PT91211B - Processo para a preparacao de compostos poliaza macrociclicos contendo aneis de 5 ou 6 membros, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de SCHERING AKTIENGELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Eederal Alemã, (inventores: Dr.Johannes Platzek, Dr. Bernd Raduchel, Dr. Heinz Gries, Dr. Hans-Joachim Weinmann e Prof. Ulrich Speck, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO

DE COMPOSTOS FOLIAZA MACRQCICLICOS CONTENDO ANEIS DE 5

OU 6 MEMBROS, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

Descrição

GSP

A presente invenção refere-se aos objectivos caracterisados nas reivindicações, isto é, a compostos poliaza macrocíclicos contendo anéis de 5 ou 6 membros, como complexantes, complexos e sais complexos, a agentes contendo estes compostos, à sua utilização como meios de diagnóstico e terapêutica, assim, como aos processos para a preparação destes compostos e agentes.

Os complexos metálicos já são utilizados desde o início dos anos 50 como agentes de contraste para a radiologia, Os compostos anteriormente utilizados eram porém de tal modo tóxicos que não se podia encarar a sua utilização no homem. Constitui pois um facto surpreendente que determinados sais complexos se revelassem suficientemente inócuds, de modo que pudessem ser utilizados rotineiramente para fins de diagnóstico no homem. Como primeiro representante desta classe de substâncias revelou-se bastante favorável o sal de dimeglumina de gadolínio-DTPA (complexo de gadolínio III do ácido dietileno-triamino-pentacético) descrito no pedido de patente europeia com o número de publicação 71 564, como agente de contraste para a tomografia de ressonância nuclear, até agora ensaiada em exames clínicos em mais de 7000 pacientes. A maior dificuldade da sua utilização reside em doenças do sistema nervoso central.

Uma razão essencial para a boa inocuidade do Gd DTPA na utilização clínica reside na elevada eficácia na tomografia de ressonância nuclear, especialmente em muitos tumores do cérebro. Devido à sua excelente eficácia o Gd DTPA, com 0,1 mmole/kg de peso corporal, pode ser doseado a níveis muito inferiores aos de, por exemplo, agentes de contraste para raios X em muitos exames radio lógicos.

Como outro representante dos sais complexos revelou-se adequado para fins de diagnóstico o sal de meglumina de Gd DOTA (complexo de gadolínio III de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-tetracético) descrito no pedido de patente alemã 3 401 052.

Actualmente subsiste no entanto ainda a ideia de utilizar quelatos, também usados em doses elevadas, Isto é especialmente o caso da confirmação de determinadas doenças exteriores ao sistema nervoso central com

auxílio da tomografia de ressonância nuclear (diagnóstico RMN) muito especialmente, porém, no caso da utilização dos quelatos como agentes de contraste de raios X.

Para nestes casos se manter a sobrecarga em volume do corpo o mais reduzido possível, é necessário utilizar soluçSes de quelatos altamente concentradas. Os quelatos até agora conhecidos são pouco apropriados para este efeito, devido sobretudo à sua osmolaridade demasiado alta.

Subsiste pois uma necessidade de quelatos que possuam uma osmolaridade mais reduzida do que a dos quelatos já conhecidos. Simultaneamente, porém, tem que ser satisfeitas as exigências para a utilização destes compostos no homem, no que se refere à distinção entre a dose eficaz e a dose tóxica em ensaios com animais (a amplitude terapêutica), á especificidade aos órgãos, à estabilidade, à acção de reforço de contraste, à inocuidade, assim como à solubilidade dos compostos complexos.

A invenção resulta pois do problema de se dispor destes compostos e agentes, assim como de se conseguir um processo o mais simples possível para a sua preparação.

Este problema é solucionado de acordo com a presente invenção.

Os compostos complexos de acordo com a invenção e as soluções preparadas a partir deles satisfazem de forma surpreendente as exigências atrás formuladas. Possuem uma reduzida osmolaridade, assim como uma mais favorável amplitude terapêutica e/ou estabilidade e aptidão à armazenagem dos constituintes químicos da solução e/ou especificidade âos órgãos, e/ou uma acção de reforço de conttaste (por exemplo relaxividade) e/ou ino- 3 -

cuidade (por exemplo, reduzidas acções cardiovasculares ou alérgicas) d? que os agentes de diagnóstico até agora correntemente utilizados.

Mesmo sem medidas específicas, a sua farmacocinética permite o melhoramento da diagnose de inúmeras doenças. Os eomplexos, na sua maior parte são absorvidos inalterados e são eliminados de novo rapidamente de modo que, especialmente também no caso da utilização de iões metálicos relativamente tóxicos, e apesar da dosagem elevada, não puderam ser observados quaisquer acções prejudiciais.

A utilização prática dos novos compostos complexos e complexantes é também facilitada por uma estabilidade química favorável.

Uma outra vantagem essencial dos complexos e complexantes descritos é a sua extraordinária variedade química. Além do átomo central, as suas propriedades também podem ser adaptadas às exigências pela escolha de inúmeros substituintes, do anel de 5 ou 6 membros no macrociclo e/ou do composto formador de sal, no que se refere às exigências de eficácia, farmacocinética, inocuidade, solubilidade, facilidade de manuseamento,etc. Assim por exemplo, pode conseguir-se uma especificidade dos compostos, muito desejável no diagnóstico e na terapia, para estruturas no organismo, para determinadas substâncias bioquímicas, para processos do metabolismo, para estados dos tecidos ou dos fluídos corporais.

Os compostos macrocíciicos de acordo com a invenção são caracterizados pela seguinte fórmula gerai I:

na qual

... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, q representa os números 0 a 5,

A e B, que são iguais ou diferentes, representam cada um um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono,

D representa um átomo de azoto, um átomo de oxigé2 2 mo, os grupos =C=0, *NR em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, os grupos

E³

I I

-CH- ou =C3 em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um átomo de halogénio, de um grupo fenilo, de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que eventualmente está substituido por um ou mais grupos fenilo e/ou hidroxi, do radical OR^ em que R representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido por 1 a 3 grupos hidroxi, do substituinte

-(c^nrV,

I, ο

< Ύ na qual 1 representa os números O e 1 e R e R independentemente um do outro representam átomos de hidrogénio, o radical R , radicais fenilo ou benzilo eventualmente substituídos por 1 a 3 grupos hidroxi, ou

7

R e R conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, contendo eventualmente um outro átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo, estando o referido anel eventual5 mente substituído por 1 a 3 radicais R , ou um dos subs6 7 tituintes R ou R representa o radical tr

-C-R⁵ ou dos substituintes G em que G representa um 2a heterociclo de fórmula geral II, ligado através de uma ligação direc ta, de um grupo bis (carbonilamino) (-RH-CO-CO-NH-) ou através de um grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono que eventualmente transporta nas extremidades grupos carbonilo ( > CO) ou carbonilamino (-RH-C0) ou átomos de oxigénio e contém eventualmente um ou mais átomos de oxigénio^ grupos imino substituídos por Z, acilo ou hidroxiaèilo, ou contém uma ou 2 duplas ligações C-C e/ou triplas ligações C-C, de fórmula geral II

na qual ; D^P tem o mesmo significado que D com excepção de não conter os substituintes G, ou representa os f r i radicais -CH-, =C- ou -Ne i

F tem o mesmo significado que F com excepção de que

F^P não contém os substituintes G, ou representa

I ι os radicais -CH- ou =C-,

E representa um átomo de azoto, de enxofre, de oxigénio, os grupos

I t

OH

4 ou =NR em que R tem o significado de um grupo hidroxi, de R ou de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente hidroxilado ou carboxilado,

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F representa (-CHR -) ou (=CR -) em que n tem o siπ π θ gnificado dos números 0 ou 1 e R tem o significado de R^P ou G,

R^P representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

Z representa um átomo de hidrogénio ou os grupos

-CHgCOOY em que

Y tem o significado de um átomo de hidrogénio e/ou de um equivalente de um ião metálico de um elemento de número atómico 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, ou 57-83, com a condição de que pelo menos dois dos substituintes Z representam o radical -CI^-COOY e de que o composto macrocíclico de fórmula geral I não contém mais do que um radical G, assim como os seus sais com base orgânicas e/ou inorgânicas, com aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Se n representar o número 0 e se o anel de 5 membros assim formado fór insaturado, encontram-se então as duplas ligações entre as posições 2,3 e 4,5 do anel de 5 membros.

Os compostos de fórmula geral I em que

Y tem o significado de hidrogénio são caracterizados como complexantes, e aqueles que tem pelo menos dois dos substituintes Y com o significado de um equivalente de ião metálico, são caracterizados como complexos metálicos.

elemento com um dos números atómicos acima referidos, que forma o ião central do sal complexo fisiologicamente aceitável, pode evidentemente ser também radioactivo, no que se refere ao objectivo pretendido de utilização dos agentes de diagnóstico de acordo com a invenção.

Se os agentes de acordo com a invenção se destinarem à aplicação no diagnóstico HMN, o ião central do sal complexo tem que ser então paramagnético. Estes são em particular os iões bivalentes e trivalentes dos elementos de números atómicos 21-29, 42, 44 e 58-70. Os exemplos apropriados são por exemplo os iões crómio (III),

manganês (II), ferro (II), cobalto (II), níquel (II), cobre (II), praseodímio (III), neodímio (III), sumário (II) e ité bio (III). Devido ao seu momento magnético muito forte são especialmente preferidos os i5es gadolínio (III), térbio (III), disprósio (III), hólmio (III), érbio (III) e ferro (III).

Para a utilização dos agentes de acordo com a invenção na medicina nuclear o ião central tem que ser radioactivo. São apropriados por exemplo radioisóticos dos elementos cobre, cobalto, gálio, germánio, itrio, estrôncio, tecnécio, índio, itérbio, gadolínio, samário e iridio.

Se os agentes de acordo com a invenção se destinam à utilização no diagnóstico de raios X, o ião central tem que ser derivado de um elemento de número atómico muito alto, para se conseguir uma absorção suficien te da radiação X. Descobriu-se que para esta finalidade são apropriados agentes de diagnóstico que contém um sal complexo fisiológica mente aceitável com um ião central de elementos de números atómicos entre 21-29, 42, 44, 57-83; estes são por exemplo o ião lantâneo (II) e os iães já referidos acima da série dos lantãnídeos.

2

Como substituintes alquilo R , R ,

4

R e R interessam hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono e de preferência até 4 átomos de carbono, que no caso de R estão eventualmente substituídos por um ou mais mas de preferência 1 a 3 grupos fenilo e/ou hidroxi, no caso de ρΛ estão eventualmente substituídos por um ou vários mas de preferência 1 a grupos hidroxi ou carboxilo, e no caso de R estão eventualmente substituídos por um ou vários mas de preferência 1 a 3 grupos hidroxi.

Como grupos alquilo eventualmente substituídos citam-se por exemplo os grupos metilo, hidroximetilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etiio, l-(hidroximetil-etiio, propilo, isopropilo, 2e 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, n- s- e t-butilo, 2-, 3- e 4-hidroxibutilo, 2- e 3-hidroxi-isobutilo, pentilo, 2-, 3- e 4-hidroxi-2-metilbutiio, 2,3,4-trihidroxibutilo, 1,2,4-trihidroxibutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

2,3,4,5,ó-pentahidroxihexilo, benzilo, carboximetilo e carboxietilo.

Como átomos de halogéneo contidos em

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R e R citam-se flúor, cloro, bromo e iodo.

anel heterocíclico de 5 ou 6 mem6 7 bros formado por R e R incluindo o átomo de azoto pode ser saturado, insaturado e/ou pode estar substituído, e eventualmente pode conter um átomo de azoto, de oxigénio, de enxofre ou um grupo carbonilo.

Como heterociclicos apropriados mencionam-se por exemplo: os anéis pirrolidinilo, piperidilo, pirapolidinilo, pirroiinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolidiniio, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo.

Como grupos alquileno A e B interessam cadeias lineares ou ramificadas tendo 2 a 6 átomos de carbono, de preferência os grupos etileno, metiletileno e propileno.

A c adeia de alquileno que está ligada ao segundo macrociclo II transporta nas extremidades eventualmente grupos carbonilo (CO), carbonilamino (NH-CO), ou átomod áe oxigénio e contém 1 a 20 átomos de carbono. Pode e star interrompida por um ou vários átomos de oxigénio, grupos imino substituídos por Z, acilo ou hidroxi-10

acilo, ou por uma a 2 duplas ligaç3es C-C e/ou triplas ligaçõaes C-C. Os dois macrociclos podem, porém, estar acoplados por uma ligação directa. Como grupos acilo eventualmente hidroxilados interessam neste caso radicais acilo tendo até 10 átomos de carbono. A título de exemplos, citam -se os radicais acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo e hidroxiacetilo.

A cadeia de alquileno pode ser linear ou ramificada, pode estar saturada ou insaturada e pode eventualmente estar interrompida como já foi descrito. Pode conter até 4 átomos de oxigénio e/ou até 3 grupos carboximetilimino.

Os exemplos destas cadeias de alquileno são:

-(ch₂)₂-, -ch₂-o-ch₂-, -(ch₂)₄-, -(ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂)-,

-(ch₂-o-ch₂)₂-, -(ch₂-o-ch₂)₅-, -ch₂-ch₂-(o-ch₂-ch₂)^-,

-ch₂-ch₂-(o-ch₂-oh₂)₄-, -ch₂-ch-,

I

OH

-CH-CH-,

I I

OH OH

-C=C-C=C

OH

CH₂-C-. -CH₂-CH-CH-CH₂-, t I t

CH₂-C00H OH OH

0 υ ii

-NH-C- (CH₂)_o_₆-C-NH

-CH₂-N-CH₂-CH₂-H- CH₂-CH₂-N-CH₂-, t I '

-ο-(οη₂)_1-6-ο-,

ch9 1	ch9 1 F-	ch9 1 Z
COOH	COOH	COOH

-ch₂-n-ch₂I co-ch₂oh

-(ch₂)₂ch=ch-(ch₂)₂-.

Se nem todos os átomos de hidrogénio ácidos estiverem substituidos pelo ião central, um ou vários ou todos os átomos de hidrogénio remanescentes podem estar substituidos por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, ou de amnioáciaos. Os catiões inorgânicos apropriados são por exemplo o ião lítio, o ião potássio, o ião cálcio, o ião magnésio e especialmente o ião sódio.

Os catiões de bases aorgânicas apropriados são entre outros os que derivam de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, Ν,Ν-dimetilglucamina e especialmente N-metilglucamina. Os catiões apropriados de aminoácidos são por exemplo os da lisina, de arginina e de ornitina.

A preparação dos complexos macrociclicos de acordo com a invenção, de fórmula geral I, é realizada alquilando-se de forma conhecida por si compostos de fórmula geral 1'

H-N

na qual X representa

ou um anel de 5 ou 6 membros teransformável no anel pretendido, com um composto de halogéneo de fórmula III

HalCH₂COOY’ (III), na qual Hal representa oloro, bromo ou iodo e

Y' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de bloqueio de ácido e em seguida, eventualmente depois da transformação de X no anel pretendido de 5 ou 6 membros do produto final, bem como eventual mente depois da dissociação dos grupos de bloqueio Y’, se fazer reagir eventualmente o complexante assim obtido de fórmula geral I na qual Y tem o significado de hidrogénio, de forma conhecida por si, com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e em seguida, se desejado, se substituírem os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoácidos ou de amidas de aminoácido.

