DE69018615T2 - Heterocyclische chelatbildende wirkstoffe. - Google Patents
Heterocyclische chelatbildende wirkstoffe.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue chelatbildende Mittel, insbesondere heterocyclische Polyamine, und deren Verwendung, insbesondere deren medizinische Verwendung.
- Die medizinische Verwendung chelatbildender Mittel, z. B. als Stabilisatoren in pharmazeutischen Präparaten, als Antidot für giftige Schwermetallspezies und als diagnostische Mittel bei der Verabreichung von Metallspezies (z. B. Ionen oder Atomen) für diagnostische Verfahren, wie Röntgenographie, Kernspintomographie (MRI), oder Ultraschallbildgebung oder Szintigraphie, ist bekannt.
- Chelatbildende Mittel auf Polyaminbasis, z. B. chelatbildende Mittel auf Basis von Aminopolycarbonsäure oder -carbonsäurederivaten (im folgenden als APCA bezeichnet), und die Metallchelate davon, sind bekannt und wurden z. B. in der US-A- 2407645 (Bersworth), US-A-2387735 (Bersworth), EP-A-71564 (Schering), EP-A-130934 (Schering), EP-A-165728 (Nycomed AS), DE-A-2918842 (Rexolin Chemicals AB), DE-A-3401052 (Schering), EP-A-258616 (Salutar), DE-A-3633245 (Schering), EP-A-263059 (Schering), EP-A-277088 (Schering) und in der DE-A-3633243 (IDF) beschrieben.
- So beschreibt z. B. die EP-A-71564 paramagnetische Metallchelate, wobei das chelatbildende Mittel Nitrilotriessigsäure (NTA), N,N,N',N'-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), N- Hydroxyethyl-N,N',N'-Ethylendiamintriessigsäure (HEDTA), N,N,N',N",N"-Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und N-Hydroxyethyliminodiessigsäure sein kann, als brauchbare Kontrastmittel für MRT, wobei der Kontrast durch die Wirkung des Magnetfeldes der paramagnetischen Spezies (z. B. Gd(III)) erhalten wird, wobei die chelatbildenden Mittel dazu dienen, die Toxizität zu verringern und die Verabreichung der paramagnetischen Spezies zu unterstützen.
- Zu den in der EP-A-71564 offenbarten Metallchelaten gehört insbesondere Gd DTPA, dessen Verwendung als MRI-Kontrastmittel vor kurzem für große Aufmerksamkeit sorgte. In diesem Zusammenhang wurde auch dem Gd(III)-chelat der 1,4,7,10-Tetra-azacyclododecantetraessigsäure (DOTA), auf das in der DE-A-3401052 (Schering) und in der US-A-4639365 (University of Texas) Bezug genommen wird, kürzlich Aufmerksamkeit zuteil.
- Zur Verbesserung der Stabilität, Wasserlöslichkeit und Selektivität der in der EP-A-71564 beschriebenen APCA-Chelierungsmittel wurde von Schering in der EP-A-130934 die teilweise Substitution der N-gebundenen Carboxyalkylgruppen von Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkylaminocarbonylalkylgruppen vorgeschlagen, wobei die Amidstickstoffatome selbst Polyhydroxyalkylgruppen aufweisen können. Zur Verbesserung von Kompatibilität, Löslichkeit und Selektivität wurde kürzlich in der EP-A-250358 von Schering eine enge Auswahl von Verbindungen vorgeschlagen, die eine DTPA-ähnliche Struktur, einschließlich einer verbrückenden Alkylenkette, aufweisen. So offenbart die EP-A-250358 insbesondere einige 2,6-Bis-aminomethyl-1-piperidinverbindungen.
- Alle bisher bekannten APCA-Chelierungsmittel und die Metallchelate davon sind jedoch mit Problemen hinsichtlich Toxizität, Stabilität oder Selektivität verbunden, und somit besteht ein allgemeiner und ständiger Bedarf an chelatbildenden Mitteln auf Polyaminbasis, die Metallchelate mit verringerter Toxizität, verbesserter Stabilität oder verbesserter Wasserlöslichkeit bilden.
- In der Europäischen Patentanmeldung Nr. EP-A-299795 schlägt Nycomed vor, die Toxizität bestimmter APCA-Chelierungsmittel und der Chelate davon durch Einführung wenigstens einer hydrophilen Einheit als Substituent an einer oder mehreren der Alkylenbrücken zwischen den Aminstickstoffatomen zu verringern.
- Erfindungsgemäß wird nun eine neuartige Klasse von chelatbildenden Mitteln auf Polyaminbasis vorgeschlagen, die in ihrer Struktur einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring enthalten und an oder in diesem Ring oder an den Alkylenbrücken zwischen den Aminstickstoffatomen hydrophile Einheiten aufweisen.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I zur Verfügung gestellt:
- (worin X für eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel CHR¹ oder NR³ steht;
- jeder der Reste R¹, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel OR³ oder NR³R³ oder für eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Hydroxylgruppe oder mit einer Gruppe der Formel NR³R³ oder CONR³R³;
- jeder der Reste R², die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxygruppe steht, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxygruppen mono- oder polysubstituiert ist;
- jeder der Reste R³, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH&sub2;Y steht;
- Y für eine Gruppe der Formel COZ, CON(OH)R&sup4;, POZ&sub2; oder SO&sub2;Z steht; und
- Z für eine Gruppe der Formel OR&sup4;, NR&sup4;R&sup4;
- oder
- steht, worin
- jeder der Reste R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht;
- s für 0, 1 oder 2 steht, und
- W für eine der Gruppen CHR¹¹, NR¹¹ oder für ein Sauerstoffatom steht; und
- jeder der Reste R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl- oder eine Poly-(C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe steht; mit den Maßgaben, daß dann, wenn s für 0 steht, in dem resultierenden 5-gliedrigen heterocyclischen Ring W für eine CHR¹¹-Gruppe steht, und wenn X für eine Bindung oder für eine CHR¹-Gruppe steht, wenigstens einer der Reste R¹ oder R² nicht für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht) oder ein Chelatkomplex oder Salz davon.
- So kann Z in den Verbindungen der Formel I z. B. für eine Gruppe der Formel OR&sup4; oder NR&sup4;&sub2; stehen, worin jeder der Reste R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe steht.
- In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Alkyl- oder Alkyleneinheiten der Gruppen R¹ bis R&sup4; und R¹¹, sofern nicht anders angegeben, geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Substituenten selbst können gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert werden, und zwar durch Monosubstitution oder Polysubstitution, wobei die Alkoxy- oder Hydroxylsubstituenten bei der Polysubstitution von Alkoxysubstituenten getragen werden können.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere hydrophile Gruppen R¹ oder R² aufweisen, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um geradkettige oder verzweigte Einheiten mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, Kohlenstoffatomen. Die hydrophilen Gruppen können Alkoxy-, Polyalkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Hydroxypolyalkoxy-, Polyhydroxyalkoxy-, polyhydroxylierte Polyalkoxy-, Hydroxyalkyl-, Polyhydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Polyalkoxyalkyl-, hydroxylierte Alkoxyalkyl-, polyhydroxylierte Alkoxyalkyl-, hydroxylierte Polyalkoxyalkyl- oder polyhydroxylierte Polyalkoxyalkylgruppen sein. Insbesondere handelt es sich dabei jedoch um Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen. Die hydrophilen Gruppen dienen dazu, die Hydrophilie der mit den erfindungsgemäßen, chelatbildenden Mitteln gebildeten Metallchelate zu erhöhen und ihre Lipophilie zu verringern, und die Verbindungen der Formel I sollten vorzugsweise wenigstens 1, zweckmäßigerweise 1 bis 4, und insbesondere 1, 2 oder 3 hydrophile Gruppen R¹ oder R² enthalten. Als hydrophile Gruppen können die erfindungsgemäßen Verbindungen somit z. B. Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1,2-Dihydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, 2-Hydroxyethoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, (2-Hydroxyethoxy)ethylgruppen, usw. umfassen.
