NO179104B - Makrosyklisk forbindelse for anvendelse som NMR-röntgen- eller radiodiagnostisk middel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en makrosyklisk forbindelse for anvendelse som NMR-røntgen- eller radiodiagnostisk middel.

Metallkomplekser kom allerede i begynnelsen av 50-årene i betraktning som kontrastmiddel innenfor strålings-diagnostikk. De forbindelser som den gang ble brukt var imidlertid så giftige at de ikke kunne brukes på mennesker. Det var derfor overraskende at bestemte komplekssalter tåles tilstrekkelig godt av organismen til at de kunne brukes rutine-messig hos mennesker for diagnostiske formål. I europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 71564, har det beskrevne dimegluminsalt av Gd-DTPA (gadolinium-III-kompleks av di-etylentriaminpentaeddiksyre), som første representant for ovennevnte klasse av forbindelser, vist seg godt egnet som kontrastmiddel for kjernespinntomografi etter klinisk erfaring med over 7000 pasienter. Forbindelsene brukes for det meste i forbindelse med sykdommer i sentralnervesystemet.

En vesentlig grunn til den gode tålbarhet av Gd-DTPA for klinisk bruk er den høye virkningsgrad ved kjernespinntomograf i, særlig i forbindelse med flere typer hjerne-svulster. På grunn av den høye virkningsgrad kan Gd-DTPA doseres i mengder på 0,1 mmol/kg kroppsvekt, som er mye lavere dosering enn f.eks. for røntgenkontrastmidler ved mange rønt-genundersøkelser .

Som andre representanter for komplekssalter finner man beskrevet i tysk patentsøknad nr. 34 01 052 megluminsalter av Gd-DOTA (gadolinium-III-kompleks av 1,4, 7,10-tetraazasyklo-dodekan-tetraeddiksyre) for diagnostiske formål.

Imidlertid finnes et ønske om å bruke komplekser eller chelater i høyere dosering. Dette gjelder særlig for påvisning av bestemte sykdommer utenfor sentralnervesystemet ved hjelp av kjernespinntomografi (NMR-diagnostikk) og ganske særlig ved bruk av chelater som røntgenkontrastmidler.

For å holde volumbelastningen i kroppen så lav som mulig, er det nødvendig å bruke sterkt konsentrerte chelatopp-løsninger. De hittil kjente chelater er lite egnet, fremfor alt på grunn av for høy osmolalitet.

Det finnes derfor et behov for komplekser eller chelater som har lavere osmolalitet enn de tidligere kjente chelater. Samtidig må imidlertid forbindelsene oppfylle forut-setningene for bruk hos mennesker med hensyn på avstand mellom effektiv og giftig dose ved dyreforsøk (terapeutisk bredde), organspesifisitet, stabilitet, kontrastforsterkende virkning, tålbarhet i organismen samt oppløselighet.

Man har nå med oppfinnelsen stilt seg den oppgave å tilveiebringe slike forbindelser og preparater.

Kompleksforbindelser i henhold til oppfinnelsen og oppløsninger fremstilt av disse, oppfyller de nevnte kravene på overraskende måte. De har en nedsatt osmolalitet samt en gunstigere terapeutisk bredde og/eller stabilitet og lagrings-evne av oppløsningens kjemiske bestanddeler og/eller organ-spesif isitet og/eller kontrastforsterkende virkning (f.eks. relaksivitet) og/eller tålbarhet i organismen (f.eks. lavere kardiovaskulære eller allergiaktige bivirkninger) enn de hittil brukte diagnostiske midler.

Bruk av de aktuelle forbindelser gjør det mulig å bedre diagnosen for tallrike sykdommer og også uten spesielle forholdsregler. Kompleksene blir for størstedelen utskilt av organismen uforandret og hurtig, slik at man også ved bruk av relativt toksiske metallioner og høy dosering ikke finner skadelige bivirkninger.

Den praktiske bruk av de nye komplekser og kompleksdannere forenkles også på grunn av gunstig kjemisk stabilitet.

En annen og vesentlig fordel ved de beskrevne komplekser og kompleksdannere er deres overordentlige kjemiske mangesidighet. I tillegg til valg av sentralatom kan man til-passe egenskapene ved valg av forskjellige substituenter i 5-eller 6-ringen i makroringen og/eller av saltdanneren når det gjelder krav til effekt, farmakokinetisk virkning, tålbarhet, oppløselighet, håndteringsevne osv. Således kan man f.eks. innenfor diagnose oppnå en svært ønsket spesifisitet av forbindelsene for spesielle strukturer i organismen, for bestemte biokjemiske stoffer, stoffskifteprosesser, tilstander i vev eller kroppsvæsker.

Makrosykliske forbindelser i henhold til oppfinnelsen er kjennetegnet ved den generelle formel I

hvor

- - - - betegner en enkelt- eller dobbeltbinding,

q betegner et tall som er 0 eller 1,

A og B, som kan være like eller forskjellige, hver betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6

C-atomer,

D betegner et nitrogen- eller oksygenatom, gruppen =C=0, =NR<2> med R<2> i betydningen et hydrogenatom eller en Ci-Cg-alkylgruppe,

gruppen

eller med R<3> i betydningen et hydrogen- eller halogenatom, en fenyl-, en C1-C6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere fenyl-og/eller hydroksygrupper, resten OR<5>, hvor R<5> betegner en C1-C6-alkylrest som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper; substituenten

hvor 1 betegner tallet 0 eller 1,

og R<6> og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogenatomer, resten R<5> eller fenyl- eller benzylrester som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper, eller R<6> og R<7> sammen med nitrogenatomet betegner en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom eller en karbonylgruppe og eventuelt er substituert med 1-3 rester R<5>, eller en av substituentene R6 eller

R<7> står for resten -C-R<5>, eller betegner substituenten G, hvor G angir en andre makroring med generell formel II

som er bundet via en direktebinding, en bis(karbonylamino)gruppe (-NH-CO-CO-NH-) eller via en C1-C20-alkylengruppe som eventuelt i endene bærer en karbonyl-(>C0)-, en karbonylamino(-NH-CO-)-gruppe eller oksygenatomer og som eventuelt inneholder ett eller flere oksygenatomer, Z-, acyl- eller hydroksyacylsubstituerte iminogrupper eller én eller to C-C-dobbelt- og/eller C-C-trippelbindinger,

hvor

D<1> har samme betydning som D med unntak av at D<1> ikke inneholder substituenten G eller betegner resten

og F<1> har samme betydning som F med unntak av at F<1> ikke inneholder substituenten G, eller betegner resten E betegner et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom, gruppene

eller >NR4 hvor R4 har betyd-

ningen av en hydroksygruppe, R<2> eller en eventuelt

hydroksylert eller karboksylert C^-Cg-alkylgruppe,

F betegner -(CHR<8->)n eller (=CR<8->)n hvor n betegner 0

eller 1, og R<8> har betydningen R<1> eller G,

R<1> betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en Cx-C6-alkylgruppe,

Z betegner et hydrogenatom eller gruppen -CH2COOY hvor Y angir et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent av et grunnstoff med atomnumrene 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83,

med den forutsetning at minst to av substituentene Z betegner resten -CH2COOY, idet minst to av substituentene Y betegner metallionekvivalenter av minst ett grunnstoff med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 57-83 eller minst ett radionuklid av et grunnstoff med atomnumrene 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77, og den makrosykliske forbindelse med generell formel I ikke inneholder mer enn én rest G, og med den forutsetning at forbindelsen ikke er Cu-, Pb-, Co- eller Sr-komplekset av 3,6,9,15-tetraazabisyklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trien-N-trieddik-syre,

samt dens salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Når n betegner tallet 0 og den dannede 5-ring er umettet, befinner dobbeltbindingene seg mellom stilling 2,3 og 4,5 i 5-ringen.

Forbindelser med generell formel I får betegnelsen kompleksdanner når Y har betydningen hydrogen, og betegnelsen metallkompleks når minst to av substituentene Y har betydningen av en metallionekvivalent.

Grunnstoffer med tidligere nevnte atomnumre, som utgjør sentralionet i de fysiologisk tålbare komplekssalter, kan for bruk som diagnostiske preparater naturligvis også være radioaktive.

Når preparatet skal anvendes til NMR-diagnostikk, må komplekssaltets sentralion være paramagnetisk. Dette oppfylles særlig for to- og treverdige ioner av grunnstoffer med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 58-70. Egnede ioner er f.eks. krom(III)-, mangan(II)-, jern(II)-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, neodym(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ioner. På grunn av et meget høyt magnetisk moment foretrekkes særlig gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III) -, holmium(III)- erbium(III)- og jern(III)-ioner.

Når preparatet ifølge oppfinnelsen skal anvendes til radiodiagnostikk, må sentralionet være radioaktivt. Radioaktive isotoper av f.eks. kobber, kobolt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium og iridium vil være egnet.

Når preparatene skal brukes til røntgendiagnostikk, må sentralionet være avledet av et grunnstoff med høyere atomnumre for å gi en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene. Egnede diagnosepreparater inneholder fysiologisk godtagbare komplekssalter med sentralloner av grunnstoffer med atomnumrene 21-29, 42, 44, 57-83, f.eks. lantan(III)-ionet og tidligere nevnte ioner i lantanidrekken.

Alkylsubstituenter R<1>, R2, R<3> og R4 kan være rett-kjedede eller forgrenede hydrokarboner med opptil 6, fortrinnsvis opptil 4 C-atomer, som når det gjelder R3 eventuelt kan være substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1-3 fenyl- og/eller hydroksygrupper, og når det gjelder R4 eventuelt være substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1-3 hydroksy- eller karboksylgrupper, og når det gjelder R5 eventuelt substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1-

3 hydroksygrupper.

Eksempler på eventuelt substituerte alkylgrupper er metyl-, hydroksymetyl-, etyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-etyl-, l-(hydroksymetyl)-etyl-, propyl-, isopropyl-, 2- og 3-hydroksypropyl-, 2,3-dihydroksypropyl-, n-, sek.- og tert.-butyl-, 2-, 3- og 4-hydroksybutyl-, 2- og 3-hydroksy-isobutyl-, pentyl-, 2-, 3- og 4-hydroksy-2-metyl-butyl-, 2,3,4-trihydroksybutyl-, 1,2,4-trihydroksybutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, 2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl-, benzyl-, karboksymetyl- og karboksyetylgrupper.

Eksempler på halogenatomer i R<1> og R3 er fluor, klor, brom og jod.

Den heterosykliske 5- eller 6-ring som under inn-kobling av nitrogenatomet er dannet av R<6> eller R<7>, kan være mettet, umettet og/eller substituert og eventuelt inneholde et nitrogen-, oksygen-, svovelatom eller en karbonylgruppe.

Egnede heterosykliske grupper er f.eks.: pyrrolidin-yl-, piperidyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolinyl-, pyrazolinyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, imidazolidinyl-, oksazolidinyl-,

tiazolidinyl-, pyrroiidonylringer.

Eksempler på alkylengrupper A og B er særlig rett-kjedede og forgrenede kjeder med 2-6 C-atomer, fortrinnsvis etylen-, metyletylen- og propylengrupper.

Alkylenkjeden som den andre makroringen II er bundet til, bærer i endene eventuelt en karbonyl-(CO)-, karbonyl-amino- (NH-CO) -gruppe eller oksygenatomer og inneholder 1-20 C-atomer. Kjeden kan være avbrutt av ett eller flere oksygenatomer, Z-, acyl- eller hydroksyacylsubstituerte iminogrupper eller 1-2 C-C-dobbelt- og/eller C-C-trippelbindinger. De to makroringer kan imidlertid også være forbundet gjennom en direkte binding. Eventuelt hydroksylerte acylgrupper er i denne forbindelse acylrester med inntil 10 C-atomer. For eksempel gjelder det acetyl-, propionyl-, butyryl-, benzoyl-og hydroksyacetylresten.

Alkylenkjeden kan være rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet og eventuelt være avbrutt som ovenfor. Den kan inneholde inntil 4 oksygenatomer og/eller inntil

3 karboksymetyliminogrupper.

Eksempler på alkylenkjeder er:

Når ikke alle sure hydrogenatomer er substituert av sentralionet, kan ett, flere eller alle gjenværende hydrogenatomer være erstattet med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske kationer er f.eks. ioner av litium, kalium, kalsium, magnesium og særlig natrium. Egnede kationer av organiske baser er bl.a. slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetyl-glukamin og spesielt N-metylglukamin. Egnede kationer av aminosyrer kan f.eks. være av lysin, arginin eller ornitin.

Makrosykliske komplekser med generell formel I i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man på for øvrig kjent måte alkylerer forbindelser med generell formel I'

hvor l_.fi. - CT r— 11 a oeuegner gruppen t ener siar ror en o- ener 6-ring som kan omdannes til den ønskede ring, med en halogen-forbindelse III

hvor Hal betegner klor, brom eller jod, og

Y' betegner et hydrogenatom eller en syrebeskyttelsesgruppe, og deretter, eventuelt etter omdannelse av X til sluttproduktets ønskede 5- eller 6-ring og eventuelt etter avspalting av beskyttelsesgruppene Y', om ønsket omsetter de således fremstilte kompleksdannere med generell formel I, hvor Y har betydningen hydrogen, på for øvrig kjent måte med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med atomnumrene 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83, og deretter om ønsket substituerer eventuelle sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Syrebeskyttelsesgrupper Y' kan være lavere alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenyl-metyl-, bis(p-nitrofenyl)-metylgrupper eller trialkylsilyl-grupper. Avspaltingen av beskyttelsesgruppene Y', som kan gjennomføres før eller etter omdannelse av X til sluttproduktets ønskede 5- eller 6-ring, foretas på kjente måter for en fagmann, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenolyse, alkalisk forsåp-ning av esteren med alkali i vandig-alkoholisk oppløsning ved temperaturer på 0-50 °C eller, når det gjelder t-butylestere, f.eks. med trifluoreddiksyre.

