JPS62195388A - 常磁性錯化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＲ影像影像一定の原子核の性質を基礎とする。この
核は平衡状態で磁場によって配向する磁気性運動量〜特
にプロトン−を有する。

この平衡状態から核は生じる高周波のパルスを用いて運
動することができる（共鳴振動数）。

次いで核はスピン−スピン及びスピン−格子緩和の結果
としてその元来の平衡状態に戻る。

平衡状態に戻るのに必要な時間−これは緩和時間として
知られているーは原子の機構度（ｔｈｅ　ｄｅｇｒｅｅ
　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａ
ｔｏｍｓ）及び環境とのその相互作用に関して価値ある
情報を提供する。

プロトン密度と緩和時間との相異に基づいて、生物組織
の影像を得ることができる。これは診断の目的で使用す
ることができる。

検査される組織中に存在する核の緩和時間の相異が大き
ければ大きい程、得られる影像に於照。

隣接核の緩和時間を常磁性錯塩の使用で影響Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　９６，６７８−６８１（１９７４）。

それ故常磁性物質の使用による特異的に得られうる緩和
度の局所的増加で診断情報を改良するために、常磁性イ
オンを生体に投与することネジー州ナツシュビルで開催
された、１９８０年ヌクレアー　　　メデスン Ｎｕｃｌｃａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２５　：５０６−
５１８（１９８４）、遷移金属及びランタニドの種々の
イオンは常磁性であ１９６６、６８４−６８９）。

特異的に、緩和時間について特に強い作用を有する常磁
性イオンはたとえばカドリニウム（３＋）（３＋）　　
　　　　　　　　（２＋）　　　　　　　　　　（３＋
）鉄　　、マンガン　　及びクロム　　である；しかし
遷移金属及びランタニドのこれらのイオンは人体への使
用にあまりにも有害すぎる二〇健康及び疾病に於けるマ
ンガン“＋　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

１希土類の毒性’　　ｐｒｏｇ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　２　、７ｌ−１１４（１９７９）。

したがって本発明はこれらのイオンと適する剤とを結合
することによって診断用に投与される金属イオンの毒性
作用を減少させることによけたとえばジエチレントリア
ミノペンタアセテ−ト（ＤＴＰＡ）のランタニドイッテ
ルビウム錯体が記載されている。

カドリニウムもこれと、たとえばジエチレントリアミノ
ペンタ酢酸と結合して十分に無毒化されうる。しかしこ
れは極めて緩和度を減少し、その他の問題はこの化合物
が常に遊離イオンに劣らず毒性であることである。上記
文献中で一ジアミノテトラ酢酸化合物（ＥＤＴＡ）の毒
性はカドリニウムトリクロリドの毒性よりも高いことを
報告している。

それ故金属化合物の特異的有用性及び許容量を単独で個
々に調べねばならない。

ＷｉｅｎｍａｎｎはＰｌｉｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈｙｓ、　Ｍｅｄ、　ＮＭＲ１９８４゜１６　、１６７
−１７２中にカドリニウム−ＤＴＰＡ錯体の薬物動態学
について報告している。これはこの錯体が生体に於て脈
管陣中に及び大腸中に分配されることを示す。これはた
とえば血管の影像に不利である。なぜならば脈管隙に限
られて分配される造影剤の場合に必要とされるよシもＣ
ｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄｉａ　ｆｏｒ　Ｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ”
。

第７１回科学会及び例会Ｒ８ＮＡ、シカゴ、　１９８５
年１７−２２日 ランタニド及び遷移金属の常磁性錯塩を含有するＮＭＲ
診断剤はヨーロッパ特許第７１，５６４号明細書中で広
い適用範囲が与えられている。更にランタニド錯体を用
いる薦診断法はヨーロッパ特許公開第１３５，１２５号
明細書（デュポン社）中に記載されている。

ヨーロッパ特許第７１，５６４号には次式（Ｉ）〜（Ｉ
Ｖ）なるタイプの化合物が包含される二Ｎ−ヒドロキシ
エチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（
ＨＥＤＴＡ　） Ｎ　、　Ｎ　ｌ−Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ’−ジエチレント
リアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ　） ＨＯＨ２Ｃ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２Ｃ００Ｈ）２（■）Ｎ−
ヒドロキシエチルイミノジ酢酸 （式中ｍは１〜４を示し、 ｎはＯ〜２を示し、 ＲはＣ−原子数４〜１２の飽和又は不飽和炭化水素残基
又は基Ｉ　ＣＨ２−Ｃ０ＯＨを示す。）あるいは式（ｖ
） ０３Ｈ２ Ｒ２−Ｃ−Ｒ３（Ｖ） ０３Ｈ２ （式中Ｒ２は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子、水散−、アミノ−又は−ＣＨ２−Ｃ０
ＯＨ基を示し、 Ｒ３は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基又は−
ＣＨ２−Ｃ０ＯＨを示す。） なるジホスホン酸 及びランタニド元素＆５７〜７０のイオン又は遷移金属
Ａ　２１〜２９．４２及び４４のイオン及び有機塩基−
この際有機塩基としてグルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、エタノールアミン、
ジェタノールアミン、モルホリン、リシン、オルニチン
及びアルギニンが挙げらるーを場合によυ当該技術で有
用な添加物を用いて水又は生理学的溶液中に溶解又は懸
濁するにあたり、常磁性錯塩を場合により当該技術で有
用な添加物を用いて水又は生理学的塩溶液中に溶解又は
懸濁して経口又は静脈内投与の形態となすことを特徴と
する。

（３＋）　　　　　　　　　−（３＋）胃腸道用鉄　　
及びカドリニウム　　錯化合物はヨーロッパ特許公開第
１２４．７６６号明細書中に記載されている。

重金属錯体から成る今日まで懇診断用に提案されたすべ
ての剤は、ヒトに実際に使用するにあたり極めて不満足
なものであるか又は多かれ少なかれ緩和度、許容量及び
重金属との結合のしばしば不十分な選択性、安定性及び
特に一定の器官への選択的目標決定の欠損に対して重大
な問題を生じる。

中心の金属イオンを生体に対して必須である（２＋ｌ− 微量金属と又はイオン、たとえばＣａ　　　　これは生
体内に比較的多量にある（この点に関してＰ、Ｍ、　Ｍ
ａｙ、　”医薬に於けるキレート剤の現在の状態”（Ｔ
ｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｔ　５ｔａｔαｓ　ｏｆ　ｃｈｅｌ
ａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎＭｅｄｉａｉｎｓ）第
２３３頁参照）−と交換する多くの錯体の傾向は、結局
ＮＭＲ診断に所望された薬用量でその適応性、特殊性を
限定する。

錯体が不十分な特異的安定性を有する場合、生命に重要
な微量金属は事実生体から抽出することができ、Ｇｄの
様な所望されない重金属は長い間生体中でその場に沈着
する。

常磁性ランタニド錯体を含有するＮＭＲ造影影像用器官
特異性を有する造影剤はフランス特許第２５５０４９９
号明細書及びヨーロッパ公開第１８８６０８号明細書に
請求されている。しかしそこに挙げられている溶液はま
だ限られており、かつ最適のものではない。

したがって現在も以前の様に個々の器官（たとえば、肝
臓、胆管、肺臓、すい臓、リンパ腺）の描写及びその夫
々の解剖上病理的及び機能的変化に於て造影剤への要求
がある。

ツレ故−ヒトに於ける予想できない有効な投与に関して
一次の要求のいくつか又はすぺてを満足する常磁性物質
を見い出せねばならないコ １、緩和時間Ｔ１及びＴ２（特にＴＩ）で強い作用；換
言すれば、これは高いレベルの緩和を誘発する。その緩
和は影像中の造影を増加することによって、他の物質中
で短時間で適切な情報を得ることを可能にする。更にこ
れは経済的コストでの夫々の単一試験装置の完全利用等
々によって明白な利点を有する。

２、錯体は溶液中でも生体中でも高レベルで安定である
。従って生理学的イオンの錯体化剤に反して適切な常磁
性イオンのそれは高レベルの選択性である。

３、分配は生体中の器官及び組織に特異的である。

４ｏ　　離脱速度は器官及び組織に特異的である。

（２＋）　　　（３＋） 今やその化合物は鉄　　、鉄　　、カドリウム（３＋）
及びマンガン（２＋）から成っており、ａは２又は３を
示し、 ｂはＯ〜４の整数を示し、 Ｍｅ（ａ＋）はＦｅ（２＋）、Ｆｅ（３＋）　、。、（
３＋）、又はＭｎ（２＋）を示し、 （ｂ＋） Ｅ　　はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオン、
アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム、ポ
リヒドロキシアルキルアンモニウム、又は塩基性にプロ
トン化されたアミノ酸で、総電荷すで表わされるイオン
であり、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示し、その
際Ｃ−原子１〜５のアルキル基はＯＨによって置換され
ていてよい、 脂肪族Ｃ−原子数１〜４のアラルキル基、フェニル基ち
るいはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、カルボ
キシアミド基、エステル基、５ｏ３Ｈ，スルホンアミド
基、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキル基、ア
ミン基又はアシルアミノ基によって置換されたフェニル
基、 酸素原子数１〜５０及びＣ−原子数３〜１５０の（ポリ
）オキサ−アルキル基を示し、そのＣ−原子数１〜５の
アルキル基はＯＨによって置換されていてよい、 Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＯＺ　、　−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ００
Ｚ　、　ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｚ）２　、ヒ
ドロキシ−アリールアルキル基、ヒドロキシ−ピリジル
アルキル基、ヒドロキシ−アリール−（カルボキシ）−
アルキル基又はヒドロキシ−ピリ・？ルー（カルボキシ
）−アルキル基を示し、その際アリール残基又はピリジ
ル基は水酸基、ヒドロキシアルキル基又はアルキル基、
ハロゲン原子、カルボキシル基又は５０３Ｈによって置
換されてよい、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯＯＺ　、　−ＣＨ（
ＣＨ３）Ｃ００Ｚ　。