Como grupos de bloqueio de ácido Y' interessam grupos alquilo inferior, arilo e aralquilo, por exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, bis-(p-nitrofenil)-metilo, assim como grupos trialquilsililo,

A dissociação dos grupos de bloqueio Y¹, que pode ser realizada antes ou depois da conversão de

’-3=W_t

X nos aneis de 5 ou 6 membros pretendidos do composto finai, é realizada de acordo com processos bem conhecidos dos especialistas, por exemplo por hidrólise, hidrogenólise, saponificação alcalina do éster com alcalis em solução aquoso-alcoólica, a temperaturas de 0 até 50°C, ou no caso de por exemplo ésteres de t-butilo, com auxílio de ácido trifluoroacétio 0.

A alquilação dos aductos 1' com os compostos de halogéneo de fórmula geral III é realizada em dissolventes apróticos polares, como por exemplo dimetilformamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano em solução aquosa ou triamida do ácido hexametil-fosfórico, na presença de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo aminas terciárias (por exemplo trietilamina, trimetilamina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo /^-4o3.0/noneno-5-/^-DBN7, 1,5-diazabiciclo/“5,4,O/undeceno5 (DBU)., carbonatos, hidrogenocarbonatos ou hidróxidos tanto alcalinos como alcalinoterrosos (por exemplo os carbonatos de sódio, magnésio, cálcio, bário ou potássio, ou os respectivos hidróxidos e hidrogenocarbonatos) a temperaturas compreendidas entre -10°C e 120°C, mas de pref eréncia entre 0°C e 50°C.

A transformação de um precursor do anel de 5 ou 6 membros pretendido contido no produto final é realizada de acordo com métodos conhhecidos dos especialistas. Gomo exemplo menciona-se a hidrogenação, por exemplo, dos anéis piridino / Advan. Catai. 14, 203 (1963) /. pirrol /~M. Preifelder, Practical Catalytic Hydrogenation, 577, Wiley Interscience, New York-London-Sydney-Toronto 1971_7, furano / US-3,194,816_/, Pyrimidin /~J. Med. Chem.

15, 291 (1972)_7, a desoxigenação do anel nitróxido /~E. Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, volume 14, parte 2, Interscience Publishers Nova York, pág. 120 (1961)_7, a transformação e introdução de grupos funcionais no anel de 5 ou 6 membros, por exemplo a liber- 14 -

tação de grupos hidroxi fenólicos /~J. Org. Chem. 53, 5 (1988)_7, a introdução de substituintes haiogenados /~E₀ Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclsc Componnds, volume 14, parte 2, Interscience Puhlishers, Nova Yorg, pág. 341 (1961), Houben-Weyl, Methoden der organischen Chernie, vol. V/3. 651 (1962)_^7 a partir de heteroátomos, por exemplo, a transformação de um anel furano num anel pirrol / Patente Americana 2 478 456_/·

A funcionalização de derivados de 4-cloropiridina (por exemplo a permuta ácida) em processos de transferência de fase com utilização de ésteres 18-coroa-6 ou brometo de tetrabutilamónio como catalisador é descrita em Phase Transfer Reactions (Pluka Compendium vol. 25 Walter E. Keller, editora Georg Thieme Verlag, Estugarda, Nova York).

A preparação de amidas, isto é, de

II é realizada por transformação de derivados de ácido activados (por exemplo anidridos mistos, cloretos de ácido) com aminas primárias ou secundárias de fórmula geral

HN

7 na qual R e R' tem os significados indicados anteriormente

Como aminas apropriadas citam-se por exemplo:

dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, diisobutilamina, di-s-butilamina, N-metileno-propilamina, dioctilamina, diciclohexilamina, N-etilciclohexilamina, diisopropenilamina, benzilamina, anilina, 4-metoxianilina, 4-dimetilaminoanilina, 3,5-dimetoxianilina, morfolina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, N-hidroximetil)-piperazina, 2-(2-hidroximetil)-piperidina,

4-(2-hidroxietil)-piperidina, 2-hidroximetilpiperidina, 4-hidroximetil-piperidina, 2-hidroximetil-pirrolidina, 3-hidroxi-piperidina, 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxi-pirroiidina, 4-piperidona, 3-pirrolina, 2,6-dimetilpiperidina,

2,6-dimetilmorfolina, pirazolina, imidazolina, oxazolidina, tiazolidina, 2,3-dihidroxipropilamina, N-metil-2,3-dihidroxipropilamina, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilamina, N,N-bis-(2-hidroxietil)-amina, N-metil-2,3»4,5,6-pentahidroxihexilamina, 6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepino-5-ol, 2-hidroxi-etilamina, 2-amino-l,3-propanodiol, dietanolamina, etanolamina.

As polihidroxialquilaminas podem também, vantajosamente, ser utilizadas na reacção numa forma protegida, por exemplo como derivados de O-acilo ou como cetais. Isto é especialmente válido se estes derivados forem susceptíveis de preparação de uma forma mais cómada e mais económica do que as próprias polihidroxialquilaminas.

Um exemplo típico é o caso da 2-amino-1-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etanol, a acetonida de l-amino-2,3,4-trihldroxibutano, preparado de acordo com a Especificação DE-OS 3 150 917.

A subsequente eliminação dos grupos de bloqueio não oferece problemas e pode ser realizada por exemplo por tratamento com uma resina permutadora de i3es ' ácida em solução aquoso-etanólica,.

A síntese dos compostos com mais de um anel é realizada por processos conhecidos da literatura, por exemplo através de uma reacção de adição / eliminação de uma amina com um composto de carbonilo (por exemplo cloreto de ácido, anidrido misto, éster activado, aldeído); de aneis duplos substituídos por amino, com um composto de dicarbonilo (por exemplo cloreto de oxalilo,glutaródialdeído); de nitróxidos duplos substituídos por p-nitro, com bis-alcoolatos /ver E. Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers, Nova Iorque, p. 514 (1961)_7; de aneis duplos que possuem cada um um grupo nucleófilo, com um composto de alquileno que transporta dois grupos voláteis, ou no caso de grupos acetilo terminados, por acoplamento por via oxidante (Cadiot, Chodkiewicz in Viehe Acetyienes, 597-647, Mareei Dekker, Nova Iorque, 1969).

A cadeia a acoplar ao anel pode em seguida ser modificada por reacções subsequentes (por exemplo hidrogenação).

A síntese dos aductos a alquilar, de fórmula geral I', é realizada por ciclização de dois reagentes dos quais um contém 0 substituinte X, isto é, o anel de 5 ou 6 membros pretendido no produto final, ou um precursor que possa ser transformado neste anel.

A ciclização é realizada de acordo com métodos conhecidos da literatura (ver por exemplo Org. Synth_o 58,86 (1978), Makrocyclic Polyether Syntheses, Springer Verlag Berlim, Heidelberg, New York 1982, Coord. Chem. Rev. 4.3 (1968), Ann. Chem. 1976.916), J. Org„ Chem. 49, 110/19847) um dos dois reagentes transporta na cadeia final dois grupos voláteis, o outro dois átomos de azoto que arrastam estes grupos voláteis numa reacção nucleófila. Como exemplo cita-se a reacção de compostos de dicloro, dibromo, dimesiloxi, ditosiloxi ou de dialcoxicarbonilalquileno trans- 17 Portanto em posição terminal os substituintes X e eventualmente 1 a 5 átomos de azoto, com compostos de diazaalquileno contendo em posição terminal eventualmente 1 a 5 átomos de azoto adicionais na cadeia de alquileno. Em vez disso o substituinte X pode também estar contido no segundo reagente, isto é, o que tem em posições terminais átomos de azoto nucleófilos. Os átomos de azoto estão eventualmente bloqueados, por exemplo na forma de tosilatos ou trifluoracetatos, e, antes da reacção de alquilação subsequente, são postos em forma livre por processos conhecidos da literatura (os tosilatos por exemplo com ácidos minerais, metais alcalinos em amónia líquida, ácido bromídrico e fenol, RedAl ; aluminohicreto de litio, amálgama de sódio, ver por exemplo Liebigs Ann. Chem. 1977, 1344, Tetrahedron Letters 1976, 3477? os trifluoraccetatos por exemplo com ácidos minerais ou amónia ou metanol, ver por exemplo Tetrahedron Letters 1867, 289).

Para a preparação dcs microciclos substituidos no átomo de azoto por diversos substituintes (hidrogénio ou o grupo CH₂OOOY), estes grupos podem ser dotados, nos aductos, com diversos grupos de bloqueio, por exemplo com grupos tosilato e benzilo. Estes últimos são então igualmente eliminados por processos já conhecidos da literatura (de preferência por hidroaenação, por exemplo de acordo com o Pedido de Patente EP 232 751).

Se se utilizarem diésteres na reacção de ciclização, os compostos dicetónicos assim obtidos tem que ser reduzidos por processos já conhecidos dos especialistas, por exemplo com diborano.

Podem também ciclizar-se os bisaldeidos correspondentemente substituidos na posição terminal com as bisaminas terminais pretendidas em cada caso? a redução das bases de Schiff assim obtidas é realizada por métodos conhecidos da literatura, por exemplo por hidrogenação

catalítica / Helv. Chim. Acta 61, 1376 (1978)_/.

A preparação das aminas necessárias como substâncias de partida para a ciclização é realizada analogamente a métodos já conhecidos da literatura.

Partindo-se de um aminoàcido bioqueado no azoto por reacção com uma diamina parcialmente bio queada (por exemplo de acordo com o método de carbodiimida). dissociação dos grupos de bloqueio e redução com diborano, obtem-se uma triamina,

A reacção de uma diamina obtida a partir de aminoàcidos /“Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21, 533 (1986)_7 com uma quantidade duplamente molar de um VJ -aminoàcido bloqueado no azoto, conduz a uma tetraamina, depois de um tratamento pós-reactivo apropriado. As diaminas pretendidas podem também ser preparadas por reacção de Gabriel a partir, por exemplo, dos correspondentes tosilatos ou halogenetos /^_Ger por exemplo Inorg. Chem. 25,

4781 (1986)_7.

Em ambos os casos o número de átomos de carbono entre os átomos de azoto é determinável pela natureza das diaminas ou aminoàcidos utilizados como parceiros de acoplamento.

Os compostos de fórmula geral I assim obtidos com Y no significado de um átomo de hidrogénio, representam complexantes. Podem ser isolados e purificados, ou podem ser transformados directameate sem isolamento nos complexos metálicos de fórmula geral I em que pelo menos dois dos substituintes Y tem o significado de umequivalente de ião metálico.

A preparação dos complexos metálicos de acordo com a invenção é realizada da forma descrita na

Patente DE-OS 3 401 052, dissolvendo-se ou pondo-se era suspensão o óxido metálico ou um sal metálico (por exemplo o nitrato, acetato, carbanato, cloreto ou sulfato) do elemento de número atómico 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44,

49, 57-83, em água e/ou num álcool inferior (como metanol, etanol ou isopropanol) e fazendo-se reagir com a solução ou a suspensão da quantidade equivalente do ácido de fórmula geral I complexante na qual Y tem o significado de um átomo de hidrogénio, de preferência a temperaturas compreendidas entre 40 e 100°C, e em seguida, se desejado, substituindo-se os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes dos grupos ácidos por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, de aminoácidos ou de amidas de aminoácidos.

A neútralização é realizada neste caso com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, carbonatos du bicarbonatos) de por exemplo sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio e/ou de bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, morfoiina, glucamina, N-metil- e Ν,Ν-dimetilglucamina, assim como aminoácidos básicos, tais como por exemplo lisina, arginina e ornitina.

Para a preparação de compostos complex os neutros pode-se por exemplo adicionar aos sais complexos ácidos, em solução ou suspensão aquosa, uma quantidade suficiente da base pretendida até se alcançar o ponto neutro. A solução assim obtida podem em seguida ser concentrada em vácuo até à secura. Prequentemente é vantajoso fazer precipitar os sais neutros assim obtidos por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetona e outras) éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e obter assim produtos cristalinos fáceis de isolar e de purificação acessível. Revelou-se ser muito especialmente favorável adicionai· a base pretendida à mistura reactiva logo duraate a forma20

ção do complexo e economizar deste modo um passo do processo.

Se os compostos complexos ácidos contiverem vários grupos ácidos livres, é então frequentemente conVeniente preparar sais mistos neutros que contém como contra-ião tanto iões inorgânicos como também catiões orgânicos.

Isto pode conseguir-se por exemplo fazendo-se reagir ácido complexante, em suspensão ou solução aquosa, com o óxido ou sal do elemento que fornece o iS central e metade da quantidade necessária para a neutralização, de uma base orgânica, isolando-se o sal complexante formado, eventualmente purificando-se o mesmo e em seguida fazendo-se reagir até neutralização completa com a quantidade necessária de uma base inorgânica. A sequência da adição das bases pode também ser invertida.

No caso da utilização de compostos complexos contendo radioisótopos a sua preparação pode realizar-se de acordo con os métodos descritos em Radiotracers for Medicai Applications'’, vol 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

A preparação dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção é igualmente realizada por processos conhecidos por si, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão em meios aquosos os compostos complexos de acordo com a invenção - eventualmente depois da adição dos aditivos correntes na técnica galénica - e em seguida esterilizando eventualmente a suspensão ou solução obtida. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente inócuos (como por exemplo trometamina) pequenas adições de complexantes (como por exemplo ácido dietileno-triamino-pentácético) ou em caso necessário electrólicos como por exemplo cloreto de sódio, ou se necessário antio21 -

xidantes como por exemplo ácido ascórbico.

Se se pretenderem, para administração entérica ououtros fins, soluções ou suspensões dos agentes de acordo com a invenção em água ou soro fisiologicamente, misturam-se então estas com um ou mais substâncias auxiliares correntes na técnica galénica (por exemplo metilcelulose, lactose, manite) e/ou com agentes tensioactivos (por exemplo, lecitina, Tween' , Myrj^k ' e/ou com aromatizantes para correcção do paladar (por exemplo óleos essenciais ).

Em principio também é possível prepararem-se os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção s em isolamento dos sais complexos. Neste caso deverá ter-se bastante cuidado para impedir a formação de quelatos de modo que os sais e soluções salinas de compostos de acordo com a invenção sejam praticamente isentos de iões metálicos tóxicos não complexados.

Isto pode ser garantido por exemplo com auxílio de indicadores corados tais como alaranjados de xileno, por titulação controlada durante o processo de preparação. A invenção refere-se pois também ao processo para a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Como última medida de segurança tem-se a purificação do sal complexo isolado.

Os agentes farmacêuticos de acordo c om a invenção contém de preferência um micromole a 1 mole/ /litro do sal complexo e são em regra doseados em quantidades de 0,001 a 5 mmole/kg. São destinados a aplicação entérica e parentérica.

Os compostos complexos de acordo cmm a invenção interessam para a utilização em

para o diagnóstico RMN e de raios X, na forma dos seus complexos com os iões dos elementos de números atómicos 21-29, 42, 44 e 57-83;

para o radiodiagnóstico e a radioterapia, na forma dos seus complexos com os radioisótopos dos elementos de números atómicos 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 e 77.

Os agentes de acordo com a invenção satisfazem às múltiplas exigências para a sua utilização como agentes de contraste para a tomografia de ressonância nuclear. Assim, são bastantes apropriados para efeito. após aplicação oral ou parentérica, por aumento da intensidade do sinal melhorando a definição da imagem obtida com auxílio dos tomógrafos de ressonância nuclear. Além disso exibem a elevada eficácia que é necessária para não sobrecarregar o corpo senão com a mínima quantidade possível de substâncias estranhas, e a boa inocuidade que é necessária para manter dentro dos limites o carácter não invasivo dos ensaios.