- Wenn es sich bei der Gruppe Z einer erfindungsgemäßen Verbindung um einen Stickstoff-gebundenen heterocyclischen Ring handelt, besitzt diese vorzugsweise eine der folgenden Formeln
- oder
- Die Gruppen Y der Verbindungen der Formel I stehen vorzugsweise für Carbonsäure- oder Amidgruppen, z. B. Gruppen der Formel COOH, CONH&sub2;, CONCHR¹¹CHR¹¹W(CHR¹¹)sCHR¹¹, CONHR4" oder CONR4"&sub2; (worin R4" für eine Alkyl- oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, z. B. eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Hydroxylgruppen aufweist, steht). Besonders bevorzugt weisen die terminalen Aminstickstoffe, d.h. diejenigen, welche zwei CH&sub2;Y-Gruppen aufweisen, eine CH&sub2;Y-Gruppe auf, worin Y eine Amidgruppe ist. Wenn Y für eine Carboxylgruppe steht, können die Verbindungen der Formel I zweckmäßigerweise Salze oder Chelate bilden, worin Y für -COOM steht (worin M&spplus; für ein monovalentes Kation oder eine Fraktion eines polyvalenten Kations, z. B. ein Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, oder ein Metallion, z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, steht). Besonders bevorzugt steht M&spplus; für ein aus einer organischen Base, wie z. B. Meglumin oder Lysin, abgeleitetes Kation. In solchen Salzen oder Chelaten werden eine oder mehrere (aber nicht unbedingt alle) Carboxylgruppen in COOM-Gruppen umgewandelt.
- Besonders bevorzugt ist die Anzahl der ionenbildenden Gruppen Y der Verbindungen der Formel I so gewählt, daß sie der Valenz der Metallspezies entspricht, die durch die Verbindung der Formel I chelatiert werden soll. So enthält die Verbindung der Formel I (oder ein Salz davon), wenn z. B. Gd(III) chelatiert werden soll, vorzugsweise drei ionenbildende Gruppen Y, z. B. -COOH (oder -COOM). Auf diese Weise wird das Metallchelat als neutrale Spezies gebildet, wobei diese Form bevorzugt ist, da der osmotische Druck in konzentrierten Lösungen dieser Verbindungen niedrig ist und weil deren Toxizität im Vergleich zu ihren ionischen Analoga signifikant verringert ist.
- Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin alle Y-Gruppen -COOH-Gruppen oder Salze oder Amide dieser Verbindungen sind, da Zusammensetzungen, welche die Metallchelate dieser Verbindungen enthalten leicht sterilisiert werden können, z. B. durch Hochdrucksterilisation.
- Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen der Formel I, worin R¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine hydroxylierte Alkylgruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine hydroxylierte Alkylgruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel CH&sub2;Y steht, X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine gegebenenfalls hydroxylierte Methylengruppe oder eine Gruppe NR³ steht, Y für eine Gruppe der Formel COZ steht und Z für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe NMR4' steht (worin R4' für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe steht) und Metallchelate und Salze davon.
- Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen der folgenden Formeln:
- (worin R&sup5; für CH&sub2;COOH, R&sup6; für CH&sub2;COOH, CH&sub2;CON(CH&sub3;)CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH oder CH&sub2;CONHR&sup7; und R&sup7; für CH&sub3;, CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH oder CH(CH&sub2;OH)&sub2; steht, oder worin NR&sup5;R&sup6; für die Gruppe -NCH&sub2;CHR¹¹W(CHR¹¹)sCH&sub2; steht, worin W für ein Sauerstoffatom oder eine der Gruppen CH&sub2; oder CHOH steht, s für 0 oder 1 steht und R¹¹ für ein Wasserstoffatom steht, oder worin s für 1 steht und W für ein Sauerstoffatom steht und jeder Rest R¹¹ für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkylgruppe steht) und die Metallchelate und Salze davon.
- Zu besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen der Formeln:
- (worin R¹&sup5; für NHCH&sub3; oder N(CH&sub3;)CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH steht) und die Chelate, z. B. mit Gd³&spplus;, und Salze davon.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt, wobei das Verfahren einen oder mehrere der folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
- (worin X, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R¹&sup0; für ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub2;Y-Gruppe steht, worin Y wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß wenistens ein Wasserstoffatom an Stickstoff gebunden ist) mit einer Verbindung, die dazu dient, ein Stickstoff-gebundenes Wasserstoffatom durch eine Gruppe CH&sub2;Y zu ersetzen, wie z. B. eine Verbindung der Formel III
- L-CH&sub2;-Y (III)
- (worin L für eine nukleophile Abgangsgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, steht); und
- Die Verbindungen der Formel II können aus ungesättigten Ausgangsverbindungen der Formel IV
- (worin R&sup8; für eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel NR&sup9;&sub2; steht und beide Gruppen R&sup9;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe stehen) durch i) katalytische Reduktion des heterocyclischen Ringes, ii) (falls erforderlich) Amidbildung, und iii) Reduktion der Amidgruppen zu Aminen (wobei gegebenenfalls das Kohlenstoffatom der in Formel II dargestellten Carboxylgruppen mit Gruppen R² substituiert wird) erhalten werden. Die Verfahrensschritte müssen nicht in dieser Reihenfolge durchgeführt werden.
- Die folgenden Schemata zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dienen der Veranschaulichung: katalytische Reduktion Ethanol Tetrahydrofuran Formel
- Die Ausgangsverbindung (1) wurde von Wahlstroem in Arkiv Kemi 11 (1957) 251 beschrieben. Durch katalytische reduktive Amidierung, Reduktion und Alkylierung erhält man die Verbindung (5), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Formel
- Die Ausgangsverbindung (6) wurde von Eremev in Zh. Org. Chim. 21 (1985) 2239 beschrieben. Durch Alkylierung erhält man die Verbindung (7), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Ethanol Formel
- Die Ausgangsverbindung (8) wurde von Williams et al. in J. Org. Chem. 37 (1972) 2963 beschrieben. Durch Amidierung, Reduktion und Alkylierung erhält man die Verbindung (11), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Entfernung der Schutzgruppe Rp Formel
- Die Ausgangsverbindung (12) kann auf analoge Weise wie die von Acton et al. in J. Med. Chem. 27 (1984) 638 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden. Durch Deprotektion, Hydrolyse, Reduktion und Alkylierung erhält man die Verbindung (16), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist. Ethanol Formel
- Die Ausgangsverbindung (17) wurde von Hermann et al. in Helv. Chim. Acta 59 (1976) 626 beschrieben. Durch Amidierung, Reduktion und Alkylierung erhält man die Verbindung (20), die eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
- Die Einführung einer CH&sub2;Y-Einheit, bei der es sich nicht um einen Essigsäurerest handelt, kann z. B. folgendermaßen vorgenommen werden:
- a) Zur Einführung einer Phosphonsäureeinheit kann das allgemeine von K. Moedritzer et al. in J. Org. Chem. 31 (1966) 1603 beschriebene Verfahren zur Synthese von alpha-Aminophosphonsäuren angewendet werden. Formel
- (worin R&spplus;&sub2;NCH&sub2;Y für eine Verbindung der Formel I steht).
- b) Zur Einführung einer Hydroxamsäureeinheit kann die übliche, von P.N. Turowski et al. in Inorg. Chem. 27 (1988) 474 beschriebene Methode zur Umwandlung eines aktivierten Säurederivates zu Hydroxamsäure angewendet werden.
