NO872590L - Nye kompleksforbindelser. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder den gjenstand som er kjenneteg-net i patentkravene, dvs. nye kompleksdannere, komplekser og komplekssalter, midler som inneholder disse forbindelser, deres anvendelse i diagnostikken og terapien såvel som fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og midler.

Komplekser hhv. deres salter har lenge vært benyttet i medisinen, således for eksempel som hjelpemidler for tilfør-sel av dårlig løselige ioner (f.eks. jern) og som motgifter (herved foretrekkes kalsium- eller sink-komplekser) for av-giftning av tungmetaller eller deres radioaktive isotoper som ved en feiltagelse er inntatt.

I patentskriftene EP 71564, EP 130934 og DE OS 3 401 052 er nylig omtalt komplekser og komplekssalter som diagnostika, overveiende som NMR-diagnostika.

Alle hittil kjente komplekser og deres salter byr på problemer ved sin kliniske anvendelse med henblikk på bindingens forenlighet og/eller selektivitet og/eller stabilitet. Disse problemer er desto mer utpreget, jo høyere de produkter som er avledet av kompleksdannerne må doseres. Eksempelvis innskrenkes den utilstrekkelige nyreforenlighet til de forbindelser som for tiden er disponible, såvel som deres tendens til å binde ioner som er essensielle for organ-nismen, bruken i terapien av metallforgiftninger. Den i og for seg nyttige anvendelse av tunge elementer som bestanddeler av parenteralt tilførte røntgenkontrastmidler har hittil strandet på den utilstrekkelige nødvendighet til slike forbindelser. Hos de paramagnetiske, kontrastforsterkende sub-stanser som hittil har vært foreslått eller prøvet for kjerne-spinntomografien, er avstanden mellom den virksomme dose og den dose som et toksisk i dyreforsøk, relativt liten og/eller oppviser en liten organspesifitet og/eller stabilitet og/eller kontrastforsterkende virkning.

Av mange grunner er det derfor et behov for et fremfor alt bedre forenlig, men også stabilere, godt løselige og tilstrekkelig selektive kompleksforbindelser.

Det ble nu funnet at kompleksforbindelser, som består av anionet til den kompleksdannende syre og en sentralion av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49, 57-70 eller 77 og eventuelt én eller flere fysiologisk uskadelige kationer av en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, overraskende er fremragende egnet for fremstilling av farmasøytiske midler, som egner seg for anvendelse i NMR-, røntgen-, ultralyd- eller radio-diagnostikken og radioterapien.

De beskrives med den generelle fo:rmel I

hvor

X betyr restene -C00Y og P03HY med

Y i betydningen et hydrogenatom, en metallionekvivalent og/eller et fysiologisk uskadelig kation av en uorganisk eller organisk base eller aminosyre,

resten X, en

12

eller COOR -gruppe

hvor

R står for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer, som eventuelt er substituert med 1-5 hydroxygrupper eller en aryl- eller aralkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C,-Cc-1 6 dialkylamino- eller med én eller flere C,-Cfi-alkoxy-7 lo grupper, R for et hydrogenatom, for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer, som eventuelt er substituert med 1-5 hydroxygrupper eller R 6 og R7' sammen står for en mettet eller umettet, eventuelt med én eller flere C^-C^-alkyl-, C-^-C^-hydroxy-alkyl-, en eventuelt hydroxylert eller C^-C^-alkoxy-lert C2~Cg-acyl-, hydroxy-, carbamoyl-, carbamoyl- substituert C^-Cg-alkyl-, carbamoyl-nitrogen med én eller to C^-C^-alkylrest(er) -som også kan danne en ring som eventuelt inneholder et oxygenatom - substituert carbamoyl-, eller en C^-C5-acylamino- eller acylaminorest substiuert 5- eller 6-ring, som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogen-, oxygen-, svovelatom eller en carbonylgruppe, og R 12 står for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer eller en aryl- eller aralkylgruppe,

2

V resten X, en

12

COOR eller COB-gruppe,

hvorved B betyr en makromolekylrest,

R"*" et hydrogenatom eller en CH»-X-gruppe,

R 2 og R 3en (C^)m~gruppe med m i betydningen av 0 o .4 5 o eller 1, nar samtidig R og R star for et hydrogenatom,

4 5

R og R en

-gruppe med m i betydningen

av 0 eller 1, R i betydningen et hydrogenatom eller R 9 , hvorved R 9står for en lineær eller forgrenet, mettet eller umettet C^-C2Q-alkylengruppe, eventuelt inneholdende imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-, estergruppe(r), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er) og som eventuelt er substituert med hydroxy-, mercapto-, imino- og/eller aminogruppe(r), som i enden enten oppviser en funksjonell gruppe . eller bundet over denne et makromolekyl B,

når samtidig R 2 og R 3 står for et hydrogenatom, under den forutsetning, at når V 2 står for en COB-gruppe, betyr R 8 et hy2drogenatom og at, når X står for gruppen P0-.HY, betyr V"<*>" og V likeledes P03HY.

Elementet med det ovenfor nevnte ordenstall, som danner sentralionet i det fysiologisk forenlige komplekssalt, kan for det tilstrebede anvendelsesformål for det diagnostiske midlet ifølge oppfinnelsen naturligvis også være radioaktivt.

Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikken (se europeisk patentsøknad nr. 71564), må sentralionet i komplekssaltet være paramagnetisk. Dette er spesielt de to- og tre-verdige ionene av elementene med ordenstallene 21 til 29, 42, 44 og 57 til 70. Egnede ioner er eksempelvis krom(III)-, mangan(II)-, jern(III)-, jern(II)-, cobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, presodym(III)-, neodym(III)-, samarium(III)- og;ytterbium(III)-ionet. På grunn av sine meget sterke, magnetiske momenter er gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- og jern(III)-ionet særlig foretrukket.

Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i røntgen-diagnostikken, må sentralionet avledes fra et element med høyere ordenstall, for å oppnå en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene. Det ble funnet at for dette formål er diagnostiske midler, som inneholder et fysiologisk forenelig komplekssalt med sentralloner av elementer med ordenstall mellom 57 og 70, egnet. Dette er eksempelvis lanthan(III)-ionet og de ovenfor nevnte ioner av lanthanid-rekken.

Såvel de midlene ifølge oppfinnelsen, som er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikken, som også de, som er bestemt for anvendelse i røntgen-diagnostikken, egner seg for anvendelse i ultralyd-diagnostikken.

For anvendelse av midlene ifølge oppfinnelsen i kjernemedisinsk diagnostikk og terapi må sentralionet være radioaktivt. Egnet er for eksempel radioisotoper av elementene kobber, cobolt, gallium, germanium, yttrium, strontium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, iridium og spesielt teknetium(Tc-99m).

6 7 12

Som alkylsubstituenter R , R og R kommer mettede, umettede, lineære eller forgrenede eller cycliske hydrocarboner med opp til 16 C-atomer, fortrinsnvis mettede hydrocarboner med 1-10 C-atomer, spesielt mettede hydrocarboner med 1-5

fi 7

C-atomer i betraktning, som i tilfelle av R og R- eventuelt er substituert med 1-5, fortrinnsvis 2-4 hydroxygrupper. Eksempelvis skal nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, isopropryl-, butyl-, isobutyl, pentyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, propenyl-.

Som egnede hydroxyalkylrester skal eksempelvis nevnes: 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, tris-(hydroxymethyl)-methyl, 2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl og fortrinnsvis 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-dihydroxypropyl og 2,3,4-trihydroxybutyl.

7 3

Dersom R står for et hydrogenatom, kan R ogsa bety aryl- eller aralkylgrupper, eksempelvis fenyl-:eller benzyl-grupper, som eventuelt er substituert med én eller flere C^-Cg-dialkylamino- eller med én eller flere C^-Cg-alkoxygrupper.

Den heterocycliske 5- eller 6-ring som er dannet av

6 7

R og R under inneslutning av amid-nitrogenet, kan være mettet, umettet og/eller substituert og eventuelt inneholde et nitrogen-, oxygen-, svovelatom eller en carbonylgruppe.

Heteroringen kan være substituert med en hydroxy-,

en C^-Cg-alkylgruppe, eksempelvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, en C-^-C^-hydroxyalkylgruppe, eksempelvis hydroxymethyl, hydroxyethyl eller med en C^-Cg-acylgruppe,

for eksempel acetyl, propionyl, som eventuelt kan være substituert med en hydroxy- eller C^-Cg-alkoxygruppe, eksempelvis methoxy, ethoxy.

Som ytterligere substituent skal carbamoylgruppen nevnes, som er bundet direkte eller adskilt med en c1~cg~alkylengruppe, eksempelvis methylen, ethylen, propylen til ■ heteroringen og eventuelt er substituert ved nitrogenet med én eller to C^-C^-alkylrest(er), eksempelvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, som eventuelt danner en ring som for eksempel en pyrrolidin- eller piperidin-ring. Carbamoyl-nitrogenet kan også være bestanddel i en morfolin-ring.