A boa solubilidade em água e a reduzida osmolaridade dos agentes de acordo com a invenção permitem preparar soluções altamente concentradas com as quais se mantém dentro de limites aceitáveis a sobrecarga em volume da circulação sanguínea e se consegue equilibrar a diluição pelos fluídos corporais, isto é, os agentes de di gnóstico RMN tem que ser 100 a 1000 vezes mais solúveis em água do que os agentes para espectroscopia RMN. Além disso, os agentes de acordo com a invenção não só possuem uma elevada estabilidade in vitro, mas também uma excelente elevada estabilidade in vivo, de modo que uma libertação ou uma permuta dos iões - por si sós tóxicos - não ligados por covalência nos complexos, dentro do período de tempo em que os novos agentes de contraste são de novo elimia- 23 nados totaimente, só ocorre de forma extraordináriamente lenta.

Em geral os agentes de acordo com a invenção são doseados para aplicação como meio de diagnós tico de RMN, em quantidades de 0,001 a 5 mmole/kg, de preferência de 0,005 a 0,5 mole/kg. Os pormenores da utilização são discutidos por exemplo em H. J. Weinmann et al,

Am. J. of Roentgenology 142,619 (1984).

São utilizáveis doses excepcionálment reduzidas (inferiores a 1 mg/kg de peso corporal) de agentes de diagnóstico RMN específicos aos órgãos, por exemplo para a revelação de tumores ede enfartes cardíacos.

Além disso os compostos complexos de acordo com a invenção são utilizados vantajosamente como reagentes de suceptibilidade e como reagentes de desvio (shift) para a espectroscopia RMN in vivo.

Os agentes de acordo com a invenção, devido às suas propriedades radioactivas favoráveis e à boa estabilidade dos compostos complexos neles contidos, também são apropriados como agentes de radio diagnóstico. Os pormenores da sua utilização e dosagem encontram-se descritos, por exemplo, em Radiotracers for Midical Applications, CRC-Press, Boca Raton, Flórida.

Um outro método de formação de imagem com radioisótopos é a tomografia por emissão de positrões, que utiliza isótopos emissores de positrões,

44 52 55 68 , tais como por exemplo Sc, Sc, Fe, Co e Ga (Heiss, W. D., Phelps, Μ. E., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlim, Heidelberg, New York 1983).

Os compostos de acordo com a invenção podem também ser utilizados na radioimunoterapia ou na

terapia por radiações. Esta distingue-se do correspondente diagnóstico apenas pela quantidade e natureza dos isótopos utilizados. 0 objectivo é neste caso a destruição das células de tumores por radiações de comprimento de onda curto, altamente enérgicas, com um alcance o mais fraco possível. Os iões emissores 6 apropriados são por exemplo 46 47 48 72 73

Sc, Sc, Sc, Ga e Ga. Os iões emissores apropriados, possuindo reduzidos períodos de semi-vida, são por exemplo ^^PPBi, ^^P^Bi, ^^P^Bi e ^^P^Bi, sendo preferido o 212

Bi. Um ião emissor de electrões e de fotões apropriado

C Q Ί r H “ é o Gd, que pode ser obtido a partir do Gd por captura de neutrões.

Na aplicação in vivo dos agentes terapêuticos de acordo com a invenção estes podem ser administrados com um veículo apropriado, como por exemplo um soro, ou soro fisiológico, ou em conjunto com uma outra proteína, como por exemplo albumina de soro humano. A dose neste caso depende da natureza de perturbação celular, do ião metálico utilizado e da natureza dos métodos de formação de imagem.

Os agentes terapêuticos de acordo com a invenção são aplicados por via parentérica, de preferência por via intravenosa.

Os pormenores da utilização dos agentes radioterapeuticos estão discutidos por exemplo em

R. W. Kozak et al, TIBTEG, Outubro de 1986, 262.

Os agentes de acordo com a invenção prestam-se de excelente forma como agentes de contraste para raios X, sendo de salientar em particular que não se detectaram com eles, em ensaios bioquímico-farmacológicos, quaisquer sinais de reacções do tipo anafilaxia que como se sabe ocorrem com agentes de contraste contendo iodo. E de salientar em particular que, devido às suas proprieda- 25 -

dades favoráveis de absorção nas gamas elevadas de tensões dos tubos, prestam-se muito especialmente para técnicas de subtracção digital.

Em geral os agentes de acordo com a invenção são doseados para aplicação como meios de contraste para raios X, por analogia por exemplo com o diatrizoato de meglumina, em quantidades de 0,1 a 5 mmole/kg, de preferência 0,25 a 1 mmole/kg.

Os pormenores da utilização dos meios de contraste para raios X estão tratados pormenorizadamen• t te por exemplo em Barke, Rontgenkontrastmittei, G. Thieme, leipzig (1970) e P. Thurn, E. Bucheler - Einfuhrung in die Rontgendiagnostik, G. Thieme, Estugarda, New York (1977) .

Globalmente conseguiu-se preparar novos complexantes, complexos metálicos e sais complexos metálicos que abrem novas possibilidades no diagnóstico e na terapia médica. Sobretudo este desenvolvimento permite antever com optimismo o desenvolvimento de novos processos de formação de imagens no diagnóstico médico.

Os exemplos que se seguem permitem elucidar mais pormenorizadamente os objectivos da presente invenção.

Exemplo 1

a) 3,6,9-tris(p-tolilsulf0nil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/~9.3.1_/ pentadeca-i(15),11,13-trieno

A 121,9 g (200 mmoles) do sal N,N-dissódico de N,N',N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamino em 1600 ml de dimetilformamàda adicionam-se gota a gota durante 3 h a 100°C, uma solução de 35,2 g (200 mmoie)

de 2,6-bis-(clorometil)-piridina (dissolvidos em 700 ml de dimetilformamida). Agita-se por orna noite a 100°C. A solução quente adicionam-se lentamente 2 1 de água e deixa-se arrefecer até 0°0. 0 sedimento é separado por filtração e é lavado com água. Depois da secagem em vácuo (60°C) recristaliza-se em acetonitrilo. Obtêm-se 92,5 g (69% do rendimento teórico) do composto de título na forma de pó incolor.

Análise: calculado: C 57,46 H 5,43 N 8,38 0 14,35 S 14,38 obtido : C 57,39 H 5,48 N 8,35 S 14,34

b) Tetrahidrossulfato de 3,6,9,15-tetraazabiciclo /“9.3.1 pentadeca-l(15), 11,13-trieno

90,3 g (135 mmole) do composto de título do exemplo la) são incorporados em 270 ml de ácido sulfurico concentrado e agitam-se 48 h a 100°C. Arrefece-se até 0°C e adicionna-se-lhe gota a gota 1,35 1 de éter absoluto. 0 sedimento é separado por filtração e é extraído com 800 ml de metanol. Depois da filtração e concentração seca-se em vácuo a 50°C.

Rendimento: 42,6 g (52,7% do valor teórico) de um sólido que se decompõe ao ar.

Análise: calculado: C 22,07 H 4.38 N 9.36 0 42,76 S 21,43 obtido : C 22,10 H 4,42 N 9,31 S 21,40

c) 3,6,9,15-'tetraazabiciclo/^-9.3.1 _J7pentadeca-l( 15),

11,13-trieno

40,0 g (66,8 mmoles) do composto de título do exemplo lb) são dissolvidos em 100 ml de água e ajustados a pH 11 com soda cáustica a 32%. Extrai-se 8 vezes com 150 ml de cloreto de metileno e seca-se com sulfato de magnésio. Depois da evaporação em vácuo obtem-se 9.79 g (71% do rentimento teórico) de um pó amarelado

- 27 Análise: calculado: C 84,04 H 8,79 N 27,16 obtido : C 63.91 H 8.85 N 26.98

d)

3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /”9.3.l_7pentadeca-l(15),11,13-trieno

33,1 g (55,1 mmoles) do composto de título do exemplo lc são dissolvidos em 170 ml de água e ajustados a pH 8,5 com potassa cáustica 6N. A esta solução adicionam-se 20,84 g (220,5 mmoles) de ácido cloroacético, com potassa cáustica 6N ajusta-se a pH 9,5 θ aquece-

o pH entre 9,5 θ 10 por adição de potassa cáustica 6N. Depo do arrefecimento até à temperatura ambiente ajusta-se a pH 2 com ácido clorídrico concentrado e evapora-se até à secura. 0 resíduo é extraído com 300 ml de etanol/50 ml de acetona, o sólido é isolado por filtração e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é dissolvido num pouco de água e é passado por uma coluna de um permutador de catiões (IR 120). Depois da lavagem com água o ligante é eluído com solução 0,5 N aquosa de amónia, As fracçbes são evaporadas, toma-se com um pouco de água e passam-se depois através de uma coluna permutadora de aniões (IRA 67). Lava-se primeiramente com água e elui-se em seguida com ácido fórmico 0,5 N. Evapora-se em vácuo e dissolve-se o resíduo em um pouco de etanol fervente. Por adição cuidadosa de acetona e arrefecimento em banho de gelo o composto de título cristaliza e separa-se.

Rendimento : 12,37 g (59% do valor teórico) de um composto fortemente higroscópico.

Análise: calculado: C 53,67 H 6,36 N 14,73 0 25,24 obtido : C 53,55 H 6.43 N 14,65

e) complexo de gadolínio de 3,6,9,-tris-(carboximetil) -3,6,9,15-tetraazobiciclo/~9.3. l/pentadeca-l(15),

11,13-triéno../

5,0 g (13,14 mmoles) do composto de título do exemplo ld) são dissolvidos em 20 ml de água desionizada e adicionam-se-lhe 2,38 (6,57 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é liofilizado.

Rendimento: 7,74 g (100% do rendimento teórico) de um pó amorfo branco que segundo a análise contém 9,31% de água.

Análise: calculado: 038.19 H 3.96 N 10.46 0 17.98 Gd 29.41 obtido : C38.ll H 4.05 N 10.38 Gd 29.32

Mediu-se em seguida a relaxividade em plasma (a medição da relaxividade realizou-se num Minispec p 20 (Bruker) a 0,46 Tesla (=20 MHz) a 40°C):

relaxividade : 7,64 (L/mmol sec) para comparação : sal de dimeglumina do complexo de gadolínio do ácido dietilenotriaminopentaacético (Gd-DTPA): relaxividade 4,95 (L/mmol sec) osmolaridade de uma solução 0,5 molar a 57°0: 0,55 (Osml/ /kg água) para comparação o sal de dimeglumina de Gd-DTPA:

1,1 (Osml/kg água)

Analogamente obtem-se com óxido de ferro III, PegO^, o complexo de ferro III de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /“9.3.1_7 pentadec -1(15), 11,13-trieno na forma de um pó castanho.

Análl3e (referida à substância anidra) calculado : C 47,13 obtido : C 47.04

H 4,89 N 12.83 Pe 12,89 H 4.96 N 12.84 Pe 12.81 água, 20 MHz : 0,49

Relaxividade T^ (L/milimole.sec)

40°C,

f) Complexo de disprósio de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9.3.l/pentadeca-l(15), 11,13-

Utilizando-se no exemplo le), em vez do óxido de gadolíneo, óxido de disprósio, obtem-se o composto de título praticamente com um rendimento quantitativo.

Análise: calculado: C 37,82 H 3.92 N 10.38 0 17.78 Dy 30.10 obtido : C 37.87 H 3.98 N 10.24 Dy 30.02

g) Complexo de itérbio de 3,ó,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo Z^_9.3.l7 pentadeca-1 (15),11,13-trieno

Utilizando-se no exemplo le) em vez do óxido de gadolíneo óxido de itérbio, obtem-se o composto de título praticamente com um rendimento quantitativo.

Análise: calculado: C 37.09 H 3.85 N 10.18 0 17.44 Yb 31.44 obtido : C 37.13 H 3.94 N 10.09 Yb 31.37

h) Sal de meglumina do complexo de manganês (II) de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo / 9.3.1J pentadeca-l(15), 11,13-trieno

3,0 g (7,89 milimoles) do composto de título do exemplo ld) são dissolvidos em 20 ml de água desionizada e adicionam-se-lhe 907 mg (7,89 milimoles) de carbonato de manganês (II). Agita-se 2 horas a 80°C. A solução é filtrada e o filtrado é ajustado a pH 7,2 com solução 1 molar de N-metilglucamina. Seguidamente liofiliza-se. Rendimento : 5.56 g (100% do valor teórico) de um pó amorfo levemente corado de tom róseo que, de acordo com a análise, contém 12,2% de água.

Análise: calculado: C 45,86 H 6.25 N 11.14 0 28.00 Mn 8.74 obtido : C 45,98 H 6.21 N 11.08 Mn 8.68

Exemplo 2

a) 3,6,9,-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabibicilo

9.3.l/pentadecano

- 30 6,0 g (15,77 milimoles) do composto de título do exemplo ld são dissolvidos em 200 ml de ácido clorídrico a 5% θ são hidrogenados numa autoclave na presen ça de um catalisador de ródio (5% Rh/C) a 30 bar e a 45°C. Depois de 4 horas filtra-se para remover o catalisador e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é purificado por permutadores de iões como foi descrito no exemplo ld. A cristalização em metanol/acetona produz 4,75 g (78% do rendimento teórico) de um composto extremamente hidgróscópico.

Análise: calculado: C 52.83 H 7.83 N 14.50 0 24.84 obtido : C 52.94 H 7.89 N 14,37

b) Complexo de gadolineo de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9·3 .l^pentadecano

A 4,3 g (11,13 milimoles) do composto de título do exemplo 2a) em 20 ml de água desionizada adicionam-se 2,02 g (5,57 milimoles) de óxido de gadolíneo e agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é liofilizado. Obtem-se 6,5 g (100% de rendimento teórico) de um pó branco fluculento que de acordo com a análise contém 10,3% de água.

Análise; calculado; C 37,76 H 5,03 N 10,36 0 17.76 Gd 29.08 obtido : 0 37.63 H 5.12 N 10.33 Gd 28.97

Exemplo 3

a) 3,6,9-tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /”9.3·l_7pentadeca-l(15),11,13-trieno

15,8 g (76,6 milimoles) do composto de título do exemplo lc, 42,7 ml de trietilamina (306,4 mmoles) e 50 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) são dissolvidos em 300 ml de cloreto de metiieno absoluto. Adicionam-se 28,9 ml (306,4 mmoles) de anidrido acético e agita-se uma noite à temperatura ambiente. 0 dissolvente é evapora- 31 -

do em vácuo e o resíduo é tomado com 200 ml de solução a 3% de carbonato de sódio. Extraíu-se duas vezes com 150 ml de cloreto de metileno. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio evapora-se em vácuo. 0 resíduo' é recristalizado em éter/acetato de etilo. Obtem-se 23,93 g (94% do rendimento teórico) do composto de título na forma de palhetas brancas.

Análise: calculado: C 61.42 H 7.28 N 16.86 0 14.44 obtido : C 61.48 H 7.37 N 16.80

b) 3,6,9-tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo / 9-3.1_7 pentadeca-l(15), 11,13-trieno-15-N-óxido

22,5 g (67,7 mmoles) do composto de título do exemplo 3a) são dissolvidos em 100 ml de ácido acético glacial. Adicionam-se 7,7 ml de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio e aquece-se 4 horas a 70°C.

Seguidamente adicionam-se mais 3,9 ml da solução a 30% de peróxido de hidrogénio e agita-se por mais 1 hora a 70°C. Concentra-se em vácuo até 1/3 do volume inicial e mistura-se cuidadosamente com uma solução saturada de carbonato de sódio até reacção alcalina. Sxtrai-se duas vezes com 250 ml de cloreto de metileno e seca-se depois a fase orgânica com sulfato de magnésio. Depois da evaporação em vácuo e recristalização em éter/acetato de etilo obtem-se 18,63 g (79% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó cristalino»

Análise: calculado: C 58.60 H 6.94 N 16.08 0 16,07 obtido : C 58.47 H 6.88 N 16.14

c) 13-nitro-3,6,9-tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/~9.3.l/ pentadeca-l(15) 11,13-trieno-15-N-óxido g (48,8 milimoles) do composto de tí tulo do exemplo 3b são dissolvidos em 40 ml de ácido sulfú- 32 -

gota a gota 14 ml de ácido azótico concentrado (d=l,36) e agita-se 3 horas a 60°C. Verte-se depois sobre gelo, filtra-se para remover o sedimento e lava-se duas vezes com água. Depois da secagem em vácuo obtem-se um pó alaranjado que é recristalizado em acetona.

