WO1991010454A1 - Übergangsmetallkomplexe für die mr-diagnostik - Google Patents

Übergangsmetallkomplexe für die mr-diagnostik Download PDF

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WO1991010454A1
WO1991010454A1 PCT/EP1991/000020 EP9100020W WO9110454A1 WO 1991010454 A1 WO1991010454 A1 WO 1991010454A1 EP 9100020 W EP9100020 W EP 9100020W WO 9110454 A1 WO9110454 A1 WO 9110454A1
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cooh
diagnostics
hydrogen
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Uwe Krüger
Herbert Rupp
Klaus-Dieter Beller
Hans-Peter Kley
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to new contrast media for MR diagnostics.
  • EP-A-0303555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy.
  • EP-A-0173163 proposes the use of metal complexes with phosphonylorganophosphates for MR diagnostics.
  • EP-A-0290047 describes measurement tall complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
  • EP-A 0284549 proposes the use of magnetic liquids to increase the relaxivity in MR-diagnostic examinations. Due to the strongly relaxing effect of the superparamagnetic particles contained in the magnetic liquids, a so-called negative contrast can also be achieved by signal cancellation.
  • EP-A 0190676 discloses all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexanetriol derivatives which are suitable for complexing metal cations, in particular iron (III).
  • the object of the present invention is to provide new contrast media for MR diagnostics, which are characterized by high complex stability, good water solubility at physiological pH values, strong relaxivity and by a pronounced organ specificity combined with reduced side effects and distinguish faster excretion.
  • the invention relates to the use of complexes of the compounds of the general formula I,
  • Rl, R2, R3, R4, R5 and R6 are the same or different and
  • R7 represents hydrogen, COOH and PO (OH), with paramagnetic transition metal cations and their salts with cations of strong bases for the production of agents for MR diagnostics.
  • R7 represent hydrogen, COOH and PO (OH).
  • R2, R4 and R6 C (0) CH, C (0) C H, CH COOH, CH CH COOH, CH P (0) (OH),
  • Suitable transition metal cations are the cations of the transition metals of atomic numbers 21 to 29, 42 and 44 and the cations of the lanthanide elements of atomic numbers 57 to 70, gadolinium being preferred by the lanthanide elements.
  • iron (III) -all-cis-1,3,5-tris is particularly preferred.
  • the first preferred complex shows a longitudinal relaxivity TR of 2J058 [sec mmol] and a transverse relaxivity TR of 1.945 [sec mmol].
  • the second complex shows values of 4,113 (TR) and 4,340 (TR).
  • the sodium and N-methylglucamine salts are preferred as salts of the complexes used according to the invention.
  • Si show a strong relaxivity with regard to both T1 and T2, so that they can also be used for signal extinction similar to magnetite particles.
  • Contrast agents for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the general formula I and, if desired, customary additives.
  • the complexes are prepared in a manner known per se by adding salts of paramagnetic transition metal ions in water and / or alcohol, such as
  • Methanol, ethanol, etc. dissolves and, if necessary, with the appropriate amount of ligand, while stirring at 50 ° C. to 120 ° C., until the reaction is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as residue. The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
  • the new contrast media are prepared in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological salt solution and, if desired, additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (for example sodium dihydro gene phosphate solution), albumin and the like, and the solution is sterilized.
  • physiologically compatible buffer solutions for example sodium dihydro gene phosphate solution
  • albumin for example, albumin and the like
  • the solutions can be filled as such into ampoules or freeze-dried to a soluble powder.
  • the aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9.
  • the aqueous solutions are administered orally or parenterally, in particular intravascularly.
  • aqueous solutions which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to 200 mmol / liter. Approximately 1 to 100 ⁇ mol of the complex is administered per kg body weight per application. For an adult, a dose of 1 to 50 mmol proves to be appropriate for IV use.

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Abstract

Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl und X-(CH2)n-R7, wobei X für CH2 und C(O), n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH)2 stehen, mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen lassen sich zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik verwenden.

