DE69212630T2 - Bilderzeugungsmittel für Diagnose - Google Patents

Bilderzeugungsmittel für Diagnose

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Abbildungsmittel für die Diagnose, insbesondere auf ein Abbildungsmittel für die Diagnose, das eine Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ enthält.
    • Hintergrund der Erfindung
  • (Diethylentriaminpentaessigsäure) gadolinat (nachstehend als "DTPA-Gd" abgekürzt) ist das einzige praktische Arneimittel, das zur Zeit als ein kernmagnetisches Abbildungsmittel (nachstehend zuweilen als MRI abgekürzt) für die Diagnose [JP-A-58- 29718] bekannt ist, und es wird angenommen, daß sich die Verwendung desselben als ein Abbildungsmittel für die Diagnose in dem Gehirn oder in Wirbelsäulenbereichen beinahe etabliert hat. Da DTPA-Gd jedoch im Komplex gebunden vorliegt, ist das Relaxationsvermögen, das den Bildanzeigeindex angibt, niedriger (etwa 1/2) als das des Gd selbst. Deshalb ist es notwendig, dieses erniedrigte Relaxationsvermögen durch Erhöhen der Dosis zu kompensieren. Zusätzlich dazu wird DTPA-Gd nach der Verabreichung schnell im Urin ausgeschieden [Hiroki Yoshikawa et al., Gazoshindan, 6, Seiten 959-969 (1986)], und dies ist sehr nachteilig zum Abbilden verschiedener Teile des Körpers durch Wiedergabe derselben im Blutstrom (Blutgefäßverteilung, Blutstromverteilung, Verteilungsvolumen, Permeation und dergleichen bei einer Verletzung) bei einer einzigen Injektion des Arneimittels. Weiterhin benachteiligt eine derartig schnelle Ausscheidung die Verteilungseigenschaften des DTPA Gd.
  • Zur Lösung der oben beschriebenen Probleme (Verbesserung des Relaxationsvermögens) sind einige Lösungsversuche der Polynudearisierung durch Repetition eines einkernigen Komplexes in JP-A 63-41468, JP-A 2-196776 und dergleichen beschrieben. Da jedoch die Polynudearisierung bestenfalls auf Dinuclearisierung oder Trinuclearisierung eingeschränkt ist, kann keine merkliche Verbesserung des Relaxationsvermögens erreicht werden.
  • Danach wurde die Verwendung einer Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ, die durch Einführen einer Mehrzahl von Metallkomplexen in ein Träger-Polymermaterial erhalten wurde, als ein Abbildungsmittel für die Diagnose untersucht. Als Ergebnis wurde ein MRI-Reagenz, dessen Träger Human-Serumalbumin (abgekürzt als "HSA") [Ogan, M.D. et al., Invest. Radiol., 22, Seiten 665-671 (1987)], Dextran [Brash, R.C. et al., Radiology, 175, Seiten 483-488 (1990)], Stärke [JP-A 61- 501571], Polylysin [JP-A 64-54028] oder dergleichen ist, vorgeschlagen, und man erreichte eine Verbesserung des Relaxationsvermögens. Diese Metallkomplex-Verbindungen vom mehrkernigen Polymer-Typ werden im Blutgefäß während einer konstanten Zeitspanne unmittelbar nach der Verabreichung lokalisiert, und sie haben die üblichen Verteilungseigenschaften, wie der Retention im Blutgefäß, während einer relativ langen Zeitspanne, was auch das schnelle Ausscheiden und die Penetrationseigenschaften des DTPA-Gd verbessert.
  • Jedoch ist jeder dieser Polymerträger, der ein Gerüst für diese Metallkomplexe vom mehrkernigen Typ sein kann, unabhängig von einem natürlichen oder synthetischen Material, eine heterogene Verbindung, deren Molmasse keine Monodispersität aufweist, und die als ein durchschnittlicher Wert mit einer bestimmten Verteilungsbreite angesehen wird. Deshalb gibt es das Problem, daß eine pharmazeutische Vereinheitlichung nicht erreicht werden kann. Aus diesem Grund ist es sehr schwierig, die Anzahl der Metallionen zu steuern, die konstant eingeführt werden sollen, und so ensteht unvermeidbar eine Heterogenität der tatsächlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften. Da weiterhin alle der oben beschriebenen Polymere eine Molmasse von mehr als mehreren zehntausend haben, haben sie eine unnötig lange Retentionszeit im Blut, wie von zehn und einigen Stunden bis zu einigen Tagen, und Probleme der biologischen Akzeptanz, wie der Retention im Körper, der Antigenität und dergleichen.
