JP2010516643A - 新規カスケードポリマー錯体類、それらの調製方法、及びそれらを含んで成る医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規カスケードポリマー錯体類、それらの化合物を含んで成る組成物、前記錯体類のNMR診断への使用、及びそれらの化合物及び組成物の調製方法に関する。本発明の錯体−形成カスケードポリマー錯体は、下記一般式I：
R - L - A -｛ X - [ Y - ( Z - ｛ W - K_w ｝_z )_y ]_x ｝_{a - 1} (I)
［式中、Rは、HSA−結合単位であり、
Lは、リンカー又は結合であり、
Aは、基本多重度aの窒素含有カスケードコアーであり、
X及びYは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度x及びyのカスケード再現単位であり、
Z及びWは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度z及びwのカスケード再現単位であり、
Kは、錯化剤の残基であり、
aは、２〜12の数であり、そして
x, y, z及びwは、お互い独立して、１〜４の数であり、
但し、正確には、カスケードコアーAの１つの基本多重度aは正確には、Lへの結合の１点を表し、そして但し、
錯化剤残基Kに、原子番号20〜29、39、42〜44又は57〜83の元素のうち少なくとも合計４個のイオンを含んで成り、そして適切な場合、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンを含んで成る］により記載される。

Description

本発明は、請求項において特徴づけられる内容、すなわち新規カスケードポリマー錯体類、それらの化合物を含んで成る組成物、診断への錯体の使用、及びそれらの化合物及び組成物の調製方法に関する。

磁気共鳴イメージング（MRI又はNMR）の近代的イメージング方法のための現在臨床学的に使用される造影剤［例えば、Magnevist（商標）又はProHance（商標）］は、身体の全細胞外空間（血管内及び間質）において分布される。この分布空間は、身体の体積の約20％を占める。

細胞外MRI造影剤は、局所分布空間に関する情況がまったく特別であるので、脳及び脊髄疾患工程の臨床学的診断のために最初都合良く使用された。脳及び脊髄においては、健康な組織における細胞外造影剤は、血液−脳バリヤーのために血管内空間を去ることはできない。血液−脳バリヤーの障害を有する疾病（例えば、悪性腫瘍、炎症、脱髄障害、等）の場合、それらの細胞外造影剤についての高められた血管透過性を有する領域が脳内に発生する（Schmiedl など., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991）。血管透過のこの障害を利用することによって、高コントラストが健康な組織と比較されている状態で疾患組織を認識するのは可能である。

しかしながら、脳及び脊髄以外には、上記造影剤のためのそのような透過性バリヤーは存在しない（Cantyなど., First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991）。従って、造影剤の蓄積はもはや血管透過性と依存しないのみならず、またその対応する組織における細胞外空間のサイズにも依存しない。それらの造影剤の使用により、血管とその周囲の間質空間とを区別することは可能である。

脈管空間において独占的に分布される造影剤が、血管の可視化のために特に所望される。そのような血液−プール剤は、磁気共鳴イメージングによる、十分に灌流された組織と不十分に灌流された組織との区別を可能にし、そしてしたがって虚血の診断を可能にする。血管造影剤を用いて、その貧血のために梗塞した組織と周囲の健康又は虚血性組織とを区別することも可能である。これは特に、目的が心筋梗塞と虚血とを区別することである場合、重要である。

今日まで、心血管障害（この障害は、西洋工業国において死の最も一般的な原因である）を有すると思われるほとんどの患者は、侵襲性診断調査を受けて来た。現在の血管造影法においては、ヨウ素含有造影剤の助けを伴ってのX−線診断が使用される。それらの調査は、次のような種々の欠点に関連している：それらはNMR造影剤に比較して、放射線ストレスの危険性、及びヨウ素含有造影剤が非常に高い濃度で使用されるべきである事実から発生する不便性及びストレスに連結されている。

従って、血管空間を示すことができるMNR造影剤（血液−プール剤）についての必要性がある。それらの化合物は、良好な耐容性及び高い活性（MRIにおけるシグナル強度の大きな上昇）において注目に値するべきである。
高分子又は生体分子に結合される錯化剤を用いることによりそれらの問題の少なくとも一部を解決するアプローチは、今日まで非常に限定的な成功しかない。

従って、例えばヨーロッパ特許出願第0088695号及び第0150844号に記載される錯体における常磁性中心の数は、満足するイメージングのためには不十分である。
高分子性生体分子中への錯化単位の複数導入による必要な金属イオンの数の上昇は、この生体分子の親和性及び/又は特異性の非耐容性障害に関連している［J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)］。

高分子は一般的に、血管造影のための造影剤として適切であり得る。しかしながら、アルブミン−GdDTPA（Radiology 1987; 162: 205）は、ラットにおける静脈内注射の24時間後、その用量のほとんど30％が肝臓組織に蓄積することを示す。さらに、その用量のわずか20％が24時間で排除される。

高分子ポリリシン−GdDTPA（ヨーロッパ特許出願番号第0233619号）は同様に、血液−プール剤として適切であることがわかっている。しかしながら、この化合物は、その調製のために、種々のサイズの分子の混合物から成る。この高分子が腎臓を通しての糸球体濾過により未変化のまま排泄されることを、ラットにおける排泄実験において示すことは可能であった。しかしながら、合成のために、ポリリシン−GdDTPAはまた、それらが糸球体濾過において腎臓の細管を通して通過せず、そして従って身体に残存するほど大きい高分子を含むことができる。

炭水化物、例えばデキストランに基づく高分子造影剤もまた、記載されている（ヨーロッパ特許出願第0326226号）。それらの化合物の欠点は、原則として、それらはシグナル増強常磁性カチオンのわずか約５％を担持することである。

ヨーロッパ特許出願第0430863号に記載されるポリマーは、それらがこれまで言及されたポリマーの特徴的なサイズ及び分子質量の不均等性をもはや有さないので、血液−ピーる剤への進歩を表している。しかしながら、それらは、血液における延長された残留時間、完全な排泄、耐容性及び/又は活性に関して、まだ満足のゆくものではない。

MR血液−プール剤へのさらなる進歩が、ヨーロッパ特許第0836485号（Schmitt-Willichなど.）が十分に許容され、そして完全に排泄できるポリマーを記載しているので、その特許により表されている。しかしながら、特に冠状血管造影剤としての使用において、及び高い磁場、例えば1.5又は３テラスの使用に基づいて、より高い濃度、及び適切な場合、血液におけるガドニウム錯体のより長い残留時間がさらに所望される。

従って、目的は、言及される欠点を有さない、血管障害の同定及び局在化のための新規診断手段を提供することである。この目的は、本発明により達成される。

錯体−形成リガンド、原子番号20−29, 39, 42, 44又は57−83の元素のうち少なくとも４個のイオン、HSA結合単位、適切な場合、リンカー、及び適切な場合、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンにより提供される窒素−含有カスケードポリマーを含んで成り、そして適切な場合、アシル化されたアミノ基を含んで成る錯体が、言及される欠点を示さないで、NMR診断剤の調製のために、驚くべきことには著しく適切であることが見出された。

本発明のカスケードポリマー錯体は、下記一般式（I）：
R - L - A -｛ X - [ Y - ( Z - ｛ W - K_w ｝_z )_y ]_x ｝_{a - 1} (I)
［式中、Rは、HSA−結合単位であり、
Lは、リンカー又は結合であり、
Aは、基本多重度（base multiplicity）aの窒素含有カスケードコアーであり、
X及びYは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度x及びyのカスケード再現単位であり、

Z及びWは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度z及びwのカスケード再現単位であり、
Kは、錯化剤の残基であり、
aは、２〜12の数であり、そして
x, y, z及びwは、お互い独立して、１〜４の数であり、
但し、正確には、カスケードコアーAの１つの基本多重度（base multiplicity）aは正確には、Lへの結合の１点を表し、そして

錯化剤残基Kに、原子番号20〜29、39、42〜44又は57〜83の元素のうち合計４個のイオンを含んで成り、そして適切な場合、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンを含んで成る］で表されるカスケートポリマー錯体により記載され得る。

式Iの好ましい化合物は、次の式：4 ≦ (a - 1) * x * y * z * w ≦ 64が、前記多重度の生成物に適用されることを特徴とするそれらである。
式Iの好ましい化合物は、次の式：８≦ (a - 1) * x * y * z * w ≦ 48が、前記多重度の生成物に適用されることを特徴とするそれらである。

次のものが、カスケードコアーAとして適切である：
窒素原子、

［上記式中、m及びnは、１〜10の数であり、
ｐは、０〜10の数であり、
U¹は、Q¹又はEであり、
U²は、Q²又はEであり、ここでEは、下記式：

（式中、ｏは、１〜６の数であり、
Q¹は、水素原子又はQ²であり、そして
Q²は、直接結合である）で表される基を意味し、
M¹、 M²、 M³、M⁴はお互い独立して、直接結合、C₁-C₁₀-アルキレン鎖（任意には、１〜３個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１〜２個のオキソ基により置換される）であり、
R^Oは、枝分れ鎖又は枝なしのC₁-C₁₀−アルキル基、ニトロ、アミノ、カルボン酸基、又は
下記式：

で表される基であり、

ここで前記Q²の数は、基本多重度aに対応し、そして但し、正確には、1つの基Q²はLへの結合を表す］。

カスケードコアーの最も単純な場合が、窒素原子により表され、ここでそれらの３個の結合（基本多重度a=3）は、第１の“内部層”（生成１）において、２つの再現単位X及びY（Xが直接結合である場合）、又はZ（X及びYがそれぞれ、直接結合を表す場合）により占有され；言い換えれば、基本的なカスケード出発アンモニアA(H)a=NH₃の３個の水素原子が２つの再現単位X及びY又はZにより、及びLへの直接結合により置換されている。カスケードコアーAについて上記に記載される例に存在するQ²（ここでQ²はそれぞれのカスケードコアーAにおいて存在する）の数が基本多重度aを表す。

再現単位X, Y, Z及びWは、-NQ¹Q²基（ここでQ¹は水素原子又はQ²であり、そしてQ²は直接結合である）を含んで成る。それぞれの再現単位（例えばX）に存在するQ²の数は、この単位の再現多重度（例えば、Xの場合、x）に対応する。多重度（a-1）xyzwの積は、カスケードポリマーにおいて結合される錯化剤残基Kの数を示す。本発明のポリマーは、個々の場合、上記原子番号の元素の１〜最大３（二価イオンの場合）、好ましくは１つのイオンを結合することができる、少なくとも４及び多くとも64のK残基を分子に含んで成る。

最後の生成、すなわち錯化剤残基Kに結合される再現単位Wは、NH基（-NQ¹Q²、ここでQ¹は水素原子を意味し、そしてQ²は直接結合である）を通してKに結合され、ところが前述の再現単位は、NHQ²基（例えば、アシル化反応による）及びNQ²Q²基（例えば、アルキル化反応による）を通して、一緒に結合され得る。

本発明のカスケードポリマー錯体は、最大10の生成を有するが（すなわち、個々の場合、わずか１つよりも多くの再現単位X, Y及びZが分子に存在することも可能である）、しかし好ましくは２〜５の生成を有し、そして分子における少なくとも２つの再現単位が異なる。

好ましいものとして言及され得るカスケードコアーAは、
mが、１〜３の数、特に好ましくは１の数であり、
nが、１〜３の数、特に好ましくは１の数であり、
pが、０〜３の数、特に好ましくは１の数であり、
oが、１の数であり、
M¹, M², M³, M⁴がお互い独立して、直接結合、-CH₂-, -CO-又は-CH₂CO-基であり、そして
R^Oが、-CH₂NU¹U²-、CH₃-又はNO₂基である場合、
前述の一般式により包含されるそれらである。

言及され得る、さらに好ましいカスケードスターターAは、例えば次のものである：
トリス(アミノエチル)アミン、
トリス(アミノプロピル)アミン、
ジエチレントリアミン、
トリエチレンテトラミン、
テトラエチレンペンタミン、
1,3,5-トリス(アミノメチル)ベンゼン、,
トリメサミド、
アミノイソフタルアミド、
3,5-ビス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、

3,5-ビス(2-アミノエトキシ)アニリン、
3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、
3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)アニリン、
3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
3,5-ジアミノ-1-ベンズアミド、
1,4,7-トリアザシクロノナン、
1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、
1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン、

1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、
1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロオクタデカン、
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-デカアザシクロトリアコンタン、
テトラキス(アミノメチル)メタン、
1,1,1-トリス(アミノメチル)エタン、
トリス(アミノプロピル)ニトロメタン、
2,4,6-トリアミノ-1,3,5-トリアジン、
リシンアミド、
オルニチンアミド、
グルタムアミド、
アスパルタミド、
ジアミノプロパノアミド。