- (worin R≠N(CH&sub2;COOH)CH&sub2;Y für eine Verbindung der Formel I steht).
- c) Zur Einführung einer Sulfonsäureeinheit kann eine Synthese durch Alkylierung einer Aminogruppe, z. B. mit Iodmethansulfonsäure durchgeführt werden.
- (worin R*&sub2;NCH&sub2;SO&sub3;H für eine Verbindung der Formel I steht).
- Wie oben erwähnt, können die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der Formel II zweckmäßigerweise ungesättigte, d.h. aromatische, Heterocyclen sein. Verfahren zur katalytischen Reduktion aromatischer Heterocyclen wurden von Nishiki et al. in Tetrahedron Letters 23 (1982) 193 und von Kaiser in J. Org. Chem. 49 (1984) 4203 und dergleichen beschrieben.
- Die Umwandlung von Hydroxylgruppen in die Gruppen R³ oder R&sup4; kann durch herkömmliche Methoden, z. B. durch Alkylierung, erfolgen.
- Amidderivate der Formel I können durch ähnliche Methoden wie diejenigen der EP-A-250358 oder der EP-A-299795 aus den Oligosäuren hergestellt werden.
- Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Phosphongruppe steht, können durch Umsetzung der Amine der Formel II mit Formaldehyd/Phosphorsäure synthetisiert werden, wie z. B. von Moedriter in J. Org. Chem. 31 (1966) 1603 beschrieben. Gleichermaßen können diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Y für eine Hydroxam- oder Sulfonsäuregruppe steht, wie von Turowski et al. in Inorg. Chem. 27 (1988) 474 beschrieben, oder durch Aminreduktion unter Verwendung von Iodmethansulfonsäure synthetisiert werden.
- Die chelatbildenden Verbindungen der Formel I sind brauchbar als Ausgangsverbindungen für bifunktionelle chelatbildende Verbindungen oder für polychelatbildende Verbindungen, d.h. Verbindungen, die mehrere unabhängige, chelatbildende Gruppen enthalten, durch Substitution einer Y- oder R¹- oder R²-Gruppe durch eine Bindung an ein Makromolekül oder Polymer, d.h. ein gewebsspezifisches Biomolekül oder eine Polymerkette, wie Polylysin oder Polyethylenimin, das mehrere chelatbildende Gruppen aufweisen kann und das selbst an ein Makromolekül gebunden sein kann, um eine bifunktionelle polychelatbildende Verbindung zu bilden. Solche makromolekularen Derivate der Verbindungen der Formel I und die Metallchelate und Salze davon stellen einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt dar.
- Die Bindung einer Verbindung der Formel I an ein Makromolekül oder eine Polymerkette kann durch jede herkömmliche Methode erfolgen, wie z. B. durch das Verfahren unter Verwendung von gemischten Anhydriden gemäß Krejcarek et al. (siehe Biochemical and Biophysical Research Communications 77: 581 (1977)), die Methode unter Verwendung von cyclischem Anhydrid gemäß Hnatowich et al. (siehe Science 220: 613 (1983) und dergleichen), die Ketten-Konjugationstechniken gemäß Meares et al. (siehe Anal. Biochem. 142: 68 (1984)) und dergleichen) und Schering (siehe z. B. EP-A-331616) und durch Verwendung von Linkermolekülen, wie z. B. von Nycomed in der WO-A-89/06979 beschrieben.
- Salze und Chelate können auf herkömmliche Weise gebildet werden.
- Die erfindungsgemäßen Chelatbildner eignen sich insbesondere zur Verwendung als Entgiftungsmittel oder zur Bildung von Metallchelaten, Chelaten, die z. B. in Kontrastmitteln oder als Kontrastmittel in der in vivo- oder in vitro-Kernspintomographie (MR)-, Röntgen- oder Ultraschalldiagnostik (z. B. MR-Bildgebung und MR-Spektroskopie), oder Szintigraphie oder in therapeutischen Mitteln oder als therapeutische Mittel zur Strahlentherapie verwendet werden können, wobei derartige Metallchelate einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt darstellen.
- Salze oder Chelatkomplexe der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein Schwermetallatom oder -ion enthalten, sind besonders zur diagnostischen Bildgebung oder Therapie geeignet. Besonders bevorzugt sind Salze oder Komplexe mit Metallen, die eine Ordnungszahl von 20-32, 42-44, 49 und 57 bis 83 aufweisen.
- Zur Verwendung als Kontrastmittel bei der Kernspintomographie ist als chelatierte Metallspezies eine paramagnetische Spezies besonders geeignet, wobei das Metall zweckmäßigerweise ein Übergangsmetall oder ein Lanthanid ist, das vorzugsweise eine Ordnungszahl von 21-29, 42, 44 oder 57-71 aufweist. Besonders bevorzugt sind Metallchelate, worin die Metallspezies Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn oder Fe ist, wobei insbesondere Gd³&spplus;, Mn²&spplus; und Dy³&spplus; bevorzugt werden. Zweckmäßigerweise ist die verwendete paramagnetische Metallspezies nicht radioaktiv, da Radioaktivität weder eine notwendige noch eine wünschenswerte Eigenschaft von Kontrastmitteln zur Kernspintomographie ist. Als chelatierte Metallspezies für Röntgen- oder Ultraschallkontrastmittel wird vorzugsweise eine Schwermetallspezies, z. B. ein nichtradioaktives Metall, dessen Ordnungszahl größer als 37, vorzugsweise größer als 50, ist, z. B. Dy³&spplus;, verwendet.
- Zur Verwendung für die Szintigraphie und Strahlenbehandlung muß die chelatierte Metallspezies selbstverständlich radioaktiv sein, wobei jedes herkömmliche, komplexierbare radioaktive Metallisotop, wie z. B. 99mTc oder ¹¹¹In, verwendet werden kann. Das chelatbildende Mittel kann im Falle der Radiographie in Form eines Metallchelates, z. B. mit &sup6;&sup7;Cu, vorliegen.
- Zur Verwendung bei der Entgiftung von Schwermetallen muß das chelatbildende Mittel in Form eines Salzes mit einem physiologisch akzeptablen Gegenion, z. B. Natrium, Calcium, Ammonium, Zink oder Meglumin, z. B. als das Natriumsalz des Chelates der Verbindung der Formel I mit Zink oder Calcium, vorliegen.
- Wenn das Metallchelat eine Gesamtladung aufweist, wie dies z. B. beim Gd DTPA aus dem Stand der Technik der Fall ist, wird es zweckmäßigerweise in Form eines Salzes mit einem physiologisch akzeptablen Gegenion, z. B. einem Ammonium-, substituierten Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder einem aus einer anorganischen oder organischen Säure abgeleiteten Anion, verwendet. In dieser Hinsicht sind Megluminsalze besonders bevorzugt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel zur Verfügung gestellt, das ein Metallchelat, dessen chelatbildende Einheit der Rest der erfindungsgemäßen Verbindung ist, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten umfaßt, oder das zur Formulierung mit diesem oder zur Aufnahme in eine pharmazeutische Formulierung zur human- oder veterinärmedizinischen Verwendung geeignet ist.
- Gemäß einem anderen Aspekt wird erfindungsgemäß ein Entgiftungsmittel zur Verfügung gestellt, das ein erfindungsgemäßes, chelatbildendes Mittel in Form eines schwachen Komplexes oder Salzes mit einem physiologisch akzeptablen Gegenion, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten, umfaßt oder zur Formulierung mit diesem oder zur Aufnahme in eine pharmazeutische Formulierung zur human- oder veterinärmedizinischen Verwendung geeignet ist.