    • Aufgaben der Erfindung
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Abbildungsmittels für die Diagnose, umfassend eine Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ, die die oben beschriebenen Probleme in den bekannten Abbildungsmitteln für die Diagnose, die eine Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Polymer-Typ enthalten, lösen kann. D.h. die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Abbildungsmittels für die Diagnose, das eine Mehrzahl von Metallionen hat, die auf stabile Weise in der erwünschten Anzahl, mit guter Homogenität, guter Löslichkeit, physiologischer Akzeptanz und geeigneter Retentionszeit in das Blut für die Abbildungsdiagnose eingeführt werden.
  • Diese Aufgabe sowie andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen klar werden.
    • Kurze Erklärung der Zeichnungen
  • Figur 1 ist ein MRI, das eine Querschnittsansicht des Brustbereichs, einschließlich des Herzens, einer Ratte zeigt, die 1 Stunde nach der Verabreichung einer (Galactosaminopentamer)[1-(p-isothiocyanatbenzyl)-diethylentriaminpentaessigsäure]gadolinat (abgekürzt als "GPEN-DTES-Gd")-Lösung getötet wurde.
  • Figur 2 ist ein MRI, das eine Querschnittsansicht des Brustbereichs, einschließlich des Herzens, einer Ratte zeigt, die 1 Stunde nach der Verabreichung von DTPA-Gd (MAGNEVIST ) getötet wurde.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Zur Lösung der oben beschriebenen Aufgaben unternahmen die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß eine Metallkomplex- Verbindung vom mehrkernigen Typ, die ein Chitosan-Oligosaccharid oder Galactosamino-Oligosaccharid als ein Gerüst aufweist, eine klinisch wirksame Retention im Blut hat.
  • Z.B. haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung in vitro oder in vivo das Relaxationsvermögen und die Kontrastwirkung einer Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ GPEN-DTES- Gd untersucht, worin 1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-DTPA (abgekürzt als "DTES") [Martin, W.B. et al., Inorg. Chem., 25, Seiten 2772-2781 (1986)] als ein bifunktioneller Ligand an Galactosamino-Pentamer (abgekürzt als "GPEN") chemisch gebunden ist, und Gd als ein Metallion damit koordiniert ist. Als ein Ergebnis wurde bestätigt, daß das T&sub1;-Relaxationsvermögen in Wasser (Intensität des magnetischen Feldes: 6,35T, 25 ºC) merklich auf 7,6 (mM s)&supmin;¹ erhöht ist, was in etwa das Doppelte desjenigen des DTPA-Gd ist. Weiterhin wurde bestätigt, daß die Kontrastwirkungen (Intensität des magnetischen Feldes: 1,5T, T&sub1;-gemittelte Abbildung durch die Spinecho-Methode) in dem Herzen einer Ratte 1 Stunde nach der Verabreichung um etwa das 1,8-fache gegenüber demjenigen des durch DTPA-Gd abgebildeten Herzen under den gleichen Bedingungen erhöht war. Weiterhin hat GPEN-DTES-In-111, markiert mit einem radioaktiven Metallion In-111, eine Halbwertszeitspanne im Blut von etwa 55 Minuten in dem Verteilungstest bei Ratten. Diese Halbwertszeitspanne im Blut ist im ausreichenden Maß länger als die von DTPA-In-111 und zeigt eine gute Retention im Blut.
  • Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf diesen Ergebnissen vervollständigt und stellt ein Abbildungsmittel für die Diagnose bereit, umfassend eine Verbindung, die aus einer Verbindung vom mehrkernigen Typ der Formeln I oder II:
  • besteht, worin jedes X ein Wasserstoffatom oder ein bifunktioneller Ligand ist, wobei wenigstens einer derselben ein bifunktioneller Ligand ist, und jedes m und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und wenigstens ein Metallion mit wenigstens einem bifunktionellen Ligandrest koordiniert ist, wobei das Metallion aus der Gruppe, bestehend aus Metallionen der Atomzahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 und 56-83, ausgewählt ist.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "mehrkerniger Typ", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Struktur, worin eine Mehrzahl von Metallionen über einen Komplexbildner pro Einheitsmolekül darin eingeführt werden.
  • Die als ein Gerüst für die Polynuclearisierung in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung ist ein Aminooligosaccharid, insbesondere ein Chitosanoligosaccharid oder Galactosaminooligosaccharid. Insbesondere wird vorteilhafterweise ein oligomer mit einer repetierenden Anzahl von Monosaccharid-Komponenten von 3 bis 6 (m oder n ist 1 bis 4 in den Formeln 1 oder II) verwendet. Das Chitosanoligosacchand ist ein Oligosaccharid, worin D-Glucosamin-Monomere durch eine β-1,4-Bindung verbunden sind. Das zu verwendende Chitosanoligosaccharid kann z.B. durch Salzsäure-Hydrolyse oder enzymatischen Abbau von Chitosan - das aus natürlicher Krebsschale gewonnen wird - erhalten werden. Demgegenüber hat das Galactosaminooligosaccharid eine Struktur, worin D-Galactosamin-Monomere durch eine β-1,4-Bindung polymerisiert sind. Das zu verwendende Galactosaminooligosaccharid kann z.B. durch Hydrolyse von natürlichem Galactosamin, das durch imperfekte Pilze, Paecilomyces, hergestellt wird, mit einer Säure oder einem Enzym erhalten werden. Da sowohl Chitosanoligosaccharid als auch Galactosaminooligosaccharid reaktive Mole küle darstellen, die eine hochreaktive Aminogruppe in der 2- Stellung in der Monosaccharid-Komponente haben, ist die komplizierte Derivatbildung zur Bindung mit einem Liganden nicht notwendig. Als ein Ergebnis ergibt sich, daß eine Reaktion mit einem bifunktionellen Liganden in einer einzigen Stufe vervollständigt werden kann.
  • Entsprechende Oligosaccharide werden in hoher Reinheit durch Chromatographie gemäß dem Polymerisationgrad fraktioniert, und diese Oligosaccharide mit einer gleichförmigen Molmasse sind im Handel erhältlich. Deshalb kann die Anzahl der einzuführenden bifunktionellen Liganden und Metallionen präzise gesteuert werden, und es ist möglich, eine pharmazeutisch-homogene, Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ herzustellen. Zusätzlich dazu haben beide eine hohe Kompatibilität mit dem lebenden Körper und eine physiologische Akzeptierbarkeit.
  • Als bifunktioneller Ligand können lineare oder cyclische Polyaminopolycarbonsäuren verwendet werden, die einen vernetzenden Kettenrest haben, der sich an die Aminogruppe in der 2-Position des Aminooligosaccharids als einem Gerüst binden kann. Der bevorzugte bifunktionelle Ligand ist ein Ligand, der das Gerüst von DTPA oder ein Derivat desselben oder das Gerüst von 1,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (abgekürzt als "DOTA") oder ein Derivat desselben, als eine koordinierende Teilstruktur aufweist. Als die reaktive Gruppe in dem vernetzenden Kettenteil des bifunktionellen Liganden, die sich in der 2-Position an die Aminogruppe binden kann, d.h. als die reaktive, funktionelle Gruppe, wird aktives Halogen, Alkoxyester, Succinimiddiester, Isothiocyanat, Säureanhydrid und dergleichen. bevorzugt. Insbesondere ist es 1-(p-Isocyanatbenzyl)-DTPA [Martin, W.B. et al., Inorg. Chem., 25, Seiten 2772-2781 (1986)], DTPA-Anhydrid, 2-(p-Isocyanatbenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure [US Patent Nr. 4 678 667] und dergleichen.
  • Die Bindung zwischen dem Aminooligosaccharid und dem bifunktionellen Liganden kann gemäß einer an sich bekannten Methode gebildet werden. Z.B. kann eine Reaktion des bifunktionellen Liganden, der als vernetzendes Kettenterminal ein Säureanhydrid [Hnatowich, D.J. et al., Int. J. Appl. Rad. Isot., 33, Seiten 327-332 (1982)], ein Isothiocyanat , einen Alkoxyester [Washburn, L.C. et al., Nucl. Med. Biol., 18, Seiten 313-321 (1991)] oder aktives Halogen [Fourie, P.J. et al., Eur. J. Nucl. Med., 4, Seiten 445-448 (1979)] aufweist, mit dem Aminooligosaccharid gemäß der Beschreibung in den oben zitierten, bekannten Veröffentlichungen durchgeführt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das Metallion aus der Gruppe, bestehend aus Metallionen mit den Atomzahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 und 56-83, gemäß einer bestimmten Anwendung der Abbildungsdiagnose ausgewählt. Wenn die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung für die MRI-Diagnose verwendet wird, muß das Metallion paramagnetisch sein, und wird aus den Ionen der Atomzahl 26 und Lanthaniden der Atomzahlen 57-70 ausgewählt. Das Metallion ist vorzugsweise ein Ton von Gd, Dy, Tb, Ho, Er oder Fe. Wenn das Metallion für die Röntgenstrahlendiagnose verwendet wird, wird es aus den Lanthanidelementionen, die die Atomzahlen 57-70 haben, und den Elementen der Atomzahlen 56, 76, 82 und 83 ausgewählt. Das Metallion ist vorzugsweise ein Bi-, Pb- oder Os-Ion. Für die Strahlendiagnose muß das Metallion radioaktiv sein, und ist in geeigneter Weise ein radioaktives Metallion wie Co, Cu, Ga, Ge, Sr, Y, Tc, In, Sm, Gd, Yb, Re oder Ir. Als das Metallion kann ein Metall selbst oder eine anorganische Verbindung desselben (z.B. Chlorid, Oxid) verwendet werden. Die Komplexierung kann durch eine konventionelle Methode durchgeführt werden.
  • In der so erhaltenen Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ ist(sind) wenigstens ein, vorzugsweise zwei oder mehrere bifunktionelle Liganden an das Chitosanoligosaccharid oder Galactosaminooligosaccharid chemisch gebunden, und die Metallionen sind an diesen koordinierenden Rest durch eine Komplexbindung gebunden.
  • Die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ kann zu einem Abbildungsmittel für die Diagnose in irgendeiner geeigneten Dosierungform durch Vermischen mit irgendeinem pharmazeutisch annehmbaren Additiv gemäß einer konventionellen Methode formuliert werden, vorzugsweise kann es zu einem Abbildungsmittel für die Diagnose in Form einer Lösung durch Lösen desselben in einem physiologisch annehmbaren, wäßrigen Lösungsmittel, formuliert werden.
  • Wenn die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung für ein Abbildungsmittel für die Diagnose verwendet wird, wird die zu verwendende Dosis gemäß einer bestimmten Anwendung der Abbildungsdiagnose ausgewählt. Z.B. ist die Dosis für die MRI-Diagnose allgemein 0,0001 bis 10 mmol/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mmol/kg, ausgedrückt als Metallion. Für die Röntgenstrahlen-Diagnose beträgt die Dosis 0,01 bis 20 mmol/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mmol/kg, ausgedrückt als das Metallion. Für die Strahlendiagnose beträgt die Dosis weiterhin 370-18 500 MBq, ausgedrückt als Radioaktivität. Üblicherweise wird das Abbildungsmittel intravenös verabreicht, es kann jedoch in einigen Fällen oral oder intraarteriell verabreicht werden.
  • Die Retention der Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung im Blut liegt in einem klinisch wirksamen Bereich (Halbwertszeitspanne im Blut: 0,5 bis 5 Stunden). So ist es möglich, das Abbildungsmittel in geeigneter Weise mit einer bestimmten MRI-Apparatur, die eine unterschiedliche Intensität des magnetischen Feldes hat, durch geeignete Auswahl des Polymerisationsgrads des Aminooligosaccharids zu kombinieren. Z.B. wird im Fall einer MRI-Apparatur mit geringer Intensität des magnetischer Feldes die Verwendung des Abbildungsmittels für die Diagnose bevorzugt, das eine relativ lange Retentionszeit im Blut hat, um die Sammlungswirksamkeit des Protonen-Relaxationseffekts durch das Abbildungsmittel zu verbessern. Zusätzlich dazu hat die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung den Vorteil, daß sie eine höhere Kontrastwirksamkeit pro Einheitsdosis hat. Wenn z.B. Gd als das Metallion enthalten ist, wobei der Verkürzungseffekt der Relaxationszeit pro Molekül dem des DTPA-Gd überlegen ist, kann die Metallkomplex- Verbindung vom mehrkernigen Typ in vorteilhafter Weise als ein MRI-Diagnosereagenz verwendet werden. Dies verbessert die Nachweiswirksamkeit in einem weiteren Sinne bei der Diagnose durch die MRI-Apparatur mit geringem magnetischen Feld, die eine geringe Sammlungswirksamkeit des Protonen-Relaxationseffekts hat, wodurch so eine Verkürzung der Abbildungszeit erreicht wird. Wenn weiterhin die gleiche Kontrastwirkung wie die des DTPA-Gd in einer Apparatur, die die gleiche Intensität des magnetischen Feldes hat, benötigt wird, kann die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung in einer geringeren Dosis als der beim DTPA-Gd verabreicht werden, wodurch sie sich im Hinblick auf die Sicherheit als vorteilhafter erweist. Demgegenüber stellt die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung mehr Informationen über den lebenden Körper bereit als DTPA-Gd, wodurch sich eine Verbesserung der klinischen Brauchbarkeit ergibt. Deshalb kann die vorliegende Erfindung ein Abbildungsmittel bereitstellen, das eine geeignete Retention im Blut hat, das gut zu der Intensität des magnetischen Feldes einer MRI-Apparatur und den Abbildungsbedingungen paßt, sowie eine effektive Kontrastwirkung aufweist.
  • Da weiterhin die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung eine geeignete Retention im Blut aufweist, wird die Bewertung der Blutgefäßabbildung (Vaskularität) möglich. Deshalb kann das Abbildungsmittel für die Diagnose der vorliegenden Erfindung das Blugefäß ohne Pulssequenz abbilden, was besonders für die seit kurzem in bemerkenswerter Weise fortgeschrittene MR-Angiographie notwendig ist, und das Reagenz ist auch als ein diagnostisches Abbildungsmittel für die intravenöse Injektion brauchbar.
