KR100624670B1 - 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염 및이의 제조방법 - Google Patents

가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염 및 이의 제조방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 가돌리늄(Gadolium, Gd), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA) 및 아미노알콜(amino alcohol)을 주요 구성성분으로 하는 신규한 물질로서 하기 식(1) 및/또는 식(2)으로 이루어진 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염(Gadopentetate amino alcohol salt), 이의 제조방법 및 이의 용도로서 상기의 물질을 조영제로의 사용에 관한 것이다.
Figure 112004049724914-pat00001
......식(1)
Figure 112004049724914-pat00002
......식(2)
상기 식(1) 및/또는 식(2)에서 R은 아미노알콜로서 세리놀 또는 이소세리놀이다.

Description

가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염 및 이의 제조방법 {Gadolium-diethylenetriaminepentaacetic acid amino alcohol salt and preparation method thereof}
본 발명은 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염 및 이의 제조방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 가돌리늄(Gadolium, Gd), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA) 및 아미노알콜(amino alcohol)을 주요 구성성분으로 하는 신규한 물질로서 하기 식(1) 및/또는 식(2)으로 이루어진 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염(Gadopentetate amino alcohol salt), 이의 제조방법 및 이의 용도로서 상기의 물질을 조영제로의 사용에 관한 것이다.
Figure 112004049724914-pat00003
......식(1)
Figure 112004049724914-pat00004
......식(2)
상기 식(1) 및/또는 식(2)에서 R은 아미노알콜로서 세리놀 또는 이소세리놀이다.
아미노알콜은 화합물 내에 아미노기(-NH2)와 알콜기(-OH)를 동시에 함유한 것으로서 그 종류는 여러 가지가 있으나, 아미노알콜이 함유된 화합물을 조영제로 사용하기 위해 본 발명에서는 아미노알콜이며 조영제로 널리 사용되는 세리놀 또는 이소세리놀을 사용하는 것이 바람직하다.
방사선 조영제로서 금속성 착물을 예전부터 상용화를 시도하였지만 금속착물의 독성 때문에 많은 문제가 있었다. 그러나, 현재는 특정착염으로 유도화된 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 착물을 함유하는 화합물 또는 이 화합물을 포함하고 있는 무기 및 유기염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드를 핵자기공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 진단 조영제로 사용하고 있다. 특히 이러한 조영제는 마그네비스트(Magnevist), 옴니스캔(Omniscan)이라는 상표로 널리 알려져 있다.
NMR 진단에 사용되는 DTPA 착물을 유도체로 갖는 조영제는 여러 가지 방법으로 제조되어 왔다. 이러한 DTPA 착물을 유도체로 갖는 조영제 중에서 널리 알려진 Gd-DTPA 디메글루민염에 대한 내용이 대한민국 공개번호번호 특1991-0000134에 상세히 설명되어 있다.
미국특허 USP 4,647,447 및 미국특허 USP 4,957,939에서는 MRI 조영제로 널 리 알려진 Gd-DTPA 디메글루민염을 포함한 여러 가지 조영제에 대한 합성방법이 기재되어 있다. 즉, 상기의 미국특허에서는 금속착물로서 가돌리늄(Gd)을 비롯해서 크롬(Cr), 망간(Mn), 코발트(Co), 네오디뮴(Nd), 란타늄(La), 이테르븀(Yb)등 여러 가지 금속착물을 사용해서 상자성(常磁性)이 강한 MRI 조영제를 합성하는 방법을 소개하고 있다.
미국특허 중에서 특히 가돌리늄(gadolinium, Gd) 착물은 자기 공명 조영 장치(magnetic resonance imaging, MRI)에서 조영제(contrasting agent)로 사용되고 있다. 이러한 가돌리늄 착물은 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA) 또는 그 유도체들을 활용한 착물로 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않은 화합물들로 제품화되어 MRI 조영제로 사용되고 있으며, 국내에서도 점진적으로 그 용도가 종양을 확인하는데 점차 증가하고 있는 추세이다.
본 발명은 MRI 진단에 사용할 수 있는 조영제로서 하기 식(1) 및/또는 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염, 이의 제조방법 제공을 목적으로 한다.