Alkylering av eduktet I' med halogenforbindelsene med generell formel III foretas i polare, aprotiske oppløsnings-midler, som f.eks. dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoksid, vandig tetrahydrofuran eller heksametylfosforsyre-triamid, i nærvær av et syrebindende reagens som f.eks. tertiært amin (eksempelvis trietylamin, trimetylamin, N,N-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]nonen-5 [DBN], 1,5-diazabisyklo[5.4.0]undecen-5 (DBU), alkali-, jordalkali-karbonat, -hydrogenkarbonat eller -hydroksid (f.eks. natrium-, magnesium-, kalsium-, barium-, kaliumkarbonat, -hydroksid eller -hydrogenkarbonat) ved temperaturer mellom -rlO "C og 120 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Overføring av et mellomprodukt for den ønskede 5-eller 6-ring i sluttproduktet skjer på kjent måte for fagmannen. Eksempelvis nevnes hydrogenering av f.eks. pyridin-ringer [Advan. Catal..14, 203 (1963)], pyrrolringer [M. Freifelder, Practical Catalytic Hydrogenation, 577, Wiley-Interscience, New York-London-Sidney-Toronto 1971], furan-ringer [US-3.194.818], pyrimidinringer [J. Med. Chem. 15, 291

(1972)], deoksygenering av nitroksidringer [E. Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, bind. 14, del 2, Inter-science Publishers New York, s. 120 (1961)], omdannelse og innføring av funksjonelle grupper i 5- eller 6-ringen, f.eks. frigjøring av fenoliske hydroksygrupper [J. Org. Chem. 53, 5

(1988)], innføring av halogensubstituenter [E. Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, bind. 14, del 2, Inter-science Publishers New York, s. 341 (1961), Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, bind V/3, 651 (1962)], ut-bytting av heteroatomer, f.eks. omdannelse av en furangruppe til en pyrrolgruppe (US-2.478.456).

Funksjonalisering av 4-klorpyridinderivater (f.eks. azidutveksling) ved faseoverføringsmetoden ved hjelp av 18-krone-6 eller tetrabutylammoniumbromid som katalysator er beskrevet i "Phase Transfer Reactions" (Fluka Compendium, bind 2, Walter E. Keller, forlag Georg Thieme, Stuttgart, New York).

Fremstilling av amider, dvs. forbindelser med generell formel I, hvor R<3> betegner -C-NR6R<7>, foregår ved

II

0

omsetning av aktiverte syrederivater (f.eks. blandede anhydrider eller syreklorider) med primære eller sekundære aminer med generell formel

hvor R<6> og R7 har tidligere nevnte betydning.

Egnede aminer kan f.eks. være: dimetylamin, dietyl-amin, di-n-propylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, diiso-butylamin, di-sek.-butylamin, N-metylen-propylamin, dioktyl-amin, disykloheksylamin, N-etylsykloheksylamin, diisopropenyl-amin, benzylamin, anilin, 4-metoksyanilin, 4-dimetylamino-anilin, 3,5-dimetoksyanilin, morfolin, pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, N-etylpiperazin, N-(2-hydroksyetyl)-piper-azin, N-(hydroksymetyl)-piperazin, 2-(2-hydroksymetyl)-piperidin, 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin, 2-hydroksymetylpiperidin, 4-hydroksymetylpiperidin, 2-hydroksymetyl-pyrrolidin, 3-hydroxy-piperidin, 4-hydroksypiperidin, 3-hydroxy-pyrrolidin, 4-piperidon, 3-pyrrolin, 2,6-dimetylpiperidin, 2,6-dimetylmor-folin, pyrazolin, imidazolin, oksazolidin, tiazolidin, 2,3-dihydroksypropylamin, N-metyl-2,3-dihydroksypropylamin, 2-hydroxy-1-(hydroksymetyl)-etylamin, N,N-bis-(2-hydroksyetyl)-amin, N-metyl-2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylamin, 6-amino-2,2-dimetyl-1,3-dioksepin-5-ol, 2-hydroksyetylamin, 2-amino-l,3-propandiol, dietanolamin, etanolamin.

Polyhydroksyalkylaminer kan med fordel benyttes i beskyttet form, f.eks. som 0-acylderivater eller som ketaler. Dette gjelder særlig når disse derivater kan fremstilles enklere og billigere enn polyhydroksyalkylaminene selv. Et typisk eksempel er 2-amino-l-(2, 2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-etanol, acetonidet av l-amino-2,3,4-trihydroksybutan, fremstilt ifølge DE-OS-31 50 917.

Den påfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper er uten problemer og kan f.eks. foretas ved behandling med en sur ioneveksler i vandig-etanolisk oppløsning.

Syntese av forbindelser med mer enn én ring kan foretas etter metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved hjelp av en addisjons-/elimineringsreaksjon av et amin med en karbonylforbindelse (f.eks. syreklorid, blandet anhydrid, aktivert ester, aldehyd); av to aminsubstituerte ringer med en dikarbonylforbindelse (f.eks. oksalylklorid, glutardialdehyd); av to p-nitrosubstituerte nitroksider med bisalkoholater [se E. Klingsberg, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Inter-science Publishers New York, s. 514 (1961)]; av to ringer som begge har en nukleofil gruppe med en alkylenforbindelse som er forbundet med to fluktgrupper, eller når det gjelder endeplasserte acetylforbindelser ved oksidativ kobling (Cadiot, Chodkiewicz i Viehe "Acetylenes", 597-647, Marcel Dekker, New York, 1969).

Kjeden som forbinder ringene kan deretter modifiseres ved senere reaksj oner (f.eks. hydrogenering).

Syntesen av edukter med generell formel I' som skal alkyleres, foretas ved ringslutning av to reaktanter, hvorav den ene inneholder substituenten X, dvs. sluttproduktets ønskede 5- eller 6-ring, eller et mellomprodukt som fører til denne.

Ringslutningen gjennomføres etter fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen [f.eks. Org. Synth. 58, 86 (1978); Macrocyclic Polyether Syntheses, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1982; Coord. Chem. Rev. 3, 3 (1968); Ann. Chem. 1976 (916); J. Org. Chem. 49, 110 (1984)], en av de to reaktanter bærer i kjedeenden to avspaltingsgrupper (fluktgrupper), den andre bærer to nitrogenatomer som nukleofilt fortrenger disse avspaltingsgrupper. Som eksempel nevnes omsetning av endeplasserte diklor-, dibrom-, dimetyloksy-, di-tosyloksy- eller dialkoksykarbonylalkylenforbindelser, som inneholder substituenten X og eventuelt 1-5 nitrogenatomer, med endeplasserte diazaalkylenforbindelser som eventuelt har 1-5 ytterligere nitrogenatomer i alkylenkjeden. Substituenten X kan i stedet finnes også i den andre reaktanten, dvs. reaktanten med de endeplasserte, nukleofile nitrogenatomer. Nitrogenatomene er eventuelt beskyttet, f.eks. som tosylater eller trifluoracetater, og frigjøres før den påfølgende alkylerings-reaksjon på måter som er kjent fra litteraturen (tosylatene frigjøres f.eks. med mineralsyrer, alkalimetaller i flytende ammoniakk, hydrogenbromsyre og fenol, RedAl(<R>), litiumaluminiumhydrid, natrium-amalgam, se f.eks. Liebigs Ann. Chem. 1977, 1344; Tetrahedron Letters 1976, 3477; trifluoracetater fri-gjøres f.eks. med mineralsyrer eller ammoniakk i metanol, se f.eks. Tetrahedron Letters 1967, 289).

For fremstilling av makrosykliske forbindelser som er substituert forskjellig på nitrogenatomene (hydrogen eller gruppen CH2COOY) kan disse atomene beskyttes med forskjellige beskyttelsesgrupper i eduktene, f.eks. med tosylat- eller benzylgrupper. Disse blir da eventuelt også avspaltet som kjent fra litteraturen (fortrinnsvis ved hydrogenering, f.eks. EP-patentsøknad nr. 232751).

Hvis det brukes diestere til ringslutningsreaksjonen, må de således fremstilte diketoforbindelser reduseres på måter som er kjent for fagmannen, f.eks. med diboran.

Man kan også ringslutte tilsvarende substituerte, endeplasserte bisaldehyder med de ønskede endeplasserte bis-aminer; reduksjon av de således fremstilte schiffske baser skjer som beskrevet i litteraturen, f.eks. ved katalytisk hydrogenering [Heiv. Chim. Acta 61, 1376 (1978)].

Fremstilling av aminet som tjener som utgangsstoff for ringslutningen, kan foretas som kjent fra litteraturen.

Når man går ut fra en N-beskyttet aminosyre, får man ved omsetning med et partielt beskyttet diamin (f.eks. i henhold til karbodiimidmetoden), avspalting av beskyttelses-gruppen og diboranreduksjon et triamin.

Omsetning av et diamin dannet av aminosyrer [Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 21, 333 (1986)] med den dobbelte molare mengde N-beskyttet omega-aminosyre gir et tetraamin etter egnet opparbeiding.

De ønskede diaminer kan også fremstilles ved en Gabriel-reaksjon ut fra f.eks. de tilsvarende tosylater eller halogenider [se f.eks. Inorg. Chem. 25, 4781 (1986)].

I begge tilfeller kan man bestemme antall karbon-atomer mellom N-atomet ved valg av diaminer eller aminosyrer som brukes som koblingspartner.

De således fremstilte forbindelser med generell formel I, hvor Y har betydningen hydrogen, utgjør kompleksdannere. De kan isoleres og renses eller overføres uten isolering til metallkomplekser med generell formel I hvor minst to av substituentene Y betegner en metallionekvivalent.

Fremstilling av metallkomplekser ifølge oppfinnelsen skjer som beskrevet i tysk utlegningsskrift 34 01 052, idet man oppløser eller suspenderer metalloksidet eller et metallsalt (f.eks. nitrat, acetat, karbonat, klorid eller sulfat) av et grunnstoff med atomnumrene 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49, 57-83 i vann og/eller en lavere alkohol (som metanol, etanol eller isopropanol), og omsetter med en oppløsning eller suspensjon av den ekvivalente mengde kompleksdannende syre med generell formel I, hvor Y har betydningen hydrogen, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 40 °C og 100 °C og deretter om ønsket substituerer eventuelle sure hydrogenatomer i syre-grupper med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Nøytraliseringen kan foretas med uorganiske baser (f.eks. hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av f.eks. natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium og/eller organiske baser, som bl.a. primære, sekundære og tertiære aminer av typen etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin samt basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin eller ornitin.

For fremstilling av nøytrale kompleksforbindelser kan man f.eks. tilsette, til sure komplekssalter i vandig oppløs-ning eller suspensjon, så mye av de ønskede baser at man opp-når nøytralpunktet. Den dannede oppløsning kan deretter inn-dampes til tørrhet. Det er ofte en fordel å utfelle de dannede nøytralsalter ved tilsetning av vannblandbare oppløsnings-midler, som f.eks. lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og andre), og på denne måten komme frem til krystallisater som er lette å isolere og rense. Det har vist seg særlig gunstig å tilsette den ønskede base til reaksjonsblandingen allerede under kompleksdannelsen og derved innspare et syntesetrinn.

Hvis de sure kompleksforbindelsene inneholder flere frie sure grupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandsalter som inneholder både uorganiske og organiske kationer som motioner.

Dette kan f.eks. foretas ved å omsette den kompleksdannende syre i vandig suspensjon eller oppløsning med oksidet eller saltet av grunnstoffet som danner sentralionet og halv-parten av den mengde organisk base som medgår til nøytraliser-ing, isolere og eventuelt rense det dannede komplekssalt og deretter tilsette den nødvendige mengde uorganisk base til fullstendig nøytralisering. Rekkefølgen av basetilsetningen kan også være omvendt.

Ved bruk av radioisotopholdige kompleksforbindelser kan fremstillingen skje som beskrevet i "Radiotracers for Medical Applications", bind 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

De diagnostiske preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles likeledes på for øvrig kjent måte ved at kompleksforbindelser i henhold til oppfinnelsen suspenderes eller opp-løses i vandig medium, eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetningsstoffer, hvorpå suspensjonen eller oppløsningen eventuelt steriliseres. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk anvendbare buffere (som trometamin), små tilsetninger av kompleksdannere (f.eks. dietylentriaminpentaeddik-syre) eller om nødvendig elektrolytter som natriumklorid eller, om nødvendig, antioksidanter som f.eks. askorbinsyre.

Hvis man for enteral administrasjon eller andre formål ønsker suspensjoner eller oppløsninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltoppløsning, blir de aktive stoffer blandet med ett eller flere vanlige hjelpestoffer til medisinske preparater (f.eks. metylcellu-lose, laktose, mannit) og/eller tensider (lecitin, Tween(<R>), Myr j(R) og/eller aromastoffer til smaksf orbedring (f. eks. eter-

iske oljer).

Det er prinsipielt mulig å fremstille diagnostiske preparater ifølge oppfinnelsen uten isolering av komplekssalt-ene. I alle tilfeller må man passe særlig på å foreta chelat-dannelsen slik at salter og saltoppløsninger er praktisk talt fri for ikke-kompleksdannede og giftige metallioner.

Dette kan f.eks. sikres ved hjelp av fargeindikatorer som xylenorange ved kontrolltitrering under fremstillingen. Som siste sikkerhet innkobles rensing av det isolerte komplekssalt.

Diagnostiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1 umol til 1 mol/l komplekssalt og doseres som regel i mengder på 0,001-5 mmol/kg. De er egnet til enteral eller parenteral bruk. Kompleksforbindelser i henhold til oppfinnelsen brukes til: 1. NMR- og røntgendiagnostikk i form av komplekser med ioner av grunnstoffer med atomnumre 21-29, 42, 44 og 57-83; 2. radiodiagnostikk i form av komplekser med strålingsisotoper av grunnstoffer med atomnumre 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 og 77.

Preparater ifølge oppfinnelsen oppfyller de mange krav som stilles til kontrastmidler for kjernespinntomografi. Etter oral eller parenteral administrasjon er de således meget velegnet til å øke tolkningssikkerheten for bildet som dannes ved hjelp av kjernespinntomografen ved en økning av signal-styrken. Videre innehar stoffene den høye virkningsgrad som er nødvendig for å belaste kroppen med så små mengder fremmede stoffer som mulig og en god toleranse eller tålbarhet hos organismen.