  • Da die Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ der vorliegenden Erfindung eine gute Löslichkeit in Wasser hat, kann die Verbindung selbst als eine Lösung hergestellt werden, die die Verbindung in einer hohen Konzentration enthält. Demgemäß ist ein Solubilisierungsmittel für die Herstellung der Lösung nicht unbedingt notwendig. Zusätzlich dazu ist die Metallkomplex-Verbindung der vorliegenden Erfindung eine mehrkernige Verbindung und kann daher die gesamte Stoffmenge bei der Herstellung einer Lösung im Vergleich mit der einkernigen Verbindung vermindern, was eine Reduzierung des osmotischen Drucks ergibt. Dies mindert die Beschickung pro Volumen des Kreislaufsystems oder des Körperfluid-Gleichgewichts bei der Verabreichung in den lebenden Körper, was einen Sicherheitsvorteil ergibt.
  • Wie hierin oben beschrieben wurde, umfaßt das Abbildungsmittel der vorliegenden Erfindung den Metallkomplex vom mehrkernigen Typ, worin eine Mehrzahl von Metallionen über eine Mehrzahl bifunktioneller Liganden chemisch daran gebunden sind, die an das Chitosanoligosaccharid oder Galactosaminooligosaccharid chemisch gebunden sind. Unter Verwendung dieser neuen und speziellen Metallkomplex-Verbindung vom mehrkernigen Typ, kann eine Bilddiagnose wie MRI-Diagnose, Röntgendiagnose, Strahlungsdiagnose und dergleichen auf wirksame Weise durchgeführt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Tests illustrieren weiterhin ausführlich die vorliegende Erfindung, sollen jedoch den Umfang derselben nicht einschränken.
  • Die in den Beispielen und Tests verwendeten Abkürzungen bedeuten das Folgende:
  • GPEN: Galactosamino-Pentamer
  • CHEX: Chitosan-Hexamer
  • GTRI: Galactosamino-Trimer
  • CPEN: Chitosan-Pentamer
  • DTPA: Diethylentriaminpentaessigsäure
  • DTES: 1-(p-Isothiocyanatbenzyl)-diethylentriaminpentaessigsäure
  • DOTA: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
  • ICB-DOTA: 2-(p-Isothiocyanatbenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure
    • Beispiel 1 Synthese von GPEN-DTES
  • GPEN (0,39 g, 0143 mmol) wurde in 0,1M Phosphatpuffer (pH 7,0) (2 ml) gelöst, und DTES (0,70 g, 1,3 mmol) wurde dazu gegeben. Eine 10N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurde dazu gegeben, um dem pH auf etwa 12 einzustellen, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter Rühren umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde 7N Salzsäure zur Neutralisierung gegeben, um rohes GPEN-DTES zu erhalten.
  • Ein Teil der Reaktionsmischung (50 µl) wurde entnommen, und 0,1M Citratpuffer (pH 5,9) (100 µl) und eine Lösung (50 µl) von Indiumchlorid (In-111) wurden mit der Reaktionsmischung vermischt. Das Verhältnis von GPEN-DTES-In-111 und DTES-In-111 wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, und es wurde bestätigt, daß 1,4 Moleküle DTES pro GPEN-Molekül gebunden waren.
  • Die obige Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel) gereinigt, um GPEN-DTES (0,24 g) zu erhalten.
  • Protonen-kernmagnetisches-Resonanz (NMR)-Spektrum (Lösungsmittel/D&sub2;O, 270 MHz) : 2,10-3,37 ppm (10H, m, CH&sub2;) , 3,49-4,55 ppm, 4,88 -5,59 ppm (m, CH, CH&sub2; und NH), 4,22 ppm (1H, bs, N-CH), 7,07-7,40 ppm (4H, m, Benzolring).
  • Infrarotabsorptions(IR)-Spektrum (KBr-Preßling) : 810 cm&supmin;¹ (CH des Benzolrings), 1100 cm&supmin;¹ (OH), 1400 cm&supmin;¹ (CH2), 1590 cm&supmin;¹ (COOH).
    • Beispiel 2 Synthese von GTRI-DTES
  • GTRI (6,4 mg, 0,01 mmol) wurde in 0,1M Phosphatpuffer (pH 7,0) (1 ml) gelöst, und DTES (17,4 mg, 0,03 mmol) wurde dazu gegeben. Eine 10N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurde dazu gegeben, um dem pH auf etwa 12 einzustellen, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter Rühren umgesetzt.
  • Zu der Reaktionsmischung wurde 7N Salzsäure zur Neutralisie rung gegeben, um rohes GTRI-DTES zu erhalten.
  • Ein Teil der Reaktionsmischung (50 µl) wurde entnommen, und 0,1M Citratpuffer (pH 5,9) (100 µl) und eine Lösung (50 µl) von Indiumchlorid (In-111) wurden mit der Reaktionsmischung vermischt. Das Verhältnis von GTRI-DTES-In-111 und DTES-In-111 wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, und es wurde bestätigt, daß 3 Moleküle DTES pro GTRI-Molekül gebunden waren.
  • Die obige Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel) gereinigt, um GTRI-DTES (11,0 mg) zu erhalten.
  • Protonen-NMR-Spektrum (Lösungsmittel/D20, 270 MHz) : 2,20-3,58 ppm (10H, m, CH&sub2;), 3,58-4,63 ppm, 4,95-5,65 ppm (m, CH, CH&sub2; und NH), 4,30 ppm (1H, bs, N-CH), 7,15-7,45 ppm (4H, m, Benzolring).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): 810 cm&supmin;¹ (CH des Benzolrings), 1070 cm&supmin;¹ (OH), 1400 cm&supmin;¹ (CH&sub2;), 1625 cm&supmin;¹ (COOH).
    • Beispiel 3 Synthese von CPEN-DTPA
  • CPEN (0,08 g, 0,08 mmol) wurde in Wasser (2 ml) gelöst, und 4N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung wurde dazu gegeben. DTPA- anhydrid (0,57 g, 1,59 mmol) wurde sofort dazu gegeben, und die Nischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden unter Rühren umgesetzt, um rohes CPEN-DTPA zu erhalten.
  • Ein Teil der Reaktionsmischung (0,2 ml) wurde entnommen, und 0,1M Citratpuffer (pH 5,9) (0,2 ml), und eine Lösung 0,025 ml) von Indiumchlorid (In-111) wurden mit der Reaktionsmischung vermischt. Das Verhältnis von CPEN-DTPA-In-111 und DTPA-In-111 wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, und es wurde bestätigt, daß 4,5 Moleküle DTPA pro CPEN-Molekül gebunden waren.
  • Die obige Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel) gereinigt um CPEN-DTPA (0,08 g) zu erhalten.
  • Protonen-NMR-Spektrum (Lösungsmittel/D&sub2;O, 270 MHz) : 2, 0 ppm (H, s, CH&sub2;), 3,1-3,3 ppm (m, CH&sub2;), 3,4 -3,6 ppm (m, CH&sub2;), 3,8 ppm (4H, s, CH&sub2;).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): 1090 cm&supmin;¹ (OH), 1400 cm&supmin;¹ (CH&sub2;), 1600 cm&supmin;¹ (COOH)
    • Beispiel 4 Synthese von CPEN-(ICB-DOTA)
  • CPEN und ICB-DOTA wurden in 0,lM Phosphatpuffer (pH 7,0) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei der pH bei 12 gehalten wurde, um CPEN-(ICB-DOTA) zu erhalten.
    • Beispiel 5 Herstellung von GPEN-DTES-Gd-Lösung
  • GPEN-DTES (0,30 g, 0,18 mmol) wurde in destilliertem Wasser (2 ml) gelöst. Gadoliniumchloridhexahydrid (0,06 g, 0,17 mmol) wurde dazu gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, um GPEN-DTES-Gd zu erhalten. Das Fehlen von freiem Gd wurde durch eine Farbentwicklungsreaktion unter Verwendung von Xylenol Orange als einem Pigment-Indikator bestätigt.
  • Gd-Konzentration (ICP-Emissionsanalyse) : 75,1 mM
    • Beispiel 6 Synthese des Gd-Komplexes
  • Der Gd-Komplex der relevanten Verbindung wird auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 5 beschriebenen erhalten, außer daß GPEN-DTES durch GTRI-DTES, CPEN-DTPA und CPEN-(ICB-DOTA) ersetzt ist.
    • Beispiel 7 Herstellung von GPEN-DTES-In-111-Lösung
  • GPEN-DTES (10 mg) wurde in destilliertem Wasser (0,5 ml) gelöst, und 0,1M Citratpuffer (pH 5,9) (1 ml) wurde dazu gegeben. Eine Lösung (0,5 ml, 148 MBeq) von Indiumchlorid (In- 111) wurde zugemischt, um GPEN-DTES-In-111 zu erhalten. Seine radiochemische Reinheit war 100 %.
    • Beispiel 8 Synthese von CHEX-DTPA-Bi
  • CHEX-DTPA (0,45 g, 0,13 mmol), das gemäß der gleichen wie der in Beispiel 3 beschriebenen Weise synthetisiert wurde, wurde in destilliertem Wasser (30 ml) gelöst. Bismutchlorid (0,28 g, 0,88 mmol) wurde dazu gegeben, der pH wurde durch Zugabe einer 4N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung auf einen etwa neutralen Wert eingestellt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 60 ºC unter Rühren umgesetzt. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde durch eine Entsalzungsapparatur (hergestellt von Asahikasei K.K., Japan) gereinigt. Die gereinigte Lösung wurde eingeengt und getrocknet, um CHEX- DTPA-Bi (0,54 g) zu erhalten. Das Fehlen von freiem Bi wurde durch eine Farbentwicklungsreaktion unter Verwendung von xylenol Orange als einem Pigment-Indikator bestätigt.
  • IR-Spekürum (KBr-Preßling) : 1070 cm&supmin;¹ (OH), 1393 cm&supmin;¹ (CH&sub2;), 1458 cm&supmin;¹ (CONH), 1582 cm&supmin;¹ (COO&supmin;).
  • Quantitative Analyse von Bi (ICP-Emissionsanalyse) : 0, 11 g.
    • Test 1 Relaxationsvermögen von GPEN-DTES-Gd und GTRI-DTES-Gd (in vitro-Test)
  • Eine geeignete Menge von GPEN-DTES-Gd und GTRI-DTES-Gd wurde in destilliertem Wasser gelöst. Die Beziehung zu Wasserprotonen, die auf diese Verbindungen einwirken, wurde als eine Protonen-Relaxationszeit (T&sub1; und T&sub2;, ms) bei Raumtemperatur (24 bis 26 ºC) unter Verwendung von NMR (6,35T, hergestellt von Nihondenshi K.K., Japan) bestimmt. Entsprechende Relaxationszeiten sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Tabelle 1 Relaxationszeit von GPEN-DTES-Gd Tabelle 2 Relaxationszeit von GTRI-DTES-Gd
  • GPEN-DTES-Gd (2,3 mM) verkürzte merklich den T&sub1;-Wert von Wasser etwa um das 60-fache, und den T&sub2;-Wert von Wasser um das 85- fache. GTRI-DTES-Gd (2,9 mM) verkürzte merklich den T&sub1;-Wert von Wasser etwa um das 70-fache und den T&sub2;-Wert um etwa das 85- fache. Das Relaxationsvermögen von T&sub1; und T&sub2; [jedes R&sub1; und R&sub2;, (mM S)&supmin;¹] wurde auf der Basis der Werte in den Tabellen 1 und 2 berechnet. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Relaxationsvermögen von GPEN-DTES-Gd und GTRI-DTES-Gd
  • GPEN-DTES-Gd und GTRI-DTES-Gd haben einen guten in vitro- Relaxationseffekt, und der Effekt ist wesentlich höher als der des DTPA-Gd's (auch in der Tabelle 3 aufgeführt), welches ein einkerniger Komplex ist; was auf die gleiche Weise bestimmt wurde. Die Ergebnisse zeigen klar die Wirksamkeit von GPEN- DTES-Gd und GTRI-DTES-Gd.
    • Test 2 Relaxationszeit von GPEN-DTES-Gd im Blut einer Maus nach der intravenösen Verabreichung (ex vivo-Test)
  • GPEN-DTES-Gd (Gd-Konzentration: 75 mM) (0,025 mmol/kg, ausgedrückt als Gd) wurde einer mit Thiopental anästhesierten weiblichen ICR-Maus (Körpergewicht: 44 g) durch die Schwanzvene verabreicht. 15 Minuten nach der Verabreichung wurde das Blut aus der absteigenden Aorta entnommen, und die Relaxationszeit (T&sub1;, ms) des Bluts bei Raumtemperatur (24 bis 26 ºC) mit einer 6,35T NMR-Appatatur (hergestellt von Nihondenshi K.K, Japan) bestimmt.
  • Als eine Kontrolle wurde Blut aus der absteigenden Aorta einer mit Thiopental anästhesierten weiblichen ICR-Maus (Körpergewicht: 55 g) entnommen, und gemäß der gleichen Weise wurde die Relaxationszeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4 Relaxationszeit von GPEN-DTES-Gd im Blut
  • Die T&sub1;-Relaxationszeit von GPEN-DTES-Gd im Blut hat etwa die 2,3-fache Wirkung, verglichen mit der der Kontrollmaus, und es wurde gefunden, daß die Relaxationszeit des Bluts auf wirksame Weise verkürzt ist.
    • Test 3 Kontrast-Verstärkung des Herzens in einer Ratte 1 Stunde nach der intravenösen Verabreichung von GPEN-DTES-Gd (in vivo-Test)
  • Eine Lösung von GPEN-DTES-Gd (Gd-Konzentration: 75,1 mM) (0,094 mmol/kg, ausgedrückt als Gd) wurde einer mit Thiopental anästhesierten weiblichen Sprague-Dawley-Ratte (214 g, 9 Wochen alt) durch eine Kanüle, die an der Oberschenkelvene fixiert ist, verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde das Tier durch Verabreichung von Pentobarbital-Lösung (1 ml) durch die obige Kanüle getötet, und in der Bauchlage in dem magnetischen Feld eines MRI-Spektrometers fixiert. Die MRI-Messung (Querschnittsansicht) des Brustbereichs, einschließlich des Herzens, wurde durchgeführt.