Description

Übergangsmetallkomplexe für die MR-Diagnosti
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Kontrastmittel für die MR-Diagnostik.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentria inpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifitat zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an¬ derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferal®) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital¬ trakts einzusetzen.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon¬ trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom¬ plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir¬ kung (W. L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687 - 691 [1988]) em pfunden.
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145 - 150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyri done geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und dah oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlich Körper eingesetzt werden können.
Aus der EP-A-0303555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A-0173163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophos phinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A-0290047 beschreibt Me- tall omplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel.
In der EP-A 0284549 wird die Verwendung von magnetischen Flüssigkeiten zur Er¬ höhung der Relaxivität bei MR-diagnostisehen Untersuchungen vorgeschlagen. Durch die stark relaxierende Wirkung der in den magnetischen Flüssigkeiten ent haltenen superparamagnetisehen Teilchen kann durch Signalaus!öschung auch ein sogenannter negativer Kontrast erreicht werden.
Aus der EP-A 0190676 sind All-cis-l,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol-Derivate bekannt, die sich zur Ko plexierung von Metallkationen, insbesondere von Eisen(III), eignen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Dia¬ gnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe Komplexstabilität, gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organspezifitat verbunden mit verringerten Nebenwir¬ kungen und schneller Ausscheidung auszeichnen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin
Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl und X-(CH ) -R7, wobei
X für CH und C(0)
2 n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen, mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
Bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen der vorstehenden allgemeinen For¬ mel I, worin Rl, R3 und R5 Wasserstoff und
R2, R4 und R6
Figure imgf000005_0001
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen der vorstehenden allgeme nen Formel I, worin Rl, R3 und R5 Wasserstoff und
R2, R4 und R6 C(0)CH , C(0)C H , CH COOH, CH CH COOH, CH P(0)(OH) ,
3 49 2 2 2 2 2 CH CH P(0)(OH) und C(0)CH CH COOH 2 2 2 2 2 bedeuten.
Als Übergangsmetallkationen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ord¬ nungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen mit Eisen(III) und Mangan(II) .
Die Verwendung der Komplexe mit Eisen(III) ist gegenüber der Verwendung von Mangan(II)-Komplexen bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Eisen(III)-all-cis-l,3,5-tris-
(2'-aminopropionato)-2,4,6-cyclohexantriol (C H N 0 Fe x nH 0) und 15243 9 2
Eisen(IΙI)-bis-[al1-cis-1,3,5-tris-(acetylamino)-2,4,6-cyclohexantriol]
(C H N O Fe x nH 0) zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik. 24396 12 2
Die Relaxivitäten dieser beiden Komplexe wurden bei einer Magnetfeldstärke vo o 0,47 T und einer Probentemperatur von 37 C nach der Inversion-Recovery-Method
(longitudinale Relaxation) bzw. Carr-Purcell-Meiboom-Gi11-Methode (transversa Relaxation) gemessen und durch lineare Regression bestimmt. Der erstgenannte bevorzugte Komplex zeigt eine longitudinale Relaxivität TR von 2J058 [sec mMol ] und eine transversale Relaxivität TR von 1,945 [sec mMol ]. Der zweitgenannte Komplex zeigt Werte von 4,113 (TR ) und 4,340 (TR ).
Als Salze der erfindungsgemäß verwendeten Komplexe werden die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt.
Die Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik. Si zeigen eine starke Relaxivität sowohl im Hinblick auf Tl als auch auf T2, so daß sie auch zur Signalaus!öschung ähnlich wie Magnetitpartikel eingesetzt wer den können.
Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der EP-A 0190676 bekannt un lassen sich nach den dort direkt oder durch Bezugnahme auf einschlägige Litera tur angegebenen Verfahren herstellen.
Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Salze paramagnetischer Übergangsmetallionen in Wasser und/oder Alkohol, wi
Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Liganden ge- o o gebenenfalls unter Erhitzen auf 50 C bis 120 C solange rührt, bis die Umsetzun vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlös lich ist, kristall siert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zu Trockne isoliert werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorgan schen oder orga nischen Base versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünsch te Komplexsalz erhalten. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch U setzung mit starken Basen erhalten.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydro- genphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterili¬ siert.
Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem lös lichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf eine pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispiel weise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral , insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Men¬ schen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 200 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 100 μMol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i .V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 50 mMol als angebracht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000008_0001
worin
Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und -R7,
Figure imgf000008_0002
X für CH und C(0)
2 n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen, mit paramagnetischen Ubergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
Rl, R3 und R5 Wasserstoff und
R2, R4 und R6 X-(CH ) -R7 bedeuten, wobei X für CH und C(0), 2 n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I
Rl, R3 und R5 Wasserstoff und
R2, R4 und R6 C(0)CH , C(0)C H , CH COOH, CH CH COOH, CH P(0)(OH) ,
3' 49 2 ' 2 2 2 2 CH CH P O (OH) und C(0)CH CH COOH 2 2 2 2 2 bedeuten.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die paramagnetischen Ubergangsmetallkationen Eisen(III) und Mangan(II) sind.
5. Verwendung von Eisen(III)-all-cis-l,3,5-tris-(2'-aminopropionato)-2,4,6- cyclohexantriol zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
6. Verwendung von Eisen(III)-bis-[an-cis-l,3,5-tris-(acetylamino)-2,4,6- cyclohexantriol] zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
7. Verwendung von wäßrigen Lösungen der Komplexe der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I nach Anspruch 1, worin die Substituenten Rl bis R9 die dort an gegebenen Bedeutungen haben, mit paramagnetischen Ubergangsmetallkationen und deren Salzen mit starken Basen als MR-Diagnostika.
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