De aktuelle preparatenes gode vannoppløselighet og lave osmolalitet gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte oppløsninger og derved holde volumbelastningen i kretsløpet innenfor godtagbare grenser og utjevne fortynningen som skyldes kroppsvæsken, dvs. at NMR-diagnostika må være 100-1000 ganger bedre vannoppløselig enn for NMR-spektroskopi. Videre oppviser preparater ifølge oppfinnelsen ikke bare høy stabilitet in vitro, men også overraskende høy stabilitet in vivo, slik at frigjøring eller utveksling av ioner som er kompleks-bundet og ikke kovalent bundet - og i seg selv giftige - bare skjer ytterst langsomt i løpet av den tid det tar før de nye kontrastmidler er fullstendig utskilt av kroppen.

Generelt benyttes preparater ifølge oppfinnelsen som NMR-diagnostika i mengder på 0,001-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,005-0,5 mmol/kg. Detaljer om preparatenes bruk diskuteres f.eks. i H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

Det kan benyttes særlig lave doseringer (under 1 mg/kg kroppsvekt) av organspesifikke NMR-diagnoseforbindelser, f.eks. for påvisning av svulster og hjerteinfarkt.

Videre kan kompleksforbindelser ifølge oppfinnelsen med fordel benyttes som susceptibilitetsreagenser og skift-reagenser for NMR-spektroskopi in vivo.

Midler ifølge oppfinnelsen er på grunn av de gunstige radioaktive egenskaper og høye stabilitet hos de dannede kompleksforbindelser også egnet som strålingsdiagnostika. Detaljer vedrørende bruk og dosering finnes f.eks. i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

En annen bildedannende metode med strålingsisotoper er positron-emisjonstomografi, dvs. positronemitterende isotoper som f.eks. <43>Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co og 68Ga (Heiss, W.D., Phelps, M.E., Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Preparater ifølge oppfinnelsen er fremragende egnet som røntgenkontrastmiddel, idet man spesielt vil nevne at det ikke opptrer tegn på anafylakseaktige reaksjoner ved biokjemi-farmakologiske undersøkelser av den typen som er kjent ved bruk av jodholdige kontrastmidler. De aktuelle preparater er særlig brukbare på grunn av de gunstige absorpsjonsegenskapene i området for høyere rørspenninger ved digitale subtraksjons-teknikker.

De anvendte mengder av preparater ifølge oppfinnelsen for bruk som røntgenkontrastmiddel er i analogi med f.eks. meglumin-diatrizoat på 0,1-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25-

1 mmol/kg.

Detaljer vedrørende bruk som røntgenkontrastmiddel finnes f.eks. i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970), og P. Thurn, E. Biicheler - "Einfuhrung in die Rontgendiagnostik" (innføring i røntgendiagnostikk), G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).

Det har således lykkes å syntetisere nye kompleksdannere, metallkomplekser og metallkomplekssalter som byr på nye muligheter innenfor diagnostisk medisin. Fremfor alt er dette gunstig i forbindelse med utviklingen av nye metoder til bildediagnose.

De følgende eksempler skal tjene til belysning av oppfinnelsesgjenstanden.

Eksempel 1

a) 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6 , 9 . 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

Til 121,9 g (200 mmol) N,N',N''-tris-(p-tolylsulfon-yl)-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt i 1600 ml dimetylformamid ble dryppet ved 100 °C en oppløsning av 35,2 g (200 mol) 2, 6-bis-(klormetyl)-pyridin (oppløst i 700 ml dimetylformamid) i løpet av 3 timer. Man rørte over natten ved 100 °C. Til den varme oppløsning ble dryppet 2 1 vann, og man lot blandingen avkjøles til 0 °C. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann. Etter tørking i vakuum (60 °C) ble det omkrystallisert fra acetonitril. Man fikk 92,3 g av tittelforbindelsen som fargeløst pulver (69 % av teoretisk).

Analyse: Beregnet: C 57,46, H 5,43, N 8,38, 0 15,35, S 14,38

Funnet: C 57,39, H 5,48, N 8,35, S 14,34

b) 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13-trien- tetrahydrosulfat

90,3 g (135 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la ble satt til 270 ml konsentrert svovelsyre og rørt i 48 timer ved 100 °C. Man avkjølte til 0 °C og tildryppet 1,35 1 absolutt eter. Bunnfallet ble filtrert fra og rørt ut i 800 ml metanol. Etter filtrering og inndamping ble det tørket i vakuum ved 50 °C.

Utbytte: 42,6 g (52,7 % av teoretisk) av et fast stoff som flyter ut i luft.

Analyse: Beregnet: C 22,07, H 4,38, N 9,36, 0 42,76, S 21,43

Funnet: C 22,10, H 4,42, N 9,31, S 21,40

c) 3, 6, 9 . 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13-trien

40.0 g (66,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc ble oppløst i 100 ml vann og innstilt på pH 11 med 32 % natronlut. Man ekstraherte åtte ganger med 150 ml metylenklorid og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum fikk man 9,79 g (71 % av teoretisk) av et gulaktig pulver.

Analyse: Beregnet: C 64,04, H 8,79, N 27,16

Funnet: C 63,91, H 8,85, N 26,98

d ) 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo-f9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13- trien

33.1 g (55,1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc ble oppløst i 170 ml vann og innstilt på pH 8,5 med 6 N kalilut. Til denne oppløsning satte man 20,84 g (220,5 mmol) kloreddiksyre, innstilte på pH 9,5 med 6 N kalilut og oppvarmet til 45 °C. Man rørte i 12 timer ved denne temperatur og holdt pH-verdien mellom 9,5 og 10 ved tilsetning av 6 N kalilut. Etter avkjøling til romtemperatur ble det innstilt på pH 2 med konsentrert saltsyre, og man inndampet til tørrhet. Inndampingsresten ble ekstrahert med 300 ml etanol/50 ml aceton, faststoffet ble filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i litt vann og ble fylt på en kationevekslerkolonne (IR-120). Etter skylling med vann ble liganden eluert med 0,5 N vandig ammoniakkoppløsning. Fraksjonene ble dampet inn, opptatt i litt vann og ble satt på en anionevekslersøyle (IRA-67). Først ble det vasket med vann, og man eluerte deretter med 0,5 N maursyre. Det ble inndampet i vakuum, og inndampingsresten ble oppløst i litt varm etanol. Ved forsiktig tilsetning av aceton og avkjøling i isbad utkrystalliserte tittelforbindelsen.

Utbytte: 12,37 g (59 % av teoretisk) av en sterkt hygroskopisk forbindelse.

Analyse: Beregnet: C 53,67, H 6,36, N 14,73, 0 25,24

Funnet: C 53,55, H 6,43, N 14,65

e) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl) - 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3♦ 11pentadeka- 1( 15). 11, 13-trien

5,0 g (13,14 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld ble oppløst i 20 ml ionefritt vann og tilsatt 2,38 g (6,57 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 7,74 g (100 % av teoretisk) av et hvitt, amorft pulver som ifølge analyse inneholder 9,31 % vann. Analyse: Beregnet: C 38,19, H 3,96, N 10,46, 0 17,98,

Gd 29,41 Funnet: C 38,11, H 4,05, N 10,38, Gd 29,32

Man fant følgende relaksivitet målt i plasma [målinger av relaksasjonstider T1 ble foretatt i en "Minispec p20" (Bruker) ved 0,46 tesla (= 20 MHz) ved 40 °C]: T1-relaksivitet: 7,64 (1/mmol sek.).

Til sammenligning dimeglumin-

saltet av gadoliniumkomplekset

av dietylentriaminpentaeddik-

syre (Gd-DTPA): T1-relaksivitet: 4,95 (1/mmol sek.). Osmolalitet for en 0,5 molar

oppløsning ved 37 °C: 0,55 (Osml/kg vann).

Til sammenligning dimeglumin-

saltet av Gd-DTPA: 1,1 (Osml/kg vann).

f ) Dvsprosiumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)-3. 6. 9. 15- tetraazabisyklor9. 3. 11 pentadeka- 1( 15). 11. 13-trien

Når man i stedet for gadoliniumoksid bruker dyspros-iumoksid under eksempel le, får man tittelforbindelsen i praktisk talt kvantitativt utbytte.

Analyse: Beregnet: C 37,82, H 3,92, N 10,38, 0 17,78,

Dy 30,02 Funnet: C 37,87, H 3,98, N 10,24, Dy 30,02

g) Ytterbiumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)-3. 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13-trien

Når man i stedet for gadoliniumoksid benytter ytter-biumoksid under eksempel le, får man tittelforbindelsen i praktisk talt kvantitativt utbytte.

Analyse: Beregnet: C 37,09, H 3,85, N 10,18, 0 17,44,

Yb 31,44

Funnet: C 37,13, H 3,94, N 10,09, Yb 31,37

h) Meqluminsalt av mangan( II)- kompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo-T9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11, 13- trien

3,0 g (7,89 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld ble oppløst i 20 ml ionefritt vann og tilsatt 907 mg (7,89 mmol) mangan(II)-karbonat. Man rørte i 2 timer ved

^80 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet innstilt på pH 7,2 med 1 molar N-metylglukaminoppløsning. Deretter ble det frysetørket.

Utbytte: 5,56 g (100 % av teoretisk) av et lyst rosa, skinnende, amorft pulver som ifølge analyse inneholder 12,2 % vann.

Analyse: Beregnet: C 45,86, H 6,25, N 11,14, 0 28,00,

Mn 8,74

Funnet: C 45,98, H 6,21, N 11,08, Mn 8,68

Eksempel 2

a) 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9 , 15- tetraazabisyklo-T 9. 3. 11pentadekan

6,0 g (15,77 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld ble oppløst i 200 ml 5 % saltsyre og hydrogenert i autoklav over en rhodiumkatalysator (5 % Rh/C) ved 30 bar og 45 °C. Etter 4 timer ble katalysatoren frafiltrert, og man inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble renset som beskrevet i eksempel 1 på ionevekslerkolonner. Krystallisasjon fra metanol/aceton gav 4,75 g (78 % av teoretisk) av en ekstremt hygroskopisk forbindelse.

Analyse: Beregnet: C 52,83, H 7,83, N 14,50, 0 28,84

Funnet: C 52,94, H 7,89, N 14,37

b) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)-3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadekan

Til 4,3 g (11,13 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a i 20 ml ionefritt vann ble tilsatt 2,02 g (5,57 mmol) gadoliniumoksid, og man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket. Man fikk 6,5 g (100 % av teoretisk) hvitt, fnuggaktig pulver som ifølge analyse inneholder 10,3 % vann.

Analyse: Beregnet: C 37,76, H 5,03, N 10,36, 0 17,76,

Gd 29,08

Funnet: C 37,63, H 5,12, N 10,33, Gd 28,97

Eksempel 3

a) 3. 6, 9- tris-( acetvl)- 3. 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K 15), 11, 13- trien

15,8 g (76,6 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc, 42,7 ml trietylamin (306,4 mmol) og 50 mg dimetylamino-pyridin (DMAP) ble oppløst i 300 ml absolutt metylenklorid. Man tilsatte 28,9 ml (306,4 mmol) eddiksyreanhydrid og rørte over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum og inndampingsresten opptatt i 200 ml 3 % natriumkarbonatoppløsning. Man ekstraherte to ganger med 150 ml metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat ble det inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble omkrystallisert fra eter/eddikester. Man fikk 23,93 g (94 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som hvite flak.

Analyse: Beregnet: C 61,42, H 7,28, N 16,86, 0 14,44

Funnet: C 61,48, H 7,37, N 16,80

b) 3, 6, 9- tris-( acetyl)- 3. 6. 9. 15- tetraazabisvklo r 9. 3. 11 - pentadeka- l( 15), 11, 13- trien- 15- N- oksid

22,5 g (67,7 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a ble oppløst i 100 ml iseddik. Man tilsatte 7,7 ml 30 % hydrogenperoksidoppløsning og oppvarmet i 4 timer ved 70 °C. Det ble tilsatt ytterligere 3,9 ml 30 % hydrogenperoksidopp-løsning og rørt videre i 1 time ved 70 °C. Man inndampet til en tredjepart i vakuum og tilsatte forsiktig mettet natrium-karbonatoppløsning inntil alkalisk reaksjon. Man ekstraherte to ganger med 250 ml metylenklorid og tørket den organiske fase over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum og krystallisasjon fra eter/eddikester fikk man 18,63 g (79 % av teoretisk) tittelforbindelse som krystallinsk pulver.

Analyse: Beregnet: C 58,60, H 6,94, N 16,08, 0 16,07

Funnet: C 58,47, H 6,88, N 16,14

c) 13- nitro- 3, 6. 9- tris-( acetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. 11pentadeka- l( 15). 11, 13- trien- 15- N- oksid 17 g (48,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3b ble oppløst i 40 ml 90 % svovelsyre og oppvarmet til 60 °C. Til denne oppløsning ble dryppet 14 ml konsentrert salpeter-syre (d = 1,36), og man rørte i 3 timer ved 60 °C. Man helte blandingen ut på is, filtrerte bunnfallet og vasket med mye vann. Etter tørking i vakuum fikk man et orange pulver som omkrystalliseres fra aceton.

Utbytte: 9,2 g (48 % av teoretisk) av gule rombiske krystaller.

Analyse: Beregnet: C 51,90, H 5,89, N 17,80, 0 24,40

Funnet: C 52,01, H 5,76, N 17,64

d) 13, 13'- etylendioksy- bis-\ 3, 6, 9- tris-( acetyl)-3. 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13-trien- 15- N- oksidl

En nyfremstilt oppløsning av etylenglykol-dinatrium i dimetylformamid (fremstilt ut fra 620 mg etandiol og 600 mg natriumhydrid [80 % suspensjon i parafinol] i 15 ml vannfritt dimetylf ormamid) ble tilsatt i løpet av 10 min. til en oppløs-ning av 8 g (20,34 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 3c under tildrypping ved 50 °C og ble rørt over natten ved denne temperatur. Man tilsatte 10 ml vann og inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel: metanol/32 % vandig ammoniakkoppløsning = 10/1). Etter krystallisasjon fra eter/eddikester fikk man 3,15 g (41 % av teoretisk) av et gulaktig, krystallinsk pulver.