（式中Ｒ３は＝ＣＨ２ＣＯＯＺ　、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
００Ｚ又は式Ｒ−０−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−ＣＯＯＺ　
　の−価の残基を示し、Ｘは単一化学結合、−Ｏ−、−
Ｓ−、−旧−２ｎは２又は３の整数を示し、但しＸが単
一結合である場合、ｎは１であることもできる、２は水
素原子又は負の電荷の単位であり、又は−（ＣＨ２）ｍ
−は＝ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−　によって置換されて
いてよい又はＲ１は基Ｒ２であってもよい。） を示す。］ で表わされる。これは比較的簡単であり、十分に耐容性
であり、一部器官特異性に賦与し、核スピントモグライ
ーでの投与に適する。

式（Ｉ）は特に次の一般式（Ｉ［）、（ｍ）、（ＩＶ）
及び（Ｖ）によって特徴づけられる４つの重金属錯化合
物グループを有する。

（ａ十）　　　（ｂ＋） （式（ＩＩ）及び（ｍ）　　中ａ＋ｂ＋Ｍｅ　　　＋Ｅ
　　　＋Ｒ＋　Ｒ１，Ｒ５＋　ｒｎ　＋　ｎ　＋　Ｘ及
びＺは一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を有する。） 及び２は上述の意味を有し、Ｔは−（ＣＨ２）１−２−
１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−又は−ＣＨ（Ｃ００Ｈ）ＣＨ２
−を示し、Ｑは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原
子、水酸基又は低級ヒドロキ７アルキル基を示し、Ｂは
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基又は−５Ｏ５Ｈヲ示シ、（３＋）　　　　（ａ＋） Ｆｅ　　　　はＭｅ　　　　の位置であるのが好ましい
。） ｎｌＸ及び２は一般式（Ｉ）に於けると同一の意味を有
する。） 核スピントモグラフィー影像での造影を増加（２＋）　
　　（３＋） する、常磁性鉄　　、鉄　　、カドリニウム（３＋）、
（２＋） 及びマンガン　　から成る、一般式（Ｉ）の錯化合物を
製造する方法は一般に一般式（Ｉａ）　　なる遊離ポリ
アミノ−ポリカルボン酸−これはこの錯化合物の基体で
ある−１又はそのアルカリ金属、塩、アルカリ土類金属
塩及び（又は）ア（２＋）　　　（３＋） ミン塩を鉄　　、鉄　　、カドリニウム（３＋）又はマ
ンガン（２＋）の塩、酸化物、水酸化物又は塩基性塩と
反応させることを特徴とする。

鉄と容易に結合する式（Ｉａ）なるポリアミノ−ポリカ
ルボン酸又はその塩を鉄元素と直接反応させて、対応す
る鉄錯化合物を得ることもできる。

一般式（Ｉ）なる重金属錯化合物の基体であるポリアミ
ノ−ポリカルボン酸は次の一般式（Ｉａ）によって表わ
すこともできる： ＲＯ（ＣＨ２）ｍ　ＣＨＣ０ＯＨ ■ （式中Ｒ、Ｒ１，Ｒ２及びｍは一般式（Ｉ）に於けると
同一の意味を有する。） 一般式（Ｉａ）は本発明による錯化合物に対する出発の
酸として４つのグループのポリアミノ−ポリカルボン酸
を包含する： １、一般式（Ｉ［ａ） −Ｒ１ Ｒ１−Ｎ−Ｒ６ （式中Ｒ＋　Ｒ１，Ｒ３＋　ｍ　ｒ　ｎ及びＸは一般式
（Ｉ）に於けると同一の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。

２、一般式（ｍ　ａ　） Ｒ−０−（ＣＨ，２）ｍ−ＣＨ−ＣＯＯＨ−Ｒ１ （ＣＨ２）ｎ Ｘ　　　　　　　　（Ｈａ） Ｎ−Ｒ。

Ｒ−０−（ＣＨ２’：ボーＣＨ−ＣＯＯＨ（式中Ｒ＋　
Ｒ１１ｍ　ｒ　ｎ及びＸは一般式（Ｉ）に於けると同一
の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。

３、一般式（Ｈａ） （式中Ｒ＋　ｍ　＋　ｎ及びＸは上述の意味を有し、Ｔ
は−（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−又は−
ＣＨ（Ｃ００Ｈ）ＣＨ，２−を示し、Ｑは＝ＣＨ−又は
＝Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒドロキ
シアルキル基を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、カルボキシル基又は−８Ｏ３Ｈを示す。

） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。

４、一般式（Ｖａ） （式中Ｒｒ　Ｒ１＋　Ｒ３＋　ｍ　ｒ　ｎ及びＸは上述
の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。

本発明の課題は次の通りである。

ａ）夫々上記一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉｔ）、（ＩＩ
Ｉ）。

（ＩＶ）及び（Ｖ）なる常磁性重金属錯化合物：ｂ）夫
々一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ［）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）及び（ｖ）なる常磁性錯化合物の少なくとも１個を
含有するＮＭＲ診断に於ける緩和時間に影響を与える剤
： Ｃ）一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ［）　、　（Ｉ［［）
　、　（ＩＶ）　、及び（ｖ）なる重金属錯化合物の製
造方法：及び更に ｄ）一般式（Ｉ）なる重金属錯化合物の基体を形成する
一般式（Ｉａ）又は一般式（ＩＩａ）、（Ｉ［［ａ）。

（ＩＶａ）及び（Ｖａ）なるポリアミノ−ポリカルボン
酸。

本発明の一般式（Ｉ）なる重金属錯化合物の基体を形成
する、夫々一般式（Ｉａ）又は一般式（ＩＩａ）。

（Ｈａ）、（ＩＶａ）及び（Ｖａ）なるポリアミノ−ポ
リカルボン酸の製造は当業者にとって十分知られた類似
の方法によって得られる。

次式に使用されるＲ　＋　Ｒ１＋　Ｒ２１ｍ　ｒ　ｎ及
びＸは一般式（ｒ）　−（Ｖ）及び（Ｉａ）　−（Ｖａ
）に於けると同様な意味を有する。

更に −ＣＡは−ＣＯＯＺ　、　−Ｃｏｏ　７　ル＊　ル、−
ＣＯＮＨ２。

−ＣＯＮＨ−Ｒ１、−α。

−りはハロゲン原子（ＣＩ、Ｂｒ、Ｊ）、　　８０２ア
ルキル／アリール、−ｏｓｏ２ｏアルキル／アリール、
−Ｒ１はたとえば加水分解、水素化分解、アルキル化に
よって容易に−Ｒ１に変わることができる保護基Ｒ１、 −Ｒ′２は容易に−Ｒ２に変わることができる保護基Ｒ
２、 −Ｒ′５は容易に−Ｒ３に変わることができる保護基Ｒ
３、 −Ｘは容易にＸに変わることができる保護基Ｘを示す。

反応式Ｅ： たとえば反応式Ａ又はＢによシ裂造された中間体式（Ｉ
ｌｌａ）なる化合物 式（Ｉ）〜（ＩＶ）なる本発明による常磁性鉄（２＋）
。

鉄（３＋）、カドリニウム（３＋）及びマンガン（２＋
）錯化合物は核スピントモグラフィー影像に於て造影を
増加する新規物質に関する要求を満足する。

この化合物は本発明の広い範囲に属する。

通常水溶性であり、有機及び無機化合物を基体とする塩
は脈管内、たとえば静脈内、動脈内、頭蓋内、膜内、腹
腔内、リンパ管内、洞内及び実質内に投与することがで
きる。溶解性及び僅かに溶解性化合物共に、経口又は腸
内投与に適し、それ故胃腸道の影像に著しく適する。錯
鑑の溶液又は懸濁液をエアゾール形で製造することがで
き、エアゾール気管支造影法に使用することができる。

式（ＩＶ）なるＦｅ（３＋）錯化合物が特に重要であり
、これはその良好な安定性、良好な溶解性及び許容性の
点で際立っている。

本発明による一定の錯化合物は著しく驚異的な器官特異
性を有する。すなわちこれは肝臓、胆管中であるいはリ
ンパ管内、実質内、筋肉内又は皮下投与の後にリンパ管
又はリンパ腺中で特別に濃くなる。このことはこれらの
器官の造影影像を可能にする。

例１ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−（２−［２−Ｎ’ＩＮ
’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエトキシツー
エチル：１−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（Ｉ［ａ）　：　Ｒ＝ＰｈＨ２；　ｍ＝１　；　Ｒ１
＝Ｒ３＝　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ；Ａ）　　３−フェニルメト
キシ−２−Ｎ−［２−（２，−アミノエトキシ−エチル
ツーアミノプロピオン酸のヒドロクロリド： 水１２５ｒｒ＋／中のビス−２−アミノ−エチルＴ’３
．９ｇを４０〜６０℃で３−フェニルメトキシ−２−ク
ロロプロピオン酸と反応させる。過剰のビス−２−アミ
ノ−エチルをヒドロクロリドとして分離する。粗生成物
をクロマトグラフィーで精製し、最後にエタノールから
再結晶する。

かくて得られた上記表「化合物は２１０℃で融解する。

分析値；Ｃ１（−）；計算値１１．１２％；測定値１１
．１５％ Ｂ）　　８−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［２−（２−
（Ｎ’、Ｎ’−とスーカルボキシメチル）−アミノエト
キシクーエチル〕−（Ｎ−カルボキシメチル）−アミノ
プロピオン酸： ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０ｍ１中の化合物Ａ　２
０．３ｇをブロム酢酸６２．５ｇと約５０℃で１０−２
０時間反応させ、反応溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウ
ムの添加でｌＯで保つ。

このカルボキシメチル化反応を更にブロム酢酸１２．５
ｇ及び２Ｎ　ＮａＯＨを用いてくシ返す。粗生成物をク
ロマトグラフィーで精製し、再結晶する。

表題化合物は二水和物を形成し、これは８２℃で半融し
、１３４℃で融解する。沸騰水、メタノール及び希アル
カリに良好に溶解し、これと対照的にほとんどの有機溶
剤に溶解しない。

例２ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−Ｃ２−Ｎ’。

Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル１−
Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝Ｐｈ−ＣＨ２；　ｍ＝１　；　
Ｒ１＝Ｒ５＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ；ｎ＝１：Ｘ＝− Ａ）　　３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−（２−アミノ
エチル）°−アミノプロピオン酸のヒドロクロリド： ３−フェニルメトキシ−２−クロロプロピオン酸１３０
ｇを水ｌｌ中で５０℃でエチレンジアミン５００　ｍｌ
と約２０時間反応させる。

