NO177783B - Heterocykliske polyaminer - Google Patents

Heterocykliske polyaminer Download PDF

Info

Publication number
NO177783B
NO177783B NO912749A NO912749A NO177783B NO 177783 B NO177783 B NO 177783B NO 912749 A NO912749 A NO 912749A NO 912749 A NO912749 A NO 912749A NO 177783 B NO177783 B NO 177783B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
constitutes
hydrogen atom
metal
Prior art date
Application number
NO912749A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912749D0 (no
NO177783C (no
NO912749L (no
Inventor
Torsten Almen
Arne Berg
Harald Dugstad
Jo Klaveness
Klaus Dieter Krautwurst
Paal Rongved
Original Assignee
Nycomed As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed As filed Critical Nycomed As
Publication of NO912749D0 publication Critical patent/NO912749D0/no
Publication of NO912749L publication Critical patent/NO912749L/no
Publication of NO177783B publication Critical patent/NO177783B/no
Publication of NO177783C publication Critical patent/NO177783C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/94—Bismuth compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye
chelateringsmidler, spesielt heterocykliske polyaminer, og deres anvendelse, spesielt deres medisinske anvendelse.
Den medisinske anvendelse av chelateringsmidler er veletablert, for eksempel som stabilisatorer for farmasøytiske preparater, som antidot for giftige tungmetaller og som diagnostiske midler for administrasjon av metaller (f.eks. ioner eller atomer) for diagnostisk teknikk så som røntgen, magnetisk resonansavbildning (MRI) eller ultralydavbildning eller scintigrafi.
Polyamin-chelateringsmidler, for eksempel aminopoly (karboksylsyre eller karboksylsyre-derivater) (heretter APCA)-chelateringsmidler og deres metallchelater er velkjente, og er beskrevet for eksempel i US-A-2407645 (Bersworth), US-A-2387735 (Bersworth), EP-A-71564 (Schering), EP-A-130934 (Schering), EP-A-165728 (Nycomed AS), DE-A-2918842 (Rexolin Chemicals AB), DE-A-3401052 (Schering), EP-A-258616 (Salutar), DE-A-3633245 (Schering), EP-A-263059 (Schering), EP-A-277088 (Schering) og DE-A-3633243 (IDF).
Således beskriver for eksempel EP-A-71564 paramagnetiske metallchelater, hvor det chelaterende middel er nitrilotri-eddiksyre (NTA), N,N,N',N'-etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), N-hydroksyetyl-N,N',N'-etylendiamintrieddiksyre (HEDTA), N,N,N',N",N"-dietylentriamin-pentaeddiksyre (DTPA) og N-hydroksyetylimino-dieddiksyre, som egnede kontrastmidler for MRI, idet kontrast oppnås gjennom effekten av det magnetiske felt av det paramagnetiske metall (f.eks. Gd(III)), hvor de chelaterende midler tjener til å redusere toksisiteten og bidra til administrasjon av det paramagnetiske metall.
Blant de spesielle metallchelater omtalt i EP-A-71564 er Gd DTPA som nylig har fått mye oppmerksomhet som MRI-kontrastmiddel. Gd(III)-chelatet av 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetraeddiksyre (DOTA), omtalt i DE-A-3401052 (Schering) og US-A-4639365 (University of Texas) har nylig også vakt oppmerksomhet i så henseende.
For å forbedre stabilitet, vann-oppløselighet og selektivitet i forhold til APCA-chelateringsmidler beskrevet i
EP-A-71564, har Schering i EP-A-130934, foreslått partiell substitusjon av de N-tilknyttede karboksyalkylgrupper med alkyl-, alkoksyalkyl-, alkoksykarbonylalkyl- eller alkylamino-karbonylalkylgrupper, hvor amid-nitrogener selv kan ha poly-hydroksyalkylgrupper. Senere har Schering i EP-A-250358 for å forbedre kompatibilitet, stabilitet, oppløselighet og selektivitet, foreslått et snevert område av forbindelser som har en DTPA-lignende struktur, inkludert en brodannende alkylenkjede. EP-A-250358 omtaler således spesifikt flere 2,6-bis-aminometyl-l-piperidinforbindelser.
Alle hittil kjente APCA-chelateringsmidler og deres metallchelater medfører imidlertid problemer med hensyn til toksisitet, stabilitet eller selektivitet, og det er derfor et generelt og kontinuerlig behov for polyamin-chelateringsmidler som danner metallchelater av lavere toksisitet, forbedret stabilitet eller forbedret vann-oppløselighet.
Nycomed angir i Europeisk patensøknad nr. EP-A-299795 at toksisiteten av visse APCA-chelateringsmidler og deres chelater kan reduseres ved å innføre minst én hydrofil del som substituent på én eller flere av alkylenbroene mellom amin— nitrogenene.
Vi foreslår nå en ny klasse polyamin-chelateringsmidler som i deres struktur inkorporerer en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring og som har hydrofile deler på eller i ringen eller på alkylenbroen mellom amin-nitrogenene.
I henhold til et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I
(hvor X utgjør en binding, et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe med formel CHR<1> eller NR<3>;
hver R<1> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en gruppe med formel OR<3> eller en C1_8-alkylgruppe, som eventuelt er substituert med en gruppe med formel NR3R3 ;
hver R<2> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en C-]_8-alkyl- eller C1_8-alkoksygruppe, som eventuelt er mono- eller polysubstituert med hydroksyl- eller C^g-alkoksygrupper;
hver R<3> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en gruppe med formel CH2Y;
Y utgjør en gruppe med formel COZ, CON(OH)R<4>, POZ2 eller S02Z;
Z utgjør en gruppe med formel OR<4> eller NR<4>R<4> og hver R<4 >som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, eller en eventuelt mono- eller polyhydroksylert C^g-alkyl-, (C1_8-alkoksy) -C-^g-alkyl- eller poly-(C1_8alkoksy)-C1_8alkylgruppe; med det forbehold at når X representerer en binding eller en gruppe CHR<1> da er minst én av gruppene R<1> eller R<2 >forskjellig fra et hydrogenatom eller en usubstituert C1_8alkylgruppe) eller et chelatkompleks eller salt derav.
I forbindelser i henhold til oppfinnelsen, kan alkyldeler i gruppene R<1> til R<4,> om intet annet er angitt, være rettkjedede eller forgrenede og fortrinnsvis inneholde fra 1 til 6 og helst 1 til 4 karbonatomer. Når substituenter selv eventuelt er substituert med hydroksyl- eller alkoksygrupper, kan disse være monosubstituert eller polysubstituert, og når det er tale om polysubstitusjon, kan alkoksy- eller hydroksylsubstituenter forekomme på alkoksysubstituenter.
Når forbindelser i henhold til oppfinnelsen innbefatter én eller flere hydrofile R<1-> eller R<2->grupper, er disse fortrinnsvis rettkjedede eller forgrenede deler som har et karbonatominnhold på fra 1 til 8, helst 1 til 6 karbonatomer. De hydrofile gruppene tjener til å øke de hydrofile egenskaper og redusere de lipofile egenskaper av metallchelatene dannet med chelateringsmidlene i henhold til oppfinnelsen, og det er å foretrekke at forbindelsene med formel I inneholder minst 1, hensiktsmessig fra 1 til 4 og fortrinnsvis 1, 2 eller 3 hydrofile R<1-> eller R<2->grupper. Som hydrofile R<2> grupper kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen således for eksempel innbefatte hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2,3-dihydroksypropyl,
2,3,4-trihydroksybutyl, 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, 2-hydroksyetoksymetyl, metoksyetoksymetyl eller (2-hydroksy-etoksy)etyl, etc. grupper.
I forbindelser med formel I, utgjør gruppene Y fortrinnsvis karboksylsyre- eller amidgrupper, for eksempel grupper med formel COOH, CONH2, CONHR<4>" eller CONR2<4>" (hvor R<4>" er en alkyl- eller mono- eller polyhydroksy-alkylgruppe, for eksempel en C-^-alkylgruppe som eventuelt har 1, 2, 3 eller 4 hydroksylgrupper). Det er særlig foretrukket at de terminale amin-nitrogener, dvs. de som har to CH2Y-grupper, vil ha en CH2Y-gruppe hvori Y er en amidgruppe. Når Y er en karboksylgruppe, kan forbindelsene med formel I lett danne salter eller chelater hvor Y utgjør -COOM (hvor M<+> er et monovalent kation eller en del av et polyvalent kation, for eksempel et ammonium- eller substituert ammoniumion eller et metallion, for eksempel et alkalimetall- eller jordalkali-metallion). Særlig foretrekkes at M<+> er et kation fra en organisk base, for eksempel meglumine eller lycin. I slike salter eller chelater omdannes én eller flere (men ikke nødvendigvis alle) karboksylgruppene til COOM-grupper.