- Die diagnostischen und therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit herkömmlichen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierungshilfen, z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Mitteln zum Einstellen der Osmolalität, Puffern, Mitteln zum Einstellen des pH-Wertes, usw. formuliert werden und können in einer Form vorliegen, die zur parenteralen oder enteralen Verabreichung, z. B. durch Injektion oder Infusion, oder zur direkten Verabreichung in eine Körperhöhle mit externem Ausgang, wie z. B. dem Gastrointestinaltrakt, der Blase oder dem Uterus, geeignet ist. Somit kann das erfindungsgemäße Mittel in einer herkömmlichen pharmazeutischen Verabreichungsform, z. B. als Tablette, Kapsel, Pulver, Lösung, Suspension, Dispersion, Sirup, Suppositorium, usw., vorliegen. Jedoch sind Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch akzeptablen Trägermedien, z. B. Wasser zur Injektion, im allgemeinen bevorzugt.
- Wenn das Mittel zur parenteralen Verabreichung formuliert wird, ist das Trägermedium zur Aufnahme des Chelates oder das Salz des chelatbildenden Mittels vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch.
- Umfaßt das diagnostische oder therapeutische Mittel ein Chelat oder Salz einer toxischen Metallspezies, z. B. ein Schwermetallion, so kann es wünschenswert sein, das chelatbildende Mittel in leichtem Überschuß, wie z. B. in der DE-A-36 40 708 von Schering erwähnt, oder insbesondere das Calciumsalz eines derartigen chelatbildenden Mittels in leichtem Überschuß in die Formulierung aufzunehmen.
- Liegt das erfindungsgemäße diagnostische Mittel in Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion zur kernspintomographischen Untersuchung vor, enthält es das Metallchelat im allgemeinen in einer Konzentration im Bereich von 1 Mikromol bis 1,5 Mol pro l, vorzugsweise 0,1 bis 700 mM. Das diagnostische Mittel kann jedoch in konzentrierterer Form zur Verdünnung vor der Verabreichung vorliegen. Das erfindungsgemäße diagnostische Mittel kann zweckmäßigerweise in Mengen von 10&supmin;³ bis 3 mmol der Metallspezies pro kg Körpergewicht, z. B. etwa 1 mmol Dy/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
- Für die Röntgenuntersuchung sollte die Kontrastmitteldosis im allgmeinen höher und für die szintigraphische Untersuchung im allgemeinen niedriger sein als für die Kernspintomographie. Für Strahlentherapie und Entgiftung können herkömmliche Dosierungen verwendet werden.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Erzeugung von verbesserten Abbildungen des menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Körpers zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung eines erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels an den Körper und die Erzeugung eines Röntgen-, Kernspintomogramm-, Ultraschall- oder szintigraphischen Bildes von wenigstens einem Teil davon umfaßt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Strahlentherapie-Verfahren zur Anwendung am menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Körper zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung eines Chelats einer radioaktiven Metallspezies mit einem erfindungsgemäßen chelatbildenden Mittel an den Körper umfaßt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Schwermetallentgiftungsverfahren zur Anwendung am menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Körper zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung eines erfindungsgemäßen chelatbildenden Mittels in Form eines schwachen Komplexes oder Salzes mit einem physiologisch akzeptablen Gegenion an den Körper umfaßt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der Metallchelate, zur Herstellung diagnostischer oder therapeutischer Mittel zur Verwendung für Bildgebungs-, Entgiftungs- oder Strahlentherapieverfahren, die am menschlichen oder nicht- menschlichen, tierischen Körper zur Anwendung kommen.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Metallchelate zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren das Vermischen einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes (z. B. des Natriumsalzes) oder Chelates davon zusammen mit einer wenigstens geringfügig löslichen Verbindung des Metalls, z. B. einem Chlorid, Oxid oder Carbonat, in einem Lösungsmittel umfaßt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen diagnostischen oder therapeutischen Mittels zur Verfügung gestellt, wobei man ein erfindungsgemäßes Metallchelat oder ein physiologisch akzeptables Salz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten vermischt.
- Gemäß einem anderen Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Entgiftungsmittels zur Verfügung gestellt, wobei man ein erfindungsgemäßes, chelatbildendes Mittel in Form eines Salzes mit einem physiologisch akzeptablen Gegenion zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten vermischt.
- Hiermit wird auf die Offenbarungen aller hier erwähnten Publikationen Bezug genommen.
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
- Sofern nicht anders angegeben, sind alle Verhältnis- und Prozentangaben gewichtsbezogen, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- Chelidamsäure (25 g, 0,136 mol) und 500 ml Ethanol wurden refluxiert, während trockener Chlorwasserstoff durch die Suspension geleitet wurde. Die resultierende klare Lösung wurde im Vakuum konzentriert und aus Wasser auskristallisiert, was 25,0 g (77 %) weiße Kristalle ergab, Schmp. 123-124ºC. ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) delta = 14,01 (CH&sub3;); 63,0 (CH&sub2;); 118,31 (CH); 162,95 (C=O).
- Chelidamsäurediethylester (3 g, 0,013 mol) wurde gelöst in 45 ml aus gleichen Teilen Methanol und konzentriertem, wäßrigen Ammoniak und in einer Druckflasche 72 Stunden auf 100ºC erwärmt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und aus verdünntem wäßrigem Ammoniak/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,3 g (58 %), Schmp. 330-335ºC. FAB-MS: 182 (m+1).
- Eine Lösung von Chelidamsäurediamid (0,38 g/2,1 mmol) in aboslutem Ethanol (100 ml) wurde bei 65ºC mit Wasserstoff unter 3 Atmosphären Druck in Gegenwart von 5 % Rhodium auf Kohlenstoff (0,22 g) hydriert. Nach 17 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, was die Titelverbindung ergab. Ausbeute: 0,21 g (53,4 %). Die Struktur wurde bestätigt durch ¹³C NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 35,33, 55,58, 65,31, 166,57 ppm.
- 2,6-Bis-aminocarbonyl-4-hydroxypiperidin (0,21 g/0,11 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (THF) gelöst und in THF gelöstes Boran (20 ml, 1 M/20 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde bei 0ºC Methanol (5 ml) zugegeben. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Es wurde erneut Methanol (5 ml) zugegeben und die Lösung wurde fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in trockenen Ethanol (20 ml) aufgenommen, mit HCl (g) gesättigt und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und auf 0ºC abgekühlt.
- Das kristalline Produkt wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,21 g (71 %). MS (IP 70 eV, CI-NH&sub3;): [M+1) = 160.
- 2,6-Bis-aminomethyl-4-hydroxy-piperidin-trihydrochlorid (10 mmol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Der pH wurde mit 4 M LiOH auf 10 eingestellt, und eine Lösung aus Bromessigsäure (55 mmol) und LiOH (55 mmol) in Wasser (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur stufenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 4 Stunden stufenweise auf 85ºC erhöht, während der pH mit wäßrigem LiOH im alkalischen Bereich (8 bis 10) gehalten wurde. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure neutralisiert, auf einen starken Kationenaustauscher (AG 5 W x 4) geladen und mit 6 M wäßrigem Ammoniak eluiert. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt in Wasser gelöst und lyophilisiert, was die Titelverbindung ergab.
- 3,5-Thiomorpholinodimethanamin (10 mmol) (wie von A.V. Eremev in Zh. Org. Khim 21 (1985) 2239 beschrieben) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Der pH wurde mit 4 M LiOH auf 10 eingestellt, und eine Lösung von Bromessigsäure (55 mmol) und LiOH (55 mmol) in Wasser (10 ml) wurde bei Raumtemperatur stufenweise zu dem gerührten Gemisch gegeben. Die Temperatur wurde innerhalb von 4 Stunden stufenweise auf 85ºC erhöht, während der pH mit wäßrigem LiOH im alkalischen Bereich (8 bis 10) gehalten wurde. Die Lösung ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, bevor sie mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure neutralisiert, auf einen starken Kationenaustauscher (AG 5 W x 4) geladen und mit 6 M wäßrigem Ammoniak eluiert wurde. Nach dem Verdampfen wurde das Rohprodukt in Wasser gelöst und lyophilisiert, was die Titelverbindung ergab.