表題生成物はＰＨを３にすることによって沈殿する。　
融点＝２２６℃ Ｂ）　　８−フェニルメトキシ−２−Ｎ−（２−Ｎ／　
、　Ｎ／−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル
）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸： 化合物Ａ６８．５ｇをブロム酢酸２０９　ｇと２Ｎ水性
水酸化ナトリウムの存在下５０℃及びｐＨ９，５−１０
で反応させる。

かくて製造された表題の化合物をｐＨ１，７に酸性化し
て沈殿させる。融点：　１７９−１８０℃例３ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−Ｃ２−マｌ　Ｎ’−ビス−（
カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノプロピオン酸 式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝Ｈ；　ｍ＝１　；　Ｒ１＝Ｒ，
＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ；ｎ＝１；Ｘ＝− ＩＮ　ＮａＯＨ２００ｍＡ！及び水１５０ｍＡ中の３−
７ｚニルメトキシ−２−Ｎ−（２−Ｎ’、　Ｎ’−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル）−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−アミノプロピオン酸２０．６５ｇ（０
，０５モル）をパラジウム−炭素触媒（５％Ｐｄ）　８
８ｇの存在下で完全に水素化する。

触媒を炉去し、蒸発乾固した後、表題化合物のテトラナ
トリウム塩が得られる。融点＝２０５℃例４ ３−フェニルメトキシ−２’　−Ｎ′−（：　２’−Ｎ
’−〔２“−Ｎ“、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）
−アミノエチル）−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 Ａ）　　８−フェニルメトキシ−２−［２’−（２ζア
ミノエチル）−アミノエチル）〕−アミノプロピオン酸
： ３−フェニルメトキシ−２−クロロプロピオン酸（０，
２モル）４２．９ｇを攪拌下に水４００ｍ１中にジエチ
レントリアミン（２モル）　２０６ｇ　全含有する溶液
中に滴下する。反応混合物を４０時間、５０℃で攪拌し
、次いで強力な塩基性アニオン交換樹脂のカラムを介し
て濾過する。過剰のアミンを水洗して除去する。

生成物を希釈されたＩＮ塩酸を用いて樹脂から溶離する
。塩酸中に３−フェニルメトキシー２−（２’−（２’
−アミノエチル）−アミノエチルシーアミノプロピオン
酸のトリヒドロクロリドを含有する溶液を蒸発乾固し、
残渣を無水エタノール中に回収し、結晶化した生成物を
Ｆ遇する。

得られた生成物は融点１６５℃を有する３−フェニルメ
トキシ−２−１ｍ２’−（２“−アミノエチル）−アミ
ノエチルシーアミノプロピオン酸のトリヒドロクロリド
６２．２ｇである。

Ｂ）　　８−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［：２’−Ｎ
’−〔２“−Ｎ“、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）
−アミノエチル〕−Ｎ′−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル）　−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸： ２Ｎ水性水酸化ナトリウム４１８　ｍｌ中にブロム酢酸
１１５ｇを含有する溶液（５０℃）を攪拌下約３０分間
かけて２Ｎ水性水酸化ナトリウム２５５ｍＡ中に３−フ
ェニルメトキシ−２−〔２′−（２”−アミノエチル）
−アミノエチルシーアミノプロピオン酸のトリヒドロク
ロリド５０ｇを含有する溶液に加える。反応溶液のｐＨ
を２Ｎ水性水酸化ナトリウムの添加によって９．８〜１
０．２に保つ。約８時間後、カルボキシメチル化は終了
する。反応溶液を強力な酸性カチオン交換樹脂のカラム
を介して濾過し、次いで水洗する。

生成物を２Ｎ水性水酸化アンモニウムを用いて樹脂から
溶離する。かくて得られた溶液を蒸発乾固し、蒸発残渣
を水に溶解し、濃塩酸でｐＨ１，７となす。表題の化合
物を徐々に一水和物として結晶化する。

融点＝１１８℃　　乾燥後の分析 Ｃ２２Ｈ３ｊＮ３０１１　’計算値：Ｃ５１，４５％：
Ｈ６，０９％；Ｈ８，１８％ 測定値：Ｃ５１，２８％：Ｈ６，１２％；Ｈ８，１３％ 化合物は熱水及びエタノールに容易に溶解し、アルカリ
、アミン及び水性アミノアルコールに極めて容易に溶解
する。

例５ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−［２’−Ｎ’−［２“−Ｎ”
、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル］
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノエチル：］−Ｎ−
（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（Ｉ［ａ）　：　Ｒ＝Ｈ：　ｍ＝１　：　Ｒ１＝Ｒ３
＝−ＣＨ２ＣＯＯＨ；ＩＮ水酸化ナトリウム２５０ｍ／
及び水２００ｍ１中の８−フェニルメトキシ−２−Ｎ−
Ｃ２’−Ｎ’−〔２”−Ｎ“、Ｎ＃−ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル
）−アミノエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸−水和物２６．６ｇ（０，０５−２＃）
をパラジウム−炭素触媒（５％Ｐｄ）２０ｇの存在下で
完全に水素化する。

触媒の炉去及び蒸発乾固後、表題化合物のペンタナトリ
ウム塩が得られる。

融点：　２００℃　分解 例６ ８−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−（２−Ｎ／　、　Ｎ
／−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル’：１
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝ＣＨ３（ＣＨ２）７−　：　ｍ
＝１　：Ａ）８−ｎ−オクチルオキシ−２−クロロプロ
ピオン酸： 金属ナトリウム１５．２ｇをｎ−オクタツール４５０ｇ
中に６０℃に加熱して溶解する。得られたナトリウムオ
クチレート溶液を約５０℃で２．３−ジクロロメチルプ
ロピオナート９４ｇと反応させる。処理を１０時間後に
開始する。

得うＦＬｆｃ　８−　ｎ−オクチルオキシ−２−クロロ
プロピオン酸のメチルエステルは１１５−１１７℃及び
０．１　ミＩＪバールで沸騰する。次いでメタノール性
水酸化ナトリウムと共に加熱してけん化し、表題の化合
物が得られる。

Ｂ）８−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−（２−アミノエ
チル）−アミノプロピオン酸のクロリド： エチレンジアミン３９ｇを１００　時間８−　ｎ　−オ
クチルオキシ−２−クロロプロピオン酸１１．８ｇと水
１５０ｍ１中で４０−６０℃で反応させる。過剰のエチ
レンジアミンをヒドロクロリドとして分離する。表題の
化合物をヒドロクロリドとして単離する。融点：１８７
℃ Ｃ）８−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−１：２−Ｎ／　
、　Ｎ／−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル
）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸： 水性水酸化ナトリウム溶液中の化合物Ｂ６ｇをブロム酢
酸１７ｇと５０℃で反応させ、反応溶液のｐＨを２Ｎ水
酸化ナトリウムの添加によって９．５−１０．８で維持
する。かくて得られた表題の溶液は水性アルカリに易溶
性であるが、水に僅かしか溶けない。

融点＝２１５℃ 例７ ３−メトキシ−２−Ｎ−Ｃ２−Ｎ’、Ｎ’−ビス−（カ
ルボキシメチル）−アミノエチル）−Ｎ−（カルボキシ
メチル）アミノプロピオン酸式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝Ｃ
Ｈ３：　ｍ＝１　；　Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＯＯＨ；Ａ
）　　３−メトキシ−２−（２−アミノエチル）−アミ
ノプロピオン酸のヒドロクロリド：３−メトキシ−２−
クロロプロピオン酸１２０ｇを約２０時間水中で５０℃
でエチレンジアミン１５００　ｍｌと反応させる。

表題の生成物を塩酸で酸性化して結晶化する。

融点：２２０℃ Ｂ）　　８−メトキシ−２−Ｎ−（２−Ｎ’、　Ｎ’−
ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（
カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸： 化合物Ａ６０ｇをブロム酢酸２２０ｇと２Ｎ水性水酸化
ナトリウムの存在下５０℃及びｐｕ　９．５−１０で反
応させる。

表題の化合物をｐＨ１，７に酸性化して沈殿する。

融点＝１９５℃ 例８ ３−メトキシ−２−Ｎ−［２’−Ｎ’−［グーＮ’、Ｎ
“−ビス−（カルボキシメチル）−７ミノエチル）　−
Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（
カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝ＣＨ３；　ｍ＝１　：　Ｒ１＝
Ｒ５＝　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ：チル）−アミノエチルツーア
ミノプロピオン酸：この化合物は５０℃で３−メトキシ
−２−クロロプロピオン酸と大過剰のトリエチレントリ
アミンとの反応によって得られる。

Ｂ）　　８−メトキシ−２−Ｎ−［２’−Ｎ’−［：２
“−Ｎ“、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル：］　−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル３−Ｎ−（カルボキンメチル）−アミノプロピオン
酸： この化合物は化合物Ａとブロム酢酸とを２Ｎ水性水酸ナ
トリウムの存在下ｐＨ１０で反応させることによって得
られる。融点＝１２５℃例９ ８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−Ｎ−Ｃ
２’−Ｎ’−Ｃ２“−Ｎ”、Ｎ’−ビス−（カルボキシ
メチル）−アミノエチル］−Ｎ’−（カルボキシメチル
）−アミノエチル：］　−Ｎ−（カルボキシメチル）−
アミノプロピオン酸 式（Ｉ［ａ）：　Ｒ＝ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）−ＣＨ２
−：　ｍ＝１　：Ｒ１”Ｒ５＝　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ：　ｎ
＝２　；２−クロロプロピオン酸： ４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソランと２．３−ジクロロプロピオン酸とを反応さ
せて８−（２，２−ジメチル−１、８−ジオキサニル−
（４）−メトキシ）−２−クロロプロピオン酸となす。

塩酸で処理して、保護基を除去し、表題の化合物を分離
する。

Ｂ）８−（２，ａ−ジヒドロキシプロポキシ）−２−Ｎ
−［２−（２−アミノエチル）−アミノエチルツーアミ
ノプロピオン酸： この化合物は５０℃で８−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）−２−クロロプロピオン酸ト大過剰のジエチレ
ントリアミンとを反応させることによって得られる。