Rendimento : 9,2 g (48% do valor teórico) de grãos rombos amarelos.

!

Análise: calculado: C 51.90 H 5.89 N 17.80 0 24,40 obtido ; C 52.01 H 5.76 N 17.64

d) 13,13-etilenodioxi-bis-/~3,6,9/tris-(acetil)-3,6,9_T15í -tetraazabiciclo/^_9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno-15-N-óxido/

Uma solução recém preparada de etilenoglicol-dissódio em dimetilformamida (preparada a partir de 620 mg de etanodiol e 600 mg de hidreto de sódio

I /suspensão a 80% em óleo de parafina_J em 15 mi de dimetiií formamida anidra) é adicionada gota a gota, no decurso de í 30 minutos, a uma solução aquecida a 50°C de 8 g (20,34 j milimoles) do composto de título do exemplo 3c e é agitada a esta temperatura durante 1 noite. Adicionam-se-lhe 10 ml de água e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado em silica-gel (eluente:metanol/amónia aquosa a 32%=10/l). Depois da cristalização em éter/aoetato de etilo obtem-se 3,15 g (41% do rendimento teórico) de um pó cristalino amarelado.

Análise: calculado: C 57.28 H 6.68 N 14.85 0 21.19 ΐ obtido : C 57.40 H 6.61 N 14=79 j e) 13,13'-etilenodioxi-bis-/~3,6,9-tris-(acetil)í -3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9.3.1_7 pentadeca-1 < (15), 11,13-trieno_7

g (3,97 milimoles) do composto de tít lo do exemplo 3d) são dissolvidos em 100 ml de e tanol, adiciona-se-lhe 1 ml de ácido clorídrico concentrado e procede-se à hidrogenação na presença de paladio/carvão. Filtra-se para remover o catalisador, evapora-se em vácuo e toma-se o resíduo em 50 ml de uma solução a 3% de carbonato de sódio. Extrai-se duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio extrai-se o dissolvente em vácuo e recristaliza-se em éter/acetato de etilo.

u—

Rendimento tas brancas

2,87 g (87% do rendimento teórico) de palheAnálise: calculado: C 59.81 H 6.97 N 15.50 0 17.71 obtido : C 59.70 H 6.91 N 15.39

f) 13,13'-etilenodioxi-bis/”3,6,9,15-tetraazabiciclo /”9.3.l7pentadeca-l(15),11,13-trieno/

2,5 g (3,46 mmoles) do composto de título do exemplo 3e) e 4,66 g (41,5 mmoles) de t-butilato de potássio são dissolvidos em 40 ml de dioxano em atmosfera de azoto e aquece-se ao refluxo durante uma noite. Evapora-se em vácuo, toma-se o resíduo com 50 ml de água e com soda cáustica 2N ajusta-se a solução a pH 10. Depois de uma extracção por 6 vezes utilizando de cada vez 80 ml de cloretogde metileno, seca-se com sulfato de magnésio e extrai-se o dissolvente em vácuo.

Rendimento : 1,55 g (95% do valor teórico) de um óleo amarelado que cristaliza depois de repousar.

Análise: calculado: C 61.25 H. 8.14 N 23.81 0 6.80 obtido : C 61.17 H 8.20 N 23.93

g) 13,13'-etilenodioxi-bis/~3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /”9.3.l_/pentadeca-l (15),ll,13-trieno7

1,4 g (2,97 mmoles) do composto de título do exemplo 3f) são dissolvidos em 20 ml de água e adicionam-se-lhes 2,25 g (23,8 mmole) de ácido cloroaóetico. Com potassa cáustica 6N ajusta-se α pH ao vaiq-3*9.5. Agita-se 12 h a 45° e o pH é ajustado a um valor entre

9.5 e 10 mediante adição de potassa cáustica 6N. Com ácido clorídrico concentrado ajusta-se depois o pH ao valor 2 e purifica-se através de permutador de iões, como se descreve no exemplo ld. A cristalização em etanol/acetona produz 1,3 g (57% do rendimento teórico) do composto de título na forma de sólido fortemente hidgroscópico.

Análise: calculado: C 52,80 H 6.16 N 13.69 0 27.35 obtido : C 52,67 H 6.07 N 13.75

h) Complexo de gadolínio de 13,13'-etilenodioxi-bis /3,6,9-tris-carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo / 9.3.l_7pentadeca-l(15)-ll,13-trieno/

1,2 g (1,47 mmoles) do composto de título do exemplo 3g são dissolvidos em 8 ml de água desi.onisada e adicionam-se-lhe 533 mg (1,47 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 h a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é liofilisado.

Rendimento: 1.85 g (100% do valor teórico) de um pó amorfo que de acordo com a análise contém 11,3% de água.

Análise: calculado: C 38.45 H 3.93 N 9.94 0 19.87 Gd 27.90 obtido : C 38.60 H 3.98 N 10.03 Gd 27.79

Exemplo 4

a) 13-etinil-3,6,9,tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9·3.1_7 pentadeca-l-(15),11,13-trieno-15N-óxido g (25.42 mmoles) do composto de título do exemplo 3c são dissolvidos em 200 ml de dimetoxie- 35 -

tano (DME) em atmosfera de azoto. Adicionam-se 1,22 g (25,42 mmoles) de acetilida de sódio (suspensão a 18% em xileno/óleo mineral leve) e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Adicionam-se 10 ml de água e evapora-se até à secura, à secura. 0 resíduo á cromatografado em sílica gel (eluente : metanol/acetona = 1:1). A cristalização em éter/acetato de etilo produz 5,02 g (53% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó amarelo claro.

Análise: calculado: C 61.27 H 6.49 N 15.05 0 17,19 obtido : C 61.51 H 6.55 N 14.94

b) 13,3’-(l,3-butadieno-l,4-diil)-bis-(/“3,6,9-tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9.3.1_7 pentadeca-l(15),11,13-trieno/ -15-N-óxido)

4,75 g (12,75 mmoles) do composto de título do exemplo 4a) são dissolvidos em 200 ml de piridina e misturados com 2,52 g (25,5 mmoles) de cloreto de cobre (I). A solução é saturada com oxigénio e seguidamente é agitada 2 dias à temperatura ambiente. Deve garantir-se no presente caso que se mantém continuamente uma atmosfera de oxigénio conveniente. Depois da concentração da solução em vácuo o resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente: metanol/acetato = 1/2). A cristalização em éter/acetato de etilo produz 2,7 g (57% do rendimento teórico) de um pó levemente amarelado.

Análise: calculado: C 61.27 H 6.49 N 15.05 0 17.19 obtido : C 61.31 H 6.55 N 14.94

c) 13,13'-(l,3-butadiino-l,4-diil)-bis/“3,6,9-tris (acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /“9.3.1 _/pentadeca-l(15),11,13-trieno7

2,5 g (3,37 mmoles) do composto de título do exemplo 4b são dissolvidos em 50 ml de ácido acético glacial e aquece-se a 60°C. Adicionam-se-lh.es 1.88

g (33,65 mmoles) de pó de ferro e agita-se 2 h a 60°C. Riltra-se para eliminação do sólido e evaporc-se o filtrado até à secura. 0 resíduo é tomado em 100 ml de solução a 3/ de carbonato de sódio e é extoaído 3 vezes com 100 ml de clorofórmio. Depois da secagem com sulfato de magnésio extrai-se o dissolvente em vácuo e cristaliza-se em éter/acetona.

Rendimento : 2,08 g (87% do valor teórico) de um pó incolor.

Análise: calc.: C 64.21 H 6.52 N 15.77 0 13.51 obtido:C 64-31 H 6.60 N 15.68

d) 13,13' -(1,3-ΐ>'αΐ3άίϋηο-1,4-άϋ1)-όΐ3-/^-3,6,9,15-tetraazabiciclo /9.3.1 _/pentadeca-l( 15), 11,13-trieno/

1,9 g (2,67 mmoles) do composto de título do exemplo 4c são dissolvidos em 20 ml de dioxano sob atmosfera de azoto. Adicionam-se-lhe 2,4 g (21,38 mmoles) de t-butilato de potássio e ferve-se ao refluxo uma noite. 0 dissolvente é txraído em vácuo e o resíduo é tomado com 20 ml de água. Ajusta-se o pH ao valor 10 com soda cáustica 2 N e extrai-se 6 vezes com 60 ml de cloreto de metileno. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se em vácuo.

Rendimento: 1,09 g (89% do valor teórico) de um óleo amarelado.

Análise: calculado: C 68,09 H 7.47 N 24.44 obtido: 068.18 H 7.54 N 24.51

e) 13,13 ’ - (l,3-'butadiéno-l,4-diil)-bis-/~3,6,9-tris-(carboxime til)-3,6,9,15-tetraazabic iclo/~9.3./7 -1(15)-pentadeca,11,13-trieno/

1,0 g (2,18 mmoles) do composto de título do exemplo 4d são dissolvidos em 15 ml de água e adicionam-se 1,65 g (17.44 mmoles) de ácido cloroacético. Ajusta-se o pH valor 9.5 com potassa cáustica 6N e agita-se 12 horas a 45°C. Seguidamente o pH é ajustado a um valor entre 9,5 e 10 por adição de potassa custica 6N. Depois da acidificaçao com ácido clorídrico concentrado purifica-se através de permutadoras de iões, como foi descrito no exemplo ld. A cristalização em metanol/acetona produz 1.07 g (61$ do rendimento teórico) de um sólido fortemente higroscópico.

Análise .-calculado: C 56.57 H 5.75 N 13.89 0 23.79 obtido: C 56.64 H 5.81 N 13.79

f) complexo de gadolínio de 13,13'-(l,3-butadiino-l,4-diil)-bis/~3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo [_ 9.3 .l^pentadeca-lí 15 ), 11,13-trieno_/

900 mg (1,116 mmilimoles) do composto de título do exemplo 4e são dissolvidos em 8 ml de água e adicionam-se-lhes 404 mg (1,116 milimoles) de óxido de gadolínio. Depois de agitação durante 3 horas a 90°0 filtra-se a solução e liofiliza-se o filtrado.

Rendimento; 1,35 g (100$ do valor teórico) de um pó amorfo branco que de acordo com a análise contém 8,9$ de água.

Análise:calculado:C 40,92 H 3,62 N 10,05 0 17,22 Gd £8,20 obtido: C 40,81 H 3,65 N 10,18 Gd £8,11

Exemplo 5

a) 13-cioro-3,6,9-tris-(acetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/~9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno-l5-N-óxido

7.3 g (18,56 milimoles) do composto de titulo do exemplo 3c) são aquecidos a 50°c durante 4 horas em

ml de cloreto de acetilo. Concentra-se em vácuo e toma-se o residuo em 200 ml de solução a 3 % de carbonato de sádio. Extrai-se por 3 vezes com 100 ml de clorofórmio e seca-se com sulfato de magnésio. Depois da eliminação do dissolvente em vácuo recris taliza-se em éter/acetato de etilo.

Rendimento : 6.18 g (87/ do vaior teórico) de um ' pó cristalino incolor.

Análise:calc.: C 53.33 H 6.05 N 14.64 0 16.72 Cl 9,26 obtido.-C 53,48 H 5,98 N 14.71 Cl 9.2C

b) 13-cloro-3,6,9ytris-)acetil)-3,6,9,15-tetraazabicicio / 9.3.l7pentadeca-l(15),11,13-trieno

6,0 g (15,67 milimoles) do composto de título do exemplo 5a são dissolvidos em 300 ml de etanol. Adiciona-se 1 ml de ácido clorídrico concentrado e procede-se à hidrogenação com paládio/carvão. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtra-se para remover o catalisador e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é tomado com ICO ml de solução de carbonato de sódio a 3/ e extraído 2 vezes com 100 ml de clorofórmio. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. A cristalização do resíduo em éter/acetato de etilo produz 5,34 g (93/ do rendimento teórico) do composto de título na forma de pó incolor.

Análise:calcC 55,66 H 6,32 N 15,27 0 13,08 Cl 9,66 obtidoC55.57 H 6.38 N 15.31 Cl 9.59

c) 13-cloro-3,6,9-15-tetraazabiciclo/^-9.3.l/pentadeca-1(15),11,13-trieno

5,1 g (13,9 mmoles) do composto de título do exemplo 5b são dissolvidos em 50 ml de dioxano sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 6.24 g (55,6 mmoles) de

t-butiiato de potássio e ferve-se ao refluxo por uma noite. Procede-se ao tratamento como descrito no exemplo 4d.

Rendimento : 3,01 g (90% do valor teórico) de um óleo levemente amarelado que depois de algum tempo cristaliza.

Análise:calco: C 54.88 H 7.12 N 23.28 Cl 14.73 obt. C 54.93 H 7.06 N 23.41 Cl 14.81

d) 13-oloro-3,6,9-tris-(carboxímetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l7pentadeca-l(15),11,13-crieno

2,38 g (11.65 mmoles) do composto de título do exemplo 5c são dissolvidos em 30 mi de água e adicionam-se-lhes 4,4 g (46,6 mmole) de ácido cloroacético. Como potassa cáustica 6R ajusta-se ao pH 9.5« Agita-se durante 12 h a 45°C e mantem-se o pH entre

9.5 e 10 por adição de potassa cáustica 6N. Depois do tratamento pós-reactivo como descrito no exemplo ld e cristalização em metanol/acetona, obtem-se

3.23 g (67% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um sólido que se liquefaz ao ar„

Análise:calc.: 049-22 H 5.59 N 13.51 0 23.14 Cl 9.55 obtido C49.31 H 5.65 N 13.60 Cl 8.49

e) Complexo de gadolínio de 13-cloro-3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/~ 9.3.1 _/pentadeca-l(15),11,13-trieno

3.23 g (7,78 mmoles) do composto de título do exemplo 5d são dissolvidos em 20 ml de água desionisada e adicionou-se-lhe 1,41 g (3,89 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é liofilisado.

Rendimento : 4,9 g (100% do valor teórico) de um pó amorfo branco que de acordo com a análise contém

- 40 11,9 % de água

Análises:calc. : C 35.88 H 3.5^ N 9.85 0 16.87 Cl 6.83 Gd 27,63 obtido: C 35,94 H 3,57 N 10,01 Cl 6.17

Gd 27,56

Relaxividade (L/mmole.sec) 40°C, água, 20 MHZ:

: 5,44.

Exemplo 6

a) 3,6,9,15-tetraazabiciclo/~9o3.l7 pentadeca-l(15),

11,13- tfieno-15-N-óxido

4.5 g (12,9 mmoles) do composto de título do exemplo 3b são dissolvidos em 40 ml de dioxano sob atmosfera de azoto. Adicionam-se-lhe 5,8 g (51,7 mmole) de t-butilato de potássio e ferve-se ao refluxo uma noite. Depois do tratamento pós-reactivo como se descreve no exemplo 3f obtem-se 2,61 g (91% do rendimento teórico) de um óleo amarelo que cristalisa por repouso.