  • Als eine Kontrolle wurde DTPA-Gd (MAGNEVIST ) einer weiblichen Sprague-Dawley-Ratte (204 g, 9 Wochen alt) durch eine Kanüle, die an der Oberschenkelvene fixiert ist, verabreicht (0,1 mmol/kg), und die Messung (Querschnittsansicht) des Brustbereichs, einschließlich des Herzens, wurde wie oben beschrieben durchgeführt.
  • Es wurde eine SIGMA-Apparatur (hergestellt von GE, USA) mit einer Intensität des magnetischen Feldes von 1,5T und einer Kopf-QD-Spule vom Vogelkäfigtyp eines Durchmessers von 26 cm als einer Abbildungsspule verwendet. Das Abbilden wurde gemäß der Spinecho-Methode mit gemitteltern T&sub1; (TR/TE 600/30 ms) unter den Bedingungen einer Scheibendicke von 10 mm, einer Auflösung von 256 x 128 durchgeführt.
  • Es wurde gefunden, daß die Signaldichte von der Ratte, der GPEN-DTES-Gd verabreicht wurde, etwa 1,6-fach höher war als die der Ratte, der MAGNEVIST verabreicht wurde, wenn man die Signalintensität des gleichen Teils des Herzens vergleicht. Die Überlegenheit der Retention im Blut von GPEN-DTES-Gd gegenüber der von DTPA-Gd, zusammen mit der Dosis, demonstrierte die Vorteile der vorliegenden Erfindung.
    • Test 4 Radioaktivitätsverteilung im Blut und im Urin nach der intravenösen Verabreichung von GPEN-DTES-In-111 (in vivo-Test)
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (drei Ratten/Meßzeit) (Körpergewicht: 110 bis 130 g) wurden mit Thiopental anästhesiert, und es wurde eine GPEN-DTES-In-111-Lösung, die im Beispiel 7 hergestellt wurde, durch. die Schwanzvene (50 µl/Ratte) verabreicht. Die Tiere wurden durch Dehämatisierung 0,25, 0,5, 1, 3, 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung getötet. Das Blut und die Blase wurden entfernt und die Radioaktivität gemessen. Das Radioaktivitätsverteilungsverhältnis im Blut und im Urin jeder Messung wird in der Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Das Radioaktivitätsverteilungsverhältnis von GPEN-DTES-In-111 im Blut und im Urin
  • Wie aus den Ergebnissen der Tabelle 5 ersichtlich ist, betrug die Halbwertszeitpanne von GPEN-DTES-In-111 im Blut etwa 55 Minuten, und dies wurde als eine klinisch wirksame Retention im Blut angesehen. Da das Ausscheiden in den Urin gut war, gab es kein Problem des Verbleibens im Körper.

Claims (6)

1. Abbildungsmittel für die Diagnose, umfassend eine Verbindung, die aus einer Verbindung vom mehrkernigen Typ der Formeln I oder II
besteht, worin jedes X ein Wasserstoffatom oder ein bifunktioneller Ligand ist, wobei wenigstens einer derselben ein bifunktioneller Ligand ist, und jedes m und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und wenigstens ein Metallion mit wenigstens einem bifunktionellen Ligandrest koordiniert ist, wobei das Metallion aus der Gruppe, bestehend aus Metallionen der Atomzahlen 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 und 56-83, ausgewählt ist.
2. Abbildungsmittel für die Diagnose gemäß Anspruch 1, worin der bifunktionelle Ligand von Diethylentriaminpentaessigsäure oder 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10- Tetraessigsäure abgeleitet ist.
3. Abbildungsmittel für die Diagnose gemäß Anspruch 1, welches als ein Abbildungsmittel für kemmagnetische Resonanz-Diagnose geeignet ist, und worin das Metallion ein Gd-, Dy-, Tb-, Ho-, Er- oder Fe-Ion ist.
4. Abbildungsmittel für die Diagnose gemäß Anspruch 1, welches als ein Abbildungsmittel für Röntgenstrahlendiagnose geeignet ist, und worin das Metallion ein Bi-, Pb- oder Os-Ion ist.
5. Abbildungsmittel für die Diagnose gemäß Anspruch 1, welches als ein Abbildungsmittel für Strahlendiagnose geeignet ist, und worin das Metallion ein Co-, Cu-, Ga-, Ge-, Sr-, Y-, Tc-, In-, Sm-, Gd-, Yb-, Re- oder Ir-lon ist.
6. Abbildungsmittel für die Diagnose gemäß Anspruch 1, worin die Retentionszeit desselben in Blut 0,5 bis 5 Stunden als Halbwertszeit ist.
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