式Iの特に好ましい化合物におけるAは、下記のものから選択される：
アミノイソフタルアミド、
3,5-ビス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、
3,5-ビス(2-アミノエトキシ)アニリン、
3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、
3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)アニリン、
3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
3,5-ジアミノ-1-ベンズアミド、
リシンアミド、
オルニチンアミド、
グルタムアミド、
アスパルタミド、
ジアミノプロパノアミド。

カスケードコアーAとしての定義及び従って、カスケードコアーと第１再現単位又はリンカーの分離は、純粋に形式的に、そして従って、所望するカスケードポリマー錯体の実際の合成構造体に関係なく、選択され得ることが指摘され得る。従って、例えば、トリス（アミノエチル）アミンは、カスケードコアーAとして（m=n=p=1であるA、oが１の数であるU¹=E, 及びU¹=U²=Q²について示される第１の一般式を比較すること）、又は個々の場合、第１生成として、２つの再現単位、及び下記構造体：

（Eの定義を比較すること）を有するリンカーへの連結を有する窒素原子（＝カスケードコアーA）として見なされる。

カスケード再現単位X, Y, A及びWは、お互い独立して、下記により決定される：

［上記式中、U¹は、Q¹又はEであり、
U²は、Q²又はEであり、ここでEは、下記式：

（式中、oは、１〜６の数であり、
Q¹は、水素原子又はQ²であり、
Q²は、直接結合である）で表される基を意味し、

U³は、C₁-C₂₀-アルキレン鎖であり、これは１〜10個の酸素原子及び/又は１〜２個の-N(CO)_q-R²-, １〜２個のフェニレン及び/又は１もしくは２個のフェニレンオキシ基により任意に中断され、そして/又は１又は２個のオキソ、チオキソ、カルボキシ、C₁-C₅-アルキルカルボキシ、C₁-C₅−アルコキシ、ヒドロキシ、C₁-C₅−アルキル基により任意に置換されていてもよく（ここで、ｑはO又は１の数であり、そしてR²は、水素原子、メチル又はエチル基であり、これらは、１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により任意に置換されていてもよい）、

Bは、水素原子、又は下記式：

で表される基であり、

同時に、U⁴が直接結合又は基Mであり、そしてU⁵がU³の意味の１つを有する場合、Vは、下記式：

で表されるメチン基であり、又は
同時に、U⁴及びU⁵が同一であり、そして直接結合の基M（ここで、Mは、直接結合又はC₁-C₁₀-アルキレン鎖であり、これは１〜３個の酸素原子により任意に中断され、そして/又は１〜２個のオキソ基により任意に置換されていてもよい）である場合、Vは、下記式：

で表される基の１つである］。

好ましいカスケード再現単位X, Y, Z及びWは、上記一般式において、
基U³が、直接結合、-CO-、-COCH₂OCH₂CO-、-COCH₂-、-CH₂CH₂-、-CONHC₆H₄-、-COCH₂CH₂CO-、 -COCH₂-CH₂CH₂CO-又は-COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-であり、
基U⁴が、直接結合又は-CH₂CO-であり、
基U⁵が、直接結合、又は-(CH₂)₄-、-CH₂CO-、-CH(COOH)-、-CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂C₆H₄-、CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂-であり、

基Eが、下記式：

で表される基であるそれらである。

前記カスケード再現単位X, Y, Z及びWの言及され得る例は、次のものである：
-CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N< ;
-CO-(CH₂)₂-NH-; -CO-(CH₂)₃-NH-; -CO-(CH₂)₄-NH-; -CO-(CH₂)₅-NH-; -CO-(CH₂)₆-NH-;
-CO-(CH₂)₂-N<; -CO-(CH₂)₃-N<; -CO-(CH₂)₄-N<; -CO-(CH₂)₅-N<; -CO-(CH₂)₆-N<;
-COCH(NH-)(CH₂)₄NH-; -COCH(N< )(CH₂)₄N<;
-COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N< )₂;
-COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂N<)₂;
-COCH₂NH-; -COCH₂N<;

-COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂;
-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;
-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;
-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;

錯化剤残基Kは、下記一般式IA, IB及びICにより記載される：

［式中、n及びmは、お互い０，１，２，３又は４の数であり、そしてn＋mの合計は４より大きくなく、
R¹は、お互い独立して、水素原子、又は原子番号20−29、39、42−44又は57−83の金属イオン同等物であり、
R²は、水素原子、１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により置換されるメチル又はエチル基であり、

R³は、下記式：

で表される基、又は下記式：

で表される基であり、

R⁴は、イソプロピル、シクロヘキシル、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₃₀−アルキル鎖であり、これは、1〜10個の酸素原子、１個のフェニレン、１個のフェニレンオキシ基により任意に中断され、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜３個のカルボキシ、１個のフェニル基により任意に置換されていてもよく、
R⁵は、水素原子又はR⁴であり、

U⁶は、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₂₀−アルキレン基であり、これは、任意には、１〜５個のイミノ、１〜３個のフェニレン、１〜３個のフェニレンオキシ、１〜３個のフェニレンイミノ、１〜５個のアミド、１〜２個のヒドラジド、１〜５個のカルボニル、１〜５のエチレンオキシ、１個のウレア、１個のチオウレア、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素、１〜５個の硫黄及び/又は１〜５個の窒素原子を含んで成り、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜２個のメルカプト、１〜５個のオキソ、１〜５のチオキソ、１〜３個のカルボキシ、１〜５個のカルボキシアルキル、１〜５個のエステル及び/又は１〜３個のアミノ基により任意に置換されていてもよく、ここで任意に存在するフェニレン基は、１〜２個のカルボキシ、１〜２個のスルホン又は１〜２個のヒドロキシ基により置換され得、

Tは、-CO-α、-NHCO-α又は-NHCS-α基であり、そして
αは、再現単位Wの最後の生成の末端窒素原子への結合の点である］。

好ましいとして言及され得る錯化剤残基Kは、上記に示される式IAにおけるU⁶を表すC₁-C₂₀, 好ましくはC₁-C₁₂アルキレン鎖が、基-CH₂-、-CH₂NHCO-、-NHCOCH₂O-、-NHCOCH₂OC₆H₄-、 -N(CH₂CO₂H)-、-NHCOCH₂C₆H₄-、-NHCSNHC₆H₄-、-CH₂OC₆H₄-、-CH₂CH₂O-を含んで成り、そして/又は基-COOH、-CH₂COOHにより置換されるそれらである。

言及され得るU⁶の例は、次の基である：
-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-C₆H₄-、-C₆H₁₀-、-CH₂C₆H₅-、
-CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄-、-CH₂NHCOCH₂OCH₂-、-CH₂NHCOCH₂C₆H₄-、

-CH₂NHCSNH-C₆H₄-CH(CH₂COOH)CH₂-、-CH₂OC₆H₄-N(CH₂COOH)CH₂-、
-CH₂NHCOCH₂O(CH₂CH₂O)₄-C₆H₄-、-CH₂O-C₆H₄-、
-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-、

示され得るR⁴の例は、次の基である：
イソプロピル、シクロヘキシル、-CH₃ 、-C₆H₅ 、-CH₂-COOH 、-CH₂-C₆H₅ 、-CH₂-O-(CH₂CH₂-O-)₆CH₃、-CH₂-OH。

本発明の剤がNMR診断への使用のために意図される場合、錯体塩の中心イオンは、常磁性であるべきである。それらは特に、原子番号21−29、42、44及び58−70の元素の二価及び三価イオンである。適切なイオンの例は、クロム(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、及びイッテルビウム(III)イオンである。
それらの非常に強い磁気能率のために、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、マンガン(II)、及び鉄(III)イオンが特に好ましい。

構造体Lの機能は、２種の機能的単位R及びAを一緒に結合することである。Lは、これに関して、直接結合又はリンカーであり得る。本発明のための用語リンカーは、一方では、HSA−結合単位Rに共有結合され、そして他方では、窒素含有カスケードコアーAに共有結合され、そして従ってRをAに結合するいずれかの化学構造体を包含する。従って、用語リンカーの意味は、機能的に定義され、そして多数の広く異なった化合物を包含する。当業者は、RをAに結合する本発明の機能に応じる多数の非常に異なったリンカー構造体を、過度の負荷を伴わないで、当業者の知識に基づいて、合成することができる。当業者は、この目的のために通常の実験を実施する必要がある。

好ましいリンカー構造体Lは、中断され得、そして/又は置換され得る、１〜30個の炭素原子を有する、直接結合の直鎖又は枝分れ鎖の飽和又は不飽和炭素鎖を包含する。リンカーの炭素鎖が中断される場合、それらは好ましくは、３〜８個の炭素原子を有する１又は複数の環状又は複素環式炭素基により、又はそれ自体、任意には追加の原子、例えば水素、又は結合される基を有することができる、１又は複数の酸素、窒素、硫黄及び/又はリン原子により中断される。リンカーは、本発明においてまた、１又は複数のアミノ酸を包含することができる。

式Iの特に好ましい化合物においては、Lは、次のものから選択される：
直接結合、
-O-CH₂-CO-NH-(CH_2-CH_2-O)_1-10-CH₂-CH₂-CO-,
-O-CH₂-CO-,
-O-CH₂-CO-NH-C_1-12-CO-,
-CO-,
-OP(O₂)O-C_1-12-CO-,
-O-CH₂-CO-Pro₄-,
-O-CH₂-CO-NH-アリール-C≡C-アリール-CO-,
-O-CH₂-CO-NH-アリール-C≡C-C≡C-アリール-CO-,
-CO-NH-CH₂-CH₂-（ここで、Proはアミノ酸プロリンである）。

リンカーLは、この場合、下記に示されるように向けられる：
R-O-CH₂-CO-NH-(CH_2-CH_2-O)_1-10-CH₂-CH₂-CO-A、
R-O-CH₂-CO-A、
R-O-CH₂-CO-NH-C_1-12-CO-A、
R-CO-A、
R-OP(O₂)O-C_1-12-CO-A、
R-O-CH₂-CO-Pro₄-A、
R-CO-NH-CH₂-CH₂-A、
R-O-CH₂-CO-NH-アリール-C≡C-アリール-CO-A。

式Iの本発明の化合物は、タンパク質血清アルブミン（HSA）に結合し、そしてLへの直接結合を有する化学構造体であるHSA結合単位Rを包含する。
式Iの好ましい化合物においては、Rは2000Daよりも大きくない分子量を有する。

式Iの特に好ましい化合物においては、Rは少なくとも１つのHSAに対する特定の結合親和性を有し、この阻害定数Kiは、例３に記載され、そして公開番号US2004/0254119号を有するアメリカ特許出願（Westなど., アメリカ特許出願番号US10/487,025号）
からである方法により測定される場合、50μM以下か又はそれに等しい。
15μM以下か又はそれに等しいKiを有するRが特に好ましい。

言及され得る、適切なHSA−結合基の例は、次のものから選択されたRである：

本発明のカスケードポリマー錯体は、上記原子番号の元素の少なくとも４個のイオンを含んで成る。
式Iの好ましい化合物は、上記原子番号の元素の少なくとも８個のイオンを含んで成る。
中心イオンにより置換されていないそれらの原子を意味する、残存する酸性水素原子は任意には、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンにより、完全に又は一部、置換され得る。

適切な無機カチオンは例えば、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン及び特にナトリウムイオンである。有機塩基の適切なカチオンは中でも、第一、第二又は第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N, N−ジメチルグルカミン及び特にN−メチルグルカミンである。アミノ酸の適切なカチオンは例えば、リシン、アルギニン及びオルニチン、及び他の酸性又は中性アミノ酸のアミドのそれらのカチオンである。

本発明の化合物は、特にある時点での高血液濃度により識別される。これは、適切なイメージング時間の選択において好都合であり、そしてヨーロッパ特許0836485号に記載されるそれらのような化合物に比較して、特に初期及び中間イメージング時間でのシグナル：バックグラウンド比を、より好ましいものにする。

本発明の化合物は、冠状血管造影剤としての使用のために、及び1.5又は３テスラのより高い磁場強度を用いてのNMR適用において特に適切である。
5000−60000Da、好ましくは5000−40000Daの分子量を有する本発明の化合物は、記載される所望する性質を有する。錯体に安定して結合されるそれらは、それらの使用のために必要とされる多数の金属イオンを含んで成る。

それらは、高められた血管透過性の領域、例えば腫瘍に蓄積し、組織の灌流の実施を可能にし、組織における血液体積の決定、血液の弛緩時間又は密度の選択的短縮、及び映像での血管の透過性の可視化の可能性を提供する。そのような生理学的情報は、細胞外造影剤、例えばGd-DTPA［Magnevist（商標）］の使用によっては得られない。それらの観点から、磁気共鳴イメージング及びコンピューター断層投影の次の近代的イメージングへの使用の分野を明らかにする：悪性腫瘍のより特定の診断、細胞増殖抑制の場合の治療の初期調査、抗炎症又は血管拡張療法、低められた灌流の分野の初期同定（例えば、心筋層において）、血管障害のための血管造影、及び（無菌性又は感染性）炎症の診断。

本発明のカスケードポリマー錯体は、ヨーロッパ特許0836485号に記載されるような既知のカスケードポリマー錯体に比較して、驚くべき性質を有する。それらの驚くべき性質は、イメージング時間のより柔軟な選択及び特に一定のイメージング時間でのより好ましいシグナル：バックグラウンド比を可能にする。EP0836485号からの既知カスケードポリマー錯体への比較により、特に驚くべきことであり、特に、ここに提供される発明のカスケードポリマー錯体は、既知カスケード錯体よりも少ない１つのポリマーアームを有し、そして従って、比較により小さくなる傾向があり、そして従って管外遊出の傾向があるにちがいないが、本発明の新規カスケードポリマー錯体は実際、血液において明確に改良された残基時間を示す。

本発明のカスケードポリマー錯体は著しくは、（間質性及びi.v.）リンパ造影のためにも適切である。

既知の造影剤、例えばGd−DTPA（Magnevist（商標））との比較により強調されるべきさらなる利点は、磁気共鳴イメージングのための造影剤としての高い効率（より高い弛緩性）であり、診断のために必要な用量の明確な低下を導く。同時に、本発明の造影剤は、血液と等浸透圧性であり、そして従って、物質（高い毒性閾値）の低められた毒性により考慮される場合、身体に対する浸透圧ストレスを低める溶液として配合され得る。より低い用量及びより高い毒性閾値が、近代的イメージング方法への造影剤適用の安全性の有意な上昇を導く。

言及されたように、シグナル−増強常磁性カチオンのわずか約５％を通常担持する、炭水化物、例えばデキストランに基づく高分子造影剤（ヨーロッパ特許出願第0326226号）との比較によれば、本発明のポリマー錯体は通常、常磁性カチオンの約20％の含有率を有する。従って、本発明の高分子は、分子当たり非常に高いシグナル増強をもたらし、同時に、炭水化物に基づく高分子造影剤のためによりも相当に少量の磁気共鳴イメージングのために必要な用量を導く。

言及される他の従来のポリマー化合物に比較して、本発明のカスケードポリマー錯体は、改良された排泄挙動性、高い活性、高い安定性及び/又は良好な耐容性により識別される。
本発明のさらなる利点は、親水性又は親油性、大環状又は開鎖、低分子量又は高分子量のリガンドを有する錯体が現在、利用できるようになったことである。従って、化学的置換によりそれらのポリマー錯体の耐容性及び薬物動力学を調節することが可能である。

本発明のカスケードポリマー錯体は、下記一般式I’：
R - L - A -｛ X - [ Y - ( Z - ｛ W - β_w ｝_z )_y ]_x ｝_{a - 1} (I’)
［式中、Rは、HSA−結合単位であり、
Lは、リンカー又は結合であり、
Aは、基本多重度aの窒素含有カスケードコアーであり、
X及びYは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度x及びyのカスケード再現単位であり、

Z及びWは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度z及びwのカスケード再現単位であり、
βは、再現単位Wの最後の生成の末端NH基の結合の点であり、
aは、２〜12の数であり、そして
x, y, z及びwは、お互い独立して、１〜４の数であり、
但し、正確には、カスケードコアーAの１つの基本多重度aは正確には、Lへの結合の１点を表す］
で表される化合物と、下記式I’A又はI’B：

［式中、R^1'は、お互い独立して、水素原子、又は原子番号20−29、39、42−44又は57−83の金属イオン同等物であり、
R²は、水素原子、メチル又はエチル基であり、これらは、１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により任意に置換されていてもよく、

R^3'は、下記式：

で表される基、又は下記式：

で表される基であり、

R⁴は、イソプロピル、シクロヘキシル、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₃₀−アルキル鎖であり、これらは、1〜10個の酸素原子、１個のフェニレン、１個のフェニレンオキシ基により任意に中断され、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜３個のカルボキシ、１個のフェニル基により任意に置換されていてもよく、
R⁵は、水素原子又はR⁴であり、

U⁶は、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₂₀−アルキレン基であり、これらは、任意には、１〜５個のイミノ、１〜３個のフェニレン、１〜３個のフェニレンオキシ、１〜３個のフェニレンイミノ、１〜５個のアミド、１〜２個のヒドラジド、１〜５個のカルボニル、１〜５のエチレンオキシ、１個のウレア、１個のチオウレア、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素、１〜５個の硫黄及び/又は１〜５個の窒素原子を含んで成り、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜２個のメルカプト、１〜５個のオキソ、１〜５のチオキソ、１〜３個のカルボキシ、１〜５個のカルボキシアルキル、１〜５個のエステル及び/又は１〜３個のアミノ基により任意に置換されていてもよく、ここで任意に存在するフェニレン基は、１〜２個のカルボキシ、１〜２個のスルホン又は１〜２個のヒドロキシ基により置換され得、

T'は、-C*O-, -COOH-, -N=C=O-又は -N=C=S-基であり、そして
C*Oは、活性化されたカルボニル基である］
の錯体又は鎖形成剤、及び式IC：

［式中、n及びmは、それぞれ、０，１，２，３又は４の数であり、そしてn及びmの合計は、４よりも大きくなく、
R¹及びR²は、お互い独立して、上記意味を有し、但し、K’が錯体である場合、置換基R¹の少なくとも2個（二価金属の場合）又は３個（三価の金属の場合）が上記元素の金属イオン同等物であり、そして所望には、追加のカルボキシル基は、それらの無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドと共にそれらの塩の形で存在する」
で表される錯体又は錯化剤K’と反応せしめ、

適切な場合、存在する保護基を除去し、この手段で得られたカスケードポリマーと、K’が錯化剤である場合、それ自体既知の手段で、原子番号20−29、39、42、44又は57−83の元素の少なくとも１つの金属酸化物又は金属塩とを反応せしめ、そして適切な場合、続いて、この手段で得られたカスケードポリマー錯体に存在する酸性水素原子を、無機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンにより、完全に又は一部、置換し、そして適切な場合、所望には、金属錯化の前又は後、まだ存在する遊離末端アミノ基をアシル化することにより調製される。

好ましい錯化剤K’は、下記一般式I’A：

［式中、R^1'は、お互い独立して、水素原子、又は原子番号20−29、39、42−44又は57−83の金属イオン同等物であり、
R²は、水素原子、１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により任意に置換されるメチル又はエチル基であり、

R^3'は、下記式：

で表される基、又は下記式：

で表される基であり、

R⁴は、イソプロピル、シクロヘキシル、任意に、1〜10個の酸素原子、１個のフェニレン、１個のフェニレンオキシ基により中断され、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜３個のカルボキシ、１個のフェニル基により任意に置換されていてもよい、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₃₀−アルキル鎖であり、特に好ましい態様においては、R⁴は、イソプロピル及びシクロヘキシルから選択され、

U⁶は、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₂₀−アルキレン基であり、これは、任意には、１〜５個のイミノ、１〜３個のフェニレン、１〜３個のフェニレンオキシ、１〜３個のフェニレンイミノ、１〜５個のアミド、１〜２個のヒドラジド、１〜５個のカルボニル、１〜５のエチレンオキシ、１個のウレア、１個のチオウレア、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素、１〜５個の硫黄及び/又は１〜５個の窒素原子を含んで成り、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜２個のメルカプト、１〜５個のオキソ、１〜５個のチオキソ、１〜３個のカルボキシ、１〜５個のカルボキシアルキル、１〜５個のエステル及び/又は１〜３個のアミノ基により任意に置換されていてもよく、ここで任意に存在するフェニレン基は、１〜２個のカルボキシ、１〜２個のスルホン又は１〜２個のヒドロキシ基により置換され得、

T'は、-C*O-, -COOH-, -N=C=O-又は -N=C=S-基であり、そして
C*Oは、活性化されたカルボニル基である］
を有する。
それらは、一般式Iのカスケードポリマー錯体を調製するための重要な中間体として作用する。

錯体又は錯化剤K’における活性化されたカルボニル基C*Oの例として、無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及び酸塩化物が言及され得る。
錯化剤単位を導入するために実施される付加又はアシル化は、所望する置換基K（たぶん脱離基に結合される）を含んで成る基質により行われ、又はそれから、所望する置換基が前記反応により生成され得る。

言及され得る付加反応の例は、適切な場合、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンの添加を伴って、０〜100℃、好ましくは０〜50℃の温度で、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばTHF、ジオキサン、DMF、DMSO、塩化メチレン下でイソシアネートの反応を実施する、イソシアネート及びイソチオシアネートの反応である。イソチオシアネートとの反応は通常、適切な場合、有機又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン又はアルカリ土類金属、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はそれらの炭酸塩、例えば炭酸マグネシウムの添加を伴って、０〜100℃、好ましくは０〜50℃の温度で、溶媒、例えば水又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物、DMF又はDMF及び水の混合物下で実施される。

言及され得るアシル化反応の例は、当業者に知られている方法による遊離カルボン酸の反応である（例えば、J.P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), pp. 943-945）。しかしながら、アシル化反応の前、カルボン酸基を、活性化された形、例えば無水物、活性エステル又は酸塩化物に転換することが好都合であることがわかっている（例えば、E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol. 1, pp. 65-314; N.F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)）。

活性エステルとの反応の場合、当業者に知られている文献（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume E 5 (1985), 633）を参照のこと。上記に示される条件下で、無水物反応を実施することができる。しかしながら、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムを使用することもまた可能である。

酸塩化物反応の場合、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン又はTHFが、-20〜50℃、好ましくは0〜30℃の温度で使用される。当業者に知られている文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974), Volume 15/2, pp. 355-364）を、さらに参照のこと。
R^1’が酸保護基である場合、適切な基は、低級アルキル、アリール及びアラルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス（ｐ−ニトロフェニル）メチル基、及びトリアルキルシリル基である。

所望される保護基の排除は、適切な場合、0℃〜50℃の温度でアルコール水溶液中、アルカリによる、又はtert−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸の助けによる、エステルの加水分解、水素化分解、アルカリ加水分解により、当業者に知られている方法により行われる。
リガンド又は錯体により不完全にアシル化される末端アミノ基は、アミド又はモノアミドに転換され得る。無水酢酸、無水琥珀酸又は無水ジクリコール酸との反応の例により言及され得る。

所望する金属イオンは、金属酸化物、又は原子番号20-29, 42, 44, 57-83の元素の金属塩（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を、水及び/又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）に溶解するか又は懸濁し、そして等量の錯体−形成リガンドの溶液又は懸濁液と反応せしめ、そして続いて、所望の場合、酸基に存在す酸性水素原子を、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンにより置換することにより、ドイツ特許Offenlegungsschrift DE 34 01 052に開示されるような態様で導入される。

所望する金属イオンの導入は、錯化剤I’A又はI’Aの両段階で、すなわちカスケードポリマーへのカップリングの前、及び金属化されていないリガンドI’A又はI’Bのカップリングの後、行われ得る。

中和は、この場合、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩）及び/又は有機塩基、例えば中でも弟一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N−メチル−及びN, N−ジメチルグルカミン、及び塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン及びオルニチン、又は中性又は酸性アミノ酸、例えば馬尿酸のアミド、グリシンアセトアミドの助けにより行われる。

中性錯体化合物は、酸性錯体に、中性点に達するのに所望する塩基の十分な水溶液又は懸濁液中、塩を添加することにより、調製され得る。次に、得られる溶液が真空下で蒸発乾燥され得る。水相溶性溶媒、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール及び他のもの）、低級ケトン（アセトン及び他のもの）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び他のもの）を添加することにより形成した中間塩を沈殿し、そして容易に単離され、そして簡単に精製される結晶を得ることが時折好都合である。錯体形成の間でさえ、反応混合物に所望する塩基を添加することが特に好都合であり、そして従って、１つの工程段階を省略することが証明された。

酸性錯体化合物が多くの遊離酸性基を含んで成る場合、カウンターイオンとして、無機及び有機の両カチオンを含んで成る中性の混合された塩を調製することがしばしば好都合である。

これは例えば、水性懸濁液又は水溶液中、錯体−形成リガンドと、中心イオンを提供する元素の酸化物又は塩及び中和のために必要とされる有機塩基の量の半分とを反応せしめ、形成される錯体塩を単離し、所望により、それを精製し、そして次に、完全な中和のための必要とされる量の無機塩基を添加することにより行われ得る。

この手段で得られたカスケードポリマー錯体の精製は、適切な場合、pHを酸又は塩基の添加によりpH６〜８、好ましくは約７に調節した後、適切な孔サイズの膜（例えば、Amicon（商標）XM30、Amicon（商標）YM10、Amicon（商標）YM3、Amicon（商標）YM1）による限外濾過、又は例えば適切なSephadex（商標）ゲル上でのゲル濾過により行われる。
中性錯体化合物の場合、ポリマー錯体を、アニオン交換体、例えばIRA67（OH^-形）及び適切な場合、さらに、カチオン交換体、例えばIRC50（H⁺形）上に通し、イオン成分を除去することは時折好都合である。