Figure 112004049724914-pat00005
......식(1)
Figure 112004049724914-pat00006
......식(2)
상기 식(1) 및/또는 식(2)에서 R은 아미놀알콜로서 세리놀 또는 이소세리놀이다.
한편 본 발명은 상기의 식(1) 또는 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염을 MRI 조영제로 사용할 수 있다.
상기에서 언급한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염(Gadopentetate amino alcohol salt)은 하기의 식(1) 및/또는 식(2)으로 나타낼 수 있다.
Figure 112004049724914-pat00007
......식(1)
Figure 112004049724914-pat00008
......식(2)
상기 식(1) 및/또는 식(2)에서 R은 아미놀알콜로서 세리놀 또는 이소세리놀이다.
본 발명의 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염에 있어서, 염기의 성질을 가지는 아미노알콜 및 그 유도체가 결합된 화합물들은 알콜류에서 쉽게 결정화함으로써 대량 생산시 후속 처리가 용이하고 간편히 고수율로 생산이 가능한 장점을 지닌다. 따라서 상기 식(1) 및/또는 식(2)의 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염은 아미노알콜을 함유하고 있기 때문에 기존의 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산 화합물 보다 결정성이 좋으며 결정화시 쉽게 결정을 얻을 수 있다.
한편 본 발명은 상기 식(1) 및/또는 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염의 제조방법은
(1)가돌리늄 화합물, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 아미노알콜을 용매에 용해시킨 후 반응시키는 단계와,
(2)전기의 반응 후 용액을 농축하는 단계와,
(3)전기의 농축된 용액을 결정화 용매로 결정화하는 단계를 포함한다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 가돌리늄은 종래 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 (Gd-DTPA) 화합물 제조시 사용하는 가돌리늄 이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 가돌리늄의 일예로서 가돌리늄 산화물(Gd2O3), 가돌리늄 디옥사이드를 사용할 수 있다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 아미노알콜은 아미노기(-NH2)와 알콜기(-OH)를 동시에 가지고 있으며, 조영제로 사용할 수 있는 물질이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 아미노알콜의 일예로서 세리놀(serinol) 또는 이소세리놀(isoserinol)을 사용할 수 있다. 아미노알콜은 아미노기를 가지고 있어 염기의 성질을 가지고 있으며, 알콜류에서 쉽게 결정화함으로써 대량 생산시 후속 처리가 용이하고 간편히 고수율로 생산이 가능한 장점을 지닌다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 용매는 가돌리늄, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 아미노알콜을 용해시킬 수 있는 용매라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 용매의 일예로서 입수가 용이한 물, C1∼C5 알콜 또는 물과 C1∼C5 알콜의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이때 물과 C1∼C5 알콜의 혼합용매 사용시 이들의 혼합비는 1:9∼9:1의 비로 혼합한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 가돌리늄 화합물, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 아미노알콜의 반응은 이들 3가지 성분을 모두 한번에 용매에 첨가하여 용해시킨 후 반응시키는 방법(1단계 반응)을 사용할 수 있다. 또한 상기 3가지 성분 중 아미노알콜의 일부를 가돌리늄 화합물 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산이 용매에 용해된 용액에 첨가하여 반응시킨 후 반응이 종결되면 추후 아미노알콜을 재차 용액에 첨가하여 반응시키는 방법(2단계 반응)을 사용할 수 있다.
상기의 1단계 반응은 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 디에틸렌트리아민펜타아 세트산 1∼2몰, 아미노알콜 2∼4몰을 용매 3∼6리터(L)에 용해시킨 후 20∼50℃에서 1∼5시간 동안 반응시킬 수 있다.
상기의 2단계 반응은 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 디에틸렌트리아민펜타아세트산 1∼2몰, 아미노알콜 1∼2몰을 용매 3∼6리터(L)에 용해시킨 후 20∼50℃에서 0.5∼2시간 동안 반응시키는 1차 반응과, 1차 반응 후 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 아미노알콜 1∼2몰을 재차 첨가하여 20∼50℃에서 0.5∼3시간 동안 반응시키는 2차 반응으로 이루어 질 수 있다.