Análise: calo.: 0 59.43 H 8,16 N 25.20 0 7.20 obtido:C 59.37 H 8.21 N 25.13

b) 3,6,9,-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo / 9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno-15-N-óxido

2,4 g (10,77 mmole) do composto de título do exemplo 6a são dissolvidos em 30 ml de água e adicionam-se-lhe 4,1 g (43,4 mmoles) de ácido cloroacético. Com potassa cáustica 6N ajusta-se 0 valor do pH a 9.5. Agita-se 12 h a 45°C e mantem-se 0 valor do pH entre 9.5 θ 10 por adição de potassa cáustica 6N. Depois do tratamento pós-reactivo de acordo com o exemplo ld a cristalização em etanol/acetona produz 2,7 g (63% do rendimento teórico) de um pó for- 41 -

temente higroscópico.

Análise: calculado: C 51,51 H 6.10 N 14.14 0 28.26 obtido C 51,63 H 6,01 N 14.08

c) Complexo de gadolínio de 3,6,9-tris-(carboximetil·)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/~9.3.l7pentadeca-l(15),

11,13-trieno-15-N-óxido

2.1 g (5,3 mmoles) do composto de titulo do exemplo 6b são dissolvidos em 15 ml de água desionisada e adicionam-se-lhe 935 mg (2,65 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é liofilisado₀

Rendimento : 3,2 g (100 do valor teórico) de um pó amorfo que de acordo com a análise contém 10,7^ de água.

Análise: calculado: C 37,08 H 3,84 N 10,18 0 20,34 Gd 28,56 obtido: C 37,18 H 3,79 N 10,21 Gd 28,48

Exemplo 7

a) 3,6,9,tris-(p-tolilsulfonil)-3,6,9,triaza-14-oxa-biciclo/~9.2.17 tetradeca-1 (13), 11-dieno

A 121,9 g (200 milimoles) do sal íí,N-dissódico de N,R',N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina em 1600 ml de dimetilformamida adiciona-se gota a gota a 100°C ao longo de 3 horas uma solução de 33 g (200 milimoles) de 2,5-bis-(clorometil)-furano em 700 ml de dimetilformamida. Agita-se por uma noite a 100°C. A solução fervente adiciona-se depois gota a gota 2 litros de água. Arrefece-se até 0°C.

sedimento é lavado com bastante água e é seco em vácuo (60°C). Depois da cristalização em acetonitrilo obtem-se 88,14 g (67^ do rendimento teórico)

de um pó branco.

Análise: calculado: C 56,60 H 5,36 N 6,39 0 17,03 S 1/-,62 obtido C 56.52 H 5.42 N 6.30 0 S 1/-.60

b) 3,õ,9-triaza-14-oxa-bicioio/~9.2.l/tetradeca-l(13), 11-dieno g (45,61 milimoles) do composto de título do exemplo 7a são postos em suspensão em 500 ml de amoníaco liquido a -40°C. Seguidamente e durante 30 minutos adicionam-se 10,49 g (456,1 milimoles) de sódio e agita-se duraate 3 horas a -40°C. DecompÕe-se o excesso do sódio por auição cuidadosa de etanol (descoloração) e deixa-se evaporar o amoníaco.

resíduo é tomado com 100 ml de água e com soda cáustica 6N ajusta-se a pH 11» Seguidamente extrai-se por 6 vezes com 150 ml de cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado em silicagel (eluente: acetonitrilo/água/amónia a 32% = = 10/3/1).

Rendimento : 3,95 g (45% do valor teórico) de um óleo amarelado.

Analise:calcul.:C 61.51 H 8.78 N 21.52 0 8.19 obtido :C 61.43 H 8.85 N 21.47

c) 3,6,9-tris-(etoxicarbonilmetil)-3,6,9-triaza-l4-oxa-biciclo / 9.2.1/ tetradeca-l(13),11-dieno

A uma mistura de 3,7 g (18,95 milimoles) do composto de título do exemplo 7b) e 6,03 g (56,85 milimoles) de carbonato de sódio anidro em 150 ml de dimetilformamida adicionam-se gota a gota a 50°C e durante 10 minutos 7 ml (62,5 milimoles) de bromoacetato de etilo, lentamente. Agita-se 4 horas a 50°C. 0 dissolvente é extraído em vácuo e o resíduo é extraído com

200 ml de cloreto de metileno. Filtra-se para remover o sólido e evapora-se o filtrado. 0 óleo remanescente é cromatografado através de silica-gel (eluente: cloreto de metileno/etanol = 12/1).

Rendimento: 6,1 g (71% do valor teórico) de um óleo amarelado que solidifica lentamente.

Análise: calc.: C 58.26 H 7.78 N 9.27 0 24.69 obtido C 58.17 H 7.88 N 9-19

d) complexo de gadolínio de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9-triaza-14-oxa-biciclo/~9.2.1/ tetradeca-l(13), 11-dieno

5,0 g (11,02 mmoles) do composto de título do exemplo 7c) são dissolvidos em 80 ml de etanol e adicionam-se-lh.es lentamente gota a gota a 60°C 36 ml de soda cáustica IN. Aquece-se ao refluxo durante 30 minutos. Seguidamente evapora-se até à secura, toma-se com 20 ml de água e leva-se até pH 6,5 cuidadosamente com ácido clorídrico 2N. Depois da adição de 2,0 g (5,57 mmoles) de óxido de gadolínio agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado é passado em primeiro lugar através de uma curta coluna com um permutador de catiões (IR 120) e seguidamente através de uma curta coluna com um permutador de aniões (IRA 67). 0 eluído é liofilizado.

Rendimento : 4,9 g (78% do rendimento teórico) de um pó amorfo que de acordo com a análise contém 9,7% de água.

Análise:calculado: C 36,70 H 3,85 N 8,03 0 21,39 Gd 30,03 obtido C 36,51 H 3,81 N 8,11 Gd 29,91

Exemnlo 8

Complexo de gadolínio de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,14j -tetraazabiciclo/ 9.2.l7tetradeca-l(13),11-dieno

10,0 g (22,04 mmoles) do composto ll de título do exemplo 7c) são dissolvidos em 150 ml de eta! nol e adiciona-se gota a gota a 60°C 80 ml de soda cáustica

N. Ferve-se 1 hora ao refluxo e depois evapora-se até à secura. 0 resíduo é transferido para uma autoclave com agitação e adicionam-se-lhe 3,54 g (66,12 mmoles) de

I cloreto de amónio. Depois da adição de um catalisador de óxido de vanádio (Patente Americana 2 478 456. Chem, Abstr. 44, 665 (1950)) condensa-se 100 ml de amoníaco. Aquece-se 12 horas a 200°C. Depois da evaporação do amoníaco 0

I ί resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente:

dioxano/água/amónia a 32% = 6/2/i). A evaporação produz j cerca de 5.19 g (56% do rend mento teórico) do sal de

I amónio extremamente higroscópico que se faz reagir em se! guida lentamente. Dissolve-se em 25 ml de água desionizada | e ajusta-se a pH 6,5 com ácido clorídrico 2 N. Adicionam-se 2,24 g (6,17 mmoles) de óxido de gadolínio e agita-se i 3 horas a 90°C sob atmosfera de azoto. Adiciona-se ainda 1 j g de carvão activado e agita-se mais 1 hora a 90°C. A solu

I ção é filtrada e 0 filtrado é primeiramente passado através de uma curta coluna de permutadores de catibes I (IR - 120) e em seguida através de uma curta coluna de permutadores de anibes (IRA-67). 0 eluído é liofilizado.

Rendimento: 6.0 g (47% do valor teórico referido ao composto de título do exemplo 7c) de um pó amorfo que de

I acordo com a análise contém 11.1% de água.

! Análise: calculado: C 38,64 H 3,87 N 10,74 0 18,40 Gd 30,15 obtido :036,75 H 3.91 N 10,68 Gd 30,04

Exemplo 9

a) 15-metoxi-3,6,9-tris-(p-tolilsulfonil)-3,6,9-triaza-biciclo/ 9.3.1 _y-pentadeca-l(15),11,13-trieno

182,85 g (300 mmoles) de sal N,N-dissódico de N,N',N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietileno triamina são dissolvidos em 2,4 litros de dimetilformamida e aquecidos a 100°C. Adiciona-se-lhes gota a gota no decurso de 3 horas uma solução de 88,2 g (300 mmoles) de éter 2,6-bis-(bromometil)-fenilmetí~ lico em 1 litro de dimetilformamida. Agita-se uma noite a 100°C. A solução fervente adicionam-se gota a gota 3 litros de água e arrefece-se até 0°C. 0 sedimento é lavado com bastante água e é seco em vácuo (60°G). A cristalização em acetonitrilo produz 119,3 g (57% do rendimento teórico; do composto de título na forma de um pó de côr creme clara.

Análise:calculo: C 58.51 H 5.63 N 6.02 0 16.05 S 13.78 obtido : C 5841 H 5.68 N 6.13 S 13.70

b) 15-hidroxi-3,6,9-triazabiciclo/^-9.3·1/ pentadeca-1(15),11,13-trieno

A 100 g (143,3 mmoles) do composto de título do exemplo 9a) em 2 litros de éter dibutílico adicionam-se cuidadosamente 21,75 g (573,2 mmoles) de aluminohidreto de lítio e aquece-se ao refluxo durante uma noite. Arrefece-se embanho de gelo e decompõe-se o excesso do aluminohidreto de lítio com etanol e em seguida com água. Evapora-se depois até à secura, 0 resíduo é tomado em 1 litro de soda cáustica 2 N e é extraído 10 vezes com 200 ml de clorofórmio. Depois da secagem com sulfato de magnésio concentra-se em vácuo e 0 resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente:metanol/amónia aquosa a 32% = 10/1).

Rendimento : 8.56 g (27% do valor teórico) de um óleo amarelado.

Análise: calcul.: C 65.13 H 8.65 N 18.99 0 7.23 obtido : C 65.18 H 8.60 N 19«10

c) 15-hidroxi-3,o,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-3,6,9-triazabiciclo /”9.3.1_/-1(15),11,13-trieno

8,3 g (37,50 mmoles) do composto de título do exemplo 9b são dissolvidos em 250 ml de dimetilformamida e adicionam-se-lhe 15,55 g (112,5 mmoles) de carbonato de poxássio anidro. Adicionam-se depois gota a gota durante 30 minutos lo.3 ml (112,5 mmole) de bromoacetato de t-butilo e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Eyapora-se o dissolvente até à secura, toma-se com 500 ml de água e extrai-se 3 vezes com 150 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas são secas com sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. 0 óleo remanescente é cromatografado através de silica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol = 15/1).

Rendimento : 13,32 g (63% do valor teórico) do composto de título na forma de um óleo incolor.

Análise:calcul.: C 63.91 H 8.76 N 7.45 0 19.87 obtido: G 65.83 H 8.85 N 7.49

d) 15-hidroxi-3,6,9-tris-(carioximetil)-3,6,9-triazabiciclo/^-9.3./7 pentadeca-l(15),11,13-trieno

13.0 g (23,06 mmoles) do composto de título do exemplo 9c são dissolvidos em 150 ml de ácido trifluoracético e agita-se à temperatura ambiente uma noite. Concentra-se em vácuo. 0 resíduo é tomado com um pouco de água e é purificado através de um permutador de iões, como se descreve no exemplo ld. A cristalização em metanol/acetona produz 6.5

j g (71% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó que se liquefaz ao ar.

Análise: caicul.C 54.67 H 6.37 N 10.63 0 28.33 obtido:C 54.51 H 6.30 N uR.57 : e) Complexo de gadolínio de 15-hidroxi-3,6,9-tris! -(carboximetil)-3,6,9-triazabiciclo/~9.3.i/pentadei ca-l(15),11,13-trieno ! 4,0 g (10,1 mmoles) do composto de título do exem, pio 9d) são dissolvidos em 25 ml de água desioniza' da e adicionam-se-lhes 1,84 g (5,05 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C, adicionam-se 1 g de carvão activado e agita-se i

mais 1 hora a esta temperatura. A solução á filtraí

I da é liofilizada. Obtem-se 6.04 g (96% do rendii !: mento teórico) de um pó que de acordo com a análise contém 13,5% de água.

j Análise:calcul. C 39.33 H 4.04 N 7.65 0 20.38 Gd 28.61 j obtido: C 39.41 H 4.10 N 7.58 Gt 28.51 ! Exemplo 10 i

j a) 6-benzoil-3,9-bis-(p-tolilsulfonil)-3,6,9,15-te' traazabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno

I A 109,12 (200 mmoles) do sal N,N-dissódico de

N,R-bis-(p-tolilsulfonil)-N'-benzil-dietilamina em 1500 ml de dimetilformamada adicionou-se gota a gota a 100°C duraate 5 horas uma solução de 35,2 g (200 mmoles) de 2,6-bis-(clorometil)-piridina (dissolvidas em 700 ml de dimetilformamida).

I o i Agita-se continuamente durante uma noite a 100 C.

I l À solução fervente adicionam-se gota a gota 2

S litros de água e arrefece-se até 0°C. 0 sedimento é lavado várias vezes com água e é seco em vácuo

(60°C). A cristalização em acetonitrilo/éter produz 78,6 g (65% do rendimento teórico) de um pó de cor creme.

i

Análise: calculado: C 63,55 H 6.00 N 9.26 0 10,58 S 10.60 obtido : C 63.48 H 5,94 N 9.18 S 10.63

b)

6-benzil-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-1(15),11,15-trieno

A 75 g (124 mmoles) do composto de título do exemplo 10a) em 1,5 litros de éter dibutílico adicionam-se cuidadosamente 9,41 g (248 mmoles) de aluminohidreto de lítio e aquece-se ao refluxo uma noite. Depois de arrefecimento embanho de gelo o excesso do aluminohidreto de lítio é destruído com etanol e água, -^vapora-se até à secura, toma-se com 500 ml áe água e ajusta-se a pH 11 com potassa cáustica 6 N. Extrai-se por 6 vezes com 100 ml de clorofórmio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se em vácuo. A cromatografia através de silica-gel (eluente:etanol/araónia aquosa a 32% =12/1) produz

22,4 g (61% do rendimento teórico) de um óleo amarelado que solidifica com uma forma vítrea.

Análise: calculado: C 72.94 H 8.16 N 18.90 obtido : C 72.75 H 8.23 N 18.81

c) 6-benzil-3,9-bis-(etoxicarbonilmetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo /~9·3.l7pentadeca-l(15),11,13-trieno g (33,74 mmoles) do composto de título do exemplo 10b) são dissolvidos em 300 ml de dimetilformamida. Adiciona-se a esta solução 7,13 g (67,48 mmoles) de carbonato de sódio anidro e aquece-se a 50°C. Seguidamente e no decurso de 15 minutos adicionam-se gota a gota 8,3 ml (74,2 mmoles) de bromoacetato de etilo e agita-se repetidamente uma noite a 50°C ,

!; 2_vap_0ra__{se 0} dissolvente em vácuo, extraíu-se o 'i resíduo 2 vezes com 350 ml de cloreto de metileno, !; filtra-se e concentra-se. 0 óleo remanescente é cromatografado através de silica-gel (eluente: cloreto j de metileno/etanol - 10/1).

'^! Rendimento : 13,12 g (83% do valor teórico) do com;: i •j posto de título na forma de um óleo incolor.

) Análise: calculado: C 66.64 H 7.74 N 11,96 0 13.66 ( obtido: C 66.51 H 7.81 N 11.88 íí , d) 3,9-bis-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo / 9.3.1 _/pentadeco-l(15),11,13-trieno

I t 12 g (25,6 mmole) do composto de título do exemplo íj 10c são dissolvidos em 100 ml de etanol e aquece-se ( a 60°C. A esta solução adicionam-se gota a gota 32 ml de soda cáustica 2N e ferve-se ao refluxo 1 hora, i E_vap_Ora__{se a}-té à secura e dissolve-se o resíduo ι em 200 ml de ácido acético a 5^. Procede-se à hidro' genação na presença de paládio/carvão. Depois de teri minada a absorção de hidrogénio filtra-se para reíj i moção do catalisador, concentra-se em vácuo e purifica-se como se descreve no exemplo ld através de permutadores de iões. A cristalização em etanol/ /acetona produz 6.52 g (79?* do rendimento teórico) de um sólido fortemente higroscópico.

j Análise: calculado: C 55,88 H 6.88 N 17=38 0 19.85 ί obtido : C 55.79 H 6.94 N 17.27 ;! e) Complexo de manganês (II) de 3,9-bis-(carboximetil)-5,6,9,15-tetraazabiciclo/~9.3.l7pentadeca-l(15),

11,13-trieno g (12,4 mmoles) do composto de título do exemplo j lOd são dissolvidos em 20 ml de água desionisada i e adicionam-selhes 1,43 g (12,4 mmole) de carbonato

de manganês (II). Aquece-se 2 horas a 80°C. A solução é passada primeiro através de uma curta coluna de um permutador de catiões (IR-120) em seguida através de uma curta coluna de um permutador de aniões (IRA-67). 0 eluído é fervido na presença de um grama de carvão activado durante 1 hora sob refluxo e filtra-se. 0 filtrado é liofilizado. Obtem-se assim 4,4 g (87/ do rendimento teórico), de um pó amorfo com um leve brilho róseo.

Análise:calcul.

obtido:

C 48.00 H 5.37 N 14.93 0 17.05 Mn 14, C47.93 H 5.41 N 14.87 Mn 14,

Exemplo 11 í

í a) 3,6-bi-(p-tolilsulfonil)-3,6,12-triazabiciclo ⁵ /”6.3.l/dodedeca-l(12)8,10-trieno

A 82,48 g (0,2 mmoles) de sal diãsódico de R,N'-bis-(p-tolilsulfonil)-etilenodiamina em 1600 ml de dimetilformamida adiciona-se gota a gota ao longo de 3 horas a 100°0 uma solução de 35,2 g (0,2 mmo; ies) de 2,6-bis-(clorometil)-piridina (dissolvida i

em 700 ml de dimetilformamida). Agita-se coatinuamente uma noite a 110°C. A esta solução ainda quente adicionam-se gota a gota 2 litros de água, o sedimento é filtrado e é lavado com bastante água. Depois da secagem em vácuo (60°C) recristaliza-se em acetonitrilo.

j Rendimento : 67,9 g (72/ do valor teórico) de um pó j ! cor de creme. 5 ί I

Análise:calculado.· C 58.58 H 5.34 N 8.91 0 13.57 S 13^.60 j

í obtido: C 58.41 H 5.37 N 8.85 0 S 13l53 !

i b) Trihidrossulfato de 3,6,12-triazabiciclo/^-6.3.l/dodeI ca-l(12)8.10-trieno

67,0 g (142 milimoles) do composto de título do exemplo 11a são incorporados em 200 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se 48 horas a 100°C. ;

Arrefece-se até 0°C e adiciona-se gota a gota 1 j litro de éter absoluto. 0 sedimento é separado ί por filtração e é extraído com 600 ml de metanol mediante agitação. Filtra-se e evapora-se em seguida até à secura. A seecagem em vácuo (60°C) produz 44,17 g (68/ do rendimento teórico) do composto de título na forma de um sólido cristalino.

c)

Análise:caicui.:C 23.63 H 4.19 N 9.19 0 41.97 S 21.0;

obtido C 25.57 H 4.24 K 9.Π S 20.9

3,6,12-triazabiciclo/^_6.3.1^dodeca-1(12).8.10-trieno

42.0 g (91.8 milimoles) do composto de título do exemplo 11b são dissolvidos em 100 mi de agua e ajusta-se 0 pH ao valor 11 com soda cáustica a 32/. Extrai-se 6 vezes com 200 ml de cloreto de metileno e secam-se as fases, depois de reunidas, com sulfato de magnésio. Depois da evaporação em vácuo obtem-se 11,24 g (75/ do rendimento teórico) de um óleo levemente amarelado

Análise: calculado: C 66.23 H 8.03 N 25.74 obtido : C 66.17 H 8.09 N 25,67

d)

3,6-bis-(carboximetil)-3,6,12-triazabiciclo/ 6.3.1/ dodeca-l(12),8,10-trieno g (61,27 milimoles) do composto de título do exemplo 11c são dissolvidos em 100 ml de água e adicionam-se-lhes 17,37 g (183,8 milimoles) de ácido cloro-acético. Ajusta-se a solução a pH 9,5 por adição de potássa cáustica 6N e aquece-se a 45°C. Agita-se a esta temperatura durante 12 horas

mantendo-se o \alor do pH, por adição de potassa cáustica 6N, entre os valores 9,5 e 10. Arrefece-se e purifica-se através de permutadores de iões como se descreve no exemplo ld). A cristalização em etanol/ /acetona produz 11,47 g (67% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um sólido cristalino,

A_nálise:calcul.: C 55,90 H 6.14 N 15,05 0 22,92 obtido: C 55,81 H 6, 19 N 14,94

e) Complexo de manganês de 3,6-bis-(carboximetil)-3,6,

12-triazabiciclo / 6. 3. l/dodeca-l (12), 8,10-trieno

10,0 g (35,8 milimoles) do composto de título do exemplo lld são dissolvidos em 40 ml de água desionizada e adicionam-se-lhe 4,12 g (35,8 milimoles) de carbonato de manganês (II) . Agita-se 2 horas a 80°C. A solução δ passada através de uma curta coluna de permutadores de aniões e de catiões e o eluido é agitado na presença de 1 grama de carvão activado durante 1 hora a 80°C. Filtra-se e o filtrado é liofilizado.

Rendimento: 12.7 g (96% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó amorfo, que de acordo com a análise contém 11, 3% de água.

A_nálise:calcul.:C 47,00 H 4,55 N obtido :C 46,95 H 4, 61 N

12, 65 O 19, 26 Mn 12,58 Mn

16, 5 16,4

Exemplo 12

Preparação de uma solução de complexo de gadolínio de 3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^-9.3. l/pentadeca-1(15),11,13-trieno

534,63 g (1 mole) do composto descrito no exemplo le foram dissolvidos em 1200 ml de água para in53

jecções (p. i.) . Depois da adição de 24, 62 g (50 milimoles) de monohidrato do sal de cálcio-trissódico de DTFA, CaNa^DTPA, completa-se com água p.i. até 2000 ml. A solução é em seguida ultrafiltrada, é embalada em ampolas e esterilizada por fervura, e está pronta para utilização parentérica.

Exemplo 13

Preparação de uma solução do sal de meglumina do complexo de manganês II de 3,6, S,-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.1/pentadeca-l(15),11,13-trieno

34,92 g (50 milimoles) do composto descrito no exemplo lh (teor de água 12, 29%) são dissolvidos em 65 ml de água (p.i.). Depois da adição de 492 mg (1 milimole) do monohidrato do sal de cálcio e trissódico de DTPA, CaNa^DTFA, completa-se com água p.i. até 100 ml. A solução é em seguida ultrafiltrada, é embalada em ampolas e esterilizada por fervura, e está pronta para utilização em aplicações parentéricas.

Exemplo 14

Composição de um pó para a preparação de uma suspensão para a aplicação orali

4,000 g do complexo de gadolínio descrito no exemplo le

3,895 g de manitol

0,100 g de polímero de polioxietileno-polipropileno

0,005 q de aromatizante

8,000 g

Exemplo 15

P_reparação de uma solução de complexo de indio-111 de

3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetrasabiciclo/9.3.1/pentadecano

Uma solução de 100 ug do composto descrito no exemplo 2a em 5 ml de uma mistura de uma solução 150 milimolar de cloreto de sódio e uma solução 150 milimolar de acetato de sódio (pH 5,8) é misturada com uma solução de 5 ml de cloreto de indio-111 em 1 ml de ácido clorídrico IN. P_or adição de soda cáustica O,1N ajusta-se a pH 7,2, embala-se a solução esterilizada por filtração em frascos múltiplos e procede-se à liofilização. 0 resíduo é tomado em soro fisiológico e constitui assim uma composição apropria da para o radiodiagnóstico.

Analogamente, com cloreto de ítrio-90, obtem-se uma composição apropriada para a rádio-terapia.

Exemplo 16

a) 3,6, 9-cris (p-tolilsulfonil) -14-oxa-3, 6, 9-triazabiciclo/ 9, 2,_l7-tetradecano

A uma solução de 28,19 g (64 milimoles) de 2,5-bis-(p-tosiloximetil)-tetrahidrofurano em 500 ml de dimetilformamida adiciona-se gota a gota, no decurso de 2 horas e a 1OO°C, 39,01g (64 milimoles) do sal N,N-dissódico de N,N',N-·tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina dissolvidos em 210 ml de dimetilformamida e agita-se 5 horas a 120°C. A solução fervente adicionam-se gota a gota 700 ml de água e arrefece-se a 0°C. O sedimento e removido por filtração, é lavado com água e é seco em vácuo a 50°C. D_epois da recristalização em acetona obtem-se 33,5 g do composto de título na forma de um pó branco, ponto de fusão 175-178°C.

A_nálise: calculado: C 56, 26 H 5,94 N 6,35 S 14,53 obtido : C 56,01 H 5,99 N 6,28 S 14,29

b) 14-0xa-3, 6, 9-triazabiciclo./ 9. 2.1/tetradecano g (45,3 milimoles) do composto de título do exemplo 16a) são incorporados em 90 ml de ácido sulfu55

rico concentrado e agita-se 24 horas a 90°C. Arrefece-se depois até 0°C e adiciona-se-lhe gota a gota 350 ml de éter anidro. O sedimento formado é sepaí rado por filtração e é dissolvido em 50 ml de soda cáustica a 40%, e esta solução é extraída 10 vezes utilizando de cada vez 50 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é evaporada em vácuo. Obtem-se 6,23 g (69%do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó bran co.

j Análise:calcul.:G 60, 27 H 10,62 N 21,08 ι

; obtido :C 60,03 H 10,75 N 20,95 i c) 3, 3, 9-tris-(carboximetil)-14-oxa-3,6,9-triazabidclo / 9. 2._l7tetradecano g (30,1 milimoles) do composto de título do exemplo 16b) são dissolvidos em 35 ml de água, misturados ) com 11,38 g (120,4 mmoles) de ácido cloroacético e finalmente esta solução é ajustada a pH 9,5 por i meio de potassa cáustica 6N. Aquece-se 12 horas a 45°C e durante este tempo mantem-se o valor do pH por adição de mais potassa cáustica nos valores entre

9,5 e 10. S_eguidamente arrefece-se até à temperatura

I ambiente, mistura-se lentamente com ácido clorídrico concentrado até o pK alcançar o valor 2 e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em 100 ml de água e esta solução é passada através de uma coluna de perl mutadores de catiões (IR 120). Lava-se a coluna primeiro com bastante agua, Seguidamente elui-se a substância pretendida com amónia 0,5 N, evapora-se a solução, dissolve-se o resíduo em 100 ml de água e adiciona-se esta solução a uma coluna de um permutador de anioes (IRA 67). Primeiro lava-se com água, em seguida elui-se com ácido fórmico 0,5 N. As fracções ácidas são evaporadas, o resíduo é dissolvido em metanol. Depois da adição de acetona cristaliza o com56 posto êe título, separando-se (5,74 g, 51% do rendimento teórico).

Análise: calculado: C 51,47 H 7,29 N 11,25 obtido : C 51,60 H 7, 21 N 11,36

d) Complexo de gadolínio de 3, 6, 9-tris-(carboximetil)-14-oxa-3,6,9-triazabiciclo/ 9,2,1/tetradecano

3,73 g (10 mmoles) do composto de título do exemplo 16c) são dissolvidos em 15 ml de água e agita-se a solução 3 horas conjuntamente com 1,81 g (5 mmoles) de óxido de gadolínio, a 80°C. A solução obtida é filtrada e é agitada sucessivamente com fracções de cada uma, 0,5 g de um permutador de catiões (IR 120) e um permutador de iões (IRA 67), a solução é filtrada de novo e é submetida a liofilização. Obtem-se 5,07 g (91% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó amorfo branco com um teor de água de 5,4%.

A_nálise: calculado: C 36,42 H 4,59 N 7,96 Gd 29,80 obtido: C 36,30 H 4, 61 N 7,82 Gd 29,59

Exemplo 17

a) 3, 6, 9-tris-(p-tolilsulfonil)-14-tia-3,6,9-triazabiciclo/ 9,2,/7-tetradeca-l(13), 11-dieno

Dissolvem-se 60,97 g (100 mmoles) de sal N,N-dissódico de N,N',N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina em 800 ml de dimetilformamida e adiciona-se gota a gota a 50°C e no decurso de 90 minutos 18,9 g (110 mmoles) de 2,5-bis-clorometiltãofeno dissolvido em 330 ml de dimetilformamida. Agita-se ainda durante 90 minutos a 50°C, adiciona-se depois gota a gota um litro de água e filtra-se o sedimento formado, lava-se com água e seca-se o resíduo a 50°C numa estufa de secagem a vácuo e recristaliza-se em dioxano. Ob57

tem-se 47,1 g (70% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó amarelo claro com o ponto de fusão 265-268°C.

Análisei calculado: C 55, 25 H 5,24 K 6, 24 S 19,03 obtido: C 55, 38 H 5,44 N 6,10 S 19,01

b) 14-tia-3,6,9-triazabiciclo/ 9.2.1/tetradeco-i(13) 11-dieno g (66,8 mmoles) do composto de título do exemplo 17a) são incorporados em 130 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se 24 boras a 9O-95°C. D_epois do arrefecimento até 0°C adicionam-se gota a gota 500 ml de éter, filtra-se para remover o sedimento formado e dissolve-se este sedimento em 70 ml de soda cáustica a 40%. A solução é fextráíâa 5 vezes com diclorometano utilizando-se de cada vez 100 ml, é seca com sulfato de magnésio e é evaporada em vácuo.

resíduo crd.staliza em éter/hexano (3:1) e obtem-se

7,8 g (55% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó branco.

A_nálise: calculado: G 56,83 H 3,11 N 19,88 S 15,17 obtido: C 56, 59 H 8,02 N 20,12 S 15,00

c) 3,6,9-tris-(carboximetil)-14-tia_3,6,9-triazabiciclo / 9.2.1/ tetradeca-1(13),11-dieno

Dissolvem-se 7, 5 g (35,5 mmoles) do composto de título do exemplo 17b) em 45 ml de água, misturam-se com 13,42 g (142 mmoles) de ácido cloroacético e ajusta-se o pH ao valor de 9,5 utilizando-se potassa cáustica 6 N. Seguidamente aquece-se 12 horas a 45-5O°C edurante este tempo mantem-se o pH no valor 9,5 a 10 por adição de mais potassa cáustica. Depois do arrefecimento a 10°C mistura-se com ácido clorídrico concentrado até o pH alcançar o valor 2. S_eguidamente

o sedimento assim formado é isolado por filtração, dissolve-se depois em 100 ml de água e faz-se absorver a solução numa coluna de um permutador de catiões (IR 120), lava-se a coluna com 2 litros de água, seguidamente com amónia O, 5 N. A fracção amoniacal é evaporada em vácuo, o resíduo e dissolvido em 100 ml de água e a solução e ligada a um permutador de aniões (IRA 67). A coluna do permutador de iões é eluída com água e ácido fórmico 0,5 N. A partir das fracções ácidas obtem-se o composto de título por evaporação em vácuo. Para purificação posterior dissolve-se em metanol e adiciona-se acetona em quantidade suficiente para se formar um sedimento. A_rrefece-se a 0°C, filtra-se para remover o sedimento e obtem-se 7,7 g (56, 3% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó amarelo claro.