Det er særlig foretrukket at antallet av ionedannende grupper Y i forbindelsene med formel I velges likt med valensen av metallet som skal chelateres av forbindelsene med formel I. Når for eksempel Gd(III) skal chelateres, inneholder forbindelsen med formel I (eller et salt derav) fortrinnsvis tre ionedannende Y-grupper, for eksempel -COOH (eller -COOM). På denne måte vil metallchelatet bli dannet som et nøytralt molekyl, en form som er å foretrekke siden det osmotiske trykk 'i konsentrerte oppløsninger av slike forbindelser er lavt, og siden deres toksisitet i forhold til deres ioniske analoge forbindelser er betydelig redusert.
Forbindelser med formel I hvori alle Y-grupper er -COOH-grupper eller salter eller amider av slike forbindelser, er spesielt foretrukket da preparater som inneholder metallchelater av slike forbindelser lett kan steriliseres, for eksempel ved autoklavering.
Innbefattet blant de særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen, er forbindelser med formel I hvor R<1 >utgjør et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en hydroksylert alkylgruppe, R<2> utgjør et hydrogenatom eller en hydroksylert
alkylgruppe, R<3> utgjør et hydrogenatom eller en gruppe med formel CH2Y, X utgjør en binding, et oksygenatom, en eventuelt hydroksylert metylengruppe eller en gruppe NR<3>, Y utgjør en gruppe med formel COZ og Z utgjør en hydroksylgruppe eller en gruppe NHR<4>' (hvor R<4>' utgjør et hydrogenatom eller en eventuelt hydroksylert alkylgruppe) og metallchelater og salter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen innbefatter forbindelser med følgende formel:
(hvor R<5> utgjør CH2COOH, R<6> utgjør CH2COOH, CH2CON(CH3)CH2CHOHCH2OH, eller CH2<C>ONHR<7> og R<7> utgjør CH3, CH2CHOHCH2OH eller CH(CH2OH)2, og metallchelater og salter derav.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel:
(hvor R<15> er NHCH3 eller N (CH3) CH2CHOHCH2OH) og chelatene, f.eks. med Gd<3+>, og salter derav.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, hvor prosessen består i ett eller flere av følgende trinn:
a) omsetning av en forbindelse med formel II (hvor X, R1 og R<2> er som tidligere definert og R<10> utgjør et hydrogenatom eller en gruppe CH2Y, hvor Y er som tidligere definert, med det forbehold at minst ett hydrogen er nitrogen-tilknyttet) med en forbindelse som tjener til å erstatte et nitrogen-tilknyttet hydrogen med en gruppe CH2Y, f.eks. en forbindelse med formel III
(hvor L er en nukleofil utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, så som klor, brom eller jod);
og
b) omdannelse av en forbindelse med formel I til et chelatkompleks eller salt derav.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra umettede utgangsforbindelser med formel IV
(hvor R<8> utgjør en hydroksylgruppe eller en gruppe med formel NR2<9> og hver R<9>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en eventuelt hydroksylert alkylgruppe) ved i) katalytisk reduksjon av den heterocykliske ring, ii)
(om nødvendig) amid-dannelse, og iii) reduksjon av amidfunksjoner til aminer (med eventuell subtitusjon av karbonet i karboksylgrupper vist i formel II med grupper R<2>). Det er ikke nødvendig å foreta disse prosesstrinn i denne rekkefølge.
De følgende reaksjonsskjemaer for fremstilling av forbindelser med formel I angis som illustrasjon:
Utgangsforbindelsen (1) er beskrevet av Wahlstroem i Arkiv Kemi 11 (1957) 251. Katalytisk reduksjon-amidering, reduksjon og alkylering fører til forbindelsen (5) som er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsen (6) er beskrevet av Eremev i Zh. Org. Chim. 21 (1985) 2239. Alkylering fører til forbindelse (7) som er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsen (8) er beskrevet av Williams et al. i J. Org. Chem. 37 (1972) 2963. Amidering, reduksjon og alkylering fører til forbindelse (11) som er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsen (12) kan fremstilles analogt med forbindelser beskrevet av Acton et al. i J. Med. Chem. 27 (1984) 638. Fjerning av beskyttelsesgruppen, hydrolyse, reduksjon og alkylering fører til forbindelse (16) som er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsen (17) er beskrevet av Hermann et al. i Heiv. Chim. Acta. 59 (197 6) 626. Amidering, reduksjon og alkylering fører til forbindelse (2 0) som er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Innføringen av en CH2Y-del som er forskjellig fra en eddiksyrerest, kan for eksempel foretas som følger:
a) For å innføre en fosfonsyre-del, kan den generelle fremgangsmåte for syntese av alfa-aminofosfonsyrer beskrevet av K. Moedritzer et al. i J. Org. Chem. 31 (1966) 1603, benyttes.
(med formel II) (med formel I)
(hvor R2<+>NCH2Y er en forbindelse med formel I).
b) For å innføre en hydroksamsyre-del, kan den generelle fremgangsmåte for omdannelse av et aktivert syrederivat til
hydroksansyre, beskrevet av P.N. Turowski et al. i Inorg. Chem. 27 (1988) 474, benyttes.
-+■
(hvor R<+>N(CH2COOH)CH2Y er en forbindelse med formel I).