Som ytterligere mulig substituent på heteringen skal nevnes en eventuelt C^-Cg-alkylert eller C^-Cg-acylert, primær eller sekundær aminogruppe, som eksempelvis methyl-, ethyl-, acetyl- eller propionyl-aminogruppen.

Som egnede heterocycliske ringer skal eksempelvis nevnes: pyrrolidinyl-, piperidyl-, pyrazolidinyl-, pyrroli-nyl, pyrazolinyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, imidazolidinyl-, oxazolidinyl-, thiazolidinyl-ringen.

Den alkylengruppe som inneholdes i R 9 kan være lineær, forgrenet, cyclisk, alifatisk, aromatisk eller arylalifatisk og oppvise opp til 20 carbonatomer. Foretrukket er lineære mono- til hexamethylengrupper såvel som C^-C^-alkylen-fenylgrupper. Dersom alkylengruppen inneholder en fenoxy-gruppe, er denne foretrukket bundet i p-stilling via en methylengruppe til -CH-gruppen i grunnskjelettet til forbindel-sen med den generelle formel I.

Foretrukne funksjonelle grupper som befinner seg på enden av R<9->alkylengruppen, er eksempelvis benzylester-, ethylester-, t-butylester-, amino-, C^-Cg-alkylamino-, amino-carbonyl-, hydrazino-, hydrazinocarbonyl-, maleimido-, methakrylamido-, methakryloylhydrazinocarbonyl-, maleimidamidocarbonyl-, halogeno-, mercapto-, hydrazinotrimethylenhydra-zinocarbonyl-, aminodimethylenamidocarbonyl-, bromcarbonyl-, fenylenendiazonium-, isothiocyanat-, semicarbazid-, thiosemi-carbazid-gruppen.

For å gjøre det tydeligere er det oppført noen utvalgte R^-substituenter:

Når ikke alle azide hydrogenatomer substitueres med sentralionet, kan én, flere eller alle gjenværende hydrogenatomer (er) om ønsket erstattes med fysiologisk uskadelige kationer fra uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede, uorganiske kationer er eksempelvis lithium-ionet, kaliumionet, kalsiumionet og spesielt natriumionet. Egnede kationer av organiske baser er blant annet slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimethylglucamin og spesielt N-methylglutamin:: -Egnede kationer av aminosyrer er eksempelvis kationene av lysin, arginin og ornithin.

De kompleksdannende syrer kan også være knyttet til makromolekyler, av hvilke det er kjent at de særlig anrikes i det organ eller den organdel som skal undersøkes. Slike makromolekyler er eksempelvis hormoner, dextraner, polysacca-rider, polycheloner, hydroxyethylstivelse, polyethylenglykol, desferrioxaminer, bleomycin, insulin, prostaglandin, steroid-hormoner, aminosukkere, aminosyrer, peptider som polylysin, proteiner (som f.eks. immunoglobuliner og monoklonale antistoffer) eller lipider (også i form av liposomer). Særlig å fremheve er konjugater med albuminer, som humanserumalbumin, antistoffer, som f.eks. monoklonale antistoffer som er spesi-fike for tumorassosierte antigener eller antimyosin. Isteden-for biomolekylene kan også egnede, syntetiske polymerer som polyethylenimin tilknyttes. De herav dannede, diagnostiske midler egner seg eksempelvis for anvendelse i tumor- og infarkt-diagnostikken. Som monoklonale antistoffer for kon-jugasjonen kommer spesielt slike på tale, som er rettet mot overveiende cellemembranstående antigener. Som slike er for eksempel monoklonale antistoffer henholdsvis deres fragmenter (F(ab)2) egnet for tumorfremstillingen, som f.eks. er rettet mot det carcinoembryonale antigen (CEA), humant choriogonadotropin ((3-hCG) eller andre tumorstående antigener, som glycoproteiner. Egnet er blant annet også antimyosin, anti-insulin- og anti-fibrin-antistoffer.

For leverundersøkelser hhv. for tumordiagnostikken egner seg eksempelvis konjugater eller inneslutningsforbindel-ser méd liposomer (som eksempelvis anvendes som unilamillare eller multilamillare fosfatidylcholin-kolesterol-vesikler).

Konjugatdannelsen skjer enten via en carboxylgruppe i den kompleksdannende syre eller via den funksjonelle gruppe som befinner seg ved enden av C^-C2Q-alkylengruppen i sub-stituenten , slik den er definert lenger oppe. Ved konjugatdannelsen av de kompleksdannende syrer med makromolekyler kan flere syrerester bindes til disse. I dette tilfelle kan hver kompleksdannende syrerest være et sentralion.

Koblingen til de ønskede makromolekyler foregår likeledes ifølge i og for seg kjente metoder, som for eksempel beskrevet i Rev. roum. Morphol. Embryol, Physiol., Physiologie 1981, 18, 241 og J. Pharm. Sei. 68, 79 (1979) eksempelvis ved reaksjon mellom den nukleofile gruppe i en makromolekyl,?som f.eks. amino-, fenol-, sulfhydryl-, aldehyd- eller imidazol-gruppen og et aktivert derivat av kompleksdanneren. Som aktiverte derivater kommer eksempelvis monoanhydrider, syre-klorider, syrehydrazider, blandede anhydrider (se f.eks. G.E. Krejcarek og K.L. Tucker, Biochem, Biophys. Res. Commun. 1977, 581), aktiverte estere, nitrener eller isothiocyanater i betraktning. Omvendt er det også mulig å omsette et aktivert makromolekyl med den kompleksdannende syre. For konjugasjon med proteiner kan det også anvendes substituenter som f.eks. av strukturen CgH^, C6H4NHCOCH2, CgH4NHCS eller C6H4OCH2CO.

Fremstillingen av kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I foregår ved at på i og for seg kjent måte omsettes aminer med den generelle formel II

hvori

2 3

R og R betyr en (CH„) -gruppe med m i betydningen av 0 eller 1, når samtidig R og R hver står for et hydrogenatom,

4 1 5 1

R og R betyr en

-gruppe, gl *• 111 Ql Q I

hvor R betyr et hydrogenatom eller R , hvorved R står for en lineær, forgrenet, mettet eller umettet C^-C^Q-alkylengruppe som eventuelt inneholder imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-estergruppe(er), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er) og som eventuelt er substituert med hydroxy-, mercapto-, imino-og/eller aminogruppe(er), som i enden oppviser en gruppe, som kan overføres til den funksjonelle gruppe som inneholdes i R 9, med

a) fosforsyrling/formaldehyd eller

b) en forbindelse HalCH„COOR10,

hvor Hal står for klor, brom eller jod og R 10for et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 carbonatomer, alkyleres i nærvær av en base og de eventuelt tilstedeværende alkylrester R deretter avspaltes ved forsåpning og de således oppnådde eddiksyresubstituerte forbindelser omsettes via forbindelsene III, IV eller V

hvor

R står for et hydrogenatom eller en CH^COOH-gruppe,

11 R for en C,-C^-alkylrest, ± b

A og Z sammen utgjør et oxygenatom eller A en hydroxygruppe og Z grupperingen OR"'""'",

med et amin med den generelle formel VI

og eventuelle ennå tilstedeværende estergrupper forsåpes, hhv.

bisanhydrider med den generelle formel Illa

12

omsettes med en alkohol R OH,

de således oppnådde syrer med den generelle formel I med Y i betydningen et hydrogenatom om ønskes

a) på i og for seg kjent måte omsettes med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 -

29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 70 eller 77 og deretter om ønsket substitueres tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organ-niske baser eller aminosyrer eller

b) på i og for seg kjent måte omsettes med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 -

29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49, 57 - 70 eller 77 og deretter bindes de således oppnådde metallkomplekser på i og for seg kjent måte via den funksjonelle gruppe som inne-9* 2

holdes i R hhv. til den CO-gruppe som inneholdes i V til et makromolekyl og om ønsket, substitueres tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer eller

c) på i og for seg kjent måte bindes via den funksjonelle gruppe som inneholdes i R 91 hhv. til den CO-gruppe som

inneholdes i V 2 til et makromolekyl og deretter omsettes på i og for seg kjent måte med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49, 57 - 70 eller 77 og deretter om ønsket substitueres tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.