Ｃ）３−（２，８−ジヒドロキシプロポキシ）−２−Ｎ
　−（２′−Ｎ’−Ｃ２“−Ｎ”、Ｎ“−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル］−Ｎ’−（カルボキシ
メチル）−アミノエチル］−Ｎ−（カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸：この化合物は化合物Ａとブロム
酢酸とを２Ｎ水酸化ナトリウムの存在下ｐＨ１０で反応
させることによって得られる。　融点：１４０℃例１０ ３−フェノキシ−２−Ｎ−［２’−Ｎ’テ〔２“−Ｎ’
、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル）
−Ｎ”（カルボキシメチル）−アミノエチル］−Ｎ−（
カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ＩＩａ）　：　Ｒ＝　７　ｘ　＝　＃　；　ｍ＝１
　；　Ｒ１＝Ｒ５＝　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ；Ａ）３−（フェ
ノキシ−２−Ｎ−［２’−（２“−アミノエチル）〕−
アミノプロピオ／酸は例４Ａと同様な方法で３−フェノ
キシ−２−クロロプロピオン酸と過剰のジエチレントリ
アミンとの反応によって得られる。

Ｂ）化合物Ａ）を表題の化合物に過剰のブロム酢酸を用
いてｐＨ１０で変える。

例１１ ８−（３，６，９−）リオキサデシルオキシ）−２−Ｎ
−（２’−Ｎ′−［２ζＮ“、Ｎ“−ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル）−Ｎ”（カルボキシメチル
）−アミノエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸式（ＩＩａ）：　Ｒ＝ＣＨ３（ＯＣＨ２
ＣＨ２）３：　ｍ＝１　　：Ｒ１＝Ｒ３＝　−ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ：　ｎ＝２　：Ａ）２．３−ジクロロプロピオン
酸を３．−ＣＢ、６゜９−トリオキサデシルオキシ）−
２−クロロプロピオン酸に８．６．９−トリオキサデカ
ン−１−オールのナトリウム化合物を用いて変える。

Ｂ）　　８−（３，６，９−）リオキサデシルオキシ）
−２−Ｎ−［２’−（２’−アミノエチル）−アミノエ
チルツーアミノプロピオン酸は化合物Ａから過剰のジエ
チレントリアミンとの反応によって例４Ａと同様に得ら
れる。

Ｃ）化合物Ｂを例４Ｂの方法に従って完全に一カルボキ
シメチル化し、表題の化合物が得られる。

融点：９５℃ 例１２ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−フェニルメトキシ）−１−
カルボキシ−１−エチル−Ｎ、Ｎ−ビス−（カルボキシ
メチル）−エチレンジアミン式（ＩＩＩａ）　：　Ｒ＝
Ｐｈ−ＣＨ２−；　ｍ＝１　；　Ｒ，＝−ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ：ｎ＝１；Ｘ＝− Ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−フェニルメトキシ）−１−
カルボキシ−１−エチル）−エチレンジアミン： ３−フェニルメトキシ−２−クロロプロピオ７酸１０．
７ｇ　及ヒ３−フェニルメトキシ−２−（２−アミノエ
チル）−アミノプロピオン酸のヒドロクロリド（例２　
Ａ　）　４１．２ｇを２Ｎ水性水酸化す）　ＩＪウムの
存在下５０℃及びｐＨ１０で反応させる。表題の化合物
をｐＨ６に酸性化して沈殿する。　融点＝２１０℃ 同一化合物は３−フェニルメトキシ−２−クロロプロピ
オン酸とエチレンジアミンとを反応させ、次いで３−フ
ェニルメトキシ−２−アミノプロピオン酸と１．２−ジ
ブロムエタンとを反応させることによっても得ることが
できる。

Ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−フェニルメトキシ−１−カ
ルボキシ−１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（カ
ルボキシメチル）−エチレンジアミン：化合物Ａ　１３
．５　ｇ　をブロム酢酸１９．２ｇと２Ｎ水酸化ナトリ
ウムの存在下５０℃及び９．５−１０で反応させる。表
題の化合物を酸性化によって単離し、エタノールから再
結晶して精製する。

融点＝１７７℃ 例１３　。

Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ）−１−カルボキシ−
１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（カルボキシメ
チル）−エチレンジアミン 式（ＩＩＩａ）　：　Ｒ＝Ｈ；　ｍ＝１　：　Ｒ１＝−
ＣＨ２ＣＯＯＨ；　ｎ＝ｌ　：ＩＮ水酸化ナトリウム２
００　ｍｌ及び水１５０ｍＡ’中でＮ　、　Ｎ’−ビス
−（２−フェニルメトキシ−１−カルボキシ−１−エチ
ル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（０，０５モル）をパラ
ジウム炭素（ＰＪ）　３８　ｇ　　の存在下完全に水素
化する。

触媒を戸去し、化合物を蒸発乾固した後、表題化合物の
テトラナトリウム塩が得られる。

例１４ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキシ
−１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（カルボキシ
メチル）−エチレンジアミン 式（ｍａ）　’　Ｒ”ＣＨ３；　ｍ＝＝１　：　Ｒ１”
　Ｃ）（２ＣＯＯＨ：　Ｈ＝：ＩＸ＝　− Ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキン
−１−エチル）−エチレンジアミン：水５００　ｍｌｌ
中の３−メトキシ−２−アミノプロピオン酸５９．５　
ｇ　（０，５モル）及び重炭酸ナトリウム４２ｇ（０，
５モル）を３時間エタノール４００ｍ＃中の１，２−ジ
ブロムエタン４７　ｇ　（０，２５モル）で処理する。

同時に分離された臭化水素酸を水５００　ｍｌ中に重炭
酸ナトリウム４２ｇ（０，５モル）を含有する水溶液を
加えて連続的に中和する。

反応によって得られた溶液を６−８時間９゜−９５℃で
再び攪拌し、次いで完全に蒸発する。

蒸発残渣を水に溶解し、溶液のｐＨを４．１に調整する
。表題の化合物（１４Ａ）をこの方法で結晶化する。

ｃｉｏ　Ｈ２ＯＮ２　ｏ６計算値：　Ｃ４５，４５％；
Ｒ７，６８％；Ｎ１０．６０％ 測定値：　Ｃ４５，１８％；Ｒ７，６４％；Ｎ１０．５
４％ 融点＝２４０℃　分解 ＮＭＲスペクトルは式で示された構造と一致する。

Ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキシ
−１−エチル）　−ｈ’　、　Ｎ’−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレンジアミン： 化合物Ａ１５ｇを５０℃でブロム酢酸３０ｇ反応させる
。その際連続的に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して
ｐＨ１０で保つ。

表題化合物を酸性化して単離し、水性メタノール及びエ
タノールから再結晶して精製する。

融点：２１５℃ 例１５ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−（２−フェニルエトキシ）
−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ、Ｎ’−ビス−（
カルボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ＩＩＩａ）　：　Ｒ＝ＰｈＣＨ２ＣＨ２：　ｍ＝１
　：　Ｒ１＝　ＣＨ２Ｃ０ＯＨ；ｎ＝ｉ：ｘ＝− この化合物は３−（２−フェニルエトキシ）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸から８−（２−フェニルエトキシ）
−２−（４−）ルエンスルホニルオキシ）−プロピオン
酸、３−（２−フェニルエトキシ）−２−アミノプロピ
オン酸、３−（２−７エニルエトキシ）−２−（２−ア
ミノエチル）−アミノプロピオン酸及びＮ　Ｐ　Ｎ’−
ビス−（２−（２−フェニルエトキシ）−１−カルボキ
シ−１−エチル）−エチレンジアミンを経て例ＩＡ、２
Ａ、１２Ａ及び１２Ｂに於けると同様な方法で得られる
。慕点：　２１０　℃例１６ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒトａキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒド
ロキシ−フェニルメチル）−エチレンジアミン 式（Ｉ［ａ）：　Ｒ＝Ｈ：　ｍ＝ｔ　：　ｎ＝１：　Ｘ
＝　−：Ｔ＝−ＣＨ２−；　Ａ＝Ｂ＝Ｈ；　Ｑ＝−ＣＨ
＝Ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−７エニルメトキシー１−
カルボキシ−１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（
２−フェニルメトキシ−フェニルメチル）−エチレンジ
アミン： 例２Ａに従って製造されたＮ　Ｉ　Ｎ’−ビス−（２−
フェニルメトキシ−１−カルボキシ−１−エチル）−エ
チレンジアミンをエタノール中ｆ２ＮＮａＯＨの存在下
的１０のｐＨ及び４０−８０℃ｆ２−（フェニルメトキ
シ）−フェニル−メチルクロリドと反応させる。

Ｂ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシフ
ェニルメチル）−エチレンジアミン： この化合物は例１３と同様な方法で化合物Ａを接触水素
化して得られる。

例１７ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキン
−１−エチル）−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシフェ
ニルメチル）−エチレンジアミン式（■ａ）：ｎ＝ＣＨ
３；ｍ＝１；ｎ＝１：Ｔ＝−ＣＨ２−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ：　
Ｑ＝　−ＣＨ＝　：　Ｘ＝　−エタノール９５ｍＡ？及
び２Ｎ水性水酸化ナトリウム１００ｍ１中にＮ　、　Ｎ
’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキン−１−エチ
ル）−エチレンジアミン２６．４ｇ（０，１モル）を含
有する熱い溶液（４０℃）に−Ｃタ／　−ｋ　１９５ｍ
１中に２−アセトキシーフェニルメチルブロミ）”４９
．５ｇ（０，２１６モル）を含有する溶液を約２時間滴
下する。その際ｐＨを調整するために、２Ｎ水性水酸化
ナトリウム２１１　ｍ７を約９時間滴下する。ｐＨを９
．８〜１０にＮａＯＨの添加を調節して保つ。

次いで生成物をエチルエーテルで抽出し、ｐＨを塩酸を
添加して８に調整し、生成物をエチルエーテルで再び抽
出する。水相を蒸発して油となす。残渣を水中に入れ、
塩酸で酸性化する。