c) For å innføre en sulfonsyre-del, kan det foretas en alkylering av en aminofunksjon, for eksempel med jodmetansulfonsyre
(hvor R2<*>NCH2S03H er en forbindelse med formel I) . ;Som nevnt ovenfor, kan utgangsmaterialene for fremstillingen av forbindelser med formel II hensiktsmessig være umettede, f.eks. aromatiske heterocykliske Jfprbindelser. Fremgangsmåter for den katalytiske reduksjon av aromatiske heterocykliske forbindelser er beskrevet av Nishiki et al. i Tetrahedron Letters 21 (1982) 193 og av Kaiser i bl.a. J. Org. Chem. 49. (1984) 4203. ;Omdannelse av hydroksylgrupper til gruppene R<3> eller R<4 >kan skje etter konvensjonelle metoder, f.eks. ved alkylering. ;Amid-derivater med formel I kan fremstilles fra oligosyrer analogt med metoder beskrevet i EP-A-250358 eller EP-A-299795. ;Forbindelser med formel I hvor Y er en fosfongruppe, kan syntetiseres ved å omsette aminene med formel II med form-aldehyd/fosfonsyre, f.eks. som beskrevet av Moedriter i J. Org. Chem. 31 (1966) 1603. Tilsvarende kan forbindelser med formel I hvor Y er en hydroksan- eller sulfonsyregruppe, syntetiseres som beskrevet av Turowski et al. i Inorg. Chem. 27 (1988) 474 eller ved aminreduksjon under bruk av j odmetansulfonsyre. ;Chelanter med formel I kan benyttes som basis for de bifunksjonelle chelanter eller for polychelantforbindelser, det vil si forbindelser som inneholder flere uavhengige chelantgrupper, ved å erstatte én Y eller R<1-> eller R<2->gruppe med en binding eller kobling til et makromolekyl eller polymer, f.eks. et vevspesifikt biomolekyl eller et skjelettpolymer, så som polylycin eller polyetylenimin, som kan bære flere chelantgrupper og selv være knyttet til et makromolekyl for å danne en difunksjonell polychelant. Slike makromolekyl-derivater av forbindelser med formel I og metallchelater og salter derav, utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. ;Koblingen av en forbindelse med formel I til et makromolekyl eller skjelettpolymer kan utføres etter en hvilken som helst konvensjonell metode, så som blandet-anhydrid-metoden til av Krejcarek et al. (se Biochemical and Biophysical Research Communications 21' 581 (1977)). Den cykliske anhydrid-metode til Hnatowich et al. (se bl.a. Science 220: 613 (1983), skjelettkonjugeringsteknikker beskrevet av Meares et al. (se bl.a. Anal. Biochem. 42.: 68 ;(1984) og Schering (se EP-A-331616 som eksempel) og ved bruk av "linker molecules" som beskrevet for eksempel av Nycomed i WO-A-89/06979. ;Salt- og chelatdannelse kan foretas på konvensjonell måte. ;Chelateringsmidlene i henhold til foreliggende oppfinnelse er særlig egnet for bruk som kontrastmidler for in vivo eller in vitro magnetisk resonans- (MR), røntgen- eller ultralyd-diagnostisering (f.eks. MR-avbildning og MR-spektroskopi) eller scintigrafi. Slike metallchelater utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. ;Salter eller chelatkomplekser av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som inneholder et tungmetallatom eller -ion, er særlig egnet ved diagnostisk avbildning. Spesielt foretrukket er salter eller komplekser med metaller med atomnummerne 20-32, 42-44, 49 og 57 til 83. ;Særlig egnet for bruk som et MR-diagnostisk kontrastmiddel er paramagnetiske chelaterte metaller, hvor metallet hensiktsmessig er et overgangsmetall eller et lantanid, fortrinnsvis med atomnummer 21-29, 42, 44 eller 57-71. Metallchelater hvor metallet er Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn eller Fe er spesielt foretrukket og Gd<3+>, Mn<2+> og Dy<3+> er særlig foretrukket. For slik bruk er det paramagnetiske metall hensiktsmessig ikke-radioaktivt i og med at radioaktivitet er en egenskap som hverken fordres eller er ønsket i MR-diagnostiske kontrastmidler. For bruk som røntgen- eller ultralyd-kontrastmiddel, er det chelaterte metall fortrinnsvis et tungmetall, for eksempel et ikke-radioaktivt metall med et atomnummer større enn 37, fortrinnsvis større enn 50, f.eks. Dy<3+>.;For bruk innen scintigrafi må det chelaterte metall selvsagt være radioaktivt og en hvilken som helst konvensjonelt komplekserbar radioaktiv metallisotop, så som <99m>Tc ener 11;Lin for eksempel, kan benyttes. For radiograf i kan chelateringsmidlet være i form av et metallchelat med for eksempel <61>Cu. ;Når metallchelatet har en total-ladning, som ved det tidligere kjente Gd DTPA, vil det kunne bli benyttet i form av et salt med et fysiologisk akseptabelt motion, for eksempel et ammonium-, substituert ammonium-, alkalimetall- eller jord-alkalimetall-kation eller et anion av en uorganisk eller organisk syre. I så henseende er megluminesalter særlig foretrukket. ;I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et diagnostisk middel som omfatter et metallchelat, hvorav chelateringsdelen utgjør resten av en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, sammen med minst ett farmasøytisk eller veterinært bære- eller hjelpestoff, eller som er egnet for formulering med slike eller for inkorporering i en formulering for human eller veterinær anvendelse. ;De diagnostiske midlene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan formuleres med konvensjonelle farmasøytiske eller veterinære formuleringshjelpemidler, for eksempel stabilisatorer, antioksydanter, osmolalitetsregulerende midler, buffere, pH-regulerende midler, etc. og være i en form egnet for parenteral eller enteral administrasjon, for eksempel injeksjon eller infusjon, eller for administrasjon direkte inn i kroppshulrom som har en utadrettet gang, for eksempel gastrointestinaltrakten, blæren eller uterus. ;Kontrastmidlet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være i en konvensjonell farmasøytisk administrasjonsform, så som tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, dispersjoner, siruper, suppositorier, etc. Oppløsninger, suspensjoner og dispersjoner i fysiologisk akseptable bæremidler, for eksempel vann for injeksjon vil imidlertid bli foretrukket. ;Når midlet er formulert for parenteral administrasjon, vil bæremediet som inneholder chelatet eller det chelaterende salt, fortrinnsvis være isotonisk eller noe hypertonisk. ;Når det diagnostiske middel omfatter et chelat eller salt av et toksisk metall, f.eks. et tungmetallion, kan det være ønskelig i formuleringen å inkludere et svakt overskudd av det chelaterende middel, f.eks. som diskutert av Schering i DE-A-3640708, eller helst et svakt overskudd av kalsiumsaltet av et slikt chelaterende middel. ;For MR-diagnostisk undersøkelse vil det diagnostiske middel i henhold til foreliggende oppfinnelse, dersom det er i oppløst, suspendert eller dispergert form, i alminnelighet inneholde metallchelatet i en konsentrasjon i området 1 mikromol til 1,5 mol per liter, fortrinnsvis 0,1 til 700 mmol. Det diagnostiske middel kan imidlertid også tilbys i en mer konsentrert form for fortynning før administrasjon. Det diagnostiske middel i henhold til oppfinnelsen kan hensiktsmessig administreres i mengder fra 10~<3> til 3 mmol av metallet per kg legemsvekt, f.eks. ca. 1 mmol Dy/kg legemsvekt. ;Ved røntgenundersøkelse bør kontrastmiddeldosen i alminnelighet være høyere og ved seintigrafisk undersøkelse bør dosen i alminnelighet være lavere enn ved MR-undersøkelse. ;Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse kan man generere forbedrede avbildninger av det humane eller ikke-humane dyriske legeme, ved å administrere et diagnostisk middel i henhold til foreliggende oppfinnelse og frembringe en røntgen-, MR-diagnostisk-, ultralyd- eller scintigrafisk avbildning av i det minste en del av dette. ;Metallchelater i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å blande en forbindelse med formel I eller et salt (f.eks. natriumsaltet) eller chelat derav, i et oppløsningsmiddel, med en i det minste sparsomt oppløselig forbindelse av nevnte metall, for eksempel et klorid, oksyd eller karbonat. ;Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende bli ytterligere illustrert gjennom de følgende eksempler. Alle forhold og prosentangivelser er her uttrykt i vekt, og samtlige temperaturer er i °C om intet annet er angitt. ;Eksempel 1 ;2. 