- Der in Beispiel 1a hergestellte Diester (20,0 g, 83,6 mmol) wurde in trockenem Ethanol (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 10 bar in Gegenwart von Rhodium auf Aluminiumoxid (4,0 g) 20 Stunden bei 67ºC hydriert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, was ein gelbes Öl ergab. Das Rohöl wurde durch Reverse Phase-Chromatographie gereinigt, was 10,8 g (53 %) eines gelben Öls ergab; FAB/MS: 246 (M+1). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
- Der Diester aus Beispiel 3a (9,9 g, 40,5 mmol) wurde in 140 ml 4 M Ammoniak in trockenem Ethanol gelöst und in einen Autoklaven gegeben. Nach 2-tägigem Rühren bei 100ºC ließ man die Lösung abkühlen, filtrierte das weiße Präzipitat ab und wusch dieses mit trockenem Ethanol. Durch Trocknen im Vakuum erhielt man 5,6 g (74 %) eines weißen Feststoffs. Schmp. 252-256ºC, FAB/MS: 188 (M+1). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
- Das Diamid aus Beispiel 3b (5,5 g, 29,4 mmol) wurde in 1M Boran bei 0ºC unter Stickstoff in THF (590 ml) suspendiert. Nach 1-stündigem Rühren wurde die farblose Lösung über Nacht refluxiert und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Es wurde vorsichtig Methanol (590 ml) zugegeben. Die Lösung wurde zu einem klaren Öl eingedampft und Methanol (275 ml) und konzentrierte HCl (11 ml) wurden zugegeben. Nach 2-stündigem Rückflußkochen wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Wasserphase wurde mit 2 x 100 ml Chloroform gewaschen und eingedampft, was die Titelverbindung, 6,8 g (86 %) weiße Kristalle, FAB/S: 160 (M+1), 268 (M 3HCl), ergab. Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
- Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 3c (5,0 g, 18,6 mmol) wurde in trockenem Aceton mit trockenem Kaliumcarbonat (30,9 g, 223 mmol) unter Stickstoff suspendiert und 30 Minuten heftig gerührt. In 20 ml Aceton gelöstes t-Butylbromacetat (21,8 g, 111,7 mmol) wurde langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Weitere 15 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem bräunlichen Öl eingedampft, welches über Kieselerde chromatographiert wurde und 8,5 g eines gelben Öls, FAB/MS: 730 (M+1), ergab.
- Dieses wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 100 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zugegeben. Nach dreistündigem Rühren wurde die Lösung zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde angemessene Zeit in Ether gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 5,3 g (63 %) eines gelben Feststoffs, FAB/MS: 472 (M-Na), ergab.
- Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 3c (5,0 g, 18,6 mmol) wurde in Wasser gelöst und der pH wurde mit 4 M LiOH auf 9 eingestellt. Bromessigsäure (16,5 g, 118,7 mmol) wurde mit LiOH behutsam in das Li-Salz umgewandelt und unter Rühren zu dem Amin gegeben; der pH wurde zwischen 9 und 10 gehalten. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 80ºC erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur und pH 9,5 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Dowex 50 W X 4 Ionenaustauscher 2 Stunden in Wasser behandelt. Das Harz wurde von dem Lösungsmittel abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 25 % Ammoniak 1 Stunde in Wasser behandelt. Das Harz wurde abgetrennt und durch Eindampfen der Lösung erhielt man 4,6 g (55 %) gelben Feststoff. FAB/MS: 450 (M+1).
- Der Feststoff aus Beispiel 3d A (1,05 g, 2,2 mmol) wurde in trockenem Pyridin (7,5 ml) unter Stickstoff gelöst und Essigsäureanhydrid (0,75 ml, 7,94 mmol) wurde langsam zugegeben. Nach 2,5 Stunden wurden 30 ml trockener Ether zugegeben und das Präzipitat wurde durch Dekantieren und Waschen mit Ether abgeschieden. Der Feststoff wurde zu 30 ml Methylamin (40 %) in Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH wurde mit 1 M HCl auf 3,0 eingestellt. Ethanol-Isopropanol wurde in einem 1:1-Gemisch zugegeben, bis die Präzipitation abgeschlossen war. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,58 g (56 %) eines gelben Feststoffes ergab. FAB/MS: 475 (M).
- Das Bis-dimethylamid wurde, analog zu der Beschreibung in Beispiel 4, durch Umsetzung derselben Menge Dimethylamin mit dem Feststoff aus Beispiel 3d hergestellt, was eine Ausbeute von 0,62 g ergab. FAB/MS: 503 (M).
- Das Bis-methylaminopropandiolamid wurde, ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben, durch Umsetzung derselben Menge, bis zu dem Punkt, wo das Methylamin (40 %) in Wasser zugegeben wurde, hergestellt. Eine 20-fache Menge Methylaminopropandiol (2 Äquivalente), bezogen auf das Gewicht des Amins, in trockenem Dimethylacetamid wurde unter Stickstoff zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl, das wie in Beispiel 4 behandelt wurde. FAB/MS: 623 (M+1).
- Benzylamin (19,3 g, 180 mmol) wurde in Wasser gelöst. Durch Zugabe von 6 M HCl wurde ein neutraler pH eingestellt. Wasser (1500 ml) wurde zugegeben und die Lösung auf einem Eis-/Wassergemisch gekühlt. Natriumcyanid (17,6 g, 360 mmol) wurde in Wasser (50 ml) gelöst und zu der Lösung gegeben. 2,2'-Oxibisacetaldehyd (18,4 g, 180 mmol) (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 27 638 (1984)) wurde in Wasser (200 ml) gelöst und dann zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei 0ºC stehen gelassen. Dies ergab ein weißes Präzipitat, das abfiltriert und mit THF (50 ml) behandelt wurde. Die THF-Phase wurde abgekühlt und die Titelverbindung wurde präzipitiert. Ausbeute: 10,4 g (24 %). FAB/MS: 246 (M+1).
- Lithiumaluminiumhydrid (10 g, 264 mmol) wurde in 200 ml trockenem THF suspendiert und unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. 3- Carboxamido-5-cyano-4-benzylmorpholin (4,3 g, 17,6 mmol), gelöst in trockenem THF (200 ml), wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 48 Stunden refluxiert, dann auf 0ºC abgekühlt, und Wasser (10 g), 15 %-ige NaOH-Lösung (10 g) und Wasser (10 g) wurden zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Dann wurden 6 M HCl zugegeben und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert und in Form des Hydrochloridsalzes isoliert. Ausbeute: 3,6 g (59 %). FAB/MS: 236 (M+1).
- 3,5-Bis-aminomethyl-4-benzylmorpholin (1,3 g, 5,5 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Ammoniumformiat (1,4 g, 22 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10 %, 5 g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mehrmals mit kleinen Mengen Methanol gewaschen und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das Triamin wurde im nächsten Reaktionsschritt direkt verwendet. FAB/MS: 146 (M+1).
- d) 3,5-Bis-aminomethyl-N,N,N',N",N"-tert-butyl-pentakis- carboxymethylmorpholin
- 3,5-Bis-aminomethylmorpholin (0,36 g, 2,5 mmol), Triethylamin (TEA) (2,53 g, 25 mmol) und tert.-Butylbromacetat (4,88 g, 25 mmol) wurden über Nacht bei Raumtemperatur in Dichlormethan gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und die Titelverbindung wurde nach Reinigung auf einer Kieselerdesäule isoliert; Lösungsmittel: Ethylacetat. Ausbeute: 0,90 g (50 %). FAB/MS: 717 (M+1).