상기 1단계 반응 및/또는 2단계 반응에 있어서, 다양한 함량의 가돌리늄 화합물, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 아미노알콜 및 용매에 대해서 다양한 온도 및 시간 조건으로 반응을 실시한바, 본 발명의 목적에 부합하는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염을 얻기 위해서 전술한 수치범위의 함량, 조건으로 가돌리늄 화합물, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 아미노알콜을 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 1단계 반응 및/또는 2단계 반응 후 용액을 검(gum) 상태가 될 때까지 감압농축 또는 진공농축 하여 될 정도로 농축을 실시한다. 이처럼 농축을 실시하여 검(gum) 상태가 되면 추후 결정화 단계시 결정공정이 보다 용이하기 때문에 반응 후 용액을 농축하는 것이 바람직하다.
본 발명의 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물 제조시 반응 및 농축공정을 거친 다음 결정화시켜 식(1) 및/또는 식(2)의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 결정공정시 결정화 용매는 종래 결정화 공정시 사용하는 알콜용매라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 결정화 용매의 일예로서 에탄올, 무수에탄올, 이소프로필알콜 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다.
한편 본 발명은 상기 식(1) 및/또는 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염을 조영제로 사용할 수 있다. 이때 조영제는 MRI 진단시 조영제로 사용할 수 있다.
이하 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
증류수 200mL에 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)(입수처:Yantai shang Tai Trading Co.,Ltd) 39.3g(100mmol), 이소세리놀 9.11g(100mmol)(입수처:Yantai shang Tai Trading Co.,Ltd), 가돌리늄 옥사이드(Gd2O3)(입수처:Yantai shang Tai Trading Co.,Ltd) 18.12g(50mmol)를 넣고 45℃에서 300rpm으로 1시간 동안 반응시켰다.
반응이 종결된 후 이소세리놀 9.11g(100mmol)을 상기의 가돌리늄 옥사이드가 함유된 용액에 넣고 45℃에서 2시간 정도 300rpm으로 반응을 시켜 맑은 용액을 얻 었다.
이 용액을 검(gum) 상태가 될 때까지 진공농축한 다음, 에탄올로 결정화한 후 LC-MS의 방법으로 확인한바, 가돌리늄-[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 디이소세리놀염(Gadopentatate diisoserinol salt) 71.7g(수율 98%)을 얻었다.
<실시예 2>
증류수 100mL와 에탄올 500mL가 혼합된 혼합용매에 디에틸렌트리아민펜타아세트산 100.0g(254.2mmol), 이소세리놀 23.41g(254.2mmol), 가돌리늄 옥사이드 46.1g(127.1mmol)을 넣고 45℃에서 450rpm으로 1시간 동안 반응시켰다.
반응이 종결된 후 이소세리놀 23.41g(254.2mmol)을 상기의 가돌리늄 옥사이드가 함유된 용액에 넣고 45℃에서 2시간 정도 450rpm으로 반응을 시켜 맑은 용액을 얻었다.
이 용액을 검(gum) 상태가 될 때까지 진공농축한 다음, 무수에탄올로 결정화한 후 LC-MS의 방법으로 확인한바, 가돌리늄-[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 디이소세리놀염(Gadopentatate diisoserinol salt) 180.4g(수율 97%)을 얻었다.
<실시예 3>
증류수 50mL와 이소프로필 알콜 200mL가 혼합된 혼합용매에 디에틸렌트리아민펜타아세트산 50.0g(127.1mmol), 이소세리놀 11.7g(127.1mmol), 가돌리늄 옥사이드 23.04g(63.55mmol)을 넣고 50℃에서 400rpm으로 3시간 동안 반응시켰다.
반응이 종결된 다음 25℃으로 냉각하여 물을 진공 농축한 후 에탄올 200mL를 적가하여 결정화하고, LC-MS의 방법으로 확인한바 가돌리늄-[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 모노이소세리놀염(Gadopentatate monoisoserinol salt) 78.7g(수율 98%)을 얻었다.
<실시예 4>
증류수 600mL에 디에틸렌트리아민펜타아세트산 100.0g(254.2mmol), 세리놀 46.8g(508.4mmol), 가돌리늄 옥사이드 46.1g(127.1 mmol)을 넣고 45℃에서 ( 400 )rpm으로 3시간 동안 반응시켰다.