6- bis- aminometvl- 4- hydroksy- N. N', N"- pentakis- karboksvmetyl-piperidin ;(a) Chelidaminsvre- dietylester ;Chelidaminsyre (25 g, 0,13 6 mol) og 500 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet samtidig som tørr hydrogenklorid ble boblet gjennom suspensjonen. Den resulterende klare oppløsningen ble konsentrert i vakuum og krystallisert fra vann for å gi 25,0 g (77%) hvite krystaller, smp. 123-124°C. <13>C-NMR (CDC13) delta = 14,01 (CH3) ; 63,0 (CH2) ; 118,31 (CH) ; 162,95 (C=0). ;b) Chelidaminsvre- diamid ;Chelidaminsyre-dietylester (3 g, 0,013 mol) ble oppløst i 45 ml like deler metanol og konsentrert vandig ammoniakk og oppvarmet i en trykkbeholder ved 100°C i 72 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert og omkrystallisert fra fortynnet vandig ammoniakk/metanol. ;Utbytte: 1,3 g (58%), smp. 330-335°C FAB-MS: 182 (m+1). ;c) 2, 6- bis- aminokarbonyl- 4- hydroksy- piperidin ;En oppløsning av chelidaminsyre-diamid (0,38 g/2,1 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble hydrogenert ved 65°C under 3 atmosfærers hydrogentrykk i nærvær av 5% rhodium på kull (0,22 g). Etter 17 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i vann (50 ml). Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet for å gi tittelforbindelsen. ;Utbytte: 0,21 g (53,4%). Strukturen ble bekreftet ved <13>C-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 35,33, 55,58, 65,31, 166,57 ppm. ;d) 2, 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- piperidin- trihydroklorid 2,6-bis-aminokarbonyl-4-hydroksy-piperidin ;(0,21 g/0,11 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) og tilsatt en oppløsning av boran i THF (20 ml, IM/20 mmol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten og deretter tilsatt metanol (5 ml) ved 0°C. Oppløsningsmidlene ble fjernet. Metanol (5 ml) ble igjen tilsatt og oppløsningen inndampet nesten til tørrhet. Residuet ble tatt opp i tørr etanol (20 ml), mettet med HC1 (g) og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og avkjølt til 0°C. Det krystallinske produkt ble oppsamlet og tørket under vakuum. ;Utbytte: 0,21 g (71%), MS (IP 70 eV, CI-NH3): [M+l] = 160. ;(e) 2. 6- bis- aminometvl- 4- hydroksv- N. N'. N"- pentakis- karboksymetyl- piperidin ;2,6-bis-aminometyl-4-hydroksy-piperidin-trihydroklorid (10 mmol) oppløses i vann (10 ml). pH justerers til 10 med 4M LiOH, og en oppløsning av bromeddiksyre (55 mmol) og LiOH ;(55 mmol) i vann (10 ml) tilsettes gradvis til den omrørte blanding ved romtemperatur. Temperaturen økes gradvis til 85°C i løpet av 4 timer, mens pH holdes i det alkaliske området (8 til 10) med vandig LiOH. Oppløsningen får avkjøles til romtemperatur, nøytraliseres med kons. hydrogenbromidsyre, anbringes på en sterk kationbytter (AG 5Wx4) og elueres med 6M vandig ammoniakk. Etter inndampning oppløses råproduktet i vann og lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen. ;Eksempel 2 ;3. 5- tiomorfolin- dimetanamin- penta feddiksvre) ;3, 5-tiomorfolin-dimetanamin (10 mmol) (som beskrevet av A.V. Eremev i Zh. Org. Khim. 21 (1985) 2239) oppløses i vann (10 ml). pH justeres til 10 med 4M LiOH, og en oppløsning av bromeddiksyre (55 mmol) og LiOH (55 mmol) i vann (10 ml) tilsettes gradvis til den omrørte blanding ved romtemperatur. Temperaturen økes gradvis til 85°C i løpet av 4 timer, mens pH holdes i det alkaliske området (8 til 10) med vandig LiOH. ;Oppløsningen får avkjøles til romtemperatur, nøytraliseres med kons. hydrogenbromidsyre, anbringes på en sterk kationbytter (AG 5Wx4) og elueres med 6M vandig ammoniakk. Etter inndampning oppløses råproduktet i vann og lyofiliseres for å gi tittelforbindelsen. ;Eksempel 3 ;2 . 6- bis- aminometyl- 4- hvdroksy- N, N', N"- pentakis- karboksymetyl-piperidin ;a) 2, 6- bis- etvloksvkarbonvl- 4- hydroksv- piperidin ;Diesteren fremstillet som i Eksempel la (20,0 g, 83,6 mmol) ble oppløst i tørr etanol (200 ml). Oppløsningen ble hydrogenert ved 10 bar i nærvær av rhodium på aluminiumoksyd (4,0 g) ved 67°C i 20 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og inndampet til en gul olje. Den rå oljen ble renset ved kromatografi på omvendt-fase for å gi 10,8 g (53%) av en gul olje, FAB/MS: 246 (M+l). NMR bekreftet strukturen. ;b) 2. 6- bis- aminokarbonyl- 4- hydroksy- piperidin ;Diesteren fra Eksempel 3a (9,9 g, 40,5 mmol) ble oppløst ;i 140 ml 4M ammoniakk i tørr etanol og anbragt i en autoklav. Etter omrøring i 2 dager ved 100°C, ble oppløsningen avkjølt og det hvite bunnfall frafiltrert og vasket med tørr etanol. Tørking i vakuum førte til 5,6 g (74%) av et hvitt faststoff, smp. 252-256°C, FAB/MS: 188 (M+l). NMR bekreftet strukturen. ;c) 2. 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- piperidin- trihYdroklorid Diamidet fra Eksempel 3b (5,5 g, 29,4 mmol) ble ;suspendert i IM boran i THF (590 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter omrøring i 1 time, ble den farveløse oppløsningen tilbakeløpsbehandlet over natten og avkjølt til romtemperatur. Metanol (590 ml) ble tilsatt forsiktig. Oppløsningen ble inndampet til en klar olje og tilsatt metanol (275 ml) og kons. HCl (11 ml). Etter tilbakeløpsbehandling i 2 timer, ble ' oppløsningen inndampet og residuet oppløst i 200 ml destillert vann. Vannfasen ble vasket med 2 x 100 ml kloroform og ;inndampet for å gi tittelforbindelsen, 6,8 g (86%) hvite krystaller, FAB/S: 160 (M+l), 268 (M 3HC1). NMR bekreftet strukturen. ;d) 2. 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- N. N', N"- pentakis- karboksvmetvl- pjperidin ;Alternativ A: ;Aminhydrokloridet fra Eksempel 3c (5,0 g, 18,6 mmol) ble suspendert i tørr aceton med tørr kaliumkarbonat (30,9 g, 223 mmol) under nitrogen og omrørt kraftig i 30 min. En oppløsning av t-butyl-bromacetat (21,8 g, 111,7 mmol) i 20 ml aceton ble langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Ytterligere 15 g kaliumkarbonat ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet til en brunaktig olje, som ble krornatografert på silika for å gi 8,5 g gul olje. FAB/MS: 730 (M+l). ;Oljen ble oppløst i 100 ml metylenklorid og langsomt tilsatt 100 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 3 timer, ble oppløsningen inndampet til en olje. Den ble omrørt i eter, hvorpå faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi 5,3 g (63%) gult faststoff, FAB/MS: 472 (M-Na). ;Alternativ B: ;Aminhydrokloridet fra Eksempel 3c (5,0 g, 18,6 mmol) ble oppløst i vann og pH justert til 9 med 4M LiOH. Bromeddiksyre (16,5 g, 118,7 mmol) ble forsiktig omdannet til Li-saltet med LiOH og tilsatt til aminet under omrøring, hvorunder pH ble holdt mellom 9 og 10. Etter 3 timer, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 5 timer og deretter satt tilside over natten under omrøring ved romtemperatur ved pH 9,5. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en Dowex 50W X 4 ionebytter i vann i 2 timer. Resinet ble fraskilt fra oppløsningsmidlet, vasket med vann og behandlet med 25% ammoniakk i vann i 1 time. Resinet ble fraskilt, hvorpå inndampning av oppløsningen førte til 4,6 g (55%) gult faststoff. FAB/MS: 450 (M+l). ;Eksempel 4 ;2. 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- N, N', N"- tris- karboksvmetvl- N. N"-bis- metvlaminokarbonvlmetyl- piperidin ;Faststoffet fra Eksempel 3d A (1,05 g, 2,2 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (7,5 ml) under nitrogen og langsomt tilsatt eddiksyreanhydrid (0,75 ml, 7,94 mmol). Etter 2,5 timer ble 3 0 ml tørr eter tilsatt og bunnfallet fraskilt ved dekantering og vasket med eter. Faststoffet ble tilsatt til 30 ml metylamin (40%) i vann og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Etter inndampning ble råproduktet oppløst i 25 ml destillert vann og pH justert til 3,0 med IM HC1. Etanol-isopropanol i en 1:1 blanding ble tilsatt inntil utfellingen var fullstendig. Faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi et gult faststoff, 0,58 g (56%). FAB/MS: 475 (M). ;Eksempel 4. 1 ;2. 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- N, N'. N"- tris- karboksymetyl- N. N"-bis- dimetvlaminokarbonylmetyl- piperidin ;Bis-dimetylamidet ble fremstillet analogt med beskrivelsen i Eksempel 4 ved å omsette den samme mengde dimetylamin med faststoffet fra Eksempel 3d for å gi 0,62 g (56%). FAB/MS: 503 (M). ;Eksempel 4. 2 ;2. 6- bis- aminometvl- 4- hydroksy- N, N,. N"- tris- karboksymetvl- N. N"-bis-( metyl-( 2, 3- dihydroksypropvl))- aminokarbonylmetyl-piperidin ;Bis-metylaminopropandiolamidet ble fremstillet analogt med beskrivelsen i Eksempel 4 ved å omsette den samme mengde, til det punkt hvor metylamin (40%) i vann ble tilsatt. Metylaminopropandiol (2 ekvivalenter) i 20 ganger aminets vekt i tørr dimetylacetamid ble tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til en gul olje som ble behandlet analogt med Eksempel 4. FAB/MS: 623 (M+l). ;Eksempel 5 ;3. 5- bis- aminometyl- N, N, N', N", N"- pentakis- karboksvmetvl-morfolin ;a) 3- karboksamido- 5- cvano- 4- benzylmorfolin ;Benzylamin (19,3 g, 180 mmol) ble oppløst i vann (250 ml). pH ble justert til nøytral reaksjon ved tilsetning av 6M HC1. Vann (1500 ml) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt på en is/vann-blanding. Natriumcyanid (17,6 g, 3 60 mmol) ble oppløst i vann (50 ml) og tilsatt til oppløsningen. 2,2'-oksybis-acetaldehyd (18,4 g, 180 mmol) (fremstillet i henhold til J. Med. Chem. 27 638 (1984)) ble oppløst i vann (200 ml) og deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og satt tilside ved 0°C over natten. Dette førte til et hvitt bunnfall som ble frafiltrert og behandlet med THF (50 ml). THF-fasen ble avkjølt og tittelforbindelsen utfelt. ;Utbytte: 10,4 g (24%). FAB/MS: 246 (M+l). ;b) 3. 5- bis- aminometyl- 4- benzylmorfolin ;Litiumaluminiumhydrid (10 g, 264 mmol) ble suspendert i ;200 ml tørr THF og avkjølt til 0°C under nitrogen. 3-karboksamido-5-cyano-4-benzylmorfolin (4,3 g, 17,6 mmol), oppløst i tørr THF (200 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer og deretter avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt vann (10 g), 15% NaOH-oppløsning (10 g) og vann (10 g). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, filtrert og inndampet til tørrhet. 6M HC1 ble deretter tilsatt og blandingen inndampet til tørrhet. Råproduktet ble omkrystallisert fra absolutt etanol og isolert som hydrokloridsaltet. ;Utbytte: 3,6 g (59%). FAB/MS: 236 (M+l). ;c) 3. 5- bis- aminometvl- morfolin ;3,5-bis-aminometyl-4-benzylmorfolin (1,3 g, 5,5 mmol) ble ;oppløst i metanol (50 ml). Ammoniumformiat (1,4 g, 22 mmol) og palladium på aktivkull (10%, 5 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C under nitrogen i 3 timer. ;Katalysatoren ble deretter frafiltrert og vasket med flere mindre porsjoner metanol og oppløsningen inndampet til tørrhet. Triaminet ble benyttet direkte i det neste reaksjonstrinn. FAB/MS: 14 6 (M+l). ;d) 3, 5- bis- aminometyl- N, N, N'. N". N"- tert- butylpentakis-karboksvmetvl- morfolin ;3,5-bis-aminometyl-morfolin (0,36 g, 2,5 mmol), trietylamin (TEA) (2,53 g, 25 mmol) og tert-butyl-bromacetat (4,88 g, 25 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i diklormetan over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med klorform og vasket 3 ganger med vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og tittelforbindelsen isolert etter rensing på en silikakolonne; oppløsningsmiddel etylacetat. ;Utbytte: 0,90 g (50%), FAB/MS: 717 (M+l). ;e) 3. 5- bis- aminometyl- N, N. N'. N". N"- pentakis- karboksymetyl-morfolin ;Den tert-butyl-beskyttede pentasyre fra Eksempel 5d (1,0 g, 1,4 mmol) ble oppløst i en blanding av TFA (10 ml) og diklormetan (10 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble konsentrert og behandlet med dietyleter. Tittelproduktet ble isolert som et hvitt produkt. ;Utbytte: 0,87 g (80%), FAB/MS: 436 (M+l) ;Eksempel 6 ;3. 5- bis- aminometyl- N. N'. N"- tris- karboksymetvl- N. N"- bis- metyl-karbamoylmety1- morfolin ;a) 3. 5- bis- fl'-( N- metyl- 2, 6- dioksomorfolin) 1- morfolin- 4-eddiksyre ;Pentasyren fra eksemplet ovenfor (0,16 g, 0,36 mmol) ble oppløst i pyridin (1,5 ml) og tilsatt eddiksyreanhydrid ;(0,14 g, 1,3 9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og tilsatt til dietyleter. Tittelproduktet ble isolert. ;'Utbytte: 0,10 g (70%). ;b) 3. 5- bis- aminometyl- N. N'. N"- tris- karboksymetyl- N. N"-bis( metvl- karbamoylmetvl^ morfolin ;3,5-bis-[1'-(N-metyl-2,6-dioksomorfolin)]-morfolin-4-eddiksyre (0,10 g, 0,25 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av metylamin (40%) i vann (10 ml) ved 0°C. Opp-løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. ;Utbytte: 0,112 g (97%). FAB/MS: 462 (M+l). ;Eksempel 6. 1 ;3. 5- bis- aminometyl- N, N', N"- tris- karboksymetvl- N, N"- bis( N'"-2, 3- dihydroksypropyl- N'"- metylkarbamoylmetyl)- morfolin ;3,5-bis-[1'-(N-metyl-2,6-dioksomorfolin)]-morfolin-4-eddiksyre (0,28 g, 0,64 mmol) oppløst i DMA (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-metylaminopropan-2,3-diol (0,14 g, ;1,3 mmol) i DMA (1,5 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur og tilsatt til en blanding av dietyleter og kloroform. Tittelproduktet ble isolert som et hvitt faststoff. ;Utbytte 0,37 g (95%). FAB/MS: 611 (M+l). ;Eksempel 6. 2 ;3. 5- bis- aminometyl- N. N', N"- tris- karboksymetvl- N. N"- bis-( N" 1-( 5- hydroksy- 3- oksa- pentyl)-N'"- metylkarbamovlmetyl)- morfolin ;3,5-bis-[1'-(N-metyl-2,6-dioksomorfolin)]-morfolin-4-eddiksyre (0,30 g, 0,64 mmol) oppløst i DMA (1,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2'-metylamino-2-hydroksy-dietyleter (fremstillet i henhold til J. Chem. Soc., London 532 (1947)) (0,038 g, 1,29 mmol) i DMA (0,5 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur og tilsatt til en blanding av dietyleter og kloroform. Tittelproduktet ble isolert som et hvitt faststoff. Utbytte 0,38 g (93%). FAB/MS: 639 (M+l). ;Eksempel 7 ;2 . 5- bis- aminometyl- pentakis- karboksvmetyl- 3, 4- dihydroksv-pyrrolidin ;2, 5-bisetoksykarbonyl-3,4-bishydroksy-pyrrol (1,0 g, 4,1 mmol) (fremstillet i henhold til TetrahedrorfLetters 26 1839 (1985)) ble oppløst i etanolisk H2S04 (3%) (50 ml). Rhodium på kull (5%) (1,0 g) ble tilsatt og reduksjonsreaksjonen fikk utvikle seg under hydrogen (9,4 bar) ved 80°C over natten. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Reaksjonsblandingen ble oppløst i vann, pH justert med Na2C03 og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den rå blandingen ble kromatografert på silika og tittelproduktet isolert. ;Utbytte 0,1 g (10%). FAB/MS: 248 (M+l). ;b) 2. 5- biskarboksamid- 3. 4- dihydroksvpvrrolidin 2,5-bis-etoksykarbonyl-3,4-dihydroksypyrrolidin (0,19 g, ;0,78 mmol) ble oppløst i etanol mettet med ammoniakk (60 ml) og oppvarmet i en autoklav ved 80°C i 24 timer. Suspensjonen fikk avkjøles til romtemperatur før det hvite krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket under vakuum. ;Utbytte: 0,07 g (50%), smp. 220-225°C FAB/MS: 190 (M+l). ;c) 2. 5- bis- metanamin- 3. 4- dihydroksypyrrolidin- trihvdroklorid 2, 5-bis-karboksamid-3,4-dihydroksypyrrolidin (0,07 g, ;0,37 mmol) ble oppløst i en oppløsning av boran i THF (40 ml, IM) . Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten og deretter ved 0°C tilsatt metanol (45 ml). Oppløsningsmidlene ble fjernet. Metanol (15 ml) ble igjen tilsatt og oppløsningen inndampet. Residuet ble oppløst i tørr etanol (50 ml), mettet med HC1 (g) og kokt under tilbakeløpsbehandling i 1 time. Suspensjonen fikk avkjøles til romtemperatur før det hvite krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket under vakuum. ;Utbytte: 0,07 g (70%), smp. 230-240°C. FAB/MS: 162 (M+1-3HC1). ;d) 2, 5- bis- aminometyl- pentakis- karboksymetvl-3. 4- dihvdroksypyrrolidin ;Aminhydrokloridet fra Eksempel 7c (0,70 g, 0,26 mmol) ble suspendert i tørr aceton med tørr kaliumkarbonat (0,65 g, ;4,68 mmol) under nitrogen og kraftig omrørt i 30 min. En oppløsning av t-butyl-bromacetat (0,61 g, 3,12 mmol) i 1,5 ml aceton ble langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved 50°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet inndampet til en olje. Utbytte: 0,02 g. FAB/MS:: 733 (M+l). Oljen ble oppløst i 0,5 ml metylenklorid og langsomt tilsatt 0,5 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 2 timer, ble oppløsningen inndampet til tørrhet og residuet suspendert i dietyleter. Det hvite krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum. Utbytte: 0,01 g. FAB/MS: 452 (M+l). ;Eksempel 8 ;2. 3. 5. 6- tetrakis- aminometyl- deka- karboksymetyl- piperazin ;a) 2. 3. 5. 6- tetrametoksykarbonylpiperazin ;En oppløsning av tetrakis-metoksykarbonylpyrazin (5,3 g, 16,9 mmol) (fremstillet i henhold til J. Org. Chem., 37, (19), s. 2963 (1972)) i 800 ml tørr etanol ble hydrogenert ved 50 bar i nærvær av 10 g 5% palladium på kull ved 80°C i 16 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og inndampet for å gi svakt gule krystaller. ;Utbytte: 4,8 g (90%), smp. 162-163°C. (Lit. 162-163°C). NMR bekreftet strukturen ;b) 2. 3. 5. 6- tetrakis- aminokarbonyl- piperazin ;Tetraesteren fra Eksempel 8a (0,4 g, 1,3 mmol) ble oppløst i tørr metanol (50 ml), avkjølt med flytende nitrogen og tilsatt flytende ammoniakk (10 g, 590 mmol). Blandingen ble omrørt i en lukket reaktor ved 50°C i 2 dager. Fordampning av oppløsningsmidlet etterlot et hvitt pulver. ;Utbytte: 0,308 g (95%), smp. 215-220°C (dekomp.). NMR og IR bekreftet strukturen. ;c) 2. 3. 5, 6- tetrakis- aminometyl- piperazin ;Alternativ A: ;Tetraamidet fra Eksempel 8b (0,258 g, 1 mmol) ble suspendert i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Nylig utviklet boran (fra bortrifluorid-eterat og natrium-borhydrid) ble langsomt boblet gjennom suspensjonen under tilbakeløpsbehandling under nitrogen. Etter at oppløsningen var blitt klar (ca. 2 dager), ble den konsentrert i vakuum og residuet hydrolysert forsiktig. Vann ble avdestillert i vakuum og residuet omrørt med konsentrert saltsyre (20 ml) ved 100°C i 30 minutter. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet og tatt opp med kons. natriumhydroksydoppløsning (9 ml) og konsentrert på nytt til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med kloroform (6 x 30 ml), ekstraktene tørket, filtrert og konsentrert for å gi 69 mg (34%) gul olje. FAB/MS: 203 (M+l). ;Alternativ B: ;Pyrazintetrakarboksamid (2,58 g, 10 mmol) (fremstillet i henhold til J. Org. Chem. 39(9), s. 1235 (1974)) ble suspendert i 500 ml tørr tetrahydrofuran. Nylig utviklet boran (fra bortrifluorid-eterat og natriumborhydrid) ble langsomt boblet gjennom suspensjonen under tilbakeløpskjøling under nitrogen. Etter at oppløsningen var blitt klar (ca. 10 dager), ble den avkjølt og forsiktig tilsatt vann. Konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst med 200 ml vann, gjort alkalisk (pH 12) ved tilsetning av natriumhydroksyd-pellets og den vandige oppløsning ekstrahert kontinuerlig (3 dager) med kloroform. Kloroformfasen ble konsentrert og den gjenværende olje destillert i vakuum (Kugelrohr) for å gi 1,42 g (65%) klar væske, kp. 60-80°C/0,004 mbar. FAB/MS: 219 (M+l) (bis-boramin-forbindelse). NMR og IR bekreftet strukturen. ;0,3 g (14 mmol) av denne oljen ble omrørt med 5 ml konsentrert saltsyre i 12 timer ved 100°C, konsentrert i vakuum, oppløst i 5 ml vann, gjort alkalisk med natriumhydroksyd-pellets og den resulterende oppslemming ekstrahert med kloroform (6 x 10 ml). De tørkede ;(natriumsulfat) ekstraktene ble filtert og konsentrert for å gi 110 mg (40%) gul olje. ;d) 2, 3, 5. 6- tetrakis- dekakarboksymetyl- aminometyl- piperazin ;Heksaminet fra Eksempel 8c (0,2 g, 1 mmol) suspenderes i ;tørr aceton med tørr kaliumkarbonat (1,65 g, 12 mmol) under nitrogen og omrøres kraftig i 3 0 min. En oppløsning av t-butyl-bromacetat (1,17 g, 6 mmol) i 1 ml aceton tilsettes langsomt, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Ytterligere 0,8 g kaliumkarbonat tilsettes og ;reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes til en brunaktig olj, som renses ved kromatografi på silika. Oljen oppløses i 5 ml metylenklorid og tilsettes langsomt 5 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 2 timer inndampes oppløsningen til tørrhet og residuet tas opp i 5 ml IM HCl. Vannfasen vaskes med kloroform og inndampes til tørrhet. ;Eksempel 9 ;2. 5- bis- aminometyl- pentakis- karboksymetvl- 3- hvdroksypvrrolidin a) 2, 5- bis- etoksvkarbonvl- 3- hydroksvpvrrolidin 2,5-bis-etoksykarbonyl-3,4-dihydroksypyrrol (1,0 g, ;4,1 mmol) ble oppløst i etanolisk H2S04 (3%) (50 ml). Rhodium på kull (5%) (1,0 g) ble tilsatt og reduksjonsreaksjonen fikk utvikle seg under hydrogen (9,4 bar) ved 80°C over natten. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Reaksjonsblandingen ble oppløst i vann, pH justert med Na2C03 og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den rå blandingen ble kromatografert på silika og tittelproduktet isolert. Utbytte: 0,2 g (21%), FAB/MS: 232 (M+l). ;b) 2. 5- bis- karboksamid- 3- hydroksypyrrolidin ;2,5-bis-etoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin (0,02 g, ;0,08 mmol) ble oppløst i etanol mettet med ammoniakk (30 ml) og oppvarmet i en autoklav ved 8 0°C i 24 timer før fordampning av oppløsningsmidlet. ;Utbytte: 0,01 g (53%), FAB/MS: 174 (M+l). ;c) 2, 5- bis- metanamin- 3- hvdroksypvrrolidin- trihydroklorid 2,5-bis-karboksamid-3-hydroksypyrrolidin (0,15 g, ;0,37 mmol) ble oppløst i en oppløsning av boran i THF (40 ml, IM). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet over natten og deretter tilsatt metanol (35 ml) ved 0°C. Oppløsningsmidlene ble fjernet. Metanol (15 ml) ble igjen tilsatt og oppløsningen fordampet. Residuet ble oppløst i tørr etanol (50 ml), mettet med HC1 (g) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Suspensjonen fikk avkjøles til romtemperatur før det hvite krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket under vakuum. ;Utbytte: 0,07 g (41%), FAB/MS: 146 (M+1-3HC1). ;d) 2, 5- bis- aminometyl- pentakis- karboksymetyl- 3-hydroksypyrrolidin ;Aminhydrokloridet fra Eksempel 9c (0,26 mmol) suspenderes i tørr aceton med tørr kaliumkarbonat (4,68 mmol) under nitrogen og omrøres kraftig i 3 0 minutter. En oppløsning av t-butyl-bromacetat (3,12 mmol) i 1,5 ml aceton tilsettes langsomt, hvorpå reaksjonsblandingen omrøres over natten ved 50°C. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes til en olje. Oljen oppløses i 20 ml metylenklorid og 20 ml trifluoreddiksyre tilsettes langsomt. Etter omrøring i 2 timer, inndampes oppløsningen til tørrhet og residuet oppløses i 20 ml IM HC1. Vannfasen vaskes med kloroform og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen. ;Eksempel 10 ;Natriumsalt av et qadolinium( III) chelat av 2. 6- bis- aminometyl-4- hvdroksy- N. N'. N"- pentakis- karboksymetyl- piperidin ;Pentasyren fra Eksempel 3d A (1,0 g, 2,12 mmol) ble oppløst i vann, pH justert til 3,5 med IM NaOH og gadoliniumoksyd (0,67 g, 1,06 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omsatt i 24 timer under tilbakeløpskjøling, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet for å gi 1,2 g (95%) gult faststoff. FAB/MS: 625 (M+Na). ;EKsempel 11 ;Dinatriumsalt av dysprosium( III) chelat av 2. 6- bis- aminometyl-4- hydroksv- N, N', N"- pentakis- karboksymetyl- piperidin ;Den samme mengde utgangsmateriale ble omsatt med dysprosiumoksyd som beskrevet i Eksempel 10. ;Utbytte: 1,3 g gult faststoff (96%). FAB/MS: 653 (M+2Na). ;Eksempel 12 ;Dinatriumsalt av gadolinium( III) chelat av 3. 5- bis- aminometyl-pentakis- karboksvmetyl- morfolin ;3,5-bis-aminometyl-morfolin-pentaeddiksyre (0,20 g, 0,23 mmol) ble oppløst i vann (5 ml), pH justert til 5 med IM natriumhydroksyd, hvorpå gadolinium(III)oksyd (0,086 g, 0,23 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt over natten ved 90°C, filtrert og utfelt med aceton for å gi tittelproduktet. ;Utbytte: 0,255 g (94%). FAB/MS: 635 (M+l). ;Eksempel 13 ;Gadolinium fIII) chelat av 3. 5- bis- aminometyl- N. N', N"- tris-karboksymetyl- N. N"- bis-( metvl- karbamoylmetvl)- morfolin ;Bis-amidet fra Eksempel 6b (0,09 g, 0,20 mmol) ble oppløst i vann (10 ml), pH justert til 5 med IM natriumhydroksyd, og gadolinium(III)oksyd (0,036 g, 0,10 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt over natten ved 90°C, filtrert og utfelt med aceton for å gi tittelproduktet. Utbytte: 0,10 g (80%). FAB/MS: 617 (M+l). ;Eksempel 14 ;Dinatriumsalt av dysprosium( III) chelatet av 3. 5- bis-aminometyl- N, N. N'. N". N"- pentakis- karboksymetvl- morfolin ;Pentasyren fra Eksempel 5e (0,20 g, 0,23 mmol) ble oppløst i vann (5 ml), pH justert til 5 med IM natriumhydroksyd og dysprosium(III)oksyd (0,086 g, 0,23 mmol) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt over natten ved 9 0°C, filtrert og utfelt med aceton for å gi tittelproduktet. Utbytte: 0,256 g (94%). FAB/MS: 641 (M+l). ;Eksempel 15 ;Vismut( III) chelat av 2. 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy- N. N', N"-tris- karboksymetvl- N, N"- bis- metylkarbamoylmetyl- piperidin ;En nøytral suspensjon av vismut-hydroksyd fremstilles ved nøytralisering av en oppløsning av vismutklorid "~t*0,12 g, 0,38 mmol, 4 ml) med natriumhydroksyd etterfulgt av sentrifugering av bunnfallet og resuspendering av bunnfallet i vann (4 ml). Suspensjonen tilsettes til en nøytral oppløsning av bis-amid (0,176 g, 0,37 mmol) (Eksempel 4) i vann (4 ml) og blandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Den klare oppløsningen inndampes og tittelforbindelsen isoleres som et hvitt faststoff.
Eksempel 16
Ampuller inneholdende technetiumchelatet av 3, 5- bis-aminometvl- N, N, N', N". N"- pentakis- karboksymetyl- morfolin
En ampulle fylles med 3,5-bis-aminometyl-N,N,N',N",N"-pentakis-karboksymetyl-morfolin fra Eksempel 5 (4 mg) og tinn(II)klorid (0,22 mg) som tørt pulver.
En oppløsning av 99mTc som pertechnetat i 0,9% steril natriumklorid bør tilsettes før bruk. Technetiumchelatet med 3,5-bis-aminometyl-N,N,N',N",N"-pentakis-karboksymety1-morfolin er beregnet for scintigrafisk undersøkelse av organer som hjerne og nyrer. Chelatet er også anvendelig for å undersøke nyrefunksjon.
Eksempel 17
Fremstilling av en oppløsning inneholdende
gadolinium( III) chelat av 2, 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy-N. N'. N"- pentakis- karboksymety1- piperidin
Gadolinium(III)chelat av 2,6-bis-aminometyl-4-hydroksy-N,N',N"-pentakis-karboksymety1-piperidin (6,06 g, 10 mmol)
(Eksempel 10) ble oppløst i 20 ml destillert vann. Oppløsningen ble filtrert, anbragt i en 20 ml ampulle og autoklavert. Oppløsningen inneholdt 0,5 mmol gadolinium per ml.
Eksempel 18
Fremstilling av en oppløsning inneholdende
gadolinium( III) chelat av 2, 6- bis- aminometyl- 4- hydroksy-N. N' , N".- tris- karboksymetvl- N, N"- bis- metyl- karbamovlmetyl-piperidin og 5% av natriumsaltet av kalsiumchelatet av 2, 6-bis- aminometvl- 4- hydroksy- N, N', N".- tris- karboksymetvl- N. N"-bis- metyl- karbamoy1- piperidin
2,6-bis-aminometyl-4-hydroksy-N,N',N",-tris-karboksymetyl-N,N"-bis-metyl-karbamoylmetyl-piperidin (0,22 g, 0,5 mmol) (Eksempel 4) og kalsiumoksyd (0,028 g, 0,5 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer i vann (10 ml). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og pH justert til 6,5 ved forsiktig tilsetning av IM natriumhydroksyd. Gadolinium(III)chelatet av 2,6—bis-aminomety1-4-hydroksy-N,N',N"-tris-karboksymetyl-N,N"-bis-metyl-karbamoylmety1-piperidin (6,06 g, 10 mmol) ble tilsatt. Vann ble tilsatt til et totalvolum på 20 ml og oppløsningen filtrert og anbragt i en 20 ml ampulle. Ampullen ble autoklavert. Oppløsningen inneholdt 0,5 mmol av gadolinium(III)chelatet av 2,6-bis-aminometyl-4-hydroksy-N,N' ,N"-tris-karboksymetyl-N,N"-bis-metyl-karbamoylmetyl-

Claims (9)

1. Heterocyklisk polyamin, karakterisert ved formel I (hvor X utgjør en binding, et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe med formel CHR<1> eller NR<3>; hver R<1> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, en gruppe med formel OR<3> eller en C^g-alkylgruppe, som eventuelt er substituert med en gruppe med formel NR3 R3 ; hver R<2> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en C-^g-alkyl- eller C1_8-alkoksygruppe, som eventuelt er mono- eller polysubstituert med hydroksyl- eller C^g-alkoksygrupper; hver R<3> som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en gruppe med formel CH2Y; Y utgjør en gruppe med formel COZ, CON(OH)R<4>, POZ2 eller S02Z; Z utgjør en gruppe med formel OR<4> eller NR<4>R4 og hver R<4 >som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom, eller en eventuelt mono- eller polyhydroksylert C^g-alkyl-, (C1_8-alkoksy)-C1_8-alkyl- eller poly- (C^galkoksy) -C1_8alkylgruppe; med det forbehold at når X representerer en binding eller en gruppe CHR<1> da er minst én av gruppene R<1> eller R<2 >forskjellig fra et hydrogenatom eller en usubstituert C1_8alkylgruppe) eller et chelatkompleks eller salt derav.
2. Polyamin med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at hver R<4>, som kan være like eller forskjellige, utgjør et hydrogenatom eller en eventuelt hydroksylert alkylgruppe, eller et chelat eller salt derav.