Analyse: Beregnet: C 57,28, H 6,68, N 14,85, 0 21,19

Funnet: C 57,40, H 6,61, N 14,79

e) 13, 13'- ethylendioksy- bis- T3, 6, 9- tris-( acetyl)-3. 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15). 11, 13-trienl

3 g (3,97 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3d ble oppløst i 100 ml etanol, ble tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre og hydrogenert over Pd/C. Man filtrerte katalysatoren fra, inndampet i vakuum og opptok inndampingsresten i 50 ml 3 % natriumkarbonatoppløsning. Man ekstraherte to ganger med 100 ml metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum, og man krystalliserte fra eter/eddikester.

Utbytte: 2,87 g (87 % av teoretisk) hvite flak.

Analyse: Beregnet: C 59,81, H 6,97, N 15,50, 0 17,71

Funnet: C 59,70, H 6,91, N 15,39

f) 13, 13'- etylendioksv- bis- f 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien1

2,5 g (3,46 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3e og 4,66 g (41,5 mmol) kalium-tert.-butylat ble oppløst i 40 ml dioksan under nitrogenatmosfære og oppvarmet over natten under tilbakeløpskjøling. Man inndampet i vakuum, opptok inndampingsresten i 50 ml vann og tilsatte 2 N natronlut inntil pH 10. Etter seks gangers ekstraksjon med porsjoner av 80 ml metylenklorid ble det tørket over magnesiumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum.

Utbytte: 1,55 g (95 % av teoretisk) lysegul olje som krystalliserer ved henstand.

Analyse: Beregnet: C 61,25, H 8,14, N 23,81, 0 6,80

Funnet: C 61,17, H 8,20, N 23,93

g) 13, 13'- etylendioksv- bis- T3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)-3, 6, 9. 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13-trienl

1,4 g (2,97 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3f ble oppløst i 20 ml vann og tilsatt 2,25 g (23,8 mmol) kloreddiksyre. Man innstilte med 6 N kalilut på pH 9,5. Man rørte i 12 timer ved 45 °C og innstilte pH-verdien på 9,5-10 med 6 N kalilut. Man innstilte på pH 2 med konsentrert saltsyre og renset produktet på ionevekslerkolonner som angitt i eksempel ld. Krystallisasjon fra etanol/aceton gav 1,3 g (57 % av teoretisk) tittelforbindelse som et sterkt hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 52,80, H 6,16, N 13,69, 0 27,35

Funnet: C 52,67, H 6,07, N 13,75

h) Gadoliniumkompleks av 13, 13'- etylendioksy- bis- f 3, 6, 9-tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11-pentadeka- 1( 15), 11, 13- trienl

1,2 g (1,47 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3g ble oppløst i 8 ml ionefritt vann og tilsatt 533 mg (1,47 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 1,85 g (100 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 11,3 % vann.

Analyse: Beregnet: C 38,45, H 3,93, N 9,94, 0 19,87,

Gd 27,90

Funnet: C 38,60, H 3,93, N 10,03, Gd 27,79

Eksempel 4

a) 13- etynyl- 3, 6, 9- tris-( acetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13- trien- 15- N- oksvd 10 g (25,42 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3c ble oppløst i 200 ml dimetoksyetan (DME) under nitrogenatmosfære. Man tilsatte 1,22 g (25,42 mmol) natriumacetylid (18 % suspensjon i xylen/lettmineralolje) og rørte over natten ved romtemperatur. Det ble tilsatt 10 ml vann og inn-dampes til tørrhet. Inndampingsresten ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metanol/aceton = 1:1). Krystalisa-sjon fra eter/eddikester gav 5,02 g (53 % av teoretisk) tittelforbindelse som et lysegult pulver.

Analyse: Beregnet: C 61,27, H 6,49, N 15,05, 0 17,19

Funnet: C 61,31, H 6,55, N 14,94

b) 13. 13'-( 1. 3- butadivn- l, 4- divl)- bis-( T3, 6, 9- tris-( acetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka-1( 15). 11. 13- trienl- 15- N- oksvd)

4,75 g (12,75 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a ble oppløst i 200 ml pyridin og tilsatt 2,52 g (25,5 mmol) kobber(I)-klorid. Oppløsningen ble mettet med oksygen og rørt i 2 dager ved romtemperatur. Man måtte hele tiden opprettholde en oksygenatmosfære. Etter inndamping av oppløsningen i vakuum ble inndampingsresten kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metanol/aceton = 1/2). Krystallisasjon fra eter/eddikester gir 2,7 g (57 % av teoretisk) av et

svakt gult pulver.

Analyse: Beregnet: C 61,27, H 6,49, N 15,05, 0 17,19

Funnet: C 61,31, H 6,55, N 14,94

c) 13, 13'-( 1. 3- butadivn- l. 4- divl)- bis- r3. 6. 9- tris-( acetyl)- 3. 6. 9. 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka-1( 15). 11. 13- trienl

2,5 g (3,37 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4b ble oppløst i 50 ml iseddik og oppvarmet til 60 °C. Det ble tilsatt 1,88 g (33,65 mmol) jernpulver og rørt i 2 timer ved 60 °C. Det faste stoff ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble opptatt i 100 ml 3 % natrium-karbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med 100 ml kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet avdampet og inndampingsresten krystallisert fra eter/aceton.

Utbytte: 2,08 g (87 % av teoretisk) fargeløst pulver.

Analyse: Beregnet: C 64,21, H 6,52, N 15,77, 0 13,51

Funnet: C 64,31, H 6,60, N 15,68

d) 13. 13'-( 1. 3- butadivn- l. 4- divl)- bis- T3. 6. 9. 15- tetra-azabisvklof9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13- trienl

1,9 g (2,67 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4c ble oppløst i 20 ml dioksan under nitrogenatmosfære. Man tilsatte 2,4 g (21,38 mmol) kalium-tert.-butylat og kokte over natten under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og inndampingsresten opptatt i 20 ml vann. Man innstilte på pH 10 med 2 N natronlut og ekstraherte seks ganger med 60 ml metylenklorid. Etter tørking av de organiske faser over magnesiumsulfat ble det inndampet i vakuum.

Utbytte: 1,09 g (89 % av teoretisk) blekgul olje.

Analyse: Beregnet: C 68,09, H 7,47, N 24,44

Funnet: C 68,18, H 7,54, N 24,51

e) 13. 13'-( 1 . 3- butadivn- l, 4- divl)- bis- f 3. 6. 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6. 9. 15- tetraazabisvklo T 9. 3. 11 -

pentadeka- K15), 11, 13- trienl

1,0 g (2,18 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4d ble oppløst i 15 ml vann og tilsatt 1,65 g (17,44 mmol) kloreddiksyre. Man innstilte på pH 9,5 med 6 N kalilut og

rørte i 12 timer ved 45 °C. pH-verdien ble holdt på mellom 9,5 og 10 med 6 N kalilut. Etter surgjøring med konsentrert saltsyre ble det renset på ionevekslerkolonner som beskrevet under eksempel ld. Krystallisasjon fra metanol/aceton gav 1,07 g (61 % av teoretisk) av et sterkt hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 56,57, H 5,75, N 13,89, 0 23,79

Funnet: C 56,64, H 5,81, N 13,79

f) Gadoliniumkompleks av 13, 13'-( 1, 3- butadivn- l, 4- divl)-bis- T3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraaza-bisvklof9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11, 13- trienl

900 mg (1,116 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4e ble oppløst i 8 ml vann og tilsatt 404 mg (1,116 mmol) gadoliniumoksid. Etter 3 timers røring ved 90 °C ble oppløs-ningen filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 1,35 g (100 % av teoretisk) hvitt, amorft pulver som ifølge analyse inneholder 8,9 % vann.

Analyse: Beregnet: C 40,92, H 3,62, N 10,05, 0 17,22,

Gd 28,20

Funnet: C 40,81, H 3,65, N 10,18, Gd 28,11

Eksempel 5

a) 13- klor- 3, 6, 9- tris-( acetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo-f9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien- 15- N- oksyd

7,3 g (18,56 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3c ble oppvarmet i 50 ml acetylklorid i 4 timer ved 50 °C. Blandingen ble inndampet i vakuum og inndampingsresten oppløst i 200 ml 3 % natriumkarbonatoppløsning. Denne ble ekstrahert tre ganger med 100 ml kloroform og tørket over magnesium-sulf at. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble det omkrystallisert fra eter/eddikester.

Utbytte: 6,18 g (87 % av teoretisk) fargeløst, krystallinsk pulver.

Analyse: Beregnet: C 53,33, H 6,05, N 14,64, 0 16,72,

Cl 9,26

Funnet: C 53,48, H 5,98, N 14,71, Cl 9,20

b) 13- klor- 3, 6. 9- tris-( acetyl)- 3. 6. 9 , 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka- l( 15). 11. 13- trien

6.0 g (15,67 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 5a ble oppløst i 300 ml etanol. Det ble tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre og hydrogenert over Pd/C. Etter avsluttet hydrogen-opptak ble katalysatoren frafiltrert og blandingen inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i 100 ml 3 % natrium-karbonatoppløsning og ekstrahert to ganger med 100 ml kloroform. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Krystallisasjon av inndampingsresten fra eter/eddikester gav 5,34 g (93 % av teoretisk) tittelforbindelse som fargeløst pulver.

Analyse: Beregnet: C 55,66, H 6,32, N 15,27, 0 13,08,

Cl 9,66

Funnet: C 55,57, H 6,38, N 15,31, Cl 9,59

c) 13- klor- 3, 6. 9, 15- tetraazabisyklor 9. 3. 11pentadeka-1( 15), 11. 13- trien

5.1 g (13,9 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 5b ble oppløst i 50 ml dioksan under nitrogen. Det ble tilsatt 6,24 g (55,6 mmol) kalium-tert.-butylat, og blandingen ble kokt over natten under tilbakeløp. Man gikk videre frem som under eksempel 4d.

Utbytte: 3,01 g (90 % av teoretisk) lysegul olje som krystalliserer etter kort tid.

Analyse: Beregnet: C 54,88, H 7,12, N 23,28, Cl 14,73

Funnet: C 54,93, H 7,06, N 23,41, Cl 14,81

d) 13- klor- 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraaza-bisyklof9. 3. 11pentadeka- l( 15), 11, 13- trien

2,38 g (11,65 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5c ble oppløst i 30 ml vann og tilsatt 4,4 g (46,6 mmol) kloreddiksyre. Man innstilte pH på 9,5 med 6 N kalilut. Det ble rørt i 12 timer ved 45 °C, og pH-verdien ble holdt på 9,5-10 ved tilsetning av 6 N kalilut. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel ld og krystallisasjon fra metanol/aceton fikk man 3,23 g (67 % av teoretisk) tittelforbindelse som et fast stoff som flyter ut under luftatmosfære.

Analyse: Beregnet: C 49,22, H 5,59, N 13,51, O 23,14,

Cl 8,55

Funnet: C 49,31, H 5,65, N 13,60, Cl 8,49

e) Gadoliniumkompleks av 13- klor- 3. 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. 11-pentadeka- l( 15), 11, 13- trien

3,23 g (7,78 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 5d ble oppløst i 20 ml ionefritt vann og tilsatt 1,41 g (3,89 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 4,9 g (100 % av teoretisk) hvitt, amorft pulver som ifølge analyse inneholder 11,9 % vann.

Analyse: Beregnet: C 35,88, H 3,54, N 9,85, 0 16,87,

Cl 6,23, Gd 27,63

Funnet: C 35,94, H 3,57, Cl 6,17, Gd 27,56 T1-relaksivitet (1/mmol sek.), 40 °C, vann, 20 MHz: 5,44.

Eksempel 6

a) 3, 6. 9. 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13-trien- 15- N- oksyd

4,5 g (12,9 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3b ble oppløst i 40 ml dioksan under nitrogen. Det ble tilsatt 5,8 g (51,7 mmol) kalium-tert.-butylat, og man kokte over natten under tilbakeløpskjøling. Etter opparbeidelse som i eksempel 3f fikk man 2,61 g (91 % av teoretisk) blekgul olje som krystalliserte ved henstand.

Analyse: Beregnet: C 59,43, H 8,16, N 25,20, 0 7,20,

Funnet: C 59,37, H 8,21, N 25,13

b) 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo-f9. 3. llpentadeka- K15), 11. 13- trien- 15- N- oksvd

2,4 g (10,77 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 6a ble oppløst i 30 ml vann og tilsatt 4,1 g (43,4 mmol) kloreddiksyre. Det ble innstilt på pH 9,5 med 6 N kalilut. Man rørte i 12 timer ved 45 °C og holdt pH-verdien på 9,5-10 med 6 N kalilut. Etter opparbeidelse som i eksempel ld og krystallisasjon fra etanol/aceton fikk man 2,7 g (63 % av teoretisk)

kraftig hygroskopisk pulver.

Analyse: Beregnet: C 51,51, H 6,10, N 14,14, 0 28,26,

Funnet: C 51,63, H 6,01, N 14,08

c) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)-3. 6, 9. 15- tetraazabisvklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13-trien- 15- N- oksyd

2,1 g (5,3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6b ble oppløst i 15 ml ionefritt vann og tilsatt 935 mg (2,65 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble frysetørket.

Utbytte: 3,2 g (100 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 10,7 % vann.

Analyse: Beregnet: C 37,08, H 3,84, N 10,18, 0 20,34,

Gd 28,56

Funnet: C 37,18, H 3,79, N 10,21, Gd 28,48

Eksempel 7

a) 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6. 9- triaza- 14- oksa-bisvklo f 9. 2. 11tetradeka- 1( 13), 11- dien

Til 121,9 g (200 mmol) N,N',N''-tris-(p-tolylsulfon-yl )-dietylentriamin-N,N-dinatriumsalt i 1600 ml dimetylformamid ble tilsatt ved 100 °C en oppløsning av 33 g (200 mmol) 2, 5-bis-(klormetyl)-furan i 700 ml dimetylformamid i løpet av 3 timer ved tildrypping. Man rørte over natten ved 100 °C. Til den varme oppløsning ble dryppet 2 1 vann. Man avkjølte til 0 °C. Bunnfallet ble vasket med mye vann og tørket i vakuum (60 °C). Etter krystallisasjon fra acetonitril fikk man 88,14 g (67 % av teoretisk) hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 56,60, H 5,36, N 6,39, 0 17,03,

S 14,62

Funnet: C 56,52, H 5,42, N 6,30, S 14,60

b) 3, 6, 9- triaza- 14- oksa- bisyklor9. 2. 11tetradeka-1( 13), 11- dien

30 g (45,61 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 7a ble suspendert i 500 ml flytende ammoniakk ved -5-40 °C. Derpå ble tilsatt i løpet av 30 min. 10,49 g (456,1 mmol) natrium, og man rørte i 3 timer ved 4-40 °C. Overskuddet av natrium ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av etanol (avfarging), og ammoniakken ble dampet av. Residuet ble oppløst i 100 ml vann og innstilt på pH 11 med 6 N natronlut. Det ble ekstrahert seks ganger med 150 ml metylenklorid, den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: acetonitril/vann/32 % ammoniakkoppløsning = 10/3/1).

Utbytte: 3,95 g (45 % av teoretisk) lysegul olje. Analyse: Beregnet: C 61,51, H 8,78, N 21,52, 0 8,19,

Funnet: C 61,43, H 8,85, N 21,47

c) 3, 6, 9- tris-( etoksykarbonylmetyl)- 3, 6, 9- triaza- 14-oksa- bisyklof 9. 2. 11tetradeka- 1( 13), 11- dien

Til en blanding av 3,7 g (18,95 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 7b og 6,03 g (56,85 mmol) vannfritt natriumkarbonat i 150 ml dimetylformamid ble tildryppet ved 50 °C og i løpet av 10 min. 7 ml (62,5 mmol) bromeddiksyreetylester. Man rørte i 4 timer ved 50 °C. Oppløsningsmidlet ble dampet av i vakuum og inndampingsresten rørt ut i 200 ml metylenklorid. Det faste stoff ble filtrert fra og filtratet inndampet. Den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 12/1).

Utbytte: 6,1 g (71 % av teoretisk) gulaktig olje som langsomt stivner.

Analyse: Beregnet: C 58,26, H 7,78, N 9,27, 0 24,69

Funnet: C 58,17, H 7,88, N 9,19

d) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)-3, 6, 9- triaza- 14- oksa- bisyklor9. 2. 11tetradeka-1( 13). 11- dien

5,0 g (11,02 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7c ble oppløst i 80 ml etanol og langsomt tildryppet 36 ml 1 N natronlut ved 60 °C. Man oppvarmet i 30 min. under tilbake-løpskjøling. Det ble inndampet til tørrhet, inndampingsresten ble oppløst i 20 ml vann og innstilt på pH 6,5 ved forsiktig tilsetning av 2 N saltsyre. Etter tilsetning av 2,0 g (5,57 mmol) gadoliniumoksid ble det rørt i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet påsatt først en kort kationevekslerkolonne (IR-120) og deretter en kort anione-

vekslerkolonne (IRA-67). Eluatet ble frysetørket.

Utbytte: 4,9 g (78 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 9,7 % vann.

Analyse: Beregnet: C 36,70, H 3,85, N 8,03, 0 21,39,

Gd 30,03

Funnet: C 36,51, H 3,81, N 8,11, Gd 29,91

Eksempel 8

Gadoliniumkompleks av 3. 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3. 6, 9, 14-tetraazabisyklor9. 2. 11tetradeka- 1( 13), 11- dien

10,0 g (22,04 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 7c ble oppløst i 150 ml etanol og tildryppet ved 60 °C 80 ml 1 N natronlut. Man kokte i 1 time under tilbakeløp og inndampet til tørrhet. Inndampingsresten ble overført til en risteauto-klav og tilsatt 3,54 g (66,12 mmol) ammoniumklorid. Etter tilsetning av vanadiumoksidkatalysator (US-patent 2.478.456, Chem. Abstr. 44, 665 (1950)) ble 100 ml ammoniakk innkonden-sert. Man oppvarmet i 12 timer ved 200 °C. Etter avdamping av ammoniakken ble residuet kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel : dioksan/vann/32 % vandig ammoniakkoppløsning = 6/2/1). Inndamping gav ca. 5,19 g (56 % av teoretisk) ekstremt hygroskopisk ammoniumsalt som straks ble omsatt videre. Det ble oppløst i 25 ml ionefritt vann, og blandingen ble innstilt på pH 6,5 med 2 N saltsyre. Det ble tilsatt 2,24 g (6,17 mmol) gadoliniumoksid og rørt i 3 timer ved 90 °C under nitrogen. Man tilsatte 1 g aktivkull og rørte videre i 1 time ved 90 °C. Løsningen ble filtrert og filtratet påsatt først en kort kationevekslerkolonne (IR-120), derpå en kort anionevekslerkolonne (IRA-67). Eluatet ble frysetørket.

Utbytte: 6,0 g (47 % av teoretisk regnet ut fra tittelforbindelsen fra eksempel 7c) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 11,1 % vann.

Analyse: Beregnet: C 36,84, H 3,87, N 10,74, 0 18,40,

Gd 30,15

Funnet: C 36,75, H 3,91, N 10,68, Gd 30,04

Eksempel 9

a) 15- metoksy- 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6, 9- triazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

182,85 g (300 mmol) N,N',N''-tris-(p-tolylsulfonyl)-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt ble oppløst i 2,4 1 dimetylformamid og oppvarmet til 100 °C. Man tildryppet i løpet av 3 timer en oppløsning av 88,2 g (300 mmol) 2,6-bis-(brommetyl)-fenolmetyleter ill dimetylformamid. Blandingen ble rørt over natten ved 100 °C. Til den varme oppløsning ble dryppet 3 1 vann, og man avkjølte til 0 °C. Bunnfallet ble vasket med mye vann og ble tørket under vakuum (60 °C). Krystallisasjon fra acetonitril gav 119,3 g (57 % av teoretisk) tittelforbindelse som et lyst, fløtefarget pulver. Analyse: Beregnet: C 58,51, H 5,63, N 6,02, 0 16,05,

S 13,78

Funnet: C 58,41, H 5,68, N 6,13, S 13,70

b) 15- hydroksy- 3, 6, 9- triazabisyklor9. 3. llpentadeka-1( 15) . 11. 13- trien

Til 100 g (143,3 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 9a i 2 1 dibutyleter ble satt forsiktig 21,75 g (573,2 mmol) litiumaluminiumhydrid, og man oppvarmet over natten under til-bakeløpskjøling. Blandingen ble avkjølt i isbad, og overskudd av litiumaluminiumhydrid nedbrytes med etanol og derpå med vann. Det ble inndampet til tørrhet i vakuum, inndampingsresten ble oppløst i 1 1 2 N natronlut og ekstrahert ti ganger med 200 ml kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat ble det inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metanol/32 % vandig ammoniakkopp-løsning = 10/1).

Utbytte: 8,56 g (27 % av teoretisk) gulaktig olje.

Analyse: Beregnet: C 65,13, H 8,65, N 18,99, 0 7,23

Funnet: C 65,18, H 8,60, N 19,10

c) 15- hydroksy- 3. 6. 9- tris-( tert.- butoksykarbonylmetyl)-3. 6, 9- triazabisyklof9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

8,3 g (37,50 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9b ble oppløst i 250 ml dimetylformamid og tilsatt 15,55 g (112,5 mmol) vannfritt kaliumkarbonat. Det ble tildryppet i

løpet av 30 min. 16,3 ml (112,5 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester og rørt over natten ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble inndampet til tørrhet, inndampingsresten ble opp-løst i 300 ml vann og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid. Den organiske fase ble tørket på magnesium-sulf at og inndampet under vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 15/1).

Utbytte: 13,32 g (63 % av teoretisk) tittelforbindelse som fargeløs olje.

Analyse: Beregnet: C 63,91, H 8,76, N 7,45, 0 19,87

Funnet: C 63,83, H 8,85, N 7,49

d) 15- hvdroksy- 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)- 3. 6. 9- triaza-bisyklof 9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

13,0 g (23,06 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 9c ble oppløst i 150 ml trifluoreddiksyre og rørt over natten ved romtemperatur. Det ble inndampet i vakuum. Inndampingsresiduet ble opptatt i litt vann og renset som beskrevet i eksempel ld

på ionevekslerkolonner. Krystallisasjon fra metanol/aceton gav 6,5 g (71 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som et pulver som lett flyter ut i luft.

Analyse: Beregnet: C 54,67, H 6,37, N 10,63, 0 28,33

Funnet: C 54,51, H 6,30, N 10,57

e) Gadoliniumkompleks av 15- hvdroksy- 3. 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3 , 6, 9- triazabisyklor9 . 3. Upentadeka-1( 15), 11. 13- trien

4,0 g (10,1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9d ble oppløst i 25 ml ionefritt vann og tilsatt 1,84 g (5,05 mmol) gadoliniumoksid. Det ble rørt i 3 timer ved 90 °C, tilsatt 1 g aktivkull, og man rørte ytterligere i 1 time ved denne temperatur. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble frysetørket. Man får 6,04 g (96 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 13,5 % vann.

Analyse: Beregnet: C 39,33, H 4,04, N 7,65, 0 20,38,

Gd 28,61

Funnet: C 39,41, H 4,10, N 7,58, Gd 28,51

Eksempel 10

a) 6- benzvl- 3, 9- bis-( p- tolvlsulfonyl)- 3. 6. 9 , 15- tetra-azabisyklof9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11. 13- trien

Til 109,12 g (200 mmol) N,N<*>'-bis-(p-tolylsulfonyl)-N'-benzyl-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt i 1500 ml dimetylf ormamid ble satt ved 100 "C i løpet av 3 timer en opp-løsning av 35,2 g (200 mmol) 2,6-bis-(klormetyl)-pyridin (oppløst i 700 ml dimetylformamid) ved tildrypping. Man rørte videre over natten ved 100 °C. I den varme oppløsningen ble dryppet 2 1 vann, og man avkjølte til 0 °C. Bunnfallet ble vasket flere ganger med vann og ble tørket i vakuum (60 °C). Krystallisasjon fra acetonitril/eter gav 78,6 g (65 % av teoretisk) fløtefarget pulver.

Analyse: Beregnet: C 63,55, H 6,00, N 9,26, O 10,58,

S 10,60

Funnet: C 63,48, H 5,94, N 9,18, S 10,63

b) 6- benzyl- 3 . 6, 9. 15- tetraazabisyklo T 9 . 3. 11 pentadeka-1( 15), 11. 13- trien

Til 75 g (124 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10a i 1,5 1 dibutyleter ble satt forsiktig 9,41 g (248 mmol) litiumaluminiumhydrid, og man oppvarmet over natten under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling i isbad nedbrytes overskuddet av litiumaluminiumhydrid med etanol og vann. Man inndampet til tørrhet, opptok i 500 ml vann og innstilte på pH 11 med 6 N kalilut. Det ble ekstrahert seks ganger med 100 ml kloroform, den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografering på kiselgel (elueringsmiddel: etanol/32 % vandig ammoniakkoppløsning = 12/1) gav 22,4 g (61 % av teoretisk) gulaktig olje som stivner til en glassaktig masse.

Analyse: Beregnet: C 72,94, H 8,16, N 18,90

Funnet: C 72,75, H 8,23, N 18,81

c) 6- benzyl- 3, 9- bis-( etoksykarbonylmetyl)- 3, 6, 9,15-tetraazabisyklo f 9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien 10 g (33,74 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10b ble oppløst i 300 ml dimetylformamid. Man tilsatte 7,13 g (67,48 mmol) vannfritt natriumkarbonat og oppvarmet til 50 °C.

Man tildryppet i løpet av 15 min. 8,3 ml (74,2 mmol) bromeddiksyreetylester og rørte videre over natten ved 50 °C. Opp-løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, inndampingsresten ble rørt ut med 2 x 350 ml metylenklorid, ble filtrert og inndampet. Den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 10/1).

Utbytte: 13,12 g (83 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

Analyse: Beregnet: C 66,64, H 7,74, N 11,96, 0 13,66

Funnet: C 66,51, H 7,81, N 11,88

d) 3, 9- bis-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13- trien 12 g (25,6 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 10c ble oppløst i 100 ml etanol og oppvarmet ved 60 °C. Til opp-løsningen ble dryppet 32 ml 2 N natronlut, og man kokte blandingen i 1 time under tilbakeløp. Det ble inndampet til tørr-het, og inndampingsresten ble oppløst i 200 ml 5 % eddiksyre. Oppløsningen ble hydrogenert over Pd/C. Etter avsluttet hydro-genopptak ble katalysatoren filtrert fra, ble inndampet i vakuum og renset som beskrevet i eksempel ld ved ionevekslerkolonner. Krystallisasjon fra etanol/aceton gav 6,52 g (79 % av teoretisk) sterkt hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 55,88, H 6,88, N 17,38, 0 19,85

Funnet: C 55,79, H 6,94, N 17,27

e) Manqan( II)- kompleks av 3, 9- bis-( karboksymetyl)-3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13-trien 4 g (12,4 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10d ble oppløst i 20 ml ionefritt vann og tilsatt 1,43 g (12,4 mmol) mangan(II)-karbonat. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 80 °C. Oppløsningen ble først påsatt en kort kationevekslerkolonne (IR-120), derpå en kort anionevekslerkolonne (IRA-67). Eluatet ble kokt med 1 g aktivkull i 1 time under tilbakeløp og ble filtrert. Filtratet ble frysetørket. Man fikk 4,4 g (87 % av teoretisk) lyst rosa, skinnende, amorft pulver.

Analyse: Beregnet: C 48,00, H 5,37, N 14,93, 0 17,05,

Mn 14,64

Funnet: C 47,93, H 5,41, N 14,87, Mn 14,58

Eksempel 11

a) 3, 6- bis-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6, 12- triazabisyklor6. 3. 11- dodeka- l( 12). 8, 10- trien

Til 82,48 g (0,2 mol) N,N'-bis-(p-tolylsulfonyl)-etylendiamin-dinatriumsalt i 1600 ml dimetylformamid ble satt ved 100 °C en oppløsning av 35,2 g (0,2 mol) 2,6-bis-(klor-metyl)-pyridin (oppløst i 700 ml dimetylformamid) i løpet av 3 timer ved tildrypping. Man rørte videre over natten ved 110 °C. Til den varme oppløsningen ble dryppet 2 1 vann, bunnfallet ble filtrert fra og ble vasket med mye vann. Etter tørking i vakuum (60 °C) ble det omkrystallisert fra acetonitril.

Utbytte: 67,9 g (72 % av teoretisk) fløtefarget pulver.

Analyse: Beregnet: C 58,58, H 5,34, N 8,91, 0 13,57,

S 13,60

Funnet: C 58,41, H 5,37, N 8,85, S 13,53

b) 3. 6. 12- triazabisvklor6. 3. 11dodeka- l( 12). 8. 10- trien-trihydrosulfat

67,0 g (142 mmol) tittelforbindelse fra eksempel lia ble tilsatt 200 ml konsentrert svovelsyre og omrørt i 48 timer ved 100 °C. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og man tildryppet 1 1 absolutt eter. Bunnfallet ble filtrert fra og ble rørt ut i 600 ml metanol. Det ble filtrert og inndampet til tørrhet. Tørking i vakuum (60 °C) gav 44,17 g (68 % av teoretisk) tittelforbindelse som krystallinsk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 23,63, H 4,19, N 9,19, 0 41,97,

S 21,03

Funnet: C 23,57, H 4,24, N 9,11, S 20,96

c) 3, 6, 12- triazabisyklor6. 3. lldodeka- K12). 8. 10- trien 42,0 g (91,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

11b ble oppløst i 100 ml vann og innstilt på pH 11 med 32 % natronlut. Det ble ekstrahert seks ganger med 200 ml metylen-

klorid, og de samlede faser ble tørket på magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum fikk man 11,24 g (75 % av teoretisk) lysegul olje.

Analyse: Beregnet: C 66,23, H 8,03, N 25,74

Funnet: C 66,17, H 8,09, N 25,67

d) 3, 6- bis-( karboksymetyl)- 3, 6, 12- triazabisvklo T 6. 3. 11 - dodeka- 1( 12). 8. 10- trien

10 g (61,27 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lic ble oppløst i 100 ml vann og ble tilsatt 17,37 g

(183,8 mmol) kloreddiksyre. Det ble innstilt på pH 9,5 med 6 N kalilut, og blandingen ble oppvarmet til 45 °C. Det ble rørt i 12 timer ved denne temperatur, hvorved pH-verdien ble holdt på 9,5-10 ved tilsetning av 6 N kalilut. Man avkjølte og renset som beskrevet i eksempel ld på ionevekslerkolonner. Krystallisasjon fra etanol/aceton gav 11,47 g (67 % av teoretisk) tittelforbindelse som krystallinsk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 55,90, H 6,14, N 15,05, 0 22,92

Funnet: C 55,81, H 6,19, N 14,94

e) Manqankompleks av 3, 6- bis-( karboksymetyl)- 3, 6, 12- tri-azabisyklo f 6. 3. 11dodeka- 1( 12), 8, 10- trien

10,0 g (35,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lid ble oppløst i 40 ml ionefritt vann og tilsatt 4,12 g (35,8 mmol) mangan(II)-karbonat. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 80 °C. Oppløsningen ble påsatt en kort anione- og kationevekslerkolonne, og eluatet ble rørt med 1 g aktivkull i 1 time ved 80 °C. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble fryse-tørket .

Utbytte: 12,7 g (96 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som et amorft pulver som ifølge analyse inneholder 11,3 % vann.

Analyse: Beregnet: C 47,00, H 4,55, N 12,65, 0 19,26,

Mn 16,54

Funnet: C 46,95, H 4,61, N 12,58, Mn 16,48

Eksempel 12

Fremstilling av en oppløsning av qadoliniumkompleks av 3, 6, 9-tris-( karboksvmetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo[ 9. 3. 11- pentadeka- 1 ( 15), 11. 13- trien

534,63 g (1 mol) forbindelse fra eksempel le ble opp-løst i 1200 ml vann med renhetsgrad pro injectione (p.i.). Etter tilsetning av 24,62 g (50 mmol) monohydrat av kalsium-trinatriumsaltet av DTPA, CaNa3DTPA, ble det oppfylt med vann p.i. til 2000 ml. Oppløsningen ble ultrafiltrert, fylt i ampuller, ble varmesterilisert og er bruksklar for parenteral administrasj on.

Eksempel 13

Fremstilling av megluminsaltoppløsning av mangan( II)- komplekset av 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

34,92 g (50 mmol) forbindelse fra eksempel lh (vanninnhold 12,29 %) ble oppløst i 65 ml vann (p.i.). Etter tilsetning av 492 mg (1 mmol) monohydrat av kalsiumtrinatrium-saltet av DTPA, CaNa3DTPA, ble det oppfylt med vann p.i. til 100 ml. Deretter ble oppløsningen ultrafiltrert, fylt i ampuller og varmesterilisert, hvoretter den er bruksklar for parenteral anvendelse.

Eksempel 14

Sammensetning av et pulver for fremstilling av en suspensjon til oral administrasjon

4,000 g gadoliniumkompleks ifølge eksempel le 3,895 g mannitol

0,100 g polyoksyetylenpolyoksypropylen-polymer 0, 005 g aromastoffer

8,000 g

Eksempel 15

Fremstilling av en oppløsning av indium- 111- kompleks av 3, 6, 9-tris-( karboksvmetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklof 9. 3. 11pentadekan

En oppløsning av 100 ug forbindelse beskrevet under eksempel 2a i 5 ml av en blanding av 150 mmolar koksalt- og 150 mmolar natriumacetatoppløsning (pH 5,8) ble tilsatt en oppløsning av 5 ml indium-111-klorid i 1 ml n-saltsyre. Ved tilsetning av 0,1 N natronlut innstilles på pH 7,2, den sterilfiltrerte oppløsning ble fylt i multiampuller og ble frysetørket. Residuet ble opptatt i fysiologisk koksaltoppløs-ning og utgjør da et preparat egnet for strålingsdiagnose.

På analog måte fikk man med yttrium-90-klorid et preparat egnet for strålingsterapi.

Eksempel 16

a) 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 14- oksa- 3, 6, 9- triaza-bisyklo T 9. 2. 11tetradeken

Til en oppløsning av 28,19 g (64 mmol) 2,5-bis-(p-tosyloksymetyl)-tetrahydrofuran i 500 ml dimetylformamid ble dryppet i løpet av 2 timer ved 100 °C 39,01 g (64 mmol) N,N,'N''-tris-(p-tolylsulfonyl)-dietylentriamin-N,N''-di-natriumsalt i 210 ml dimetylformamid, og det ble rørt i 5 timer ved 120 °C. Til den varme oppløsningen ble dryppet 700 ml vann, og man avkjølte blandingen til 0 °C. Bunnfallet ble filtrert fra, ble vasket med vann og tørket i vakuum ved 50 °C. Etter omkrystallisering fra aceton fikk man 33,5 g tittelforbindelse som et hvitt pulver, sm.p. 175-178 °C. Analyse: Beregnet: C 56,26, H 5,94, N 6,35, S 14,53,

Funnet: C 56,01, H 5,99, N 6,28, S 14,29

b) 14- oksa- 3, 6, 9- triazabisyklor9. 2. 11tetradeken

30 g (45,3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

16a ble innført i 90 ml konsentrert svovelsyre og ble rørt i 24 timer ved 90 °C. Man avkjølte til 0°C og tildryppet 350 ml tørr eter. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og ble opp-løst i 50 ml 40 % natronlut, hvorpå oppløsningen ble ekstrahert ti ganger med porsjoner på 50 ml diklormetan. Den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat og ble inndampet i vakuum. Man fikk 6,23 g (69 % av teoretisk) tittelforbindelse som hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 60,27, H 10,62, N 21,08

Funnet: C 60,03, H 10,75, N 20,95

c) 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 14- oksa- 3, 6, 9- triazabisyk-lo r 9. 2. 11tetradeken 6 g (30,1 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 16b ble oppløst i 35 ml vann, ble tilsatt 11,38 g (120,4 mmol) kloreddiksyre, og oppløsningen ble innstilt på pH 9,5 med 6 N kalilut. Man oppvarmet i 12 timer ved 45 °C og holdt under denne perioden pH-verdien på 9,5-10 ved tilsetning av mer kalilut. Derpå ble det avkjølt til romtemperatur, man tilsatte langsomt konsentrert saltsyre til pH 2, og det ble inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble oppløst i 100 ml vann, og oppløsningen ble satt på en kationevekslerkolonne (IR-120). Kolonnen ble først vasket med mye vann, derpå ble det ønskede stoff eluert med 0,5 N ammoniakkoppløsning, oppløsningen ble dampet inn, inndampingsresten ble oppløst i 100 ml vann, og denne oppløsning ble satt på en anionevekslerkolonne (IRA-67). Derpå ble det vasket med vann, og man eluerte med 0,5 N maursyre. De sure fraksjoner ble dampet inn, og residuet ble opp-løst i metanol. Etter tilsetning av aceton utkrystalliserte tittelforbindelsen (5,74 g, 51 % av teoretisk).

Analyse: Beregnet: C 51,47, H 7,29, N 11,25

Funnet: C 51,60, H 7,21, N 11,38

d) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 14-oksa- 3, 6, 9- triazabisyklor9. 2. 11tetradeken

3,73 g (10 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 16c ble oppløst i 15 ml vann og ble rørt i 3 timer med 1,81 g (5 mmol) gadoliniumoksid ved 80 °C. Den dannede oppløsning ble filtrert og ble utrørt først med 0,5 g kationeveksler (IR-120) og derpå med 0,5 g anioneveksler (IRA-67), oppløsningen ble filtrert på nytt og frysetørket. Man fikk 5,07 g (91 % av teoretisk) tittelforbindelse som hvitt, amorft pulver med vanninnhold 5,4 %.

Analyse: Beregnet: C 36,42, H 4,59, N 7,96, Gd 29,80

Funnet: C 36,30, H 4,61, N 7,82, Gd 29,59

(regnet som tørrstoff).

a) 3. 6, 9- tris-( p- tolvlsulfonvl)- 14- tia- 3, 6, 9- triazabisvklor9. 2. 11tetradeka- l( 13). 11- dien

Man oppløste 60,97 g (100 mmol) N,N,'N''-tris-(p-tolylsulfonyl)-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt i 800 ml dimetylformamid og tildryppet ved 50 "C og i løpet av 90 min. 19,9 g (110 mmol) 2,5-bis-klormetyltiofen oppløst i 330 ml dimetylf ormamid. Man rørte videre i 90 min. ved 50 °C, tildryppet 1 1 vann og frafiltrerte det dannede bunnfall, vasket med vann og tørket residuet ved 50 °C i vakuumtørkeskap, og det ble omkrystallisert fra dioksan. Man fikk 47,1 g (70 % av teoretisk) tittelforbindelse som et lysegult pulver, sm.p. 265-268 °C.

Analyse: Beregnet: C 55,25, H 5,24, N 6,24, S 19,03

Funnet: C 55,38, H 5,44, N 6,10, S 19,01

b) 14- tia- 3. 6. 9- triazabisvklo f9. 2. 11tetradeka- 1( 13), 11-dien 45 g (66,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17a ble oppløst i 130 ml konsentrert svovelsyre og ble rørt i 24 timer ved 90-95 °C. Etter avkjøling til 0°C ble det dryppet 500 ml eter til blandingen, man frafiltrerte det dannede bunnfall og oppløste det i 70 ml 40 % natronlut. Oppløsningen ble ekstrahert med 5 x 100 ml diklormetan, ble tørket over magnes-iumsulf at og inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble krystallisert fra eter/heksan (3:1), og man fikk 7,8 g (55 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Analyse: Beregnet: C 56,83, H 8,11, N 19,88, S 15,17

Funnet: C 56,59, H 8,02, N 20,12, S 15,00

c) 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)- 14- tia- 3. 6, 9- triazabisvklo f 9. 2. 11tetradeka- 1( 13). 11- dien

Man oppløste 7,5 g (35,5 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17b i 45 ml vann, tilsatte 13,42 g (142 mmol) kloreddiksyre og innstilte pH-verdien på 9,5 med 6 N kalilut. Derpå ble det oppvarmet i 12 timer ved 45-50 °C, og man holdt pH på 9,5-10 ved tilsetning av mer kalilut. Etter avkjøling til 10 °C ble det tilsatt konsentrert saltsyre til pH 2. Det dannede bunnfall ble isolert ved frafiltrering, ble oppløst i 100 ml vann, og oppløsningen ble adsorbert på en kationevekslerkolonne (IR-120), man vasket kolonnen med 2 1 vann, deretter ble det eluert med 0,5 N ammoniakkoppløsning. Ammoniakkfraksjonen ble inndampet i vakuum, inndampingsresiduet ble oppløst i 100 ml vann, og oppløsningen ble bundet til en ionevekslerkolonne (IRA-67). Kolonnen ble eluert med vann og 0,5 N maursyre. Av den sure fraksjon fikk man tittelforbindelsen ved inndamping i vakuum. For videre rensing opp-løstes i metanol, og man tilsatte akkurat så mye aceton at det ble dannet et bunnfall. Det ble avkjølt til 0 °C, man frafiltrerte bunnfallet og fikk 7,7 g (56,3 % av teoretisk) tittelforbindelse som et lysegult pulver.

Analyse: Beregnet: C 49,86, H 6,01, N 10,90, S 8,32

Funnet: C 49,71, H 5,85, N 10,80, S 8,07

d) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)- 14-tia- 3, 6, 9- triazabisyklor9. 2. 11tetradeka- 1( 13). 11- dien 2 g (5,19 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17c ble oppvarmet med 941 mg (2,60 mmol) gadoliniumoksid i 20 ml vann i 4 timer ved 85-90 °C. Oppløsningen ble filtrert og rørt ut etter hverandre med 0,26 g kationeveksler (IR-120) og samme mengde anioneveksler (IRA-67). Oppløsningen ble filtrert på nytt og frysetørket. Man fikk 2,66 g (95 % av teoretisk) tittelforbindelse som et hvitt, amorft pulver, vanninnhold 5,7 %.

Analyse: Beregnet: C 35,61, H 3,74, Gd 29,14, N 7,79,

S 5,94

Funnet: C 35,50, H 3,51, Gd 29,02, N 7,98,

S 6,18

(regnet som tørrstoff).

Eksempel 18

a) 13- metoksy- 3. 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3. 6. 9. 15-tetraazabisyklo r 9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

Man oppløste 60,97 g (100 mmol) N,N',N''-tris-(p-tolylsulfonyl)-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt i 800 ml dimetylformamid og tildryppet ved 50 °C i løpet av 90 min. 47,76 g (100 mmol) 2,6-bis-(p-tolylsulfonyloksymethyl)-4-metoksy-pyridin oppløst i 400 ml dimetylformamid. Man rørte videre i 5 timer ved 90 °C, deretter ble det tildryppet 1,1 1 vann, bunnfallet ble filtrert fra, vasket med vann, produktet ble tørket i vakuumtørkeskap og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Man fikk 43,3 g (62 % av teoretisk) tittelforbindelse som et hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 56,71, H 5,48, N 8,016, S 13,76

Funnet: C 56,90, H 5,31, N 8,00, S 13,59

b) 13- metoksy- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka-1( 15). 11. 13- trien 30 g (42,9 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 18a ble rørt med 100 ml konsentrert svovelsyre i 24 timer ved 95 °C. Etter avkjøling til 0 °C ble tildryppet 400 ml eter, det dannede bunnfall ble filtrert fra og oppløst i 60 ml 40 % natronlut. Oppløsningen ble ekstrahert med 5 x 75 ml diklormetan, ble tørket på magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble krystallisert fra diisopropyleter, og man fikk 6,59 g (65 % av teoretisk) tittelforbindelse som et hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 60,99, H 8,53, N 23,71

Funnet: C 61,15, H 8,40, N 23,52

c) 13- metoksy- 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15-tetraazabisyklor9. 3. 11pentadeka- l( 15), 11, 13- trien

6,2 g (26,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 18b ble oppløst i 40 ml vann og tilsatt 9,90 g (104,8 mmol) kloreddiksyre. Ved tilsetning av 6 N kalilut ble pH innstilt på 9,5, og man oppvarmet i 8 timer ved 45-50 °C. I løpet av dette tidsrom ble pH holdt på 9,5-10 ved tilsetning av mer kalilut. Derpå ble det avkjølt i isbad, og man tilsatte konsentrert saltsyre til pH 2. Det ble dannet et bunnfall, man filtrerte fra, oppløste residuet under svak oppvarming i 80 ml vann, og oppløsningen ble adsorbert på en kationevekslerkolonne (IR-120). Man eluerte kolonnen først med rikelig vann, derpå med 0,5 N ammoniakkoppløsning. Det basiske eluat ble slått sammen og inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble opp-løst i 80 ml vann, og oppløsningen ble adsorbert på en anionevekslerkolonne (IRA-67). Det ble eluert først med vann, derpå med 0,5 N maursyre. Den sure fraksjon ble dampet inn i vakuum,

residuet ble oppløst i metanol og ble utfelt ved tilsetning av aceton til tittelforbindelsen. Man fikk 7,42 g (69 % av teoretisk) som et hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 52,68, H 6,39, N 13,65

Funnet: C 52,81, H 6,22, N 13,80

d) Gadoliniumkompleks av 13- metoksy- 3. 6, 9- tris-( karboksvmetyl )- 3. 6. 9. 15- tetraazabisyklof 9. 3. 11pentadeka-1( 15), 11. 13- trien 5 g (12,18 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 18c ble oppvarmet med 2,21 g (6,09 mmol) gadoliniumoksid i 60 ml vann i 4 timer ved 85-90 °C. Oppløsningen ble filtrert og frysetørket. Man fikk 6,74 g (98 %) av ovenstående forbindelse som et hvitt, amorft pulver, vanninnhold 4,1 %.

Analyse: Beregnet: C 38,29, H 4,10, Gd 27,85, N 9,92

Funnet: C 38,41, H 3,92, Gd 27,60, N 9,99

(regnet som tørrstoff).

Eksempel 19

a) 13- klor- 3, 6, 9- tris-( tert.- butoksykarbonylmetyl)-3. 6. 9. 15- tetraazabisyklor9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13-trien

Til 7 g (29,08 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5c og 10,17 g (95,96 mmol) natriumkarbonat i 200 ml acetonitril ble satt 18,72 g (95,96 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester, hvoretter man rørte i 24 timer ved romtemperatur. Det ble inndampet i vakuum, inndampingsresten ble oppløst i 300 ml vann, og det ble ekstrahert tre ganger med 200 ml metylenklorid. Etter tørking av de organiske faser over magnesiumsulfat ble oppløsningen inndampet i vakuum, og den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 15/1).

Utbytte: 14,08 g (83 % av teoretisk) av en fargeløs olje.

Analyse: Beregnet: C 59,73, H 8,12, N 9,61, 0 16,46, Cl 6,08

Funnet: C 59,67, H 8,25, N 9,58 Cl 6,01

b) 13-( N- pyrrolidino)- 3, 6, 9- tris-( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 3. 6, 9. 15- tetraazabisyklof9. 3. 11pentadeka-1( 15) . 11. 13- trien

Til 13,5 g (23,15 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19a, 3,94 g (46,3 mmol) pyrrolidinon og 612 mg (2,32 mmol) 18-krone-6 i 200 ml vannfritt dimetylformamid ble satt forsiktig 1,11 g (46,3 mmol) natriumhydrid (på forhånd vasket med pentan). Man rørte i 72 timer ved 70 °C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble helt ut i 1,2 1 isvann. Deretter ble det ekstrahert tre ganger med 250 ml eddikester. Den organiske fase ble tørket på magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Inndampingsresiduet ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol: 13/1).

Utbytte: 5,7 g (39 % av teoretisk) fargeløs olje som krystalliserte ved henstand.

Analyse: Beregnet: C 62,73, H 8,46, N 11,09, 0 17,73

Funnet: C 63,68, H 8,54, N 11,01

c) 13-( N- pyrrolidino)- 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6. 9,-15- tetraazabisyklof9. 3. llpentadeka- K15). 11, 13- trien

5,1 g (8,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19b ble oppløst i 50 ml trifluoreddiksyre og rørt i 6 timer ved romtemperatur. Man avdampet oppløsningsmidlet i vakuum og renset som beskrevet i eksempel ld på anionevekslerkolonne. Krystallisasjon fra MeOH/aceton gav 2,88 g (77 % av teoretisk) av en sterkt hygroskopisk forbindelse.

Analyse: Beregnet: C 54,42, H 6,31, N 15,11, 0 24,17

Funnet: C 54,37, H 6,42, N 15,05

d) Gadoliniumkompleks av 13-( N- pyrrolidino)- 3. 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3. 6. 9. 15- tetraazabisyklof 9. 3. 11pentadeka- 1 ( 15). 11. 13- trien

2,5 g (5,4 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19c ble oppløst i 20 ml ionefritt vann og ble tilsatt 978 mg (2,7 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 3,32 g (100 % av teoretisk) av et amorft pulver som ifølge analyse inneholder 13,2 % vann.

Analyse: Beregnet: C 40,83, H 4,24, N 11,34, 0 18,13,

Gd 25,46

Funnet: C 40,74, H 4,37, N 11,28, Gd 25,41

Eksempel 20

a) 13- azido- 3, 6, 9- tris-( tert.- butoksykarbonylmetyl) - 3. 6. 9. 15- tetraazabisvklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13-trien 21 g (36,01 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19a ble oppløst i 200 ml dimetylformamid, og man tilsatte 7,02 g (108 mmol) natriumazid samt 951 mg (3,6 mmol) 18-krone-6. Man rørte i 48 timer ved 90 °C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt ut på 1,5 1 isvann, og det ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester. Etter tørking av den organiske fase på magnesiumsulfat ble det inndampet, og den gjenværende olje ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 15/1).

Utbytte: 10,83 g (51 % av teoretisk) lysegul olje.

Analyse: Beregnet: C 59,06, H 8,03, N 16,63, 0 16,28

Funnet: C 59,17, H 8,05, N 16,51

b) 13- amino- 3, 6, 9- tris-( tert.- butoksykarbonylmetyl) - 3. 6. 9. 15- tetraazabisyklo f 9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13-trien 10 g (16,96 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20a ble oppløst i 400 ml etanol og ble tilsatt 1 g Pearlman-katalysator (20 % palladiumhydroksid på kull). Etter 24 timers hydrogenering ved normaltrykk ble katalysatoren frafiltrert, og man inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble kromato-graf ert på kiselgel (elueringsmiddel:metylenklorid/metanol/ trietylamin = 10/1/0,05). Man fikk 8,89 g (93 % av teoretisk) lysegul olje.

Analyse: Beregnet: C 61,78, H 8,76, N 12,42, 0 17,03

Funnet: C 61,67, H 8,91, N 12,35

c) 13- amino- 3. 6. 9- tris-( karboksvmetyl)- 3, 6. 9,15-tetraazabisyklo f 9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

8,2 g (14,55 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20b ble oppløst i 100 ml trifluoreddiksyre og ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsnings-midlet i vakuum ble residuet oppløst i 100 ml vann og ble satt på en kolonne fylt med poly-(4-vinyl-pyridin). Etter inndamping i vakuum og krystallisasjon fra metanol/aceton fikk man 5,24 g (91 % av teoretisk) av et kraftig hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 51,64, H 6,37, N 17,71, 0 24,28

Funnet: C 51,74, H 6,31, N 17,63

d) Gadoliniumkompleks av 13- amino- 3, 6. 9- tris-( karboksvmetyl )- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklof 9. 3. Upentadeka-1( 15) . 11. 13- trien

4,8 g (12,14 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20c ble oppløst i 35 ml ionefritt vann og ble tilsatt 2,2 g (6,07 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 "C og holdt pH-verdien på 5,5 ved tilsetning av eddiksyre. Oppløs-ningen ble filtrert og satt på en kolonne med poly-(4-vinyl-pyridin). Etter behandling med aktivkull ble det filtrert på nytt og frysetørket.

Utbytte: 6,07 g (91 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 12,1 % vann.

Analyse: Beregnet: C 37,15, H 4,06, N 12,74, 0 17,47,

Gd 28,61

Funnet: C 37,08, H 4,17, N 12,68, Gd 28,54

Eksempel 21

a) 13-( hydroksyacetamido)- 3, 6, 9- tris-( tert, - butoksykarbonylmetyl ) - 3, 6, 9, 15- tetraazabisykloT9. 3. llpentadeka-1( 15). 11. 13- trien

5,8 g (10,28 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20b, 861 mg (11,32 mmol) glykolsyre og 1,53 g (11,32 mmol) 1-hydroksy-lH-benzotriazol-hydrat ble oppløst i 20 ml absolutt dimetylformamid og ble avkjølt til 0 °C. Det ble tilsatt 2,36 g (11,32 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og man rørte i 1 time ved 0 °C, derpå over natten ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble helt ut på 150 ml isvann og ble ekstrahert med 3 x 150 ml eddikester. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat ble det inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metylen-

klorid/metanol = 10/1).

Utbytte: 2,88 g (45 % av teoretisk) fargeløst, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 59,88, H 8,27, N 11,26, 0 20,59,

Funnet: C 59,76, H 8,35, N 11,31

b) 13-( hydroksyacetamido)- 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl) - 3. 6, 9. 15- tetraazabisyklo f9. 3. 11 pentadeka- 1( 15). 11. 13-trien

2,7 g (4,34 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 21a ble oppløst i 40 ml trifluoreddiksyre og rørt i 6 timer ved romtemperatur. Man inndampet i vakuum og renset residuet som beskrevet i eksempel ld på en anionevekslerkolonne. Krystallisasjon fra isopropanol gav 1,56 g (79 % av teoretisk) hvitt pulver.

Analyse: Beregnet: C 50,32, H 6,00, N 15,45, 0 28,23

Funnet: C 50,24, H 6,07, N 15,49

c) Gadoliniumkompleks av 13-( hydroksyacetamido)- 3, 6, 9-tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo f 9. 3. 11-pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien

1,45 g (3,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 21b ble oppløst i 10 ml ionefritt vann og ble tilsatt 580 mg (1,6 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C, oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 1,94 g (100 % av teoretisk) amorft pulver som ifølge analyse inneholder 11,5 % vann.