De eventuelt substituerte 3,4-diamino-, 2,5-bis-(aminomethyl)-pyrrolidin-, 3,5-diamino- og 2,6-bis(aminomethyl)-piperidin som tjener som edukter, er aminer med den generelle formel II

hvor

2 3 41 51

R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning. De er kjente fra litteraturen (J. Pharm. Sei. 58. 1038 (1969) hhv. oppnås ved katalytiske hydreringer på i og for seg kjent måte, for eksempel med rhodium/kull eller Nishimura-kontakt som katalysator (Houben-Weyl. Methoden der organischen Chemie, 8d.4/lc. S. 256, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart. New York 1980, F. Zymalkowsky, Katalytische Hydrierungen, Ferdinand Enke-Verlag Stuttgart 1965) fra tilsvarende, aromatiske for-stadier (Ree. de Travau de Chim. des Pays Bas 72,569 (1953), Ann. Chem. 537 (1978), J. Pharm. Soc. Japan 79, 549 (1959). 91 .0 Aminer med de ønskede R -substituenter oppnås pa analog måte, idet det utgås fra egnet substituerte edukter (f.eks. chelidansyre) og substituentene innføres da ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (f.eks. alkylering med brombenzylderivater).

9'

Som substituenter R som kan overføres til substituentene R 9som på enden oppviser en funksjonell gruppe som er egnet for en binding til et makromolekyl, er blant andre hydroxy- og nitrobenzyl-, hydroxy- og carboxyalkyl- såvel som thioalkylrester med opp til 10 carbonatomer egnet. De omdannes ifølge litteraturfremgangsmåter som er kjente for fagmannen

(Chem.Pharm. Bull. 33,674 (1985), Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc.) til de ønskede substituenter (f.eks. med amino-, hydrazino-, hydrazinocarbonyl-, metha-cryloylhydrazinocarbonyl-, maleimidamidocarbonyl-, halogeno-, halogenocarbonyl-, mercaptogruppe som funksjonell gruppe), hvorved det når det gjelder nitrobenzylresten først må foretas en katalytisk hydrering (f.eks. etter P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967) til aminobenzylderivatet. Eksempler på omdannelsen av hydroxy-eller aminogrupper er omsetningene i vannfrie, aprotiske løs-ningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxymethan eller dimethylsulfoxyd i nærvær av en syrefanger som for eksempel natriumhydroxyd, natriumhydrid eller alkali- eller jordalkalicarbonater som f.eks. natrium-, magnesium-, kalium-, calsium-carbonat ved temperaturer mellom 0° C og kokepunktet for det aktuelle løsningsmiddel, men fortrinnsvis mellom 20 og 60° C, med et substrat med den generelle formel VII

hvor W står for en nucleofug som f.eks. Cl, Br, J, CH^CgH^SO^eller CF^SO^, L for en alifatisk, aromatisk, arylalifatisk, forgrenet, lineær eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 20 carbonatomer og Fu for den ønskede, endestående, funksjonelle gruppe. Som eksempler på forbindelser med den generelle formel VII skal nevnes

Omdannelser av carboxy-grupper kan for eksempel gjennomføres ifølge carbodiimid-metoden (Fieser, Reagents for Organic Syntheses, 10,142) over et blandet anhydrid [Org. Prep. Proe. Int. 7,215(1975)] eller over en aktivert ester (Adv. Org. Chem. Part 8, 472) .

For syntese av forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen som bærer fosfonsyregrupper, omsettes aminene med den generelle formel II ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen (Phosphorous and Sulfur 1983, Vol 16,233) med formaldehyd/fosforsyrling.

Ved alkylering av aminene med den generelle fo;zrmel II med halogeneddiksyrer hhv. deres estere med formelenHalCH2COOR<10>, hvor Hal står for klor, brom eller jod ogR<10>for et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-4 carbonatomer, oppnås ved valg av egnede hjelpebaser enten de tilsvarende

1'

tetracarboxylsyrer (R = H) hhv. deres estere eller de tilsvarende pentacarboxylsyrer (R<l>>= CH2COOH) hhv. deres estere.

Egnede hjelpebaser er alle baser som er kjent for fagmannen for alkyleringsreaksjoner, som f.eks. alkali- og jordalkalicarbonater, alkali- og jordalkalihydrogencarbonater, polymere anionvekslere såvel som de vanlige, organiske hjelpebaser som f.eks. triethylamin, tetramethylpiperidin, penta-methylpiperidin, protonsvamp og tetramethylguanidin. Foretrukket for fremstillingen av tetraeddiksyre-substituerte forbindelser er lithiumcarbonat, natriumcarbonat og Amberlite LA2<®>, for fremstillingen av forbindelser som bærer pentaeddiksyre-rester, kaliumcarbonat, tetra- og pentamethylpiperi-din.

Som løsningsmiddel egner seg alle løsningsmidler som er anvendbare for alkyleringer, foretrukket tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid og dimethylsulfoxyd.

Tetrasyre-substituerte kompleksdannere (generell formel I med R og Y i betydningen et hydrogenatom) kan også fremstilles ved katalytisk hydrering av de tilsvarende aromatiske tetracarboxylsyrer hhv. deres estere ved hjelp av de ovenfor nevnte metoder (Chem. Berichte 117, 948 (1984). Etter-følgende N-alkylering gir på i og for seg kjent måte de ønskede pentaeddiksyre-substituerte kompleksdannere.

Den nødvendige forsåpning av de eventuelt avsatte eddiksyreestergrupper gjennomføres ved hjelp av fremgaingsmåter som er kjent for fagmannen, eksempelvis med basiske katalysa-torer som alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder.

Innføringen av amidgrupper for fremstilling av for-

1 2 bindelser med den generelle formel I, i hvilken V og/eller V står for en CONR 6 R 7-gruppe, foregår ved partiell omdannelse av carboxylgrupper i diaminotetra- og aminopentacarboxylsyrene som er oppnådd på ovenfor beskrevet måte, til amid- hhv. mono-eller polyhydroxyalkylamid-grupper. For denne fremgangsmåte kommer alle syntesemulighetene i betraktning som er kjent for fagmannen. Et eksempel på dette er omsetningen av anhydridene eller estrene med de generelle formler III til V

hvor

R står for en C^-C^-alkylrest,

A og Z sammen utgjør et oxygenatom eller A en hydroxygruppe og Z grupperingen OR''""'", med aminer med den generelle formel VI

6 7

hvor R og R har den ovenfor nevnte betydning.

Som egnede aminer skal eksempelvis nevnes: dimethylamin, diethylamin, di-n-propylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, diisobutylamin, di-sek.butylamin, N-methyl-n-propylamin, dioktylamin, dicyclohexylamin, N-ethylcyclo-hexylamin, diisopropenylamin, benzylamin, anilin, 4-methoxy-anilin, 4-dimethylaarinoanilin, 3,5-dimethoxyanilin, morfolin, pyrrolidin, piperidin, N-methyl-piperazin, N-ethylpiperazin, N-(2-hydroxyethyl)-piperazin, N-(hydroxymethyl)-piperazin, piperazinoeddiksyreisopropylamid, N-(piperazinomethylcarbonyl)-morfolin, N-(piperazinomethylcarbonyl)-pyrrolidin, 2-(2-hydroxymethyl)-piperidin, 4-(2-hydroxyethyl)-piperidin, 2- hydroxymethylpiperidin, 4-hydroxymethylpiperidin, 2-hydroxymethyl-pyrrolidin, 3-hydroxy-piperidin, 4-hydroxy-piperidin, 3- hydroxy-pyrrolidin, 4-piperidon, 3-pyrrolin, piperidin-3-carboxylsyreamid, piperidin-4-carboxylsyreamid, piperidin-3-carboxylsyrediethylamid, piperidin-4-carboxylsyredimethylamid, 2,6-dimethylpiperidin, 2,6-dimethylmorfolin, N-acetyl-piperazin, N-(2-hydroxy-propionyl)-piperazin, N-(3-hydroxy-propionyl)-piperazin, N-(methoxyacetyl)-piperazin, 4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-piperidin, piperidin-4-carboxylsyre-(3-oxapentamethylen)-amid, piperidin-3-carboxylsyre-(3-oxapentamethylen)-amid, N-(N'.N<1->dimethyl-carbamoyl)-piperazin, pyrazolin, pyrazolidin, imidazolin, oxazolidin, thiazolidin, 2,3-dihydroxypropylamin, N-methyl-2,3-dihydroxypropylamin, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylamin, N,N-bis(2-hydroxyethyl)-amin, N-methyl-2,3,4,5,6-penta-hydroxyhexylamin, 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin-5-ol, 2-hydroxyethylamin, 2-amino-l,3-propandiol, diethanolamin, ethanolamin.

Polyhydroxyalkylaminene kan fordelaktig også anvendes i beskyttet form i reaksjonen, for eksempel som O-acyl-derivater eller som ketaler. Dette gjelder særlig, når disse derivatene kan fremstilles lettere og billigere enn selve polyhydroxyalkylaminene. Et typisk eksempel er 2-amino-l-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-ethanol, acetonidet av 1-amino-2,3,4-trihydroxybutan, fremstilt ifølge DE-OS 3 150 917.

