DE4028139A1 - Verwendung der komplexe radioaktiver metallionen mit all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seinen derivaten fuer roentgendiagnostische zwecke und in der tumortherapie sowie zur herstellung von mitteln fuer roentgendiagnostische zwecke und fuer die tumortherapie - Google Patents

Verwendung der komplexe radioaktiver metallionen mit all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seinen derivaten fuer roentgendiagnostische zwecke und in der tumortherapie sowie zur herstellung von mitteln fuer roentgendiagnostische zwecke und fuer die tumortherapie

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Komplexen von all-cis-1,3,5- Triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seinen Derivaten mit Ionen radioaktiver Metallisotope, für röntgendiagnostische Zwecke und in der Tumortherapie sowie zur Herstellung von Mitteln für röntgendiagnostische Zwecke und für die Tumortherapie.
Der Einsatz von Metallkomplexen zur therapeutischen oder diagnostischen Anwendung wird in Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemical Society, Washington, D. C. (1980), Seiten 91 bis 101 bis 119 und 121 bis 140 beschrieben. Auch Komplexe radioaktiver Isotope wurden für pharmazeutische Zwecke, insbesondere für diagnostische Zwecke, eingesetzt. Sie können zur Darstellung verschiedener Körperorgane dienen. Nachteilhaft an den bisherigen Darstellungsmethoden ist die begrenzte Einsetzbarkeit für bestimmte Anwendungsgebiete. Beispielsweise war eine röntgengraphische Darstellung des menschlichen und tierischen Herzens nicht möglich.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Möglichkeiten für die röntgendiagnostische Darstellung sowie für die Tumorbehandlung.
Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch die Verwendung von Komplexen radioaktiver Metalle, insbesondere radioaktiver Metallkationen mit all-cis,1,3,5-Triamino-2,4,5-Triamino-2,4,6-trihydroxycyclohexan und seinen Derivaten, für röntgendiagnostische Zwecke und in der Tumortherapie oder zur Herstellung von Mitteln für röntgendiagnostische Zwecke und für die Tumortherapie.
Den erfindungsgemäß verwendeten Komplexen liegen bevorzugt radioaktive Metallisotope zugrunde, bei denen es sich um α-, β- oder γ-Strahler handelt. Beispiele für verwendbare radioaktive Isotope sind solche von Technetium, Eisen, Gallium, Ruthenium, Indium, Dysprosium, Samarium, Tullium, Ybertium und Yttrium. Spezielle Beispiele sind Ionen folgender Isotope: ⁵⁹Fe, ⁶²Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²Ga, ⁹⁵Ru, ⁹⁷Ru, 99mTc, 99mRh, ¹¹¹In, ¹¹³In, ¹⁵⁷Dy, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁷Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁸²Re und ¹⁸⁶Re.
Die für die erfindungsgemäßen Komplexe verwendeten Liganden sind all-cis- 1,3,5-Triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seine Derivate, wie sie beispielsweise in der EP-PS 01 90 676 (US-PS 47 94 197) und in Helv. Chim. Acta, Vol. 73, 1990, Seiten 97 bis 105, beschrieben werden. Sie werden nach den dort angegebenen Methoden hergestellt.
Als Liganden kommen insbesondere all-cis-1,3,5-Triamino-2,4,6-trihydroxycyclohexan oder seine Derivate der allgemeinen Formel (I)
in Frage, worin die Symbole R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder -CO- Alkylgruppen stehen, wobei das Alkyl in den Alkyl- oder -CO-Alkylgruppen 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei die Alkyl- und -CO-Alkylgruppen jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen enthalten können, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmakologisch üblichen Säuren und deren quaternäre Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel (II), (IIa) oder (IIb)
mit pharmazeutisch brauchbaren Anionen, worin R₁ bis R₆ sowie R₇, R₈ und R₉ unabhängig voneinander die vorstehend definierten unsubstituierten oder substituierten Alkylgruppen oder -CO-Alkylgruppen bedeuten oder all-cis- 1,3,5-Triamino-2,4,6-trihydroxycyclohexanderivate der allgemeinen Formel
worin die Substituenten an den Stickstoffatomen unabhängig voneinander H oder CH₃ und bevorzugt alle CH₃ sind.