沈殿した粗生成物を希水酸化ナトリウム中に溶解する。

溶液をｐＨ５に調整し、重合されたアクリル酸エステル
から成る吸着剤で分別して精製する。ｐＨ１，８に塩酸
で酸性化して沈殿した表題化合物は約１４０℃で融解す
る。

Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２　ｏ５計算値：Ｃ６０，４９％：Ｈ６
，７７％；Ｈ５，８８％ 測定値：Ｃ６０，６１％：Ｈ６，４７％；Ｈ５，８７％ ＮＭＲスペクトルは示した構造と一致する。

例１８ Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１−エチル）
　−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニル
メチル）−エチレンジアミン 式（ＩＶａ）　：　ｎ＝Ｈ：　ｍ＝１　；　ｎ＝１　；
　Ｘ＝　−：クロロホルム１０ｍ１中にＮ　Ｉ　Ｎ’−
ビス−（２−メトキシ−１−力ルポキシ−１−エチル）
−Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニルメ
チル）−エチレンジアミン（例１７）４．７ｇ。

トリメチルシリルヨーダイト（０，０８モル）１６ｇ及
びピリジン（０，０８モル）６．３２ｇを含有する混合
物を室温で一晩、窒素下に攪拌する。反応混合物を濾過
し、溶剤を減圧蒸発する。

残渣を水に注入し、固体を生じる。これはクロマトグラ
フィーによって精製後Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−ヒド
ロキシ−１−カルボキシ−１−エチル）　−Ｎ　、　Ｎ
’−ビス−（２−ヒドロキシ−フェニルメチル）−エチ
レンジアミンを生じる。

例１９ Ｎ、Ｎ−ビス−（８，６，９，１２−テトラオキサ−１
−カルボキシ−１−トリデシル）　−Ｎ　、　Ｎ’−ビ
ス−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−エチレンジア
ミン 式（■ａ）　：　ｎ＝ＣＨ５（ＯＣＨ２ＣＨ２）３−；
　ｍ＝１　；Ｔ＝−ＣＨ２−：　　ｎ＝１　　；　Ｘ＝
−：　　Ａ＝Ｂ＝Ｈ，；この生成物は融点１８４−１８
５℃を有し及び収率７０％で得られ、３−（８，６，９
−トリオキサデシルオキシ）−２−クロロプロピオ／［
（例１１Ａ）を２５％アンモニア（１モル／３，５モル
）で１１５℃で２時間処理し、イオン交換樹男旨カラム
を通過させて塩を除去することによって得られる。

エタノール２７ｍ１ｌ中の１，２−ジブロムエタン３．
２ｇ（１，７ミリモル）及び水３０ｍ１中の重炭酸ナト
リウム２．８５ｇを同時に水３５ｍ／中に生成物１９Ａ
８．５ｇ（３４ミリモル）及び重炭酸ナトリウム２．８
５ｇ（３４ミリモル）を含有する溶液に滴下し、９０℃
で攪拌する。

混合物を９０℃で２時間保った後、エタノールを除去し
、残存する溶液を酸性タイプカチオン交換樹脂に通す。

表題化合物を水性アンモニアで溶離する。

得られた溶離液は濃縮し、エタノールから再結晶して、
融点１９２℃を有するＮ　、　Ｎ’−ビス−（８，６，
９，１２−テトラオキサ−１−カルボキン−１−１−Ｉ
Ｊデシル）−エチレンジアミンを生じる。

Ｃ）例１９Ｂの生成物を例１７に示した同一方法で２−
アセトキシフェニルメチルプロミドで処理してＮ　、　
Ｎ’−ビス−（１，６，９，１２−テトラオキサ−１−
カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ　、　Ｎ′−ヒス−
（２−ヒドロキシ−フェニルメチル）−エチレンジアミ
ン：融点１９０℃が得られる。

例２０ ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−［２−Ｎ’
ＩＮ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル］
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ酪酸 式（ＩＩａ）：　Ｒ＝ＣＨ３：　　（ＣＨ２）ｍ　＝　
ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２　；Ａ）　　４−メトキシ−３，
３−ジメチル−２−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノ
酪酸： ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアルデヒ
ドから４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−アミノ酪
酸を常法で製造する。後者から過剰のクロロアセトニト
リルとジメチルアセトアミド中で反応させることによっ
て４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−（シアン
メチル）−アミノ酪酸が得られる。パラジウム炭素触媒
の存在下及びアンモニアの存在下で水素化して、４−メ
トキシ−３，８−ジメチル−２−Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−アミノエチル酸が得られる。

Ｂ）　　４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−［
２／　−Ｎ／　、　Ｎ／−ビス−（カルボキシメチル）
−アミノエチル’Ｊ−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノ酪酸： 例２ＯＡの生成物を完全にブロム酢酸でカルボキシメチ
ル化し、表題の化合物が得られる。

融点：１５５℃ 例２１ ３−メトキシ−２−Ｎ、Ｎ−ビス−〔２−Ｎ／　、　Ｎ
／−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−ア
ミノプロピオン酸 式（Ｖａ）：　Ｒ”＝ＣＨ３：　ｍ＝１　　：　　ｎ＝
１　　；　Ｘ＝　　；Ｒ１”Ｒ３＝　ＣＨ２Ｃ００Ｈ Ａ）８−／）キシ−２−ブロム−プロピオンニトリル（
０，１モル）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で１
００−１２５℃で炭酸カリウムの存在下にビス−（２−
アセチルアミノエチル）アミン０．１３モルと反応させ
る。得られた３−メトキシ−２−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−
アセチルアミノエチル）−アミノプロピオンニトリルを
エタノール性水酸化す）　ＩＪウム中でけん化し、エタ
ノールを徐々に蒸留し、少しづつ水で置き換える。かく
て３−メトキシ−２−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−アミノエチ
ル）−アミノプロピオン酸が得られる。

Ｂ）　　８−メトキシ−２−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−アミ
ノエチル）−アミノプロピオン酸を過剰のブロム酢酸を
用いて、水酸化ナトリウムの存在下約１０のｐＨで完全
なカルボキシメチル化する。

かくて表題の化合物を生じる。融点：１７０℃例２２ ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ、Ｎ−ビス−
Ｃ２−Ｎ’、Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−アミノ酪酸 式（Ｖａ）　：、Ｒ＝ＣＨ３：　　（ＣＨ２）ｍ−＝Ｃ
Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）２　　：ｎ＝１　：　Ｘ＝　　：　Ｒ
１＝Ｒ３＝　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ：Ａ）　　４−メトキシ−
３，８−ジメチル−２−ヒドロキシ酪酸を常法で３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドか
ら製造し、この化合物から４−メトキシ−３，３−ジメ
チル−２−ブロム−酪酸のエチルエステルが得られる。

Ｂ）　　４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−ブロム
−酪酸のエチルエステル（０，１モル）全無水ジメチル
アセトアミド中で１００−１２５℃で炭酸カリウムの存
在下にビス−Ｃ２−Ｎ、Ｎ−ビス−（エトキシカルボニ
ルメチル）−アミノエチル〕−アミン０．１３ｍＡ！と
反応させる。４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ
、Ｎ−ビス−Ｃ２−Ｎ’、Ｎ’−ビス−（エトキシカル
ボニルメチル）−アミノエチルツーアミノ酪酸のエチル
エステルをエーテル性水酸化すｌ−’Ｊウム中で加熱し
てけん化し、表題化合物が得られる。

融点＝１７５℃ 一般式（■）（又は式（ＩＩ）〜（Ｖ）、夫々）による
錯化合物を一般式（Ｉａ）（又は式（ＩＩａ）　〜（Ｖ
ａ）、夫々）によるポリアミノ−ポリカルボン酸から製
造する。このカルボン酸はこの錯化合物の基体であシ、
本発明による造影を増加する物質として使用するだめの
既製−溶液の基体である。

例２３ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−Ｃ２−Ｎ’、Ｎ’−ビ
ス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）−アミノプロピオン酸のマンガン錯化
合物 （ａ＋）　　（２＋） 式（ＩＩ）　、　Ｍｅ　　−Ｍｎ　　　、　ｂ＝２　：
　Ｅ＝２Ｈ：３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［２−Ｎ
’、Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル
〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸（
−例２の表題化合物）　４９．２　ｇ　（０，１１９モ
ル）及び炭酸マンガン１８．６７　ｇ（０，１１９モル
）を水１１００ｍＡ中で１００℃で攪拌下に加熱する。

約２０分後、帯レンク赤色溶液を生じ、これは更に１０
分後全く色を消失する。反応混合物を約１００℃で１／
時間保ち、次いで澄明になるまで濾過し、減圧で蒸発乾
固する。

かくて得られたマンガン錯化合物は脱水された状態で１
５６−１５８℃で融解する。

脱水化合物の分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｃ１３Ｈ２２：計算値
：　Ｃ４６，４６％；　Ｈ４，７６％：　Ｎ６．０２％
；Ｍｎ１１．８０％ 測定値：　Ｃ４５，８２％：Ｈ４，８１％：　Ｎ６．１
１％；Ｍｎ１１．５２％ 例２４ 例２８に示したマンガン錯化合物のトリス−（ヒドロキ
シメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）の塩 、　　（ａ＋）　　　（２＋）。

式（ＩＩ）　、Ｍｅ　　　−Ｍｎ　　　＊　ｂ＝２　；
Ｅ（ｂ＋）＝２°（Ｈ３Ｎ−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）３）＋：
Ｒ＝Ｐｈ−ＣＨ２−；　ｍ＝１　、　ｎ＝１　：注射用
の２回蒸留された水５００　ｍｌ中にトリス−（ヒドロ
キシメチル）−アミノメタン２８ｇを含有する熱い溶液
（６０℃）に攪拌下で３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−
（２−Ｎ’、　Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロ
ピオン酸４１．２８　ｇ　（０，１モル）を加える。

かくて得られた溶液を炭酸マンガン１１．４８ｇ（０，
１モル）で処理し、６０℃で完全に溶解するまで攪拌す
る。

澄明な溶液を２回蒸留された水１０００　ｍｌで希釈し
、次いで無菌条件下戸遇する。

得られた化合物のいくつかの特徴を表工に示す。

αスペクトル：　λｍａｘ　　＝　２５６　ｎｒｎ　；
　　ε＝２３９゜無菌の澄明溶液を一３０℃に冷却し、
次いで０、０１　ｍｍＨｇ及び＋２８℃で凍結乾燥する
。

凍結乾燥された生成物を無菌条件下で１４の血清率ビン
に満たす。

これを使用するにあたり、溶液を２回蒸留された水１０
ｍ１で再構成する。得られた溶液の量は大人１人に対す
る核−スピントモグラフィー用造影増加剤の十分な量で
ある。