- Die tert.-Butyl-geschützte Pentasäure aus Beispiel 5d (1,0 g, 1,4 mmol) wurde in einem Gemisch aus TFA (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und mit Diethylether behandelt. Das Titelprodukt wurde als weißes Produkt isoliert. Ausbeute: 0,87 g (80 %), FAB/MS: 436 (M+1).
- Die Pentasäure des obigen Beispiels (0,16 g, 0,36 mmol) wurde in Pyridin (1,5 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (0,14 g, 1,39 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und zu Diethylether gegeben. Das Titelprodukt wurde isoliert. Ausbeute: 0,10 g (70 %).
- 3,5-Bis-[1'-(N-methyl-2,6-dioxomorpholin)]-morpholin-4-essigsäure (0,10 g, 0,25 mmol) wurde portionsweise zu einer Methylaminlösung (40 %) in Wasser (10 ml) bei 0ºC gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,112 g (97 %), FAB/MS: 462 (M+1).
- 3,5-Bis-[1'-(N-methyl-2,6-dioxomorpholin)]-morpholin-4-essigsäure (0,28 g, 0,64 mmol), gelöst in DMA (2 ml), wurde zu einer Lösung von N-Methylaminopropan-2,3-diol (0,14 g, 1,3 mmol) in DMA (1,5 ml) bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und zu einem Gemisch aus Diethylether und Chloroform gegeben. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 0,37 g (95 %), FAB-MS: 611 (M+1).
- 3,5-Bis-[1'-(N-methyl-2,6-dioxomorpholin)]-morpholin-4-essigsäure (0,30 g, 0,64 mmol), gelöst in DMA (1,5 ml), wurde zu einer Lösung von 2'-Methylamino-2-hydroxy-diethylether (hergestellt gemäß J. Chem. Soc. London 532 (1947)) (0,038 g, 1,29 mmol) in DMA (0,5 ml) bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und zu einem Gemisch aus Diethylether und Chloroform gegeben. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 0,38 g (93 %), FAB-MS: 639 (M+1).
- 2,5-Bis-ethoxycarbonyl-3,4-bis-hydroxypyrrol (1,0 g, 4,1 mmol) (hergestellt gemäß Tetrahedron Letters 26 1839 (1985)) wurde in ethanolischer H&sub2;SO&sub4; (3 %) (50 ml) gelöst. Rhodium auf Kohle (5 %) (1,0 g) wurde zugegeben und die Reduktionsreaktion erfolgte über Nacht bei 80ºC unter Wasserstoff (9,5 bar). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gelöst, der pH wurde mit Na&sub2;CO&sub3; eingestellt, und extrahiert wurde mit Dichlormethan. Das Rohgemisch wurde über Kieselerde chromatographiert und das Titelprodukt wurde isoliert. Ausbeute: 0,1 g (10 %), FAB-MS: 248 (M+1).
- 2,5-Bis-ethoxycarbonyl-3,4-dihydroxypyrrolidin (0,19 g, 0,78 mmol) wurde in mit Ammoniak (60 ml) gesättigtem Ethanol gelöst und 24 Stunden bei 80ºC in einem Autoklaven erwärmt. Man ließ die Suspension auf Umgebungstemperatur abkühlen, bevor das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 0,07 g (50 %), Schmp.: 220-225ºC. FAB/MS: 190 (M+1).
- 2,5-Bis-carboxamid-3,4-dihydroxypyrrolidin (0,07 g, 0,37 mmol) wurde in einer Lösung von Boran in THF (40 ml, 1 M) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht refluxiert, und dann wurde Methanol (45 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Es wurde erneut Methanol (15 ml) zugegeben und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Ethanol (50 ml) gelöst, mit HCl (g) gesättigt und eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Man ließ die Suspension auf Umgebungstemperatur abkühlen, bevor das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 0,07 g (70 %), Schmp.: 230-240ºC, FAB-MS: 162 (M+1- 3HCl).
- Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 7c (0,70 g, 0,26 mmol) wurde in trockenem Aceton mit trockenem Kaliumcarbonat (0,65 g, 4,68 mmol) unter Stickstoff suspendiert und 30 Minuten heftig gerührt. Eine Lösung von t-Butylbromacetat (0,61 g, 3,12 mmol) in 1,5 ml Aceton wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 0,02 g. FAB/MS: 733 (M+1). Das Öl wurde in 0,5 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,01 g, FAB/MS: 452 (M+1).
- Eine Lösung von Tetrakis-methoxycarbonylpyrazin (5,3 g, 16,9 mmol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 37 (19), S. 2963 (1972)) in 800 ml trockenem Ethanol wurde bei 50 bar in Gegenwart von 10 g 5 %-igem Palladium auf Aktivkohle 16 Stunden bei 80ºC hydriert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, was gelbliche Kristalle ergab. Ausbeute: 4,8 g (90 %), Schmp. 162-163ºC (Lit. 162-163ºC). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
- Der Tetraester aus Beispiel 8a (0,4 g, 1,3 mmol) wurde in trockenem Methanol (50 ml) gelöst, mit flüssigem Stickstoff abgeschreckt, und flüssiger Ammoniak (10 g, 590 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Reaktor 2 Tage bei 50ºC gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels blieb ein weißes Pulver zurück. Ausbeute: 0,308 g (95 %), Schmp.: 215-220ºC (Zers.). Die Struktur wurde durch NMR und IR bestätigt.
- Das Tetraamid aus Beispiel 8b (0,258 g, 1mmol) wurde in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Frisch hergestelltes Boran (aus Bortrifluoridetherat und Natriumborhydrid) wurde langsam, mit Rückfluß unter Stickstoff, durch die Suspension geführt. Nachdem die Lösung klar geworden war (ca. 2 Tage), wurde sie im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde vorsichtig hydrolysiert. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (20 ml) 30 Minuten bei 100ºC gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung (9 ml) aufgenommen und erneut zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform (6 x 30 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, was 69 mg (34 %) eines gelben Öls ergab. FAB/MS: 203 (M+1).
- Pyrazintetracarboxamid (2,58 g, 10 mmol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 39(9), S. 1235 (1974)) wurde in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Frisch hergestelltes Boran (aus Bortrifluoridetherat und Natriumborhydrid) wurde langsam, mit Rückfluß unter Stickstoff, durch die Suspension geführt. Nachdem die Lösung klar geworden war (ca. 10 Tage), ließ man sie abkühlen und gab vorsichtig Wasser zu. Konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben und das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, durch Zugabe von Natriumhydroxidpellets alkalisiert (pH 12) und die wäßrige Lösung wurde stetig (3 Tage) mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde konzentriert und das zurückbleibende Öl im Vakuum (Kugelrohr) destilliert, was 1,42 g (65 %) klare Flüssigkeit ergab. Siedepunkt: 60-80ºC/0,004 mbar. FAB/MS: 219 (M+1) (Bis-Boraminverbindung). Die Struktur wurde durch NMR und IR bestätigt.
- 0,3 g (14 mmol) des Öls wurden 12 Stunden bei 100ºC mit 5 ml konzentrierter Salzsäure gerührt, im Vakuum konzentriert, in 5 ml Wasser gelöst, mit Natriumhydroxidpellets alkalisiert, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit Chloroform (6 x 10 ml) extrahiert. Die getrockneten (Natriumsulfat )Extrakte wurden filtriert und konzentriert, was 110 mg (40 %) eines gelben Öls ergab.