Beispiele für die Reste R₁ bis R₆ in den Liganden sind Alkyl- oder -CO-Alkylgruppen, die eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen enthalten können. Bevorzugt ist von den Symbolen R₁ bis R₉ an jedem Stickstoffatom höchstens jeweils ein Symbol ein sekundärer oder tertiärer Alkylsubstituent oder eine -CO-Alkylgruppe. Dabei stehen bevorzugt die anderen Symbole für Wasserstoff oder Methyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Liganden sind solche, worin sämtliche Reste R₁ bis R₆ bzw. R₁ bis R₉ Methyl- oder -CHOCH₃-Gruppen sind.
Bevorzugt weisen die Alkylgruppen oder -CO-Alkylgruppen der Substituenten R₁ bis R₆ bzw. R₁ bis R₉ eine oder mehrere funktionelle Gruppen auf, die an Metallkationen koordinieren können. Beispiele für funktionelle Gruppen an den Alkylgruppen oder -CO-Alkylgruppen sind -OH, -COOH oder Salze davon, -CONH₂, -CON(OH)R, wobei R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, -OPO₃H₂ und deren Salze, -PO₃H₂ oder deren Salze, -SR (worin R die vorstehende Bedeutung hat), sowie die Ester der vorstehenden Säuren, -CN,
und/oder deren Salze.
Bevorzugte Beispiele sind solche der Liganden der Formeln (I), (II), (IIa) oder (IIb), worin eines oder mehrere oder alle der Symbole R₁ bis R₉ unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
wobei n 1, 2 oder 3 ist, sowie deren Salze; sowie solche, worin eines oder mehrere oder alle der Symbole R₁ bis R₉ unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
wobei n 1, 2 oder 3 ist, sowie deren Salze.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Liganden sind solche der Formel (I), (II), (IIa) und (IIb), worin mindestens einer der Reste R₁ bis R₆ und insbesondere jeweils die Reste R₁, R₃ und R₅ die Gruppe -(CH₂)n-COOH darstellen, worin n die Bedeutung von 1 bis 3 und besonders bevorzugt von 2 hat. Bevorzugt handelt es sich bei den restlichen Substituenten R₂, R₄, R₆ und R₇ bis R₉ um Wasserstoff oder CH₃, wobei bevorzugt diese restlichen Substituenten gleich sind. Derartige Verbindungen der Formel (I) sind besonders gut geeignet zur Tumortherapie.
Eine besonders wichtige Gruppe von Liganden der erfindungsgemäß verwendeten Komplexe sind solche, die positive Ladungen aufweisen, so daß die daraus hergestellten Komplexe positiv geladen sind. Derartige Komplexe sind beispielsweise besonders gut für röntgendiagnostische Zwecke, insbesondere zur röntgendiagnostischen Darstellung des Warmblüterherzens (Mensch und Tier) geeignet. Die positiven Ladungen können entweder durch die quaternären Stickstoffatome der Verbindungen der Formel (II), (IIa), (IIb) und (IV) bedingt sein oder durch Substituenten mit positiv geladenen funktionellen Gruppen, die sich an den Liganden der Formel (I) oder (III), jedoch auch an den Liganden der Formeln (II), (IIa), (IIb) und (IV) befinden können. Die positiven Ladungen können beispielsweise durch Protonisieren oder durch Quaternisieren von vorhandenen Stickstoffatomen erzielt werden. Besonders günstige Beispiele sind Verbindungen der Formeln (II), (IIa), (IIb) und (IV), worin sämtliche Substituenten (in den Formeln (II), (IIa), (IIb) die Substituentengruppen R₁ bis R₉) Methylgruppen darstellen. Beispiele für Substituenten mit positiv geladenen funktionellen Gruppen sind Alkylgruppen mit quaternären Ammoniumgruppen, wie Trimethylaminogruppen oder Triethylaminogruppen, beispielsweise solche der Formel
worin n 1 bis 3 und insbesondere 2 bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R₁= R₃=R₅=-CH₂CH₂COOH und R₂=R₄=R₆=H; sowie solche, worin
und R₂=R₄=R₆=H.