例２５ 例２３によるマンガン錯化合物のＮ−メチル−グルカミ
ン塩 式（■）　：　Ｍｅ（ａ十）＝Ｍｎ（２＋）；　ｂ＝２
　；Ｅ（ｂ＋）＝２・（ＣＨ３ＮＨ２Ｃ’Ｈ２（ＣＨＯ
Ｈ）５Ｈ）＋５Ｒ＝Ｐｈ　ＣＨ２：　ｍ＝＝ｌ　：　ｎ
””１　：Ａ）　　２回蒸留された水６００ｍ１中に３
−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［２−Ｎ’、　Ｎ’−ビ
ス−（カルボキシメチル）−アミノエチル］−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）−アミノプロピオン酸２０６．４ｇ（
０，５ｍ１）を含有する懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン２０４．６ｇで少しづつ処理する。約５のｐＨを
有する、得られた溶液を徐々に攪拌下２．５モル塩化マ
ンガン溶液２００ｍＡ！　（０，５モル）で処理する。

ＭｎＣ１２溶液全部を加えた後、溶液のｐＨをＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミンの添加によって６．５−７．０にす
る。この溶液を希釈し、１０１００Ｏの容量となし、無
菌条件でテ遇する。

ＵＶスペクトル：λｍａＸ＝２２５ｎｍ；ε＝２３５゜
Ｂ）同一の錯塩は次の方法でも得られる：。

例２３により得られたマンガン錯化合物４６．５　ｇを
２回蒸留された水６００　ｍＡ！中に溶解し、約２のｐ
Ｈを有する溶液が得られる。次いで溶液のＰＨをＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンの添加によって６、５−７．０に
調整する。溶液を希釈し、１０１００Ｏの容量となし、
無菌条件下にＦ遇する。

ＵＶスペクトル：λｍａｘ　＝２２２１ｍ　：　ｇ　＝
　２８５　。

Ａ）又はＢ）により得られた溶液を核スピントモグラフ
ィーによって得られる影像の造影を増加するのに使用す
ることができる。

薬用量：溶液Ａ：約１５ｍ１ 溶液Ｂ：約ＴＯｍ１ 例２６ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ　−Ｃ２’−Ｎ’、Ｎ“
−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ’
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−アミノプロピオＺ＝（→：　Ｒ”Ｐｈ
　　ＣＨ２：　ｍ＝ｌ　；　ｎ＝２　：Ｒ１＝Ｒ３＝−
α２ＣＯＯ、Ｘ＝＞Ｎ−ＣＨ３ＣＯＯ”（−）。

水酸化ナトリウム１６ｇを２回蒸留された水中に８−フ
ェニルメトキシ−２−Ｎ−［：２’−Ｎ’−〔２′−Ｎ
“、Ｎζビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル）
　−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノエチルｍ１−
Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸−水和
物（例４の表題化合物）５８．１５ｇを含有する懸濁液
に徐々に加える。得られた溶液を攪拌下に０．５モル塩
化カドリニウム溶液２００　ｍｌで、同時に反応溶液の
ｐＨを４．５〜６．０に維持するのに必要な量の２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で徐々に処理する。

塩化カドリニウムの添加が終了するやいなや、溶液のｐ
Ｈを６．５−７．０に調整し、溶液を希釈し、１０００
　ｒｎｌｌとなし、無菌条件下窒素雰囲気下に濾過する
。

ＵＶスペクトル：λｍａｘ　＝２５６ｎｍ　：　ε＝　
２２０　。

溶液を無菌条件下で血清小ビンに移すか、凍結乾燥する 薬用量：　　２０−２０−２２Ｏ体重１　ｋｇあたり０
．２−２．４ｍ１）例２７ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−Ｃ２’−Ｎ′−〔２“
−Ｎ“、Ｎ“−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノエチル：］
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸のカ
ドリニウム錯化合物のＴＲｌ５塩 、（ａ＋）　　　（Ｈ−）。

式（ＩＩ）　、　Ｍｅ　　　＝Ｇｄ　　　、　ｂ＝２Ｅ
（ｂ＋）＝２°（Ｈ３ＨＣ（ＣＨ２０Ｈ）３）＋：　Ｚ
＝（→；Ｒ＝Ｐｈ−ＣＨ２；　ｍ＝１　　：　ｎ＝２　
；Ｒ１＝Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＯＯ（−）： ＴＲｌ５２８　ｇを注射に適する２回蒸留された水５０
０　ｍｌ中に３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−〔２′−
Ｎ′−〔２“−Ｎ“、Ｎ″−ビス−（カルボキシメチル
）−アミノエチル）−Ｎ′−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロ
ピオン酸５３．１５ｇを含有する懸濁液に徐々に加える
。

得られた溶液を攪拌下０．５モル塩化カドリニウム溶液
２００ｍ１で及び同時に溶液のｐＨを４．５〜６．０に
保つだめに、ＴＲｌ５（＝トリス−（ヒドロキシメチル
）−アミノエタン）で徐々に処理する。ＧｄＣｌ３の全
量を添加した後１．ｐＨをＴＲｌ５の添加によって６．
５−７．０に調整し、溶液を希釈して１０００　ｍｌｌ
となし、無菌条件下で涙過し、血清小ビンに移す又は凍
結乾燥する。

ＵＶスペクトル：λ　＝　２５６ｎｍ　：　ｔ　＝　２
０８゜例２８ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−Ｃ２′−Ｎ′−〔２“
−Ｎ“、Ｎ″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル］　−Ｎ′−（カルボキシメチル）−アミノエチル
］−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸の
カドリニウム錯化合物のセリノール塩 、　　（ａ＋）　　　（３＋）　。

式（ＩＩ）　、　Ｍｅ　　　＝Ｇｄ　　　、　ｂ＝２　
；（ｂ＋）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（＋
）　　、　　　（−）。

Ｅ　　　−２°（Ｈ３ＮＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）２）　　　
、Ｚ＝　　−Ｒ＝Ｐｈ−ＣＨ２−：　ｍ＝１　：　ｎ＝
２　：Ｒ１＝Ｒ６＝　−ＣＨ２ＣＯＯ”　： Ｘ＝〉Ｎ−ＣＨ２Ｃ００Ｃ′） 処理を例２７と同様に行うが、ＴＲｌ５を等モル量のサ
リノール（＝　１．３−ジヒドロキシ−２−アミノプロ
パン）を代える。

ＵＶスペクトル：λ　＝　２５６ｎｍ　：　ｇ　＝＝　
２１２　。

例２９ ３−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［２’−Ｎ’−（２’
−Ｎ“、　Ｎ’−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ’−（カルボキシメチル）−アミノエチル
）−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸の
カドリニウム錯化合物のＬ−オルニチン酸 、　　（ａ＋）　　　（３＋）　。

式（ＩＩ）　、　Ｍｅ　　　＝Ｇｄ　　　、　ｂ＝２　
：Ｅ（ｂ＋）＝２°（Ｈ３Ｎ（ＣＨｚ　）３　ＣＨ（Ｎ
Ｈｚ）ＣｏｏＨ）（＋）：（−）。

Ｚ＝　　＊　Ｒ＝Ｐｈ−ＣＨ２−；　ｍ＝１　：　ｎ＝
２　：Ｒ１＝Ｒ３＝−ＣＨ２ＣＯＯ（→２ Ｘ＝）Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ（−） 処理を例２７と同様に行うが、ＴＲ工Ｓを等モル量のＬ
−オルニチンに代える。

対応するリジン塩が同様な方法で得られる。

例３Ｏ Ｎ　Ｉ　Ｎ’−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキシ
−１−エチル）　−Ｎ　Ｉ　Ｎ’−ビス−（２−ヒドロ
キシフェニルメチル）−エチレンジアミ、ンの鉄錯化合
物のＮ−メチルグルカミン 式（ＩＶａ）　：　Ｍｅ（ａ＋）＝Ｆｅ（３＋）　；　
ｂ＝１　；Ｅ（ｂ＋）＝（ＣＨ３ＮＨ２ＣＨ２（ＣＨＯ
Ｈ）４）ＣＨ２０Ｈ）（＋）：Ｒ＝ＣＨ３−：　ｍ＝１
　；　ｎ＝１　；　Ｔ＝　−ＣＨ２−：Ａ＝Ｂ＝Ｈ：Ω
＝−ＣＨ−：　Ｚ＝” 注射用水５０ｍ１中にＮ　、　Ｎ’−ビス−（２−メト
キシ−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ、Ｎ’−ビス
−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−エチレンジアミ
ン３．８１４ｇ　（７ミリモル）を含有する懸濁液にＩ
ＭＮ−メチルグルカミン水溶液１４ｍＡ？を加え、それ
によって生成物を溶液となす。

この方法で製造された溶液−そのｐＨは約７．３である
ーに塩化第二鉄（７ミリモル）の１Ｍ溶液を加え、溶液
のｐＨをＮ−メチル−グルカミンの添加によって５〜７
に維持する。溶液は直ちに強い赤色に変わる。

第二溶液の全量を添加した後、溶液のｐＨをＮ−メチル
グルカミンを用いて６．８〜７．２の値に調整し、注射
用水で希釈し１００　ｍｌｌとなし、窒素圧下で０．２
２μヂ過膜を介して濾過する。

ＵＶスペクトル：λｍａｘ　＝　２７５ｎｍ　−ｔ　１
２３００λｍａｘ　”　４８５ｎｍ　−ｇ　３７８０例
２３−８０に記載したのと同様な方法で例１−２２に記
載した及び前記衣に示したすべての化合物の錯体は塩化
第一鉄、塩化第二鉄、塩化カドリ巳つム、塩化マンガン
を用いて又はその炭酸塩又は塩基性塩を用いて得られる
。