Den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppene er problemløs og kan f.eks. foregå ved behandling med en sur ioneveksler i vandig-ethanolisk løsning.

Fremstillingen av syreanhydridene med den generelle formel III kan foregå ifølge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent 3 660 388 hhv. i DE-OS 1 695 050 med acetanhydrid i pyridin.

I bestemte tilfeller er det imidlertid av særlig fordel å foreta vannavspaltningen med carbodiimider 'skånende i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid eller dimethylacetamid.

Fremstillingen av monoanhydridene med formel IV kan eksempelvis foregå ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i J.A.O.C.S. 59 (2) 105 (1982), se CA. 96 164 556 u

(1982) ved partiell hydrolyse av bis-anhydrider.

Fremstillingen av monoanhydridene med den generelle formel V skal beskrives med monoanhydridet av diethylentriamin-pentaeddiksyre-ethylestere som eksempel, utgående fra mono-ethylesteren av DTPA (J. Pharm. Sei. 68, 1979, 194): N 3 -( 2, 6- dioxomorfolinoethyl)- N 6-( ethoxycarbonylmethyl)- 3, 6-diazooktandisyre

En suspensjon av 21,1 g (50 mmol) N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl)-N 9-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecan-disyre i 250 ml eddiksyreanhydrid omrøres etter tilsetning av 42,2 ml pyridin i 3 dager ved romtemperatur. Så suges bunn-fallet av, vaskes tre ganger med hver gang 50 ml eddiksyreanhydrid og utrøres deretter i flere timer med absolutt diethylether. Etter avsugning, vasking med absolutt diethylether og tørking i vakuum ved 40° C oppnås 18,0 g (= 89 % av det teoretiske) av et hvitt pulver med smeltepunkt 195 - 196° C.

Analyse (beregnet på vannfri substans):

Omsetningen av syreanhydridene til amidene ifølge oppfinnelsen gjennomføres i flytende fase. Egnede reaksjons-medier er eksempelvis vann, dipolare, aprotiske løsningsmidler som acetonitril, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid, dimethylacetamid og lignende eller blandinger av disse. Reaksjons-temperaturene ligger mellom ca. 0 til 100° C, hvorved tempera turer fra ca. 20 til 80° C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 timer og 2 dager, fortrinnsvis mellom 1 time og 3 6 timer.

Fremstillingen av estere med de generelle formler III og IV foregår på kjent måte, f.eks. ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i R.A. Guilmette et al., J. Pharm. Sei. 68, 194 (1979) og IV i US patent 3 497 535.

Aminolysen av esteren foregår i flytende fase, f.eks. 1 et egnet, høytkokende løsningsmiddel som dimethylformamid,

dimethylacetamid eller dimethylsulfoxyd. Reaksjonstempera-turene ligger ved ca. 2 0 til 200° C, hvorved temperaturer fra 100 til 180° C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 2 timer og 2 dager, hvorved reaksjonstider mellom 4 og 36 timer er foretrukket.

Innføringen av estergrupper for fremstilling av for-1 2 bindelser med den generelle formel I, i hvilken V og/eller V står for en COOR 12-gruppe, foregår ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, for eksempel ved omsetning av bisanhdyrider med den generelle fomrel Illa

12

med alkoholer med den generelle formel R OH.

Dessuten kan alle metoder for omdannelse av carboxylgrupper til amidgrupper som er kjent for fagmannen for syntese av kompleksdannerne med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen anvendes, således for eksempel metoden etter Krejcarek og Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77,581 (1977) over blandede anhydrider.

Fremstillingen av metallkompleksene ifølge oppfinnelsen foregår på den måte som det er åpenbaret i patentskriftene EP 71564, EP 130934 og DE-OS 3 401 052, idet metall-oxydet eller et metallsalt (eksempelvis nitratet, acetatet, carbonatet, kloridet eller sulfatet) av elementene med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49, 57 - 70 eller 77 løses eller suspenderes i vann og/eller en lavere alkohol

(som metanol, ethanol eller isopropanol) og løsningen eller suspensjonen tilsettes og omrøres med den ekvivalente mengde av den kompleksdannende syre med den generelle formel I med Y i betydningen hydrogenatom i vann og/eller en lavere alkohol, om nødvendig under oppvarming eller oppvarming til kokepunktet, til omsetningen er avsluttet. Når det dannede komplekssalt er uløselig i det anvendte løsningsmiddel, isoleres det ved av-filtrering. Er det løselig, kan det isoleres ved inndamping av løsningen til tørrhet, eksempelvis ved hjelp av forstøvnings-tørking.

Dersom det fortsatt er tilstede sure grupper i det oppnådde komplekssalt, er det ofte hensiktsmessig å overføre det sure komplekssalt ved hjelp av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer, som danner fysiologisk uskadelige kationer, til nøytrale komplekssalter og så isolere disse.

I mange tilfeller er dette sogar uomgjengelig, da dissosiasjo-nen av komplekssaltet ved forsyningen av pH-verdien til det nøytrale tilbaketrenges så meget, at herved først er mulig å isolere et enhetlig produkt eller i det minste å rense det.

Nøytralisasjonen foregår derved ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroxyder, carbonater eller bicarbonater) av for eksempel natrium, kalium eller lithium og/eller organiske baser som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, som for eksempel ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl-

og N,N-dimethylglucamin, såvel som basiske aminosyrer, som for eksempel lysin, arginin og ornithin.

For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan eksempelvis de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så meget av de ønskede baser, at nøytral-punktet oppnås. Den oppnådde løsning kan deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Ofte er det fordelaktig å utfelle de dannede nøytralsaltene ved tilsetning av løsningsmidler som er blandbare med vann, som for eksempel lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol, osv.), lavere ketoner (aceton osv.), polare ethere (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxy-ethan osv.) og så oppnå krystallsalter som er lett å isolere og lette å rense. Det har vist seg særlig fordelaktig å til-sette den ønskede base til reaksjonsblandingen allerede under kompleksdannelsen, og derved innspare et fremgangsmåtetrinn.

Dersom de sure kompleksforbindelsene inneholder flere, frie, sure grupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter, som inneholder såvel uorganiske som også organiske, fysiologisk uskadelige kationer som motioner.

Dette kan eksempelvis foregå ved at den kompleksdannende syre omsettes i vandig suspensjon eller løsning med oxydet eller saltet av det element som tilveiebringer sentralionet og halvparten av den mengde av en organisk base som er nødvendig for nøytralisasjon, det dannede komplekssalt isoleres, renses om ønsket og så tilsettes den nødvendige mengde uorganisk base for fullstendig nøytralisasjon. Rekkefølgen for basetilsetningen kan også omvendes.

Når det gjelder anvendelse av kompleksforbindelser som inneholder radioisotoper, kan fremstillingen av disse foretas ved hjelp av de metoder som er beskrevet i Radiotracers for Medical Applications Volum I CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Fremstillingen av de diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen foregår likeledes på i og for seg kjent måte, idet kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen suspenderes eller løses i vandig medium eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetningsstoffer i galenikken, og suspensjonen eller løs-ningen deretter eventuelt steriliseres. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk uskadelige buffere (som f.eks. tromethamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. diethylentriamin-pentaeddiksyre) eller, dersom det er nødven-dig, elektrolytter som f.eks. natriumklorid eller om nødvendig antioxydanter som f.eks. acsorbinsyre.

Dersom det for den enterale tilførsel eller andre formål er ønskelig med suspensjoner eller løsninger av midlet ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes de med ett eller flere av de vanlige hjelpeatoffene i galenikken (f.eks. methylcellulose, lactose, mannitol) og/ eller tensider (f.eks. lecithiner, Tweens<®>, Myrj<®>) og/eller aromastoffer for smakskorrigering (f.eks. etheriske oljer).

Prinsippielt er det også mulig å fremstille de diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen også uten isolering av komplekssaltet. I alle tilfeller må det utvises særlig omsorg, for å foreta chelatdannelsen slik at saltene og salt-løsningene ifølge oppfinnelsen er praktisk talt frie for ikke-komplekserte, toksisk virkende metallioner.

Dette kan eksempelvis oppnås ved hjelp av farveindika-torer som xylenolorange ved kontrolltitreringer under frem-stillingsprosessen. Oppfinnelsen gjelder derfor også fremgangsmåte for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som siste sikkerhet gjenstår en rensing av det isoler-te komplekssalt.

Dersom det for oral tilførsel eller andre formål ønskes suspensjoner av kompleksforbindelsene i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes en lite løselig kompleksfor-bindelse med ett eller flere av de vanlige hjelpestoffer i galenikken og/eller tensider og/eller aromastoffer for smakskorrigering.

De diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis ln mol til 1 mol pr. liter av komplekssaltet og doseres som regel i mengder på 0.001 til 5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral applikasjon.

Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer til anvendelse 1) for NMR-, røntgen- og ultralyd-diagnostikken i form av deres komplekser med ionene av elementene med ordenstallene 21 - 29, 42, 44 og 57 - 70, 2) for radiodiagnostikken og radioterapien i form av deres komplekser med radioisotopene av elementene med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 og 77.

Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mange forut-setninger for å være egnet som kontrastmiddel for kjernespinn-tomografien. Således er de fremragende egnet til, -etter .oral eller parenteral applikasjon ved økning av signalintensiteten å forbedre det bilde som oppnås ved hjelp av kjernespinn-tomografer i dets utsagnskraft. Videre oppviser de høy virk-somhet, som er nødvendig, for å belaste kroppen med minste mulige mengder av fremmedstoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde undersøkelsens ikke-invasive karakter (de forbindelser som angis i J. Comput. Tomography 5, 6:543 46(1981), i Radiology 144, 343 (1982) og i Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) er eksempelvis for toksiske).

Den gode vannløselighet til midlene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte løsninger, hvorved volumbelastningen på kretsløpet holdes innen rimelige grenser og utligne fortynningen med kroppsvæskene.

Videre oppviser midlene ifølge oppfinnelsen ikke bare en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse eller en utveksling av de i og for seg giftige ioner som ikke er kovalent bundet i kom-pleksene innenfor den tid, i hvilken de nye kontrastmidlene igjen fullstendig utskilles, bare foregår ytterst langsomt. Konjugatene med proteiner og antistoffer som eksempelvis anvendes for tumordiagnostikken, bevirker allerede i så lav dosering en overraskende høy signalforsterkning, at det her kan anvendes løsninger med tilsvarende lav konsentrasjon.

I alminnelighet doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0.001 til 5 mmol/kg, fortrinnsvis 0.005 til 0,5 mmol/kg. Detaljer ved anvendelsen diskuteres for eksempel i H.J. Weinmann et al.,

Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

I motsetning til konvensjonell røntgendiagnostikk med skyggegivende røntgenkontrastmidler består ved NMR-diagnostikken med paramagnetiske kontrastmidler ingen lineær avhengighet for signalforsterkningen av den anvendte konsentrasjon. Som kontrollundersøkelser viser, fører en økning av den appliserte dose ikke ubetinget til en signalforsterkning, og det kan ved en høy dose av paramagnetisk kontrastmiddel sogar oppstå en slukking av signalet. Det var av denne grunn overraskende at noen patologiske prosesser først ble synlige etter applikasjon av høyere doser av et sterkt paramagnetisk kontrastmiddel ifølge oppfinnelsen. Således kan for eksempel påvisningen av en defekt blod-hjerne-skranke i området av en kranial abscess først gjennomføres etter tilsetning av 0.05 - 2,5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,1 - 0,5 mmol/kg, av paramagnetiske komplekssalter som f.eks. gadolinium-2,6-bis-[N,N-bis(carboxymethyl)- aminomethyl]-l-piperidineddiksyre i form av dens godt vann-løselige salter. For en dose som er større enn 9,1 mmol/kg er det nødvendig med løsninger med høyere konsentrasjoner opp til 1 mol/l, fortrinnsvis 0,25 til 0,75 mol/l, da volumbelastningen bare nedsettes slik og håndteringen av injeksjonsløs-ningen garanteres.

Særlig lave doseringer (under 1 mg/kg) av organ-spesifike NMR-diagnostika kan eksempel anvendes for påvisning av tumorer og av hjerteinfarkter. Videre kan kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen med fordel anvendes som Shift-reagenser. Midlene ifølge oppfinnelsen er fremragende egnet som røntgenkontrastmidler, hvorved det særlig skal fremheves at det med dem ikke kan erkjennes noen av de tegn til de kjente anafylaksaktige reaksjoner i biokjemisk farmakologiske under-søkelser som er kjent fra de jod-holdige kontrastmidlene. Særlig verdifulle er de på grunn av de gunstige absorpsjons-egenskaper i områder med høyere rørspenninger for digitale sub-traksjonsteknikker.

I alminnelighet doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som røntgenkontrastmidler i analogi med f.eks. meglumin-diastrizoat i mengder på 0,1 - 5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25 - 1 mmol/kg.

Detaljer ved anvendelsen av røntgenkontrastmidler diskuteres for eksempel i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig 1970 og P. Thurn, E. Bucheler "Einfuhrung in die Rontgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York 1977.

Midlene ifølge oppfinnelsen er, da deres akustiske impedans er høyere enn impedansen i kroppsvæskene og vevene, også egnet som kontrastmiddel for ultralyddiagnostikken, særlig i form av suspensjoner. De doseres i alminnelighet i mengder på 0,1 til 5 mmol/kg, fortrinnsvis på 0,25 til 1 mmol/kg.

Detaljer ved anvendelse av ultralyddiagnostika beskrives for eksempel i T.B. Tyler et al., Ultrasonic Imaging 3.323 (1981), J.I. Haft, "Clinical Echokardiography", Futura, Mount Kisco, New York 1978 og G. Stefan "Echokardiographie" G. Thieme Stuttgart/New York 1981.

Midlene ifølge oppfinnelsen er på grunn av sine gunstige radioaktive egenskaper og den gode stabiliteten til de kompleksforbindelsene de inneholder, også egnet som radio-diagnostika.

Detaljer ved deres anvendelse og dosering beskrives for eksempel i "Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere for-klaring av oppfinnelsesgjenstanden.

Eksempel 1

2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- 1- piperidin- eddiksyre

31,6 g (55,0 mmol) 2,6-bis[N,N-bis(ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl] -1-piperidineddiksyreethylester oppløses i 160 ml dioxan og løsningen fortynnes med 160 ml vann. Til denne løsning tildryppes under omrøring og langsom oppvarming til 80° C 30,6 ml 11 normal natronlut. Blandingen holdes i 1,5 timer ved 80° C og innstilles etter avkjøling til 20° C

til pH 2 med konsentrert saltsyre. Den sure løsning påføres på en kationveksler av typen Amberlite<®>IR 120, veksleren vaskes med rikelig vann og elueres deretter med halvkonsentrert ammoniakk. Det råprodukt som oppnås ved inndampning av eluatet, oppløses igjen i 400 ml vann og innstilles på pH 2,6 ved tilsetning av IR 120. Veksleren avsuges og den vandige løsning inndampes. Resten (18,1 g) oppløses i 170 ml methanol og 10 ml vann under oppvarming og avkjøles langsomt. Det oppnås 13,8 g farveløst krystallisat (57 % av teorien) med smeltepunkt 189 - 191° C.

Analyse:

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

a) 2, 6- bis( aminomethyl) piperidin- trihydroklorid

123,3 g (0,5 mol) 2,6-bis(aminomethyl)pyridin-trihydroklorid (Annalen der Chemie 537-544 (1978) oppløses i 2,5 ml vann og hydreres ved tilsetning av 25 g rhodium/kull som katalystor i en autoklav ved maksimalt 50° C og 16 bar

starttrykk i løpet av 1 time. Katalysatoren avfiltreres og det farveløse filtrat inndampes til tørrhet i vakuum. Den

oljeaktige rest oppløses i 1250 ml methanol under oppvarming og inndampes deretter igjen. Det oppnådde skum utrøres etter hverandre først i 600 ml methanol og så i 600 ml acetonitril ved 25° C, filtreres og tørkes i vakuum. Det oppnås 109 g (86 % av teorien) av et farveløst, sterkt hygroskopisk pulver med smeltepunkt 263 - 264° C.

Analyse:

b) 2, 6- bis[ N, N- bis( ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl]- 1-piperidineddiksyreethylester

50,52 g (200 mmol) 2,6-bis(aminomethyl)piperidin-trihydroklorid tilsettes i 1200 ml dimethylacetamid under omrøring 16 5,8 g (1,2 mol) kaliumcarbonat. Etter tilsetning av 167 ml (1,5 mol) bromeddiksyreethylester oppvarmes i 24 timer til 100° C. Etter avkjøling til 25° C filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås som rest en tynt-flytende olje, som opptas i 1200 ml eddiksyreester. Den organiske fase vaskes fire ganger med hver gang 300 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Det oppnås et råprodukt som renses ved hjelp av søylekromatografi (materiale: silicagel) med methylenklorid/ methanol (95:5) som elueringsmiddel. Det oppnås 78 g (68 % av teorien) av en lys olje, hvis renhet bestemmes gasskromato-grafisk.