Die erfindungsgemäß verwendeten Komplexe werden leicht aus wäßrigen Lösungen oder Suspensionen von Salzen, Hydroxiden oder Oxiden der jeweils interessierenden radioaktiven Metalle und wäßrigen Lösungen oder Suspensionen der Liganden hergestellt. Die wäßrigen Lösungen können beispielsweise sauer sein. Im allgemeinen werden hierzu derartige Mengen verwendet, daß pro 1 Mol Metallionen 2 Mol Liganden der Formel (I), (II), (IIa), (IIb) oder 1 Mol der Formel (III) oder (IV) vorliegen. Bevorzugt wird ein geringer Überschuß des Liganden verwendet.
Zur Herstellung von Technetiumkomplexen kann beispielsweise von Technetiumhexafluorid oder Technetiumhexachlorid-Lösungen ausgegangen werden, die zunächst reduziert werden können, so daß Technetium-(IV)-Ionen vorliegen, worauf dann eine wäßrige Lösung mit überschüssigem Liganden zugesetzt wird.
In den erfindungsgemäß eingesetzten Komplexen kann ein Teil der radioaktiven Metalle bzw. Metallkationen durch entsprechende nicht-radioaktive Isotope ersetzt sein. Beispielsweise können die Komplexe in Form von Gemischen von Komplexen radioaktiver Metalle bzw. Metallkationen mit nicht-radioaktiven Metallen bzw. Metallkationen vorliegen. Dabei können die nicht-radioaktiven Metalle bzw. Metallkationen und die radioaktiven Metalle bzw. Metallkationen gleich oder verschieden sein. Beispielsweise können im Falle des Einsatzes von radioaktiven Eisenisotopen diese zusammen mit nicht-radioaktivem Eisen vorliegen. Bei der Herstellung derartiger Präparate kann beispielsweise die Komplexbildung aus einer Lösung von Eisen-III-Ionen im Gemisch mit radioaktiven Eisen-III-Ionen erfolgen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Komplexe können vom Hersteller bzw. Lieferanten bereitet werden; häufig werden sie jedoch auch in situ im Röntgenlabor oder Behandlungslabor aus den vorbereiteten Lösungen hergestellt.
Die erhaltenen wäßrigen Lösungen der Komplexe können für röntgendiagnostische Zwecke zur Tumortherapie eingesetzt werden. Spezielle Anwendungsgebiete sind die Röntgentomographie, Positronen- Emissions-Tomographie und insbesondere die Darstellung des menschlichen und tierischen Herzens, wobei hierfür bevorzugt positiv geladene Komplexe eingesetzt werden. Für diagnostische Zwecke ist es besonders günstig, solche Komplexe zu wählen, die
sind; für die Tumorbekämpfung, beispielsweise die Krebsbekämpfung, werden bevorzugt α-Strahler eingesetzt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Komplexe werden in Form wäßriger Lösungen eingesetzt; sie können auf verschiedenen Wegen, insbesondere durch intravenöse Verabreichung, angewendet werden.
Beispiel 1 Synthese von all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionsäure)-2,4,6-cyclohexan-triol
1 mMol (0,324 g) all-cis-1,3,5-Triammonio-2,4,6-cyclohexan-triol-sulfat wurden in wenig Wasser gelöst und auf eine Ionentauschersäule (Dowex 1, X 4, 50/100 mesh, OH-Form) aufgetragen. Es wurde mit Wasser eluiert, bis das Eluat neutral reagierte. Die basischen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt.
Diese Lösung von 1 mMol Triaminocyclohexantriol wurde mit 3 mMol (3 ml 1 M wässerige Lösung) Acrylnitril versetzt und während einer Woche unter Stickstoff im Dunkeln stehengelassen. Durch Einengen am Rotationsverdampfer wurde das Zwischenprodukt all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionitril)-2,4,6- cyclohexan-triol erhalten.
¹H-NMR (90 MHz, D₂O, pD 2): 2,97 ppm (t,6H); 3,49 ppm (t,6H), 3,60 ppm (m,3H), 4,54 ppm (m,3H).
¹³C-NMR (62,9 MHz, D₂O, pD 3): 14,9 ppm, 40,6 ppm, 57,0 pm, 63,2 ppm, 117,4 ppm.
pK-Werte (ungefähr); 3,0, 4,5, 6,3.
Das Nitril wurde durch Kochen am Rückfluß in konzentrierter Salzsäure während 6 Stunden hydrolysiert. Durch Einengen am Rotationsverdampfer wurde das all-cis-1,3,5-Tris-(2′-ammoniopropionsäure)-2,4,6-cyclohexantriol-tr-ichlorid erhalten.