- Das Hexamin aus Beispiel 8c (0,2 g, 1 mmol) wurde mit trockenem Kaliumcarbonat (1,65 g, 12 mmol) unter Stickstoff in trockenem Aceton suspendiert und 30 Minuten heftig gerührt. Eine Lösung von t-Butylbromacetat (1,17 g, 6 mmol) in 1 ml Aceton wurde langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Weitere 0,8 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde zu einem bräunlichen Öl eingedampft, welches durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt wurde. Das Öl wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und 5 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 5 ml 1 M HCl aufgenommen. Die Wasserphase wurde mit Chloroform gewaschen und zur Trockene eingedampft.
- 2,5-Bis-ethoxycarbonyl-3,4-dihydroxypyrrol (1,0 g, 4,1 mmol) wurden in ethanolischer H&sub2;SO&sub4; (3 %) (50 ml) gelöst. Rhodium auf Kohle (5 %) (1,0 g) wurde zugegeben und die Reduktionsreaktion erfolgte über Nacht bei 80ºC unter Wasserstoff (9,4 bar). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gelöst, der pH wurde mit Na&sub2;CO&sub3; eingestellt, und die Extraktion erfolgte mit Dichlormethan. Das Rohgemisch wurde über Kieselerde chromatographiert und das Titelprodukt wurde isoliert. Ausbeute: 0,2 g (21 %), FAB-MS: 232 (M+1).
- 2,5-Bis-ethoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (0,02 g, 0,08 mmol) wurde in mit Ammoniak (30 ml) gesättigtem Ethanol gelöst und 24 Stunden in einem Autoklaven bei 80ºC gehalten, bevor das Lösungsmittel verdampft wurde. Ausbeute: 0,01 g (53 %). FAB-MS: 174 (M+1).
- 2,5-Bis-carboxamid-3-hydroxypyrrolidin (0,15 g, 0,37 mmol) wurde in einer Lösung von Boran in THF (40 ml, 1 M) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht refluxiert und dann wurde bei 0ºC Methanol (35 ml) zugegeben. Die Lösungsmittel wurden entfernt. Es wurde erneut Methanol (15 ml) zugegeben und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Ethanol (50 ml) gelöst, mit HCl (g) gesättigt und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, bevor das weiße kristalline Produkt abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 0,07 g (41 %). FAB-MS: 146 (M+1-3HCl).
- Das Aminhydrochlorid aus Beispiel 9c (0,26 mmol) wurde in trockenem Aceton mit trockenem Kaliumcarbonat (4,68 mmol) unter Stickstoff suspendiert und 30 Minuten heftig gerührt. Eine Lösung von t-Butylbromacetat (3,12 mmol) in 1,5 ml Aceton wurde langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 20 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 20 ml 1 M HCl gelöst. Die Wasserphase wurde mit Chloroform gewaschen und zur Trockene eingedampft, was die Titelverbindung ergab.
- Die Pentasäure aus Beispiel 3 d A (1,0 g, 2,12 mmol) wurde in Wasser gelöst, der pH wurde mit 1 M NaOH auf 3,5 eingestellt, und Gadoliniumoxid (0,67 g, 1,06 mmol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde 24 Stunden unter Rückfluß umgesetzt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, was 1,2 g (95 %) eines gelben Feststoffs ergab. FAB/MS: 625 (M+Na).
- Es wurde dieselbe Menge des Ausgangsmaterials mit Dysprosiumoxid, wie in Beispiel 10 beschrieben, umgesetzt. Ausbeute: 1,3 g eines gelben Feststoffs (96 %). FAB/MS: 653 (M+2Na).
- 3,5-Bis-aminomethylmorpholinpentaessigsäure (0,20 g, 0,23 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst, der pH wurde mit 1 M Natriumhydroxid auf 5 eingestellt, und Gadolinium-(III)-oxid (0,086 g, 0,23 mmol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei 90ºC gerührt, filtriert und mit Aceton präzipitiert, was das Titelprodukt ergab. Ausbeute: 0,255 g (94 %), FAB-MS: 635 (M+1).
- Das Bis-amid aus Beispiel 6b (0,09 g, 0,20 mmol) wurde in Wasser (10 ml) gelöst, der pH wurde mit 1 M Natriumhydroxid auf 5 eingestellt und Gadolinium-(III)-oxid (0,036 g, 0,10 mmol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei 90ºC gerührt, filtriert und mit Aceton präzipitiert, was das Titelprodukt ergab. Ausbeute: 0,10 g (80 %), FAB-MS: 617 (M+1).
- Die Pentasäure aus Beispiel 5e (0,20 g, 0,23 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst, der pH wurde mit 1 M Natriumhydroxid auf 5 eingestellt und Dysprosium-(III)-oxid (0,086 g, 0,23 mmol) wurde zugegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei 90ºC gerührt, filtriert und mit Aceton präzipitiert, was das Titelprodukt ergab. Ausbeute: 0,256 g (94 %), FAB-MS: 641 (M+1).
- Es wurde eine neutrale Suspension von Wismuthydroxid durch Neutralisierung einer Wismutchloridlösung (0,12 g, 0,38 mmol, 4 ml) mit Natriumhydroxid hergestellt; anschließend erfolgte die Zentrifugation des Präzipitates und die Resuspendierung des Präzipitates in Wasser (4 ml). Die Suspension wurde zu einer neutralen Lösung von Bis-amid (0,176 g, 0,37 mmol) (Beispiel 4) in Wasser (4 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden refluxiert. Die klare Lösung wurde eingedampft, und die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff isoliert.
- Die Pentasäure aus Beispiel 5e (1,30 g, 3 mmol) wurde in Wasser (15 ml) gelöst und der pH wurde durch vorsichtige Zugabe von 1 M Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Es wurde mit Wasser auf 20 ml aufgegossen; die Lösung wurde filtriert und dann in ein 20 ml Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde autoklaviert.
- Die Lösung enthielt 0,15 mmol des Pentanatriumsalzes von 3,5- Bis-aminomethyl-N,N,N',N",N"-pentakis-carboxymethylmorpholin pro ml.
- Die Lösung ist zur Behandlung akuter oder chronischer Vergiftung durch Schwermetalle, wie z. B. Blei, bestimmt.
- Ein Fläschchen wurde mit dem 3,5-Bis-aminomethyl-N,N,N',N",N"-pentakis-carboxymethylmorpholin aus Beispiel 5 (4 mg) und Zinn-(II)-Chlorid (0,22 mg) in Form eines trockenen Pulvers gefüllt.
- Vor der Anwendung sollte eine Lösung von 99mTc als Pertechnetat in 0,9 %-igem sterilem Natriumchlorid zugegeben wurden. Das Technetiumchelat mit 3,5-Bis-aminomethyl-N,N,N',N",N"-pentakis-carboxymethylmorpolin ist für die szintigraphische Untersuchung von Organen, wie Gehirn und Nieren, bestimmt. Das Chelat ist auch zur Untersuchung der Nierenfunktion geeignet.
- Die Pentasäure aus Beispiel 3d (0,90 g, 2 mmol) und Zink-(II)- Carbonat (0,25 g, 2 mmol) wurden 12 Stunden in Wasser (15 ml) refluxiert. Das Gemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, und man stellte den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 M Natriumhydroxid auf 6 ein. Es wurde mit Wasser bis zu einem Volumen von 20 ml aufgegossen; die Lösung wurde filtriert und dann in ein 20 ml Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde autoklaviert. Die Lösung enthielt 0,1 mmol pro ml des Zinkchelates als Trinatriumsalz.
- Die Lösung kann zur Behandlung akuter oder chronischer Vergiftung mit Schwermetallen, insbesondere radioaktiven Metallen, wie Plutonium, verwendet werden.
- Das Gadolinium-(III)-chelat von 2,6-Bis-aminomethyl-4-hydroxy- N,N',N"-pentakis-carboxymethylpiperidin (6,06 g, 10 mmol) (Beispiel 10) wurde in 20 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert, in ein 20 ml Fläschchen gegeben und autoklaviert. Die Lösung enthielt 0,5 mmol Gadolinium pro ml.