Analyse:

Eksempel 2

2, 6- bis[ N, N- bis-( carboxymethyl) aminomethyl]- piperidin

28,4 g (50 mmol) 2,6-bis[N,N-bis-(ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl ] -1-piperidin-hydrobromid oppløses i 200 ml dioxan/vann (1:1). Under omrøring og oppvarming til 80° C tildryppes 27 ml 11 normal natronlut og løsningen holdes i

1,5 timer ved 80° C. Etter avkjøling til romtemperatur ansyres med konsentrert saltsyre til pH 2 og den sure løsning påføres på en kationveksler av typen Amberlite®IR 120. Veksleren vaskes med rikelig vann og elueres deretter med halvkonsentrert ammoniakk. Ved inndamping av eluatet oppnås et råprodukt som igjen oppløses i 300 ml vann. Deretter innstilles løsningen på pH 3,0 med IR 120. Veksleren avsuges og løs-ningen inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra methanol/vann (10:1). Det oppnås 13,5 g (72 % av teorien) av et farveløst krystallisat med smeltepunkt 129 - 132° C.

Analyse:

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

a) 2, 6- bis[ N, N- bis( ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl]- 1-piperidin- hydrobromid

25,2 g (100 mmol) 2,6-bis(aminomethyl)piperidin-trihydroklorid (fremstilt ifølge Eksempel la) suspenderes i 600 ml dimethylacetamid og tilsettes 61,1 ml (550 mmol) bromeddiksyreethylester og 410 ml (900 milliekvivalenter) flytende anionveksler Amberlite<®>LA 2. Det oppvarmes i 2 4 timer til 60° C, etter avkjøling til 25° C avsuges løsningsmidlet og den oljeaktige rest utrøres med 2 liter n-pentan. Det oppnås et farveløst bunnfall, som vaskes flere ganger med n-pentan etter filtreringen og tørkes så i vakuum ved 40° C. Det oppnås 38,9 g av et råprodukt, som omkrystalliseres fra 400 ml ethylacetat. Det oppnås 31 g (55 % av teorien) farveløst krystallisat med smeltepunkt 116 - 117° C.

Analyse:

Den ønskede tetraester (hydrobromid) kan fremstilles på samme måte under anvendelse av lithium- eller natriumcarbonat som hjelpebase.

Eksempel 3

2, 6- bis[ N- carboxymethyl- N-( 2, 3- dihydroxy- N- methylpropyl-carbamoylmethyl)- aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

4,0 g (10 mmol) 2,6-bis(2,6-dioxomorfolino-methyl)-1-piperidineddiksyre, oppløst i 50 ml tørt N-methylpyrrolidon tilsettes 2,1 g (20 mmol) N-methylaminopropan-2,3-diol. Løs-ningen oppvarmes i 5 timer ved 6 0° C, omrøres i 16 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten utrøres i 100 ml diethylether. Det oppnås et farveløst bunnfall som avfiltreres og tørkes i vakuum. Det oppnås 4,6 g (76 % av teorien) av et hvitt pulver med smeltepunkt 104 - 10 8° C.

Analyse:

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

a) 2 , 6- bis,( 2 , 6- dioxomorfolinomethyl)- 1- piperidineddiksyre

4,3 g (10 mmol) 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl ] -1-piperidineddiksyre (fremstilt ifølge Eksempel 1) oppløses under oppvarming i 80 ml dimethylformamid og løsningen avkjøles deretter til 5° C. Det tilsettes 4,2 g (20 mmol) fast dicyclohexylcarbodiimid under omrøring og avkjøling. Ved videre avkjøling i løpet av 12 timer utskilles de oppståtte dicyclohexylurea som hvitt, voluminøst bunnfall. Det filtreres og filtratet inndampes i vakuum ved maksimalt 50° C. Det oppnås en lysegul olje, fra hvilken det ønskede anhydrid kan utfelles ved utrøring med diverse organiske løsningsmidler, fortrinnsvis med organiske ethere som diethylether. Det oppnås et hvitt pulver, som imidlertid hydrolyseres i luft.

Det ønskede anhydrid. påvises derfor i dimethylformamidløsnin-gen IR-spektroskopisk (anhydrid-bånd ved 1820 og .1780 cm ^

og COOH ved 1640 cm ), løsningen inndampes i vakuum og resten opptas for omsetning med hydroxyalkylaminene i ønsket løs-ningsmiddel, fortrinnsvis i N-methyl-2-pyrrolidon.

Eksempel 4

2 , 6- bis( N- carboxymethyl- N-[ bis( 2- hydroxyethyl)- carbamoyl-methy1]- aminomethyl}— 1- piperidineddiksyre

9,9 g (25 mmol) 2,6-bis(2,6-dioxomorfolinomethyl)-1-piperidineddiksyre<*>) oppløst i 150 ml tørt dimethylformamid, tilsettes 5,25 g (50 mmol) diethanolamin og løsningen oppvarmes i 5 timer til 50° C. Det etteromrøres i 16 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten utrøres med 150 ml diisopropylether, hvorved det faller ut et farveløst bunnfall. Etter filtrering og tørking i vakuum oppnås 12,2 g (82 % av teorien) av et farveløst pulver med smeltepunkt 141 - 146° C.

<*>) (fremstilt ifølge Eksempel 3a)

Analyse:

På analog måte oppnås med ethylamin: 2,6-bis-{N-carboxymethyl-N-[bis(ethyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl}- 1-piperidineddiksyre, med morfolin: 2,6-bis{N-carboxymethyl-N-[bis(morfolinyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl}-1-piperidineddiksyre.

Eksempel 5

2, 6- bis[ N- carboxymethyl- N-( 2, 3, 4- trihydroxybutylcarbamoyl-methyl)- aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

4,0 g ((10 mmol) 2,6-bis(2,6-dioxomorfolinomethyl)-1-piperidineddiksyre (fremstilt ifølge Eksempel 3) oppløst i 50 ml tørt N-methylpyrrolidon, tilsettes 3,2 g (20 mmol) 2-amino-1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethanol og oppvarmes i 4 timer til 6 0° C. Deretter etterrøres i 16 timer ved romtemperatur, løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten utrøres i 150 ml diisopropylether. Det utfelte bunnfall frafiltreres og opptas i 150 ml vann. Det ansyres med konsentrert saltsyre til pH 1, omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes i vakuum. Resten utrøres flere ganger i diisopropylether, filtreres og tørkes i vakuum. Det oppnås 4,3 g (68 % av teorien)

av et farveløst pulver med smeltepunkt 112 - 115° C.

Analyse:

Eksempel 6

Gadolinium- III- kompleks av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl) - aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

43,3 g (100 mmol) 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 300 ml vann og tilsettes 18,13 g (50 mmol) gadoliniumoxyd. Det oppvarmes i 3 timer til 100° C, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Resten tørkes i vakuum ved 60° C. Det oppnås 58,1 g (99 % av teorien) av et hvitt pulver, hvis smeltepunkt ligger over 3 2 0° C.

Analyse:

På analog måte oppnås ved omsetning av kompleksdanneren med gadolinium-153-klorid det tilsvarende, radioaktive kompleks.

På analog måte oppnås ved omsetning av kompleksdanneren med indium-lll-klorid (5 mCi/0,1 ml) av det tilsvarende indium-lll-kompleks.

Eksempel 7

Mono- N- methylglucaminsaltet av gadolinium- III- komplekset av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

8,67 g (20 mmol) 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 50 ml vann og tilsettes 3,62 g (10 mmol) gadolinium-oxyd. Det oppvarmes til 100° C og etter 15 minutter tilsettes 3,90 g (20 mmol) N-methylglucamin. Blandingen holdes i enda 2 timer ved 100° C, frafiltreres en liten uklarhet og filtratet inndampes i vakuum. Resten tørkes i vakuum ved 60° C. Det oppnås 15,25 g (97 % av teorien) av et hvitt pulver med smeltepunkt 185 til 190° C.

Analyse:

Eksempel 8

N- methylglucaminsaltet av gadolinium- III- komplekset av 2, 6-bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- piperidin

En suspensjon av 1,78 g (4,7 mmol) 2 , e-bis-tN^-bis (carboxymethyl) aminomethyl ]-piperidin og 0,85 g (2,35 mmol) gadoliniumoxyd i 5 ml vann oppvarmes i 2 timer til 8 0° C, hvorved pH-verdien steg til 7,5 ved jevn tilsetning av 0,92 g (4,7 mmol) D-(-)-N-methylglucamin. Løsningen ble deretter avsuget gjennom en G4-glassfritte og løsningen inndampet på

en rotasjonsfordamper i vannstrålepumpevakuum og resten tørket ved 50° C og 0,1 Torr. Det oppnås 3,06 g (89 % av teorien) av et hvitt pulver med smeltepunkt. 242 - 244° C.

Analyse:

Eksempel 9

Gadolinium- kompleks av 2, 6- bis[ N, N- carboxymethyl- N-( 2, 3- dihydroxy- N- methyl- propylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]- 1-piperidineddiksyre

15,2 g (25 mmol) 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-N-methylpropylcarbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre oppløses i 100 ml vann og tilsettes 8,4 g (25 mmol) vannfritt gadoliniumacetat. Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur og løsningen føres først gjennom en anionveksler Amberlite<®>IRA 410 og så det vandige eluat gjennom en kationveksler Amberlite<®>IRC 50. Det elueres igjen med vann og eluatet inndampes i vakuum. Ettet tørking av resten oppnås 13,6 g (71 % av teorien) av et farveløst pulver med smeltepunkt 218 til 220° C.

Analyse:

Eksempel 10

Gadolinium- kompleks av 2, 6- bis{ N- carboxymethyl- N-[ bis-( 2-hydroxyethyl)- carbamoyl]- aminomethyl}- 1- piperidineddiksyre

7,6 g (12,5 mmol) 2,6-bis{N-carboxymethyl-N-[bis-(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl}-1-piperidineddiksyre oppløses i 70 ml vann og tilsettes 4,2 g (12,5 mmol) vannfritt gadoliniumacetat. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur påføres løsningen på en anionveksler Amberlite<®>IRA 410.

Det elueres med vann og eluatet påføres på en kationveksler Amberlite<®>IRC 50. Det vandige eluat inndampes i vakuum og resten tørkes. Det oppnås 6,9 g (73 % av teorien) av et farve-løst pulver med smeltepunkt 212 til 216° C.

Analyse:

På analog måte oppnås:

Gadoliniumkompleks av 2,6-bis{N-carboxy-N-[bis(ethyl)-carbamoyl-methyl] -aminomethyl}-l-piperidinediksyre,

hvitt pulver med smeltepunkt 230 - 234° C

Analyse:

Gadoliniumkompleks av 2,6-bis{N-carboxymethyl-N-[bis-(morfolinyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl}-1-piperidineddiksyre, hvitt pulver med smeltepunkt 238 - 242° C

Analyse:

Eksempel 11

Gadolinium- kompleks av 2, 6- bis[ N- carboxymethyl- N-( 2, 3 , 4- tri-hydroxybutylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

18,0 g (25 mmol) 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-(2,3,4-trihydroxybutylcarbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre oppløses i 150 ml vann og tilsettes 8,4 g (25 mmol) vannfritt gadoliniumacetat. Det omrøres i 4 timer ved romtemperatur, løsningen påføres først på en anion, og så på kation-

veksler som beskrevet i Eksempel 4 og 5 og eluatet inndampes i vakuum. Ettet tørking oppnås 15,3 g (70 % av teorien) av et farveløst pulver med smeltepunkt 240 til 242° C.

Analyse:

Eksempel 12

Fremstilling av en løsning av di- N- methylglucaminsaltet av gadolinium- III- komplekset av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl)-aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

58,76 g (0,1 mol) av det i Eksempel 1 oppnådde gadolinium-III-kompleks av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 40 ml vann p.i.. Etter tilsetning av 0,18 g tromethaminhydroklorid og 39,1 g (0,2 mol) N-methylglucamin oppløses nøytralt, løsningen oppfylles med vann p.i. til 100 ml, fylles i ampuller og varmesteriliseres.

Eksempel 13

Fremstilling av en løsning av di- lysinsaltet av gadolinium- III-komplekset av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl)- aminomethyl]- 1-piperidineddiksyre

293,8 g (0,5 mol) av gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 500 ml vann p.i.. Så tilsettes 292,4 g (1 mol) lysin, det omrøres i flere timer under svak oppvarming og det oppfylles så med vann p.i. til 1000 ml. Løsningen fylles på flasker og varmesteriliseres.

Eksempel 14

Fremstilling av en løsning av natriumsaltet av gadolinium- III-komplekset av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl)- aminomethyl]- 1-piperidineddiksyre

587,64 g (1 mol) av gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 500 ml vann p.i. og oppløses nøytralt ved por-sjonsvis tilsetning av 40 g (1 mol) natriumhydroxyd. Etter

tilsetning av 1,5 g tromethamin oppfylles løsningen med vann p.i. til 1000 ml, fylles på flasker og varmesteriliseres.

Eksempel 15

Fremstilling av en løsning av gadolinium- III- komplekset av konjugatet av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- 1-piperidineddiksyre med humant serumalbumin

Til 20 ml av en løsning av 3 mg av proteinet i 0,05 molar natriumbicarbonatbuffer (pH 7-8) tilsettes 10 mg 2,6-bis(2,6-dioxomorfolino-methyl)-1-piperidineddiksyre, oppløst i 0,1 ml dimethylformamid. Det omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og dialiseres deretter mot en 0,3 molar natriumfosfatbuffer. Så tilsettes 50 mg gadolinium-III-acetat og renses ved gelkromatografi på en Sephadex<®>G25-søyle.. Den oppnådde fraksjon sterilfiltreres og fylles i multimedisinglass. Ved frysetørking oppnås et lagringsdyktig tørkepreparat. Gadoliniuminnhold 1,8 %.

På analog måte oppnås med immunglobulin løsningen av det tilsvarende kompleks-konjugat med et gadoliniuminnhold på 1,1 %.

På analog måte oppnås med hydroxyethylstivelse løs-ningen av det tilsvarende komplekskonjugat med et gadoliniuminnhold på 2,1 I.

Eksempel 16

Fremstilling av liposomer som er ladet med gadolinium- III-2, 6- bis[ N, N- bis-( carboxymethyl) aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i Proe. Nati. Acad. Sei. USA 75, 4194 fremstilles en lipid-blanding av 75 mol% Ei.fosfatidylcholin og 25 mol% cholesterol som tørrsubstans. Herav oppløses 500 mg i 30 ml diethylether og tilsettes i et ultralyd-bad dråpevis 3 ml av en 0,1 molar løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperi-diniumeddiksyre i vann p.i.. Etter fullstendig tilsetning av løsningen fortsettes ultralydbehandlingen i 10 minutter og inndampes så i rotasjonsfordamperen. Den gelaktige resten suspenderes i 0,125 molar natriumkloridløsning og befries fra ikke innkapslede kontrastmiddelandeler ved gjentatte sentri-fugeringer ved 0° C (20 000 g/20 minutter). Deretter fryse-tørkes de således oppnådde liposomene i multimedisinglass. Applikasjonen foregår som kolloidal dispersjon i 0,9 vekt%-ig koksaltløsning.

Eksempel 17

Fremstilling av en løsning av yttrium- 90- komplekset av konjugat av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre med monoklonalt antistoff

Til 1 ml av en løsning av 0,15 mg monoklonalt antistoff (med spesifitet mot melanoma-antigen) i 0,05 molar natriumbicarbonatbuffer (pH 7-8) tilsettes 1 mg 2,6-bis(2,6-dioxomorfolinomethyl)-1-piperidineddiksyre oppløst i 0,01 ml dimethylformamid. Det omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og dialyseres mot en 0,3 molar natriumfosfatbuffer. Så til-90

settes 250 \ il av en Y-løsning i acetatbuffer (pH 6, fremstilt ifølge Int.J.Appl. Radiat. Isot. Vol. 36 (1985). S 803) og inkuberes i 15 minutter ved romtemperatur. Løsningen sen-des gjennom en kombinert Sephadex G25-søyle og den radioaktive proteinfraksjon sterilfiltreres og fylles i multimedisinglass. Ved lyofilisering oppnås et lagringsdyktig tørrpreparat.

Eksempel 18

Mono- N- methylglucaminsalt av mangan- II- komplekset av 2, 6-bis[ N, N- bis( carboxymethyl) aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

8,67 g (20 mmol) 2,6-bis-[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 30 ml vann og tilsettes 1,4 g (20 mmol) mangan-II-oxyd MnO. Det oppvarmes til 100° C og etter 3 timer tilsettes 3,90 g (20 mmol) N-methylglucamin. Det holdes i enda 12 timer ved 100° C, så inndampes løsningen til tørrhet i vakuum. Det oppnås et rosafarvet pulver i kvantativt utbytte med smeltepunkt 13 0 - 13 5° C.

Analyse:

Eksempel 19

Mono- N- methylglucaminsalt av dysprosium- III- komplekset av 2, 6- bis[ N, N- bis( carboxymethyl- aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

8,67 g (20 mmol) 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre suspenderes i 30 ml vann og tilsettes 3,73 g (10 mmol) dysprosiumoxyd. Det oppvarmes til 100° C og etter 15 minutter tilsettes 3,90 g (20 mmol) N-methylglucamin. Blandingen holdes i enda 5 timer ved 100° C og løsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 15,7 6 g (100 % av teorien) av et hvitt pulver med smeltepunkt 182 - 185° C.

Analyse:

Eksempel 20

Gadolinium- III- kompleks av 2, 6- bis[( N- carboxymethyl- N- iso-propoxycarbonylmethyl)- aminomethyl]- 1- piperidineddiksyre

4,0 g (10 mmol) 2,6-bis(2,6-dioxomorfolinomethyl)-1-piperidineddiksyre (fremstilt ifølge Eksempel 3) oppvarmes med 20 ml isopropanol i 5 timer på tilbakeløp. Så inndampes til tørrhet i vakuum og resten oppvarmes i 100 ml vann med 1,8 g (5 mmol) gadoliniumoxyd til en klar løsning til 100° C. Deretter frysetørkes løsningen. Produktet oppnås som hvitt skum med et smeltepunkt som ligger over 300° C.