Dies wurde in wenig Wasser aufgenommen und mit Kalilauge bis pH ca. 4,5 neutralisiert. Dabei fiel das all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionsäure)- 2,4,6-cyclohexantriol aus. Das Produkt wurde abfiltriert, in verdünnter Säure gelöst (pH<3) und erneut durch Neutralisation ausgefällt, abfiltriert und schließlich am Hochvakuum getrocknet.
Mikroelementaranalyse:
Substanzformel:
C₁₅H₂₇N₃O₉ MG:393,39
berechnet:
C 45,80%, H 6,92%, N 10,68%;
gefunden:
C 41,50%, H 7,24%, N  9,31%;
Diese Werte sind vereinbar mit 2,8 Mol Kristallwasser pro Mol Produkt.
¹H-NMR (200 MHz, D₂O, sauer): 2,95 ppm (t,6H), 3,53 ppm (t,6H), 3,72 ppm (m,3H), 4,72 ppm (m,3H).
¹³C-NMR (200 MHz, D₂O, sauer): 32,8 ppm, 43,5 ppm, 59,6 ppm, 66,1 ppm, 176,9 ppm.
pK-Werte (ungefähr): 6,2, 8,2, 9,7.
Beispiel 2 Synthese von 59 Ferri-all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionsäure)-2,4,6- cyclohexan-triol
1 mMol all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionsäure)-2,4,6-cyclohexan-triol (aus Beispiel 1) wurden in ca. 20 ml 0,1 M Salzsäure gelöst. Es wurde 1 mMol Fe(III) (1 ml 1 M FeCl₃ mit 2 mCi⁵⁹FeCl₃ (Amersham) in HCl 1 M) zugegeben. Die klare, gelbliche Lösung wurde langsam mit KOH (ca. 1 M) versetzt und sie wurde dabei dunkler gelb. Bei pH ca. 3 begann das Produkt auszufallen. Nun wurde Lauge zugefügt bis pH ca. 4,5.
Das ausgefällte 59-Ferri-all-cis-1,3,5-Tris-(2′-aminopropionsäure)-2,4,6- cyclohexan-triol wurde durch eine G4-Nutsche abgenutscht und anschließend gereinigt durch Lösen in 0,1 M HCl und Ausfällen bei pH 4,5. Das Produkt wurde schließlich am Hochvakuum getrocknet. Auf Grund spektroskopischer Eigenschaften wurde die strukturelle Identität mit dem nicht-radioaktiven markierten Präparat festgestellt.
Die Analyse des nicht-radioaktiv markierten Komplexes läßt auf die Formel C₁₅H₂₄N₃O₉Fe schließen.
Beispiel 3 Synthese von all-cis-1,3,5-Trihydroxy-cyclohexan-2,4,6-tri-N-acetylamid
3,28 g (18,5 mMol) des Amins (von Beispiel 1) wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 35 ml (370 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol und überschüssiges Essigsäureanhydrid wurden am Vakuum entfernt. Das anfallende Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert und im Hochvakuum über Phosphorpentoxid während 24 Std. getrocknet. Ausbeute 86% Fp. 300°C.
Mikroelementaranalyse:
Substanzformel:
C₁₅H₂₁N₃O₆ MG: 303,3
berechnet:
C 47,52%, H 6,98%, N 13,85%;
gefunden:
C 46,21%, H 6,82%, N 13,61%;
¹H-NMR (200 MHz; D₂O) 2,05 ppm (s;3H); 3,97-4,04 (q;2H)
¹³C-NMR (200 MHz, D₂O) 176,4 ppm; 72,8 ppm; 53,5 ppm, 24,7 ppm
Löslichkeit: gut löslich in Wasser
Beispiel 4 Synthese von 59 Ferri-all-cis-1,3,5-Trihydroxycyclohexan-2,4,6-tri-N- acetylamid
1 mMol all-cis-1,3,5-Trihydroxy-cyclohexan-2,4,6-tri-N-acetyl-amid wurden in ca. 20 ml 0,1 M Salzsäure gelöst. Es wurden 0,5 mMol Fe(III) (0,5 ml 1 M FeCl₃ in HCl 1 M) mit 2mCi⁵⁹FeCl₃ (Amersham) zugegeben.
Nun wurde mit der genau berechneten Menge KOH (1 M) die Salzsäure und weitere 8 Äquivalente Lauge pro Fe in einem Zug zugegeben (pH<8). Anschließend wird unter pH-Meter-Kontrolle die Rückneutralisation mit HCl (1 M) bis in die Region pH 5,0±0,2 vorgenommen. Es fällt der ungeladene Eisenkomplex der Zusammensetzung Fe(H₃L₂) aus (L= Ligand). Der Komplex ist in einem Puffer mit physiologischem pH bzw. oberhalb davon löslich.
Auf Grund spektroskopischer Eigenschaften wurde die strukturelle Identität mit dem nicht-radioaktiven markierten Präparat festgestellt.
Die Analyse des nicht-radioaktiv markierten Komplexes läßt auf die Formel FeC₂₄H₃₉N₆O₁₂ · 8H₂O schließen.

Claims (11)

1. Verwendung der Komplexe radioaktiver Metallionen mit all-cis-1,3,5- Triamino-2,4,6-trihydroxycyclohexan oder seinen Derivaten der allgemeinen Formel (I) als Liganden, worin die Symbole R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₆ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Alkylgruppen oder -CO- Alkylgruppen stehen, wobei das Alkyl in den Alkyl- oder -CO-Alkylgruppen 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei die Alkyl- und -CO-Alkylgruppen jeweils unabhängig voneinander eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen enthalten können, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmakologisch üblichen Säuren oder deren quaternären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel (II), (IIa) oder (IIb) mit pharmazeutisch brauchbaren Anionen, worin R₁ bis R₆ sowie R₇, R₈ und R₉ unabhängig voneinander die vorstehend definierten unsubstituierten oder substituierten Alkylgruppen oder -CO- Alkylgruppen bedeuten oder all-cis-1,3,5-Triamino-2,4,6-tri­ hydroxycyclohexanderivaten der allgemeinen Formel worin die Substituenten an den Stickstoffatomen unabhängig voneinander H oder CH₃ sind, als Liganden, für röntgendiagnostische Zwecke und in der Tumortherapie sowie zur Herstellung von Mitteln für röntgendiagnostische Zwecke und für die Tumortherapie.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den radioaktiven Metallionen um α-, β- oder γ-Strahler handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den radioaktiven Metallionen um Ionen von radioaktiven Isotopen von Eisen, Kupfer, Gallium, Yttrium, Ruthenium, Technetium, Rhodium, Indium, Dysprosium, Samarium, Tullium, Yterbium oder Rhenium handelt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man positiv geladene Komplexe einsetzt, insbesondere zur röntgendiagnostischen Darstellung des Herzens sowie zur Herstellung von Mitteln dafür.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Komplexe mit den Liganden der Formeln (II), (IIa), (IIb) oder (IV) nach Anspruch 1 einsetzt.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁ bis R₉ in den Formeln (II), (IIa) und (IIb) jeweils Methylgruppen sind und daß die Substituenten an den Stickstoffatomen an der Formel (IV) Methylgruppen sind.
7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁ bis R₆ in den Formeln (II), (IIa) und (IIb) Methylgruppen sind und die Reste R₇, R₈ und R₉ jeweils H sind.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen oder -CO-Alkylgruppen eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthalten, die an Metallionen koordinieren können.
9. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Liganden der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden, worin mindestens einer der Reste R₁, R₃ und R₅ die allgemeine Formel -(CH₂)n - N⊕ (R)₃hat, worin n=1, 2 oder 3, insbesondere 2, R Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und die Reste R₂, R₄ und R₆ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Liganden der allgemeinen Formel (I), (II), (IIa) oder (IIb), einsetzt, worin die Reste R₁, R₃ und R₅ funktionelle Gruppen aufweisende Alkylgruppen mit der allgemeinen Formel -(CH₂)n - COOH,sind,
worin n=1, 2 oder 3 und insbesondere 2, sind, und die Reste R₂, R₄ und R₆ bis R₉ jeweils H sind.