錯化剤K’（又はその対応する金属−含有錯体）へのカップリングのために必要な末端アミノ基を有するカスケードポリマーの調製は一般的に、購入され得るか、又は文献から知られている方法により又はその方法に類似して調製され得る窒素−含有カスケードスターターA(H)aから出発する。X, Y, Z及びW生成の導入は、所望する構造を有し、そしてカスケードコアーに結合できる官能基、例えばカルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート又は活性化されたカルボン酸（例えば、無水物、活性エステル、酸塩化物）又はハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アジリジン、メシレート、トシレート、又は当業者に知られている他の脱離基を含んで成る保護されたアミンとのアシル化又はアルキル化反応により、文献から知られている方法（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd ed.; John Wiley & Sons, (1985), 364-381）により行われる。

しかしながら、カスケードコアーAと、再現単位又はリンカーKへの結合との間の区別は純粋に正式であることが再び強調され得る。正式なカスケードスターターA(H)aを使用しないで、しかし、第１生成と一緒にのみカスケードコアーへの定義により属する窒素原子を導入することは、合成的に好都合であり得る。

言及され得るアミン保護基は、当業者に知られている、ベンジルオキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル及びホルミル基である（Th. W. Greene, P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), pp. 309-385）。文献から知られている方法により同様にして行われる、それらの保護基の除去の後、次の所望する生成を分子に導入することが可能である。個々の場合、１つの生成の２種の反応段階（アルキル化又はアシル化及び保護基の除去）から成るこのアセンブリーを除いて、２つの生成、例えばX-[Y]x, 又はより多くの生成、例えばX-[Y-(Z)y]xを、同様に２種の反応段階で同時に導入することがまた可能である。それらの多生成単位は、アミン基が保護された形で存在する第２の再現アミンを有する所望する再現単位（“再現アミン”）の構造を有する保護されていないアミンのアルキル化又はアシル化によりアセンブリーされる。

カスケードスターターとして必要とされる一般式A(H)の化合物は、購入され得るか、又は文献から知られている方法により又はそれに類似して調製され得る（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), Vol. 11/1; M. Micheloni et al., Inorg. Chem. (1985), 24, 3702; T.J. Atkins et al., Org. Synth., Vol. 58; (1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J.S. Bradshaw et al., Aza-Crown-Macrocycles, John Wiley & Sons, N.Y. (1993)）。

生成をアセンブリーするために必要とされる上記官能基を含んで成る再現アミンは、実験セクションに記載される方法により又はそれに類似して、又は文献から知られている方法により調製される。

言及され得る例は、下記のものである：
N^α，N^ε−ジベンジルオキシカルボニルリシンｐ−ニトロフェニルエステル；
HOOC-CH₂OCH₂CO-N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂;
HOOC-CH₂N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂;
HOOC-CH₂CH₂CO-N(CH₂CH₂NH-COCF₃)₂;
HOOC-CH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂;
O=C=N-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂

N−ベンジルオキシカルボニルアジリジン（M. Zinic et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 21-26 (1993)に従って調製され得る）；
N−ベンジルオキシカルボニルグリシン（例えば、Bachem Californiaから購入され得る）；

（塩化ベンジルの代わりに、N-CO-O-CH₂C₆H₅-（2-ブロモエチル)アミン（A.R. Jacobson et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816）から出発することにより、C.J. Cavallito et al.,J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140に従って調製され得る）。

従って、一般式I’Aの化合物は例えば上記に詳細される方法により、酸保護基R^1’に関係なく、遊離基官能基に転換され得る保護された酸官能基の意味において、又は文献から知られている方法（Th.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons (1991), pp. 309-385）により脱ブロックされ得、そして続いて、イソシアネート又はイソチオシアネート転換され得る（Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), E 4, pp. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)）、保護されたアミン官能基の意味において、官能基T’の前駆体として、基T"を用いることにより調製され得る。そのような化合物は、適切なα−ハロカルボキサミド（非プロトン性溶媒、例えばクロロホルムにおける）による環状化合物のモノアルキル化により、実験セクションに記載される方法により、又はそれに類似して調製され得る。

一般式I’Bの化合物は、酸保護基R^1’に関係なく、上記に詳細される方法により、遊離官能基に転換され得、そして上記文献から知られている方法により活性化され得る保護された酸官能基を、活性化されたカルボキシル基-C*O-の前駆体として用いることにより調製され得る。そのような化合物は、実験セクションに記載される方法により、又はそれに類似して、又は下記一般式II：

［式中、R^5’は、R⁵について示される意味を有し、適切な場合、R⁵に存在するヒドロキシ又はカルボキシル基は、保護された形で存在し、そして
V¹は、直鎖又は枝分れ鎖のC₁-C₆−アルキル基、ベンジル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、２，２，２−トリフルオロエトキシ又は２，２，２−トリクロロエトキシ基であり、ここでV¹はR^1’’とは異なる］
で表されるアミノ酸誘導体と、下記一般式III ：

［式中、R^1"は、保護基であり、そして
Halは、ハロゲン原子、例えばCl, Br又はI、好ましくはClである］で表されるアルキル化剤とを反応することにより調製され得る（M.A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)を参照のこと）。

好ましいアミノ酸誘導体は、天然に存在するα−アミノ酸のエステルである。
化合物（II）と化合物（III ）との反応は好ましくは、緩衝液としてリン酸緩衝水溶液を用いて、緩衝されたアルキル化反応において行われる。反応は、７〜９のpH値、好ましくはpH8で行われる。緩衝液濃度は、0.1〜2.5Mであり、2Mのリン酸緩衝溶液が好ましくは使用される。アルキル化の温度は、0〜50℃であり；好ましい温度は室温である。
反応は、極性溶媒、例えばアセトニトリル、テトロヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンにおいて実施される。アセトニトリルが好ましくは使用される。

本発明の医薬組成物は同様に、本発明の錯体化合物を、水性溶媒に、医薬技法に通例の添加物と共に懸濁するか又は溶解し、そして続いて、適切なな場合、その懸濁液又は溶液を殺菌することにより、それ自体知られている態様で調製される。適切な添加物は例えば、生理学的に許容できる緩衝液（例えば、トリメタミン）、錯化剤又は弱い錯体の添加物（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸又はその対応するCaカスケードポリマー錯体）、又は必要なら、電解質、例えば塩化ナトリウム、又は必要なら、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。水又は生理学的塩溶液中、本発明の剤の懸濁液又は溶液が腸内投与又は他の目的のために所望される場合、それらは、医薬技法において通例の１又は複数の賦形剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール）、及び/又は界面活性剤（例えば、レシチン、Tween（商標）, Myrj（商標））、及び/又は味覚を調節するための風味剤（例えば、精油）と共に混合される。

錯体塩の単離を伴わないで本発明の医薬組成物を調節することがまた、原則として可能である。本発明の塩及び塩溶液が毒性効果を有する非錯化された金属イオンを実質的に有さないような手段でキレート形成を実施するためにあらゆる場合、特に注意を払う必要がある。
これは、調製工程の間、制御滴定により、着色されたインジケーター、例えばキシレノールオレンジの助けを伴って確証され得る。従って、本発明はまた、錯体化合物類及びそれらの塩の調製方法にも関する。単離された錯体塩の精製は、最終保証として残る。

本発明の医薬組成物は好ましくは、1μモル〜1.3モル/lの錯体塩を含んで成り、そして通常、0.0001〜4mモル/kgの量で投与される。それらは腸内及び非経口投与のために意図される。本発明の錯体化合物は、原子番号21-29, 39, 42, 44及び57-83を有する元素から選択されたイオンを有するそれらの錯体の形で、NMR診断のために使用される。

本発明の剤は、磁気共鳴イメージングのための造影剤としての適合性のための種々の必要条件を満たす。従って、それらは、シグナル強度の上昇を通して、磁気共鳴イメージングの助けにより得られる像により提供される情報を改良するために、経口又は非経口投与の後、著しく適切である。それらはまた、最少量の外来性物質に身体を暴露するために必要である高い活性、及び調査の非侵襲性特徴を維持するのに必要である良好な耐容性を示す。

本発明の剤は、従来技術、例えばヨーロッパ特許EP0836485号に記載される化合物よりも、適切なイメージング時間で血液における明確に高い濃度を示す。

本発明の剤の良好な水への溶解性及び低い重量オスモル濃度は、適切な限界内での循環の体積負荷を保持し、そして体液による希釈を補正するために、高く濃縮された溶液の調製を可能にし、このことは、NMR診断剤がNMR分光法のためによりも水に100〜1000倍、より溶解性であるべきことを意味する。さらに、本発明の剤は、インビトロでの高い安定性のみならず、また驚くべきことには、インビボでの高い安定性を示し、その結果、錯体に共有結合されない本質的に毒性のイオンの開放又は交換が、新規造影剤が再び完全に排泄される間、非常にゆっくり行われる。

一般的に、本発明の剤は、0.0001〜5mモル/kg、好ましくは0.005〜0.5mモル/kgの量でNMR診断剤としての使用のために投与される。使用についての詳細な、例えばH.-J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984)に論じられている。
器官−特異的NMR診断剤の特に低い投与量（1mg/kg体重以下）が、例えば腫瘍及び心筋梗塞を検出するために使用され得る。

本発明の剤は、特に特定での血液における高い濃度により識別される。これは、適切なイメージング時間の選択において好都合であり、そしてヨーロッパ特許EPO836485号に記載されるそれらの化合物に比較して、特に初期及び中期イメージング時点でより好ましいシグナル：バックグラウンド比を可能にする。
本発明の化合物は、近代NMR測定器により提供される場合、冠状血管造影剤としての使用、及び高い磁場、例えば1.5又は３テラスを有するNMR診断への使用のために特に適切である。

本発明の錯体化合物はさらに、感受性試薬として、及びインビボNMR分光法のためのシフト試薬として、都合良く使用され得る。
本発明の化合物はまた、驚くべきことには、脳バリヤーを有さない領域における分化する悪性及び良性腫瘍のためにも適切である。

それらはまた、身体から完全に排除され、そして従って十分に耐容性であることによっても識別される。
全体的に、診断薬剤における新規可能性を開く、新規錯化剤、金属錯体及び金属錯体塩を合成することが可能であった。
次の例は、本発明の内容を、より詳細に説明するために役立つ。

例１：
ａ）2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-オール：
23.0g（92.7mモル）の４−ヨード−２，５−ジメチルフェノール（Alfa Chemicals Ltd.）を、175mlのテトラヒドロフラン（THF）に、湿気を排除しながら溶解する。次に、5.36g（4.64mモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）を添加し、そしてその混合物を65℃に加熱する。この温度で、THF中、186ml（186mモル）の1Mの臭化メシチレンマグネシウムを、30分間にわたって滴下し、そしてその混合物を、この温度で１時間、そして室温（RT）で一晩、撹拌する。

前記懸濁液を、吸引により濾過し、そしてTHFにより洗浄し、そしてその溶液を蒸発乾燥する。残渣を、ジエチルエーテルと1MのHClとの間に取り、相を分離し、そして水性相をジエチルエーテルにより２度、抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント98/2−80/20）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を、組合し、そして蒸発する。

収量: 19.3 g (86.7% の理論値)
元素分析:
計算値: C 84.96 H 8.39
実測値: C 85.17 H 8.21

ｂ）tert-ブチル (2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセテート：
例１ａに記載されるフェノール19.3ｇ（80.3ｍモル）を、ジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、そして22.2g（160.6mモル）の細かく粉砕された炭酸カリウムを添加する。次に、RTで、17.21g（88.23mモル）のtert−ブチルブロモアセテートを滴下する。RTでの一晩の撹拌の後、塩を濾過し、そしてその溶液を真空下で蒸発乾燥する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして有機相を水により３度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量: 25.4 g (89.2% の理論値)
元素分析:
計算値: C 77.93 H 8.53
実測値: C 77.68 H 8.74

ｃ）(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸：
例1bに記載されるエステル25g（70.5mモル）を、500mlのメタノールに溶解し、そして250mlの水中、28.2g（705mモル）のNaOHペレットの溶液を添加し、そしてその混合物を還流下で５時間、加熱する。それをRTで一晩、撹拌し、次にメタノールを蒸発し、そして水性残渣を塩酸によりpH5に調節し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機相を水により２度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量: 6.2 g (定量的)
元素分析:
計算値: C 76.48 H 7.43
実測値: C 76.14 H 7.20

ｄ）t-ブチル3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]-エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオネート：
1.00g（2mモル）のアミノ-dPEG8^TM-t-ブチルエステル (Quanta Biodesign, Ltd.)を、40mlのDMFに溶解し、0.72g（2.4mモル）の(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸（例1c）と共に混合し、そして0.78g（6mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び0.91g（2.4mモル）の２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）の添加の後、RTで一晩、撹拌し、そして濃縮する。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル（ジクロロメタン/メタノール18：2）上でクロマトグラフィー処理する。

収量: 1.5 g (96.4% の理論値)
元素分析:
計算値: C 64.84 H 8.68 N 1.80
実測値: C 64.67 H 8.73 N 1.69

ｅ）3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオン酸：
例1dに記載されるtert−ブチルエステル1.48g（1.9mモル）を、ジエチルエーテル中、60ml（4mモル）の66.67mMの塩化水素に溶解し、RTで一晩、撹拌し、濃縮し、そして次に、ジエチルエーテルにより数度、蒸留する。残渣を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する
収量：1.4（定量的）

ｆ）ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン：
EP0836485号の例1cに記載されるN_α,N_ε-ビス(N,N'-ジベンジルオキシカルボニルリシル)リシン（“トリ−リシン”）7.0g（7.5mモル）、1.2g（7.5mモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び2.4g（7.5mモル）の２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU；Peboc Limited, UK）を、DMFに溶解し、そして15分間、撹拌する。次に、この溶液を、5.16ml（30mモル）のN−エチルジイソプロピルアミン及び386mg（3.75mモル）のジエチレントリアミンと共に混合し、そして室温で一晩、撹拌する。反応の完結後、真空下での蒸発の後、残渣をシリカゲル上で酢酸エチル/エタノール（２：１）によりクロマトグラフィー処理する。

収量: 5.8 g (79.5%)
元素分析:
計算値: C 64.21 H 6.89 N 10.80
実測値: C 64.02 H 7.00 N 10.56

ｇ）3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)-アセチルアミノ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオン酸 及び ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)-ヘキサノイルアミノ]-エチル｝-アミンからのカルボキサミド：
681mg（0.35mモル）のビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン（例1f）を、10mlのDMFに溶解し、そして253mg（0.35mモル）の例1eに記載される3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオン酸を添加する。0.48ml（2.8mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び208mg（0.4mモル）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）を添加し、続いてRTで２時間、撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に残渣を分ける。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量: 0.74 g (79.8%)
元素分析:
計算値: C 64.38 H 7.23 N 8.46
実測値: C 64.13 H 6.88 N 8.56

h) 3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオン酸 ビス｛2-[2,6-ビス-(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミド：
例1gに記載される完全に保護されたアミン0.66g（0.25mモル）を、50mlのメタノールに溶解し、0.5mlの2Nの塩酸と共に混合し、0.2gのパラジウム触媒（10％Pd/C）と共に窒素下で混合し、そして水素化で20時間、撹拌する。次に、触媒を吸引により濾過し、濾液を濃縮し、そして塩基性残渣を水に溶解し、希塩酸によりpH7に調節し、凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.41ｇ（88％の理論値）

i) 10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状オクタアミン1hからのオクタ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリウム錯体3.02g（4.8mモル）及び0.56g（4.8mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で25mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。RTに冷却した後、1.0g（4.8mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

50mgのDMSO中、374mg（0.2mモル）の例1hに記載されるオクタアミン塩酸塩及び0.97g（9.6mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 0.74 g (55%)
水含有率 (Karl-Fischer): 4.9%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 42.70 H 5.70 Gd 19.44 N 12.12
実測値: C 42.43 H 5.88 Gd 19.07 N 12.30

例２：
ａ）ジメチル5-[3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチル-アミノ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオニルアミノ]-イソフタレート：
例1eに記載される3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオン酸1.37g（1.9mモル）を、40mlのTHFに溶解し、そして0.48g（2.28mモル）のジメチル−５−アミノイソフタレート（Aldrich）を添加する。1.63ml（9.5mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び1.19g（2.28mモル）のPyBOPの添加、続いてRTで一晩、撹拌する。反応の完結後、真空下での蒸発の後の残渣を、シリカゲル上で、まずジエチルエーテル、及び次にジクロロメタン/メタノール（19：１）によりクロマトグラフィー処理する。

収量: 1.0 g (57.6%の理論値)
元素分析:
計算値: C 63.14 H 7.51 N 3.07
実測値: C 62.94 H 7.66 N 3.21

ｂ）5-[3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]-エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオニルアミノ]イソフタル酸：
上記例2aに記載されるジメチルエステル0.91g（1mモル）を、30mlのTHFに溶解し、10ml（20mモル）の2Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、そしてRTで３時間、撹拌する。これに続いて、水により希釈し、そしてAMBERLITE（商標） イオン交換体IR 120 (H⁺)の添加によりpH7に調節し、そしてその交換体を濾過し、そして残るTHFを濾液から蒸留する。得られる水溶液を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.8g

ｃ）5-[3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イル-オキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオニル-アミノ]イソフタル酸 及び ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシ-カルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミン：
例1fに記載される保護された樹状体アミン3.89g（2mモル）を、60mlのDMFに溶解し、そして例2bに記載される二酸0.80g（0.9mモル）を添加する。1.29g（10mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び1.04g（2mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで一晩、撹拌する。反応の完結の後、真空下での蒸発の後の残渣を、ジクロロメタン/メタノール（18:2）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。

収量: 1.45 g (理論値の34%)
元素分析:
計算値: C 64.37 H 6.93 N 9.46
実測値: C 64.22 H 7.03 N 9.59

ｄ）5-[3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオニルアミノ]イソフタル酸 ビス-<N,N-ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝->アミド：
例2cに記載される完全に保護されたアミン1.4g（0.3mモル）を、15mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr15mlと共に混合し、そしてRTで１時間、撹拌し、そして得られる懸濁液を、250mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして75mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：0.7g（理論値の90％）

e）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状体ヘキサデカアミン 5-[3-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]-エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)プロピオニルアミノ]イソフタル酸 ビス-<N,N-ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝->アミドからのヘキサデカ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体7.55g（12mモル）及び1.40g（12mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で60mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、2.50g（12mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

60mlのDMSO中、0.65g（0.25mモル）の例2dに記載されるヘキサデカアミン及び2.43g（24mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩及びRTでの３日の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして３時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 0.62 g (20%)
水含有率 (Karl-Fischer): 3.5%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 41.72 H 5.52 Gd 20.32 N 12.67
実測値: C 41.40 H 5.37 Gd 19.89 N 12.81

例３：
ａ）(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸 及び ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミンからのカルボキサミド：
1.95ｇ（1mモル）のビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン（例1f）を、30mlのDMFに溶解し、そして例１cに記載される(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸298mg（1mモル）を添加する。1.29g（10mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び676mg（1.3mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで2日間、撹拌し、そして濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分ける。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量: 2.20 g (98.8%)
元素分析:
計算値: C 66.38 H 6.93 N 9.44
実測値: C 66.17 H 6.81 N 9.65
ｂ）2,6-ジアミノヘキサン酸 [5-(2-｛｛2-[2,6-ビス(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイル-アミノ]エチル｝-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ｝エチルカルバモイル)-5-(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ペンチル]アミド：
例3aに記載される完全に保護されたアミン4.23g（1.9mモル）を、50mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr50mlと共に混合し、そしてRTで１時間、撹拌し、そして得られる懸濁液を、1000mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして75mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：1.65g（理論値の75.4％）

ｃ）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状体オクタアミン3bからのオクタ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体11.32g（18mモル）及び2.10g（18mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で100mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、3.71g（18mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。100mlのDMSO中、865mg（0.75mモル）の例3bに記載されるオクタアミン及び4.99ml（36mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。

50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約1.6Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして２gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 2.66g (55%)
水含有率 (Karl-Fischer): 6.3%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 41.92 H 5.48 Gd 20.81 N 12.74
実測値: C 41.88 H 5.31 Gd 20.22 N 12.49

例４：
ａ）メチル 11-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]ウンデカノエート：
4.48ｇ（15mモル）の(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸（例1c）及び3.78g（15mモル）のメチル11−アミノウンデカノエート塩酸塩（Chem.Ber.94：2470−2477（1961））を、125mlのDMFに取り、そして6.47ml（37.8mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び6.26g（16.5mモル）のHBTUの添加の後、RTで一晩、撹拌する。得られる粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン/メタノール19：1）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量: 7 g (理論値の94.1%)
元素分析:
計算値: C 75.11 H 9.15 N 2.83
実測値: C 75.24 H 9.02 N 2.77

ｂ）11-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]ウンデカン酸：
例4aに記載されるメチルエステル6.94ｇ（14mモル）を、100mlのTHFに溶解し、35mlの2NのNaOHと共に混合し、そしてRTで20時間、撹拌する。次に、THFを蒸留により除去し、残る溶液を水により希釈し、酢酸エチルと共に混合し、そして2Nの塩酸及び最終的に半−飽和塩化ナトリウム溶液により数度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲル（ジクロロメタン/メタノールに18:2）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量:5.1g (理論値の75.6%)
元素分析:
計算値: C 74.81 H 9.00 N 2.91
実測値: C 74.63 H 9.07 N 2.86

ｃ）11-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]ウンデカン酸及び ビス｛2-[2,6-ビス-(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミンからのカルボキサミド：
3.89ｇ（２mモル）のビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン（例1f）を、60mlのDMFに溶解し、そして例4bに記載される11-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]ウンデカン酸0.96g（２mモル）を添加する。1.29g（10mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び1.09g（2.1mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで2日間、撹拌し、そして濃縮する。得られる粗生成物を、Isolute（商標） HM-N上に吸着し、そしてシリカゲル（ジクロロメタン/メタノール18：2）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量:4.40g (91.3%)
元素分析:
計算値: C 66.81 H 7.28 N 9.30
実測値: C 66.95 H 7.42 N 9.12

ｄ）11-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]ウンデカン酸 ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミド：
例4cに記載される完全に保護されたアミン2.05g（0.85mモル）を、25mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr25mlと共に混合し、そしてRTで１時間、撹拌し、そして得られる懸濁液を、500mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして50mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：0.7g（理論値の61.7％）

ｅ）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状体オクタアミン4ｄからのオクタ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリウム錯体7.55g（12mモル）及び1.4g（12mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で70mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、2.47g（12mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

70mlのDMSO中、0.67g（0.5mモル）の例4ｄに記載されるオクタアミン及び3.33ml（24mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約1.4Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして２gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 2.22g (65.8%)
水含有率 (Karl-Fischer): 8.0%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 42.80 H 5.66 Gd 20.19 N 12.59
実測値: C 42.88 H 5.48 Gd 19.82 N 12.74

例５：
ａ）9H-フルオレン-9-イルメチル [2-(ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝カルバモイル)エチル]カルバメート：
短縮名称：Fmoc-β-Ala-N[en₂Lys₆Z₈])₂
1.95ｇ（1ｍモル）のビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン（例1f）を、30mlの温DMFに溶解する。室温への冷却の後、この溶液を、15mlのDMF中、311mg（1mモル）のFmoc-β−アラニン（Fluka Chemie）、206mg（1mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び320mg（2mモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に添加する。RTでの一晩の撹拌に続いて、ジエチルエーテルにより体積を500mlにし、そして５時間、撹拌する。沈殿した物質を吸引下で濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で30℃で乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン/メタノール18:2）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量:2.15g (理論値の96%)
元素分析:
計算値: C 65.46 H 6.66 N 10.01
実測値: C 65.28 H 6.77 N 9.92

ｂ）2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサン酸 [5-[2-((3-アミノプロピオニル)-｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミノ)エチルカルバモイル]-5-(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ)ペンチル]アミド：
短縮名称：β-Ala-N[en₂Lys₆Z₈])₂
前述の例に記載されるFmoc化合物1.90g（0.85mモル）を、200mlのメタノールに懸濁し、42.5mlのピペリジンと共に混合し、そしてRTで一晩、撹拌する。溶解されなかった物質を吸引下で濾過し、メタノールにより洗浄し、次にジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で30℃で乾燥する。得られる無色の粉末を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：1.3g（75.9％の理論値）

ｃ）ジメチル5-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]イソフタレート：
7.46g（25mモル）の(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)酢酸（例1c）を、125mlのジクロロメタンに溶解し、そして0.5mlのDMFと共に混合する。3.49g（2.38ml、27.5mモル）の塩化オキサリルを、前記溶液に滴下し、そしてその反応混合物をまず、還流下で90分間、撹拌し、そして次に、0℃に冷却する。続いて、200mlのジクロロメタン中、5.23g（25mモル）のジメチル５−アミノイソフタレート及び5.57g（55mモル）のトリエチルアミンを添加する。その混合物を氷において２時間、及びRTで一晩、撹拌する。有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液、2Nの塩酸及び飽和NaCl 溶液により連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲル上に吸着し、そしてジイソプロピルエーテル/ジエチルエーテル（４：１）によりクロマトグラフィー処理する。

