どジスプロシウム酸化物（1.6g,4.29ミリモル）
とを14.3mの水に混合し、80℃、40時間加熱した。次
いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウムでpH6.7に調整
した。
実施例28 Gd3エチルDTPA−（3,39）BMA 三量体 エチルDTPA−（3,39）BMA 三量体（183mg,0.12ミリ
モル）とガドリニウム酸化物（65.3mg,0.18ミリモル）
とを80℃で透明になるまで加熱し、均質溶液を得る。次
いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウムでpH7に調整す
る。
実施例29 DY3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体 TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体（50mg,0.0
39ミリモル）と酢酸ジスプロシウム４水和物（48.0mg,
0.117ミリモル）とを室温で均質になるまで攪拌し、希
釈水酸化ナトリウムでpHに調整した。
実施例30 DY2（プロピルDTPA−（9,19）BMA） 二量体 プロピルDTPA−（9,19）BMA・H2O 二量体（200mg,0.
226ミリモル）とジスプロシウム酸化物（84.3mg,0.226
ミリモル）とを2.3mの水で混合、攪拌し、60℃で35時
間加熱した。次いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウム
でpH7に調整した。
実施例31 Hf（IV）２（DTPA−オクタ酸） 二量体 5mの水中でDTPA−オクタ酸（1.21g,1.5ミリモル）
を1N水酸化ナトリウム（12.0m,12.0ミリモル）で処理
し、さらに0.5Mハフニウム四塩化物（6.0m,3.0ミリモ
ル）で処理する。その溶液を30分間攪拌し、希釈水酸化
ナトリウムでpH7に調整する。
上記のような詳細な実施例を挙げて、本願発明の種々
の態様を説明したが、本願発明の開示から、他の態様は
当業界には知ることができ、しかも先行技術を用いれば
達成可能なものである。
実施例32 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ酢
酸トリ−ｔ−ブチルエステル 酢酸ナトリウム（25.298g,0.3084ミリモル）を、N,N'
−ジメチルアセトアミド（DMA,312m）中で1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカン（17.71g,0.1028モル）の攪
拌懸濁液に、室温で添加した。DMA（160m）中のブロ
モ酢酸ｔ−ブチルエステル（49.8m,0.3084モル）を、
この攪拌混合物に滴下し、得られた混合物を11日間室温
で攪拌した。固体沈澱物を吸引ろ過して分離し、冷DMA
（20ml）で一度洗浄した。残渣DMAを減圧下、20時間、4
5℃で加熱して除去した。得られた白色固体（40.18g）
をクロロホルム（200m）に溶解し、脱イオン水（３×
300m）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下
でさらに固体になるまで濃縮し、この固体をさらに減圧
下で乾燥したところ、標題化合物を白色粉体（36.3g:69
％）として得た。1 H−NMR（CDCL3）：δ1.42（s,27H）；δ2.85−2.88
（m,12H）；δ3.06（m,4H）；δ3.25（s,2H）；δ3.34
（s,4H）。
FABマスペクトル,m/z:515（MH＋）。
実施例33 トリス（２−トリクロロアトアミドエチル）アミン トリス（２−アミノエチル）アミン（5ml,0.0334モ
ル）と1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］ノン−５−エン
（DBN）（12.38m,0.100モル）のクロロホルム（35m
）溶液に、クロロアセチルクロライド（8m,0.100モ
ル）のクロロホルム（35m）溶液を、−５℃で攪拌し
ながら1m/minの速度で注意深く滴下した。添加後、室
温まで温め15分間攪拌して反応させた。次いで、温度を
70℃まで上昇させ、４時間放置した。さらに、室温まで
冷却し、吸引ろ過して白色沈澱物を除去した。ろ液を水
（３×150m）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。次いで、
溶剤を除去し、白色固形物（2.04g:16％）として標題化
合物を得た。1 H−NMR（CDCL3）：δ2.62（t,3H）；δ3.35（q,6H）；
δ4.05（s,6H）；δ87.06（s,3H）。