Analyse:

Claims (18)

1. Fysiologisk forenlige kompleksforbindelser med den generelle formel I

hvor X betyr restene -COOY og P03 HY med Y i betydningen et hydrogenatom, en metallionekvivalent og/eller et fysiologisk usakdelig kation av en uorganisk eller organisk base eller aminosyre, V"*" resten X, en 12 eller COOR -gruppe hvor R <6> står for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer, som eventuelt er substituert med 1 til 5 hydroxygrupper eller en aryl-eller aralkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C^ -Cg-dialkylamino- eller med én eller flere c±~ c§~ alkoxygrupper, R^ står for et hydrogenatom, for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer, som eventuelt er substituert med 1 til 5 hydroxygrupper eller R 6 og R 7 sammen står for en mettet eller umettet eventuelt med én eller flere C^ -Cj .-alkyl- , C^ -Cj --hydroxyalkyl-, en eventuelt hydroxylert eller C1 -C5~ alkoxylert C-j-Cg-acyl-, hydroxy-, carbamoyl-, carbamoyl-substituert C^ -C^ -alkyl-, carbamoyl-nitrogen med én eller to C^ -Cg-alkylrest(er), som også kan danne en ring som eventuelt inneholder et oxygenatom, substituert carbamoyl-, eller et C^ -Cj^ -acylamino- eller alkylacylaminorest substituert 5- eller 6-ring, som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogen-, oxygen-, svovelatom eller en carbonylgruppe, og R 12 står for en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyclisk hydrocarbonrest med opp til 16 C-atomer eller en aryl-eller aralkylgruppe,;2 V resten X, en 12 COOR - eller COB-gruppe, hvorved B betyr en makromolekylrest, R"*" et hydrogenatom eller en CH-X-gruppe, 2 3 R og R en (CH_) -gruppe med m i betydningen av 0 eller 1, når samtidig R og R 5står for et hydrogenatom, 4 5 R og R en -gruppe med m i betydningen av 0 eller 8 9 9 1, R i betydningen et hydrogenatom eller R , hvorved R står for en mettet eller umettet C^-C^-alkylengruppe som eventuelt inneholder imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-, estergruppe(r), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er) og som eventuelt er substiteurt med hydroxy-, mercapto-, imino- og/eller aminogruppe(r), som ved enden oppviser enten en funksjonell gruppe eller et makromolekyl B bundet via denne, når samtidig R 2 og R 3 står for et hydrogenatom, med den forutsetning at når V 2 står for en COB-gruppe, betyr R 8 et hydrogenatom og at, når X står for gruppen PO^ HY, betyr V 1 og V 2 likeledes P03 HY.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for et hydrogenatom.

3. 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl]-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-piperidin, 2,6-bis(N,N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl-carbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-[bis(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl-løpiperidineddiksyre, 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-[2,3,4-trihydroxybutyl-carbamoylmethyl)-aminomethyl-1-piperidineddiksyre, 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-[bis-(ethyl)-carbamoyl-methyl] -aminomethyl-1-piperidineddiksyre, 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-[bis-(morfolinyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl-l-piperidineddiksyre.

4. Fysiologisk forenlige kompleksforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av substituentene X er metallionekvivalenter av minst ett element med ordenstallene 21 til 29, 42, 44 eller 57 til 70.

5. Fysiologisk forenlige kompleksforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av substituentene X er metallionekvivalenter av minst ett radionuklid av et element med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 eller 77.

6. Forbindelser ifølge krav 1, 1 2 karakterisert ved at V og/eller V hver star for •gruppe.

7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V 1 og/eller V 2 hver står for resten X.

8. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V 1 og/eller V 2 hver står for 12 en COOR -gruppe.

9. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at V 2 står for en COB-gruppe.

10. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R står for et hydrogenatom.

11. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R^" står for resten X.

12. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2 og R 3 er en (CH„) -gruppe 4 5 og samtidig R og R_ :l hver står for et hydrogenatom.

13. Forbindelser ifølge krav 1, 4 5 karakterisert ved at R og R er en 2 3 gruppe og samtidig er R og R star for et hydrogenatom.

14. Gadolinium-III-kompleks av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl) -1-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, mono-N-methylglucaminsalt av gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, N-methylglucaminsalt av gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-piperidin,- gadolinium-komplekset av 2,6-bis[N,N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-N-methylpropylcarbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, gadoliniumkompleks av 2,6-bis-N-carboxymethyl-N-[bis-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-aminomethyl-1-piperidineddiksyre , gadolinium-kompleks av 2,6-bis[N-carboxymethyl-N-(2,3,4-trihydroxybutylcarbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperi-dinyleddiksyre, gadoliniumkompleks av 2,6-bis-N-carboxy-N-[bis-(ethyl)-carbamoylmethyl]-aminomethyl-l-piperidineddiksyre, gadolinium-kompleks av 2,6-bis-N-carboxymethyl-N- [ bis- (morfolino) -carbamoylmethyl ]-aminomethyl-l-piperidineddiksyre, gadolinium-III-kompleks av konjugat av 2,6-bis[N,N-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre med humanserunralbumin, gadolinium-III-kompleks av konjugat av 2,6-bis[N,N-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre med immunglobulin, indium-lll-kompleks av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl) -aminomethyl]-1-piperidineddiksyre, gadolinium-III-kompleks av konjugat av 2,6-bis[N,N-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre med hydroxyethylstivelse, mono-N-methylglucaminsalt av mangan-II-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre , mono-N-methylglucaminsalt av dysprosium-III-komplekset av 2,6-bis[N,N-bis-(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre , gadolinium-III-komplekset av 2,6-bis[(N-carboxymethyl-N-isopropoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidineddiksyre.

15. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 2 og 3 som kompleksdannere.

16. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig kompleks-forbindelse ifølge krav 4 for fremstilling av midler for NMR-, røntgen- eller ultralyd-diagnostikk.

17. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig kompleks-forbindelse ifølge krav 5 for fremstilling av midler for radio-diagnostikk og radio-terapi.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at aminer med den generelle formel II

hvori R 12 , ong år R s3ambettiydr ig en R 4 i (CHog ^ „) mR -5giruhpvpee r msetd år m foi r beett ydhyndinrgoegn enaav tom0 ,eller 4 1 5' R og R betyr en

■gruppe, hvor R betyr et hydrogenatom eller R , hvorved R står for en eventuelt imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-estergruppe(r), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er)-holdig, eventuelt med hydroxy-, mercapto-, imino- og/eller aminogruppe(r) substituert, lineær, forgrenet, .mettet eller umettet C^-C-jg-alkylengruppe, som på enden oppviser en gruppe, som kan overføres til en funksjonell gruppe som inneholdes i R 9, på i og for seg kjent måte alkyleres i nærvær av en base med a) fosforsyrling/formaldehyd eller b) en forbindelse HalCH„COOR <10> , 10 hvor Hal star for klor, brom eller jod og R for et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, og eventuelt tilstedeværende alkylrester R deretter avspaltes ved forsåp ning og om ønsket omsettes de således oppnådde eddiksyresubstituerte forbindelser over forbindelsene III, IV eller V

hvor R I1star for et hydrogenatom eller en CH-COOH-gruppe, 11 R for en C-^-C^-alky lrest, A og Z sammen utgjør et oxygenatom eller A en hydroxygruppe og Z grupperingen 0R^"\ med et amin med den generelle formel VI

og eventuelt forsåpes ennå tilstedeværende estergrupper, henholdsvis omsettes bisanhydrider med den generelle formel Illa

12 med en alkohol R OH, de således oppnådde syrer med den generelle formel I med Y i betydningen et hydrogenatom om ønsket, a) omsettes på i og for seg kjent måte med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 70 eller 77 og deretter om ønsket substitueres tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer eller b) omsettes på i og for seg kjent måte med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 -44, 49, 57 - 70 eller 77 og de således oppnådde metallkomplekser deretter på i og for seg kjent måte bindes via den funksjonelle gruppe som inneholdes i R 9 1 henholdsvis til den CO-gruppe som inneholdes i V 2 til et makromolekyl og, om ønsket, substitueres tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer fra uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer, eller c) bindes på i og for seg kjent måte den funksjonelle gruppe som inneholdes i R 9 1 henholdsvis til den CO-gruppe som inneholdes i V 2 til et makromolekyl og deretter på i og for seg kjent måte med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49, 57 - 70 eller 77 og deretter, om ønsket, substitueres tilstedeværende, sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.