3. Polyamin med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> utgjør et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en hydroksylert alkylgruppe, R<2> utgjør et hydrogenatom, R<3> utgjør et hydrogenatom eller en gruppe med formel CH2Y, X utgjør en binding, et oksygenatom, en eventuelt hydroksylert metylengruppe eller en gruppe NR<3>, Y utgjør en gruppe med formel COZ og Z utgjør en hydroksylgruppe eller en gruppe NHR<4>' (hvor R<4>' utgjør et hydrogenatom eller en eventuelt hydroksylert alkylgruppe) , eller et metallchelat eller salt derav.
4. Polyamin ifølge krav 1, karakterisert ved en formel valgt fra: (hvor R<5> utgjør CH2COOH, R<6> utgjør CH2COOH, CH2CON(CH3)CH2CHOHCH2OH, eller CH2CONHR<7> og R<7> utgjør CH3, CH2CHOHCH2OH eller CH(CH2OH)2, eller et metallchelat eller salt derav.
5. Polyamin ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at hver gruppe Y er en karboksylgruppe eller et salt eller amid derav.
6. Polyamin ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det er et metallchelat av en forbindelse med formel I eller et salt derav, fortrinnsvis hvor antallet av ionedannende grupper Y velges slik at metallchelatet er nøytralt.
7. Polyamin ifølge krav 6, karakterisert ved at det chelaterende metall er et paramagnetisk metallion som har et atomnummer på 21-29, 42, 44 eller 57-71, fortrinnsvis hvor nevnte paramagnetiske metallion er valgt fra ioner av Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn og Fe, og særlig foretrukket hvor nevnte paramagnetiske ion er valgt fra Gd<3+>, Mn<2+> og Dy<3+>.
8. Polyamin ifølge krav 6, karakterisert ved at det chelaterte metall er et tungmetall som har høyere atomnummer enn 37 eller hvor det chelaterte metall er et radioaktivt metallion.
9. Diagnostisk middel karakterisert ved at det omfatter et fysiologisk akseptabelt metallchelat ifølge krav 1 til 8 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, sammen med minst ett farmasøytisk eller veterinært bære- eller hjelpestoff.piperidin per ml.
NO912749A 1989-01-13 1991-07-12 Heterocykliske polyaminer NO177783C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900719A GB8900719D0 (en) 1989-01-13 1989-01-13 Compounds
PCT/EP1990/000079 WO1990008138A1 (en) 1989-01-13 1990-01-15 Heterocyclic chelating agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912749D0 NO912749D0 (no) 1991-07-12
NO912749L NO912749L (no) 1991-07-12
NO177783B true NO177783B (no) 1995-08-14
NO177783C NO177783C (no) 1995-11-22

Family

ID=10649970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912749A NO177783C (no) 1989-01-13 1991-07-12 Heterocykliske polyaminer

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5348954A (no)
EP (1) EP0452392B1 (no)
JP (1) JP2953670B2 (no)
AT (1) ATE121079T1 (no)
CA (1) CA2045539A1 (no)
DE (1) DE69018615T2 (no)
DK (1) DK0452392T3 (no)
ES (1) ES2071089T3 (no)
FI (1) FI96416C (no)
GB (1) GB8900719D0 (no)
HK (1) HK128195A (no)
NO (1) NO177783C (no)
WO (1) WO1990008138A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
DE4011684A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
DE4028139A1 (de) * 1990-09-05 1992-03-12 Hausmann Ag Labor Verwendung der komplexe radioaktiver metallionen mit all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seinen derivaten fuer roentgendiagnostische zwecke und in der tumortherapie sowie zur herstellung von mitteln fuer roentgendiagnostische zwecke und fuer die tumortherapie
WO1992021017A1 (en) * 1991-05-23 1992-11-26 Unger Evan C Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging
US5863519A (en) * 1994-08-18 1999-01-26 Nycomed Imaging As Composition and method of MRI using both a positive and a negative contrast agent
GB9416768D0 (en) * 1994-08-18 1994-10-12 Nycomed Innovation Ab Compositions
US6565828B2 (en) 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
JP4363183B2 (ja) 2001-06-08 2009-11-11 三菱化学株式会社 アザ糖化合物
EP2344452A4 (en) * 2008-09-16 2012-03-14 Univ Fraser Simon SELECTIVE GLYCOSIDASE HEMMER AND ITS USE
WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US9718854B2 (en) 2011-03-31 2017-08-01 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013000086A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
EP2849804A1 (en) 2012-05-18 2015-03-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis azainositol heavy metal complexes for x-ray imaging
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2890676B1 (en) 2012-08-31 2018-12-05 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
KR20150079711A (ko) 2012-10-31 2015-07-08 알렉토스 테라퓨틱스 인크. 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도
EP2796152A1 (en) 2013-04-25 2014-10-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Unsymmetrical Bis Azainositol Hafnium Complexes for X-Ray Imaging
EP2873670A1 (en) 2013-11-14 2015-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis azainositol zirconium complexes for X-ray imaging
JP6460382B2 (ja) * 2014-11-28 2019-01-30 株式会社豊田自動織機 飽和ヘテロ環含有化合物、並びにこれを用いた二次電池用電極及び二次電池、結着剤、蛍光物質
AR110963A1 (es) 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2387735A (en) * 1941-07-03 1945-10-30 Martin Dennis Company Method of forming carboxylic amino acids
US2407645A (en) * 1943-06-21 1946-09-17 Martin Dennis Company Aliphatic polycarboxylic amino acids and process of making them
GB1598610A (en) * 1978-05-31 1981-09-23 Rexolin Chem Ab Aliphatic polyamino polycarboxylic acid and its salts and their use as chelating agents
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
GB8413772D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3633245A1 (de) * 1986-09-26 1988-03-31 Schering Ag Cyclische amid-komplexe
DE3633243A1 (de) * 1986-09-26 1988-03-31 Diagnostikforschung Inst Phosphonat-komplexe
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3701665A1 (de) * 1987-01-19 1988-07-28 Schering Ag Polymer-komplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5130437A (en) * 1987-05-08 1992-07-14 Salutar, Inc. N,N'-bis-(pyridoxal)ethylenediamine-N,N'-diacetic acid derivatives
WO1989000557A1 (en) * 1987-07-16 1989-01-26 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5349668A (en) * 1992-04-15 1994-09-20 International Business Machines Battery operated computer having improved battery monitor and cell reversal protection circuit

Also Published As

Publication number Publication date
US5439668A (en) 1995-08-08
NO912749D0 (no) 1991-07-12
US5587144A (en) 1996-12-24
NO177783C (no) 1995-11-22
AU646795B2 (en) 1994-03-10
FI96416B (fi) 1996-03-15
ES2071089T3 (es) 1995-06-16
DK0452392T3 (da) 1995-07-03
ATE121079T1 (de) 1995-04-15
NO912749L (no) 1991-07-12
JP2953670B2 (ja) 1999-09-27
FI913388A0 (fi) 1991-07-12
US5348954A (en) 1994-09-20
DE69018615D1 (de) 1995-05-18
DE69018615T2 (de) 1995-08-10
GB8900719D0 (en) 1989-03-08
CA2045539A1 (en) 1990-07-14
AU4957390A (en) 1990-08-13
JPH04502619A (ja) 1992-05-14
EP0452392B1 (en) 1995-04-12
HK128195A (en) 1995-08-18
WO1990008138A1 (en) 1990-07-26
FI96416C (fi) 1996-06-25
EP0452392A1 (en) 1991-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177783B (no) Heterocykliske polyaminer
RU2073005C1 (ru) Хелатное соединение металла
JP3131219B2 (ja) キレート化合物
US5650133A (en) Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
CA2074171A1 (en) Chelants
NZ229996A (en) Macrocyclic polyaza compounds containing 5- or 6-membered rings and use in pharmaceutical media for diagnosis or therapy
JPH06504301A (ja) キレート化剤
EP1045838B1 (en) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid
AU646795C (en) Heterocyclic chelating agents
AU617338B2 (en) Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
CA2177271A1 (en) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their use, pharmaceuticals containing them and process for their production
EP4206202A1 (en) Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity
WO1990008134A1 (en) Chelating agent derivatives
AU644627B2 (en) Chelating compounds
AU640263B2 (en) Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
IE911182A1 (en) Chelating agents
IE930479L (en) Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof