CH679742A5 - - Google Patents

Description

  
 


 Anwendungsgebiet der Erfindung 
 



  Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Komplexverbindungen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik. 


 Bekannter technischer Hintergrund 
 



  Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zu Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifität zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe anderer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A 235 361 schlägt u.a. vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferal< TM >) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenitaltrakts einzusetzen. 



  Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kontrastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Komplex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung (W.L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]) empfunden. 



  Aus G.J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, dass bestimmte Hydroxypyridone geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können. 



  Aus der EP-A 0 303 555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A 0 173 163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophosphinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A 0 290 047 beschreibt Me tallkomplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel. 



  In der EP-A 0 284 589 wird die Verwendung von magnetischen Flüssigkeiten zur Erhöhung der Relaxivität bei MR-diagnostischen Untersuchungen vorgeschlagen. Durch die stark relaxierende Wirkung der in den magnetischen Flüssigkeiten enthaltenen superparamagnetischen Teilchen kann durch Signalauslöschung auch ein sogenannter negativer Kontrast erreicht werden. 



  Aus der EP-A 0 190 676 sind All-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol-Derivate bekannt, die sich zur Komplexierung von Metallkationen, insbesondere von Eisen(III), eignen. 



  Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Diagnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe Komplexstabilität, gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schneller Ausscheidung auszeichnen. 


 Beschreibung der Erfindung 
 



  Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, 
EMI2.1
 



  worin
 R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl und C1-C3-Alkylcarboxyl und
 R7, R8 und R9  Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Acyl bedeuten, mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik. 



  Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Patentansprüchen 2 bis 5. 



  Als Übergangsmetallkationen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage. 



  Unter C1-C4-Alkyl werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei unverzweigte Alkylreste bevorzugt sind. 



  Unter C1-C4-Acyl werden Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. 



  Unter C1-C4-Alkylcarboxyl werden Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit endständiger Carboxylgruppe verstanden. 



  Als Salze der erfindungsgemäss verwendeten Komplexe werden die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt. 



  Die Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik. Sie zeigen eine starke Relaxivität sowohl im Hinblick auf T1 als auch auf T2, so dass sie auch zur Signalauslöschung ähnlich wie Magnetitpartikel eingesetzt werden können. 



  Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe. 



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der EP-A 0 190 676 bekannt und lassen sich nach den dort direkt oder durch Bezugnahme auf einschlägige Literatur angegebenen Verfahren herstellen. 



  Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, dass man Salze paramagnetischer Überganssmetallionen in Wasser und/oder Alkohol, wie Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Liganden gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50 DEG C bis 120 DEG C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschliessend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organischen Base versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten.

  Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten. 



  Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydrogenphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert. 



   Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wässrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wässrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Menschen werden wässrige Lösungen vewendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 200 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 100  mu Mol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i.V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 50 mMol als angebracht. 

Claims (5)

1. Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, EMI6.1 worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl und C1-C4-Alkylcarboxyl und R7, R8 und R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Acyl bedeuten, mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel I R1, R3, R5, R7, R8 und R9 Wasserstoff, R2, R4 und R6 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Acyl und C2-C4-Alkylcarboxyl bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel I R2, R4 und R6 Methyl, Acetyl und Ethylcarboxyl bedeuten.

4.

Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die paramagnetischen Übergangsmetallkationen Eisen(III) und Mangan(II) sind.

5. Verwendung nach Anspruch 1 von Eisen(III)-all-cis-1,3,5-tris(2 min -ammoniopropionato)-2,4,6-cyclohexantriol zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.