本発明による錯体のいくつかと対応する常磁性イオンに
関連する現行技術の錯体とを比較して、その緩和効果及
び安定性のデータを次表１に示す。

略号は次の意味を有する： ＥＤＴＡ　　＝エチレンジアミンテトラー酢酸ＤＴＰＡ
　　＝ジエチレントリアミンペンタ−酢酸ＥＨＰＧ　　
＝エチレンジアミンーＮ　、　Ｎ’−ビス−（２−（２
−ヒドロキシフェニル） −酢酸 Ｂ１８９５０　＝１−フェニルメトキシ−２−Ｎ−［２
−Ｎ’ＩＮ’−ビス−（°カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ− （カルボキシメチル）−アミノプロ ピオン酸 ８１９０８０　＝８−フェニルメトキシ−２−Ｎ−Ｃ２
’−Ｎ’−［２ζＮ“ｌ　Ｎ”−ビス−（カルボキシメ
チル）−アミノエチ ル’：ｌ　−Ｎ’−（カルボキシメチル）−一アミノエ
チル’：１−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミツブごピ
オン酸 Ｂ１９０４０　＝Ｎ　、　Ｎ’−ビス−（２−メトキシ
−１−カルボキシ−１−エチル）　−Ｎ、Ｎ’−ビス−
（２−ヒドロキシフェニル） −メチル）−エチレンジアミン 特異性緩和塵（効果の割合及び錯体のモル濃度）の比較
から、公知化合物に関して実質的進歩は本発明のマンガ
ン及びカドリウム錯体を有するプラズマ中で得ることが
できることが明らかである。

鉄錯体の効果が標準錯体の効果と明確に異ならないので
その安定性レベルは比較的高く、その上動物実験（ウサ
ギ）で重要な肝親和性性質を示す。

これは胆のう系を通って大量に排出されるという事実に
よって明白である（静脈内注射投与後最初の８時間で胆
管を通過する排出率５５％＆尿道を通過する排出率２４
％）。

この結果はまたウサギプラズマ中で無視できないたん白
結合の試験管内測定と一致する：３０％以上。

Ｆｅ−ＥＨＰＧ、この特別な分野に於ける当該技術を表
わす化合物（肝親和性ＭＲ造影剤として鉄Ｒ０３３，Ｌ
ａｕｆｆｅｒ等、−Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｒ　ＡｓｓｉｓｔｅｄＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ　９（
８）　：　４３１−４８８　、５−６月１９８５−験し
、決定的に低い肝親和性（胆のう排出率８％）及びより
低いたん白結合＝２０％以下を示す。

錯体化やれていない重金属イオンと比較して、本発明の
錯化合物の許容量のいくつかの最初のデータを次表２に
挙げる。

表２ 静脈内　　　　　経口 Ｂ１９０８０・Ｍｎ（”）　　　１１８４（１０９５−
１２７７）　８８７５（７６７３−９１２４）表２は本
発明によるポリアミノ−ポリカルボン酸を用い雪常磁性
重金属を錯体化することによって実質的無毒化が得られ
、相対的にかなりの重金属錯化合物が形成されることを
示す。