収量:8.7g (理論値の71.1%)
元素分析:
計算値: C 71.15 H 6.38 N 2.86
実測値: C 70.83 H 6.24 N 2.91

ｄ）5-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]イソフタル酸：
例5cに記載されるジメチルエステル7.34g（15mモル）を、100mlのTHFに溶解し、30ml（60mモル）の2Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、RTで5時間、撹拌し、そして次に、2Nの塩酸によりpH7に調節する。THFを真空下で濃縮し、そして残る水溶液を酢酸エチルと共に混合する。有機相を、2Nの塩酸及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、250mlのジイソプロピルエーテルに懸濁し、そして一晩、撹拌し、そして物質を吸引下で濾過し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして真空下で40℃で乾燥する。

収量:5.1g (理論値の73.7%)
元素分析:
計算値: C 70.27 H 5.90 N 3.03
実測値: C 70.32 H 5.88 N 3.16

ｅ）N,N'-ビス｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]-エトキシ｝エトキシ)-エトキシ]-エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル｝-5-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)-アセチルアミノ]-イソフタルアミド：
(Me₅ビフェニルビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-COOtBu)₂
例5ｄに記載される二酸0.46g（1mモル）を、1.00g（2mモル）のアミノ-dPEG8 tert-ブチルエステル(QUANTA Biodesign, Powell, OH, USA, Product No. 10271)と共に、20mlのTHFに溶解し、1.02ml（2.1mモル）のN、N−エチルジイソプロピルアミン及び0.80g（2.1mモル）のHBTUと共に混合し、そして一晩、撹拌し、そして濃縮する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン/メタノール19：1）上でクロマトグラフィー処理する。

収量:1.2g (理論値の84.5%)
元素分析:
計算値: C 61.71 H 8.30 N 2.96
実測値: C 61.44 H 8.38 N 3.06

ｆ）N,N'-ビス｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)-エトキシ]-エトキシ｝-エトキシ)エトキシ]エチル｝-5-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]-イソフタルアミド：
(Me₅ビフェニルビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-COOH)₂
例5eに記載されるビス−tert−ブチルエステル1.14g（0.8mモル）を、60mlのHCl/ジエチルエーテル（4.5M）に溶解し、20mlのTHFと共に混合し、そしてRTで一晩、撹拌し、濃縮し、そして次に、ジエチルエーテル及びTHFと共に数度、蒸留する。残渣を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.27g

ｇ）二酸5f及びβ−アラニル−Z8樹状体5bからのビスアミド：
(Me₅ビフェニルビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-β-Ala-N[en₂Lys₆Z₈])₂
例5fに記載される二酸0.26g（0.2mモル）及び例5bに記載されるアミン1.01g（0.5mモル）を、50mlのDMFに溶解する。0.41g（3.2mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び0.26g（0.5mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで一晩、撹拌する。反応の完結の後、真空下での蒸発の後の残渣をジクロロメタンに取り、そして一晩、撹拌し、そして溶解されなかった物質を濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：1.10g

ｈ）完全に保護されたベンジルオキシカルボニル樹状体5hからの保護解除された16−アミン：
(Me₅ビフェニルビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-β-Ala-N[en₂Lys₆H₈])₂
例5gに記載される完全に保護されたアミン1.06g（0.2mモル）を、15mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr15mlと共に混合し、そしてRTで１時間、撹拌し、そして得られる懸濁液を、250mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして約40mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：0.65g

ｉ）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状体ヘキサデカアミン5hからのヘキサデカ−Gd錯体アミド：
(Me₅ビフェニルビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-β-Ala-N[en₂Lys₆Gd₈])₂
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体6.04g（9.6mモル）及び1.12g（9.6mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で50mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、2.0g（9.6mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

50mlのDMSO中、631mg（0.2mモル）の例5hに記載されるヘキサデカアミン及び1.94g（19.2mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩及びRTでの３日の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.61Lにし、そして３時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上で水/アセトニトリルのグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 0.6g (23%)
水含有率 (Karl-Fischer): 8.5%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 42.21 H 5.64 Gd 19.43 N 12.44
実測値: C 41.99 H 5.84 Gd 19.04 N 12.86

例６：
ａ）ジメチル 5-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]イソフタレート：
10.36ｇ（47.8mモル）の４−ビフェニルカルボニル塩化物（Aldrich）を、300mlのジクロロメタンに溶解し、そして10.0g（47.8mモル）のジメチル５−アミノイソフタレート及び8.71ml（50mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミンを添加する。その反応混合物をRTで５時間、撹拌し、そして次に、炭酸水素ナトリウム、希塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液により数度、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
収量:15.1g (理論値の81.1%)
元素分析:
計算値: C 70.94 H 4.92 N 3.60
実測値: C 70.72 H 5.05 N 3.72

ｂ）5-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]イソフタル酸：
例6ａに記載されるジメチルエステル5.84g（15mモル）を、100mlのTHFに溶解し、30ml（60mモル）の2Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、RTで5時間、撹拌し、そして次に、2Nの塩酸によりpH7に調節する。THFを真空下で濃縮し、そして残る水溶液を酢酸エチルと共に混合する。有機相を、2Nの塩酸及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、250mlのジイソプロピルエーテルに懸濁し、そして一晩、撹拌し、そして物質を吸引下で濾過し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして真空下で40℃で乾燥する。
収量:3.8g (理論値の70.7%)
元素分析:
計算値: C 69.80 H 4.18 N 3.88
実測値: C 69.78 H 4.29 N 3.71

ｃ）N,N'-ビス｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)-エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル｝-5-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]イソフタルアミド：
(ビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-COOtBu)₂
例6ｂに記載される二酸361mg（1mモル）を、1.00g（2mモル）のアミノ-dPEG8 tert-ブチルエステル(QUANTA Biodesign, Powell, OH, USA, Product No. 10271)と共に、20mlのTHFに溶解し、1.02ml（2.1mモル）のN、N−エチルジイソプロピルアミン及び0.80g（2.1mモル）のHBTUと共に混合し、そして一晩、撹拌し、そして濃縮する。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン/メタノール19：1）上でクロマトグラフィー処理する。

収量:1.15g (理論値の87.0%)
元素分析:
計算値: C 60.94 H 8.01 N 3.18
実測値: C 60.69 H 7.88 N 3.29

ｄ）N,N'-ビス｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-｛2-[2-(2-カルボキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エトキシ)エトキシ]-エトキシ｝-エトキシ)-エトキシ]エチル｝-5-[(ビフェニル-4-カルボニル)アミノ]イソフタルアミド：
(ビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-COOH)₂
例6ｃに記載されるビス−tert−ブチルエステル1.06g（0.8mモル）を、60mlのHCl/ジエチルエーテル（4.5M）に溶解し、20mlのTHFと共に混合し、そしてRTで一晩、撹拌し、濃縮し、そして次に、ジエチルエーテル及びTHFと共に数度、蒸留する。残渣を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.32g

ｅ）二酸6ｄ及びZ8樹状体1ｆbからのビスアミド：
(ビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-N[en₂Lys₆Z₈])₂
例6ｄに記載される二酸0.24g（0.2mモル）及び例1ｆに記載されるアミン0.97g（0.5モル）を、50mlのDMFに溶解する。0.41g（3.2mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び0.26g（0.5mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで一晩、撹拌する。反応の完結の後、真空下での蒸発の後の残渣をジクロロメタンに取り、そして一晩、撹拌し、そして溶解されなかった物質を濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.99g

ｆ）完全に保護されたベンジルオキシカルボニル樹状体6ｅからの保護解除された16−アミン：
(ビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-N[en₂Lys₆H₈])₂
例6ｅに記載される完全に保護されたアミン1.01g（0.2mモル）を、15mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr15mlと共に混合し、そしてRTで１時間、撹拌し、そして得られる懸濁液を、250mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして約40mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：0.58g

ｇ）10-(4-カルボキシ-1-メチル2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状体ヘキサデカアミン6ｆからのヘキサデカ−Gd錯体アミド：
(ビフェニル-CO-NHC₆H₃(CONH-PEG8-CO-N[en₂Lys₆Gd₈])₂
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体6.04g（9.6mモル）及び1.12g（9.6mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で50mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、2.0g（9.6mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

50mgのDMSO中、583mg（0.2mモル）の例6ｆに記載されるヘキサデカアミン及び1.94g（19.2mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩及びRTでの３日の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして３時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上で水/アセトニトリルのグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 0.70g (25%)
水含有率 (Karl-Fischer):10.0%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 41.88 H 5.58 Gd 19.80 N 12.46
実測値: C 41.43 H 5.77 Gd 19.21 N 12.72

例７：
ａ）メチル 12-[tert-ブトキシ-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)ホスホリルオキシ]-ドデカノエート：
例1aに記載される2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-オール1.05ｇ（4.36mモル）を、10mlのアセトニトリル中で、1.72g（5.66mモル）のtert-ブチルテトライソプロピルホスホジアミダイト（Aldrich）及び0.97g（5.66mモル）のジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（Chem-Impex International, Inc.）と共に窒素下でRTで５時間、撹拌する。その懸濁液を真空下で濃縮し、残渣を20mlのジエチルエーテルと共に撹拌し、不溶性物質を濾過し、そして溶液を濃縮する。得られる粗生成物をすぐに、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチル９：１）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。
収量：1.16g

この手段で調製されたホスホラミダイトを、0℃で、乾燥されたガラス装置において15mlのジクロロメタンに、0.50g（2.17mモル）のメチル12−ヒドロキシドデカノエートと共に溶解し、3gの4Å分子篩及びアセトニトリル中、テトラゾールの３％強度溶液8.6mlを添加し、そしてその混合物を0℃で1時間及びRTで３時間、撹拌する。次に、0.72mlの80％強度t-ブチルヒドロペルオキシドを添加し、そしてその混合物をRTで一晩、撹拌する。それを濾過し、そしてその溶液を濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲル（ジエチルエーテル/ジクロロメタン１：１）上でクロマトグラフィー処理し、そして生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。得られる無色の生成物を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：1.05g

ｂ）ナトリウム 12-[ヒドロキシ-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)ホスホリルオキシ]ドデカノエート：
(Me₅ビフェニルビフェニル-O-PO(ONa)OC₁₁H₂₂COOH)
例7aに記載されるエステル0.33g（0.62mモル）を、30mlのメタノールに溶解し、そして5ml（10mモル）の2Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、そしてRTで一晩、撹拌する。次にpHを、希塩酸により７に調節し、そしてその溶液を蒸発乾燥する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして有機相をクエン酸溶液により洗浄し、中性になるまで水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。

収量:250mg (理論値の74.5%)
元素分析:
計算値: C 64.43 H 7.83 Na 4.25 P 5.73
実測値: C 64.31 H 8.04 Na 2.80 P 5.82

ｃ）ナトリウム 12-[ヒドロキシ-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)-ホスホリルオキシ]ドデカノエート及びビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシ-カルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝アミンからのカルボキサミド：
(Me₅ビフェニルビフェニル-O-PO(ONa)OC₁₁H₂₂CO N[en₂Lys₆Z₈])₂)
3.6ｇ（1.85mモル）のビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-アミン（例1f）を、50mlのDMFに溶解し、そして例7bに記載されるドデカン酸誘導体0.96g（1.85mモル）を添加する。1.0ml（5.84mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び0.96g（1.84mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで2日間、撹拌し、そして濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分ける。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量: 3.04g (67.1%)
元素分析:
計算値: C 64.73 H 7.07 N 8.51 Na 0.93 P 1.26
実測値: C 65.00 H 7.20 N 8.68 Na 0.68 P 1.09

ｄ）11-(ビス｛2-[(S)-2,6-ビス((S)-2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝カルバモイル)-ウンデシル 2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イル ホスフェート：
(Me₅ビフェニルビフェニル-O-PO₃C₁₁H₂₂CO N[en₂Lys₆H₈])₂)
例7ｃに記載される完全に保護されたアミン3.0g（1.23mモル）を、300mlのメタノールに溶解し、0.5mlの濃塩酸と共に混合し、1.5gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を窒素下で添加し、そしてその混合物を水素化で20時間、撹拌する。次に、触媒を吸引により濾過し、濾液を濃縮し、そして塩基性残渣を水に溶解し、希塩酸によりpH7に調節し、凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：2.0ｇ

ｅ) 10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状オクタアミン7ｄからのオクタ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体3.02g（4.8mモル）及び0.56g（4.8mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で25mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。RTに冷却した後、1.0g（4.8mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

50mlのDMSO中、325mg（0.2mモル）の例7ｄに記載されるオクタアミン塩酸塩及び0.97g（9.6mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 132mg (10%)
水含有率 (Karl-Fischer): 5.1%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 42.21 H 5.59 Gd 20.00 N 12.25 Na 0.37 P 0.49
実測値: C 42.09 H 5.68 Gd 19.46 N 12.41 Na 0.41 P 0.30

例８：
ａ）N-(4-ヨードフェニル)-2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセトアミド：
(Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-I)
例1ｃに記載される酸11.94g（40mモル）及び8.76g（40mモル）の４−ヨードアニリン（Aldrich）を、40mlのDMFに溶解し、15.51g（120mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び22.90g（44mモル）のPyBOPと共に混合し、RTで２日間、撹拌し、そして次に、真空下で濃縮する。残渣を、シリカゲル（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント98/2−80/20）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量: 14.7g (理論値の73.6%)
元素分析:
計算値: C 60.13 H 5.25 I 25.41 N 2.80
実測値: C 59.97 H 5.36 I 24.88 N 2.67

ｂ）2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)-N-(4-トリメチルシラニルエチニルフェニル)アセトアミド：
(Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CC-SiMe₃)
例8aに記載されるヨウ素化合物3g（6mモル）を、30mlのジエチルアミンに取り、そして窒素によるフラッシュの後、1.13ml（8mモル）のトリメチルシリルアセチレン（Fluka）を添加する。

84mg（0.12mモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物及び11mg（0.06mモル）のヨウ化銅（I）の添加に続いて、RTで一晩、撹拌し、濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント98/2−80/20）上でクロマトグラフィー処理する。
収量：2.15g

ｃ）N-(4-エチニルフェニル)-2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセトアミド：
(Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CCH)
例8bに記載されるトリメチルシリル化合物1.41g（3mモル）を、60mlのメタノールに懸濁し、4.5mg（4.5モル）の1Nの水酸化カリウム水溶液と共に混合し、そしてRTで一晩、撹拌する。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと水との間に分け、有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして濾液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン/酢酸エチルグラジエント）98/2−80/20）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量: 0.95g (理論値の79.7%)
元素分析:
計算値: C 81.58 H 6.85 N 3.52
実測値: C 81.31 H 6.98 N 3.30

ｄ）4-｛4-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]フェニルエチニル｝安息香酸：
Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CC-C₆H₄COOH
例8cに記載されるアセチレン化合物358mg（0.9mモル）を、窒素下で9mlのジエチルアミンに、223mg（0.9mモル）の４−ヨード安息香酸と共に取り、15mgのビス(トリフェニルホシフィン)パラジウム(II) 塩化物 及び3 mg のヨウ化銅（I）をRTで添加する。得られる懸濁液を、90分後、10mlのジクロロメタンにより希釈し、そして合計2.5時間後、濃縮する。残渣を、ジクロロメタンとカエン酸水溶液との間に分け、有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして濾液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン/メタノールグラジエント）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量: 370mg (理論値の79.4%)
元素分析:
計算値: C 78.89 H 6.04 N 2.71
実測値: C 78.60 H 6.21 N 2.88

ｅ）N,N-ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ビス(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-4-｛4-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]フェニルエチニル｝ベンズアミド：
Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CC-C₆H₄CO N[en₂Lys₆Z₈])₂
例8dに記載される酸311mg（0.6mモル）を、15mlのDMFに取り、そして例1fに記載されるZ8化合物1.17g（0.6mモル）を添加する。0.51ml（3mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び0.34g（0.66mモル）のPyBOPの添加の後、その混合物を120℃で15分間、電子レンジにおいて反応せしめる。その反応混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ジクロロメタン/メタノールグラジエント）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量:1.05g (理論値の71.6%)
元素分析:
計算値: C 67.80 H 6.68 N 9.17
実測値: C 67.53 H 6.77 N 9.34

ｆ）N,N-ビス｛2-[2,6-ビス(2,6-ジアミノヘキサノイルアミノ)ヘキサノイルアミノ]エチル｝-4-｛4-[2-(2,5,2',4',6'-ペンタメチルビフェニル-4-イルオキシ)アセチルアミノ]フェニルエチニル｝ベンズアミド：
Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CC-C₆H₄CO N[en₂Lys₆H₈])₂
例8eに記載されるZ8化合物0.49g（0.2mモル）を、10mlの氷酢酸に溶解し、氷酢酸中、33％HBr 10mlと共に混合し、RTで１時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより200mlにする。その混合物を２時間、撹拌し、そして沈殿物を吸引下で濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。得られる無色の粉末を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.41g

ｇ）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状オクタアミン9fからのオクタ−Gd錯体アミド：
Me₅ビフェニル-NH-C₆H₄-CC-C₆H₄CO N[en₂Lys₆Gd₈])₂
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体3.02g（4.8mモル）及び0.56g（4.8mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で25mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。RTに冷却した後、1.0g（4.8mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

60mlのDMSO中、0.2mモルの例8fに記載されるオクタアミン臭酸塩及び0.97g（9.6mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 0.55g (理論値の41.0%)
水含有率 (Karl-Fischer):6.5%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 43.32 H 5.44 Gd 20.08 N 12.52
実測値: C 42.96 H 5.68 Gd 19.57 N 12.21

例９：
ａ）シクロヘキシルヒドロキシアセチルグリシンベンジルエステル：
50ｇ（148mモル）のグリシンベンジルエステルトルエン−４−スルフェート（Aldrich）を、500mlの酢酸エチルと250mlの飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分ける。有機相を、中性になるまで、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。
収量：16.7gの淡黄色の油状物。

次に、13.32g（84.2mモル）のシクロヘキシルヒドロキシ酢酸（Journal of the American Chemical Society 103, 1566 (1981)）を、100mlのDMFに溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾールの添加の後、16.7g（101mモル）の生成されたグリシンベンジルエステルを添加する。0℃で30分後、50mlのDMF中、N, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を添加し、そしてその混合物を、0℃で30分間、及びRTで一晩、撹拌する。次に、沈殿したウレアを濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘキサン/酢酸エチルグラジエント）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。

収量:7.04g (理論値の27.4%)
元素分析:
計算値: C 66.86 H 7.59 N 4.59
実測値: C 66.52 H 7.78 N 4.50

ｂ）(2-シクロヘキシル-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシアセチル)グリシンベンジルエステル：
30mlのジクロロメタン中、6.45g（21.12mモル）の例9aに記載されるアルコール及び２，６−ジメチルピリジンの溶液を、-60℃で、50mlのジクロロメタン中、6.56g（23.23mモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液にゆっくりと滴下する。-60℃で２時間後、その混合物を-5℃に暖め、100mlの氷水を添加し、そして相を分離する。有機相を氷水によりもう１度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。得られる粘性油状物を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：9.0g

ｃ）10-(4-ベンジルオキシカルボニル-1-シクロヘキシル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリス(酢酸 tert-ブチル エステル), 臭化ナトリウム 錯体：
7.44g（43.21mモル）のシクレンを、80mlのクロロホルムに溶解し、そして20mlのクロロホルム中、例9bに記載されるトリフラート9.0g（20.57mモル）を添加する。RTでの一晩の撹拌の後、有機相をそれぞれ150mlの水により数度、洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過し、そして濾液を濃縮する。

残渣を、70mlのアセトニトリルに溶解し、そして7.5g（70.8mモル）の炭酸ナトリウムを添加する。13.82g（70.85mモル）のtert−ブチルアセテートを滴下し、そしてその反応混合物を60℃で６時間、及びRTで一晩、撹拌する。固形物を濾過し、そして濾液を蒸発乾燥する。得られる粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル/エタノールグラジエント20/1−1/1）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含む画分を組合し、そして蒸発する。得られる油状物を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：2.8g（理論値の21.9％）

ｄ）10-(4-カルボキシ-1-シクロヘキシル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸, 臭化ナトリウム 錯体：
例9cに記載されるエステル1.0g（1.25mモル）を、20mlのメタノールに溶解し、10mlの水中、1.0g（25mモル）のNaOHの溶液と共に混合し、そして還流下で４時間、加熱し、そしてRTで一晩、撹拌する。続く濃縮の後、残渣を水に取り、そしてAMBERLITE（商標） イオン交換体IR 120 (H⁺)の添加により、pH3に調節し、そして前記交換体を濾過し、そしてその溶液を凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらなる特徴化を伴わないで、次の反応に使用する。
収量：0.7g（定量的）

e) 10-(4-カルボキシ-1-シクロヘキシル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラ-アザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のガドリニウム錯体：
100mlの水中、例9dに記載される錯化剤酸6.52g（12mモル）を、希塩酸によりpH3に調節し、そして2.17g（6mモル）の酸化ガドリニウムの添加の後、80℃で30分間、撹拌する。RTに冷却した後、pHを７に調節し、そしてその溶液を真空下で濃縮する。残渣を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥する。
収量: 5.77g (63.3%)
水含有率 (Karl-Fischer):8.1%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 41.31 H 5.49 Gd 22.53 N 10.04
実測値: C 41.22 H 5.61 Gd 21.98 N 10.23

ｆ）10-(4-カルボキシ-1-シクロヘキシル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状オクタアミン4dからのオクタ−Gd錯体アミド：
例9eに記載されるガドリニウム錯体8.37g（12mモル）及び1.4g（12mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で70mlのDMSOに溶解する。RTに冷却した後、2.47g（12mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。70mlのDMSO中、0.67g（0.5mモル）の例4dに記載されるオクタアミン及び3.33ml（24mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。

50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約1.4Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして2gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量:1.53g (42.8%)
水含有率 (Karl-Fischer):5.5%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 46.45 H 6.16 Gd 18.57 N 11.58
実測値: C 46.11 H 6.37 Gd 18.10 N 11.75

例10：
ａ）ビフェニル-4-カルボン酸 (2-アミノエチル)アミド：
50ｍｌのジクロロメタンに溶解されたビフェニル−４−カルボニル塩化物（Aldrich）2.16g（9.98mモル）を、0℃で、600mlのジクロロメタン中、60g（998mモル）のエチレンジアミンに添加し、そしてその混合物を、氷浴による冷却下で２時間、及びRTで一晩、撹拌する。続いて、300mlの水を添加し、そして相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、水性相をジクロロメタンにより抽出し、そして組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量:1.61g (理論値の67.2%)
元素分析:
計算値: C 74.97 H 6.71 N 11.66
実測値: C 74.53 H 6.88 N 11.90

ｂ）ビフェニル-4-カルボン酸 (2-アミノエチル)アミド 及びBoc-保護された G3-(カルボン酸)デンドロンからのカルボキサミド：
例10aに記載されるビフェニル-4-カルボン酸 (2-アミノエチル)アミド84.1mg（0.35mモル）を、10mlのDMFに溶解し、そしてChemistry - A European Journal 7, 686, (2001)に記載されるBoc−保護されたG3−（カルボン酸）−デンドロン963mg（0.35mモル）を添加する。0.48ml（2.8mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び208mg（0.4mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで2日間、撹拌し、そして濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分ける。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量:740mg (理論値の71.1%)
元素分析:
計算値: C 58.94 H 6.50 N 14.12
実測値: C 58.61 H 6.83 N 13.94
ｃ）10bからの保護解除されたオクタアミン樹状体：
例10bに記載される完全に保護されたアミン893mg（0.3mモル）を、15mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、RTで１時間、撹拌し、そして250mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして約75mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：540mg

ｄ）樹状体アミン10cのオクタ−DTPA誘導体：
例10cに記載されるオクタアミン435mg（0.2mモル）を、50mlの水に溶解する。次に、1.94g（4.8mモル）のDTPA一無水物一エチルエステル（EPO331616号の例13a）を、2Nの水酸化ナトリウム溶液の添加により、その溶液のpHを８〜９に維持しながら、固体形で少しずつ添加する。次に、その混合物を、このpHで及びRTで１時間、撹拌し、この後、pHを、追加の水酸化ナトリウム溶液の添加により12に調節する。その混合物を、さらに５時間、撹拌し、そしてpHを、濃塩酸の添加により７に調節した後、その溶液を、AMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理する。生成物画分を凍結乾燥し、そしてさらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：1.0g

ｅ）樹状体リガンド10dのオクタ−GdDTPA錯体：
例10dに記載されるオクタ−DTPA1.0g（0.2mモル）を、20mlの水に溶解し、290mg（0.8mモル）の酸化ガドリニウムと共に混合し、そして80℃で30分間、撹拌する。その溶液を、活性炭と共に混合し、そして濾過し、そして濾液を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水グラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥する。
収量:924mg (65.3%)
水含有率 (Karl-Fischer):6.9%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 39.75 H 4.04 Gd 19.10 N 11.48 Na 2.79
実測値: C 39.31 H 4.22 Gd 18.61 N 11.79 Na 2.24

例11：
ａ）ビフェニル-4-カルボン酸 (2-アミノエチル)アミド 及び(Boc) ₈ -[G3]-CO ₂ Hからのカルボキサミド：
例10aに記載されるビフェニル-4-カルボン酸 (2-アミノエチル)アミド84.1mg（0.35mモル）を、10mlのDMFに溶解し、そしてEuropean Journal of Organic Chemistry, 1903, (2001)に記載される(Boc)₈-[G3]-CO₂H 831mg（0.35mモル）を（ここに記載される化合物22を加水分解することにより）添加する。0.48ml（2.8mモル）のN, N−エチルジイソプロピルアミン及び208mg（0.4mモル）のPyBOPの添加に続いて、RTで2日間、撹拌し、そして濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液との間に分ける。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。