11. Verwendung nach Anspruch 10 für die Tumortherapie oder für die Herstellung von Mitteln für die Tumortherapie.
DE4028139A 1990-09-05 1990-09-05 Verwendung der komplexe radioaktiver metallionen mit all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol und seinen derivaten fuer roentgendiagnostische zwecke und in der tumortherapie sowie zur herstellung von mitteln fuer roentgendiagnostische zwecke und fuer die tumortherapie Withdrawn DE4028139A1 (de)

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JP3514779A JPH05502456A (ja) 1990-09-05 1991-09-05 放射線診断用および腫瘍治療のための並びに放射線診断用剤および腫瘍治療剤の製造のための放射性金属イオンと全―シス―１，３，５―トリアミノ―２，４，６―シクロヘキサントリオールおよびその誘導体との錯体の使用
CA002073050A CA2073050A1 (en) 1990-09-05 1991-09-05 Use of complexes of radioactive metal ions with all-cis-1,3,5-triamino-2,4, 6-cyclohexanetriol and its derivatives for radiodiagnostic purposes and in tumor therapy and for the preparation of agents for radiodiagnost c purposes and for tumor therapy
KR1019920701057A KR920702235A (ko) 1990-09-05 1991-09-05 모든-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 및 그 유도체와 방사능 금속이온의 착물에 대한 방사능 진단 목적과 종양치료를 위한 용도 및 방사능 진단 목적용과 종양치료용 시약의 제조를 위한 용도
PT98869A PT98869A (pt) 1990-09-05 1991-09-05 Processo para a preparacao de complexos de ioes radioactivos e de all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-ciclo-hexanotriol ou dos seus derivados e de composicoes farmaceuticas para o diagnostico radiografico e a terapia de tumores que os contem
EP91915523A EP0504339A1 (de) 1990-09-05 1991-09-05 VERWENDUNG DER KOMPLEXE RADIOAKTIVER METALLIONEN MIT all-cis-1,3,5-TRIAMINO-2,4,6-CYCLOHEXANTRIOL UND SEINEN DERIVATEN FÜR RÖNTGENDIAGNOSTISCHE ZWECKE UND IN DER TUMORTHERAPIE SOWIE ZUR HERSTELLUNG VON MITTELN FÜR RÖNTGENDIAGNOSTISCHE ZWECKE UND FÜR DIE TUMORTHERAPIE
MX9100967A MX9100967A (es) 1990-09-05 1991-09-05 Uso del complejo de iones metalicos radioactivos con allcis-1,3,5-triamino-2,4,5-ciclohexanotriol y sus derivados para propositos de diagnosticos por rayos x y en la terapia de tumores asi como en la preparacion de medios para propositos de
AU84367/91A AU658148B2 (en) 1990-09-05 1991-09-05 Use of radioactive metal ion complexes with all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol and their derivates for x-ray diagnosis and in tumor therapy as well asfor producing x-ray diagnostic and tumor therapy agents
PCT/EP1991/001679 WO1992004056A1 (de) 1990-09-05 1991-09-05 VERWENDUNG DER KOMPLEXE RADIOAKTIVER METALLIONEN MIT all-cis-1,3,5-TRIAMINO-2,4,6-CYCLOHEXANTRIOL UND SEINEN DERIVATEN FÜR RÖNTGENDIAGNOSTISCHE ZWECKE UND IN DER TUMORTHERAPIE SOWIE ZUR HERSTELLUNG VON MITTELN FÜR RÖNTGENDIAGNOSTISCHE ZWECKE UND FÜR DIE TUMORTHERAPIE
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6056938A (en) 1995-02-21 2000-05-02 Imarx Pharaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
WO2013171048A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis azainositol heavy metal complexes for x-ray imaging
EP2796152A1 (de) 2013-04-25 2014-10-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Unsymetrische Bis Azainositol Hafnium Komplexe zur Röntgendiagnostik
EP2873670A1 (de) 2013-11-14 2015-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis Azainositolzirkoniumkomplexe zur Röntgendiagnostik

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3503614A1 (de) * 1985-02-02 1986-08-07 Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen All-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
CH679742A5 (de) * 1990-01-09 1992-04-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6056938A (en) 1995-02-21 2000-05-02 Imarx Pharaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
WO2013171048A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis azainositol heavy metal complexes for x-ray imaging
EP2796152A1 (de) 2013-04-25 2014-10-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Unsymetrische Bis Azainositol Hafnium Komplexe zur Röntgendiagnostik
WO2014173857A1 (en) 2013-04-25 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis azainositol hafnium complexes for x-ray imaging
EP2873670A1 (de) 2013-11-14 2015-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis Azainositolzirkoniumkomplexe zur Röntgendiagnostik
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