Análise: calculado: C 49, 86 H 6,01 N 10,90 S 8,32 obtido : C 49,71 H 5, 85 N 10,80 S 8,07

d) Complexo de gadolínio de 3, 6,9-tris-(carboximetil)-14-dia-3,6, 9-triazabiciclo/ 9.2.l/tetradeca-l(13) , il-dieno g (5,19 milimoles) do composto de título do exemplo 17c) são aquecidos conjuntamente com 941 mg (2,60 milimoles) de óxido de gadolíneo em 20 ml de água durante 4 horas a 85-90°C. A solução obtida é filtrada e e agitada sucessivamente com 0,26 g de um permutador de catiões (IR 120) e igual quantidade de um permutador de aniões (IRA 67), a solução é filtrada novamente e é liofilizada. Obtem-se 2,66 g (95) do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó branco amorfo com o teor de água de 5,7%.

A_nálise:calcul. :C 35,61 H 3,74 Gd 29.14 N 7,79 S 5,94 obtido :C 35,50 H 3,51 Gd 29,02 N 7, 98 S 6,18

jí (0 teor de água foi tomado em consideração nos cálculos).

i i

i

I Εχ. _Pmplo 18 jí a) 13-metoxi-3,6,9-tris-(p-tolilsulfonil)-3,6, 9,15-tetra1 i azabiciclo/ 9.3.1/pentadeca-l(15),11,13-trieno

I i

Djssolvem-se 60,9 7 g (100 milimoles) de sal N, N-dissódico de N,N',N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina em 800 ml de dimetilformamida e adicionam-se gota a gota a 50°C, no decurso de 90 minutos, ^! 46, 76 g (100 milimoles) de 2,6-bis-(p-tolilsulfoniloJ xi-metil)-4-metoxi-piridina dissolvidos em 400 ml de j dimetilformamida. Agita-se ainda 5 horas a 90°C, t adicionam-se depois gota a gota 1,1 litros de água, ί filtra-se para remover o sedimento formado, lava-se i

I este com agua, seca-se o produto numa estufa de secagem | por vácuo e recristaliza-se em álcool isopropílico.

Obtem-se 43,3 g (β2% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó branco.

j: Análise:calculado: C 56,71 H 5,48 N 8,016 S 13,76

Íj obtido : C 56,90 H 5, 31 N 8,00 S 13,59

b) 13-metoxi-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^-9.3.1/pentadeca-1(15), 11,13-trieno g (4 2, 9 milimoles) do composto de título do exemplo 18a) são agitados a 95°C com 100 ml de ácido sulfúrico concentrado durante 24 horas. D_epois do arrefecimento a 0°C adicionam-se gota a gota 400 ml de éter, filtra-se para remover o sedimento formado e dissolve-se este em 60 ml de soda cáustica a 40%. A solução é extraída 5 vezes utilizando década vez 75 ml de diclororaetano, é seca com sulfato de magnésio e é evaporada em vácuo. 0 resíduo é recristalizado em éter diisopropílico e obtem-se 6,59 g (65% do rendimento teórico)

do composto de título na forma de um pó branco.

A_nálise: calculado: C 60, 99 H 8, 53 N 23,71 obtido C 61,15 H 8,40 N 23,52

c) 13-metoxi-3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^_9,3,l/pentadeca-l(15)11,13-trieno

6,2 g (26,2 mmoie) do composto de título do exemplo 18b) são dissolvidos em 40 ml de água, misturados com 9, 90 g (104, 8 mmoles) de ácido cloroacético. P_or adição de potassa cáustica 6N mantem-se um valor de pH 9,5 e aquece-se 8 horas a 45-5O°G. Durante este tempo o valor do pH é mantido entre 9,5 e 10 por adição de mais potasse cáustica. A_rrefece-se depois num banho de gelo, mistura-se com ácido clorídrico concentrado até o pH alcançar o valor 2. Forma-se um sedimento, filtra-se para remoção do mesmo, dissolve-se o resíduo, mediante ligeiro aquecimento, em 80 ml de água e faz-se adsorver a solução numa coluna de um permutador de catiões (IR 120). Elui-se a coluna primeiro com água, abundantemente, seguidamente com amónia 0,5 N. O eluído básico ó recolhido e é evaporado em vácuo, 0 resíduo é dissolvido em 80 ml de água e faz-se adsorver esta solução numa coluna de um permutador de aniões (IRA 67). Elui-se primeiro com água, seguidamente com ácido fórmico O,5 N. A fracção ácida é evaporada em vácuo, o resíduo é dissolvido em metanol e por adição de acetona faz-se precipitar o composto de título. Obtem-se 7,42 g (68% do rendimento teórico) na forma de um pó branco.

A_nálise: calculado: C 52, 68 H 6,39 N 13,65 obtido :C52,81 H 6,22 N 13,80

d) Complexo de gadolínio de 13-metoxi-3,6,9-tris-(carboximetil) -3, 6, 9,15-tetraazabiciclo/^-9.3.2^7 pentadeca-1 (15),11,13-trieno

g (12,18 mmoles) do composto de título do exemplo 18c) são aquecidos a 85-9O°C durante 4 horas em 60 ml de água, conjuntamente com 2,41 g (6,09 mmoles) j de óxido de gadolínio. A solução é filtrada e liofilizada. Obtem-se 6,74 g (98%) do composto de título na forma de um pó amorfo branco, teor de água 4,1%.

ί A_nálise: calculado: C 38, 29 H 4,10 Gd 27, 85 N 9,92 obtido: C 38,41 H 3,92 Gd 27,60 N 9,99 (O teor de água é tomado em consideração nos cálculos) .

E_yemplo 19 ι

I

I

a) 13-cloro-3, 6, 9-tris- (t-butoxicarbonilmetil)-3, 6, 9,15í -tetraazabiciclo / 9.3.l7pentadeca-l(15),11,13-trieno h

tl ji A 7 g (29,08 mmoles) do composto de título do exemplo || 5c) e 10,17 g (95, 96 mmoles) de carbonato de sódio em

200 ml de acetonitrilo adicionam-se 18,72 g( 95,96 mmole) de bromoacetato de t-butilo e agita-se 24 horas !; à temperatura ambiente.

í; Evapora-se em vacuo, toma-se o resíduo j com 300 ml de água e extrai-se 3 vezes com 200 ml

I de cloreto de metileno. Depois da secagem da fase i orgânica com sulfato de magnésio concentra-se em vácuo e o óleo remanescente é cromatografado através de silica-gel (eluente : cloreto de metileno/etanol:

15/1) .

j Rendimento : 14,08 g (83% do valor teórico) de um óleo incolor.

A_nálise: calculado: G 59,73 H 8, 12 N 9,61 0 16,46 Cl 6,38 obtido : G 59,67 H 8, 25 N 9,58 Cl 6,01

b) 13-(N-pirrolidino)-3,6, 9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-l(15), 11,

13-trieno

A 13,5 g (23,15 mmoles) do composto de título do exemplo 19a), 3,94 g (46,3 mmoles) de pirrolidinona e 612 mg (2,32 mmoles) de lS-coroa-6 em 200 ml de dimetilformamida anidra adicionam-se cuidadosamente 1,11 g (46,3 mmoles) de hidreto de sódio (previamente lavado com pentano). Agita-se 72 horas a 70°C sob atmosfera de azoto. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e é vertida em 1,2 1 de água gelada. 5_eguidamente extrai-se 3 vezes com 250 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é seca, com sulfato de magnésio e é evaporada em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente : cloreto de metileno/metanol : 13/1).

Rendimento 5, 7 g (39% do valor teórico) de um óleo incolor que cristaliza por repouso.

Análise: calcul. C 62, 73 H 8,46 N 11.09 O 17,73 obtido:C 63, 63 H 8,54 N 11,01

c) 13-(N-pirrolidino)-3,6,9-tris-(carboximetil)-3, 6, 9, 15-tetraazabicicio/~9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno

5, 1 g (8,07 mmoles) do composto de título do exemplo 19b) são dissolvidos em 50 ml de ácido trifluoracético e agitam-se à temperatura ambiente 6 horas. Extrai-se o dissolvente em vácuo e purifica-se como foi descrito no exemplo ld, através de um permutador de aniSes.

A cristalização a partir de metanol/acetona produz 2,88 g (77% do rendimento teórico) de uma substancia fortemente higroscópica.

Análise: calculado: C 54,42 H 6, 31 N 15,11 O 24,17 obtido : C 54,37 H 6,42 N 15,05

d) Complexo de gadolínio de 13-(N-pirrolidino)-3,6,9-tris- (carboxiltnetil)-3, 6, 9,15-tetraazabiciclo//9, 3,1/ pentadeca-1(15),11,13-trieno

2,5 g (5,4 mmoles) do composto ds título do exemplo 19c) são dissolvidos em 20 ml de água desionizada e adicionam-se-lhes 978 mg (2,7 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°G. A solução é depois filtrada e o filtrado é liofilizado.

Rendimento: 3,32 g (100% do valor teórico) de um pó amorfo que de acordo com aanálise contém 13, 2 % de água.

A_náliseí calcul. CC 40,83 H 4,24 N 11,34 0 18, 13 Gd 25,46 obtido C 40,74 H 4,37 N 11,28 Gd 25,41

Exemplo 20

a) 13-azido-3, 6, 9-tris- (butoxicarbonilmetil) -3, 6, 9, 15-tetra-azabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-1(15),11,13-trieno g (36,01 mmoles) do composto de título do exemplo 19a) são dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e adicionam-se-lhes 7,02 g (108 mmoles) de azida de sódic, bem como 951 mg (3,6 mmoles de 18-coroa-6-, Agita-se 48 horas a 90°C.

Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente verte-se em 1,5 1 de água gelada e extrai-se por 3 vezes com 200 ml de acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio evapora-se e o óleo que fica como resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente : cloreto de metileno/ /etanol=15/l).

Rendimento: 10,83 g (51% do valor teórico) de um óleo amarelado.

A_nálise: calculado: C 59,06 H 8,03 N 16,.63 0 15, 28 obtido : C 59,17 H 8,05 N 16,51

b) 13-amino-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l/pentadeco-l(15)11,13-trieno g (16, 96 mmole) do composto de título do exemplo 20a) são dissolvidos em 400 ml de etanol e adicionam-se-lhe 1 g de catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio a 20% sobre carvão). Depois da hidrogenação durante 24 horas à pressão normal filtra-se para recuperação do catalisador e evapora-se em vácuo 0 óleo que fica como resíduo é cromatogr afado através de silica-gel (eluente cloreto de metileno/metanol/trietilamina * 10/1/0,05) obtem-se 8,39 g (93% do rendimento teórico) de um óleo levemente amarelado.

A_nálise: calculado: C 61,78 H 8,76 N 12,42 0 17,03 obtido: C 61,67 H 8,91 N 12,35

c) 13-amino-3, 6, 9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.1/pentadeca-l(15),11,13-trieno

8, 2 g (14, 55 mmoles) do composto de título do exemplo 20b) são dissolvidos em 100 ml de ácido' trifluoracético e agita-se à temperatusa ambiente durante 6 horas. Depois da evaporação do dissolvente em vácuo o resíduo é dissolvido em 100 ml de água e é passado através de uma coluna que foi cheia com poli-(4-vinil-piridina). D_epois da evaporação em vácuo e recristalização em metano/ácetona_obtem-se 5, 24 g (91% do rendimento teórico) de um sólido fortemente higróscópico.

A_nálise: calculado: G 51,64 H 6,37 N 17, 71 0 24, 28 obtido : C 51,74 H 6,31 N 17,63

d) Complexo de gadolínio de 13-amino-3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^-9.3.1/pentadeca-1 (15),11,13-trieno

4, 8 g (12,14 mmoles) do composto de título do exemplo 20c) são dissolvidos em 35 ml de agua desionizada e adicionam-se-lhes 2,2 g (6,07 mpoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°G e mantem-se o pH, por adição de ácido acético, em 5,5. A solução e filtrada e é passada através de uma coluna cheia com poli-(4-vinil-piridina). Depois do tratamento com carvão activado filtra-se de novo e liofiliza-se. Rendimento j 6.07 g (91% do rendimento teórico) de um pó amorfo que. de acordo com a análise, contém 12,1% de água.

A_nálise: calcul. C 37,15 H 4,06 N 12, 74 0 17,47 Gd 28,61 obtido G 37,08 H 4,17 N 12,68 Gd 28,54

Exemplo 21

a) 13-(hidroxiacetamido)-3,6,9-tris-(t-butoxicarbonilmetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-1 (15),11,13-trieno

5,8 g (10,28 mmoles) do composto de título do exemplo 20b), 861 mg (11,32 mmoles) de ácido glicólico e 1,53 g (11,32 mmoles) de 1-hidroxi-lH-benzotriazol hidrato são dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida absoluta e arrefece-se até 0°C. Adicionam-se 2,36 g (11,32 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida e agita-se 1 hora a 0°C; seguidamente prolonga-se a agitação por uma noite à temperatura ambiente. A solução é vertida em 150 ml de água gelada e é extraída 3 vezes com 150 ml de acetato de etilo. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio evapora-se em vácuo.

O resíduo e cromatografado através de silica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol = 10/1). Rendimento: 2.88 g (45% do valor teórico) de um sólido incolor.

ij

J ij

J

Análise: calcul. C 59,88 H 8,27 N 11, 26 0 20,59 obtido:C 59, 76 H 8,35 N 11,31

13-(hidroxiacetamida)-3,6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^-9.3.1/pentadeca-l(15), ll,13-trieno

2,7 g (4,34 mmoles) do composto de título do exemplo 21a) são dissolvidos em 40 ml de ácido trifluoracético e agita-se 6 horas à temperatura ambiente. Evapora-se em vácuo e purifica-se o resíduo como foi descrito no exemplo ld), num permutador de aniõss»

A cristalização em isopropanol produz 1,56 g (79% do rendimento teórico) de um pó branco.

A_nálise: calculado: C 50,32 H 6,00 N 15,45 O 28,23 obtido : C 50, 24 H 6,07 N 15,49

Complexo de gadolínio de 13-(hidroxiacetamido)-3, 6, 9-tris- (carboximetil) -3, 6, 9,15-tetraazabiciclo / 9.3.1/pentadeca-l(15), 11,13-trieno

I, 45 g (3,2 mmoles) do composto de título do exemplo 21b) são dissolvidos em 10 ml de água desionizada e adicionam-se-lhes 580 mg (1,6 mmoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C. A solução e filtrada e o filtrado é liofilizado.

Rendimento: 1,94 g (100% do valor teórico) de um pó amorfo que de acordo com a análise contem

II, 5% de água.

A_nálise: calcul. C 37, 55 H 3, 98 N 11,53 0 21.06 Gd 25,88 obtido C 37,48 H 4,11 N 11,48

Gd 25,78

Exemplo 22

13-cloro-3,6,9-tris-(p-tolilsulfonil)-3, 6, 9-triazabiciclo/^-9.3.1/pentadeca-l(15), 11,13-trieno

182, 85 g (300 mmoles) de sal de N, N-dissódico da N,N¹,N-tris-(p-tolilsulfonil)-dietilenotriamina são dissolvidos em 2,4 1 de dimetilformamida e aquece-se a 100°C. Adiciona-se a esta solução, gota a gota e no decurso de 3 horas, uma solução de 63,15 g (300 mmoles) de 4-cloro-2,6-bis-(clorometil)-piridina em 1 litro de dimetilformamida. Agita-se uma noite a 100°C.

 solução ainda quente adicionam-se gota a gota

1 de água e arrefece-se até à temperatura ambfente.

O sedimento é lavado com bastante água e é seco em vácuo (60°C). A recristalização em acfetonitrilo produz 128,7 g (61% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um pó incolor.

A_nal.calcul.:C 45, 65 H 5,02 N 7, 97 0 13, 65 S 13,68 Cl 5,04 obtido :C 54,61 H 5,13 N 7,91 S 13,65 Cl 5,09

b) 13-(N-morfolino)-3, 6, 9-tris-(p-tolilsulfonil)-3, 6, 9-triazabiciclo/ 9.3.l/pentadece-l (15), 11,13-trieno

126 g (179 milimoles) do composto de título do exemplo 22a) são dissolvidos em 500 ml de sulfóxido de dimetilo e adicionam-se-lhes 87,12 g (1 mole) de morfolina. A solução é aquecida sob agitação numa aucoclave durante 48 horas a 140°C e a 10 bar. A_rrefece-se, verte-se sobre 3 litros de água gelada e filtra-se para isolar o sedimento. Depois da secagem em vácuo a 60°C recristaliza-se em acetona, O^tem-se 87, 72 g (65% do rendimento teórico) na forma de um pó amarelo creme.

A_nal.calcul.C 57,35 H 5, 75 N 9,29 O 14,86 S 12,76 obtido C 57,32 H 5,84 N 9,18 S 12,82

c) 13 (n-morfolino)-3, 6, 9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.17 pentadeca-1(15)11,13-trieno

g (114 milimoles) do composto de título do exemplo

22b) são incorporados em 270 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se 48 horas a 100 G. Arrefece-se até 0°C e adicionam-se gota a gota 1,35 litros de éter absoluto. O sedimento é separado por filtração e é posto em s uspensão em 100 ml de soda cáustica aquosa (pH 12). Extrai-se 7 vezes com 150 ml de clorofórmio e secam-se as fases orgânicas, depois de reunidas, com sulfato de magnésio. Depois da evaporação em vácuo obtem-se 22.26 g (67% do rendimento teórico) de um ólio amarelo que cristaliza por repouso.

A_nal. calculo í C 61,32 H 8,65 N 24,04 O 5,49 obtido ; C 61,89 H 8,59 N 24,13

d)

e)

13-(N-morfolino)-3, 6, 9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/^-9.3.l/pentadeca-1(15),11,13-trieno g (34,3 milimoles) do composto de título do exemplo 22c) são dissolvidos em 150 ml de água e adicionam-se-lhes 12,35 g (136 milimoles) de ácido cloroacético. Ajusta-se o p?I ao valor 9,5 com potassa cáustica 6N. Agita-se depois 12 horas a 45°G e o valor de pH é mantido entre 9,5 e 10 por adição de potassa cáustica 6N. C_om ácido clorídrico concentrado ajustase então o valor do pH a 2 e purifica-se através de pe mutadores de iões, como foi descrito no exemplo ld).

A recristalização em metanol/acetona produz 9,9 g (62% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um sólido fortemente hidgEscópico.

Anal.calcul. C 54,13 H 6,71 N 15,05 O 24,06 obtido C 54,09 H 6,82 N 15,01

Complexo de gadolínio de 13-(N-morfolino)-3,6,9-tris-(carboximetil)-3, 6, 9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.l/pentadeca-1 (15), 11,13-trieno

g (19,33 milimoles) do composto de título do exemplo 22d são dissolvidos em 60 ml de água desionizada e adicionam-se-lhes 3,5 g (9,67 milimoles) de óxido de gadolínio. Agita-se 3 horas a 90°C e mantem-se o pH em 5,5 por adição de ácido acétito. A solução é filtrada e é passada através de uma coluna que está cheia com poli-(4-vinil-piridina). Depois do tratamento com carvão activado filtra-se de novo e lio. filiza-se.

Rendimento ; 10,9 g (91% do valor teórico) de um pó amorfo que de acordo com análise contém 9, 87% de água.

Anal.caicui.:C 40,70 H 4,55 N 11,30 0 18,07 Gd 25,37 obtido: C 40, 63 H 4,64 N 11,25 Gd 25,28

Exemplo 23

a) 13-cloro-3, 6, 9-tris- (benzil)-3, 6, 9,15-tetraazabiciclo/ 9. 3. l/pentadeca-l (15) ,11,13-trieno

9,3 g (38,62 milimoles) do composto de título do exemplo 5c) e 21,36 g (154,5 milimoles) de carbonato de potássio são dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e aquecidos a 70°C. Durante 30 minutos adicionam-se gota a gota e sob agitação 26,43 g (154,5 milimoles) de brometo de benzilo e agita-se 24 horas a 70°C.

Extrai-se o dissolvente em vácuo e toma-se o resíduo em 250 ml de soda cáustica 3W. Extrai-se 5 vezes com 150 ml de cloreto de metileno e a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio. Depois da ezaporação em vácuo cromatografa-se através de sílica-gel (eluente : isopropanol/trietilamino=20/l).

Rendimento : 17.97 g (91% do valor teórico) de um óleo amarelo espesso.

Análisescalcul. íC 75, 20 H 6,90 N 10,97 Cl 6,93 obtido íC 75,11 H 6, 98 N 10,85 Cl 7,06

b) 13-carboxi-3,6,9-tris-(benzil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9.3.i/pentadeca-1(15), 11, 13-trieno

A 1,95 g (79,44 milimoles) de aparas de magnésio adiciona-se gota a gota ama solução formada por

17,5 g (34, 24 milimoles) do composto de título do exemplo 23a) em 80 ml de 1, 2-dimetoxietano e aguece-se até à ebulição. A esta solução adiciona-se gota a gota ao longo de um período de 12 horas, uma solução de 6,43 g (34, 24) milimoles) de 1,2-dibrometo em 40 ml de 1,2-dimetoxietano.

Arrefece-se em banho de gelo e verte-se cuidadosamente a solução sobre 10 g de gelo seco. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente adicionam-se cuidadosamente 200 ml de água e com ácido clorídrico ajusta-se o pH ao valor 4. Evapora-se até à secura e ferve-se o resíduo com 200 ml de etanol. Depois da filtração para remover o sal de magnésio evapora-se novamente até à secura e o resíduo é cromatografado através de silica-gel (eluente : clorofórmio/metanol/ /trietilamina=20)1).

Rendimento: 5,16 g (29% do valor teórico) de um sólido amarelo.

Anál.calcul.: C 76, 27 H 6, 79 N 10,78 0 6,16 obtido: C 76,19 H 6,88 N 10,71

c) 13-(morfolinocarbonil)-3,6,9-tris-(benzil)-3,6,9,15tetraazabiciclo/“9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno

5,0 g (9,62 milimoles) do composto de título do exemplo 23b), 922 mg (10,58 milimoles) de morfolina e 1,43 g (10,58 milimoles) de hidrato de 1-hidroxi-ΙΗ-benzotriazol são dissolvSos em 10 ml de dimetil71

formamida absoluta e arrefece-se depois a 0 ^c· Adicionam-se-lhe 2,18 g (10,58 milimoles) de diciclohexilcarbodiimida e agita-se uma hora a 0°C; seguidamente agita-se uma noite à temperatura ambiente.

A solução é vertida em 180 ml de água gelada e é extraída 3 vezes com 150 ml de clorofórmio. Depois da secagem da fase orgânica com sulfato de magnésio concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através õfe sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/ /trietilamina=20/5/1).

Obtem-se 4, 22 g (88% do rendimento teórico) do composto de título na forma de um óleo incolor.

Análise:calculado: C 75,48 H 7,19 N 11,90 O 5,44 obtido C 75,37 H 7, 27 N 11,83

d) 13-(morfolinocarbonil)-3, 6, 9,15-tetraazabiciclo / 9.3.l/pentadaca-1(15), 11,13-trieno

4, 1 g (6,96 milimoles) do composto de título do exemplo 23c) são dissolvidos em 250 ml de etanol e adicionam-se-lhes 0,5 g do catalisador de Pearlman (hidróxido de paládio a 20% sobre carvão). Depois de hidrogenação durante 24 horas em autoclave (50°C e 3 bar de pressão de hidrogénio) filtra-se para recuperação do catalisador e concentra-se em vácuo. O resíduo é recristalizado em 30 ml de tetrahidrofurano. Rendimento : 1,85 g (83% do valor teórico) do composto de título na forma de um pó cristalino branco. A_nálise:calculado: C 60,16 H 7,89 N 21,93 O 10,02 obtido: C 60,08 H 7,97 N 21,81

e) 13-(morfolinocarbonil)-3, 6,9-tris-(carboximetil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo/ 9. 3. l/pentadeca-l (15)

11,13-trieno

1, 6 g (5,0 milimoles) do composto de título do exemplo 23d) são dissolvidos em 25 ml de água e adicionam-se-lhes 1,89 g (20 milimoles) de ácido cloroacético. Com potassa cáustica 6N aj usta-se o pH ao valor 9,5. Agita-se 12 horas a 45°C e o pH é mantido entre

9.5 e 10 por adição de potassa cáustica 6K.

Depois do tratamento em permutadores de iões, como foi descrito no exemplo ld), e depois da cristalização em metanol/acetona, obtem-se 1,66 g (67% do rendimento teórico) de um sólido fortemente higroscópico.

A_nálise:calculado: C 53, 54 H 6, 33 N 14,19 0 25, 94 obrido: C 53.41 H 6,47 N 14,08

f) Complexo de gadolínio de 13-(morfolinocarbonil)-3,6, 9-tris- (carboximetil )-3,6, 9, 15-detraazabiciclo / 9.3.l/pentadeca-l(15), 11,13-trieno

1.5 g (3,04 milimoles) do composto de título do exemplo 23e) são dissolvidos em 10 ml de água desionizada e adicionam-se-lhes 55 mg (1,52 milimoles) de óxido de gadolíneo. Agita-se 3 horas a 90°C. A solução é filtrada e o filtrado e liofilizado.

Rendimento: 1,97 g (100% do rendimento teórico) de um pó amorfo branco, que de acordo com a análise contém 10,1 % dô âÇjUâ.

Análise:calculado: C 40,79 H 4,36 N 10,81 0 19,76 Gd 24,28 obtido: C 40,71 H 4,44 N 10,89 Gd 24,17

Exemplo de diagnóstico RMN in vivo:

A um rato Nacktmaus Balb/c nu/nu, fémea, g, com um carcinoma do colon HT 29 subcutâneo, depois da exposição ao tomógrafo de ressonância nuclear (fabricante:

General Electric, 2 Tesla) aplicaram-se 0,1 milimoles do complexo de gadolíneo de 3, 6, 9-tris-(carboximetil)-3,6,9,1573

tetraazabiciclo / 9.3.l/pentadeca-l(15),11,13-trieno / exemplo le) por kg i.v., numa veia caudal. A substância estava dissolvida em água bidestilada (pH 7, 2). Foram feitas exposições na sequência spin-eco T = 400 msec., T = 30 msec.

A_s tomadas de imagem foram realizadas antes e também 1, 23 e 43 minutos depois da aplicação do agente de contraste, na região do fígado e do tumor.

P_ode demonstrar-se que a intensidade do sinal no tumor subiu e não voltou a decair ao longo do período de tempo de observação.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - lâ macrocíclicos de Processo para a preparação de compostos fórmula geral I na qual .... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, q representa os números O a 5, A e B, que são iguais ou difere ntes, representam cada um •Μ» um grupo alquileno ds cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, D representa um átomo de azoto, um átomo de oxigénio, os grupos =C=0, =NR em que R tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 3 3 os grupos R R I I -CH- ou =C- em gue R^ tem o significado de um átomo de hidrogénio ou de um átomo de halogénio, de um grupo fenilo, de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que eventualmente está substituído por um ou mais grupos fenilo e/ou hidroxi, do radical OR^ em que R^ representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituido , . 6 7 por 1 a 3 grupos hidroxi, do substituinte -(C)^NR R na II o 6 7 qual 1 representa os números 0 e 1 e R e R independentemente um do outro representam átomos de hidrogénio, o radical r5, radicais fenilo ou benzilo eventualmente substituídos 6 7 por 1 a 3 grupos hidroxi, ou R e R conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, coitendo eventualmente um outro átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo, estando o referido anel eventualmente substituido por 1 a 3 radicais 5 6 7 R , ou um dos substituintes R ou R representa o radical O II -C-R ou dos substituintes G em que G representa um 22 heterociclo de fórmula geral TI, ligado atraués de uma ligação directa, de um grupo bis(carbonilamino) (-NK-CO-CO-NH-) ou através de um grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono que eventualmente transporta nas extremidades grupos carbonilo ( / 00) ou carbonilamino (-NH-CC) ou átomos de oxigénio e contém eventualmente um ou mais átomos de oxigénio, grupos imino substituídos por Z, acilo ou hidroacilo, ou contem uma ou 2 duplas ligações C-C e/ou triplas ligações C-C, de fórmula geral II q z na qual tem o mesmo significado que D com excepção de não conter os substituintes G, ou representa os radicais I I I F1 -CH-, =C- tem 0 mesmo não contém 1 cais -CH- ou —N- e ' significado que F com excepção de gue F^ os substituintes í ou =C-. G, ou representa os radi- E representa um átomo de azoto, de < enxofre, de oxigénio (+) 4 4 os grupos -N -, =C- ou = NR em que R tem 0 1 1 0 OH significado de um grupo hidroxi, de R ou de um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono eventualmente hidroxliado ou carboxilato, , 8 > . 8 > F representa (-CKR -) ou (=CR -) em gue n tem o II Π θ significado dos números 0 ou 1 e R tem o significado de r! ou G, r! representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, Z representa um átomo de hidrogénio ou os grupos -C^COOY em que Y tem o significado de um átomo de hidrogénio e/ou de um equivalente de um ião metálico de um elemento de número atómico 21-29, 31,32,37-39, 42-44, 49 ou 57-83, com a condição de que pelo menos 2 dos substituintes Z representam o radical -CH CDOY e de que o composto macrocíclico de fórmula geral I não contém mais do que um radical G, assim como dos seus sais com bases orgânicas e/ou inorgânicas, com aminoácidos ou amidas de aminoácidos, caracterizado pelo facto de se alquilar de forma conhecida por si compostos de fórmula geral I’ H-N '-F

1 N-H ) (N-B)_ d'), ou um anel de 5 ou 6 membros transformavel no anel pretendido, com um composto de halogénio de fórmula III

HalCH^COOY' (III) na qual HqI representa cloro, bromo ou iodo e

Y' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de bloqueio de ácido, e em seguida, eventualmente depois da transformação de X no anel pretendido de 5 ou 6 membros do produto final, bem como eventualmente depois de dissociação dos grupos de bloqueio Y', se fazer reagir eventualmente o complexande assim obtido de fórmula geral I na qual Y tem o significado de hidrogénio, de forma conhecida por si, com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-29, 31,32, 37-39,42-44,49 ou 57-83 e em seguida, se desejado, se substituírem os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

- 2^ F_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais Y representa hidrogénio.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais pelo menos 2 dos substituintes Y representam equivalentes de iões metálicos de pelo menos um elemento de número atómico 21-29, 42,44 ou 57-83, ou de pelo menos um radionuclido de um elemento de número atómico 27, 29,31, 32, 37-39,43,49, 62, 64, 70 ou 77.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais G representa um anel de fórmula geral II ligado através de um grupo

-^(CH/l-6II

-o-^zh-e-⁰II

-C-(CH ). -Q-, -C=C-C=C-,

2 1— o —

-NH-C-(CH₂)-O-6 -C-NH-.

- 5â Frocesso para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto fisiológico, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, dissolvido ou posto em suspensão em água ou soro fisiológico, eventualmente em combinação com os aditivos correntes na técnica galénica e de se lbe conferir uma forma apropriada para administração entérica ou parentérica.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 20 de J_ulho de 1988, sob o n2 P 38 25 040.3.