収量:748mg (理論値の82.3%)
元素分析:
計算値: C 61.05 H 6.91 N 8.63
実測値: C 60.77 H 7.05 N 8.44

ｂ）11ａからの保護解除されたオクタアミン樹状体：
例11ａに記載される完全に保護されたアミン649mg（0.25mモル）を、15mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、RTで１時間、撹拌し、そして250mlのジエチルエーテルと共に混合し、吸引下で濾過し、そしてジエチルエーテルにより十分に洗浄する。残渣を水に溶解し、そして約75mlのAMBERLITE（商標） イオン交換体 IRA 410 (OH-)上に通し、そしてアルカリ性溶出物を凍結し、そして凍結乾燥する。得られる無色の粉末を、さらに特徴化を行わないで、次の反応に使用する。
収量：430mg

ｃ）10-(4-カルボキシ-1-メチル-2-オキソ-3-アザブチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のGd錯体及び樹状オクタアミン11ｂからのオクタ−Gd錯体アミド：
10−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（EP0946525号の例1f）のガドリニウム錯体3.02g（4.8mモル）及び0.56g（4.8mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドを、加熱下で25mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。RTに冷却した後、1.0g（4.8mモル）のN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、そしてその混合物を60分間、撹拌する。

50mlのDMSO中、359mg（0.2mモル）の例11bに記載されるオクタアミン及び0.97g（9.6mモル）のトリエチルアミンの混合物を、この手段で現場調製されたヒドロキシスクシンイミド活性エステル溶液に添加する。50℃での一晩の撹拌の後、体積を、酢酸エチルにより約0.6Lにし、そして24時間、撹拌し、そして次に、沈殿物を吸引下で濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、そして真空下で乾燥する。残渣を水に溶解し、そして0.5gの活性炭と共に１時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液をAMICON（商標） YM1(1.000Daのカットオフ)上で限外濾過し、そしてその濃縮水を、Lichroprep（商標） RP-18上でアセトニトリル/水のグラジエントによりクロマトグラフィー処理し、そして生成物画分を凍結乾燥した。

収量: 963mg (69.0%)
水含有率 (Karl-Fischer):5.0%
元素分析 (無水物質に基づく):
計算値: C 43.82 H 5.09 Gd 18.97 N 11.61
実測値: C 43.43 H 5.21 Gd 18.39 N 11.42

例12：
ラットへの静脈内投与の後、化合物2e及び4eの血漿動態：
例2e及び4eからの標記物質、及びEPO836485号の例１からの比較のための標記物質を、50μモルの合計ガドリニウム/kg体重の用量でラットに静脈内投与した。次に、血液サンプルを、種々の時点（1, 3, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360 分, 及び 24時間、p.i.）で、頚動脈からカテーテルを通して採血し、そして金属含有率を、原子発光分析（ICP-AES）により決定し、そして変換因子（0.625）を用いて血漿レベルに変換した。運動学データを、血漿濃度から計算した（ソフトウェア：WinNonlin）（表１，２）

Claims (14)

1. 下記一般式（I）：
   R - L - A -｛ X - [ Y - ( Z - ｛ W - K_w ｝_z )_y ]_x ｝_{a - 1} (I)
   ［式中、Rは、HSA−結合単位であり、
   Lは、リンカー又は結合であり、
   Aは、基本多重度aの窒素含有カスケードコアーであり、
   X及びYは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度x及びyのカスケード再現単位であり、
   Z及びWは、お互い独立して、それぞれ直接結合、又は再現多重度z及びwのカスケード再現単位であり、
   Kは、錯化剤の残基であり、
   aは、２〜12の数であり、そして
   x, y, z及びwは、お互い独立して、１〜４の数であり、
   但し、正確には、カスケードコアーAの１つの基本多重度aは正確には、Lへの結合の１点を表し、そして但し、
   錯化剤残基Kに、原子番号20〜29、39、42〜44又は57〜83の元素のうち少なくとも合計４個のイオンを含んで成り、そして適切な場合、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノアミドのカチオンを含んで成る］で表されるカスケードポリマー錯体。
2. 次の式：4 ≦ (a - 1) * x * y * z * w ≦ 64が、前記多重度の生成物に適用されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. 次の式：8 ≦ (a - 1) * x * y * z * w ≦ 48が、前記多重度の生成物に適用されることを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
4. Rが、下記：
   

   

   

   から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. Lが、
   直接結合、
   -O-CH₂-CO-NH-(CH_2-CH_2-O)_1-10-CH₂-CH₂-CO-、
   -O-CH₂-CO-、
   -O-CH₂-CO-NH-C_1-12-CO-、
   -CO-、
   -OP(O₂)O-C_1-12-CO-、
   -O-CH₂-CO-Pro₄-、
   -O-CH₂-CO-NH-アリール-C≡C-アリール-CO-、
   -O-CH₂-CO-NH-アリール-C≡C-C≡C-アリール-CO-、
   -CO-NH-CH₂-CH₂-（ここでProはアミノ酸プロリンである）、
   から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
6. Aが、
   窒素原子、
   

   

   

   

   ［上記式中、m及びnは、１〜10の数であり、
   ｐは、０〜10の数であり、
   U¹は、Q¹又はEであり、
   U²は、Q²又はEであり、ここでEは、下記式：
   

   

   （式中、ｏは、１〜６の数であり、
   Q¹は、水素原子又はQ²であり、そして
   Q²は、直接結合である）で表される基を意味し、
   M¹、 M²、 M³、M⁴はお互い独立して、直接結合、C₁-C₁₀-アルキレン鎖（任意には、１〜３個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１〜２個のオキソ基により置換される）であり、
   R^Oは、枝分れ鎖又は枝なしのC₁-C₁₀−アルキル基、ニトロ、アミノ、カルボン酸基、又は下記式：
   

   

   で表される基であり、
   ここで前記Q²の数は、基本多重度aに対応し、そして但し、正確には、1つのQ²はLへの結合を表す］
   から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
7. Aが、
   トリス(アミノエチル)アミン、
   トリス(アミノプロピル)アミン、
   ジエチレントリアミン、
   トリエチレンテトラミン、
   テトラエチレンペンタミン、
   1,3,5-トリス(アミノメチル)ベンゼン、
   トリメサミド、
   アミノイソフタルアミド、
   3,5-ビス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
   3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、
   3,5-ビス(2-アミノエトキシ)アニリン、
   3,5-ビス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
   3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)ベンズアミド、
   3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)ベンズアミド、
   3,4,5-トリス(2-アミノエトキシ)アニリン、
   3,4,5-トリス(3-アミノプロポキシ)アニリン、
   3,5-ジアミノ-1-ベンズアミド、
   1,4,7-トリアザシクロノナン、
   1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン、
   1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン、
   1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン、
   1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロオクタデカン、
   1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-デカアザシクロトリアコンタン、
   テトラキス(アミノメチル)メタン、
   1,1,1-トリス(アミノメチル)エタン、
   トリス(アミノプロピル)ニトロメタン、
   2,4,6-トリアミノ-1,3,5-トリアジン、
   リシンアミド、
   オルニチンアミド、
   グルタムアミド、
   アスパルタミド、
   ジアミノプロパノアミド、
   から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
8. 前記カスケード再現単位X, Y, Z及びWが、下記式：
   

   

   ［上記式中、U¹は、Q¹又はEであり、
   U²は、Q²又はEであり、ここでEは、下記式：
   

   

   （式中、oは、１〜６の数であり、
   Q¹は、水素原子又はQ²であり、
   Q²は、直接結合である）で表される基を意味し、
   U³は、１〜10個の酸素原子及び/又は１〜２個の-N(CO)_q-R²-, １〜２個のフェニレン及び/又は１又は２個のフェニレンオキシ基により任意に中断され、そして/又は１又は２個のオキソ、チオキソ、カルボキシ、C₁-C₅-アルキルカルボキシ、C₁-C₅−アルコキシ、ヒドロキシ、C₁-C₅−アルキル基により任意に置換されたC₁-C₂₀-アルキル鎖（ここで、ｑはO又は１の数であり、そしてR²は、水素原子、メチル又はエチル基であり、これらは１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により任意に置換されていてもよく）であり、
   Bは、水素原子、又は下記式：
   

   

   で表される基であり、
   同時に、U⁴が直接結合又は基Mであり、そしてU⁵がU³の意味の１つを有する場合、Vは、下記式：
   

   

   で表されるメチン基であり、又は
   同時に、U⁴及びU⁵が同一であり、そして直接結合又は基M（ここで、Mは、１〜３個の酸素原子により任意に中断され、そして/又は１〜２個のオキソ基により任意に置換されていてもよいC₁-C₁₀−アルキレン鎖である）である場合、Vは、下記式：
   

   

   で表される基の１つである］
   からお互い独立して選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
9. 前記カスケード再現単位X, Y, Z及びWが、
   -CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<;
   -CO-(CH₂)₂-NH-; -CO-(CH₂)₃-NH-; -CO-(CH₂)₄-NH-; -CO-(CH₂)₅-NH-; -CO-(CH₂)₆-NH-;
   -CO-(CH₂)₂-N<; -CO-(CH₂)₃-N<; -CO-(CH₂)₄-N<; -CO-(CH₂)₅-N<; -CO-(CH₂)₆-N<;
   -COCH(NH-)(CH₂)₄NH-; -COCH(N< )(CH₂)₄N< ;
   -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N< )₂ ;
   -COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂N< )₂;
   -COCH₂NH-; -COCH₂N<;
   -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂;
   -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
   -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂]₂;
   -COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
   -COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;
   -CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;
   -CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;
   -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N<;
   

   

   

   

   からお互い独立して選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
10. 前記錯化剤残基Kが、下記式IA, IB又はIC：
    

    

    ［式中、n及びmは、お互い０，１，２，３又は４の数であり、そしてn＋mの合計は４より大きくなく、
    R¹は、お互い独立して、水素原子、又は原子番号20−29、39、42−44又は57−83の金属イオン同等物であり、
    R²は、水素原子、メチル又はエチル基であり、これらは任意に、１〜２個のヒドロキシ又は１個のカルボキシ基により置換されていてもよく、
    R³は、下記式：
    

    

    で表される基、又は下記式：
    

    

    で表される基であり、
    R⁴は、イソプロピル、シクロヘキシル、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₃₀−アルキル鎖であり、これらは、1〜10個の酸素原子、１個のフェニレン、１個のフェニレンオキシ基により任意に中断され、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜３個のカルボキシ、１個のフェニル基により任意に置換されていてもよく、
    R⁵は、水素原子又はR⁴であり、
    U⁶は、直鎖、枝分れ鎖の飽和又は不飽和C₁-C₂₀−アルキレン基であり、これは、任意には、１〜５個のイミノ、１〜３個のフェニレン、１〜３個のフェニレンオキシ、１〜３個のフェニレンイミノ、１〜５個のアミド、１〜２個のヒドラジド、１〜５個のカルボニル、１〜５のエチレンオキシ、１個のウレア、１個のチオウレア、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ、１〜２個のエステル基、１〜10個の酸素、１〜５個の硫黄及び/又は１〜５個の窒素原子を含んで成り、そして/又は１〜５個のヒドロキシ、１〜２個のメルカプト、１〜５個のオキソ、１〜５のチオキソ、１〜３個のカルボキシ、１〜５個のカルボキシアルキル、１〜５個のエステル及び/又は１〜３個のアミノ基により任意に置換されていてもよく、ここで任意に存在するフェニレン基は、１〜２個のカルボキシ、１〜２個のスルホン又は１〜２個のヒドロキシ基により置換され得、
    Tは、-CO-α、-NHCO-α又は-NHCS-α基であり、そして
    αは、再現単位Wの最後の生成の末端窒素原子への結合の点である］
    に従って選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
11. 式IA又はIBの錯化剤Kの定義における基R⁴が、イソプロピル、シクロヘキシル、-CH₃、 -C₆H₅ 、-CH₂-COOH 、-CH₂-C₆H₅、-CH₂-O-(CH₂CH₂-O-)₆CH₃、-CH₂-OHから選択されることを特徴とする請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
12. 請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物を、適切な場合、医薬技法において通例の添加を伴って、含んで成る医薬組成物。
13. NMR診断のための剤の調製のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物の使用。
14. 請求項12記載の医薬組成物の調製方法であって、水又は生理食塩水に溶解されるか又は懸濁される請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物が、適切な場合、医薬技法において通例の添加を伴って、腸内又は非経口投与のために適切な形にされることを特徴とする方法。