반응이 종결되면 이 용액을 검(gum) 상태가 될 때까지 진공 농축한 후 이소프로필알콜로 결정화한 다음 LC-MS의 방법으로 확인한바, 가돌리늄-[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 디세리놀염(Gadopentatate diserinol salt) 180.4g(수율 98%)을 얻었다 .
<실시예 5>
증류수 100mL와 에탄올 400mL의 혼합용매에 디에틸렌트리아민펜타아세트산 100.0g(254.2 mmol), 세리놀 23.4g(254.2mmol), 가돌리늄 옥사이드 46.2g(127.1mmol)을 넣고 50℃에서 350rpm으로 3시간 동안 반응시켰다.
반응이 종결되면 30℃으로 냉각하고 이 용액을 검(gum) 상태가 될 때까지 진공 농축한 후, 에탄올 400mL를 적가하여 결정화한 다음 LC-MS의 방법으로 확인한바 가돌리늄-[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 모노세리놀염(Gadopentatate monoserinol salt) 159.4g(수율 98%)을 얻었다.
상기 설명한 바와 같이 본 발명에 따르는 새로운 디에틸렌트리아민펜타아세트산 가돌리늄 착물을 통하여 Gd-DTPA[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 아미노알콜염을 생산할 수 있다. 또한 반응종결 후 에탄올 또는 무수에탄올, 이소프로필알콜과 같은 결정화용매를 사용하여 결정을 얻음으로써 고수율의 Gd-DTPA[디에틸렌트리아민펜타아세트산] 아미노알콜염을 얻을 수 있다.
한편, 점차 증가되는 MRI 조영제 시장에 본 발명이 유용하게 기여할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 식(1)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염.
    Figure 112004049724914-pat00009
    ......식(1)
    상기 식(1)에서 R은 세리놀 또는 이소세리놀의 아미노알콜이다.
  2. 하기 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염.
    Figure 112004049724914-pat00010
    ......식(2)
    상기 식(2)에서 R은 세리놀 또는 이소세리놀의 아미노알콜이다.
  3. (1)가돌리늄 화합물, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 세리놀(serinol) 또는 이소세리놀(isoserinol)의 아미노알콜을 용매에 용해시킨 후 반응시키는 단계와,
    (2)전기의 반응 후 용액을 농축하는 단계와,
    (3)전기의 농축된 용액을 결정화 용매로 결정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 가돌리늄 화합물은 가돌리늄 산화물(Gd2O3) 또는 가돌리늄 디옥사이드 임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제3항에 있어서, 용매는 물, C1∼C5 알콜 또는 물과 C1∼C5 알콜의 혼합용매 임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 반응은 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 1∼2몰, 세리놀(serinol) 또는 이소세리놀(isoserinol)의 아미노알콜 2∼4몰을 용매 3∼6리터(L)에 용해시킨 후 20∼50℃에서 1∼5시간 동안 실시함을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제3항에 있어서, 반응은 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 1∼2몰, 세리놀(serinol) 또는 이소세리놀(isoserinol)의 아미노알콜 1∼2몰을 용매 3∼6리터(L)에 용해시킨 후 20∼50℃에서 0.5∼2시간 동안 반응시키는 1단계 반응과,
    1단계 반응 후 가돌리늄 화합물 1몰에 대하여 세리놀(serinol) 또는 이소세리놀(isoserinol)의 아미노알콜 1∼2몰을 재차 첨가하여 20∼50℃에서 0.5∼3시간 동안 반응시키는 2단계 반응으로 실시함을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제3항에 있어서, 반응 후 용액을 감압농축 또는 진공농축 하여 용액을 농축함을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제3항에 있어서, 결정화 용매는 에탄올, 무수에탄올, 이소프로필알콜 중에서 선택된 어느 하나 임을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 특허청구범위 제1항의 식(1) 또는 특허청구범위 제2항의 식(2)으로 나타낼 수 있는 가돌리늄-디에틸렌트리아민펜타아세트산 아미노알콜염을 함유한 조영제.
  12. 제11항에 있어서, MRI 조영제 임을 특징으로 하는 조영제.
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