FABマスペクトル:402（MH＋）。
実施例34 DOTATREN 三量体 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリ
酢酸トリ−ｔ−ブチルエステル（8.0g,0.0155モル）と
N,N'−ジメチルホルムアミド（24m）との混合物に、
ヨウ化ナトリウム（0.40g,2.669ミリモル）を添加し、
さらに1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（TMG）（1.41
m,0.0112モル）を添加した。30分間断続的に温めなが
ら攪拌した後、均質溶液を得た。反応系を室温まで冷却
したとき、トリス（２−トリクロロアセトアミドエチ
ル）アミン（1.46g,3.8862ミリモル）を添加し、温度を
70℃まで上昇させた。
17時間攪拌した後、熱源を外した。冷却し、溶液から
析出し沈澱した過剰の1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン−4,7,10−トリ酢酸トリ−ｔ−ブチルエステルを吸
引ろ過して除去した。ろ液を黄色のガムになるまで濃縮
し、減圧下で乾燥した。このガムをクロロホルム（200m
l）に溶解し、脱イオン水（３×200m）で洗浄し、MgS
O4で乾燥した。このクロロホルムを減圧下で蒸発し、乾
燥ガムを、塩化メチレン（100m）のトリフルオロ酢酸
（TFA）（75m）溶液で処理した。この反応系を室温中
で１時間攪拌し、次いでガラス状のガムになるまで減圧
下で濃縮した。この過程を、ｔ−ブチルのシグナルが1H
−NMRスペクトルに見られなくなるまで５回繰り返し
た。
微量のTFAを除去するために脱イオン水（150m）を
用いて、この物質（5.64g）を５回再濃縮し、18時間減
圧下で乾燥した。ガラス状の固体をアセトン（200m）
と水（2m）との混合物で、60℃まで上昇させた温度で
攪拌しながら処理した。１時間後、反応系を冷却し、吸
引ろ過して微細な白色固体を除去して、アセトンで洗浄
し、減圧下で乾燥した。この過程をもう２回繰り返し
た。得られた微細な白色固体（3.3g）を水に溶解し、5N
の水酸化ナトリウム（4m）を用いてpHを2.5から10.5
に調整した。この試料をAGI−X8アニオン交換樹脂（ア
セテート型100−200メッシュ,500g）の床に供給し、脱
イオン水で洗浄した。0.005N酢酸を用いて標題化合物を
カラムから溶離した。脱イオン水を用いて、再濃縮を繰
り返し残渣酢酸を除去した。収率＝40％。1 H−NMR（D2O）：δ2.84−2.94（m,2H）；δ3.23−3.40
（m,48H）；δ3.62（s,12H）。FABマススペクトル:1306
（MH＋）。
実施例35 DY3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体 TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体（12.8g,9.
74ミリモル）と酢酸ジスプロシウム４水和物（11.55g,
9.74ミリモル）とを、250mの水に溶解した。この溶液
を乾燥状態にして、水（３×250m）で酢酸を除去し
た。この物質を水に溶解し、1N水酸化ナトリウム（4m
）を用いてpHを6.4に調整した。得られた溶液を凍結
乾燥して、白色固体を得た。
この錯体の粘度を、キャノン−ウッベローデ粘度計を
用いて測定した。
粘度（mPs） 500mM 400mM 350mM 20℃ 218 26 11.9 37℃ 85 9.8 6.8 実施例36 ５モル％ Ca3Na3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA）
三量体を含有するDY3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TM
A） 三量体の毒性（LD50） DY3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体7.6H2
O（16.9349g,8.9178ミリモル）とCa3Na3TAMEDTPA−（3,
［11］,25）TMA 三量体とを22.3mの水に溶解した。
この溶液を0.2μｍのろ紙でろ過して、５モル％のCa2Na
3TAME 三量体を含有する DY3TAME三量体の400mM溶液
を得た。
急性毒性を、スイス−ウェブスター社製のマウスで評
価した。８匹ずつの５群（１群は雄４匹と雌４匹とから
なる）に、投与量を上昇させながら製剤を与えた。マウ
スの急性静脈内LD50は８ミリモル/kgであると測定され
た。
実施例37 DY3（エチルDTPA−（3,29）BMA） 三量体 エチルDTPA−（3,29）BMA 三量体1.8H2O（6.435g,5.