これは式１なる本発明の重金属錯体が核スピントモグラ
フィー影像用造影増加剤の必要な特性に寄与することを
例示する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）はＦｅ＾（＾２＾＋＾）、Ｆｅ＾
   （＾３＾＋＾）、Ｇｄ＾（＾３＾＋＾）又はＭｎ＾（＾
   ２＾＋＾）を示し、Ｅ＾（＾ｂ＾＋＾）はアルカリ金属
   又はアルカリ土類金属のイオン、アルキルアンモニウム
   、アルカノ ールアンモニウム、ポリヒドロキシアルキ ルアンモニウム、又は塩基性にプロトン化 されたアミノ酸で、総電荷ｂで表わされる イオンであり、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示し、その
   際Ｃ−原子１〜５のアルキル基 はＯＨよつて置換されていてよい、 脂肪族Ｃ−原子数１〜４のアラルキル基、 フエニル基あるいはハロゲン原子、水酸基、カルボキシ
   ル基、カルボキシアミド基、エ ステル基、ＳＯ＿３Ｈ、スルホンアミド基、低級アルキ
   ル基又は低級ヒドロキシアルキル 基、アミノ基又はアシルアミノ基によつて 置換されたフエニル基、酸素原子数１〜５０及びＣ−原
   子数３〜１５０の（ポリ）オキサ−アルキル基を示し、
   そのＣ−原子数１〜 ５のアルキル基はＯＨによつて置換されて いてよい、 Ｒ＿１は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＯＯＺ）＿２
   、ヒドロキシ−アリールアルキル基、ヒドロキシ−ピリ
   ジルアルキル基、 ヒドロキシ−アリール−（カルボキシ）− アルキル基又はヒドロキシ−ピリジル− （カルボキシ）−アルキル基を示し、その 際アリール残基又はピリジル基は水酸基、 ヒドロキシアルキル基又はアルキル基、ハ ロゲン原子、カルボキシル基又はＳＯ＿３Ｈによつて置
   換されてよい、 Ｒ＿２は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＯＯＺ又は式▲数式、化学式、表等があります▼の
   一価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、但しＸが単一 結合である場合、ｈは１であることもできる、Ｚは水素
   原子又は負の電荷の単位であり、 又は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−は−ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿２−によつて置換されていてよい又はＲ＿１は基Ｒ
   ＿２であつてもよい。） を示す。〕 なる常磁性鉄＾（＾２＾＋＾）、鉄＾（＾３＾＋＾）、
   カドリニウム＾（＾３＾＋＾）又はマンガン錯化合物。 ２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋＾
   ）、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式（
   I ）に於けると同一の意味を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ、Ｒ＿１、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式（ I ）
   に於けると同一の意味を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ４）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは上述の意味を有し、Ｔは −（ＣＨ＿２）＿１＿−＿２−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
   又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ＿２−を示し、Ｑは＝ＣＨ
   −又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒ
   ドロキシアルキル基を示し、Ｂは水素 原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、カ ルボキシル基又は−ＳＯ＿３Ｈを示す。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ５）一般式（IV）に於てＭｅ＾（＾ａ＾＋＾）はＦｅ＾
   （＾３＾＋＾）である特許請求の範囲第４項記載の錯化
   合物 ６）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋＾
   ）、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式（
   I ）に於けると同一の意味を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ７）３−ヒドロキシ−２′−Ｎ′−〔２′−Ｎ′−〔２
   ″−Ｎ″，Ｎ″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
   エチル〕−Ｎ′−（カルボキシメチル）−アミノエチル
   〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−プロピオン酸
   、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２′−Ｎ′−〔２″
   −Ｎ″，Ｎ″−ビス−カルボキシメチル）−アミノエチ
   ル〕−Ｎ′−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−
   Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ−プロピオン酸、 ３−メノキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔２′−Ｎ′，Ｎ′
   −ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−アミ
   ノ−プロピオン酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔２′−Ｎ
   ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル
   〕−アミノ−プロピオン酸、４−（３，６，９，１２，
   １５−ペンタオキサヘキサデシルオキシ）−３，３−ジ
   メチル−２−Ｎ−〔２′−Ｎ′−〔２″−Ｎ″，Ｎ″−
   ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ′−
   （カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボ
   キシメチル）−アミノ−酪酸、４−（４′−アミノ−フ
   エニルメトキシ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ，Ｎ−ビ
   ス−〔２′−Ｎ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）
   −アミノエチル〕−アミノ−酪酸、 ４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデ
   シルオキシ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ，Ｎ−ビス−
   〔２′−Ｎ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
   ミノエチル〕−アミノ−絡酸、 ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔２′−Ｎ′，Ｎ′−ビス−
   （カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボ
   キシエチル）−アミノ−プロピオン酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２′−Ｎ′，Ｎ′−
   ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（
   カルボキシメチル）−アミノ−プロピオン酸、 ３−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔２′−Ｎ′，Ｎ′−ビ
   ス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カ
   ルボキシメチル）−アミノ−プロピオン酸、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシ−
   １−エチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）
   −エチレン−ジアミン、 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−〔２′−Ｎ
   ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル
   〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−酪酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔１′，２′−ジメチ
   ル−２′−Ｎ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−
   アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−
   プロピオン酸、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（４，７，１０，１３−テトラオキサ
   −２，２−ジメチル−１−カルボキシ−１−テトラデシ
   ル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−エチレ
   ンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス−（４，７，１０，１３−
   テトラオキサ−２，２−ジメチル−１−カルボキシ−１
   −テトラデシル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチ
   ル）−１，２−ジメチル−エチレンジアミン、 ４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデ
   シルオキシ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ−〔２′−Ｎ
   ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノシクロ
   ヘキシル（トランス）〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
   アミノ−酪酸、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−
   １−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（
   カルボキシメチル）−１，２−（トランス）−シクロヘ
   キサンジアミン、３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２
   −〔２−Ｎ′，Ｎ′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
   ミノエトキシ〕−エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
   −アミノプロピオン酸、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２４−ヒドロキシ−４，７，１０，
   １３，１６，１９，２２−ヘブタオキサ−２，２−ジメ
   チル−１−カルボキシ−１−テトラコンチル）−Ｎ，Ｎ
   ′−ビス−（カルボキシメチル）−ジアミン−ジエチル
   エーテルのＦｅ＾（＾２＾＋＾）、Ｆｅ＾（＾３＾＋＾
   ）、Ｇｄ＾（＾３＾＋＾）又はＭｎ＾（＾２＾＋＾）錯
   体である特許請求の範囲第１項記載の錯化合物。 ８）Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキシ
   −１−エチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシ−
   フエニルメチル）−エチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，６，９，１２−テトラオキサ−
   １−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−
   （２−ヒドロキシ−フエニルメチル）−エチレンジアミ
   ン、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３，６，９，１２−テトラオキサ−
   １−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−
   （２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フエニルメチル）−
   エチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−
   １−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（
   ２−ヒドロキシ−フエニルメチル）−エチレンジアミン
   、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（２１−ヒドロキシ−４，７，１０，
   １３，１６，１９−ヘキサオキサ−２，２−ジメチル−
   １−カルボキシ−１−ウンコンチル）−Ｎ，Ｎ′−ビス
   −（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）−エチレンジア
   ミン、 Ｎ，Ｎ′−ビス−３−（２，３−ジヒドロキシプロボキ
   シ）−２，２−ジメチル−１−カルボキシ−１−プロピ
   ル−Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチ
   ル）−エチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−
   １−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ′−ビス−（
   ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フエニルメチル）−エ
   チレンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−ヒドロキシ−
   ２，２−ジメチル−１−カルボキシ−１−プロピル）−
   Ｎ，Ｎ′−ビス−（ピリドキシル）−エチレンジアミン
   、 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−フエニルメトキシ−２，２−ジ
   メチル−１−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，Ｎ′−
   ビス−（ピリドキシル）−エチレンジアミンのＦｅ＾（
   ＾３＾＋＾）錯体である特許請求の範囲第１項記載の錯
   化合物。 ９）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）はＦｅ＾（＾２＾＋＾）、Ｆｅ＾
   （＾３＾＋＾）、Ｇｄ＾（＾３＾＋＾）又はＭｎ＾（＾
   ２＾＋＾）を示し、 Ｅ＾（＾ｂ＾＋＾）アルカリ金属又はアルカリ土類金属
   のイオン、アルキルアンモニウム、アルカノ ールアンモニウム、ポリヒドロキシアルキ ルアンモニウム、又は塩基性にプロトン化 されたアミノ酸で、総電荷ｂで表わされる イオンであり、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示し、その
   際Ｃ−原子１〜５のアルキル基 はＯＨよつて置換されていてよい、 脂肪族Ｃ−原子数１〜４のアラルキル基、 フエニル基あるいはハロゲン原子、水酸基、カルボキシ
   ル基、カルボキシアミド基、エ ステル基、ＳＯ＿３Ｈ、スルホンアミド基、低級アルキ
   ル基又は低級ヒドロキシアルキル 基、アミノ基又はアシルアミノ基によつて 置換されたフエニル基、 酸素原子数１〜５０及びＣ−原子数３〜１５０の（ポリ
   ）オキサ−アルキル基を示し、そ のＣ−原子数１〜５のアルキル基はＯＨに よつて置換されていてよい、 Ｒ＿１は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＯＯＺ）＿２
   、ヒドロキシ−アリールアルキル基、ヒドロキシ−ピリ
   ジルアルキル基、 ヒドロキシ−アリール−（カルボキシ−ア ルキル基又はヒドロキシ−ピリジル−（カ ルボキシ）−アルキル基を示し、その際ア リール残基又はピリジル基は水酸基、ヒド ロキシアルキル基又はアルキル基、ハロゲ ン原子、カルボキシル基又はＳＯ＿３Ｈによつて置換さ
   れてよい、 Ｒ＿２は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＯＯＺ又は式▲数式、化学式、表等があります▼の
   一価の残基 を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼を示 し、 ｎは２又は３の整数を示し、但しＸが単一 結合である場合、ｎは１であることもで きる、 Ｚは水素原子又は負の電荷の単位であり、 又は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−は−ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿２−によつて置換されていてよい又はＲ＿１は基Ｒ
   ＿２であつてもよい。） を示す。〕 なる常磁性鉄＾（＾２＾＋＾）、鉄＾（＾３＾＋＾）、
   カドリニウム＾（＾３＾＋＾）又はマンガン＾（＾２＾
   ＋＾）錯化合物少なくとも１個を含有する、ＮＭＲ診断
   に於ける緩和時間に影響を与える剤。 １０）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ＿１、Ｒ＿３、 ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式（ I ） 於ける同 一の意味を有する。） なる常磁性錯化合物を含有する特許請求の範囲第９項記
   載の剤。 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ＿１、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式（ I ）に於
   けると同一の意味を有する。） なる常磁性錯化合物を含有する特許請求の範囲第９項記
   載の剤。 １２）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは上述の意味を有し、Ｔは −（ＣＨ＿２）＿１＿−＿２−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
   又は−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ＿２−を示し、Ｑは＝ＣＨ
   −又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒ
   ドロキシアル キル基を示し、Ｂは水素原子、低級アルキ ル基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は −ＳＯ＿３Ｈを示す。） なる常磁性鉄錯化合物を含有する特許請求の範囲第９項
   記載の剤。 １３）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ａ、ｂ、Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）、Ｅ＾（＾ｂ＾＋
   ＾）、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは一般式
   （ I ）に於けると同一の意味を有する。） なる常磁性錯化合物を有する特許請求の範囲第９項記載
   の剤。 １４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Ｍｅ＾（＾ａ＾＋＾）はＦｅ＾（＾２＾＋＾）、Ｆｅ＾
   （＾３＾＋＾）、Ｇｄ＾（＾３＾＋＾）又はＭｎ＾（＾
   ２＾＋＾）を示し、Ｅ＾（＾ｂ＾＋＾）はアルカリ金属
   又はアルカリ土類金属のイオン、アルキルアンモニウム
   、アルカ ノールアンモニウム、ポリヒドロキシアル キルアンモニウム、又は塩基性にプロトン 化されたアミノ酸で、総電荷ｂで表わされ るイオンであり、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示し、その
   際Ｃ−原子１〜５のアルキル基 はＯＨよつて置換されていてよい、 脂肪族Ｃ−原子数１〜４のアラルキル基、 フエニル基あるいはハロゲン原子、水酸基、カルボキシ
   ル基、カルボキシアミド基、エ ステル基、ＳＯ＿３Ｈ、スルホンアミド基、低級アルキ
   ル基又は低級ヒドロキシアルキル 基、アミノ基又はアシルアミノ基によつて 置換されたフエニル基、 酸素原子数１〜５０及びＣ−原子数３〜１５０の（ポリ
   ）オキサ−アルキル基を示し、そ のＣ−原子数１〜５のアルキル基はＯＨに よつて置換されていてよい、 Ｒ＿１は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＯＯＺ）＿２
   、ヒドロキシ−アリールアルキル基、ヒドロキシ−ピリ
   ジルアルキル基、 ヒドロキシ−アリール−（カルボキシ）− アルキル基又はヒドロキシ−ピリジル− （カルボキシ）−アルキル基を示し、その 際アリール残基又はピリジル基は水酸基、 ヒドロキシアルキル基又はアルキル基、ハ ロゲン原子、カルボキシル基又はＳＯ＿３Ｈによつて置
   換されてよい、 Ｒ＿２は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＺ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３は−ＣＨ＿２ＣＯＯＺ、−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＯＯＺ又は式▲数式、化学式、表等があります▼の
   一価の残基を示 し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼を示 し、 ｎは２又は３の整数を示し、但しＸが単一 結合である場合、ｎは１であることもで きる、 Ｚは水素原子又は負の電荷の単位であり、 又は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−は−ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿２−によつて置換されていてよい又はＲ＿１は基Ｒ
   ＿２であつてもよい。） を示す。〕 なる常磁性鉄＾（＾２＾＋＾）、鉄＾（＾３＾＋＾）、
   カドリニウム＾（＾３＾＋＾）又はマンガン＾（＾２＾
   ＋＾）錯化合物の基体を形成する遊離のポリアミノ−ポ
   リカルボン酸又はそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金
   属塩及び （又は）アミン塩を鉄＾（＾２＾＋＾）、鉄＾（＾３＾
   ＋＾）、カドリニウム＾（＾３＾＋＾）又はＭｎ＾（＾
   ２＾＋＾）の塩、酸化物、水酸化物又は塩基性塩と反応
   させることを特徴とする前記一般式（ I ）なる常磁性
   錯化合物の製造方法。 １５）反応を重金属の対応する塩、酸化物、水酸化物又
   は塩基性塩と行う特許請求の範囲第 １４項記載の方法。 １６）一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示し、その
   際Ｃ−原子１〜５のアルキル基 はＯＨによつて置換されていてよい、 脂肪族Ｃ−原子数１〜４のアラルキル基、 フエニル基あるいはハロゲン原子、水酸基、カルボキシ
   ル基、カルボキシアミド基、エ ステル基、ＳＯ＿３Ｈ、スルホンアミド基、低級アルキ
   ル基又は低級ヒドロキシアルキル 基、アミノ基又はアシルアミノ基によつて 置換されたフエニル基、酸素原子数１〜５０及びＣ−原
   子数３〜１５０の（ポリ）オキサ−アルキル基を示し、
   そのＣ−原子数１〜 ５のアルキル基はＯＨによつて置換されて いてよい、 Ｒ＿１は−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｎ（ＣＨ＿２ＣＯＯＨ）＿２
   、ヒドロキシ−アリールアルキル基、ヒドロキシ−ピリ
   ジルアル キル基、ヒドロキシ−アリール−（カルボ キシ）−アルキル基又はヒドロキシ−ピリ ジル−（カルボキシ）−アルキル基を示し、その際アリ
   ール残基又はピリジル基は水酸 基、ヒドロキシアルキル基又はアルキル基、ハロゲン原
   子、カルボキシル基又はＳＯ＿３Ｈによつて置換されて
   よい、 Ｒ＿２は−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３は−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＯＯＨ又は式▲数式、化学式、表等があります▼の
   一価の残基を 示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼を示 し、 ｎは２又は３の整数を示し、但しＸが単一 結合である場合、ｎは１であることもで きる、 又は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−は−ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿２−によつて置換されていてよい又はＲ＿１は基Ｒ
   ＿２であつてもよい。） を示す。 なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 １７）一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｍ、ｎ及びＸは上述の意味
   を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１６項記載のポリアミノ
   −ポリカルボン酸。 １８）一般式（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中Ｒ、Ｒ＿１、ｍ、ｎ及びＸは上述の意味を有する
   。） で表わされる特許請求の範囲第１６項記載のポリアミノ
   −ポリカルボン酸。 １９）一般式（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中Ｒ、ｍ、ｎ及びＸは上述の意味を有し、Ｔは−（
   ＣＨ＿２）＿１＿−＿２−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−又は
   −ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ＿２−を示し、Ｑは＝ＣＨ−又
   は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒドロ
   キシアルキル基を示し、Ｂは水素 原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、カ ルボキシル基又は−ＳＯ＿３Ｈを示す。） で表わされる特許請求の範囲第１６項記載のポリアミノ
   −ポリカルボン酸。 ２０）一般式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） （式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、ｍ、ｎ及びＸは上述の意味
   を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１６項記載のポリアミノ
   −ポリカルボン酸。