- 2,6-Bis-aminomethyl-4-hydroxy-N,N',N"-tris-carboxymethyl- N,N"-bis-methylcarbamoylmethylpiperidin (0,22 g, 0,5 mmol) (Beispiel 4) und Calciumoxid (0,028 g, 0,5 mmol) wurden 12 Stunden in Wasser (10 ml) refluxiert. Das Gemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und stellte den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 M Natriumhydroxid auf 6,5 ein. Das Gadolinium-(III)-chelat von 2,6-Bis-aminomethyl-4-hydroxy-N,N',N"- tris-carboxymethyl-N,N"-bis-methylcarbamoylmethylpiperidin (6,06 g, 10 mmol) wurde zugegeben; es wurde bis zu einem Volumen von 20 ml mit Wasser aufgegossen, die Lösung wurde filtriert und in ein 20 ml Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde autoklaviert. Die Lösung enthielt 0,5 mmol des Gadolinium- (III)-chelates von 2,6-Bis-aminomethyl-4-hydroxy-N,N',N"-tris- carboxymethyl-N,N"-bis-methylcarbamoylmethylpiperidin pro ml.
Claims (19)
1. Verbindung der Formel I
(worin X für eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine Gruppe der Formel CHR¹ oder NR³ steht;
jeder der Reste R¹, die gleich oder verschieden sein können,
für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel OR³ oder NR³R³
oder für eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe
steht, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer
Hydroxylgruppe oder mit einer Gruppe der Formel NR³R³ oder
CONR³R³;
jeder der Reste R², die gleich oder verschieden sein können,
für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-
Alkoxygruppe steht, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxygruppen mono- oder polysubstituiert ist;
jeder der Reste R³, die gleich oder verschieden sein können,
für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mono- oder
polyhydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
CH&sub2;Y steht;
Y für eine Gruppe der Formel COZ, CON(OH)R&sup4;, POZ&sub2; oder SO&sub2;Z
steht;
Z für eine Gruppe der Formel OR&sup4;; NR&sup4;R&sup4;
oder
steht, worin
jeder der Reste R¹¹, die gleich oder verschieden sein können,
für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine
gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht;
s für 0, 1 oder 2 steht, und
W für eine der Gruppen CHR¹¹, NR¹¹ oder für ein Sauerstoffatom
steht; und
jeder der Reste R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können,
für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mono- oder
polyhydroxylierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl- oder eine
Poly-(C&sub1;&submin;&sub8;-alkoxy)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe steht; mit den Maßgaben, daß
dann, wenn s für 0 steht, in dem resultierenden 5-gliedrigen
heterocyclischen Ring W für eine CHR¹¹-Gruppe steht, und wenn X
für eine Bindung oder für eine CHR¹-Gruppe steht, wenigstens
einer der Reste R¹ oder R² nicht für ein Wasserstoffatom oder
eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht) oder ein
Chelatkomplex oder Salz davon.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z für eine
Gruppe der Formel OR&sup4; oder NR&sup4;&sub2; steht, worin jeder der Reste R&sup4;,
die gleich oder verschieden sein können, für ein
Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls hydroxylierte
Alkylgruppe steht, oder ein Chelat oder Salz davon.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin wenigstens
eine Gruppe Z eine der folgenden Formeln besitzt
oder
oder ein Chelat oder Salz davon.
4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R¹ für ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine hydroxylierte
Alkylgruppe steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine
hydroxylierte Alkylgruppe steht, R³ für ein Wasserstoffatom
oder eine Gruppe der Formel CH&sub2;Y steht, X für eine Bindung, ein
Sauerstoffatom, eine gegebenenfalls hydroxylierte
Methylengruppe oder eine Gruppe NR³ steht, Y für eine Gruppe
der Formel COZ steht und Z für eine Hydroxylgruppe oder eine
NHR4'-Gruppe steht (worin R4' für ein Wasserstoffatom oder eine
gegebenenfalls hydroxylierte Alkylgruppe steht) oder ein
Metallchelat oder Salz davon.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer der Formeln:
(worin R&sup5; für CH&sub2;COOH, R&sup6; für CH&sub2;COOH, CH&sub2;CON(CH&sub3;)CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH
oder CH&sub2;CONHR&sup7; und R&sup7; für CH&sub3;, CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH oder CH(CH&sub2;OH)&sub2; steht
oder worin NR&sup5;R&sup6; für die Gruppe -NCH&sub2;CHR¹¹W(CHR¹¹)sCH&sub2; steht,
worin W für ein Sauerstoffatom oder eine der Gruppen CH&sub2; oder
CHOH steht, s für 0 oder 1 steht und R¹¹ für ein Wasserstoffatom
steht oder worin s für 1 steht und W für ein Sauerstoffatom
steht und R¹¹ fur eine C&sub1;&submin;&sub4;-Hydroxyalkylgruppe steht) oder ein
Metallchelat oder Salz davon.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin jede
der Gruppen Y für eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder Amid
davon steht.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form eines
Metallchelates einer Verbindung der Formel 1 oder ein Salz
davon.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Anzahl der
ionenbildenden Gruppen Y so gewählt ist, daß das Metallchelat
eine neutrale Spezies darstellt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 und 8, worin die
chelatierte Metallspezies ein paramagnetisches Metallion mit
einer Ordnungszahl von 21-29, 42, 44 oder 57-71 ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin das paramagnetische
Metallion ausgewählt ist unter den Ionen von Eu, Gd, Dy, Ho,
Cr, Mn und Fe.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 und 11, worin das
paramagnetische Ion ausgewählt ist unter Gd³&spplus;, Mn²&spplus; und Dy³&spplus;.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 und 8, worin die
chelatierte Metallspezies ein Schwermetallion mit einer
Ordnungszahl von mehr als 37 ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 und 8, worin die
chelatierte Metallspezies ein radioaktives Metallion ist.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch
1, wobei das Verfahren wenigstens einen der folgenden Schritte
umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
(worin X, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und R¹&sup0; für ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub2;Y-Gruppe
steht, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Wasserstoffatom an
Stickstoff gebunden ist)
mit einer Verbindung der Formel III
L-CH&sub2;-Y (III)
(worin L für eine nukleophile Abgangsgruppe steht); und
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I zu einem
Chelatkomplex oder Salz davon.
15. Diagnostisches oder therapeutisches Mittel, umfassend ein
physiologisch akzeptables Metallchelat gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 13 oder ein physiologisch akzeptables Salz
davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder
veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten.
16. Entgiftungsmittel, umfassend ein chelatbildendes Mittel
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form eines schwachen
Komplexes oder Salzes mit einem physiologisch akzeptablen
Gegenion, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen oder
veterinärmedizinischen Träger oder Exzipienten.
17. Verfahren zur Erzeugung von Abbildungen des menschlichen
oder nicht-menschlichen, tierischen Körpers, wobei das
Verfahren die Verabreichung einer Verbindung oder eines Mittels
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und 16 an den Körper und die
Erzeugung eines Röntgen-, Kernspintomogramm-, Ultraschall- oder
szintigraphischen Bildes von wenigstens einem Teil des Körpers
umfaßt.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 13 zur Herstellung von diagnostischen oder therapeutischen
Mitteln zur Verwendung in Verfahren zur Bilderzeugung,
Entgiftung oder Autoradiographie, durchgeführt am menschlichen
oder nicht-menschlichen, tierischen Körper.
19. Verfahren zur Herstellung eines Metallchelates gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 13, wobei man bei diesem Verfahren in einem
Lösungsmittel eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder
Chelat davon, zusammen mit einer wenig löslichen Verbindung des
Metalles vermischt.
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