00ミリモル）と酢酸ジスプロシウム４水和物（6.175g,1
5.0ミリモル）とを、125mの水に溶解した。この溶液
を乾燥状態にして、水（３×250m）で生じた酢酸を除
去した。1N水酸化ナトリウム（4m）を用いて、pHを5.
6に調整し、得られた溶液を10m（500mM）に濃縮し
た。
この錯体の粘度を、キャノン−ウッベローデ粘度計を
用いて測定した。
粘度（mPs） 500mM 400mM 350mM 20℃ 407.7 45.7 21.8 37℃ 139.2 20.8 10.0 実施例38 Ca3Na3（TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA） 三量体 TAMEDTPA−（3,［11］,25）TMA 三量体（1.2812g,0.
974ミリモル）と水酸化カルシウム（0.2167g,0.9747ミ
リモル）とを50mの水に溶解した。2N水酸化ナトリウ
ムを用いて、pHを6.54に調整した。得られた溶液を凍結
乾燥し白色固体を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 257/02 Ｃ０７Ｄ 295/16 Ｚ 295/16 Ｃ０７Ｆ 3/04 Ｃ０７Ｆ 3/04 5/00 Ｄ 5/00 5/02 Ａ 5/02 7/00 Ｚ 7/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ (72)発明者 ダウ，ウィリアム シー 米国 カリフォルニア 94539，フレモ ント，スレイトン ストリート 40698 (72)発明者 ヒンメルスバック，リチャード ジェー 米国 カリフォルニア 94566，プレア サントン，セイント マイケル サーク ル 756 (72)発明者 ワトソン，アラン ディー 米国 カリフォルニア 95008，キャン ベル，リンカンアベニュー 262 エー (72)発明者 ロックレージ，スコット エム 米国 カリフォルニア 95030，ロスゲ ートス，クレシロード 255 (56)参考文献 特表 平４−500389（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501876（ＪＰ，Ａ) 米国特許3859337（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 237/10,237/06 C07F 5/00,3/04,7/00 C07D 257/02 A61K 49/00,49/04 C07D 5/15

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アミド結合またはエステル結合により、環
    状ポリアザアルカンキレート化部位とリンカー部位とが
    結合され、該アミド結合またはエステル結合のカルボニ
    ル基がキレート化部位に隣接した、ポリキレート化作用
    を有する化合物であって、該化合物は、式IV 〔Ａ〕3Z （IV） （式中、Ｚは分岐したリンカー部位であり、各〔Ａ〕
    は、同一かまたは異なっていてもよく、キレート化部位
    である） で表されることを特徴とする分岐状のオリゴマー状のポ
    リキレート化作用を有する化合物、または該化合物の塩
    あるいは該化合物のキレート。
  2. 【請求項２】Ｚが下記構造の少なくとも１つの分岐サイ
    トを有する請求項１に記載の化合物； （式中、Ｒは水素、メチル、OR'またはNR'2であり、こ
    こで、R'は独立に水素または、水酸基、アミンまたはカ
    ルボキシル基により置換されていてもよいアルキル、シ
    クロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール
    基、あるいは炭水化物基、ペプチド残基またはポリペプ
    チド残基である）。
  3. 【請求項３】Ｚが、 （Ｏ−CH2CH2−）３−Z'、 （NH−CH2−）3CCH3および （NH−CH2CH2−）3N （式中、Z'は、Ｎ、PO、Ｂ、B(-)CH3またはCCH3であ
    る）から選ばれる残基である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】キレート化部位として、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン４酢酸（DOTA）、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン３酢酸（DO3A）、 １−オキサ−4,7,10−トリアザシクロドデカン３酢酸
    （OTTA） および 1,4,8,11−テトラアザシクロドデカン４酢酸（TETA）、
    およびこれらのアミドおよびこれらのエステルからなる
    群より選択されるポリアミノカルボン酸の残基を含む請
    求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】キレート化部位として、少なくとも１つの
    DOTA残基を含む請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】少なくとも１つのキレート化部位が、重金
    属イオン、常磁性金属イオンおよび放射性金属イオンか
    らなる群より選択される金属イオンと錯化する請求項１
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】上記金属イオンが下記のイオンから選択さ
    れる請求項６に記載の化合物； Hf、Dy、Gd、Mn、FeおよびCr。
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