Analyse: Beregnet: C 37,55, H 3,98, N 11,53, 0 21,06,

Gd 25,88

Funnet: C 37,48, H 4,11, N 11,48, Gd 25,79

Eksempel 22

a) 13- klor- 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6, 9- triazabisvklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien

182,85 g (300 mmol) N,N',N''-tris-(p-tolylsulfonyl )-dietylentriamin-N,N''-dinatriumsalt ble oppløst i 2,4 1 dimetylf ormamid og ble oppvarmet til 100 °C. I løpet av 3 timer ble tildryppet en oppløsning av 63,15 g (300 mmol) 4-klor-2,6-bis-(klormetyl)-pyridin ill dimetylformamid. Man rørte over

natten ved 100 "C. Til den fremdeles varme oppløsning ble dryppet 3 1 vann, og man avkjølte til romtemperatur. Bunnfallet ble vasket med mye vann og inndampet til tørrhet i vakuum (60 °C). Krystallisasjon fra acetonitril gav 128,7 g (61 % av teoretisk) tittelforbindelse som et fargeløst pulver. Analyse: Beregnet: C 54,65, H 5,02, N 7,97, 0 13,65,

S 13,68, Cl 5,04

Funnet: C 54,61, H 5,13, N 7,91, S 13,65,

Cl 5,09

b) 13-( N- morfolino)- 3, 6, 9- tris-( p- tolylsulfonyl)- 3, 6, 9-triazabisyklor9. 3. 11pentadeka- 1( 15). 11. 13- trien

126 g (179 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 22a ble oppløst i 500 ml dimetylsulfoksid og ble tilsatt 87,12 g (1 mol) morfolin. Oppløsningen ble rørt i autoklav i 48 timer ved 140 °C og 10 bar. Man avkjølte, helte ut på 3 1 isvann og frafiltrerte bunnfallet. Etter tørking i vakuum ved 60 °C ble det omkrystallisert fra aceton. Man fikk 87,72 g (65 % av teoretisk) fløtefarget pulver.

Analyse: Beregnet: C 57,35, H 5,75, N 9,29, 0 14,86,

S 12,76

Funnet: C 57,32, H 5,84, N 9,18, S 12,82

c) 13-( N- morfolino)- 3. 6, 9, 15- tetraazabisyklo r9. 3. llpentadeka- K 15). 11. 13- trien 86 g (114 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 22b ble tilsatt 270 ml konsentrert svovelsyre og rørt i 48 timer ved 100 °C. Man avkjølte til 0°C og tildryppet 1,35 1 absolutt eter. Bunnfallet ble filtrert fra og suspendert i 100 ml vandig natronlut (pH 12). Man ekstraherte syv ganger med 150 ml kloroform og tørket de samlede organiske faser på magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum fikk man 22,26 g (67 % av teoretisk) gulaktig olje som krystalliserte ved henstand.

Analyse: Beregnet: C 61,82, H 8,65, N 24,04, 0 5,49,

Funnet: C 61,89, H 8,59, N 24,13

d) 13-( N- morfolino)- 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl) - 3, 6, 9, 15-tetraazabisyklof9♦ 3. llpentadeka- K15). 11, 13- trien 10 g (34,3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 22c ble oppløst i 150 ml vann og tilsatt 12,85 g (136 mmol) kloreddiksyre. Man innstilte på pH 9,5 med 6 N kalilut. Det ble rørt i 12 timer ved 45 °C, og pH-verdien ble holdt på 9,5-10 ved tilsetning av 6 N kalilut. Det ble innstilt på pH 2 med konsentrert saltsyre, og man renset på ionevekslere som beskrevet i eksempel ld. Krystallisasjon fra metanol/aceton gav 9,9 g (62 % av teoretisk) tittelforbindelse som et sterkt hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 54,18, H 6,71, N 15,05, 0 24,06

Funnet: C 54,09, H 6,82, N 15,01

e ) Gadoliniumkompleks av 13-( N- morfolino)- 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklof9. 3. 11-pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien 9 g (19,33 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 22d ble oppløst i 60 ml ionefritt vann og tilsatt 3,5 g (9,67 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 °C og holdt pH-verdien på 5,5 ved tilsetning av eddiksyre. Oppløs-ningen ble filtrert og satt på en kolonne fylt med poly-(4-vinyl-pyridin). Etter behandling med aktivkull ble det filtrert på nytt og frysetørket.

Utbytte: 10,9 g (91 % av teoretisk) av et amorft pulver som ifølge analyse inneholder 9,87 % vann.

Analyse: Beregnet: C 40,70, H 4,55, N 11,30, 0 18,07,

Gd 25,37

Funnet: C 40,63, H 4,64, N 11,25, Gd 25,28

Eksempel 23

a) 13- klor- 3, 6, 9- tris-( benzyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklo-f9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

9,3 g (38,62 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5c og 21,36 g (154,5 mmol) kaliumkarbonat ble oppløst i 200 ml dimetylformamid og oppvarmet til 70 °C. I løpet av 30 min. ble tildryppet 26,43 g (154,5 mmol) benzylbromid, og man rørte i 24 timer ved 70 °C. Oppløsningsmidlene ble avdampet i vakuum, og man opptok inndampingsresten i 250 ml 3 N natronlut. Det ble ekstrahert fem ganger med 150 ml metylenklorid, og de organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum ble det kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: isopropanol/trietylamin = 20:1).

Utbytte: 17,97 g (91 % av teoretisk) lysegul olje.

Analyse: Beregnet: C 75,20, H 6,90, N 10,97, Cl 6,93

Funnet: C 75,11, H 6,98, N 10,85, Cl 7,06

b) 13- karboksv- 3, 6, 9- tris-( benzyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

Til 1,95 g (79,44 mmol) magnesiumspon dryppet man inn en oppløsning av 17,5 g (34,24 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 23a i 80 ml 1,2-dimetoksyetan og oppvarmet blandingen til koking. Deretter ble tildryppet i løpet av 12 timer en oppløsning av 6,43 g (34,24 mmol) 1,2-dibrometan i 40 ml 1,2-dimetoksyetan. Man avkjølte i isbad og helte oppløsningen forsiktig ut på 10 g tørris. Etter 3 timers røring ved romtemperatur ble tilsatt forsiktig 200 ml vann, og man innstilte pH på 4 med saltsyre. Det ble inndampet til tørrhet, og residuet ble kokt med 200 ml etanol. Etter frafiltrering av magnesiumsaltet ble inndampet på nytt til tørrhet, og residuet ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform/metanol/trietylamin = 20/15/1).

Utbytte: 5,16 (29 % av teoretisk) lysegult, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 76,27, H 6,79, N 10,78, 0 6,16

Funnet: C 76,19, H 6,88, N 10,71

c) 13-( morfolinokarbonyl)- 3, 6, 9- tris-( benzyl)- 3, 6, 9,15-tetraazabisyklo f 9. 3. llpentadeka- K15), 11, 13- trien

5,0 g (9,62 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 23b, 922 mg (10,58 mmol) morfolin og 1,43 g (10,58 mmol) 1-hydroksy-lH-benzotriazol-hydrat ble oppløst i 10 ml absolutt dimetylformamid og avkjølt til 0 °C. Det ble tilsatt 2,18 g (10,58 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og man rørte i 1 time ved 0 °C, derpå over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt ut på 180 ml isvann og ble ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform. Etter tørking av den organiske fase på magnesiumsulfat ble det inndampet i vakuum. Inndampingsresten

ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform/metanol/trietylamin = 20/5/1).

Man fikk 4,22 g (88 % av teoretisk) tittelforbindelse som en fargeløs olje.

Analyse: Beregnet: C 75,48, H 7,19, N 11,90, 0 5,44

Funnet: C 75,37, H 7,27, N 11,83

d) 13-( morfolinokarbonyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisvklo-T9. 3. 11pentadeka- 1( 15), 11, 13- trien

4,1 g (6,96 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 23c ble oppløst i 250 ml etanol og tilsatt 0,5 g Pearlman-katalysator (20 % palladiumhydroksid på kull). Etter 24 timers hydrogenering i autoklav (50 °C og 3 bar hydrogentrykk) ble katalysatoren filtrert fra, og man inndampet i vakuum. Inndampingsresten ble omkrystallisert fra 30 ml tetrahydrofuran.

Utbytte: 1,85 g (83 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk pulver.

Analyse: Beregnet: C 60,16, H 7,89, N 21,93, 0 10,02

Funnet: C 60,08, H 7,97, N 21,81

e) 13-( morfolinokarbonyl)- 3, 6, 9- tris-( karboksvmetyl)-3, 6. 9, 15- tetraazabisvklor9. 3. llpentadeka- K15). 11. 13-trien

1,6 g (5,0 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

23d ble oppløst i 25 ml vann og tilsatt 1,89 g (20 mmol) kloreddiksyre. pH ble innstilt på 9,5 med 6 N kalilut. Man rørte i 12 timer ved 45 °C, og pH-verdien ble holdt på 9,5-10 ved tilsetning av 6 N kalilut. Etter opparbeidelse på ionevekslerkolonner som i eksempel ld fikk man etter krystallisasjon fra metanol/aceton 1,66 g (67 % av teoretisk) sterkt hygroskopisk, fast stoff.

Analyse: Beregnet: C 53,54, H 6,33, N 14,19, 0 25,94

Funnet: C 53,41, H 6,47, N 14,08

f ) Gadoliniumkompleks av 13-( morfolinokarbonyl)- 3. 6, 9-tris-( karboksymetyl)- 3, 6, 9, 15- tetraazabisyklof 9. 3. 11-pentadeka- K15), 11, 13- trien

1,5 g (3,04 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 23e ble oppløst i 10 ml ionefritt vann og tilsatt 551 mg

(1,52 mmol) gadoliniumoksid. Man rørte i 3 timer ved 90 "C. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket.

Utbytte: 1,97 g (100 % av teoretisk) hvitt, amorft pulver som ifølge analyse inneholder 10,1 % vann.

Analyse: Beregnet: C 40,79, H 4,36, N 10,81, 0 19,76,

Gd 24,28 Funnet: C 40,71, H 4,44, N 10,89, Gd 24,17

Eksempel på NMR- diaqnostikk in vivo

En nakenmus Balb/c, nu/nu, hunnkjønn, 20 g, med subkutant coloncarcinom HT 29 ble etter et forhåndsopptak i kjernespinntomograf (leverandør: General Electric, 2 tesla) innført et gadoliniumkompleks av 3,6,9-tris-(karboksymetyl)-3,6,9,15-tetraazabisyklo[9.3.1]pentadeka-1(15),11,13-trien (eksempel le) pr. kg i.v. gjennom en kaudalvene. Forbindelsen var oppløst i dobbeltdestillert vann (pH 7,2). Man foretok opptak ved spinn-ekko-sekvens, TR = 400 msek., TE = 30 msek. Opptakene ble foretatt forut for, samt 1, 23 og 43 min. etter innføring av kontrastmiddel i området omkring lever og tumor. Det kunne vises at signalintensiteten hos svulsten steg og ikke falt i løpet av undersøkelsens tidsrom.

Illustrasjonen viser en nakenmus Balb/c, nu/nu med coloncarcinom HT 29 som transversalsnitt før og etter intra-venøs administrasjon av kontrastmiddel. Opptakene ble gjort ved spinn-ekko-sekvens, TR = 400 msek., TE = 30 msek.

Til venstre over ses musen før kontrastmiddelinnfør-

ing. Opptaket viser leveren og den subkutane tumor. De andre opptakene ble gjort 1, 23 og 43 min. etter innføringen.

Claims (4)

1. Makrosyklisk forbindelse for anvendelse som NMR-, røntgen- eller radiodiagnostisk middel, karakterisert ved at den har en struktur som angitt ved den generelle formel I hvor - - - - betegner en enkelt- eller dobbeltbinding, q betegner et tall som er 0 eller 1, A og B, som kan være like eller forskjellige, hver betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 C-atomer, D betegner et nitrogen- eller oksygenatom, gruppen =C=0, =NR<2> med R<2> i betydningen et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe, gruppen med R3 i betydningen et hydrogen- eller halogenatom, en fenyl-, en C1-C6-alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere fenyl-og/eller hydroksygrupper, resten OR<5>, hvor R<5> betegner en C1-C6-alkylrest som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper; substituenten hvor 1 betegner tallet 0 eller 1, og R5 og R7 uavhengig av hverandre betegner hydrogenatomer, resten R<5> eller fenyl- eller benzylrester som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksygrupper, eller R<6> og R7 sammen med nitrogenatomet betegner en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom eller en karbonylgruppe og eventuelt er substituert med 1-3 rester R<5>, eller en av substituentene R<6> eller R<7> står for resten eller betegner substituenten G, hvor G angir en andre makroring med generell formel II som er bundet via en direktebinding, en bis(karbonylamino)gruppe (-NH-CO-CO-NH-) eller via en C1-C20-alkylengruppe som eventuelt i endene bærer en karbonyl-(>C0)-, en karbonylamino(-NH-CO-)-gruppe eller oksygenatomer og som eventuelt inneholder ett eller flere oksygenatomer, Z-, acyl- eller hydroksyacylsubstituerte iminogrupper eller én eller to C-C-dobbelt- og/eller C-C-trippelbindinger, hvor D<1> har samme betydning som D med unntak av at D<1> ikke inneholder substituenten G eller betegner resten F<1> har samme betydning som F med unntak av at F<1> ikke inneholder substituenten G, eller betegner resten eller E betegner et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom, gruppene eller >NR<4> hvor R<4> har betyd ningen av en hydroksygruppe, R eller en eventuelt hydroksylert eller karboksylert C^Cg-alkylgruppe, F betegner -(CHR<8->)n eller (=CR<8->)n hvor n betegner 0 eller 1, og R<8> har betydningen R<1> eller G, R<1> betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en C\- C6-alkylgruppe, Z betegner et hydrogenatom eller gruppen -CH2COOY hvor Y angir et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent av et grunnstoff med atomnumrene 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83, med den forutsetning at minst to av substituentene Z betegner resten -CH2COOY, idet minst to av substituentene Y betegner metallionekvivalenter av minst ett grunnstoff med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 57-83 eller minst ett radionuklid av et grunnstoff med atomnumrene 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77, og den makrosykliske forbindelse med generell formel I ikke inneholder mer enn én rest G, og med den forutsetning at forbindelsen ikke er Cu-, Pb-, Co- eller Sr-komplekset av 3, 6, 9,15-tetraazabisyklo[9.3.l]pentadeka-l(15), 11,13-trien-N-trieddik-syre, samt dens salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at G betegner en ring med generell formel II som er bundet via en gruppe valgt blant

3. Diagnostisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge kravene 1-2, eventuelt sammen med vanlige medisinske tilsetningsstoffer.

4. Anvendelse av minst én fysiologisk godtagbar forbindelse ifølge krav 3 for fremstilling av middel til NMR-, røntgen- eller radiodiagnostikk.